TW200804390A

TW200804390A - Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200804390A
Application number: TW096107889A
Authority: TW
Inventors: chun-jian Liu; Katerina Leftheris; Vivekananda M Vrudhula; James Lin
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-03-07
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2008-01-16
Also published as: CA2645031A1; CN101395158A; ZA200807459B; US20090156555A1; EP2001886A2; US7572795B2; IL193653A0; AU2007223342A1; KR20080107408A; WO2007103839A3; BRPI0708644A2; WO2007103839A2; EA200801945A1; NO20083717L; AR059778A1; US20070213300A1; MX2008011136A; PE20080139A1; JP2009535295A

Description

200804390 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於吼咯并三畊化合物，更特定言之係關於用以/α療p 3 8激酶相關病症之σ比略并三哨·苯胺化合物前藥。本發明另外係關於含有至少一種根據本發明用以治療ρ38 激it相關病症之化合物的醫藥組合物及抑制哺乳動物體内 p38激酶活性之方法。【先前技術】包括IL-1、IL-6、IL-8及TNF_a之大量細胞激素參與炎性反應。諸如IL-1及TNF-a之細胞激素產生過量牽涉於多種疾病中，包括炎性腸病、類風濕性關節炎、牛皮癖、多發性硬化、内毒素休克、骨質疏鬆症、阿兹海默症 (Alzheimer’s disease)及充血性心臟衰竭（Henry等人， Dr哪心’，24:1345-1354 (1999) ; Salitur〇等人，

以㈣·，6:807-823 (1999))。人類患者之證據表明，細胞激素蛋白拮抗劑對治療慢性炎性疾病有效，諸如TNF_a單株抗體（EnbrelKRankin等人，心· 乂編謂如〇/，34:3体342 (1995))及可溶性TNF-α受體-Fc融合蛋白（Eu謝⑶州 (Moreland等人 ’ /以㈣·从从，130:478_486 (1999))。在許多細胞類型中對諸如有絲分裂促進劑、傳染性生物體或損傷之外部刺激起反應以發生TNF-a之生物合成。產生TNF-a之重要介體係有絲分裂促進劑活化蛋白^^八㈠激酶且特定言之為P38激酶。該等激酶經活化以對各種應力刺激起反應胞激素、内毒包括（但不限於）早期炎性細 119029.doc 200804390 素、紫外線及滲透壓休克。p3 8活化要求藉由上游MAP激酶激酶（MKK3及MKK6)雙磷酸化p38同功酶Thr-Gly_Tyr主結構特徵區内之蘇胺酸及酪胺酸。已知4種p38同功異型物，亦即ρ38α、ρ38β、ρ38γ及 ρ3 8δ。α與β同功異型物係表現於炎性細胞内且係產生TNF-_ α之關鍵介體。抑制細胞内ρ38α與β酶導致TNF-α表現含量、降低。對炎性疾病動物模型投與p38a與β抑制劑亦已證實該等抑制劑對治療彼等疾病有效。因此Ρ38酶在IL_1及 TNF-a介導之炎性過程中起重要作用。據報道抑制P38激酶及諸如IL-1及TNF-a之細胞激素的化合物治療炎性疾病之用途係揭示於Scios，Inc的美國專利第6,277,989號及第 6，130,235 號；Vertex Pharmaceuticals Inc 的美國專利第 6，147,080號及第 5,945,418號；Smith-Kline Beecham Corp. 的美國專利第6,251，914號、第5,977，103號及第5,658,903 號；G. D. Searle & Co·的美國專利第5,932,576號及第 6,087,496號；Astra Zeneca的 WO 00/56738及 WO 01/27089 ; Johnson & Johnson的 WO 01/34605 ; WO 00/12497(作為 p38 激酶抑制劑之喹唆淋衍生物）；WO 00/56738(出於同樣目的之吡啶及嘧啶衍生物）；WO 00/12497(討論p38激酶抑制劑之間的關係）；及WO 00/12074(可用作p38抑制劑之哌畊及旅唆化合物）。本發明提供某些吡咯并三畊化合物前藥，詳言之為可用作激酶抑制劑之°比咯并三畊苯胺化合物，詳言之為激酶 p 3 8 α與β 〇可用作赂胺酸激酶抑制劑之口比口各并三口井化合物 119029.doc 200804390 揭示於2_年5月18曰申請之美國專利申請案第⑽㈣號，其讓渡於本受讓人。治療p38激酶相關病症之方法以及適用於該目的之Μ并三料合物描述於美國專利申往案第湖3Μ93號，其讓渡於本受讓人且以此具有共同: 明者’其主張2000年11月17日申請之美國臨時申請案第 6〇/249,877號及2001年8月7曰申請之美國臨時申請案第

細0,561號之權益。據報道具有spLA2抑制活性之經酸性基團取代之吡咯并三_化合物揭示於2〇〇1年3月丨曰在曰本發表之 Shmnogi & Co.，Ud 的 w〇〇1/14378 μ。本文所指之各專利申請案、專利及公開案係以引用的方式倂入本2 中〇前藥策略或方法學可用來顯著增強藥物特性或克服藥物的醫藥學或藥物動力學特性之固有不^。前藥係基於投盘而再生體内母分子之新穎化學實體。存在提供調節母藥再生條件、調節前藥物理、醫藥學或藥物動力學特性及調節前藥修飾可附著物的功能性然而，現有技術中未教示或提議本揭示案之較^略識別具有理想特性之前藥常為困難的且並非直截了當的。【發明内容】在一實施例中，本發明係關於式I之化合物： 119029.doc 200804390

包括其醫藥學上可接受之鹽

(I), 其中χ1、X2或X3中至少一者

0 Ό、①，且任何剩餘X1、X2或X3為氫； A及A係各自獨立選自視情 _ ^ 优㈡，凡、、、工取代之烷基、視情況經取代之環絲、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜環基及視情^經取代之雜芳基； R R及R係各自獨立選自氫、視情況經取代烷基、 -OR14、-C( = 0)NRi4R14a、_NR"R“a、_s〇2NRl4Rl4a、 -NR14S02NR14aR14b、-NR“as〇2RM、_NRl4c( = 〇)Rl4a、 -NR14C02R14a、-NRMC(=〇)NR14aR14b、_ 素、氰基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基； R2係獨立選自氫及視情況經取代之烷基； R4係獨立選自：

0 ho2c

ho2c

〇 HO - OH > 119029.doc 200804390 ο ο

HO—Ρ—〇 OH R6連接於苯環之任何可用碳原子且在各種情況下係獨立選自視情況經取代之烷基、1¾素、三氟曱氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、叛基、緩基烧基、胺曱醯基、烧氧幾基、烧基硫羰基、芳基硫幾基、芳基績醯胺、烧基續醢胺、績酸、烧基績si基、續醯胺基、苯基、苯曱基、芳氧

基及苯甲氧基，其中各R6基團又可另外經1或2個R18取代； R14、以1“及RMb係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，當R〗4結合於石黃醯基，如-S( = 0)R14、-S02R14 及-NR14aS02R14時，則 R14 不為氣， R係獨立選自C!_6烷基、Cw烯基、鹵素、鹵代烷基、齒代烧氧基、氰基、硝基、胺基、ϋ基胺基、胺基。烧基、搜基、經基c"烧基、烧氧基、Ci 4烧硫基、芳基、雜環基、（芳基）烷基、芳氧基及（芳基）烷氧基；

Rm«立選自氫、視情況經取代之烧基、視情況，取代之環㈣、視情況經取代之芳基、視情況經取代之朴一幻月’兄&取代之雜環基及㉟情況經取代之雜芳基； D、E、〇、J或 L之一者為且各剩餘D、

E、G、J或 L Π 9029.doc 200804390 為=c-; m為0、1、2或 3·， η為0或1 ;及 k為0、1或2。本發明另外係關於含有式I化合物之醫藥纟且人^ 、、σ物，且係關於治療ρ3 8激酶（α及β)活性相關病症之方法其包含將醫藥學上有效劑量之式I化合物（包括其醫藥學 ^ 『接受之鹽）及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑投與哺乳動物。在又一實施例中，本情況係關於治療炎性病症之方法，其包含將本文所列出之醫藥組合物投與需要該治療的患者。在又一實施例中，本發明係針對經胺基曱酸酯取代之式 I吡咯并三畊化合物之用途，其係用作前藥從而在動物或人類體内移除胺基甲酸酯部分後釋放含有經取代吡咯并三畊化合物之母藥。在另一實施例中，本發明係關於具有之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R7係獨立選自： 119029.doc -11 - (II)， 200804390

及R係獨立遠自視情況·經取代之烷基、視情況經取代之％烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基&視&况經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，或 R及R可一起為視情況經取代之内醯胺；且 η為0或1。【實施方式】本揭示案係關於一種前藥方法，其在先前揭示類型ρ38 激酶抑制劑之有效成員之劑量增加時增強最大暴露及/或增加暴露倍數（即大KEGg或ECm之藥物暴露倍數）之能力。則藥提供之改良係有利的，因為其允許體内藥物含量增加而提供更大效能。因為本發明化合物可具有不對稱中心且因而作為非對映異構體及對映異構體之混合物出現，所以本發明包括式 I、式II及式III化合物之個別非對映異構體及對映異構體形式以及其混合物。在一貫施例中，本發明係關於吡咯并三畊化合物之胺基甲酸酯前藥。胺基甲酸酯部分藉由增加體内之化合物吸收而增加母化合物之利用。在另一實施例中，本揭示案描述有效於改良體内母分子之口服利用的醯胺前藥。本發明之實施例係關於選自由下列物質組成之群的化人物及其鹽： 119029.doc -12- 200804390

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本發明之實施例係關於選自由下列物質組成之群之化合物及其鹽： 119029.doc -14- 200804390

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本發明之實施例係關於選自由下列物質組成之群之化合物及其鹽：

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本發明之實施例係關於選自由下列物質組成之群之化合物及其鹽： 119029.doc -18- 200804390

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本發明之實施例係關於選自由下列物質組成之群的化合物及其鹽： 119029.doc -22- 200804390 0 0 ο

ho2c

/

C〇2 H

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119029.doc -24- 200804390

ο ο Η

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ΖΝΗ

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本發明之實施例係關於選自由下列物質組成之群之化合物及其鹽： 119029.doc -30- 200804390 〆'

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119029.doc -38- 200804390 ' HN,'νΛΑΝ 0

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以本揭示之前藥，較多藥物可吸收及達到低樂片負卩、患者f用及給藥間隔。下列討論將續厂、:降 =中描述之前藥令人驚奇的效用。其迅速且有效的=發藥，且增加暴露高於多數前藥所報導之程度。母 -個成功的前藥策略需要經由添加前藥；化學反應部位，且其後前藥部分在患者體内理想條:下= 除遮蔽及释放母藥。在給藥前，前藥分子於—個可接為劑型内必須具有合適穩定性。此外，釋放機制必須允許有效地再生母藥及具有提供治療量之母藥於疾病目椤力學。不定義下文所列者係用於描述本發明之各種術語之定義。除非 119029.doc -39- 200804390 ^ 寺疋只例中個別地或對較大組群之一部分進行限 …、】忒等定義應用於本說明書中所用之術語。古術浯”烷基"係指1至20個碳原子，較佳1至7個碳原子之鍵或分支鏈之未經取代之烴基。表述，，低碳烷基，，係指1 至=炭原子之未經取代之烧基。當烧基或其他基團使用 Μ ^4下標係指基團可含有之碳原子S。例如，術語烷基包括一鍵結及1至4個碳原子之烷基。

術^經取代之烷基"係指經丨至4個取代基取代之烷基，口亥等取代基係選自鹵素、經基、烧氧基、g同基（c = 〇)、烧 " 芳氧基、烷醯氧基、NRaRb、烷醯基胺基、芳醯基月女基、芳烷醯基胺基、經取代之烷醯基胺基、經取代之芳基胺基、經取代之芳烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烧基績酿基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、 •S02NRaRb、硝基、氰基、_c〇2H、_c〇NRaRb、烷氧基羰基、务基、旅基及雜芳基或雜環基（諸如吲β朵基、味唾基吱喃基、°塞吩基、°塞嗤基、。比p各σ定基、吼α定基、。密。定基及其類似基團），其中1及心係選自氫、烷基、芳基、芳烧基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環及雜環烷基。烷基上之取代基視情況可又另外經取代，在該狀況下其可具有一或多個經取代之Cl_4烷基、c2_4烯基、_素、_代烷基、_代烷氧基、氰基、硝基、胺基、 C 1 -4烧基胺基、胺基C 1 ·4烧基、經基、經基C 1 · 4烧基、烧氧基、烷硫基、苯基、苯曱基、苯氧基及/或苯甲氧基。 119029.doc -40- 200804390 術語”婦基”係指2至20個碳原子，較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子之直鏈或支鏈烴基，其具有至少一個雙鍵且視碳原子數而定可具有高達4個雙鍵。術語”經取代之稀基”係指經⑴個選自彼等上文所述經取代之燒基之取代基取代之烯基。。術語’’快基”係指2至2〇個碳原子，較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子之直鏈或支鏈烴基，其具有至少一個三鍵且視碳原子數而定可具有高達4個三鍵。術語"經取代之炔基"係指經1至2個選自彼等上文所述經取代之烷基之取代基取代之炔基。 —田術^烷基與另一基團共同使用（如雜環烷基或環烷基烧基中）時，&意謂已確定（首先命名）基團係與可為支鍵或直鏈之烷基直接鍵結（例如環丙基Ci·4烷基意謂經具有1至4 個厌原子之直鏈或支鏈院基鍵結之環丙基）。在取代基之狀况下如經取代之環院基烷基"中，基團之烷基部分除為支鏈或直鏈外·亦可如上文所述之經取代烷基經取代，及/或該首先命名基團（例如環烷基）可如本文所述之該基團經取代。術m鹵素”係指氟、氯、溴及碘，且術語，，鹵基，，係指氟基、氣基、溴基及碘基。術^芳基係指在環部分具有6至丨2個碳原子之經或未經早環或雙環芳族取代之烴基，諸如苯基、萘基及聯苯基。芳基可視情況包括丨至3個與其稠合之額外環（環烷基、雜環基或雜芳基）。 119029.doc •41 - 200804390

實例包括：

及其類似基團。各芳基環可視情況經1至3個1基團取代，其中在各種情況下Rc係選自烷基、經取代之烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、-SR、-OR、_NRR，、-NRS02R，、 _S02R、_s〇2NRR，、_C02R，、-C(=〇)R丨、-C(=0)NRRf、 _〇C(=〇)R,、-〇c(〇)NRR,、_NRC(=0)R,、_NRC02R,、苯基、C：3·7環烷基及5至6員雜環基或雜芳基，其中各，係選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、苯基、 C3_7環烧基及5至6員雜環基或雜芳基，但在續醯基狀況下 R不為氫。各取代基Rc可視情況又另外經一或多個（較佳〇 119029.doc -42- 200804390 至2個）1^基團取代，其中Rd係選自Cw烷基、C2-6烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、胺基、（:^烧基胺基、胺基Cw烧基、羥基、羥基Cw烧基、烧氧基、烧硫基、苯基、苯曱基、苯基乙基、苯氧基及苯曱氧基。術語π芳烷基”係指直接經烷基鍵結之芳基（諸如苯甲基），其中該烷基可為支鏈或直鏈的。在’’經取代之芳烧基，，

狀況下，基團之烷基部分除為支鏈或直鏈外 — 所述之經取代烷基經取代，及/或芳基部分可如本文所述之芳基經取代。因此，術語”視情況經取代之苯甲基，，係指

基團 r R ，其中各R基團可為氫或亦可選自如上文定義之Rc，又視情況經一或多個Rd取代。該等，，r，，基團中至少兩個應為氫且較佳該等”R”基團中至少五個為氫

C

較佳

之苯甲基涉及分支以定義H U之烷基部分術語”雜芳基”係指經取代或未經取代之芳族基團為4至7員單環、^員雙環或㈣。員三心統… 雜原子及至少一個含碳原子之環。含雜原子之 '“可含有1或2個氧或硫原子及/或…個氮原、、限制條件為各環中雜原子總數為4 環具有至少-個碳原子。完成雙環m 二且各僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和二團：稠&環可原子可視情況經氧化且氮原子可視情= 三環雜芸苴^ 子敕化雙壞或 ”匕括至少一個全芳族環，但其他已稠合環可例如其具 119029.doc -43- 200804390 為芳無或非芳知的。雜芳基可在任何環之任何可用氮或碳原子處連接。其可視情況經1至3個（較佳〇至2個）Re基團取代（如上文對芳基之定義），其又可經—或多個（較佳仏㈣亦如上文所述之化基團取代。例7F性單環雜芳基包括料基“比唾基、⑼㈣基、味唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基（亦即，Λ〕）、噻二唑基、異嘆吐基、吱嗔基、嗟吩基…惡二唾基、〇比咬基、口比畊基、嘧啶基、噠畊基、三畊基及其類似基團。例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并嗯峻基、苯并嗟吩基、喧琳基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲畊基、苯并。夫喃基、色酮基、香豆素基、苯并派喃基、4啉基、喹喏啉基、。引唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及其類似基團。例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、 "丫唆基、啡啶基、咄基及其類似基團。任何可用碳或氮原子之環烷基可視情況具有〇至3個齡〇_ 2個)選自Rc基團(如上文所述)及/或_基之取代基，該酮基術語”環烧基”係指飽和或部分不飽和之非芳族環煙環系統，其較佳含有！至3個環且每環3至7個碳原子，其可為經取代或未經取代的及/或其可與c^C7碳環、雜環稠合，或其可具有3至4個碳原子之橋。在任何稠合或橋接環上包括如上文所述）。因意謂橋接環之碳原 (適當時）又可經1至3個以基團取代（亦此’當說明碳-碳橋可視情況經取代時 119029.doc -44- 200804390 子可視情況經Rc基團取代，Rc基團較佳係選|Ci·4烷基、 C2-4烯基、i素、齒代院基、函代烧氧基、氛基、^、烷基私基、胺基Cl4烷基、羥基、羥基烷基及。烧氧基。例示性環院基包括環丙基、環丁基、環戊基、環4 己基、環庚基、雙環庚烧、環辛基、環癸基、環十二^ 及金剛烷基。 A 1

術語”雜環”、"雜環的"及，，雜環基"各自係指完全餘和或部分不飽和之非芳族環基，其可為經取代或未經取代的，例如其為4至7員單環、7至11員雙環或10至15員三環系統’其在至少-個含碳原子之環中具有至少—個雜原子。含雜原子之雜環基之各環可具有1、2或3個選自氮、氧及硫原子之雜原子，纟中氮及硫雜原子視情況亦可經氧化且氮雜原子視情況亦可經季銨化。2個鄰近雜原子較佳不同時選自氧及氮。雜環基可連接於任何氮或碳原子。雜環基視情況可具有0至3個（較佳〇_2個）選自酮基（c = 〇)之取二基，及/或一或多個如上文所述之&基團，&基團又可經丄至3個Rd基團（亦如上文所述）取代。例示性單環雜環基包括料，定基"叫基、”基、机唾基、氧雜環丁垸基、t㈣基K基、咪㈣基、味唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、嘍唾基n基L定基、異㈣基、異㈣咬基、咬喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌畊基、2_側氧基哌畊基、2_側氧基哌啶基、2_側氧基吡咯啶基、2-噁氮呼基、氮雜卓基、扣哌啶酮基、吡啶基、N_側 119029.doc -45- 200804390 氧基比啶基、吡畊基、嘧啶基、噠畊基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉亞砜、噻嗎啉砜、丨，3_二氧戊環及四氫-1，1-二側氧基噻吩基、二噁烷基、異噻唑啶基、環硫烧基、嗟喃基、三畊基及三唑基及其類似基團。例示性雙環雜環基包括2,3-二氫-2-側氧基-1H-吲哚基、苯并嗟唾基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、嗝啶基、喹啉基、喹啉基氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲畊基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、咔啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基（諸如呋喃[2,3_c]吡啶基、呋喃[3，^]吡啶基或呋喃[2,3-b]吼啶基）、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基（諸如 3,4-一氫-4-側氧基_喹唑啉基）、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯开二畊基、苯并呋吖基、苯并噻喃基、苯并三唑土笨并比垒基、一氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氳苯并嗟喃基、二氫苯并嘆喃石風、二氫苯并旅喃基“弓卜朵淋土 ”克基、異吲哚琳基、峰啶基、吹畊基、向日葵基不？基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻刀并夫南基、噻吩并σ比啶基、噻吩并噻吩基及其類似基團。 ,、匕括更]之雜環類，諸如環氧化物及氮丙啶。除非另外私不’否則當提及特定命名之芳基(例如，苯土 L衣烷基（例如，環己基）、雜環基（例如，吡咯啶基）或雜芳基（例如，叫丨u华其h主 5丨木基）時’期望提及包括具有〇至3個（較佳 0-2個）個選自彼等又所述方基、環烷基、雜環基及/或雜 119029.doc -46 - 200804390 方基t之（若適當）取代基的環。此外，當提及特定雜芳基或雜％基時期望提及包括彼等具有最大非累積雙鍵數或低於最大雙鍵數之系統。例如，因此，術語”異㈣"係指異喹啉及四氫異喹啉。

此外，應瞭解熟習此項技術者可恰當選擇芳基、環烧 ^雜％基及雜芳基之取代基以提供穩定化合物及可作為酉藥干上可接叉化合物之化合4勿，及/或適於製造醫藥學上可接受化合物之中間化合物。例如，因此在式⑴化合物 :當B為環丙基環時，該環較佳具有不超心個之取代基且該等取代基較佳不包含硝基⑽2)、一個以上氰基或三個鹵素基團。類似地，當爪為3時’苯環A上之取代基h較佳不全為硝基等。術語”雜原子，，應包括氧、硫及氮。術居鹵代烷基”意謂具有一或多個鹵基取代基之烷基。術浯全氟甲基”意謂經i、2或3個氟原子取代之曱基，亦即CH2F、CHFj CF3。術語，，全就烧基，，意謂具有u 5個氟原子之烷基，諸如五氟乙基。術語”i代烷氧基，，意謂具有一或多個_基取代基之烷氧基。例如，，i代烷氧基”包括_0CF3。㈣，碳環”意謂所有環之所有原子均為碳之飽和或不飽和早環或雙環基環。因此該術語包括環烷基及芳基環。碳每基環在取代基係選自彼等上文所述環院基及芳基之狀況下可為經取代的。當術語”不飽和”在本文中係指環或基團時，該環或基團 119029.doc -47- 200804390 可係完全不飽和或部分不飽和的。上文所述之與經取代烷基、經取代烯基、芳基、環烷基等有關之各種其他基團定義如下··烷氧基為-ORe，烷醯基為-C(=0)Re，芳氧基為-OAr，烷醯氧基為-0C(=0)Re，胺基為-NH2，烷基胺基為-NHRe或-N(Re)2，芳基胺基為 -ΝΗΑι·或-NReAr，芳烷基胺基為Ar，烷醯基胺基 • 為-NH-C(=0)Re，芳醯基胺基為-NH-C(=0)Ar，芳烷醯基胺基為-NH-C(=0)Rf-Ar，硫醇為-SH，烷硫基為-SRe，芳硫基為-SAr，芳烷硫基為-S-Rf-Ar，烷基硫羰基為-S(=0)Re，芳基硫羰基為-S(=0)Ar，芳烷基硫羰基為-S(=0)Rf-Ar，烷基磺醯基為-SO(q)Re，芳基磺醯基為-SO(q)Ar，芳基磺醯胺為-NHSO⑷Ar，烷基磺醯胺為-NHS02Re，芳烷基磺醯基為-SO(q)Rf-Ar，磺醯胺基為-S02NH2，經取代之磺醯胺為-S02NHRe或-S02N(Re)2，硝基為-N02，羧基為-C02H，胺曱醯基為-CONH2，經取代之胺曱醯基為-C(=0)NHRg或-C(=0)NRgRh，烷氧基羰基為- v C(=0)0Re，羧基烷基為-Rf-C02H，磺酸為-S03H，芳基磺

NH —N——C—NH2 • 醢胺為-NHSO(q)Ar，脈基為 η ，且脲基為〇、 =e ，其中Re為如上文定義之烷基或經取代之烷基， • Rf為如上文所定義之伸烷基或經取代之伸烷基，Rg& Rh係選自烷基、經取代之烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基及雜芳基；Ar為如上文所定義之芳基，且q為2或3。本說明書全文中，基團及其取代基可經熟習此項技術者 119029.doc -48- 200804390 選擇以提供穩定部分及化合物。本發明化合物可形成亦在本發明範疇内之鹽。儘管亦可使用例如用於分離或純化本發明化合物之鹽的其他鹽，但西藥學上可接受（亦即，無毒且生理學上可接受）之鹽較佳。本發明化合物可與諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化物；諸如氫氧化鈣及氫氧化鎂之鹼土金屬 /、氫氧化物；諸如三乙醇胺、三丁胺及吡啶三乙醇胺之有機鹼，及諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成鹽。該等鹽可如彼等熟習此技術者已知形成。本發明化合物可與各種有機及無機的酸及鹼形成鹽。該等鹽包括彼等與氫氯酸、氫溴酸、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、二氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸及各種其他酸形成者（例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水 v 揚酸鹽及其類似鹽）。該等鹽可如彼等熟習此技術者已知幵/成。化合物之鹽形試可有利於改良化合物溶解速率及口 • 服生物可用性。：此外，可形成兩性離子（内鹽）。本發明化合物之所有立體異構體係涵蓋於混合物或涵蓋於純淨或大體上純淨之形式。本發明化合物之定義包含所有可肖b之立體異構體及其混合物。其包含外消旋形式及具有特疋活性之經分離光學異構體。外消旋形式可藉由物理方去解析，諸如分步結晶法、非對映異構體衍生物之分離 H9029.doc -49- 200804390 或結晶法或對掌性管柱層析分離法。個別光學異構體可由習知方法自外消旋體獲得，諸如與光學活性酸形成鹽且隨後結晶而獲得。此項技術内通常已知將經活體内轉化以提供生物活性劑或母藥（亦即式I化合物）之任何化合物係本發明範疇及精神内之前藥。在此項技術中已知各種形式之前藥。例如該等前藥衍生物，參見： ^)Design of Prodrugs, H. Bundgaardl^ ，(Elsevier，1985) 及 M ，第 112 卷，第 309-3 96 頁，Κ·

Widder 等人編（Academic Press，1985); b) A Textbook of Drug Design and Development， Krosgaard-Larsen及 H. Bundgaard編，第 5 章，"Design and Application of Prodrugs，’Ή· Bundgaard編，第 113-191 頁 (1991);及 c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8 5 第 1-38頁（1992)，其各自係以引用之方式倂入本文中。另外應瞭解，式I化合物之溶劑合物（例如，水合物）亦係在本發明範疇内。溶合方法在此技術内通常已知。效用本發明化合物係釋放p38激酶活性（且詳言之為同功異型物ρ38α及ρ38β)之選擇性抑制劑之前藥。因此，式（I)化合物具有治療ρ3 8激酶活性相關病症之效用。該等病症包括細胞激素含量作為經ρ3 8細胞内訊號轉導結果經調節之疾 119029.doc -50- 200804390 病，且詳言之為細胞激素ILd、IL-4、il_8&tnFw產生過量之相關疾病。本文所用之術語I，治療"（”treating"或 "treatment”）包括反應性及預防性量測法兩者或兩者之一，例如經設計以抑㈣延緩疾$ <病症發纟，獲得症狀或疾病狀態完全或部分缓•解，及/或減輕、改善、減弱或治癒疾病或病症及/或症狀之量測法。當本文提及抑制"ρ_38α/β 激酶’'時，其意謂一“及/或p38j3激酶經抑制。因此，提及抑制Ρ38«/β激酶之ICsG值意謂該化合物具有抑制"Μ及 Ρ3 8β激酶之至少一者或兩者的有效性。鑒於其作為釋放ρ38α/β激酶活性抑制劑之前藥的效用，式（I)化合物適用於治療包括（但不限於）炎性疾病、自體免疫疾病、毀壞性骨病、增殖性病纟、血管生成性病症、感染性疾病、神經退化性疾病及病毒性疾病之ρ38相關病症。更特定言之，可用本發明化合物治療之特定病症或疾病包括（非限制性）胰腺炎（急性或慢性）、哮喘、過敏症、成人呼吸窘迫綜合症、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性曱狀腺炎、格雷氏病（Graves，disease)、自體免疫胃炎、糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發 f生硬化、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Cr〇hn，s 、sease)、牛皮癖、移植物抗宿主疾病、内毒素誘發之發 :；丙反應、、Ό核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病 119029.doc •51 · 200804390 質、牛皮癬性關節炎、萊特爾、广枝$ · 不得爾症候群（Rener，s syndrome)、痛風症、創傷性關節炎、風殄性瞻、急性滑膜炎、胰腺，胞病；以大量嗜中性球浸潤為特徵之疾病；類風濕 1·生脊椎人強直（·生脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病症、腦型癔疾、慢性炎性肺病、料病、肺部類肉瘤病、骨質吸收病、同種異體務結姐f 、移植排斥反應、感染所致發熱及肌痛、感染後惡病質、骨鶴开彡士、 π貝a齟形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流行性咸冒、典所# # — qA目、月質疏鬆症、骨關節炎及多發性骨髓瘤相關骨病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波濟肉瘤（Kaposi，s sarco削）、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默症、帕金森氏症(Parki_，s disease)、創傷引發之大腦缺血或神經變性疾病；包括實體腫瘤、眼部新血管生成及嬰兒企官瘤之血f生成性病症；包括急性肝炎感染（包括肝炎A、肝炎B及肝炎c)、HIV感染及CMv視網膜炎、 AIDS、ARC或惡性病變及轉之病毒性疾病；中風、心肌缺血、中風心臟病發作中之缺血、器官低氧、血管增生、〜及月再灌庄損铴、血栓形成、心臟肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、内毒血症及/或毒性休克症候群，以及前列腺素内生過氧化酶合成酶之相關病症。此外，本發明之p38抑制劑抑制諸如前列腺素内生過氧化物合成酶-2(PGHS-2)(亦稱為環加氧酶_2，c〇x_2)之可誘導炎性蛋白原之表現。㈣，額外p38相關病症包括水腫痛免缺失、發熱及諸如神經肌肉痛、頭痛、癌症所致 119029.doc -52- 200804390 疼痛、牙痛及關節炎痛之疼痛。本發明化合物亦可用於治療諸如豆狀病毒感染之獸類病毒感染，包括（但不限於）馬感染性貧企病毒；或包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒之反轉錄病毒感染。當本文所用術語1’p38相關病況”或”p38相關疾病或病症，，時，其各自係用來包括所有上文識別之病症（就像詳細重複），以及其他受p38激酶活性影響之任何病況。因此本發明提供治療該等病況之方法，其包含將有效量之至少一種式（I)化合物或其鹽投與有需要之受檢者。治療 P38激酶相關病況之方法可包含將式⑴化合物單獨或彼此組合及/或與其他適於治療該等病況之適當治療劑組合投藥。該等其他治療劑之例示包括皮質類固醇、咯利普蘭 (rolipram)、卡弗他丁（calphostin)、CSAID、如揭示於美國專利第4,200,750號之4-經取代咪唑[i，2_A]喹喏琳；介白素-10、糖皮質激素、水揚酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如去氧斯匹胍素（DSG);諸如布洛芬（ibnprofen)、塞内昔布（ceiecoxib)及羅非考昔（r〇fec〇xib) 之非類固醇消炎藥（NS AID);諸如強的松（prednis〇ne)或地塞米松（dexamethasone)之類固醇；諸如阿巴卡韋（abacavir) 之抗病毒劑；諸如甲胺喋呤（methotrexate)、來氟米特 (leflimomide)、FK506(他克莫司（tacr〇limus)，普樂可複 (Prograf))之抗增殖劑；諸如硫唑嘌呤（azathiprine)及環磷醯胺（cyclophosphamide)之細胞毒素藥；諸如替尼達普 (tenidap)、抗TNF抗體或可溶性丁卵受體及雷帕黴素 119029.doc -53- 200804390 (^amy⑽)（西羅莫司（AW—或雷帕鳴㈣⑽叫）或，、竹生物之TNF_a抑制劑。一當與本發明化合物組合應用 · · 义其他治療劑（例如） ^ ysieians, Desk Referenee(PDR)中說明或另外經孰習此項技術者判定之彼等量使用。在本發明方法中， :治療劑可在本發明化合物之前，與其同時或在:後投、本發明亦提供能治療（如上文所述）包括TNF-a、IL_1a/ 或iL-m兄之p38激酶相關病況之醫藥組合物。本發明組合物可含有上述之其他治療劑且可根據諸如彼等料調配物技術中已知之技術（例如’、 )错由應用習知固體或液體媒別或稀釋劑以及理想投與方式對應類型之醫藥添加劑 Λ如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等）進行调郎。式⑴化合物可藉由適合於待治療病況之任何方法㈣，其可視待傳遞藥物之特定部位治療或用量之需要而定。傳 =蓋其他傳遞方式，但局部投藥通常對皮膚相關疾病 “乂㈣，且全身性治療對癌症或癌前病況較佳。例如，该等化合物可以諸如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或包括糖漿之液體調配物形式經口傳遞.諸&v々ay飞匕括 b 哥c,啫如以溶液、懸浮液、 :膠或油膏形式局部傳遞；舌下傳遞；經口腔傳遞；諸如 =皮下、靜脈内、肌内或胸骨内注射或浸潤技術（例如 ^困可注射水溶液或非水溶液或懸浮液）非經腸傳遞；諸吸入喷霧經鼻傳遞；諸如以乳膏或油膏形式局部傳 119029.doc •54- 200804390 遞；諸如以栓劑形式細含有醫藥學上可接傳遞；或經脂質傳遞。可投與物。該等化合物可以：媒劑或稀釋劑之單位劑量調配藥。可用合適醫藥組刻釋放或延時釋放之形式投 ,έ ^ 或（尤其在延時釋放狀況下）諸如或渗透泵之裝置來獲得即刻釋放或延時釋放。局又藥之例不性組合物包括諸如ρ以STiBAsE<g)(用聚乙烯形成凝膠之礦物油)之局部載劑。經口投藥之例示性人微晶纖維素、作為縣、^之可含有（例如）分隔容積之、， ”、、心’予刈之褐溱酸或海藻酸鈉、作為黏度增強劑之甲基纖維素，及諸如彼等此項技術中已知之甜味劑或調味劑的懸浮液；及可含有（例如）微晶纖維素、麟酸二躬、澱粉、硬脂酸鎮及/或乳糖及/或諸如彼等此項技術中已知之其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及/或U又藥（例如）模冑、壓縮或滚乾錠劑而經口傳遞。例不性組合物可包括諸如甘露糖醇、乳糖、薦糖及/或環糊精之速溶稀釋劑。該調配物中亦包括可為諸如纖維素 (AVICEL )或聚乙二醇（pEG)之高分子量賦形劑；幫助黏膜附著之賦形劑’諸如經丙基纖維素（Hpc)、經丙基甲基纖、准素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或順丁稀二酸酐共聚物（例如GANTREZ^ ;及諸如聚丙烯酸共聚物（例如 CARBOPOL 934φ)之控制釋放藥劑。亦可添加潤滑劑、助流劑、調味劑、著色劑及穩定劑以供製造及使用。供鼻用噴霧或吸入投藥之例示性組合物包括可含有（例 119029.doc -55- 200804390 如)苯甲醇或其他合適防腐劑、增加吸收及/或生物可用性之吸收促進劑及/或諸如彼等此項技術中已知之其他助溶劑或分散劑的溶液。〃非經腸投藥之例示性組合物包括可含有（例如）合適非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑（諸如甘露糖醇、丨丁二醇、水、林格氏溶液（Ringer.s soluti〇n)、等張氯化納溶或包括合成單-或二甘油醋之其他合適分散劑或潤濕劑及懸、子劑，以及包括油酸之脂肪酸的可注射溶液或懸浮液。經腸投藥之例示性組合物包括可含有性賦形劑之栓劑，諸如可可脂、人 … ^ 口成甘油酸酯或聚乙二酉手’其在常溫下為固體，但為賜^ 放藥物。 -“液化及/或溶解以釋本發明化合物之有效量可由熟習此項技術者判定，且其包括每公斤體重每天約0.05至1〇〇 mg活性化合物之例示性哺乳動物劑量’其可以單獨劑量或個別分次劑量 (旦諸如每天1至4次）投藥。應瞭解任何特定受檢者之特^劑里，平及給藥頻率可變化且將視各種因素而^，該等 :括所應用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及長度、受檢者㈣、年齡、體重、—般健康狀況、性別及飲食、投藥方式及時間、排泄速率、藥物組合及病況之嚴重性。供治療之受檢者較佳包括動物，最佳為諸如人類之哺乳動物及諸如犬、猫、馬及其類畜當本文使用術語”患者"時，其意欲包括受二：置，丨導影響之所有個體’最佳為哺乳動物。 3 I19029.doc -56- 200804390 式（i)化合物，包括其實例中描述之化合物已在下述一或多種檢定中經受測試且已顯示作為ρ38α/β酶及TNF-α抑制劑之活性。生物學檢定 p38激酶之產生由PCR選殖人類ρ38α、β及γ同功酶cDNA。在pGEX表現載體（Pharmacia)内次選殖該等cDNA。GST-p38融合蛋白係在大腸桿菌内表現且使用麩胱甘肽瓊脂精經親和層析法自細菌微球純化。藉由與原構活性MKK6培育以活化p38融合蛋白。藉由親和層析法自MKK6分離活性p3 8。原構活性 MKK6 係根據 Raingeaud 等人[Mo/· CW/. 5ζ·ο/，1247-1255 (1996)]產生。經LPS刺激之PBMC產生TNF-ot 自健康志願者獲得經肝素處理之人類全血。藉由Ficoll-Hypaque密度梯度離心法自人類全血純化外周血單核細胞 (PBMC)且在檢定介質（含10%胎牛血清之RPMI介質）内以 5 xl〇Vml之濃度再懸浮。在室溫下在96孔組織培養盤内將 50 μΐ細胞懸浮液與50 μΐ測試化合物（含0.2% DMSO檢定介質内4χ濃度）培育歷時5分鐘。繼之將100 μΐ LPS(200 ng/ml 原料）添加至細胞懸浮液且在37°C下將該盤培育6小時。培育後，收集培養基且在-20°C下保存。使用標準ELISA套組 (Pharmingen-San Diego，CA)定量介質中TNF-α濃度。藉由線性回歸分析計算測試化合物之TNF-a濃度及IC5G值（將經 LPS刺激之TNF-a的產量抑制50%之化合物濃度）。 119029.doc -57- 200804390 p38檢定在V形底96孔盤上進行檢定。最終檢定體積為60 μΐ，其藉由3次添加20 μΐ檢定緩衝液（50 mM Tris pH 7.5，10 mM MgCl2，50 mM NaCl及 1 mM DTT)内之酶、基質（MBP及 ATP)及測試化合物而製備。將經細菌表現之已活化p38與測試化合物預培育1 0分鐘，隨後引發與基質之反應。在 25°C下培育反應物歷時45分鐘且藉由添加5 μΐ 0.5 M EDTA 至各樣品來中止反應。使用Skatron Micro96細胞收集器 (Skatron，Inc.)將反應混合物抽吸至預先潤濕之過濾墊上，隨後用PBS洗滌。接著在微波烘箱中乾燥過濾墊歷時1分鐘，用MeltilLex A閃爍蠘（Wallac)處理，且在Microbeta閃爍計數器1450型（Wallac)上計數。使用Prizm (GraphPadSoftware)經非線性最小平方回歸法分析抑制資料。檢定中試劑之最終濃度為ATP，1 μΜ ; [γ-33Ρ] ATP，3 ηΜ ; MBP(Sigma，#M1891)，每孑L 2 pg ; p38，10 nM ;及 DMSO，0.3%。經LPS刺激小鼠產生TNF-(x 小 l(Balb/c雌性，6-8週大，Harlan Labs ;每治療組n=8) 經腹膜内注射50 pg/kg懸浮於無菌鹽水中之脂多醣（LPS ; 大腸桿菌α//·)菌株0111 : B4，Sigma)。90分鐘後，經 C〇2:〇2吸入使小鼠鎮靜且獲得血液樣品。分離血清且藉由市售ELISA檢定劑根據製造商說明（R&D系統， Minneapolis，MN)分析 TNF-α濃度。測試化合物係在LPS注射前不同時段内經口投藥。化合 119029.doc -58- 200804390 物可在各種媒劑或助溶劑中作為懸浮液或溶液給藥。縮寫為便於參照，下列縮寫係應用於本文中，包括隨後之製備方法及實例： =微升 aq. =水溶液 Boc=第三丁氧基幾基 Bz=苯曱基 D C E = 1，2 -二氣乙烧 DCM=二氣曱烷 DIPEA=二異丙基乙胺 DMF =二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞颯 EDC或EDCI = l-(3-二曱胺基丙基）-3 -乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽

Et=乙基

EtOAc=乙酸乙醋 Et〇H=乙醇吕=公克 HATU=六氟磷酸0-7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基錁 HOBt=l-羥基苯并三唑水合物 HPLC=高效液相層析法 Iso-P=異丙基 119029.doc -59- 200804390 K2C〇3 =碳酸钟 KOH=氫氧化鉀 L=公升 LC/MS=高效液相層析/質譜分析 m-CPBA=間氯過苯甲酸

Me=甲基

MeOH=甲醇

Meq=毫當量

Mg=毫克

Min=分鐘 ml=毫升 mmol=毫莫耳 mol=莫耳 mp =溶點 MS=質譜分析

NaH=氫化鈉

NaOH=氫氧化鈉 NMR=核磁共振

Pd=lG

Pd/C=!巴 /碳

Ph=苯基 POCl3=磷醯氣

Pr=丙基 ret. t.=HPLC滯留時間（分鐘） 119029.doc -60- 200804390 RP HPLC =逆相 HPLC RT或rt=室溫 sat或sat’d=飽和 t-Bu=第三丁基 TFA=三氟乙酸 THF=四氫口夫喃 TLC=薄層層析法在該等實例中，與HPLC資料相關之設計反映下列條件·· a. 管柱：YMC ODSA S-5 5u C18 4.6x50 mm ;溶劑：溶劑 A=10% MeOH/90% 水/0.1% THF 且溶劑 B = 90% MeOH/ 10%水/0.1 % THF ;方法：4 min梯度； b. 管柱：YMC s5 ODS 4.6x50 mm ;溶劑：溶劑 A=10% MeOH/90% 水/0.2% Η3Ρ04 且溶劑 B = 90o/〇 MeOH/1 0% 水 / 0.2% H3P〇4 ;方法：4 min梯度。製備方法式I化合物通常可根據下列流程及熟習此技術者之知識及/或美國專利申請案第1〇/〇36,293號及/或第09/573,829號 (以引用之方式倂入本文中）中描述之方法製備。在該等流程中，基團A1及A2係如本文對式（I)化合物之描述且該等基團亦在下文描述之實例中進一步例示。 119029.doc -61 - 200804390 流程1

在可用於建構前藥之母藥分子中有3個氮原子。流程1概括胺甲醯基前藥之合成，其中胺甲醯基係接在苯甲醯胺基氮上。用諸如LiN(TMS)2之強鹼處理4-甲基-3-硝基苯曱醯胺1，接著經氣甲酸氯甲酯處理可提供胺基甲酸酯2。确基還原提供苯胺3，其與心氯-5-甲基吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三啡-6-甲醯胺4反應以得到化合物5。使5與羧酸酯6反應提供前 119029.doc • 62- 200804390 藥7或在去保護後提供8。前藥7及8亦可經替代路徑製備，其中〇-氣甲基胺基甲酸酯2轉化為〇-碘甲基胺基甲酸酯9，隨後經羧酸酯6處理，硝基還原及與4反應。另一方面，用磷酸氫二苯甲酯之銀鹽12處理9來提供磷酸鹽13。將硝基還原為胺基（14)且隨後與4反應以產生化合物15，將其氫化為前藥16。流程2

119029.doc -63 200804390 流程2說明胺甲醯基前藥之製備，其中胺曱醯基係接在吡咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-6-甲醯胺基氮上。在DMAP存在下用Boc酐處理母藥17提經Boc保護之化合物18。18之結構已由X線結晶學證實。1 8之區位選擇性胺甲醯化可藉由以2當量諸如LiN(TMS)2之強鹼去質子化來實現，隨後在低溫下用1當量氣甲酸氯甲酯處理。其餘轉化過程係類似於彼等流程1中者。流程3

流程3顯示胺甲醯基前藥之製備，其中胺曱醯基係接在苯胺基氮上。使母藥17與氯曱酸氣甲酯反應產生胺基曱酸酯24。其餘轉化過程係類似於彼等流程1及2中者。實例1 (4-甲基_3-(5-甲基-6-(丙基胺甲醯基吼咯并-[l，2-f][l，2,4】三畊_4_基胺基）苯甲醯基）胺基甲酸膦醯氧基甲基環丙酯 119029.doc •64- 200804390

1·環丙基（4 -甲基-3-確基苯曱醯基）胺基甲酸氣甲醋

在-78 °c下氮氣下歷時10分鐘將雙（三甲基矽烧基）醯胺鐘 (1 Μ，THF，11.4 ml)添加至N-環丙基-4_甲基-3-頌基苯甲醯胺（2.10 g，9.5 mmol)於 THF(48 ml)中之溶液中。〇·5 小時後添加氣曱酸氯曱酯（chloromethyl carbono- chloridate) (1·1 ml’ 12.4 mmol)。10分鐘後移除冷浴槽且將反應物攪拌至室溫歷時1.5小時，用水中止反應且在真空中濃縮。隨後用EtOAc及水稀釋。層分離後，使有機層在Na2S04上乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用己烷：EtOAc(5:l)作為溶離劑進行矽膠層析以提供呈無色油狀之標題化合物（2.14 g，產率 72%)。 2·環丙基（4 -甲基-3-确基苯甲酿基）胺基甲酸蛾甲酿

使環丙基（4-甲基-3-硝基苯甲醯基）胺基甲酸氯甲酯（2,14 g，6.8 mmol)、Nal(4.14 g，27.6 mmol)及丙酮（50 ml)之溶液回流1.25小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋溶液且用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗條，經Na2S04乾燥， 119029.doc -65- 200804390 過濾且在真空中濃縮以產生呈谗！ &、丄山义汽色油狀之標題化合物 (2·47 g，90%)。 3.環丙基（4-曱基-3-确基苯甲醜基）胺基甲酸（雙（苯甲氧膦醯氧基）甲酯 }

▽〇PO{OBn)2 g，

使環丙基（4_甲基I硝基笨甲酿基）胺基甲酸蛾甲酉旨（1.〇〇 .5 mmol)及碟酸氫二苯旨銀鹽（3 83 99 _ 曱苯（85 ml)之溶液回流1.25小時。、令P至至 >凰後經石夕藻土填塊過濾反應混合物，用曱笨沖、、φ B —古…^ " f洗且在真空中濃縮濾液。使用己烷：EtOAc(5:3)作為溶離劑 N進仃矽膠層析以提供呈盔色油狀之標題化合物（1.14 g，產盎m。/、 s 座旱 83%)。（Μ+Η)+=555·21 4·3 -胺基-4_曱基苯甲酿基（環丙基、晚直 V衣内暴）-胺基甲酸（雙（苯曱氧基膦醯氧基）甲酯

HaN Ν "ΊΓ〇 ^0?〇(〇8,1)2 0 ο 在氣氣下將氯化銨（〇·79 g，14.8 mmol)及辞（〇·75 g ’ U.5 mm〇1)添加至環丙基（4_曱基_3_硝基苯甲醯基）胺基甲酸（雙（苯甲氧基）膦醯氧基）甲酿（〇.53 g，1,〇馳〇1)於

MeOH/THF(l: 1，50 ml)中之溶液 φ。1 | 此 a 7 ，夜中。3小時後，過濾沉澱物且在真空中濃縮濾液，用Et0Ac稀釋且相繼用水（2χ)、鹽水洗滌，經NaJCU乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供呈無色油狀之標題化合物（0.51 g，產率1〇〇%)。（m+h)+= 119029.doc -66- 200804390 525.19 〇 5·環丙基（4-甲基_3-(5-甲基冬（丙基胺甲醯基）吼咯并 f】[l，2,4]三畊-4-基胺基）苯甲醯基）胺基甲酸（雙（苯曱氧基）膦醯氧基）甲酯

在氮氣下將3_胺基_4_甲基苯甲醯基_(環丙基）胺基甲酸 (雙（苯甲氧基）膦酿氧基）曱醋（0.258 g，〇·5〇 _〇1)與4_氯_ 5-甲基-Ν-丙基吡咯并三啡_6_甲醯胺（〇 ΐ28 g，〇_5〇 nun〇1)KDMF(1.2 ml)中之溶液攪拌隔夜。用 EtOAc稀釋該溶液且用水洗滌之。層分離後，用Ε〖〇Αε萃取水層。將有機層合倂，經NaJCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用己烷：EtOAc(5:7，隨後5:10)作為溶離劑進行矽膠層析以提供呈白色固體之標題化合物（〇 157 g，產率 43%) 〇 (μ+Η)+=741·41。 6·環丙基（4-曱基-3-(5-甲基-6-(丙基胺甲醯基比咯并-[n f】[l，2,4]三畊-4_基胺基）苯甲醯基）胺基甲酸膦醢氧基曱酯在氫軋下將環丙基（4 -甲基- 3-(5 -甲基- 6-(丙基胺曱醯基）比各并[1，2_^1[1，2,4]三_-4-基胺基）苯甲酿基）胺基曱酸（雙 (苯甲氧基）膦醯氧基）甲酯（0.240 g，〇·32 mm〇i)與pd/c 〇〇%，0.070 g)於 THF/MeOH(l:l，10 ml)中之溶液攪拌隔仪用氮氣沖洗後，使溶液經石夕藻土填塊，用MeOH/ 119029.doc -67- 200804390 THF(1:1)沖洗且在真空中濃縮濾液。以EtOAc濕磨提供呈灰白色固體之標題化合物（0.108 g，產率60%)。 (Μ+Η)+=561·28。實例2至12 下表1中顯示之化合物可以如實例1所述之類似方式製表1

實例 Α1 A2 2 3 1 4 v 1 5 鲁 6 is 八V 7 ) *\J\> \ 八γ 8 1 八γ 9 11 V 1 12 1 0 119029.doc -68 - 200804390 實例13 環丙基（4-曱基-3-(5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）-吼咯并[1，2-f】[l，2,4]三畊-4-基胺基）苯甲醯基）-胺基甲酸膦醯氧基甲酯之三乙胺乙醇鹽

將三乙胺乙醇（0.0056 g，0.038 mmol)於 EtOAc(1.0 ml) 中之溶液添加至環丙基（4-曱基-3-(5-甲基-6-(丙基胺曱醯基）-°比咯并[1，2-!][1，2,4]三畊-4-基胺基）苯曱醯基）胺基甲酸膦醯氧基甲酉旨（0.0211 g，0.038 mmol)於 EtOAc(1.0 ml)中之溶液中。攪拌0.5小時後在真空中濃縮反應溶液以產生呈白色固體之標題化合物（0.0247 g，產率92%)。 (M + H)+=56 1.30。實例14 4-(5-(環丙基胺曱醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基啦咯并 [1，24][丨，2,4】三畊-6-羰基（丙基）胺基甲酸膦醯氧基曱酯

1.第三丁基-5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基（5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）-吡咯并[1，24][1，2,4]三畊-4-基）胺基曱酸酯 119029.doc -69- 200804390

在〇°C下氮氣下將Boc酐（4·37 g，20·0 mmol)及N，N-二甲基吡啶-4-胺（0·26 g，2·1 mmol)添加至4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基-N-丙基吼咯并[l，2-f][l，2,4]三喷-6-甲醯胺（4·06 g，10·0 mmol)於 DMF(34 ml)之溶液中。 5分鐘後移除冷浴槽且將反應物攪拌至室溫歷時l〇分鐘，且接著在60°C下加熱。1.25小時後將反應物冷卻至室溫且緩慢添加至水中（300 ml)。過濾、沉殿物，以己烧濕磨且乾燥以產生呈淺黃色固體之標題化合物（3.52 g，產率70%)。 (Μ+Η)+=507·19。

在-78°C下氮氣下經30分鐘將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（1 Μ，THF，40·0 ml ’ 40.0 mmol)添加至第三丁基_5_(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基（5_曱基_6_(丙基胺甲醯基兴咄咯并 [l，2-f][l，2,4]二畊-4-基）胺基甲酸酯（1〇〇〇 g，Μ.?瓜瓜❹。於THF(200 ml)之溶液中。移除冷浴槽且使反應混合物溫至-45°C且在該溫度下攪拌30分鐘。接著將混合物再次冷 119029.doc -70- 200804390 [1，24][1，2,4]三畊-6-羰基（丙基）胺基甲酸膦醯氧基甲基酯根據實例1之步驟6的程序獲得標題化合物。（M+H)+= 561.11 〇實例15至25 下表2中顯示之化合物可以如實例14所述之類似方式製備。表2

Η Ν-Α1 實例 A1 A2 15 16 17 V 18 19 is 八Y 20 ) *\J\j 21 Q 〜H 22 23 119029.doc -72- 200804390 _ 貫例 Α1 A2 24 i \rv 25 ατο 1 實例26 ()(環丙基（4-甲基-3-(5 -甲基-6-(丙基胺甲醯基）ϋ比洛并 [l’2-f][l，2,4卜三啡_4-基胺基）苯甲醯基）胺甲醯氧基）甲基_

2-胺基丙酸酯二氫氣酸鹽

l.(S)-(環丙基（4_甲基_3-硝基苯甲醯基）胺甲醯氧基）甲基2_ (本甲氧基幾基）丙酸醋

在75 C下氮氣將環丙基（4_曱基-3_硝基苯甲醯基）胺基曱酸碘甲酯（0.49 g，丨.2 mmol)及（s)_2_(苯甲氧基羰基）丙酸銀鹽（1.22 g，3.7 mmol)於甲苯（40 ml)中之溶液加熱〇·5小時’冷卻至室溫’經矽藻土填塊過濾且用甲苯沖洗。在真空中濃縮滤液。使用己烷：EtOAc(l:l)作為溶離劑進行矽膠層析以提供呈無色油狀之標題化合物（〇 4〇 g，66%)。 (Μ+Η)+=500·13 〇 119029.doc •73- 200804390

ov -ο 根據實例1之步驟4的物。（M+H)、470 27 序獲得呈黃色固體之標題化合

3.(s)-(環丙基⑷甲基_ 甲醯基）胺曱醯氧基）甲基2_ Π’2,，2,4卜三呼<基胺基）苯基_6_(丙基胺甲酿基）°比洛并 (苯甲氧基羰基）丙酸酯）本

程序獲得呈黃色固體之標題化合根據實例1之步驟5的物。（Μ+Η)+=686·20。 4.(S)(環丙基（4-甲基_3-(5_甲基_6_(丙基胺甲醯基^比咯并 [l，2-f】[l，2,4]三呼_4_基胺基）苯甲酿基）胺甲酿氧基）曱基2_ 胺基丙酸酯二氫氣酸鹽

在氫氣下將（S)-(環丙基（4_甲基-3-(5-曱基-6-(丙基胺甲醯基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基胺基）苯甲醯基）胺曱醯氧基）甲基2-(苯甲氧基羰基）_丙酸酯（〇〇396 g，〇.〇58 mmol)、HC1(1 N，二噁烧，〇·ΐ7 ml，0.17 mmol)及 Pd/C (10%，0.0125 g)於MeOH(2.0 ml)中之溶液攪拌8分鐘。用 119029.doc -74- 200804390 氮氣沖洗後使溶液穿過矽藻土填塊，用MeOH沖洗且在真空下濃縮濾液。以玢2〇濕磨以提供呈淺黃色固體之標題化合物（0.0240 g，產率67%)。（M+H)+=552 11。實例27至37 下表3中顯示之化合物可以1 』以如實例26所述之類似方式製表3

119029.doc -75- 200804390 部至·78 C，隨後添加THF(4 4 ml)中之氯甲基碳氯化物（2 〇 ml ’ 22·5 mmol)。1小時後，用Et〇A(^水稀釋反應物。移除冷浴槽且將反應物攪拌至室溫。層分離後，將有機層用鹽水洗滌’經Na2S〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用 ISCO經矽膠層析以提供呈黃色泡沫之標題化合物（9〇() g，產率 76%)。（Μ+Η)+=599·39。 3.4-(5-(環丙基胺甲醯基）_2_曱基苯基胺基）-5_甲基啦略并 [1，24】[1，2,4】三畊-6-羰基（丙基）胺基甲酸碘甲酯

根據實例1之步驟2的程序獲得標題化合物。（m+h)+= 591.0 卜 4·4-(5-(環丙基胺曱醢基）-2-甲基苯基胺基）-5_甲基吡咯并 [1，24】[1，2,4]三畊-6-羰基（丙基）胺基甲酸（雙（苯甲氧基）膦醯氧基）甲酯

根據實例1之步驟3的程序獲得標題化合物。（Μ+Η)、 741.22 〇 5.4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2_甲基苯基胺基）_5_甲基响咯并 119029.doc 200804390 實例 A1 A2 37 OJV 1 實例38 (S)-((4-(5-(環丙基胺曱醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基吼咯并[l，2-f】[l，2,4]-三畊-6-羰基）（丙基）胺曱醯氧基）曱基2·胺基丙酸酯二氫氣酸鹽

l.(SH(4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基吼咯并[l，2-f】[l，2,4]三畊-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）曱基2-(苯曱氧基羰基）丙酸酯

根據實例26之步驟1的程序獲得呈灰白色固體之標題化合物。（M+H)+=686.19。 2.(S)-((4-(5-(環丙基胺曱醢基）-2-曱基苯基胺基）-5-甲基口比 119029.doc -76- 200804390 洛并[l，2-f]-[l，2,4]三1^l井-6-幾fc基）（丙基）胺甲醜氧基）甲基2- 胺基丙酸酯二氮氣酸鹽按照實例26之步驟4的程序獲得呈白色固體之標題化合物。（Μ+Η)、552·15。實例39至49 下表4中顯示之化合物可以如實例38所述之類似方式製備0 表4

νη2 實例 Α1 — 39 40 t 乂Y 41 % 42 Q ατο 1 — 43 is 44 ) r\r\j \ 45 Q 46 — is 119029.doc -77- 200804390

HCJ〜又 HO,、广。人

實例 A1 A2 47 1 \rv 48 V 49 •\f\j l > 實例so 5-(環丙基胺曱酿基）-2_甲基苯基（s_甲基_6_(丙基胺甲酿基㈣咯并叩-聊义作味冰基成基甲酸膦酿氧基甲輯 I·5·(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基（s_甲基i(丙基胺甲酿基）吼略并[1,2-^1,2,4]三畊_4_基）胺基甲酸氣甲輯

在室溫下將氯甲酸氯^酿（1.96 ml，22 〇 mm〇1)逐滴添加至4-(5-(環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基胺基）巧_甲基 -N-丙基0比口各并[l，2-f][l，2,4]三畊-6-曱醯胺（ref.)(3.〇〇 g，7.38 mmol)及吡啶（1.79 ml，22.1 mmol)之二氣甲烷（1〇〇 ml)懸浮液中。將混合物在50°C下加熱5小時，接著使其冷卻至室溫且用二氯甲烷（100 ml)稀釋。相繼用水（80 ml)、1 N HC1(5 0 ml)、水（5 0 ml)及鹽水（50 ml)洗滌該溶液。隨後使 119029.doc •78- 200804390 其經無水MgS04乾燥且在真空下濃縮。使殘餘物經受 ISCO(25_5〇% AcOEt/CH2Cl2)以產生呈淡黃色固之體標題化合物（3_21 g，產率63%)。 2.5-(環丙基胺甲醯基）-2-曱基苯基（5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）吡咯并[1，24】[1，2,4]三畊-4_基）胺基甲酸碘甲酯

將5-(環丙基胺曱醯基）-2-甲基苯基（5_甲基_6_(丙基胺曱醯基）口比咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺基曱酸氣甲酯（0.940 g，1.8 8 mmol)與碘化鈉（1.27 g，8.47 mmol)於丙酮（60 ml) 中之混合物加熱回流2.5小時。將其用AcOEt(150 ml)稀釋’相繼用水、飽和Nad2。3溶液及鹽水洗滌。使溶液經無水MgSCU乾燥。真空下蒸發溶劑以產生呈淡黃色固體之標題化合物（0.750 g)。將此產物無需另外純化用於下一步驟。 3.5-(環丙基胺曱醯基）-2-甲基苯基（5_甲基气丙基胺甲醯基）°比咯并[1，2_1^】[1，2,4】三畊_4-基）胺基甲酸（雙（苯甲氧基）膦醯氧基）曱酯

將5-(環丙基胺甲醯基）-2-曱基苯基（5_甲基(丙基胺甲 119029.doc -79- 200804390 醯基）吼咯并[l，2-f][l，2,4]三啡-4_基）胺基曱酸碘甲酯（0.750 g，步驟2)與磷酸二苯甲酯銀鹽（122 g，317 mm〇1)於甲苯 (75 ml)中之混合物加熱回流1.5小時。藉由經Celite⑧545抽吸過濾來移除固體相且在真空下濃縮濾液。使殘餘物經受層析（矽膠，80% AcOEt/己烷）以提供呈淡黃色固體之標題化合物（0.711 g’兩步驟之產率η %)。 4.5-(環丙基胺甲醯基）-2_甲基苯基（5_曱基_6_(丙基胺甲醯基）吡咯并[1，2{[1，2,4】三畊_4_基）胺基曱酸膦醯氧基甲酯在室溫下H2(由氫氣球提供）下將％(環丙基胺甲醯基）_2_ 甲基笨基-(5-甲基-6-(丙基胺曱醯基）σ比咯并三畊-4-基）胺基甲酸（雙（苯甲氧基）膦醯氧基）曱酯（〇.72〇 g， 0.972 mmol)與 10% Pd/c(〇 223 g)於 thf〇5 叫及仏冊⑼ ml)中之混合物攪拌2小時。藉由經Celhe(g) 545抽吸過濾來移除固體相。在真空下濃縮濾液至乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物（0.545 g，產率1〇〇%)。HpLC純度94% ; (M + H)+=561.23。實例51至61 下表5中顯示之化合物可以如實例50所述之類似方式製

119029.doc 200804390 實例 A1 Α2 51 52 1 53 Υ 54 1 55 56 f\J\^ \ 八Υ 57 0 S 58 59 rW ί ν^ν 60 Υ 1 61 〇/ν 1 實例62 5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基（5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）吡咯并[l，2-f】[l，2,4]三畊-4-基）胺基甲酸膦醯氧基甲酯三乙醇胺鹽

將三乙醇胺（7.16 mg，0.0480 mmol)於 AcOEt(0.5 ml)中 119029.doc -81 - 200804390 之溶液添加至5-(環丙基胺曱醯基>2-甲基苯基（5_甲基-6_ (丙基胺甲醯基）吼咯并n，2-f][1，2,4]三畊-4-基）胺基曱酸膦酿氧基甲酯（26.9 mg，0.0480 mmol)於AcOEt(8 ml)及 THF(2 ml)中之懸浮液。在室溫下將混合物攪拌丨5分鐘且隨後在真空下將混合物濃縮至乾燥以提供呈淡黃色固體之標題化合物。HPLC 純度 96.4% ; (M+H)+=561.29。實例63 (S)-((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）(5_甲基气丙基胺甲醯基）吡咯并[l，2-f][l,2,4]三畊-4-基）胺甲醯氧基）曱基 2-胺基丙酸酯氣化氫

l.(S)-((5-(環丙基胺曱醯基）-2-甲基苯基）(5_甲基丙基胺甲醯基）咕咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺曱醯氧基）曱基2-(苯甲氧基羰基）丙酸酯

將5-(環丙基胺甲醯基）-2-曱基苯基（5 -甲基丙基胺甲醢基）σ比洛并[1，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺基曱酸氯曱酯（〇 4〇〇 g，0.802 mmol)與（S)-2-(苯甲氧基羰基）丙酸銀鹽（〇792 g，2·40 mmol)於曱苯（35 ml)中之混合物加熱回流9小時。 119029.doc -82- 200804390 藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘餘物經受ISCO(矽膠，15-60% AcOEt/CH2Cl2)以提供呈淡黃色固體之標題化合物（0·217 g，產率39%)。 2.(SM(5-(環丙基胺甲醢基）_2-甲基苯基）(5_甲基_6_(丙基胺甲醯基）ϋ比咯并[Hf】[I，2,4]三畊基）胺甲醯氧基）甲基2-胺基丙酸酯氣化氫將（S)-((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）（5 -甲基-6-(丙基胺曱驢基）处咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺甲醯氧基）甲基2_(苯曱氧基魏基）丙酸酯（44 mg，0.064 mmol)之MeOH(4 ml)溶液在真空管線上抽空且再充填h2(以氫氣球提供）。將二°惡院（0.19 ml，0.1 9 mmol)中之1 N HC1添加至此溶液，隨後添加10% Pd/C(13 mg)。在H2下將混合物攪拌8分鐘。藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除固體相。在真空下濃縮濾液至乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物（〇.3〇 mg，產率 80%)。HPLC純度 96% ; (Μ+Η)+=5 52·21 實例64至74 下表6中顯示之化合物可以如實例63所述之類似方式製備。表6

119029.doc .83 200804390

實例 A1 64 65 1 66 67 Ο-ΓΟ 1 68 八Y 69 ) r\/\j 1 70 1 八V 71 is 72 ) \rv 73 V « 74 I 實例75 (S)-((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）(5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）吼咯并[1，24][1，2,4】三畊-4-基）胺甲醯氧基）曱基 2-羥基丙酸酯

將5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基（5-甲基-6-(丙基胺甲醯基”比咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺基甲酸氯甲酯（100 119029,doc -84- 200804390 mg，0.200 mmol)與 L-( + )-乳酸銀鹽（9〇%，Hi mg，0.600 mmol)於甲苯（8 ml)中之混合物加熱回流2小時。添加額外之L-(+)-乳酸銀鹽（90%，80 mg，0.366 mmol)且將混合物再回流3小時。藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘餘物經受ISCO(石夕膠，30-80% AcOEt/CH^Ch)以提供呈黃色固體之標題化合物（26 mg，產率 24%)。HPLC純度 93% ; (M+H)+=5 5 3.20。實例76 f (E)-4-(((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）(5_甲基_6-(丙基胺曱醯基）-吡咯并[l，2-fni，2,4]三畊-4-基）胺曱醯氧基）甲氧基）_4_側氧基丁-2-烯酸三氟乙酸

在115°C下將5-(環丙基胺甲醯基曱基苯基甲基 (丙基胺甲酿基）吼嘻并甲醋（0.211 g ’ 0.42 mmol)及反丁烯二酸單鈉鹽（〇 i78 g， 1.3 mmol)於DMF(4.0 ml)中之溶液加熱5 5小時且冷卻至室溫。將沉澱物過濾、’且用EtOAc稀釋渡液且相繼；水、：水及10% LiCl水溶液洗滌，經Na2SO&焯，、 4祀你，過濾且在真空中濃縮。自動沉澱（autoprep)後收集適當邱八田口1刀，在真空中濃縮（未乾燥）且凍乾以產生呈黃色固 M版芡fe題化合物 (0.0603 g，產率 21%)。（Μ+Η)+=579·25+。 119029.doc •85- 200804390 實例77至87 下表7中顯示之化合物可以如實例7 6所述之類似方式製表7 ho2c ^〇-〇Λ ο

A2· Ο cf3co2h 實例 A1 A〉 77 78 ΟΓΟ 1 79 τ 80 ΟμΓο 1 81 八Y 82 1 83 Q o-ro I 八Y 84 is v^’ 85 ) 1 \rv 86 V 分 87 fy f\r〇 1 實例88 119029.doc -86- 200804390 4-(((5-(環丙基胺甲醯基）_2_曱基苯基）(5-甲基-6-(丙基胺曱醯基）^比咯并[1，24】[1，2,4]三_-4-基）胺甲醯氧基）曱氧基）-4-側氧基丁烯酸三氟乙酸

在氫氣下將（E)-4-(((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）（弘甲基-6-(丙基胺甲醯基）吡咯并三畊-4-基）胺甲酿氧基）甲氧基）-4-側氧基丁 -2-烯酸三氟乙酸（0.0178 g， 0.026 mmol)及 Pd/C(10%，〇·0056 g)於 MeOH(l.〇 ml)中之溶液攪拌1小時且用氮氣沖洗。將溶液經矽藻土填塊過渡’用MeOH沖洗且在真空下濃縮濾液以產生呈黃色固體之標題化合物（0.0142 g，79%)。（Μ+Η)+=581·27。實例89至99 似方式製下表8中顯示之化合物可以如實例88所述之類備0 表8

H9029.doc -87 - 200804390 賣例 Α1 A2 89 90 \ 91 V nj\0 92 〇 rw 1 93 is 94 ) nyv 1 95 n-rv 1 96 is 97 ) J 98 I 1 99 OJX» 1 XT'. 實例100 ((5-(環丙基胺曱醯基）-2-曱基苯基）（5-曱基-6-(丙基胺曱醯基）-吡咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺甲醯氧基）曱基2- 羥基乙酸酯三氟乙酸

1·2-(苯甲氧基）乙酸銀鹽 119029.doc -88- 200804390 ο Α9、〇人〆 OBn 在〇°C下將NaOH (ΐ.οοο Ν，21·5 mm〇1)水溶液添加至2_ (苯甲氧基）乙酸（3.58 g，21.5 mmol)於水（108 ml)中之溶液中。移除冷浴槽且將反應物攪拌至室溫歷時〇·25小時。在鋁箔包覆反應容器後經1〇分鐘添加硝酸銀（4 〇7 g，24 〇 mmol)之水（40 ml)溶液。丨小時後將沉澱物過濾，洗滌且經乾燥器之P2〇5乾燥以產生呈灰白色固體標題化合物（4.9〇 g，產率 84%)。 ^.(^-(環丙基胺甲酿基广:^甲基苯基从卜甲基^气丙基胺甲醯基户比咯并[1，2-爪1，2,4】三唯_4_基）胺甲醯氧基）甲基2_(苯甲氧基）乙酸酯三氟乙酸

將5-(環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基（5_甲基冬（丙基胺甲醯基）吼咯并n，2-fm，2,4]三啡_4_基）胺基甲酸氯甲酉旨 (0.0890 g，0.18匪〇1)及2_(苯甲氧基）乙酸銀鹽（〇1483 g’ 0.54 mmol)於甲苯（9.〇 ml)中之溶液回流隔夜，冷卻至室溫，經矽藻土填塊過濾，用Et〇Ac沖洗。在真空下濃縮濾、液。自動沉澱後收集適當部分，在真空中濃縮（未乾燥）且凍乾以產生呈淺黃色固體之標題化合物（〇〇484 g，產率 37%) 〇 (Μ+Η)+=629·37 〇 3Κ環丙基胺甲酿基）-2-甲基苯基）(5_甲基冬（丙基胺甲 119029.doc -89- 200804390 醯基）-吡咯并-[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺甲醯氧基）甲基-2-羥基乙酸酯三氟乙酸在氮氣下將（（5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）(5-曱基一 6-(丙基胺曱醯基”比咯并[u-fnij〆]三畊-4-基）胺甲醯氧基）曱基2-(苯曱氧基）乙酸酯三氟乙酸（〇,0232 g，〇.〇31 mmol)及 Pd/C(l〇%，0.0084 g)於 MeOH(1.0 ml)中之溶液搜拌隔夜且用氮氣沖洗。將溶液經矽藻土填塊過濾，用 MeOH沖洗且在真空下濃縮濾液以產生呈黃色固體之標題化合物（〇·〇〇50 g，25%)。自動沉澱後收集適當部分，使其在真空中濃縮（未乾燥）且凍乾以產生呈黃色固體之標題化合物（0.0603 g，產率 21%)。（Μ+Η)+=5 3 9·3 0。實例101 (Ε)-4·(((4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5_甲基口比洛并[1，2_£][1，2,4]三'1井-6-幾基）（丙基）胺甲酿氧基）甲氧基）-4•側氧基丁 -2-烯酸三氟乙酸

根據實例100之步驟2的程序且使用反丁烯二酸單銀鹽 (如實例100之步驟1之類似方法製備）獲得呈灰白色固體之標題化合物。（Μ+Η)+=579·31。實例102至112 119029.doc -90- 200804390 下表9中顯示之化合物可以如實例10 1所述之類似方式製備0 表9

實例 A1 A1 102 is 103 ) \ 104 V ^\r<j 1 ; 105 Λ/ν I 106 八V 107 f\r\j \ 108 1 八Y 109 110 *\ί\> \ \rv 111 V oyv 1 112 1 119029.doc -91 - 200804390 實例113 ((4-(5-(環丙基胺甲酿基卜2·甲基苯基胺基）-5-甲基咐•咯并^^-^[^，叫三畊^-幾基八丙基^胺甲酼氧基彡甲基菸鹼酸酉曰--氣乙酸

根據實例100之步驟2的程序且使用菸鹼酸銀鹽（如實例 100之步驟1之類似方法製備）獲得呈白色固體之標題化合物。(Μ+Η)+=586·2 7。實例114

⑻-4-((環丙基（4-f基基胺甲酿基）料并[1，24】[1，2,4]-三岍-4-基胺基）苯甲鲰基“ 基）冬侧氧基丁 I稀酸^^甲酿氧基）甲氧

co2h _氣甲酯 I·3-胺基甲基苯甲醯基（環丙基）胺4肀

HZN

119029.doc -92- 200804390 根據實例1之步驟4的程序獲得呈黃色固體之標題化合物。（Μ+Η)+==283·22 。 2.環丙基（4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基胺甲醢基）°比哈并[1，2-f】[l，2,4]三畊_4_基胺基）苯甲醯基）胺基甲酸氣甲酯

根據實例1之步驟5的程序獲得呈黃色固體之標題化合物。(Μ+Η)+=499·30 0 3·(Ε)-4-((環丙基（4-甲基-3-(S-甲基-6-(丙基胺f醯基）Tf比洛并[l’2-f][l，2,4卜三味-4-基胺基）苯甲酿基）胺甲酿氧基）甲氧基）-4-侧氧機丁-2-烯酸三氟乙酸根據實例76之程序獲得呈白色固體之標題人 (Μ+Η)、579·33。 $ 匕合物。實例115至125 下表1 0中顯示之化合物可以如實例製備。 4所述之類似方式表10 Α2

co2h 119029.doc -93- 200804390 實例 A1 Ai 115 is 116 ) 1 117 V 118 α/ν 1 119 is 八Y 120 ) 1 八Y 121 Ο-Λ/ 1 八Y 122 i: 123 1 \rv 124 V 1 XT'- 125 rW \ 實例126 ((4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基吼咯并[1，24】[1，2,4】三畊-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基4-(膦醯氧基）苯曱酸酯

119029.doc -94- 200804390 1.4-醛基苯基磷酸二苯酯〇HcHG^v〇Bn Ο7 N〇Bn 在室溫下經10分鐘將t-BuOK(THF中1.0 Μ，9.6 ml，9.6 mmol)添加至 4-經基苯曱酸（1.10 g，9.00 mmol)於 THF(40 ml)中之溶液。將所得異質混合物加熱至70°C且經1 〇分鐘添加四苯曱基焦磷酸（5.05 g，9.37 mmol)於THF(20 ml)中之溶液。在70°C下持續加熱混合物歷時1小時。混合物冷卻至室溫後，將其倒入THF(100 ml)與己烷（200 ml)之混合物中。藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除不可溶物質。濃縮濾液且使殘餘物經受ISCO(矽膠，30% AcOEt/己烷）以提供呈無色油狀之標題化合物（3.29 g，產率96%)。 2·4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯甲酸 H02C-QK〇^〇Bn 〇f ^OBn 在室溫下經1.5小時將高猛酸钾（0.837 g，5.30 mmol)於丙酮（40 ml)及水（40 ml)中之溶液添加至4-醛基苯基磷酸二苯酯（1.00 g，2.62 mmol)於丙酮（50 ml)中之溶液。在室溫下將1 N HC1(100 ml)中之10% NaHS03倒入所得紫色混合物中。紫色溶液變為無色且用AcOEt(3 x60 ml)萃取之。將經合倂萃取物用鹽水洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由 ISCO(5% MeOH/CH2Cl2)分離呈白色固體之標題化合物 (0.940 g，產率 90%)。 3.4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯曱酸銀鹽 119029.doc -95- 200804390

將4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯曱酸（〇·940 g，2.36 mmol) 溶解於THF( 1.5 ml)中且接著用水（50 ml)稀釋之。在〇°c下將1.000 N NaOH溶液（2·30 ml ’ 2.30 mmol)添加至所得辦浮液中。在〇°C下將混合物攪拌30分鐘，隨後經5分鐘添加硝酸銀（0.421 g，2.48 mmol)於水（4 ml)中之溶液。添加期間形成沉澱物。在室溫下攪拌異質混合物歷經45分鐘，隨後向其中倒入AcOEt(30 ml)。在室溫下將整體攪拌1〇分鐘。藉由抽吸過濾收集呈白色固體之標題化合物（1.〇5 g，產率88%)且經Drierite®真空乾燦。 4.((4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基吼略并 [1，24][1，2,4]三畔-6-幾基）（丙基）胺甲醢氧基）甲基4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯甲酸酯

在70°C下將4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）_5_ 甲基吼咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-6-羰基）（丙基）胺基曱酸碘甲酯（285 mg，0.483 mmol)與4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯甲酸銀鹽（490 mg，0.966 mmol)於甲苯（20 ml)中之混合物加熱40分鐘。藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除固體相。遭 119029.doc -96- 200804390 縮瀘、液且使殘餘物經受ISCO(矽膠，20-60% AcOEt/CH2Cl2) 以提供呈白色固體之標題化合物（134 mg，產率34。/〇)。 5.((4-(5-(環丙基胺曱醯基曱基苯基胺基）_5_甲基吼咯并 [l，2-f][l，2,4】三，井-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基“（膦醯氧基）苯曱酸酯在室溫下H2(以氫氣球提供）下將（(4-(5-(環丙基胺曱醯基）-2-曱基苯基胺基）_5_曱基吼咯并[1，2_£][1，2,4]三畊_6_羰基）（丙基）胺甲醯氧基）曱基4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯甲酉义酉曰（134 mg，0.156 mmol)與 10% Pd/C(40 mg)之MeOH(18 ml)混合物攪拌40分鐘。藉由經Celite⑧545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘餘物經受製備型HPLC以提供呈白色粉末之標題化合物TFA鹽（20.0 mg，產率16%)。HPLC 純度 98% ; (Μ+Η)+=681·35。實例127至137 下表11中顯示之化合物可以如實例126所述之類似方式製備。表11

〇々、〇Η 119029.doc . 97 - 200804390 實例 A1 127 is 128 ) r\f\j \ 129 Y 1 130 0\J\f 1 131 is 132 ) l 133 1 134 is 135 ) ) 136 V f \TV 137 Q f\Tij 1 \rv 實例138 4-((((5_(環丙基胺甲醢基）-2-甲基苯基）(5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）吡咯并[l，2_f】[l，2,4】三畊-4-基）胺甲醯氧基）曱氧基）魏基）苯基鱗酸

將5-(環丙基胺甲醯基）-2-曱基苯基（5-曱基-6-(丙基胺甲醯基）吼咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺基曱酸氯甲酯（44 119029.doc -98- 200804390 mg，0.089 mmol)與4-((雙（苯曱氧基）膦醯基）苯甲酸銀鹽 (90 mg ’ 0.178 mmol)於甲苯（5 ml)中之混合物加熱回流15 小時。將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（20 mi)稀釋，超音波處理’過濾且濃縮。使殘餘物經受製備型Hplc以提供黃色粉末。在室溫下Kb(以氫氣球提供）下攪拌黃色固體與10% Pd/C(2 mg)於MeOH(5 ml)中之混合物歷時2小時。過濾且用MeOH沖洗固體相。在真空下濃縮濾液至乾燥。使殘餘物經受製備型HPLC以提供呈黃色粉末之標題化合物（7 mg，兩步驟產率118%)。HPLC純度99.5% ; (M+H)、68le3。 ’ Λ ^ 下表12中顯示之化合物可以如實例138所述之類似方製備。工表12

實例 A1 A2 139 is 140 ) \ — 141 V 142 乂 Υ — 119029.doc -99- 200804390 卜—nm ~^- A5 Π V nj\, --c——I 143 144 r^r\j 1 145 f\/\j 1 146 \rv 147 1 148 V \rh\ 149 r>J\f 1 實例150 ((5-(環丙基胺甲酿基）_2_甲基苯基）(s甲基_6(丙基胺曱醯基）"叫并[l，2-fm，2,4】三__4•基）胺甲醯氧基）曱基終鹼酸醋

將5-(環丙基胺曱醯基)_2_曱基苯基(5·甲基冬(丙基胺甲醯基）吡咯并[1，24以，2,4]三畊_4_基）胺基曱酸氯甲酯（1〇〇 g ·17 mmol)與於驗酸銀鹽（ns ，〇·5ΐ mmol)於曱苯 (5 ml)中之混合物加熱回流丨5小時。使混合物冷卻至室溫’用乙酸乙酯（2〇 mi)稀釋，超音波處理，過濾且濃縮。使殘餘物經受製備型HPLC以提供作為TFA鹽之標題化合物 119029.doc -100- 200804390 (56 mg，產率 56%)。HPLC 純度 99% ; (Μ+Η)+ = 586·31。實例151至161 下表13中顯示之化合物可以如實例150所述之類似方式製備。表13

實例 Α1 151 is 152 ) \ 153 V 154 Q o-ro 1 155 八Y 156 ο-τυ ι 八Y 157 1 八Y 158 is 159 ) 160 V •\r\» v'· 161 o-ro 1 \rv 119029.doc -101 - 200804390 實例162 (S)-((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）(5_曱基_6_(丙基胺曱醢基V比洛并[l，2-f】[l，2,4]三啩·4_基）胺曱醯氧基）曱基 2 -甲醢胺基丙酸酉旨

I

V 將5-(環丙基胺甲醯基）-入甲基苯基（5_甲基_6_(丙基胺甲醯基）吼咯并三畊-4-基）胺基曱酸氯甲_ (5〇 mg，0.12 mmol)與（S)_2-甲醯胺基丙酸銀鹽（81 mg，〇.36 mmol)於甲苯（5 ml)中之混合物加熱回流15小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（20 ml)稀釋，超音波處理，過濾且濃縮。使殘餘物經聋製備型HPLC以提供呈黃色粉末之標題化合物（9·3 mg，產率13.3%)。HPLC純度98% ; (Μ+Η)、580·41 〇實例163至173 下表14中顯示之化合物可以如實例ι62所述之類似製備。二表14

119029.doc 200804390 1 實例 A1 163 is 164 > \ 165 V 166 1 167 168 r\i\j \ 八Y 169 1 170 is 171 ) nj\/ 1 172 V o-ro 1 173 1 實例174 ((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）(5-曱基-6-(丙基胺曱醯基比咯并[1，24][1，2,4]三畊-4-基）胺甲醯氧基）甲基 2(4(膦醯氧基）苯基）乙酸酯

1.2-(4-(雙（苯曱氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸甲酯 119029.doc -103 - 200804390

在-l〇°C 下將 CC14(5.5 ml，57 mmol)、DIPEA(4.16 m卜 23.9 mmol)及 DMAP(139 mg，1.14 mmol)添加至 2-(4_ 經基苯基）乙酸曱酯（1·89 g，11.4 mmol)於乙腈（90 ml)中之溶液。攪拌1 〇分鐘後，向混合物緩慢添加亞磷酸二苯酯（3.7 ml，16.5 mmol)以保持溫度低於-l〇°c。在-l〇°c下攪拌反應物1小時。用K2HP〇4(0.5 M)於乙腈（60 ml)中之水溶液中止反應且將其在室溫下攪拌。用乙酸乙酯（150 ml χ3)萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合倂之有機層，將其經Na2S04 乾燥，過濾且在真空下濃縮。使殘餘物經受ISCO(30-50% AcOEt/己烷）以產生呈無色油狀之標題化合物（4 3 g，產率 88.5%)。 2.2-(4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸

在 0 C 下將 LiOH(l N，9 ml，5 mmol)添加至 2-(4-(雙（苯曱氧基）膦醯氧基）笨基）乙酸甲酯（153 g，3 59 mm〇l)於 THF(15 ml)及甲醇（5 ml)中之混合物中。將反應物在〇。〇下攪拌3.5小時，接著在室溫下攪拌〇·5小時。藉由LC_Msg 控反應直至水解完成。將混合物冷卻至且由i N 化至PH=2。使混合物濃縮且經乙酸乙酯（5〇 mix3)萃取。經Na2S〇4乾燥萃取物且將其濃縮至乾燥以提供呈淺黃色油 119029.doc -104- 200804390 狀之酸（1.5 g，產率67.6%)。 3.2-(4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸銀鹽

在〇°C下將1 N NaOH緩慢添加至2-(4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸（1.5 g，3.63 mmol)於水（50 ml)中之懸浮液。在室溫下擾拌混合物10分鐘。接著添加AgNO3(0.68 g，4 mmol)。在暗處用力攪拌反應物1小時。藉由抽吸過渡來收集主灰色固體之標題化合物（1·5 g，產率79.4%)且使其經Drierite®真空乾燥。 4.((5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基）（5_甲基-6_(丙基胺甲醯基）啦洛并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺甲醯氧基）甲基2-(4_ (雙（苯甲氧基）膦酿氧基）苯基）乙酸酯

mg，產率將5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基（5-曱基- 6-(丙基胺甲醯基比咯并[l，2-f][l，2,4]三畊-4-基）胺基甲酸氯甲g旨（7〇 mg，0.14 mmol)與2-(4-(雙（苯曱氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸銀鹽（182 mg，0.351 mmol)於甲苯（5 ml)中之混合物加熱回流15小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（2〇 mi)稀釋，超音波處理，過濾且濃縮。使殘餘物經受製備型 HPLC以提供呈黃色粉末之標題化合物（3〇 119029.doc -105- 200804390 24%)。HPLC純度 99% ; (Μ+Η)+=875·38。 5.((5-(環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基）(5-甲基_6_(丙基胺甲醯基）吡咯并[l，2-f][l，2,4】三畊-4-基）胺甲酿氧基）甲基2_(4· (膦醯氧基）苯基）乙酸酯在室溫下Η:(以氫氣球提供）下將（（5-(環丙基胺甲醯基）_ 2-甲基苯基）（5-甲基-6-(丙基胺甲醯基）σ比咯并[nq以，2,4] 三畊-4-基）胺甲醯氧基）甲基2_(4_(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸酯（18 mg，0.021 mm〇i)與 1〇% pd/c(3 於過濾固體。使殘餘二合物（1 0 THF(2 ml)及Me0H(2 ml)中之混合物攪拌2小時。過辦相且用MeOH沖洗之。在真空下濃縮濾液至乾燥。令物經受製備型HPLC以提供呈黃色粉末之標題化合 mg，產率69.9%)。HPLC 純度 98% ; (μ+Η)+=695·35

之類似方式 119029.doc -106 - 200804390 實例 A】 --A2 1 175 176 1 177 1 1 178 1 179 八Y 180 ) 八Y 181 Q /w 1 182 is 183 ) 1 184 Y I 185 Q OA-r 1 0 實例186 ((4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5-甲基吼咯并[l，2_f】[l，2,4】三畊-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2-(4- (膦醢氧基）苯基）乙酸酯

119029.doc -107- 200804390 1.((4-(5-(環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基胺基）_5_甲基β比咯并 [l，2-f][l，2,4]三喷-6-叛基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2_(4_(雙 (苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸酯

在65°C下將4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2_曱基苯基胺基）_5_ 甲基吼咯并[l，2-f][l，2,4]三畊_6_羰基）（丙基）胺基甲酸碘甲酯（6.65 g，11 ·3 mmol)與2-(4-(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸銀鹽（10.0 g，19.2 mmol)於甲苯（450 ml)中之混合物加熱30分鐘。藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘餘物經受ISCO(矽膠，20-60% AcOEt/CH2Cl2)以提供呈淡色固體之標題化合物（3 〇5 mg， 31%)。此產物之HPLC純度90%，但將此產物無需另外純化用於下一步驟。 2.((4-(5-(環丙基胺曱醯基>2-甲基苯基胺基）-5_曱基”比咯并 [l，2-f][l，2,4】三畊-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2-(4-(膦醯氧基）苯基）乙酸酯在Hz(以氫氣球提供）下將（(4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-曱基苯基胺基）-5-甲基吼咯并[l，2-f][l，2,4]三呼-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2-(4·(雙（苯甲氧基）膦醯氧基）苯基）乙酸 119029.doc -108- 200804390 酯（2.50 g，2.86 mmol)與 10% Pd/C(0.50 g)於 MeOH(200 ml) 及THF(50 ml)中之混合物攪拌40分鐘。藉由經Celite® 545 抽吸過濾來移除固體相。在真空下濃縮濾液至乾燥。向殘餘物添加50 ml 5% MeOH/AcOEt，且將異質混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由抽吸過濾來收集標題化合物（1.79 g，產率 90%)。HPLC純度 100% ; (Μ+Η)+=695·42+。實例187至197 下表16中顯示之化合物可以如實例186所述之類似方式製備。表16

實例 Α1 A2 187 乂Y 188 \ 189 V ατυ 1 190 1 191 4 119029.doc -109- 200804390

實例198 ((4-(5-(環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基胺基甲基，比咯并[1，24】[1，2,4]三啡_

(鱗酿氧基）苯基）乙酸酯鈉鹽

U T、ONa 在0 C下將由0.74 mi ! 〇〇〇 N Na〇H溶液及8 ml水製成之

NaOH溶液添加至(環丙基胺甲醯基）_2_甲基苯基胺基）-5 -甲基吼洛并[1，2^][1，2,4；|三畊_6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2-(4-(膦醯氧基）苯基）乙酸酯（〇·5〇〇 g，〇.72〇 mmol)於水（650 ml)中之懸浮液。將所得溶液在〇。〇下搜掉 119029.doc -110- 200804390 30分鐘以變為淺乳色溶液。隨後在-78°C下冰凍此溶液且床乾以提供呈白色非晶形粉末之標題化合物。結晶形式之鹽係如下獲得··在室溫下將部分非晶形鈉鹽（164 mg)溶解於甲醇（2〇 ml) t。藉由經耐綸針頭濾器過濾來自溶液中移除）里不可溶物質。將澄清濾液置於100 ml燒杯内且添加 /、丙％ (15 ml)。將所得溶液置於冷庫内以使化合物結晶。24小時德，雜丄t T 错由抽吸過濾收集白色結晶物質（47

mg)。、V 實例199至209 下表17中顯示之化製備。合物可以如實例I98所述之類似方式表17

OH I19029.doc -111 - 200804390 實例 A1 A2 199 is 200 ) 1 乂 Y 201 Y » 202 rvro 1 203 八V 204 ) r\J\f 八Y 205 1 八Y 206 207 I \rv 208 V η^\β 1 209 nj\, 1 實例210 ((4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）_5_甲基吼咯并[l，2-f][l，2,4】三畊-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2-(4- 羥基苯基）乙酸酯

119029.doc -112- 200804390 1.((4-(5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基^甲基u比咯并 [l，2_f】[l，2,4]三啡_6_叛基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2_(4_(苯甲氧基）苯基）乙酸酯

將實例14步驟2(0.300 g’ 0.501 mmol)與2-(4-(苯甲氧基）苯基）乙酸銀鹽（0.350 g，1·00 mmol)於甲苯（25 ml)中之混合物加熱回流16小時。添加額外之2-(4-(苯甲氧基）苯基）乙酸銀鹽（0.200 g，0.573 mmol)且將混合物再加熱24小時。精由經Celite® 545抽吸過滤來移除不可溶物質。在真空下濃縮濾液至乾燥。在〇°C下將殘餘物溶解於ch2C12(3 ml)中且向此溶液添加TFA(2.5 ml)。在〇°C下攪拌所得溶液1小時且隨後使其在真空下濃縮。將殘餘物以Ac0Et稀釋，用飽和NaHc〇3溶液（兩次）及鹽水洗滌，經無水MgS04乾燥。經 ISCO(12 g，矽膠，40-70% AcOEt/己烷）分離呈白色固體之標題化合物（0.252 g)。此產物純度僅50%，但無需另外純化用於下一步驟。 2·( (4 _ (5-(環丙基胺甲醯基）-2-甲基苯基胺基）-5 -甲基《比洛并 [1，2_<1[1，2,4】三畊-6-羰基）（丙基）胺甲醯氧基）甲基2-(4-羥基苯基）乙酸酯 119029.doc -113- 200804390 在Η2(以氫氣球提供）下將（(4-(5气環丙基胺曱醯基甲基苯基胺基）-5-甲基吡咯并[u-fHlj〆]三畊-6-羰基）（丙基）胺甲S盛氧基）曱基2-(4-(苯甲氧基）苯基）乙酸酯（0.252 g，純度 50%)與 i〇〇/0 pd/c(75 mg)於 THF(20 ml)及 MeOH(15 ml)中之混合物攪拌3小時。藉由經Celite® 545抽吸過濾來移除固體相且在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPlc分離呈白色固體之標題化合物（18 mg)。實例211至221 下表18中顯示之化合物可以如實例21〇所述之類似表18

OH 實例 A1 A2 211 is 212 ) \ 119029.doc -114- 200804390 實例 A1 Ai 1 213 V 214 Q OjTO 1 215 八Y 216 ) l 八Y 217 Q 1 八γ 218 is 219 ) r\/\j \ \rv 220 Y > \rv 221 ^UV 1 119029.doc -115-

Claims

200804390 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X1、X2或X3中至少一者為： 0 ο Λ (i) 且任何剩餘X1、X2或χ3為氫； A丨及A2係各自獨立選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環院基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基； R、R及R係各自獨立選自氫、視情況經取代之烷基、-OR14、-C(=〇)NR14R14a、-NR14R14a、-S02NR14R14a、 -NR14S〇2NR14aR14b , -NR14aS02R14 ^ -NR14C(=〇)R14a > -NRl4C〇2RI4a、-NR14C(=0)NR14aR14b、_ 素、氰基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基； R2係獨立選自氫及視情況經取代之烷基； R4係獨立選自： 119029.doc 200804390

ο ο ο ΗΟ-Ρ--0Η、 R6係連接於苯環之任何可用碳原子且在各情況下係獨立選自視情況經取代之烷基、鹵素、三氟甲氧基、氟甲基知基、烧氧基、燒醯基、烧酸氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、胺甲醯基、烷氧羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺醯胺、烷基磺醯胺、磺酸、烷基磺醯基、磺醯胺基、苯基、苯甲基、芳氧基及苯甲氧基，其中各R6基團又可經1至2個R18取代； R14、尺⑷及R14b係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，除了當R14與石黃醯基接合，如-S(=0)R14、_S02R14及 -NR14aS02R14時，不為氫； R係獨立選自Cn烧基、C2-6浠基、鹵素、鹵代烧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、胺基、C1M烷基胺基、胺基Ci_4烧基、經基、經基Cn烧基、烧氧基、 C^4烷硫基、芳基、雜環基、（芳基）烷基、芳氧基及 (芳基）烷氧基； 119029.doc 200804390 R及R28係獨立選自氫、視情況經取代之燒基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳院基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基； D、e、G、J或L之一為=N_，而剩餘D、E、G、j或為 L各為; m為〇、1、2或 3 ; η為0或1 ;及 k為〇、1或2。 2·如請求項1之化合物，其中k為1或2。 3·如睛求項！之化合物，其中Αι係選自視情況經取代之 C6烧基、視情況經取代之Cl_C6環烧‘基及視情況經取代之 c 1 - C 6雜芳基。 4.如請求項1之化合物，其中Αι為乙基。 5 ·如睛求項1之化合物，其中A1為丙基。 6·如凊求項1之化合物，其中Αι為環丙基。 % 7·如請求項1之化合物，其中Αι為異噁唑。 • 8 · 士明求項1之化合物，其中A2係選自視情況經取代之C丨_ - C6烧基及視情況經取代之CkC6環烷基。 9 ·如咐求項1之化合物，其中A2為乙基。 1〇·如請求項丄之化合物，其中A2為丙基。 11.如明求項1之化合物，其中A2為環丙基。 12·如請求項1之化合物，其中R1、R3及R5係獨立選自氫及視情況經取代iCl-c4烷基。 119029.doc 200804390 如請求項1之化合物基0 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 其中R1及R5各自為氯且R3為甲如明求項1之化合物，其中R2係選自氫及cvq烷基。醫藥組合物，丨包含醫藥學上有效量之如請求項1 j化口物，包括其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種西某予上可接文之載劑、賦形劑或稀釋劑。、種如π求項15之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療炎性病症之藥劑。 ’、如明求項16之用途，其中該炎性病症係選自哮喘、成人呼吸窘迫綜合症、慢性阻塞性肺病、慢性肺部發炎疾病糖尿病、炎性腸病、阿茲海默症（Alzheimefs disease)、骨質疏鬆症、牛皮癣、移植物抗宿主排斥反應、動脈粥狀硬化、多發性骨髓瘤、疼痛、心肌缺企及關節炎，包括類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、痛風性關節炎及骨關節炎。如請求項1之化合物，其中該等鹽係選自鈉鹽、鉀鹽、約鹽、鎂鹽、鋰鹽、氫氣酸鹽及曱磺酸鹽。一種如請求項1之式丨之經胺基甲酸酯取代之吡咯并三畊化合物的用途，其係用作前藥用於在動物或人類體内移除胺基甲酸酯部分後釋放含有經取代之Π比咯并三畊化合物之母藥。一種具有式II之化合物， 119029.doc (II)200804390 Ο R8 ，R7 cr 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R7係獨立選自： I-

、及R係獨立選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之¥燒基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，或R8及R9可一起為視情況經取代之内醯胺；及 η為0或1。

2 1 ·如請求項20之化合物 2 2 ·如請求項2 0之化合物 2 3.如請求項2 0之化合物其中R7為 0 HO — Ρ—〇‘ 其中R7為 0H

其中R7為HO

119029.doc 200804390 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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