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TW200804311A - Novel heterocyclic amide derivatives - Google Patents

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TW200804311A
TW200804311A TW093137061A TW93137061A TW200804311A TW 200804311 A TW200804311 A TW 200804311A TW 093137061 A TW093137061 A TW 093137061A TW 93137061 A TW93137061 A TW 93137061A TW 200804311 A TW200804311 A TW 200804311A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
base
yard
amine
Prior art date
Application number
TW093137061A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
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Description

200804311 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之己酸衍生物類，使用方法及含彼 之醫藥組成物。 【先前技術】 本發明化合物是ΜΙΡ-1α結合至其在發炎及免疫調節 細胞（較宜是白血球細胞及淋巴細胞）上發現的受體CCR1 之可行且選擇性的抑制劑，CCR1受體有時候也稱爲CC-CKR1受體，這些化合物也抑制ΜΙΡ-1α (及顯示與CCR1 相互作用的相關化學激動素（例如RANTES及MCP-3))引 發的Τ Η Ρ -1細胞及人類白血球細胞之趨化性，且可用於 治療或預防自發免疫性病症（例如類風溼性關節炎、I型糖 尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經炎、牛皮癬、多發 性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血管炎）、急性及慢 性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘徵候群、嬰兒呼 吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管球性腎炎）、過 敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎）、與發炎相關的感染（ 例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及Guillian-Barre)、慢性 支氣管炎、異種移植、移植組織排斥（慢性及急性）、器官 排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染性（ 共同受體用途）、及肉芽腫病症（包括類肉瘤病、麻風及結 核病）。 ΜΙΡ-1 α及RANTES是可溶性的趨化性肽（化學激動 200804311 (2) 素），其係由發炎細胞產生，尤其是CD8 +淋巴細胞、多形 核白血球細胞（PMNs)及巨噬細胞（J. Biol. Chem.，270(3 0) 2967 1 -296 7 5 ( 1 99 5 ))，這些化學激動素作用經由引發主要 的發炎及免疫調節細胞之移動及活化，在類風溼性關節炎 病人、慢性及排斥性組織移植病人的滑膜液及過敏性鼻炎 病人在過敏原暴露後的鼻分泌物中經發現化學激動素的量 增力口（Teran et al.，J. Immunol., 1806-1812 (1996)及 Kuna et al·，J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994))，經由中和 化Μ IP 1 α或基因破壞而干擾化學激動素/受體相互作用 之抗體提供ΜΙΡ-1 α及RAN TES在疾病中經由限制募集 單核細胞及 CD8+淋巴細胞之角色（Smith et al.，J. Immunol·，153，4707 ( 1 994))及 Cook et al.，Science，269, 1 5 8 3 ( 1 99 5 )，綜合這些數據顯示CCR1拮抗劑將可有效地 治療數種免疫本質的疾病，本發明揭示的化合物是C C R 1 之可行且選擇性的拮抗劑。 【發明內容】 〔發明槪述〕 本發明係關於下式之化合物 O R2
OH R°
A Η 或其藥學上可接受之鹽，其中 R1是視需要經一或多個獨立地選自包括氫、氘、鹵 -5- 200804311 (3) 基、C N、視需要經一或多個氟原子取 一 一 似代之（Ci'C6)烷基、 羥基、羥基-(C,-。)烷基 '關要經〜或多個氟原子取代 之（Cl-C6)^ 氧基、（Cl-C6)院氧基（C]_C6)院基、H〇_ (C = 0)-、（Cl-C6)院基-0-(C = 0)-、烷基 、（CW6)院基-0-(C = 0)-(Cl-C6)烷基、（Ci_c6)院基 _ (c = 0)-0-' (Cl-C6)院基-(C = 〇)-〇-(Cl.C6)院基、H(〇 = c)_ 、H(0 = C)-(Ci-C6)院基、（C1-C6)院基（〇%)_ (Ci-Cs)院其 (0 = C)-(Cl-C6)烷基、no2、胺基、（Ci_C6)烷基胺基、 [(c】-C 6 )烷基]2胺基、胺基（C 1 - C 6 )烷基、（c 1 _ c 6 )烷基胺基 (Ci-C6)院基、[(C^-Cd；!：完基]2 胺基（CVC6)烷基、H2N-(c = 0)·、 （Cl-C6)烷基-NH-(C = 0)-、 [(Ci_c6)烷基]2N_ (C = 0)-、H2N(C = 0)-(Ci-C6)烷基、（Ci-Cs)烷基-HN(C = 0)-(Ci-Cd 烷基、[(Cl-c6)烷基]2N-(C = 〇)_(Cl_C6)烷基、 H(0 = C)-NH、（Ci-CJ 烷基（C = 0)-NH、（(^-(：6)烷基（C = 0)-[NH](ci-C6)烷基、（Ci-C6)烷基（OOHNCCrCd 烷基](C^ C6)院基、（Ci-Cd 院基- S-、（Cl-C6)院基 _(s = 0)-、（C1_C6) 烷基- S02-、（Ci-c6)烷基- S〇2-NH-、h2n-so2-、h2n-so2-(c!-c6)烷基、（Cl-C6)烷基 HN-SOriCrCJ 烷基、[(CrCd 烷基]2N-s〇2_(Cl-c6)烷基、CF3S03_、（CrCd烷基-S03-、 苯基、（C3_Ci。）環院基、（C2_c9)雜環院基及（c2-c9)雜芳基 之取代基取代之（c 2 - C9)雜芳基； r2 是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、（C3-C1G)環烷基-(CH2)m-、（Ci_C6)烷基或（c2-C9)雜芳基 _(CH2)m-，其中 m 是從〇至4之整數，其中該苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m- 200804311 (4) 、（C3-C1())環烷基- (CH2)m-或（C2-C9)雜芳基、（CH2)m_之各該 苯基、诩基、（c 3 - C i ο)環院基或（C 2 - c 9 )雜芳基部份可視需 要經一或多個獨立地選自包括氫、氛、_基、CN、視需 要經一或多個氟原子取代之（C 1 - c 6)院基、經基、經基_ (CrC6)烷基、視需要經一或多個氟原子取代之（Ci_c6)垸 氧基、（Ci-Cd 烷氧基（Ci-Cj烷基、H〇、（c；=：〇)_、（Ci_C6) 烷基- 〇-(c = o)-、= 烷基、（Ci_c6)院基 _〇_ (¢ = 0)-((^-06)烷基、（Ci-C6)烷基-(c = o)、〇' (Ci_c6)院 基-(CsCO-O'CrCd 烷基、H(〇 二 C)-、H(c^Ch(Cl_C6)院基 、（CrCJ 烷基（0 = C)-、（CrCd 烷基（〇 = c 卜（Ci_c6)院基、 N〇2、胺基、（Ci-CJ烷基胺基、[(Ci-Cd烷基]2胺基、胺 基（C^-Cd烷基、（Ci-Ce)烷基胺基（CrCy烷基、[(Ci_c6)烷 基]2 胺基（Ci-C6)院基、H2N-(C==〇) -、院基-NH- (C = 0)-、[(Ci-C6)院基]2N-(C = 0)-、H2N(C = 〇)__(Ci-C6)院基 、（Ci-CJ 院基-111^(0 = 0)-((^-06)院基、[(CpCs)院基]2N-(C = 0)-(Ci-C6)院基、H(〇 = C)-NH-、（Ci-C^)院基（c = 0)-NH 、（Ci-Cs)烷基（OCO-fNHKCi-Ce)烷基、（c】_c6)烷基 (¢ = 0)-1^((^-06)院基](Ci — Cs)烷基、（CrCd 院基- S-、（Ci-C6)烷基-(S = 0)-、（C]-C6)烷基-S02-、（Ci-CJ 烷基-8 02-NH-、H2N-S02-、HA-SOyCpCO 烷基、（C】-C6)烷基 HN-SO^Ci-Cd 烷基、[(Ci-CJ 烷基]sN-SO^Ci-Cd 烷基、 cf3so3-、（CrCj 烷基 _s〇3-、苯基、（C3_CiG)環烷基、 (C2-C9)雜環烷基及（C2-C9)雜芳基之取代基取代； R3是氫、氘、（C^C】。）烷基、（C3-C1G)環烷基-(CH2)n· 200804311 (5) 、（C2-C9)雜環烷基-(CH2)n-、（C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳 基- (CH2)n-，其中η是從0至6之整數； 其中該R'C^C^)烷基可視需要經一或多個獨立地選 自包括氫、氘、鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子取 代之（C 1 - C 6 )院基、經基、經基-(c 1 - C 6 )院基、視需要經一* 或多個氟原子取代之（CrCJ烷氧基、（C^CU烷氧基（Ci-c6)烷基、H0_(C = 0)-、 （CrCJ 烷基-0_(00)-、 HO-(¢: = 0)-((^46)烷基、（Ci-CJ烷基- OJC^Ohd-C^)烷基、 (C^cu 烷基 _(c = o)-o-、（CrCd 烷基-(00)-0-((^-06)烷 基、H(0 = C)-、= 烷基、（Ci-Cd 烷基（o = c)- 、（Κ6)烷基（0 = 0)-((^-06)烷基、N02、胺基、（Ci-Cd 院基胺基、[(C1-C6)院基]2胺基、胺基（C1-C6)院基、（Cl-c6)烷基胺基（CrCU烷基、[(Ci-CJ烷基]2胺基（Ci-CU烷 基、H2N-(C = 0)-、（CrCJ 烷基-NH-(C = 0)·、[(q-CO 烷基 ]2N-(C = 0)-、 1121^((: = 0)-((^-06)烷基、（CrCd 烷基- HN ((: = 0)-((^-06)烷基、[(Ci-CU 烷基]"-(OCO-d-CU 烷 基、H(0 = C)_NH-、（CrCO 烷基（C = 0)-NH、（CrCJ 烷基 烷基、（CrCJ 烷基（C^CO-t^CrCU 烷 基](C^Cd烷基、（Ci-CO烷基- S-、（C^CU 烷基- (s = o)-、 (Ci-Cd 烷基-S02-、（Ci-CJ 烷基-so2-nh-、h2n-so2-、 H^N-SC^^Ci-Cd烷基、（CrCO 烷基 HN-SC^^CrCd烷基 、[(CrCJ 烷基]aN-SC^^Ci-Cd烷基、CF3S03-、(C!-C6) 烷基- S03 -、苯基、（C3-C1G)環烷基、（C2-C9)雜環烷基及 (C 2 - C 9 )雜芳基之取代基取代；且其中該（C i - C ! ο )烷基之任 -8- 200804311 (6) 何碳-碳單鍵可視需要經碳-碳雙鍵取代； 其中g亥R3(C3-Ci〇)環院基- (CH2)n -基之（C3-C1。）環院基 部份可視需要經一或多個獨立地選自包括氫、氘、鹵基、 CN、視需要經一或多個氟原子取代之（C^CU烷基、羥基 、羥基-(Ci-CU烷基、視需要經一或多個氟原子取代之 (Κ6)烷氧基、（C^Cd烷氧基（C^CJ烷基、H0-(C = 0)-、（Ci-CJ 烷基-0-(C = 0)-、= 烷基、（Cr c6)烷基-0-((: = 0)-((^-06)烷基、（κ6)烷基- (〇〇)-〇-、 (C^CJ 烷基-(C = 0)-0-(C「C6)烷基、H(0 = C)-、H(0 = C)-(c!-c6)烷基、（C】-C6)烷基（0 = C)-、（Ci-CJ 烷基（o = c)-(Ci-CO烷基、N02、胺基、（CrCd烷基胺基、[(CrCd烷 基]2胺基、胺基（Ci-Cd烷基、（Ci-Cd烷基胺基（Ci-CU烷 基、[(Κ6)烷基]2 胺基（C^Cs)烷基、H2N-(C = 0)-、（Ci-c6)烷基-NH-(C = 0)-、 [(Ci-CO 烷基]2N-(C = 0)-、 烷基、（C!-C6)烷基-111^((: = 0)-((^-06)烷 基、[(Ci-C6)烷基]2.(00)-((^-06)烷基、H(0 = C)-NH-、 (CrCJ 烷基（C = 0)-NH、（CrCJ 烷基（C = 0)-[NH](C】_C6)烷 基、（Ci-CJ 烷基（OOMNN^Cd 烷基](Ci-CU烷基、（c「 c6)烷基-S-、（CrCs)烷基-(S = 0)-、（CrCJ 烷基-so2-、 (c!-c6)烷基- so2-nh-、H2N-S02-、H2N-S02-(C1-C6)烷基 、（Κ6)烷基 HN-SC^^CrCd烷基、[(C^CJ 烷基]2N-SOrWi-Cd烷基、cf3so3-、（Ci-Cd烷基- so3-、苯基、 (c3-c1())環烷基、（c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基之取代 基取代； -9- 200804311 (7) 其中該R3(C2-C9)雜環烷基- (CH2)n-基之（C2-C9)雜環 烷基部份可含從1至3個獨立地選自氮、硫、氧、>S( = 0) 、>S02或>NR6之雜原子，其中該（C2-C9)雜環烷基-(CH2)n-基之該（C2-C9)雜環烷基部份在可形成額外鍵的環 碳原子上視需要經獨立地選自包括氫、氘、鹵基、CN、 視需要經一或多個氟原子取代之（Ci-Cs)烷基、羥基、羥 基- (Ci-CU烷基、視需要經一或多個氟原子取代之（C^Cs) 烷氧基、（C】-C6)烷氧基（Ci-CJ烷基、H0-(C = 0)-、（C]_ c6)烷基-0-(C = 0)-、= 烷基、（Ci-Cd 烷 基-0_(C = 0)_(Cl_C6)烷基、（Cl_c6)烷基 _(c = 0)-0-、（Cr c6)烷基-((： = 0)-0-(Κ6)烷基、H(0 = C)-、HCO^q^C】-c6)烷基、（C】-C6)烷基（0 = C)-、（Ci-Cd 烷基（o = c)-(c】-c6) 烷基、N02、胺基、（Ci-Ce)烷基胺基、[(q-CU烷基]2胺 基、胺基（Ci-CJ烷基、（Κ6)烷基胺基（C^CJ烷基、 [(Ci-CO 烷基]2 胺基（C^Cd 烷基、H2N-(C = 0)-、（Ci-Cd 烷 基-NH-(C = 0)-、[(CrCd 烷基]2N-(C = 0)-、= c6)烷基、（C^-Cd 烷基- 烷基、[(CrCO 烷 基]21^-((: = 0)-((^46)烷基、H(0 = C)-NH-、 （CrCd 烷基 (C-O)-NH , (CrCJ 烷基（C^CO-tNHKCrCd烷基、（CrCd 烷基（C^OMNCCrCd烷基](CrCs)烷基、（Ci-CJ烷基-s-、（Ci-C6)院基- (S = 0)-、（C1-C6)院基- S〇2-、（C1-C6)院基-S02-NH-、H2N-S02-、Η2Ν-8〇2-(Κ6)烷基、（Ci-CJ 烷基 HN-SC^-iCrCJ 烷基、[(CrCJ 烷基]2N-S 02-((^-C6)烷基 、CF3S03-、（CrCJ 烷基-so3-、苯基、（C3-C1G)環烷基、 -10- 200804311 (8) (c2-c9)雜環烷基及（c2_c9)雜芳基之取代基取代； 其中該R3(C2-C9)雜芳基- (CH2)n-基之（C2-C9)雜芳基 部份可含從丨至3個獨立地選自氮、硫或氧之雜原子，其 中該（C2-C9)雜芳基- (CH2)n-基之該（C2-C9)雜芳基部份在可 形成額外鍵的環碳原子上視需要經獨立地選自包括氫、氘 、鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子取代之（Cl_c6)烷 基、羥基、經基-(Ci-Cs)烷基、視需要經一或多個氟原子 取代之（Ci-CJ烷氧基、（c^C6)烷氧基（c^CJ烷基、HO-(c：=〇)' (CrCJ 烷基-0_(C = 0)_、HCMC^OHCrCJ 烷基 、（Ci-Cd 烷基烷基、（Ci-Cd 烷基· (C = 0)_0_、（Cl_c6)烷基（c = 〇) 〇 (Ci Cd 烷基、H(0 = c)-、H(〇：=C)_(Cl_C6)烷基、（Ci_c6)烷基（〇 = c)_、（Ci_c6)烷基 = 烷基、no2、胺基、（c^-cd烷基胺基、 [(C1-C6)烷基]2胺基、胺基（Cl_c6)烷基、（Cl-c6)烷基胺基 (C1-C6)烷基、[(CrCd 烷基]2 胺基（Cl_c6)烷基、H (c==〇)-、 （CrCs)烷基-NH_(C = 0)_、 [(Ci_c6)烷基]21 (C==〇)、烷基、（CrCe)烷基-HN(C = 〇)_ (κ6)烷基、[(Κ6)烷基]= 烷基、 H(〇 = C)-NH、（CrCJ 烷基（C = 0)_NH、（Ci-C6)烷基（c = 〇 卜 [1^]((：1-(：6)烷基、（(：1<6)烷基（0 = 0)-[>^((：1-(：6)烷基]((：1-C6)院基、（CrCU 烷基- s-、（Ci-Ce)烷基- (s = 0)-、（Ci-Cs) 院基- S〇2-、（Q-C6)烷基 _S〇2_NH_、h2N-S02-、H2N-S02-(C1-C6)烷基、（Ci-CJ 烷基 HN-SOdC^CJ 烷基、[(C^Cd 院基]A-SOHCrCd烷基、CF3s〇3_、（Ci_c6)烷基 _s〇3_、 -11 - 200804311
苯基、（C3-C1G)環烷基、（c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基 之取代基取代；且 其中該R3芳基_(CH2)n-基之該芳基部份是視需要經取 代之苯基或萘基，其中該苯基及萘基可視需要經1至3個 獨立地選自包括氫、氘、鹵基、C N、視需要經一或多個 氟原子取代之（C〗-C6)烷基、羥基、羥基烷基、視 需要經一或多個氟原子取代之（Ci-CJ烷氧基、（Ci-Cd烷 氧基（Ci-Cs)烷基、H0-(C = 0)-、（Ci-Cd 烷基- 0-(C = 0)-、 HO^OOMCi-CU 烷基、（Ci-Cd 烷基- 0-(0 = 0)-((^-06)烷 基、（Ci-C6)院基-(C = 0)-0 -、（Ci_C6)院基-(C = 0)-0-(Ci_ c6)烷基、H(0 = C)-、H(0 = C)-(C】-C6)烷基、（κ6)烷基 (0 = C)-、（Ci-CJ 烷基（Ο 二 C)-(Ci-C6)烷基、Ν02、胺基、 (Cr-CU烷基胺基、[(C^-Cd烷基]2胺基、胺基（Ci-C6)烷基 、（Ci-CJ烷基胺基（Ci-CJ烷基、[(Ci-CJ烷基]2胺基（C!-c6)烷基、H2N-(C = 0)-、（CrCJ 烷基-NH-(C = 0)-、[(Cr c6)烷基]2N-(C = 0)-、H 2N (¢: = 0)-((^-(:6)烷基、（C「C6)烷 基烷基、[(CrCd 烷基]2^((2 = 0)-((^-c6)烷基、H(0 = C)-NH-、（CrCd烷基（C = 0)-NH、（C】-C6) 烷基（C^O^tNHKCi-C6)烷基、（Ci-CJ 烷基（C^OMNN^ C6)烷基](C^CJ 烷基、（Κ6)烷基-S-、 （C^-CJ 烷基-(S = 0)、（CrCJ 烷基- so2-、（c】-c6)烷基- so2_nh-、h2n-S02-、H^N-SOrCCi-CO烷基、（C】-C6)烷基 HN-SOriC】· C6)烷基、[(CrCJ烷基]烷基、CF3S03-、 ((^-(：6)烷基- S03 -、苯基、（C3-C1G)環烷基、（C2-C9)雜環 -12- 200804311 (10) 院基及（C 2 - c 9 )雜芳基之取代基取代； 或R3及其連接的碳形成5至7員碳環，其中該5員 fee環之任何碳原子可視需要經選自包括氫、筑、鹵基 CN、視需要經一或多個氟原子取代之（Ci_C6)烷基（較宜是 1至3個氟原子）、羥基、羥基_ (c 1 _ c 6)烷基、視需要經— 或多個氟原子取代之（CrC6)烷氧基（較宜是1至3個氟原 子）、（Ci-C6)烷氧基（Ci-CJ烷基、h〇-(C = 0)-、完 基-0-(C = 0)-、HCKC^OHCrC,)烷基、（C】-C6)烷基·〇· (OOHCi-CJ 烷基、（C^-Cd 烷基-(C = 〇)·〇_、（Cl-c6)院 基- (00)-0-((^-(36)烷基、H(0 = C)-、Η(0 = (：)-(Κ6)院基 、（Ci-CJ 烷基（0 = C)·、（CrCs)烷基（〇 = C)-(C「C6)烷基、 Ν Ο 2、胺基、（C丨-C 6)烷基胺基、[(c丨-C 6 )烷基]2胺基、胺 基（Ci_C6)；t兀基、（Ci_C6)jbr:基 fee 基（C〗-C6)院基、[(C】-C6)院 基]2 胺基（CrCd 院基、H2N-(C = 〇)-、（Ci-C6)院基-NH- (C = 0)-、[(C^-Cd 烷基]2N-(C = 0)-、= 烷基 、（Ci-CJ烷基= 烷基、[(CkCJ 烷基]2n_
(C = 0)-(Ci-C6)院基、H(0 = c)-NH-、（Ci-Cs)院基（C = 0)-NH 、（Ci-CJ 烷基（C^OXNHKCrCJ 烷基、（CrCj 烷基 (Ο0)·[Ν(Κ6)烷基](Ci_C6)烷基、（Ci-CO烷基- S-、（Cr c6)院基-(s = 0) -、（C^-Cg)院基-S〇2·、（Ci-C6)院基-8〇2- NH-、H2N-S02_、HaN-SOHCrCJ 烷基、（Ci-C6)烷基 HN- SOHCrCd 院基、[(Ci-C6)院基]院其 CF3S03-、（CrCd 烷基-S〇3-、苯基 dr L1G)環烷基、 (CrC9)雜環烷基及（CrC9)雜芳基之取代基取 代；其中該 -13- 200804311 (11) 5至7員碳環之其中一個碳-碳鍵可視需要稠合成視需要 經取代之苯環，其中該取代基可獨立地選自包括氫、氘、 鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子取代之（Cl-c6)烷基（ 較宜是1至3個氟原子）、羥基、羥基_(Cl_C6)烷基、視需 要經一或多個氟原子取代之（C^CJ烷氧基（較宜是1至3 個氟原子）、（C^Cs)烷氧基（Ci-D烷基、H0-(C = 0)-、 (Ci-CJ烷基-0-(C = 〇)-、HO-CC^OHCrCd烷基、（CrCJ 院基- = 院基、（Ci-C6)院基，（C = 0)-0-、（Ci- c6)院基= 院基、H(0 = c) -、H(0 = C)-(Ci- 基、（C1-C6)院基（〇 = C)-、（C1-C6)院基（0 = C)-(Ci-C6) 烷基、N 0 2、胺基、（c丨-C 6 )烷基胺基、[(c〗-C 6 )烷基]2胺 基、胺基（Ci-C6)院基、（Ci-C6)院基胺基（CrCd院基、 [(Ci-C6)院基]2 胺基（Ci-C6)院基、H2N-(C = 0)-、（Ci-C^)院 基-NH-(C = 0)-、[(CrCJ 烷基]2N-(C = 0)-、I^NCOOXCp c6)烷基、（CrCJ 烷基-HNiCzOMC^Cd 烷基、[(c广c6)烷 基]2Ν-((^0)-((^-ί：6)烷基、H(0 = c)-NH-、 （CrCU 烷基 (C = 0)-NH、（CrCJ 烷基（bOHNHHCrCd 烷基、（CrCJ 烷基烷基](Ci-CJ烷基、（Cl-C6)烷基- s-、（C1-C6)院基- (S = 0)-、（C】-C6)院基- S〇2-、（C〗-C6)院基_ S〇2-NH-、H2N-SO2-、i^N-SC^-CCi-Cs)院基、（Ci-C^)院基 HN-S C6)烷基、[(CrCJ烷基]2N-802-((^-C6)烷基 、CF3SO3-、（C】-C6)院基-S〇3-、苯基、（C3-C1G)環院基、 (c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基；且 R4是（c2-c9)雜芳基、（C2-C9)雜環烷基、R5R6N_磺醯 -14-
X 200804311 (12) 基或下式之基
其中R5是氫、氘、（C^CU烷基、羥基、（Ci-Ce)烷氧 基、經基（Ci_C6)院基、（Ci_C6)垸氧基（c = 0)-、（C3_CiQ)i哀 烷基- (CH2)P-、（C2-C9)雜環烷基- (CH2)P-、（c2-c9)雜芳基- (CH2)P-、苯基-(CH2)P-或萘基-(CH2)P-，其中p是從0至4 之整數，其中該（C2-C9)雜環烷基-(CH2)P -、（C2-C9)雜芳 基- (CH2)P-、苯基- (CH2)P-或萘基- (CH2)P-之該（c2-c9)雜環 烷基、（c2-c9)雜芳基、苯基及萘基在可形成額外鍵之任 何環原子上可視需要經選自包括氫、鹵基、CN、視需要 經一或多個氟原子取代之（CKC6)烷基、羥基、羥基-(C!- c6)烷基、視需要經一或多個氟原子取代之（C^CJ烷氧基 、（C]-C6)烷氧基（CrCJ烷基、H0-(C = 0)-、（κ6)烷基- 0-(C = 0)-、 HO^C^CO-CCrCO 烷基、（CrCd 烷基-ο- (C^OMCrCO 烷基、（Ci-CU 烷基-(C = 0)-0-、（Ci-CU 烷 基- (00)-0-((^-(:6)烷基、H(0 = C)-、Η(0 = 0)-((^<6)烷基 、（Ci-Cd 烷基（0 = C)-、（C^CU 烷基（0 = 0)-((^-06)烷基、 N02、胺基、烷基胺基、[(CrCJ烷基]2胺基、胺 基（CrCJ烷基、（C^C6)烷基胺基（C^Cd烷基、[(Ci-Cd烷 基]2 胺基（CrCJ烷基、H2N-(C = 0)-、（C〗-C6)烷基-NH- (〇0)-、[(C^Ce)烷基]2N-(C = 0)-、烷基 、（Ci-CJ 烷基-HN(C二0)-((：,-C6)烷基、[((^-(：6)烷基]2>^
(OOMCrCJ烷基、H(0 = C)-NH-、（CrCd烷基（OO)-NH -15- 200804311 (13) 、（Ci-CJ 烷基（OOMNHKCrCd 烷基、（CrCJ 烷基 (¢: = 0)-1^((^-(:6)烷基](CrCJ烷基、（CrCJ 烷基-s-、（c】-c6)烷基-(S = 0)-、（Ci-Cd 烷基-S02-、（C^Cd 烷基-so2_ NH-、H2N-S02-、Η2Ν_8〇2-(ίΜ6)烷基、（CrCJ 烷基 HN-烷基、[(C^Cd 烷基]2Ν-802-((^-(：6)烷基、 CF3S03-、（CrCJ 烷基- so3-、苯基、（C3-C1G)環烷基、 (c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基之取代基取代； 或R5及R6 —起與和其連接之氮原子形成一個（C2-C9) 雜環烷基，其中該（C2-C9)雜環烷基之任何環原子可視需 要經選自包括氫、鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子 取代之（C^CU烷基、羥基、羥基-(Ci-Cd烷基、視需要經 一或多個氟原子取代之（Ci-C6)烷氧基、（C^Cd烷氧基（Cr c6)烷基、H0-(C = 0)-、 （CrCd 烷基-0-(C = 0)-、 HO-(oomc^Cs)烷基、（c^Cs)烷基- ojc^OMCi-cu烷基、 (CrCd 烷基-(C = 0)-0-、（κ6)烷基-(C^CO-CKCrCO 烷 基、H(0 = C)-、= 烷基、（Ci-Ce)烷基（0 = C)， 、（Ci-Cd 烷基（0 = (:)-((^46)烷基、N02、胺基、（Ci-CJ 烷基胺基、[(Ci-CJ烷基]2胺基、胺基（C^Cd烷基、（c!-c6)烷基胺基（Ci-CJ烷基、[(κ6)烷基]2胺基（κ6)烷 基、H2N-(C = 0)-、（CrCd 烷基-NH-(C = 0)_、[(CrCJ 烷基 ]2n-(c = o)-、 烷基、（κ6)烷基- = 烷基、[(C^CU 烷基]21^(0 = 0)-((^-06)烷 基、H(0 = C)-NH-、（C广C6)烷基（C = 0)-NH、（Ci-Cd 烷基 (CzCO-ENHKC^Cd烷基、（CrCU 烷基（C^OMNCCrCJ 烷 -16- 200804311 (14) 基](CpCU烷基、（C〗-C6)烷基- S-、（Ci-CJ 烷基- (s = o)·、 (CrCd 烷基-S02·、（Ci-C6)烷基-so2-nh-、h2n-so2-、 H2N-S02-(C】-C6)烷基、（Ci-Cd 烷基 HN-SC^^CrCd 烷基 、[(CrCJ 烷基]2N 402-((^-06)烷基、CF3S03-、（CrCJ 烷基- so3 -、苯基、（C3-C1G)環烷基、（c2-c9)雜環烷基及 (c2-c9)雜芳基之取代基取代·， R6是氫、氘、（G-C6)烷基或胺基； X是NR7或S其中R7是相同於上述R4之定義；且 條件是當R4是5員雜環時，R2或R3必須經不是（C!-〇6)烷基、羥基（(：1-0：6)烷基、（(3 1-06)烷氧基、（0：1-〇：6)烷 基- (C = 0)-0-、（C1-C6)院基- (C = 0)-0-(Ci_C6)院基、肢基、 (Ci-Cd烷基胺基、[(C^Cd烷基]2胺基、胺基（C^Cd烷基 、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜環烷基、氮雜二環烷基或苯 并六氫吡啶基之取代基取代。 本發明也關於式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽 ，用於製備上述本發明鹼化合物之藥學上可接受的酸加成 鹽之酸是可形成無毒酸加成鹽例如含藥理上可接受的陰離 子鹽之酸，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽 、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳 酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽 、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽 、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺 酸鹽及巴莫酸鹽[也就是1，卜亞甲基-雙- (2-羥基-3-萘酸）] 鹽。 -17- 200804311 (15) 本發明也關於式I之鹼加成鹽，可作爲試劑用於製備 酸性本質之式I化合物之藥學上可接受的鹼鹽之化學鹼是 可與此化合物形成無毒驗鹽者，此無毒驗鹽包括但不限於 衍生自此藥學上可接受的陽離子例如鹼金屬陽離子（例如 鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂）、銨或水溶性胺 加成鹽例如N -甲基還原葡糖胺-(葡甲胺）及低碳院醇錶及 藥學上可接受的有機胺之其他鹼鹽。 本發明化合物可含類似烯烴之雙鍵，當此鍵存在時， 本發明化合物可存在順及反組態及其混合物。 除非另外說明，本文提到的烷基及烯基，以及本文提 到的其他基之烷基部份（例如烷氧基），可爲直鏈或支鏈， 且其可爲環狀（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或 環庚基）或直鏈或支鏈且含環狀部份，除非另外說明，鹵 基包括氟、氯、溴及碘。 (C3-C1G)環烷基當在本文使用時係指含0至2個不飽 和度之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基 、環己基、環己烯基、環己二烯、環庚基、環庚烯基 、二環[3.2.1]辛烷、原冰片基等。 (C2-C9)雜環烷基當在本文使用時係指吡咯啶基、四 氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫吡喃基 、氮丙啶基、環氧乙烷基、亞甲二氧基、氧萘基、異噚唑 啶基、1，3 -噚唑啶-3 -基、異噻唑啶基、1，3 -噻唑啶-3 -基、 1，2 -吡唑啶-2 -基、1，3 -吡唑啶-1 -基、六氫吡啶基、硫嗎福 啉基、1，2_四氫噻嗪-2-基、1，3 -四氫噻嗪-3-基、四氫噻二 -18- 200804311 (16) 嗪基、嗎福啉基、15 2 -四氫二嗪-2 _基、1，3 -四氫二嗪-1 -基 、四氫d丫庚因基、六氫D[t D井基、色滿基等，一般從事此項 技藝者將瞭解該（C 2 - C 9 )雜環院基環是經由碳或s p 3混雜氮 雜原子連接。 (c 2 - C 9 )雜芳基當在本文使用時係指呋喃基、噻吩基 、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噚唑基、異鸣唑基、吡咯 基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3 , 5 _鸣二唑基、1，2，4 -曙 二唑基、1,2，3 - Df二唑基、1，3，5 -噻二唑基、1，2，3 -噻二唑 基、1，2，4 -噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基 、：l，2,4-三畊基、1，2,3-三哄基、1，3,5-三哄基、吡唑并 [3，4 - b ]吡啶基、哮啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7 -二氫-5 Η -Π]吡啶基、苯并[b]苯硫基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯 幷吗唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異鳄唑基、 苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋 喃基、異吲哚基、吲哚基、吲畊基、吲唑基、異喹啉基、 D奎啉基、酞畊基、喹噚啉基、喹唑啉基、苯并噚哄基等， 一般從事此項技藝者將瞭解該（C2-C 9)雜芳基環是經由碳 或sp3混雜氮雜原子連接。 芳基當在本文使用時係指苯基或诩基。 本發明化合物包括式I化合物之全部構形異構物（例 如順及反異構物）及全部光學異構物（例如對掌異構物及非 對掌異構物），以及此異構物之外消旋性、非對掌異構性 及其他混合物。 較佳的式I化合物包括彼等具有下式說明之立體化學 -19- 200804311 (17) 〇 R2 r1 人 la H 三 £3 OH R3 較佳的式I化合物包括彼等其中R1是視需要經取代 之吡唑并[3，4 - b ]吼啶基、哮啉基、吡啶基、6，7 -二氫-5 Η -[1 ]吼啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吡畊基、苯并咪唑基 、苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、萘基、喹鸣啉基、異喹 啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基或喹啉基，更宜是吡唑并 [3，4 - b ]吼啶-5 -基、哮啉-4 -基、吡啶-2 -基、6，7 -二氫-5 Η -[1 ]吼D疋-3 -基、本并喧口坐-2 -基、D引卩朵-2 -基、D比哄-2 -基、 苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]苯硫-2-基、萘- 2 -基、嗤鳴琳-2 -基、D奎D亏琳-6 -基、異喧琳-1 -基、異嗤琳- 3 -基、異喧琳-4 -基、5,6,7,8 -四氯-D奎琳-3-基、D奎琳-2-基 、喹啉-3 -基、喹啉-4 -基或喹啉-6 -基，最宜是喹噚啉-6 -基 、喹啉· 2 -基、喹啉-3 -基、喹鳄啉-2 -基、喹啉-4 -基或喹 琳-6 -基。 其他較佳的式I化合物包括彼等其中R2是視需要經 取代之苯基、苄基、萘基、環己基、噻吩基、噻唑基、吡 啶基、噚唑基、呋喃基或苯硫基；其中該取代基是獨立地 選自氫、鹵基、（C】-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基、-C( = 0)-0H、（Ci-CJ烷氧基、（Ci-CJ烷氧基（C = 0)-、N02、胺基、（Ci-C^烷基胺基、[(Ci-CU烷基]2胺基、 (Κ6)烷基-0_(C = 0)-、110-(00)-((^46)烷基、（CrCJ 烷基- 0-(0 = 0)-((^-(:6)烷基、烷基- (C = 0)-0-、（C!- -20- 200804311 (18) c6)烷基-(〇 = c)_〇_(Ci_C6)烷基、h2N-(C = 0)-、（Cl_C6)烷 基（C = 0)-NH-(C = 0)-、[(Ci-CJ 院基]2N-(C 二 〇)-、H2N- (C = 0)-(C”C6)烷基、（Ci-Cd烷基- NH(C = 0)-(Ci-C6)院基、 [(CrCd烷基]2N_(c = 〇)_(Ci_c6)烷基、H(0 = C)-NH-、（c” c6)烷基（C = 〇)_NH、（κ6)烷基（C = 〇)-[NH](Ci-C6)烷基、 (Ci-Cd烷基（c = 〇)_[n(Ci_c6)烷基](G-C6)烷基、本氧基及 苄氧基。 其他較佳的式I化合物包括彼等其中R3是視需要經 取代之（C卜Cl。）烷基、苄基、呋喃基或（C3-Cig)環烷基-(CHOn-，其中該（CrC^)烷基之任何碳-碳單鍵可視需要 經碳-碳雙鍵取代；更宜是視需要經取代之正丁基、異丁 基、正戊基、
3 -甲基-丁 r - m - 基、環己基或環庚基，更較宜是其中 C6)烷基或羥基。 2(s)57-二羥基-4(R)- 特定較佳式I化合物之實例如下： 喹鳴啉-2_羧酸[1(s)_(3_氟-苄基）_ (1H-咪唑-2-基）_7_甲基-辛基醯胺； 口奎聘啉-2-羧酸[l(S)-苄基- 2(S)，7_~ _-2-基）-7-甲基-辛基醯胺； 献、爷基）-2(S)-二羥基-醯胺； l2(S)_ 羥基-4(R)-(1H- 11奎唱啉-2-羧酸[7-氟-l(S)-(3-氟 4(以-(111-咪唑-2_基）_7_甲基-辛基]_麟胺 喹哼啉-2-羧酸[1(S)-苄基氟、 咪Π坐-2-基）-7 -甲基-辛基卜醯胺； 2^s)，7-二羥基-7-甲 喹嗜啉-2-羧酸[i(S)-(3-氟-苄基） -21 - 200804311 (19) 基-4(R)-胺磺醯基-辛基]-醯胺； 口奎曙琳-2 -竣酸（1(8)-干基-2(S)，7 - __•經基-7-甲基_ 4(R)-胺礦酸基-半基）-釀胺， D 奎[I·琳-2-竣酸[7 -截- l(S)-(3-^ -卡基）-2(S) -經基-7-甲 基- 4(R) -胺擴釀基-羊基]-釀胺， 喹噚啉-2 -羧酸（1(S) -苄基-7-氟-2(S) -羥基-7 -甲基-4(R)-胺磺醯基-辛基）-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[l(S)-(3-氟-苄基）-(2(S),7-二羥基-7-甲 基_4(R)_甲基胺磺醯基-辛基）-醯胺； 口奎啤琳-2 -竣酸（1(S) -爷基-2(S)-7 - _•經基-7-甲基_ 4(R)-甲基胺磺醯基-辛基）-醯胺； 喹哼啉-2-羧酸[(S)-(3-氟-苄基）-2(S)，7-羥基-7-甲基-4(R)-甲基胺磺醯基-辛基]-醯胺； 喹鸣啉-2 -羧酸[1(S)_苄基-7 -氟-2(S) -羥基-7 -甲基-4(R)-甲基胺磺醯基-辛基]-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基）-l(S)_(3-氟-绨基）-2(S)，-7 -氟-苄基_2(3)_羥基-二羥基-7-甲基-辛基]-醯 胺； 喹噚啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4(R)(4-氯-1H-咪唑-2-基）-2(S),-7-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹鸣啉-2-羧酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基）-7-氟-1(S)-(3-氟-苄基）-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[1(S)_苄基- 4(R)(4-氯-1H-咪唑-2-基）-7 -氟- 2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； -22- 200804311 (20) 喹噚啉-2-羧酸[l(S)-(3-氟-苄基）-4(R)-(4-氯-1H-咪 口坐-2-基）-2(S)，7-一經基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4(11)-(4_氯-1H-咪唑-2-基）-2(S)-7-二羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹鸣啉-2-羧酸[7·氟-l(S)-(3-氟-苄基）_4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基）-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺；及 [I奎聘啉-2 -殘酸[1 ( S )-爷基-7 _氟-4 (R) - (4 -氯-1 Η -咪口坐-2-基）-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 是人類中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如 類風溼性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、 視神經炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜 炎及血管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人 呼吸窘徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害 及血管球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎） 、與發炎相關的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及 Guillian-Barre)、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化 、再狹窄、HIV感染性（共同受體用途）、及肉芽腫病症（包 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或情形，其含有效量 可用於治療或預防此病症或情形之式I化合物或其藥學上 可接受的鹽類及藥學上可接受之載劑。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 是人類中用於治療或預防可經由抑制MIP- 1 α結合至受體 -23 - 200804311 (21) C C R 1而治療或預防之病症或情形，其含有效量可用於治 療或預防此病症或情形之式I化合物或其藥學上可接受的 鹽類及樂學上可接受之載劑，此病症或情形之實例係列舉 在下文。 本發明也關於一種方法，其係在哺乳動物較宜是人類 中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如類風溼 性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經 炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血 管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘 徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管 球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎）、與發 炎相關的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及 Guillian-Barre)、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化 、再狹窄、HIV感染性（共冋受體用途）、及肉芽腫病症（包 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或情形，其包括將有 效量可用於治療或預防此病症或情形之式I化合物或其藥 學上可接受的鹽類用藥至需要此治療或預防之哺乳動物。 本發明也關於一種方法，其係在哺乳動物較宜是人類 中用於治療或預防可經由抑制ΜΙΡ-1 α結合至受體CCR1 而治療或預防之病症或情形，其包括將有效量可用於治療 或預防此病症或情形之式I化合物或其藥學上可接受的鹽 類用藥至需要此治療或預防之哺乳動物。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 -24- 200804311 (22) 是人類中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如 類風溼性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、 視神經炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜 炎及血管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人 呼吸窘徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害 及血管球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎） 、與發炎相關的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及 Guillian-Barre)、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化 、再狹窄、HIV感染性（共同受體用途）、及肉芽腫病症（包 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或情形，其含C C R 1 受體拮抗有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類及 藥學上可接受之載劑。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 是人類中用於治療或預防可經由抑制ΜIP - 1 α結合至受體 C C R 1而治療或預防之病症或情形，其含c C R 1受體拮抗 有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類及藥學上可 接受之載劑。 本發明也關於一種方法，其係在哺乳動物較宜是人類 中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如類風溼 性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經 炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血 管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘 徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管 -25- 200804311 (23) 球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位怕 炎相關的感染（例如病毒發炎（包括$ G u i lli a η - B a r r e)、慢性支氣管炎、異種移 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性） 、再狹窄、HIV感染性（共同受體用途）、' 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或f C C R 1受體诘抗有效量之式I化合物或其 鹽類用藥至需要此治療或預防之哺乳動物 〔發明之詳細說明〕 下列反應圖式說明本發明化合物之製 明，反應圖式及後續討論中的R1、R2、R 述之定義。 皮膚炎）、與發 冒及肝炎）及 植、移植組織排 、動脈粥樣硬化 泛肉芽腫病症（包 I形，其包括將 藥學上可接受的 備，除非另外說 3及R4相同於上 -26- 200804311 (24) 圖式1 R1
XII
R1
XI 2 R1
N= CH. I 3 CH,
X 3 R1
IX 4 R1
27- 200804311 (25) 圖式2
-28- 200804311 (26) 圖式3
XVIII
XVII
-29-
XXI 200804311 (27) 圖式4
XX
XIX
-30- 200804311 (28) 圖式5
νι -31 -
XXXII 200804311 (29) 圖式6
XXXI
XXX
XXIX
XXVIII -32-
XXVII 200804311 (30) 圖式6 (續）
XXVII
6
-33- 200804311 (31) 式Ϊ化合物可經由W Ο 9 8 / 3 8 1 6 7揭示之方法製備， 整份倂於本文供參考。 在圖式1之反應1中，式XII之醇化合物轉化成 XI之對應的醋酸酯化合物係經由使X11與醋酸酐在4 -甲胺基吡啶（DMAP)及吡啶存在下反應，反應1是在介 約〇°C至約室溫之溫度下攪拌，較宜是約〇t：，歷經約 小時至約3小時，較宜是約2小時。 在圖式1之反應2中，式XI之化合物轉化成式X 對應的化合物係經由使XI與N，N -二甲基甲醯胺二甲基 醛在極性質子溶劑例如甲醇存在下反應，反應是在介於 4 0 °C至約6 0 °C之溫度下攪拌，較宜是約5 0 °C，歷經約 分鐘至約2小時，較宜是約1小時。 在圖式1之反應3中，式X之化合物轉化成式IX 對應的三唑化合物係經由使X與肼在醋酸存在下反應 反應是在介於約4 0 °C至約6 0 °C之溫度下攪拌，較宜是 5 0 °C，歷經約3 0分鐘至約2小時，較宜是約1小時。 在圖式1之反應4中，式IX之化合物轉化成式π ^寸應的化合物係經由在室溫下用碳酸鉀在甲醇存在下 IX去除保護過夜。 在圖式2之反應1中，式XIV之內酯化合物轉化 式X111之對應的醯勝化合物係經由使X Z V與肼在極性 子溶劑例如甲醇中反應，反應是在室溫下攪拌過夜。 在圖式2之反應2中，式XIII之肼化合物轉化成 ΙΠ之對應的1，2,4-哼二唑化合物係經由使χπι與溴化 其 式 於 之 縮 約 30 之 5 約 之 將 成 質 式 氰 -34- 200804311 (32) 在二辁院及水存在下反應，反應是在迴流下加熱經約3 0 分鐘至約2小時，較宜是約1小時。 在圖式2之反應3中，式XIII之醯肼化合物轉化成 式IV之對應的化合物係經由使X 111與c D I在鹼例如三乙 胺及極性非質子溶劑例如四氫呋喃存在下反應，反應是在 室溫下攪拌經約1 〇小時至約2 0小時，較宜是過夜。 在圖式3之反應1中，式XVIII之內酯化合物轉化成 式X V 11之對應的化合物係經由使X v 111與胺基乙醛二甲 基縮醛在二鸣烷存在下反應，反應是約3 (TC至約7 0 t之 溫度下攪拌過夜，較宜是約5 。 在圖式3之反應2中，式XVII之醇化合物轉化成式 X VI之對應的醋酸酯化合物係根據上述圖式1反應1之步 驟。 在圖式3之反應3中，式XVI之化合物轉化成式χν 之對應的咪唑化合物係經由使XVI與醋酸銨在醋酸存在 下反應，反應是在約1 0 5 °C至約1 2 5 °C之溫度下攪拌，較 宜是約1 1 5 °C，歷經約3小時至約5小時，較宜是約4小 時。 在圖式3之反應4中，式XV之化合物轉化成式V之 對應的化合物係根據上述圖式1反應4之步驟。 在圖式4之反應1中，式XXI之環氧化合物轉化成 式XX之對應的化合物係經由使XXI與式CHR3R4之化合 物在鹼例如正丁基鋰及極性非質子溶劑例如四氫呋喃存在 下反應，反應是在約-7 8 °C至約〇 °C之溫度下進行，較宜 - 35- 200804311 (33) 是約-7 8 °C，歷經約1小時至約4小時，較宜是約2小時 〇 在圖式4之反應2中，式XX之化合物轉化成式ΧΙχ 之對應的化合物係經由在Pd/C及極性質子溶劑例如乙醇 存在下經由氫化XX而去除苄酯基保護基，反應是在約〇 °C至室溫之溫度下進行，較宜是室溫，歷經約丨小時至約 2 4小時，較宜是約1 5小時。 在圖式4之反應3中，式XIX之化合物轉化成式I之 對應的化合物係經由使XIX與式R、C0-C1之化合物在鹼 例如三乙胺及極性非質子溶劑例如二氯甲烷存在下反應， 反應是在約-20°C至約4(TC之溫度下進行，較宜是約〇。(： ，歷經約1小時至約24小時，較宜是約2小時。 在圖式5之反應1中，式XXVI之化合物轉化成式 XXV之對應的化合物係根據上述圖式1反應1之步驟。 在圖式5之反應2中，式XXV之醯胺化合物轉化成 式XXIV之硫乙醯胺化合物係經由使XXV與Lawes son氏 試劑[2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3-二氮雜-2,4-二磷-2,4-二硫 化物]在極性非質子溶劑例如四氫呋喃存在下反應，反應 是在約 〇°C至約60°c之溫度下進行，較宜是約25°c，歷經約1小 時至約2 4小時，較宜是約5小時。 在圖式5之反應3中，式XXIV之硫乙醯胺化合物轉 化成式 XXIII之對應的化合物係經由先用甲基碘處理 XXIV，再使如此形成的化合物與氨在甲醇中反應，反應 -36- 200804311 (34) 是在約 〇°C至約60 °C之溫度下進行，較宜是約25 t：，歷經約1小 時至約2 4小時，較宜是約1 5小時。 在圖式5之反應4中，式χχιπ之化合物轉化成式 ΧΧΠ之對應的化合物係經由使χχιΙ與（a) R8磺醯氯當R7 是 R8S(0)2; (b)溴化氰當 R7 是氰基；（c) L_N = c = 〇g r7 是醯胺且L是釋離基；或（d)式r8_c〇-C1之醯基氯化合物 當R7是R8C(0)反應。 在圖式5之反應5中，式XXII之化合物轉化成式VI 之對應的化合物係根據上述圖式1反應1之步驟。 在圖式 6之反應1中，式XXXII之內酯轉化成式 XXXI之對應的化合物係經由使XXXII與鹼例如氫氧化鋰 在水及極性非質子溶劑例如四氫呋喃之混合物存在下反應 ，反應是在約〇 °C至約6 0 °C之溫度下進行，較宜是約2 5 °C，歷經約1小時至約2 4小時，較宜是約2小時。 在圖式6之反應2中，式XXXI之化合物轉化成式 X X X之對應的化合物係經由使X X XI與第三丁基二甲基石夕 院基氯在咪13坐及極性質子溶劑例如二甲基甲醯胺存在下反 應，反應是在約〇 °C至約6 0 °c之溫度下進行，較宜是約 2 5 °C，歷經約1天至7天，較宜是1天。 在圖式6之反應3中，式XXX之化合物轉化成式 XXIX之對應的化合物係經由使XXX與下式化合物 200804311 (35) 在1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺及極性非質子溶劑例如二氯甲烷存在下反應，反應 是在約〇°C至約30°C之溫度下進行，較宜是約25t，歷 經約1小時至約24小時，較宜是約25小時。
在圖式6之反應4中，式XXIX之化合物轉化成式 XXVII之對應的鸣唑化合物係經由先用下式之 Dess-Martin 全碘茚 滿氧化 劑氧化 XXIX
隨後使如此形成的化合物與二苯基鱗、二乙胺、六氯乙院 及極性非質子溶劑例如二氯甲烷反應，反應是在約〇 °C至 約4 0 °C之溫度下進行，較宜是約2 5 °C，歷經約5小時至 約2 4小時，較宜是約1 5小時。 在圖式6之反應5中，式XXIX之化合物轉化成式 XXVIII之對應的Df唑啉化合物係經由使XXIX與三苯基 膦、六氯乙院、三乙胺及極性非質子溶劑例如二氯甲院反 應，反應是在約 0 °C至約 4 0 °C之溫度下進行，較宜是約 2 5它，歷經約5小時至約24小時，較宜是約15小時。 在圖式6之反應6中，式XXVII之化合物轉化成式 VII之對應的化合物係經由使XX VII與第三丁基氟化錢反 應，反應是在約〇 C至約4 0 °C之溫度下進行，較宜是約 2 5 °C，歷經約1小時至約24小時，較宜是約2小時。 在圖式6之反應7中，式XXVIII之化合物轉化成式 -38- 200804311 (36) VIII之對應的化合物係根據上述圖式6反應6之步驟。 除非另外說明，各上述反應之壓力不重要，通常反應 是在壓力約1至約3大氣壓下進行，較宜是在環境壓力（ 約1大氣壓）。 鹼性本質之式I化合物可與不同的無機及有機酸形成 多種不同的鹽類，雖然這些鹽類必須是藥學上可接受供用 藥至動物，實際上經常需要先從反應混合物以藥學上不可 接受的鹽類分離式I化合物，然後經由用鹼性試劑處理再 將後者轉化回復至自由態鹼化合物，且隨後將自由態鹼轉 化成藥學上可接受的酸加成鹽，本發明鹼化合物之酸加成 鹽可經由用實質上等當量選用之無機或有機酸在水性溶劑 介質或合適的有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理而輕易地製 備，小心將溶劑蒸發後，得到所要的固體鹽。 用於製備本發明鹼化合物之藥學上可接受的酸加成鹽 之酸是彼等其可形成無毒的酸加成鹽，也就是含藥學上可 接受的陰離子之鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽 、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋 酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒 石酸氫鹽、號班酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、 糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽及巴莫酸鹽[也就是1,1-亞甲基-雙气2-羥基-3-萘酸）]鹽。 也是酸性本質之彼等式I化合物可與多種藥學上可接 受的陽離子形成鹼鹽，此鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬 鹽且尤其是鈉及鉀鹽，這些鹽全都經由慣用的技術製備， -39- 200804311 (37) 可作爲試劑使用供製備本發明藥學上可接受的鹼鹽之化學 鹼是彼等其可與本文說明的酸性式I化合物形成無毒的鹼 鹽，這些無毒的鹼鹽包括彼等衍生自此藥學上可接受的陽 離子例如鈉、鉀、鈣及鎂等，這些鹽可以容易地製備，經 由用含所要的藥學上可接受的陽離子之水溶液處理對應的 酸性化合物，然後將所得的溶液蒸乾，較宜在減壓下進行 ，或者是，其製備也可經由將酸性化合物之低碳烷醇溶液 與所要的鹼金屬醇鹽混合在一起，然後如同上述將所得的 溶液蒸乾，在任一種情形下，較宜使用化學計量的試劑以 便確實完成反應及最大產物產量。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽（以下也統稱爲”活 性化合物”）是CCR1受體之可行的拮抗劑，此活性化合物 可用於治療或預防自發免疫性病症（例如類風溼性關節炎 、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經炎、牛皮 癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血管炎）、 急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘徵候群 、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管球性腎 炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎）、與發炎相關 的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及Gui Ilian-Barr e) 、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排斥（慢性及急性） 、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化、再狹窄、HIV 感染性（共同受體用途）、及肉芽腫病症（包括類肉瘤病、 麻風及結核病）。 本發明化合物之活性可根據從事此項技藝者已知的步 -40- 200804311 (38) 驟評估，用於測定CCR1引發的轉移之已知方法實例 於 Coligan， J.E·， Kruisbeek, A.M., Margulies, Shevach，E.M.，Strober，W . editors: Current P r o t o c o Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons， 1 99 1)，以下詳細說明如何測定化合物抑制轉移的活 特定實例。 趨化性測試法 化合物對不同化學激動素之趨化性可以使用含5 聚碳酸醋灑網之標準48或96槽Boyden Chambers評 全部試劑及細胞可在補充1毫克/毫升牛血淸蛋白之 RPMI (BioWhitikker Inc·)組織培養介質中製備，簡要 ，將 MIP_la (Peprotech，Inc.，P.O. Box 275，Rocky NJ)或其他測試激動劑放入Boyden腔室之下層腔室內 後應用聚碳酸酯濾網並將上層腔室關緊，選用的激動 量是決定在此系統中得到最大趨化性之量（例如1毫 耳濃度對於ΜΙΡ-1 α應該合適）。 ΤΗΡ-1細胞（ATCC TIB-202)、主要人類單核細胞 要淋巴細胞經由標準技術分離後可在三重複下加入上 室並加入不同濃度之測試化合物，化合物稀釋液可以 標準血淸學技術製備並與細胞混合後加入腔室內。 在3 7 °C下經適當的培養期後（例如3.5小時用於 1細胞，90分鐘用於主要單核細胞），取出腔室，將 腔室內的細胞吸出，擦拭濾網之上層部份且轉移的細 可見 D.H., ► Is in NY, 性之 微米 估， 標準 地說 Hill ，然 劑之 微莫 或主 層腔 使用 THP- 上層 胞數 -41 - 200804311 (39) 量可根據下列方法測定。 對於Τ Η P - 1細胞，可以將腔室（N e u r 〇 p r 〇 b e製造的多 種96槽型式）離心將細胞壓迫離開下層腔室，且細胞數量 可經由染料氫化螢光素二醋酸酯顏色變化之標準曲線定量 〇 對於主要人類單核細胞或淋巴細胞，可用Dif Quik® 染料（American Scientific Products)染色並用顯微鏡測定 轉移的細胞數量。 在化合物存在下的轉移細胞數量除以對照組槽（沒有 化合物）內的轉移細胞數量，所得的商是化合物之抑制％， 其隨後可使用標準繪圖技術對使用化合物之濃度製圖，然 後對全部測試的濃度使用直線配合分析而決定50%抑制點 ，全部數據點之直線配合必須有>90%之相關係數（R平方） 才視爲有效的測試。 測試的全部本發明化合物在趨化性測試中，IC5G都低 於25微莫耳濃度。 本發明之組成物可使用一或多種藥學上可接受的載劑 在慣用方法下調製，據此，本發明之活性化合物可調製成 用於口服、含劑、鼻內、不經腸道（例如靜脈內、肌肉內 或皮下）或直腸用藥或合適用於經由吸入或吹入用藥之形 式，本發明之活性化合物也可調製成用於持續輸送。 對於口服用藥，此醫藥組成物之形式可爲例如經由慣 用方法製備之片劑或膠囊劑，含藥學上可接受的賦形劑例 如黏合劑（例如預先膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮 -42- 200804311 (40) 或羥丙基甲基纖維素）、塡充劑（例如乳糖、微晶纖維素或 磷酸鈣）、潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）、分 解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉）、或溼化劑（例 如硫酸月桂酯鈉），此片劑可經由從事此項技藝者熟知的 方法包衣。用於口服用藥之液體製劑形式可爲例如溶液、 漿劑或懸浮液，或其可呈現爲乾燥產品並在使用前用水或 其他合適的媒劑組成，此液體製劑可經由慣用的方法製備 ，含藥學上可接受的添加劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇漿 、甲基纖維素或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿 拉伯膠）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）、 及防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。 對於含劑用藥，此組成物之形式可爲在慣用方式下調 製之片劑或錠劑。 本發明之活性化合物可調製經由注射供不經腸道用藥 ，包括使用慣用的導管技術或灌注，用於注射之調製物可 呈現爲單位給藥劑量形式，例如在瓿或多重劑量容器內並 加入防腐劑，此組成物之形式可爲在油性或水性媒劑中的 懸浮液、溶液或乳液，且可含調製劑例如懸浮劑、安定劑 及/或分散劑，或者是，此活性成份可爲粉末形式並在使 用前用合適的媒劑例如無菌無病原的水再組成。 本發明之活性化合物也可調製成直腸組成物例如栓劑 或保留灌腸例如含慣用栓劑基質例如可可奶油或其他甘油 酯。 對於鼻內用藥或經由吸入用藥，本發明之活性化合物 -43- 200804311 (41) 一般是在溶液或懸浮液之形式下經由病人擠壓或用泵抽送 而從泵噴霧容器輸送，或作爲氣溶膠噴霧製劑從使用適當 拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他合適的氣體之壓力容器或噴霧器輸送，在 壓力氣溶膠之情形下，給藥劑量單位可經由提供輸送計量 化量的閥決定，壓力容器或噴霧器內可含活性化合物之溶 液或懸浮液，在吸入器或吹入器內使用的膠囊劑及彈射劑 (例如由明膠製成）可調製成含本發明化合物及合適的粉末 基質例如乳糖或澱粉之粉末混合物。 本發明之活性化合物供口服、不經腸道或含劑用藥至 一般成人用於治療上述情形（例如類風溼性關節炎）之建議 給藥劑量是每單位劑量含0 . 1至1 0 0 0毫克活性成份，其 每天可用藥例如1至4次。 在一般成人用於治療上述情形（例如類風溼性關節炎） 之氣ί谷膠調製物較宜安排使每次計量化的劑量或氣溶膠之 ”吹噗”含20微克至1 000微克之本發明化合物，使用氣溶 膠之每日總劑量範圍是在0 · 1毫克至1 ο 〇 〇毫克內，每臼 可用藥數次，例如2、3、4或8次，每次可提供例如1、 2或3個劑量。 根據從事此項技藝者熟知的方法，可將活性劑調製成 持續輸送，此調製之實例可見於美國專利3,5 3 8，2 14、 4，060，598、4,173,626、3, 119,742 及 3，492,397 號。 本發明化合物也可與其他醫療劑在組合療法下使用， 例如與Τ-細胞免疫抑制劑例如環孢菌素a及FK-5 06，與 -44- 200804311 (42) 類固醇保護劑例如Cellcept®或與典型的抗發炎劑（例如環 氧酶/脂肪氧化酶抑制劑）例如帖尼大（tenidap)、阿斯匹靈 、醋胺酣、納普心（n a p r ο X e η)及炎痛喜康。 下列實例說明本發明化合物之製備，熔點未經校正， NMR數據是以每百萬組份（6 )並對照從樣本溶劑（氘氯仿 ，除非另外說明）之氖鎖定訊號報導，商業化的試劑使用 時不再純化，THF係指四氫呋喃，DMF係指Ν，Ν-二甲基 甲醯胺，層析係指使用3 2-63毫米矽膠並在氮氣壓（快速 層析）情形下進行之管柱層析，記錄低解析質譜（L R M S )是 在Hewlett Packard 5 989®使用化學游離（銨）或Fisons (或 Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (A P C I)平台使用乙羟/水之5 〇 / 5 〇混合物並含〇 .丨％甲酸作 爲游離劑進行，室溫或環境溫度係指20-25 °C，爲了方便 及最大產量，全部非水性反應是在氮氣壓下進行，在減壓 下濃縮係指使用旋轉蒸發器，本發明化合物之名稱係經由
Beilstein Informationssysteme GmbH 之 Autonom 2.0 PC-batch 版本（ISBN 3 - 8 95 3 6-976-4)產生。 【實施方式】 實例1 咱噚啉-2-羧酸[1-(3-氟-苄基）-2,7-二羥基-4-(1Η-咪唑-2-基）-7-甲基-辛基]-醯胺 在三氟-醋酸3-(5-{2-(3-氟-苯基）-1-[(喹Df啉-2_羰基 )-胺基]-乙基}-2-酮基-四氫-D夫喃-3-基）-1，1-二甲基-丙酯 -45- 200804311 (43) (212毫克，0.3 7 8毫莫耳）在甲醇（4毫升）之溶液中加入胺 基乙醛二甲基縮醛（0.375毫升，3.44毫莫耳濃度）並攪拌 1 4天，將反應濃縮後得到粗產物，其經由矽膠層析後得 到標題化合物（1 9 7毫克，9 1 %)。 醋酸3-(2,2-二甲氧基-乙基胺基甲醯基）-卜{2-(3_氟-苯基）-卜[(喹_啉-2-羰基）-胺基]-乙基}-6-羥基-6-甲基-庚酯 在D奎鸣啉-2-羧酸[4-(2,2-二甲氧基-乙基胺基甲醯基）-1-(3-氟-苄基）-2,7-二羥基-7-甲基-辛基]•醯胺（192毫克， 0.3 3 6毫莫耳）於吡啶（0.6毫升）之溶液中加入二甲胺基吡 啶（DMAP) (10毫克，0.082毫莫耳）及醋酸酐（0.093毫升 ，0.9 8 4毫莫耳），將所得的溶液攪拌3小時後用二氯甲烷 稀釋並用1莫耳濃度氫氯酸淸洗，將有機層經由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮後得到標題化合物之白色泡沬（1 98毫克 ，96%) 〇 醋酸1 - { 2 _ (3 -氟-苯基）-1 -[(喹pf啉-2 -羰基）-胺基]-乙基}-6-羥基- 3-(1Η·咪唑-2-基）-6-甲基-庚酯 在醋酸 3-(2,2-二甲氧基-乙基胺基甲醯基）-1-{2-(3· 氟-苯基）-1-[喹噚啉-2-羰基）-胺基]-乙基卜6 -羥基-6-甲基- 庚酯（150毫克，0.245毫莫耳）於醋酸（2毫升）之溶液中加 入醋酸銨（1·5毫克，19.5毫莫耳），將所得的混合物在 1 1 5 °C下加熱3小時，冷卻至環境溫度並用醋酸乙酯稀釋 ，然後用飽和的碳酸氫鈉水溶液將溶液中和，將有機層經 -46- 200804311 (44) 由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化 合物（22.5毫克，17%)。 喹噚啉-2-羧酸[by —氟-苄基）-2,7-二羥基-4-(1Η-咪唑-2-基）-7-甲基-辛基μ醯胺 在醋酸1-{2-(3-氟-苯基）-1-[(喹哼啉-2-羰基）-胺基]- 乙基}-6-羥基-3_(1η_咪唑-2-基）-6-甲基-庚酯（32毫克， 0.058毫莫耳）於甲醇（1毫升）之溶液中加入碳酸鉀（100毫 克，0.724毫莫耳），將所得的溶液攪拌2小時後濃縮，將 粗產物溶解在二氯甲烷及水之混合物中，將有機層經由硫 酸納乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物 (32 毫克，>1〇〇%)。 實例2- 1 5之標題化合物是在類似於實例1說明之方 法下製備。 -47- 200804311 (45)
-48- 200804311 (46) 實例 R7"
OH o
F
F
10 a:
-49- 200804311 (47)
-50- 200804311 (48) 實例1 6 奎D亏啉-2 -羧酸[1-;基-7-氟-2 -經基-7-甲基- 4- (4Η-[1，2,4] 三唑-3-基）-辛基]-醯胺 醋酸3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基- l-{2-苯基-1-[(D奎曙啉_2_ 羰基）-胺基]-乙基卜庚酯 在喹鸣啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟_2_羥基_ 7-甲基-辛基）-醯胺（1.01克，2.14毫莫耳）於吡啶（0·6毫升 )之溶液中加入二甲胺基吡啶（DMAP) (65毫克，0.5 3 3毫 莫耳）及醋酸酐（0.400毫升，4.23毫莫耳），將所得的溶液 攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用丨莫耳濃度氫氯酸淸洗 ，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合 物之白色泡沬（1 . 1 6克，> 1 0 0 %)。 醋酸3-(二甲胺基亞甲基-胺基甲醯基）_6_氟甲基-苯基-1-[(D奎哼啉-2-羰基）-胺基]-乙基卜庚酯 將醋酸3-胺基甲醯基-6 -氟-6 -甲基-l-{2 -苯基-1-[(喹 口f啉-2-羰基）-胺基]-乙基}-庚酯（522毫克，1.03毫莫耳） 於N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2毫升）之溶液在50°C下 加熱2小時，冷卻至環境溫度並用二氯甲烷及水稀釋，將 有機層用飽和的氯化鈉淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮，在矽膠上層析後得到標題化合物之白色泡沬（5 8 0毫 克，100%)〇 醋酸-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹鸣啉-2-羰基）-胺基]-乙 -51 - 200804311 (49) 基卜3-(411-[1，2,4]三唑-3-基）-庚酯 在醋酸3-(二甲胺基亞甲基-胺基甲醯基）_6_氟-6_甲 基- -苯基- ：l-[(D奎鳄啉-2-羰基）-胺基]-乙基卜庚酯（580 毫克，1 . 0 3毫莫耳）於醋酸（2.5毫升）之溶液中加入肼（3 5 重量％於水中，〇 · 〇 4 0毫升），將所得的溶液在5 0 °C下加熱 4小時，冷卻至環境溫度並用醋酸乙酯稀釋，用飽和的碳 酸氫鈉水溶液中和，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮後得到標題化合物之白色泡沬（5 8 0毫克，> 1 〇 〇 %)。 喹鸣啉-2-羧酸[1-苄基-7-氟-2-羥基-7-甲基- 4-(4Η-[1，2,4] 三唑-3-基）-辛基]-醯胺 在醋酸-6-氟-6-甲基- 苯基-1-[(嘻哼啉-2-羰基）- 胺基]-乙基卜3-(4H-[15254]三唑-3-基）-庚酯（575毫克， 1.08毫莫耳）於甲醇（10毫升）之溶液中加入碳酸鉀（2 76毫 克，2·〇〇毫莫耳），攪拌5小時並濃縮，將粗產物溶解在 醋酸乙酯及水，將有機層用飽和的氯化鈉淸洗，經由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物 (4 5 9 毫克，8 7 %)。 實例1 7 · 1 8之標題化合物是在類似於實例丨6說明之 方法下製備。
R
-52- 200804311 (50)
實例1 9 喹噚啉-2-羧酸[1-苄基·4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-7-氟- 2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 口奎鸣啉-2-羧酸[1-苄基- 4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基）-7-氟- 2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 在乙二胺（0.040毫升，0.598毫莫耳）於甲苯（2毫升） 在-1 〇 °C之溶液中加入三乙基鋁（2 · 0莫耳濃度於己烷中， 0.300毫升，0.600毫莫耳）並攪拌15分鐘，然後加入D奎口琴 啉-2-羧酸{1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基）-5-酮基-四氫-呋喃- 2-基]-2-苯基-乙基卜醯胺（250毫克，0.556毫莫耳）於甲苯（3 毫升）之溶液並使反應溫熱至環境溫度，然後在迴流下加 熱3小時，使反應冷卻至環境溫度並小心用水（1毫升）淬 火，將溶液用二氯甲烷及甲醇稀釋後過濾，將過濾液用甲 醇淸洗，將有機層濃縮並將粗產物在矽膠上經由層析純化 後得到標題化合物（74毫克，1 7%)。 -53- 200804311 (51) 實例20-21之標題化合物是在類似於實例19說明之 方法下製備。
實例 R1 R" R4 20 C01 / C \ 〕Η 21 α;^ / F \ 實例22 喹鳄啉-2 -羧酸[4 - ( 5 -胺基-[1，3，4 ]鳄二唑-2 -基）-1 -苄基-7 -氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 D奎鸣啉-2 -殘酸（1 -苄基-7 -氟-4 -肼基羰基-2 -經基-7 -甲基-辛 基卜釀胺 在喹鸣啉-2 -羧酸{ 1 - [ 4 - ( 3 -氟-3 -甲基-丁基）-5 -酮基-四 氫-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-醯胺（220毫克，0.4 8 9毫莫 耳）於甲醇（5毫升）之溶液中加入過量的肼（〇 . 5 〇 〇毫升）鰾 攪拌1 8小時，將反應濃縮後得到標題化合物（222毫克， 9 4%) ° - 54- 200804311 (52) D奎噚啉-2 -羧酸[4 - ( 5 -胺基-[1 , 3，4 ]噚二唑-2 -基）_ 1 -苄基-7 _ 氟-2-羥基-7·甲基-辛基]-醯胺 在喹鸣啉-2 -羧酸（卜苄基-7 -氟-4 _肼基羰基-2 -羥基-7 -甲基-辛基）-醯胺（110毫克，〇·228毫莫耳）於二哼烷（〇·5 毫升）及水（0.5毫升）之溶液中加入溴化氰（31毫克，〇·296 毫莫耳）及碳酸氫鉀（31毫克，0.310毫莫耳），將反應在迴 流下加熱1小時後冷卻至環境溫度，經由加入苯（5毫升） 並濃縮（2次）將二鸣烷/水去除，將殘留的固體溶解在醋酸 乙酯及水，將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取，將合倂 的有機層經由硫酸鈉乾燥，使用醋酸乙酯、己院及甲醇之 混合物將粗產物再結晶後得到標題化合物（6 4毫克，5 5 °/〇) 〇 實例2 3 - 3 3之標題化合物是在類似於實例2 2說明之 方法下製備。 -55- 200804311 (53) R2
-56- 200804311 (54)
-57- 200804311 (55) 實例3 4 口奎鸣啉_2-羧酸[1-苄基氟_2_羥基 一 中基-4-(5-酮基-4,5- 一氫-[1，3,4]哼一唑_2-基^辛基]_醯胺 喹哼啉羧酸Π-苄基氟_2_羥基 一 中基-4-(5-酮基-4,5- 一氫-[1，3，4 ]鳄一唑_ 2 -基）_辛基]_醯胺 在喧Df啉-2-羧酸（1_苄基-7_氟 _ 肼基羰基-2-羥基-7- 甲基-半基）-醯胺（62毫克，0129毫莫 一 吴耳）於四氫呋喃（2毫 升)之溶液中加入三乙胺(0.018毫克，0 129毫莫耳)，在〇 °c下加入羰基二咪唑（23毫克，毫莫耳），使反應溫 熱至環境溫度並縱共攪拌2 0小時後用醋酸乙酯（1 〇毫升） 及己烷（2毫升）稀釋，將混合物用飽和的氯化銨水溶液、 飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液淸洗，將有 機層經由硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，在矽膠上層析後得到 標題化合物（5 4毫克，8 2 %)。 實例35-36之標題化合物是在類似於實例34說明之 方法下製備。 -58- 200804311 (56)
實例 R1 RJ R4 35 α;^ Λ OH N—NH 36 α;^ Ν\/ OH N—NH >KK 實例3 7 喹嗜啉-2-羧酸[1-苄基-4-(4,5-二氫-Uf唑-2-基）-7-氟-2-羥 基-7-甲基-辛基]-醯胺 2-(3-氟_3_甲基_丁基）-4 -經基苯基-5-[(喹tJf啉_2_羰基）_ 胺基；I -己酸 在喹Df啉-2-羧酸{1-[4-(3 -氟-3-甲基-丁基）_5_酮基-四 氫_呋喃-2-基]-2 -苯基_乙基卜醯胺㈠克，8.9()毫莫耳）在 四氫呋喃之溶液中加入氫氧化鋰（丨莫耳濃度於水中，2 8 毫升）並攪拌2小時，然後將反應濃縮並從苯濃縮（2次）後 得到標題化合物（4.2克，1〇〇%)。 4-(第二丁基-二甲基-矽烷氧基）_2_(3_氟_3_甲基_丁基卜6_ -59- 200804311 (57) 苯基-5-[(喹Df啉-2_羰基）_胺基卜己酸 在 2-(3-氟-3-甲基-丁基）-4-羥基-6-苯基-5-[(D奎哼啉-2-羰基）-胺基卜己酸（1.63克，3.49毫莫耳）於二甲基甲醯 胺（1 0毫升）之溶液中加入第三丁基二甲基矽烷基氯（3.2克 ，20.9毫莫耳）及咪唑（2.9克，41.9毫莫耳），將反應攪拌 4天後用甲醇淬火並再攪拌〇. 5小時，將溶液用乙醚及水 稀釋，將有機層用飽和的氯化鈉水溶液淸洗，經由硫酸鎂 乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（7 8 4 毫克，3 9 %)。 喹鸣啉-2-羧酸[1-苄基- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-7-氟- 4-(2-羥基-乙基胺基甲醯基）-7-甲基-辛基]-醯胺 在4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-(3-氟-3-甲基-丁 基）-6-苯基-5-[(喹鸣啉-2-羰基）-胺基]-己酸（515毫克， 0.8 8 5毫莫耳）於二氯甲烷（9毫升）之溶液中加入乙醇胺 (0.080毫升，1.33毫莫耳）、1-羥基苯並三唑（215毫克， 1.59毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（2 8 8毫克，1.50毫莫耳）及三乙胺（0.247毫升，1.77 毫莫耳），將所得的溶液攪拌1 7小時後用醋酸乙酯稀釋並 用水及飽和的氯化鈉水溶液淸洗，將有機層經由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（343 毫克，62%)。 喹鸣啉-2-羧酸[1-苄基- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-4- -60 - 200804311 (58) (4,5-二氫-哼唑-2-基）-7-氟-7_甲基_辛基醯胺 在喹哼啉-2-羧酸Π-苄基_2_(第三丁 一 土一中基_矽烷氧 基）-7-氟-4-(2-羥基-乙基胺基甲醯基_ 一 干巻 '半基醯胺 (1〇〇毫克，0.160毫莫耳）於二氯甲 毛汁）之浴液中 加入三苯基膦（63毫克，0·24〇臺草 丄 毛吳耳）、/、氯乙烷（57毫 克，0.240毫莫耳）及三乙胺（〇·〇45毫升，〇32〇毫莫耳）， 將反應攪拌2小時後直接在矽膠上層析’得到標題^合物 (7 2 · 5 毫克，7 5 %)。 13奎Π等啉-2-殘酸[1-爷基- 4- (4，5 -二氫-U等哇-2-基）-7-氟-2-經 基-7-甲基-辛基]-醯胺 在喹鳄啉-2-羧酸[1-苄基- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）_4-(4,5-二氫-噚唑-2-基）-7-氟-7 -甲基-辛基]-醯胺（41 毫克，0.068毫莫耳）於四氫呋喃（〇·7〇毫升）之溶液中加入 參（二甲胺基）硫（三甲矽烷基）二氟化物（5 6毫克，0 · 2 0 3毫 莫耳），將反應攪拌1小時後用甲醇淬火並濃縮，在矽膠 上層析後得到標題化合物（27.8毫克，84%)。 實例3 8 -4 9之標題化合物是在類似於實例3 7說明之 方法下製備。 -61 - 200804311 (59)
-62- 200804311 (60)
-63- 200804311 (61) 實例 R1 - RJ R4 47 α;^ Λ Ο—\ 48 Λ Γ\ α：^ λ 49 0 α;^ 參 —^Λ/V Λ 實例50 口奎！％啉-2 -羧酸（1 -苄基-7 -氟_ 2 -羥基_ 7 -甲基_ 4 - Hf唑· 2 -基_ 辛基）-醯胺 D奎鳄啉-2-羧酸[1-苄基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_7_ 氟_7_甲基-4-(2-酮基-乙基胺基甲醯基卜辛基]_醯胺 在喹鳴啉-2-竣酸[1 -苄基第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-7-氟-4-(2-經基-乙基胺基甲醯基）_7_甲基-辛基]_醯胺 (2 5 0毫克，0.400毫莫耳）於二氯甲烷之溶液中加入m 一^乙釀戰基-1，卜一氣-1，2-苯並硕醇- 3(1H)-酮[Dess-Martin 全碘茚滿](3 40毫克，0· 800毫莫耳），將反應攪拌2小時 後用水稀釋並用硫代硫酸鈉：碳酸氫鈉飽和水溶液之1:1 混合物淬火，將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取，將合 倂的有機層用硫代硫酸鈉：碳酸氫鈉飽和水溶液之1: 1混 -64- 200804311 (62) 合物、水及飽和的氯化鈉淸洗，然後將有機層經由硫酸鈉 乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（2 3 3 毫克，9 4 %)。 D奎聘啉-2-竣酸[1-卡1基- 2- (第三丁基-二甲基-砂院氧基）-7-氟甲基_4_噚唑-2-基-辛基]-醯胺 在D奎Df啉-2-竣酸[1-节基- 2- (第三丁基-二甲基-砍院氧 基）_7_氟-7-甲基-4-(2-酮基-乙基胺基甲醯基）_辛基]-醯胺 (23 0毫克，0.3 69毫莫耳）於二氯甲烷（3.5毫升）之溶液中 加入三苯基膦（145毫克，0.554毫莫耳）、六氯乙烷（131 毫克，0.554毫莫耳）及三乙胺（〇·1〇3毫升，0.739毫莫耳） ，將反應攪拌1 6小時後濃縮，在矽膠上層析後得到標題 化合物（1 3 7毫克，6 2 % )。 喹聘啉-2 ·竣酸（1 -苄基-7 -氟-2 ·經基-7 -甲基-4 - Df Π坐_ 2 -基_ 辛基）-醯胺 在D奎噚啉-2 -羧酸[1 -苄基-2 -(第三丁基-二甲基-砂院氧 基氟·7 -甲基_4-HfD坐-2-基-辛基]_醯胺（丨33毫克，0.220 毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）之溶液中加入參（二甲胺基）硫（ 三甲矽烷基）二氟化物（1 8 0毫克，〇 · 6 6 0毫莫耳），將反應 攪拌1小時後用甲醇淬火並濃縮，在矽膠上層析後得到標 題化合物（73毫克，68%)。 貝例5 1 - 6 1之標題化合物是在類似於實例5 〇說明之 方法下製備。 -65- 200804311 (63) R2
-66- 200804311 (64)
-67- 200804311 (65) 實例 ^R7" - "r3 R4 60 α;^ Λ —^ Vv A 61 ό 實例62 D奎噚啉-2-羧酸（4-苯磺醯基-1-苄基-2_羥基-7_甲基_辛基）_ 醯胺 (4-苯磺醯基-1-苄基-2-羥基-7-甲基-辛基）_胺基甲酸绨酯 在3.0當量的（4 -甲基-戊基-1-磺醯基）_苯（先前經由 Gaoni，J· Org· Chem. 1982，47，2564 製備）於四氫呋喃冷 卻至-78 °C之溶液中加入3.0當量的正丁基鋰並攪拌3〇分 鐘，然後逐滴加入在THF之1當量的（1_環氧乙烷基-2-苯 基-乙基）-胺基甲酸苄酯（先前經由Kaldor，et al. J. Med. Chem.，1 997，ρ· 3 9 79製備）並將反應攪拌1.5小時，然後 將反應用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬火並溫熱至環境溫度， 經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及矽膠層析後得到標題 化合物。 2-胺基-5-苯磺醯基-8-甲基-卜苯基-壬-3-醇 -68- 200804311 (66) 在（4 -苯磺醯基-1-苄基-2-羥基甲基-辛基）_胺基甲 酸卡酯於乙醇之溶液中加入1 0莫耳％在碳上的氫氧化鈀 ，將混合物在50 psi氫氣壓之Parr搖動器上搖動約18小 時，將觸媒過濾並將溶液濃縮後得到標題化合物。 喹鸣啉-2-羧酸（4-苯磺醯基-1-苄基羥基-7_甲基-辛基）_ 醯胺 在1當量的2 -胺基-5-苯磺醯基-8-甲基-1-苯基-壬- 3- 醇於二氯甲烷之溶液中加入1.0 5當量的各2 - D奎Df啉羧酸 、N-甲基嗎福啉及0-苯並三唑-1-基-N,N，N，，N，-四甲基脲 鏺六氟磷酸鹽，將反應混合物在環境溫度下攪拌1 8小時 ，經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及矽膠層析後得到標 題化合物。 實例63 -72之標題化合物是在類似於實例62說明之 方法下製備。 -69- 200804311 (67)
實例 R1 RJ R4 63 Λ w V° i N OH 、X) 64 F 一 Λ/V \ OH °V° xX) 65 F Ό —^ Vv —^»w \ OH °V° 'X) 66 F n OH °^s/〇 xt>. -70- 200804311 (68)
•71 - 200804311 (69) 實例73 口奎Df啉-2-羧酸（1-苄基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-硫胺基甲醯 基-羊基）-釀胺 醋酸-6-氟-6-甲基- l-{2-苯基奎鸣啉-2-羰基）-胺基]-乙 基}-3-硫胺基甲醯基-庚酯 在1.0當量的醋酸3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基 苯基奎啤啉-2-羯基）-胺基]乙基}-3-硫胺基甲醯基-庚 酯於四氫呋喃並冷卻至〇 °c之溶液中逐滴加入〇 · 5當量的 L a w e s s ο η氏試劑，使黃色懸浮液溫熱至環境溫度並攪拌 約5小時，將反應混合物濃縮至乾，然後經由矽膠層析法 純化後得到標題化合物。 喹鸣啉-2-羧酸（卜苄基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-硫胺基甲醯 基-辛基）-醯胺 在1.0當量的醋酸-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹哼 啉-2-羰基）-胺基]-乙基}-3-硫胺基甲醯基-庚酯於甲醇之溶 液中加入2.0當量的碳酸鉀，攪拌約5小時並濃縮，將粗 產物溶解在醋酸乙酯及水中，然後將有機層用飽和的氯化 鈉水溶液淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，在矽膠上 層析後得到標題化合物。 實例74-76之標題化合物是在類似於實例73說明之 方法下製備。 -72- 200804311 (70)
R1\ N
-73- 200804311 (71) 實例7 7 喹噚啉-2 -羧酸（1 -苄基-4 -胺基甲醯基-7 -氟-2 -羥基-7 -甲基- 辛基）-醯胺 醋酸-3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基- -苯基-卜[(喹鸣啉-2- 羰基）-胺基]-乙基卜庚酯 在醋酸6_氟-6 -甲基- -苯基-1-[(喹鸣啉-2 -羰基）- 胺基]-乙基} - 3 -硫胺基甲醯基-庚酯於丙酮之溶液中加入過 量的甲基碘，然後使反應迴流約2小時，然後冷卻並濃縮 ，將粗產物溶解在氨於甲醇之飽和溶液中並攪拌約1 5小 時，將反應混合物濃縮至乾，然後經由矽膠層析法純化後 得到標題化合物。 喹噚啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基）-醯胺 在1.0當量的醋酸-3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基-l-{2- 苯基- l-[(喹噚啉-2-羰基）·胺基]-乙基卜庚酯於甲醇之溶液 中加入2.0當量的碳酸鉀，攪拌約5小時並濃縮，將粗產 物溶解在醋酸乙酯及水中，然後將有機層用飽和的氯化鈉 水溶液淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，在矽膠上層 析後得到標題化合物。 實例7 8 - 8 0之標題化合物是在類似於實例7 7說明之 方法下製備。 -74- 200804311 (72)
-75- 200804311 (73) 實例8 1 喹鸣啉-2-羧酸[4-(乙醯亞胺基-胺基-甲基）-卜苄基-7-氟- 2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 喹鳄啉-2-羧酸[4-(乙醯亞胺基-胺基-甲基）-卜苄基-7-氟-2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 在1.0當量的喹鸣啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2 -羥基-7 -甲基-辛基）-醯胺於二氯甲烷之溶液中加入 1 .0當量的三乙胺及1 .0當量的乙醯氯，將反應在環境溫 度下攪拌約5小時，經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及 矽膠層析後得到標題化合物。 實例8 2 - 8 6之標題化合物是在類似於實例8 1說明之 方法下製備。 -76- 200804311 (74)
-77- 200804311 (75) 實例 R1 RJ RA 86 Λ F 0 N^CH3 Ul ^ nh2 實例8 7 喹噚啉-2 -羧酸[4 -(胺基-甲磺醯基亞胺基-甲基）-卜苄基-7 _ 氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 喹曙啉-2 -羧酸[4 -(胺基-甲磺醯基亞胺基-甲基）-1 -苄基-7 _ 氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 在1.0當量的喹噚啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2 -經基-7 -甲基-辛基）-酸胺於二氯甲院之溶液中加入 1 . 0當量的三乙胺及1 . 〇當量的甲磺醯氯，將反應在環境 溫度下攪拌約5小時，經標準的水溶液處理及萃取，濃縮 及矽膠層析後得到標題化合物。 實例8 8 -94之標題化合物是在類似於實例87說明之 方法下製備。 -78- 200804311 (76)
R 實例 R1 R" R" R4 88 α;^ Λ OH 〇、/〇 V H vch3 认 ^ nh2 -79- 200804311 (77)
-80- 200804311 (78) 實例9 5 喹鸣啉-2 -羧酸[4 -(氰基亞胺基-胺基-甲基）-1 -〒基-7 -氟-2 - 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 喹曙啉-2 -羧酸[4 -(氰基亞胺基-胺基-甲基）-1 -苄基-7 -氟-2 - 羥基-7-甲基-辛基卜醯胺 在1.0當量的喹噚啉-2-羧酸（卜苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基）-醯胺於二氯甲烷之溶液中加入 1 .0當量的溴化氰，將反應在環境溫度下攪拌約5小時， 經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及矽膠層析後得到標題 化合物。 實例9 6 - 9 8之標題化合物是在類似於實例9 5說明之 方法下製備。 R2
實例 R1 R" R4 96 Λ —^N\f / C \ )Η N，CN ^^νη2 97 / ( \ 〕Η n-CN ^^νη2 -81 - 200804311 (79) 實例 R1 R" RJ R· 98 α;^ _^ό F n-CN ^^νη2 -82-

Claims (1)

  1. 200804311 (1) 十、申請專利範圍 1.—種式XXXI之化合物 or2 ο
    oh R3 或其藥學上可接受之鹽；其中 R1係可選擇經1或多個而 一 @取代基取代之喹噁啉基，該 取代基係各別選自Η、氘、_ | 国基、CN、可選擇經 1或多 個氟原子取…“院基、0Η、經基_c"院基、可選擇 經1或多個氟原子取代之Cl_6院氧基、6院氧基_Ci 6 烷基、HO-(C,-、Cl_6 烷基·〇# = 〇)、H〇(c = 〇)_Ci6 烷基、Cb6 烷基-CMC = o)-Cl.6 烷基、Ci6 烷基·〇〇)_〇_ 、C】-6 烷基- (C = 0)-0-Ci.6 烷基、H(〇 = c)·、h(〇 = c)_c】_6 院基、Cu 院基（0 = C)-、Ch6 烷基（0 = C)-Ci6 烷基、n〇2 、nh2、Cu烷基胺基、（cv6烷基）2胺基、胺基-Cl6烷基 、Cii烷基胺基-c】_6烷基、（(^_6烷基）2胺基-Cu烷基、 H2N-(C = 0)-、Ch6 烷基-νη-(οο)-、（(^·6 烷基）2n-(c = o)-、烷基、Cm 烷基-HNiOCO-CM 烷基、 (C“6 院基）2N-(C = 0)-Ci_6 院基、H(0 = C)-NH-、C】.6 院基 (C-O)-NH , Cu 烷基（C = 0)-[NH]Ci_6 烷基、Cu 烷基 (C = 0)-[N-C〗_6烷基]Ch6烷基、C】-6烷基-S-、Cu烷基-(s = 〇)、c】.6 烷基-S02-、Cb6 烷基-so2-nh-、h2n-so2-、 烷基、Cb6 烷基 hn-so2-c】.6 烷基、（c】.6 烷 基）2N-S〇2-C]-6 院基、CF3SO3-、C】-6 院基- S〇3-、C3_】〇 環 -83- 200804311 (2) 烷基、C2_9雜環烷基及C29雜芳基； R2 係苯基-(CH2)m-、萘基 _(CH2)m、c3_1G 環烷基-(CH2)m-、c】_6烷基或c2-9雜芳基_(cH2)m-，其中m係0 至4之整數；其中該苯基- (CH2)m-、萘基- (CH2)m-、C3-10 環;U基（CH2)m-或CrC9雜芳基_(cH2)m-基團之每一個該 本基、奈基、環烷基或C2_9雜芳基部份係可選擇地 經1或多個取代基取代，該取代基係各別選自Η、氘、鹵 基、c Ν、可選擇經丨或多個氟原子取代之c 1 _ 6烷基、〇 Η 、經基_Cl~6烷基、可選擇經1或多個氟原子取代之Cw 院氧基、C]_6烷氧基_Ci6烷基、η〇·((： = 〇)·、c]6烷基一 0-(C 0)-、h〇-(c = 〇)-Ci_6 烷基、c】_6 烷基- 〇- (C = 0)-Ci-6 太兀基、Cl~6烷基_(C = 〇)-〇' Ch6烷基- (oOhO-Cu烷基 、H(0 = C)' H(0 = C)-Cl_6 烷基、Cl_6 烷基（0 = c)-、Cu 烷 基（0==C)-Cb6烷基、N02、NH2、Cb6烷基胺基、（C】_6烷 基）2胺基、胺基_Cb6烷基、Cl6烷基胺基-Ci6烷基、（c】_ 6 院基）2 胺基-Cl_6 烷基、H2N-(C = 0) -、Cb6 烷基-NH-(C = 0)-、（Ch,烷基）2N-(C = 0)-、烷基、C!· 6 院基- HN(C = 〇)_Cl 6 烷基、（Cl 6 烷基）2n-(C = 0)-Ci.6 烷基 、H(0 = C)-NH' Cl_6 烷基（C = 0)-NH、Ch6 烷基（C = 0)-[ΝΗ](^·6 院基、Ci6 烷基（c = 〇)-[N_Cl_6 烷基]Cl.6 烷基、 Ci.6 烷基-S' c】_6 烷基-(s = 0)-、C〗_6 烷基-S02-、0：】_6烷 基-S02-NH-、h2N-S02-、HsN-SO^Cm 烷基、Cu 烷基 HN-SOrCh 烷基、（c]_6 烷基）2N-S〇2-C】.6 烷基、CF3S03-、Ci-6烷基-S〇3_、苯基、苯氧基、苄氧基、C3-H)環烷基 -84- 200804311 (3) 、C2_9雜環烷基及C2.9雜芳基； R3 係 Η 氣、C 1 - 1 〇 院基、C 3 - 1 0 環院基-(C Η 2 ) η -、C 2 - 9 雜環烷基_(CH2)n-、C2-C9雜方基_(CH2)n-或芳基_(CH2)n- ，其中η係0至6之整數；其中該C】丨G烷基係可进擇地 經1或多個取代基取代；該取代基係各別選自H、気、齒 基 CN、可選擇經1或多個氟原子取代之Cu烷基、0H 、羥基烷基、可選擇經1或多個氟原子取代之Cl-6 烷氧基、C】.6烷氧基_Cl·6院基、H〇-(C = 〇)_、Cl_6院基· 〇_(C=：〇)_ {^〇-(匸二〇)-匸1-6 火兀基、Ci_6 院基- 〇- (C - 〇)-Ci_6 烷基、Cb6 烷基-(c = 〇)-〇-、ci-6 院基- (c = o)-〇-c】_6 院基 H(〇 = c)- 院基、C!.6 火兀基（0 = C)-、 Ci_6 火兀 基（0 = C)-C】-6 院基、N〇2、NH2、Cl·6 院基胺基、（Cl-6 院 基）2胺基、胺基-c卜6烷基、C卜6院基胺基-C 1 -6院基、（c 1 -6 烷基）2 胺基-Cl-6 烷基、H2N-(C = 〇)-、Cl-6 院基-NH-(C = 0)-、（Ci-6 院基）2N-(C = 0)_、院基、Ci-6 院基- HNXCsOhCu 院基、（Ci-6 院基）2N-(C = 0)-Ci-6 院基 、H(0 = C)-NH-、 Cu 烷基（C = 0)，NH、 Cu 烷基（C = 0)-[NH]C卜6烷基、Ci-6烷基（C^OHN-Cu院基]C]_6院基、 Ci_6 院基- S，、Ci-6 院基- (S = 0)-、Ci_6 院基- S〇2-、Ci.6 院 基- S〇2_NH-、H2N-SO2-、H2N-S〇2，Ci_6 院基、Ci-6 院基 HN-S〇2-Ci.6 烷基、（Ci-6 烷基 hN-SOrCu 烷基、CF3S03-、Ci.6烷基-so3-、苯基、C3_1G環烷基、C2-9雜環烷基及 C 2 _ 9雜芳基；且，其中該C】q 0烷基之任一個碳碳單鍵係 可選擇地經由碳碳雙鍵替代； -85- 200804311 (4) 其中該R3爲C3-10環院基- (CH2)n -基團時’ c3_1G環院 基部份係可選擇地經1至3個取代基取代’該取代基係各 別選自H、氘、鹵基、CN、可選擇經1或多個氟原子取 代之C ^ 6烷基、0 H、經基-C 1 ·6烷基、可選擇經1或多個 氣原子取代之 Cl-6 {兀虱基、¢1-6 ί兀戰基院基、HO_ (C = 0)-、Cu 烷基-0-(C = 0)-、H0_(C = 0)-Cl-6 烷基、Ci-6 烷基- 0- (0 = 0)-0.6 院基、c〗_6 烷基- (C = 0)-0-、（^―烷基-(OCO-O-Cu 烷基、H(0 = C)-、HCO^q-Cu 烷基、c】_6 烷 基（0 = C)-、Cu 院基（0："C)_C1.6 院基、N02、NH2、Cu 院 基胺基、（C 1 · 6院基）2胺基、胺基-C6院基、C 6院基胺 基-Cu院基、（Ci-6院基）2胺基-Cu院基、H2N-(C = 〇)-、 Ci-6 院基-NH-(C = 〇) -、（Cw 院基）2N-(C = 〇)-、h2N(C = 〇）-Ci-6 院基、Ci-6 院基-HNiC^OhCu 院基、（Ci_6 院基）2n_ (C = 〇)-Ci-6 院基、H(0 = C)-NH-、Ci_6 院基（C = 〇)-NH、Ci_6 太元基（CzOj-fNHJCi-G火兀基、Ci.6丈元基（C = 〇)-[n_Ci_6院基 ]C!_6院基、C】-6太兀基- S-、Ci_6院基- (S = 〇)-、Ci.6院基- S〇2·、Ci-6 院基- S〇2-NH-、H2N-S〇2-、H2N-S02-C! 6 院基 、C】_6 烷基 HN-S02-CM 烷基、（Cl.6 烷基）2N_s〇2_Ci6 院 基、CF3SO3-、Ci_6 院基- S03-、苯基、c3_10 環院基 c29 雜環烷基及c2-9雜芳基； 其中該R3爲c2_9雜環烷基-(CH2)n_基團時，該c2_9 雜環烷基部份具有1至3個雜原子，該雜原子係各別選自 N、S、0、>S( = 〇)、>S〇2或^以’且可選擇地於任—個 可形成額外鍵結之環碳原子上經取代基取代，該取代基係 -86- 200804311 (5) 各別選自Η、氘、鹵基、CN、可選擇經1或多個氟原子 取代之Cu烷基、ΟΗ、羥基-CM院基、可選擇經1或多 個氟原子取代之C】_6烷氧基、Cl_6院氧基院基、HO-(C = 0)-、Cm 烷基-〇-(C 二 0)-、HCMC = 〇)、Ci-6 烷基、CU6 烷基烷基、Cm嫁基-(C = 〇)'0、〔以烷基-(OCO-O-Cm 烷基、H(0 = C)-、H(〇 = C)-Cl_6 烷基、Cu 烷 基（0 = C)-、Cm 烷基（〇 = C)-Cb6 病基、N〇2、NH2、Cu 烷 基胺基、（C!_6烷基h胺基、胺基丄卜6〗元基、Ci·6烷基胺 基-Ci_6烷基、（Cu烷基）2胺棊—Cl·6院基、H(c = o)、 C】-6 烷基-NH-(C = 0)-、（Cu 烷基）2N-(C —〇)-、H2N(C = 〇)_ Cu烷基、C】.6烷基-HN(C = 0)-Cl·6院基、（Cu烷基）2n_ (OCO-Cu 烷基、H(0 = c)-NH-、Cl-6j：元基（c==〇)-NH、c】_6 烷基（CiHNHICu烷基、C!』院基（bOMN-Cw烷基 ]Cb6 烷基、c】.6 烷基-s-、Ci-6 院基 _(S==〇)' Cb6 烷基、 S〇2-、Ch 烷基-S〇2-NH-、H2 十s〇2、UsOrCu 烷基 、Ch6 烷基 HN-SC^-Cu 烷基、（Cl·6 火兀基）2N-S02-Cb6 烷 基、CF3S〇3' Cu 烷基-so3-、苯基、C3·1。環烷基、c2-9 雜環烷基及c2_9雜芳基； 其中該R3爲C2_9-雜芳基“CH2)n-基團時，該c2 9雜 芳基部份具有1至3個各別選自N、S或0之雜原子，且 可選擇地於任一個可形成額外鍵結之環碳原子上經取代基 取代，該取代基係各別選自 Η、気、鹵基、CN、可選擇 經1或多個氟原子取代之Cl_6烷基、ΟΗ、羥基-Cu烷基 、可選擇經1或多個氟原子取代之Ci 6烷氧基、Ci_6烷氧 -87- 200804311 (6) 基-Ci-6 烷基、h〇-(C = 〇)-、（：卜6 烷基-〇_(〇0)-、HO-(C = 〇)-Cl-6 燒基、Cl_6 烷基-(^(C^OhCu 烷基、Ci_6 烷 基-(C二0)-〇、 、Ci_6 院基- (C = 0)_〇-C 卜6 院基、H(〇 = c)-、 H(C = C)-CU6 烷基、Ci6 烷基（0 = c)_、Cl_6 烷基（0 = C)-C]_6 fet基、N〇2、NH2、C1-6院基胺基、（Cl-6院基）2胺基、胺 基-Cm烷基、。_6烷基胺基_Ci6烷基、（Cl_6烷基）2胺基_ Ci-6 少兀基、i^N^C^O)-、Ci.6 院基-NH-(C = 0)-、（Ci-6 院 基）2N-(C = 〇h、h2N(C 二 0)-C 卜6 烷基、Cu 烷基- HN(C = 0)-Ci_6；t兀基、（c16 院基）2N-(C = 0)-Ci_6 院基、H(0 = C)-NH-、c]-6 烷基（C = 0)-NH、Cu 烷基（C^CO-tNtnCu 烷基、 〇卜6烷基（(^〇)_[.€16烷基](^_6烷基、〇1.6烷基-8-、（：1_ 6 院基 _(S = 〇）' Cu 烷基-so2-、C】_6 烷基-S02-NH-、H2N-S〇2' H2N、S〇2-Ci 6 烷基、Cl_6 烷基 HN-SOrCu 烷基、 (C】_6 院基）2N-S〇2-Cl_6 烷基、CF3S〇3-、Cu 烷基- S03-、 苯基、C^1()環烷基、C2_9雜環烷基及C29雜芳基； 其中該R3爲芳基-(CH2)„-基團時，該芳基部份係可選 擇地經取代之苯基或萘基，其中該苯基和萘基係可選擇地 糸二1至·3個取代基取代，該取代基係各別選自h、氘、_ 基、CN、
    、H(0 = C)' h(〇 = C)-C“6 + "兀基、HO-(C = 〇)' c卜6烷基_ 5 丈兀基、Ci-6 烷基- 〇- (C = 0)-Ci-6 玩基、烷基、c = 〇)-〇· ·、Cu 烷基-(c = 〇)-〇-C】_6 烷基 院基、Ch6烷基（0 = c)_、Ci 6烷 -88 - 200804311 (7) 基（O^C^Ch烷基、N〇2、NH2、Ch6烷基胺基、（Cm烷 基）2胺基、胺基-Cu烷基、C】_6烷基胺基-Cu烷基、（Ci_ 6烷基）2胺基-C】_6烷基、H2N-(C = 0)-、Cu烷基-NH， (C = 0)-、（Ch6 烷基）2N-(C = 0)-、H2N(C = 0)-C】_6 烷基、Ch 6 烷基- hn(c = o)-c】_6 烷基、（Ci_6 烷基）2N-(〇〇)-Ci_6 烷基 、H(0 = C)-NH-、 Cu 烷基（C = 0)-NH、 Cu 烷基（C = 0) -[ΝΗ](^·6 烷基、Cm 烷基烷基]C!_6 烷基、 Cu 烷基-S-、Cu 烷基，（S = 0)-、C】_6 烷基-S02-、C】_6 烷 基-S02-NH-、H2N-S02-、H^N-SOrCu 烷基、C]_6 烷基 HN-SOrC^ 烷基、（Ci_6 烷基 hN-SO^Cu 烷基、CF3S03-、烷基-S03-、苯基、C3_]G環烷基、C2_9雜環烷基及 C2_9雜芳基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係可選 擇經取代之喹噁啉-2 -基或喹噁啉-6 -基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係可選 擇經取代之苄基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2係可選 擇經取代之苄基。 5. 如申請專利範圍第1項化合物，其中R3係可選擇 經取代之C ! _; 〇烷基或C 3 _! 〇環烷基-(C Η 2) n -。 6. 如申請專利範圍第2項化合物，其中R3係可選擇 經取代之C^o烷基或C3_1G環烷基-(CH2)n-。 7. 如申請專利範圍第3項化合物，其中R3係可選擇 經取代之C^q烷基或C3_1G環烷基-(CH2)n-。 -89- 200804311 (8) \ 8.如申請專利範圍第4項化合物，其 J 經取代之烷基或C3_1G環烷基-(CH2)n-9.如申請專利範圍第1至8項中任-其中R3係經氟或羥基取代。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物， 係 2-(3 -氣-3-甲基-丁基）-4 -經基-6-苯基-5 基）-胺基]-己酸。 11.如申請專利範圍第9項之化合物， 取代。 中R3係可選擇 〇 -項之化合物， 其中該化合物 -[(喧噁啉-2 -羰 其中R2係經氟 -90- 200804311 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圓為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 式I
    -3-
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