TW200804343A - Rimonabant monohydrate, its preparation method and the pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

Description

200804343 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本么明之主題為瑞莫那本單水合物、其製備方法及包含 彼之醫藥組合物。 . 【先前技術】 而莫那本為N_旅咬基_5_(4_氯苯基）小二氯苯基）_心 甲基吡唑_3_甲醯胺之國際通用名稱。 ，、 匕d物、其鹽及其溶劑合物係在歐洲專利第656 354 號中描述。 斤％為II型，之瑞莫那本之多晶型晶體形式係在國際專利 第WO 2 003/0401 05號中描述。 【發明内容】 現已發現一種具有有利性質之特定溶劑合物，亦即瑞莫 那本單水合物。 術語，，瑞莫那本單水合物”理解成意謂由一分子瑞莫那本 及一分子水製造之化學化合物。 瑞莫那本單水合物較佳以結晶形式存在。本發明係關於 瑞莫那本單水合物且更特定言之係關於一種瑞莫那本單水 合物之晶體形式。 §瑞莫那本單水合物構成可向人投與之活性成分時，獲 得具有一分子水之瑞莫那本溶劑合物之事實尤其有利。又 瑞莫那本單水合物之晶體形式由粉末組成，該粉末之特 徵與組成呈晶體形式j之瑞莫那本或呈晶體形式瑞莫那 本之粉末相比係經改良。 118253.doc 200804343 因此’在措由自瑞莫那本單水合物晶體形成於其中之溶 液中過渡來分離瑞草 莫那本早水合物晶體期間，與過濾瑞莫 ,I型晶體或π型晶體時相比’意外地觀測到較好過濾 |生過滅性之改良使得過遽步驟縮短且引起據餅紋理之顯 ^改良’ 4濾、餅之特徵為乾燥前低水分含量之粉末及乾燥 前低含量之殘餘溶劑。乾燥後所得粉末尤其在流動性及因 此之了操作性方面具有改良之物理性質。 過濾性之改良藉由研究濾餅之特徵量測··對於呈晶體形 式之瑞莫那本單水合物，觀測到其具有比對瑞莫那本晶體 形式I及晶體形式π所量測之比電阻小的比電阻。 置測瑞莫那本單水合物晶體形式之流動性且與瑞莫那本 晶體形式II之彼流動性進行比較。晶體形式之流動性係藉 由如在R.L. Carr·· Evaluation of flow properties 〇f s〇lids, Chem. Eng·，1965， 163_168 以及歐洲藥典

Pharmacopeia)中所描述之流動性指數或壓縮性指數或卡爾 指數（Carr index)量測。 根據以下方程式計算流動性指數：IC=1〇〇x(pt_pb)/pt， 其中pt為敲緊密度且pb為容積密度。若此指數小於2〇，則 認為此指數為良好的。 根據歐洲藥典中所描述之程序，藉由將產物填充於一量 筒中而用實驗方法測定密度。在10、500、1250及2500次 敲打後，測定密度。卡爾指數係由在10及1250次敲打下量 測之資料測定。 認為小於或等於20°/〇之卡爾指數對應於良好粉末流動， 118253.doc 200804343 較困難或極困 而認為大於21%之卡爾指數對應於可通過 難之粉末流動。 ° 對 20% II， 動0 於瑞莫那本單水合物晶 ’亦即等於良好粉末流動 量測卡爾指數為約38%， 體形式，量測卡爾指數等於 而對於瑞莫那本晶體形式 亦即等於極困難之粉末流 對瑞莫那本晶體形式ί所量測 難之流動性。 < 域數亦對應於極困 瑞莫那本單水合物晶體形式之良料旨數指示此形 式在製備用於投與瑞莫那本單水合物之醫藥組合物期間可 谷易與賦形劑混合。詳言之，在製備錠劑期間，粉末之流 動獲得改善且活性成分之含量獲得更佳控制。由於更好之 流動性’用於製造錢劑之方法可藉由消除某些步驟(諸如 溼式造粒、乾燥及定尺寸）而簡化，此使得產率增加且製 造費用降低。 本發明亦係關於用於獲得瑞莫那本單水合物之方法。此 方法之特徵在於將瑞莫那本溶解於有機溶劑中且添加水。 更特定言之，此方法之特徵在於： 幻在選自以下溶劑之溶劑中製備瑞莫那本混合物： -曱基環己烧， -乙腈； -4-曱基-2-戊酮； -丙酮； -曱苯； 118253.doc 200804343 -二甲亞砜；或 -此等溶劑之混合物； b)逐滴添加水。 更特定言之，在步驟a)中使用選自以下溶劑之溶劑·· -曱基環己烷； -乙腈； -4-甲基-2-戊酮； -丙酮；或 -此等溶劑之混合物。 較佳地，根據本發明之方法，步驟a)在室溫下進行。 特定言之，用於製備本發明之瑞莫那本單水合物之方法 的特徵在於· a) 在選自以下溶劑之溶劑中製備瑞莫那本飽和溶液： -甲基環己烷； -乙腈； -4-曱基-2-戊酮； -丙酮； -曱苯； -二甲亞颯；或 -此等溶劑之混合物； b) 逐滴添加水； c) 分離形成之瑞莫那本單水合物。 更特定言之，在步驟a)中使用選自以下溶劑之溶劑： -甲基環己烷； 118253.doc 200804343 -乙腈； ‘甲基1戊酉同； •丙酮；或 此等溶劑之混合物； 較佳地，在步驟 液 。 ）之後，將溶液過濾以獲得飽和澄清溶 藉由本發明之、 濾分離。 务所形成之瑞莫那本單水合物係藉由過 特定言之，在+ 液。更特6 — 乂驟勻中，製備瑞莫那本於丙酮中之溶 莫那本於二二之3包含介於150 g/1與2°° g/1之間的瑞 嗣中之溶液。及較佳包含則g/l瑞莫那本於丙 。之’在步驟b)中，逐滴添加水以便獲得包含介於 10體積％與3〇^#箱·〇/夕戸弓； 二、 體積/G之間的水之丙酮/水混合物丨較佳地， 邊混合物包含20%之水。 -種用於獲得呈晶體形式之瑞莫那本單水合物 特徵在於： ^ a)在選自以下溶劑之溶劑中製備瑞莫那本混合物： -曱基環己烷； •乙腈； -心曱基-2-戊酮； -丙酉同； -甲苯； -二甲亞砜；或 I 】8253.doc -10- 200804343 -此等溶劑之混合物； b) 逐滴添加水； c) 將其冷卻至介於0°C與15°C之間；及 d) 過濾形成之晶體。 更特定言之，在步驟a)中使用選自以下溶劑之溶劑： -甲基環己烷； -乙腈； -4-甲基-2-戊酮； -丙酮；或 -此等溶劑之混合物； 特定言之，用於製備呈晶體形式之瑞莫那本單水合物之 方法的特徵在於： a)在室温下，在選自以下溶劑之溶劑中製備瑞莫那本飽和 溶液： -甲基環己烷； -乙腈； -4 -曱基~ 2 -戊酉同， -丙酮； -甲笨； -二甲亞颯；或 -此等溶劑之混合物； b )逐滴添加水； c) 將其冷卻至介於0°C與15°C之間；及 d) 過濾形成之晶體。 118253.doc 11 200804343 更特疋σ之’在步驟a)中使用選自以下溶劑之溶劑·· -甲基環己烷； θ -乙腈； -4 -甲基-2-戊酉同； -丙酮；或 -此等溶劑之混合物； 較佳地，在步驟a)之後，將溶液過濾、以獲得飽和澄清溶 液。 / ⑽更特疋 '之’可根據-方法製備呈晶體形式之瑞莫那本 單水合物’該方法之特徵在於·· a)在室溫下，製備包含介於15〇 g/i與2〇〇 g/i之間，較佳 200吕"之鳩莫那本於丙酮中之混合物； 較佳20體 b)逐滴添加介於1G體積％與3()體積％之間的水 積％之水； c) 將其冷卻至介於(TC與15。^間，較佳之溫度·，及 d) 過濾形成之晶體。 步驟a)之後 溶液。 可將所形成之混合物過濾以獲得飽和澄清 在最後步驟中過減德，眩你〜曰> * l +人 、心俊，將獲侍之產物在介於室溫與4〇。〇 之間的溫度下，較佳在室溫下乾燥。 較佳地，用於本發明之古、、土 + 土 取、I u 4知月之方法之步驟a)中的溶劑為丙酮， 其使得瑞莫那本單水合物自丙酮/水混合物分離，此混合 物具有導電性質且其用途使其可避免靜電電荷積聚，而靜 電電荷積聚就工業觀點來說係危險的。 月 118253.doc 200804343 【實施方式】 瑞莫那本單水合物係由其物理化學分析之各種組份來 徵。 、 水含量： 瑞莫那本單水合物係由元素分析及在卡爾費雪（w/

Fz5/2er)裝置上量測之水分含量分析來表徵。 元素分析：C22H23〇2N4Cl3。 _____ Η Ν 理1¾¾~~ 54.84 4.81 11.63 ~ 量測值 55.07 4.83 11.50 理論值及量測值顧及一分子水之存在。 水含量：量測值：3·7%±〇·5% ;計算值：3.74%。 水δ里表示母分子產物存在一分子水之當量。 熱解重量法： 藉由 TA lnstruments SARL(paris，France)出售之 TGA 2950熱解重量分析器對瑞莫那本單水合物進行熱解重量分 析’其在氮氣氛下操作，初始溫度為3 〇 °c，其以丨〇 t /分 鐘之速率增加直至將產物分解。 對應於一莫耳水之理論重量損失為3 · 7 4 %。實驗上，藉 由熱解重量分析之理論重量損失等於3·55%。此結果與理 論一致且證實所測試之產物包含在與差示掃描熱量測定中 相同之溫度區（亦即介於40°C與100。〇之間）（圖1}中消失之 一分子水。 熱解重量法重量損失曲線指示存在之水分子為水合分 118253.doc -13 - 200804343 子。 亦刀析且表彳政瑞莫那本單水合物之晶體形式。 差示掃描熱量測定： 瑞莫那本單水合物晶體形式之差示掃描熱量測定係在由 SARL(Paris,〜叫出售之助^ 2咖差 示掃描熱量計上於相同條件下進行；瑞莫那本單水合物晶 體形式之差示掃描熱量測定係在氮氣氛下操作，初始溫度

為机，·該溫度以抓/分鐘之速率增加。將結果與Z 同條件下對瑞莫那本晶體形式„所獲得之彼等結果進行比 較。 對於每種化口物，在熔融前及炫融後量測熔融峰及以每 公克材料之焦耳數表示之物質的焓變化（ΔΗ)。 根據圖2，晶體形幻…抓价下具有炼融峰， ΔΗ=66土2 J/g 〇 根據圖3，瑞莫那本單水合物晶體形式在4〇它與1⑽π之 間損失其結晶分子之水。瑞莫那本單水合物晶體形式同時 具有位於95t： 土 5°C與115°C 士 5t：之間的熔融峰。 在VTI(USA)出售之SGA100分析器上，對瑞莫那本單水 合物晶體形式進行水蒸氣吸收/解吸收量測之分析。在將 單水&物形式在8 〇 C下脫氣3小時後，將水蒸氣吸收/解吸 收量測之分析在25°C下，在〇%與100%之間的相對濕度下 操作。在80 C乾燥期間，瑞莫那本單水合物損失其水合分 子之水在水蒸氣吸收擔環期間，瑞莫那本向瑞莫那本單 水合物之轉化自40%之相對濕度開始發生。吸收/解吸收之 H8253.doc -14- 200804343 專溫線在圖4中表示。 根據本發明，瑞莫那本單水合物晶體形式亦由其紅外 (IR)光譜表徵。將此與先前描述之瑞莫那本晶體形式„之 彼紅外（IR)光譜進行比較。 於Perkm Elmer System 2〇〇〇 F 丁 _IR光譜光度計上，介於

m與40〇〇 cm】之間，以4⑽-丨之解析度，於漠化钟 血中"己錄此等2種瑞莫那本晶體形式之紅外（IR)光譜，所 測試之化合物濃度為0.5重量％。 此等光譜係由以下表1及表2中給出之吸收帶表徵。 表1 : 瑞莫那本單水合物晶體形式之IR光譜

ms—1 λ(οηι ) ~33ΪΓ~- ------ 1484 2787 986 Πί68Γ~ 922 L — 1526- ---J 781 自瑞莫那本單水合物晶體形式之IR光譜中之3637 cm.1至 3208 cm所觀測到之寬帶⑽5)對應於水合物之^^…^鍵的 振動且構成該IR光譜特徵之一者。 118253.doc 200804343 對於其餘IR光譜而言，藉由如其所展示比較圖5及圖6， 在線之位置及/或強度方面觀測到微小差異，但2種光譜具 有相同整體外觀。 因此，瑞莫那本單水合物晶體形式之IR光譜係由下列吸 收帶表徵··人（。111-1) = 3637 ; 3385 ; 1658 ; 1 554 ; 1496 ; 990 ; 780，且更特定言之由以下帶表徵：人=3637 cm·1 ; 3385 cnT】；1658 cm·1 ; 1 554 cm-】及 1496 cnT1。

瑞莫那本單水合物晶體形式亦由粉末χ射線繞射圖之特 徵線表徵。 米刀末X射線繞射概況（繞射角）係用Bragg_Brentano

Siemens D5O〇TT(0/e)繞射計測定；CuKa!源，λ=1·5406 入’掃4田範圍在2㊀布拉格角（Bragg angie)中以每分鐘1。在 2。至40。之範圍内。 在以下表3中給出繞射圖之特徵線：

表3 : 瑞莫那本單水合物晶體形式之粉末X射線 一 峰值 角度 ^ 埃 2-θ° d=9.049 9.311 d=8.35 10.586 d=6.501 13.610 d=4.964 17.854 21.307 %綠3而矣那本晶體形式π之粉 繞射圖之特徵線，在 社以下表4中給出該等特徵線： 118253.doc 16 200804343 表4 : 瑞莫那本晶體形式II之粉末X射線 峰值 角度 埃 2-θ° d=17.41664 5.070 d=8.70963 10.148 d=8.19062 10.793 d=5.82785 15.191 d=4.63425 19.136 d=3.49212 25.486 相應繞射圖再現於圖7及圖8中。 瑞莫那本單水合物晶體形式亦由其晶體結構表徵，藉由 單一晶體X射線繞射測定瑞莫那本單水合物晶體形式之晶 格參數。 表5 : 瑞莫那本單水合物晶體形式之晶格參數 分子式 C13N4O2C22H23 分子量 481.79 晶格結構 三斜晶系 空間群 Ρ-1 晶格蒼數a 7.424(2) A 晶格參數b 13.223(3) A 晶格參數c 24.718(6) A 晶格參數α 96.89(1)° 晶格參數β 96.17(1)。 晶格參數γ 90.66(1)。 晶胞體積 2394(1) A3 每晶胞之分子數目：Ζ 4 計算之密度 1.336 g/cm3 在右手行之括號中之值對應於對此等量測所觀測之標準 差。 1 18253.doc -17- 200804343 在圖9中，瑞莫那本單水合物之理論繞射圖及實驗繞射 圖藉由疊加比較。 自晶格參數及分子之原子之X、y、Z原子座標，使用電 腦权體％製所關注之分子之晶體單位晶胞的投影。 - 如圖10中可見，呈晶體單位晶胞之分子之此圖像證明確 實參與晶體結構之水分子之存在（結晶水）。 實例：製備瑞莫那本單水合物晶體形式。 ，： 在至溫下’在攪拌下將80 g瑞莫那本形式II懸浮於400 ml丙酮中，隔夜。過濾該懸浮液以便獲得瑞莫那本於丙酮 中之飽和澄清溶液。將1〇〇⑹水引入此溶液中，其引起呈 晶體形式之瑞莫那本單水合物之進行性不溶解。將獲得之 ώ浮液冷卻至5 ◦，隨後過慮。將產物在室溫下乾燥4 8小 時。 獲侍水含量為3.4%之65 g預期化合物，該水含量與理論 水含量（3.7%)—致。 U ^獲得之化合物之瑞莫那本含量為96.6%。因此，顯然在 獲得之化合物中無可計量之雜質。 在圖11中展示粉末X射線圖。 【圖式簡單說明】 圖1展示瑞莫那本單水合物之熱解重量法及差示掃描熱 量測定。 圖2展不瑞莫那本晶體形式11之差示掃描熱量測定。 圖3展示瑞莫那本單水合物晶體形式之差示掃描熱量測 定0 118253.doc 200804343 圖4展示在25t;下瑞莫那本單水合物晶體形式 吸收等溫線。 解 圖5展示瑞莫那本單水合物晶體形式之紅外光譜。 圖6展示瑞莫那本晶體形式II之紅外光譜。 圖7展示瑞莫那本單水合物晶體形式之粉末乂射線繞射 圖。 圖8展示瑞莫那本晶體形式丨丨之粉末χ射線繞射圖。 圖9展不瑞莫那本單水合物晶體形式之理論（藍色，底線） 及實驗（綠色，頂線）Χ射線繞射圖之疊加。 圖1 〇展不瑞莫那本單水合物之晶格，其展示氫鍵。 圖11展示在實例1中獲得之瑞莫那本單水合物晶體形式 之粉末X射線繞射圖。 118253.doc 19

Claims (1)

1. 200804343 十、申請專利範圍： 1 · 一種瑞莫那本（Rimonabant)單水合物。 • μ種如μ求項1之瑞莫那本單水合物之晶體形式，其特 徵在於熔融峰介於95°C 士 5°C與115°C 士 5°C之間。 3· 一種如請求項丨之瑞莫那本單水合物之晶體形式，其特 徵在於紅外光譜吸收帶如下述： /、 μ^Γ~Ί L__3637 1264 ___3385 990 —_1658 Γ 918 ___1554 780 L—1496_ 4· 一種如請求項1之瑞莫那本單水合物之晶體形式，其特 Μ在於紅外光譜吸收帶如下述： Mem·丨) = 3 637 ; 3385 ; 1 658 ; 1 554及 1496。 5· 一種如請求項1之瑞莫那本單水合物之晶體形式，其特 U在於粉末X射線繞射圖之線如下述： ___峰值 角度 S—埃 2-θ° __d-9.049 9.311 __d=8.35 10.586 ___d-6.501 13.610 一__d=4.964 17.854 __d-4.167 21.307 6· 種如請求項1之瑞莫那本單水合物之晶體形式，其特 欲在於晶格參數如下述： 118253.doc 200804343 分子式 C13N4O2C22H23 分子量 481.79 晶格結構 二斜晶糸 空間群 Ρ-1 晶格參數a 7.424(2) A 晶格參數b 13.223(3) A 晶格蒼數c 24.718(6) A 晶格參數(X 96.89(1)。 晶格參數β 96.17(1)° 晶格參數γ 90.66(1)。 晶胞體積 2394(1) A3 每晶胞之分子數目：Ζ 4 計算之密度 1.336 g/cm3 7. —種用於製備如請求項1之瑞莫那本單水合物之方法， 其特徵在於將該瑞莫那本溶解於有機溶劑中且添加水。 8. 如請求項7之方法，其特徵在於： a) 在選自以下溶劑之溶劑中製備瑞莫那本混合物： -曱基環己烷； -乙腈； -4-曱基-2-戊酮； -丙S同， -甲苯； -二甲亞砜；或 -此等溶劑之混合物； b) 逐滴添加水。 9. 如請求項7之方法，其特徵在於： a)在室溫下，在選自以下溶劑之溶劑中製備瑞莫那本 118253.doc 200804343 飽和溶液： —曱基環己烷； -乙腈； -4*•甲基-2-戊g同； -丙®1 ; -二甲亞砜；或 _此等溶劑之混合物； b)逐滴添加水；及 C)分離該形成之瑞莫那本單水合物。 10.如請求項9之方法，其特徵在於： •在步驟a)中，制# # # ^備‘莫那本於丙酮中之溶液· -在步驟b)中，诼、龙、；丄 ’及 與30體積％之間的水之“ ;ι~〇ιι^0/ 〕水之丙酮/水混合物。 馈/0 η·如^項9之方法，其特徵在於： 在步驟a)中，势供6 箪那太 "乙含介於15〇 g/ι與200 g/j 莫那本於丙酮中之溶液。 1之間的端 12·如請求項7之方法，复/ 晶體形式，兮於去係、用於製備該瑞莫那本單水合物之 飞3方去之特徵在於·· a)在選自以下溶劑 甲基環己烷； 中製備瑞莫那本混合物： -乙腈； 甲基-2-戊顯]; -丙酮； 118253.doc 200804343 -曱笨； —曱亞石風；或 —此等溶劑之混合物； b)逐滴添加水；及 C將其冷卻至介於0。〇與15。〇之間的溫卢 如請求们2之方法，其特徵在於：度。 飽和1=下’在選自以下溶劑之溶劑中製傷瑞莫那本 一甲基環己烷； *乙腈； 一4"•甲基-2·戊酮； -丙嗣； -甲苯； 一甲亞石風；或 -此等溶劑之混合物； b)逐滴添加水；

   〇將其冷卻至介於與15它之間的溫度；及 d)過濾該等形成之晶體。 14·如μ求項12之方法，其特徵在於在步驟a)中，在室溫 下’在丙酮中製備瑞莫那本之飽和溶液。 1 5 · 士明求項1 2之方法，其特徵在於在步驟a)中，在室溫下 製備包含介於150 g/Ι與200 g/1之間的瑞莫那本於丙酮中 之混合物；及 在步驟b)中，逐滴添加介於10體積％與3〇體積％之間的 水0 118253.doc