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TW200533356A - Fused pyridazine derivatives - Google Patents

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TW200533356A
TW200533356A TW094105663A TW94105663A TW200533356A TW 200533356 A TW200533356 A TW 200533356A TW 094105663 A TW094105663 A TW 094105663A TW 94105663 A TW94105663 A TW 94105663A TW 200533356 A TW200533356 A TW 200533356A
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TW
Taiwan
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group
substituted
methyl
mmol
compound
Prior art date
Application number
TW094105663A
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English (en)
Inventor
Maki Seki
Yoshihiro Tarao
Kumi Yamada
Akira Nakao
Yoshihiro Usui
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
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Description

200533356 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的縮合嗒畊衍生物，更詳言之係 關於縮合嗒哄衍生物及其鹽、及以此等作爲有效成份之 NAD (Ρ) Η氧化酶抑制劑。 【先前技術】 已知雖然活性氧分子存在於體內，但其產生過多會引 起各種血管障礙，其中又以由NAD (Ρ) Η及氧藉由NAD (Ρ) Η氧化酶所生成的超氧化物陰離子（以下亦稱爲· 〇2· )’以作爲所有的活性氧分子（以下亦稱爲ROS)的生成 來源而被大家所熟知，與疾病的關聯，已知因糖尿病、高 脂血症、局血壓、心肌梗塞、狹心症、動脈硬化症等疾病 狀態而使NAD (Ρ) Η氧化酶亢進。 與心肌梗塞的關係，己有心肌梗塞發作後梗塞部分中 的NAD (Ρ) Η氧化酶異常亢進之文獻報導（非專利文獻1 、2)，與狹心症的關係，已有狹心症患者的病變中R〇S 製造過多之文獻報導，其暗示NAD (Ρ) Η氧化酶的亢進及 狹心症的病態的關'連性（非專利文獻3 )，與動脈硬化症 的關係’已有在人類的動脈粥狀硬化症期間超氧化物陰離 子生成與NAD (Ρ) Η氧化酶亢進之文獻報導（非專利文獻 4、5 )，又代表狹心症及心肌梗塞之心臟的血管內腔因某 種原因產生狹窄或阻塞而無法供給心臟充足的氧氣及營養 之疾病狀態的疾病，稱爲缺血性心臟病、或急性冠狀動脈 200533356 (2) 症候群，己很淸楚知道此等的疾病與NAD (Ρ) Η氧化酶亢 進的關係（非專利文獻6、7)，故推想抑制NAD (Ρ) Η 氧化酶亢進，可預防、治療如上述之障礙。 NAD (Ρ) Η氧化酶抑制劑已知有 DPI (Diphenylene iodonium)及胡黃連 （Apocynin)等例，此等化合物不論 處於正常狀態、或處於疾病狀態，皆非選擇性的阻礙NAD (P) Η氧化酶，且此等的藥效用量亦高，故認爲此等化合 物並不足以作爲藥物。 另一方面，有一些嗒哄衍生物的藥理作用例的文獻報 導。 有烷氧基取代酞嗪具有PDE4阻礙作用（參照專利文獻 1、2)、咪唑-嗒畊化合物爲腎上腺皮質素釋放因子拮抗（參 照非專利文獻1 〇 )、嗒畊化合物爲血管新生抑制劑（參照專 利文獻4)、而且嗒哄化合物爲配位至銅的錯合物的配位子 (參照非專利文獻8)等文獻報導。 但是此等的報告中，未有NAD (Ρ) Η氧化酶的抑制作 用’其它，知道具有降血壓作用之阿普利寧（ HYDRALAZINE)使用藥效量以上的用量時顯示出NAD (Ρ) Η氧化酶的抑淛作用，但此作用弱（參照非專利文獻 9) ’又’有S- 1 783 4 (參照非專利文獻1〇)之化合物作爲 NAD (Ρ) Η氧化酶抑制劑之文獻報導，但是於活體試驗之 藥效用量高至130mg/kg，所以尙未有於活體具有強力的 NAD (Ρ) Η氧化酶抑制效能之報導例。 【專利文獻1】 -6- 2005333.56 (3) PCT國際公開WO00/0 5 2 1 9號公報 【專利文獻2】 PCT國際公開W099/3 245 65號公報 【專利文獻3】 PCT國際公開WO00/0 1 697號公報 【專利文獻4】 PCT國際公開W098/58929號公報
【非專利文獻1】
Biochemical and Biophysical Research Communicatons, 200 1, vol. 281，1200-1206 【非專利文獻2】
Journal of Clinical Pathology, 2003, 5 6，194-199 【非專利文獻3】
Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 2002, 22, 1 83 8-44 【非專利文獻4】
Circuration, 2 0 0 2, 1 05，1 429-3 5 【非專利文獻5】
Annals New York Academy of Sciences, 2002，902, 241-7 【非專利文獻6】
Circuration, 1 999，100，1 494-98 【非專利文獻7】
Canadian Jounral of Chemistry，1 984，vol. 62，2 7 5 5 200533356 (4) 【非專利文獻8】 |
Circuration Res, 1 997，80，45 【非專利文獻1 0】
Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 2001， 21 ： 1577 【發明內容】
【發明所欲解決之課題】 如同上述，目前尙未知道作爲醫藥品具有充足的抑制 能或選擇性之NAD (P) Η氧化酶抑制劑，本發所欲解決之 課題係提供可成爲候補醫藥品之NAD (Ρ) Η氧化酶抑制劑 【用以解決課題之手段】 本發明者等爲了解決1述之課題經過精心硏究的結果 ，發現特定的縮合嗒D井衍生物可達成所希望的目的’而達 成本發明。 【發明之效果】 本發明的縮合嗒畊衍生物具有NAD (P) Η氧化酶抑制 作用，可成爲預防或治療與該酵素相關的疾病之藥物。 【實施發明之最佳形態】 本發明係關於下述之縮合嗒哄衍生物或其藥理學上可 -8- 200533356 (5) 容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物。 (1)下述一般式 （1)
{式中，Het係環內至少含有1個氮原子，表示以碳與嗒畊 鍵結之飽和或不飽和之5員雜環[該雜環可被1個以上 選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、三氟甲基 、羥基、芳基、雜芳基、鹵素原子、氰基、-CC^R1 (式中 ，R1表示氫原子、院基、或芳院基）、-CONR2R3 (式中， R2及R3可分別相同或相異，表示氫原子、院基、或可被 取代之芳基，尺2及尺3亦可一起形成4至7員環）、-C0NHS02R2a (式中，R2a爲氫原子、烷基、或可被取代之 芳基）、-NR2R3 (式中，R2及R3與上述同義）、· NHCOR2a (式中，R2a與上述同義）、· NHC02R2a (式中 ，R2a與上述同義）、-NHS〇2R2a(式中，與上述同義 )、或-P ( = 0) (ORh) (OR，（式中 ’ 與上述同義，R3i 爲氫原子、烷基、或可被取代之芳基）之取代基取代]， 200533356
爲表示任一個選自下式之環 (rV0，J (:)% (式中，a、b、C、及d分別表示可被取代之碳原子或氮 原子，而且a、b、c、及d中至少2個表示可被取代之碳 原子，X表示氧原子或硫原子，R4可爲相同或相異，表示 氫原子、鹵素、烷氧基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基 胺、烷基、或羥基，k表示0至4的整數，1表示〇至2 的整數，但R4表示甲氧基，且Het表示2-噻唑基時k表 示1) ，：B表氫原子、鹵素原子、烷基、三氟甲基、氰基 、-C02R5 (式中，R5表示氫原子、烷基或芳烷基）、-OR5’（式中，R5’表示烷基、或可被取代之苯基）、-NR2R3 (式中，R2及R3與上述同義）、可被取代之阱基、可被取 代之脈基、可被取代之脒基、可被取代之苯基、可被取代 之吡啶基、可被取代之噻嗯基、可被取代之呋喃基、可被 取代之哌啶基、可被取代之吡咯烷基、可被取代之嗎_基 、可被取代之1，4-哌嗪基、可被取代之1-哌啶基、可被耳又 代之噻唑烷基、可被取代之氮雜環丙烷基、可被取代之[jy 丁啶基， -10- 200533356 (7) 惟H e 1表示以2位與嗒畊鍵結之1，2，4 -噻二P 表示氫原子、烷基、三氟甲基、羥基、氰、羧基、 氧基、二烷基胺、可被取代之苯基、可被取代之吡 可被取代之噻嗯基、可被取代之呋喃基、可被取代 基、下述式 （1) k時，B 酯、烷 啶基、 之嗎啉
(1) [式中’ 1表不1或2’ R1表不氫原子、院基、-C〇2 中’ R1與上述同義）、-S02-烷基、-S02-芳基 CONH-院基，R2表示院基、經基、竣基 '或-C〇2Ri ，1^與上述同義）]、或下述式（2) R1 (式 、或· (式中
- (2) (式中’ R 及R2b’可爲相同或相異，分別表示氫 烷基、芳基、或取代磺醯基）}所示之縮合嗒哄衍生 藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物 B表示氫原子、鹵素原子、烷基、三氟甲基、· C02R5 (式中，R5表示氫原子、烷基或芳烷基）、
式中，R5’表示烷基、或可被取代之苯基）、-NR2R ，R2及R3與上述同義）、芳基烷基、胺基烷基、 -11 - 原子、 物或其 。（2) L基、_ OR5’ ( ;(式中 羥基烷 200533356 (8) 基、烷氧基烷基、可被取代之肼基、可被取 被取代之脒基、可被取代之苯基 '可被取代 被取代之噻嗯基、可被取代之呋喃基、可被 、可被取代之吡咯烷基、可被取代之嗎啉基 1，4 -哌曉基、可被取代之1 -哌B定基之（1 ) 畊衍生物{惟，Hel表示以2位與嗒哄鍵結之 時，B表示氫原子、烷基、三氟甲基、羥基 g 、酯、烷氧基、二烷基胺、可被取代之苯基 吡啶基、可被取代之噻嗯基、可被取代之呋 代之嗎啉基、下述式（1 ) =之脈基、可 :吡啶基、可 (代之哌啶基 可被取代之 丨載之縮合嗒 1，2，4 -噻二唑 氰基、殘基 可被取代之 i基、可被取
[式中，1’表示1或2，R1’表示氫原子、院基 中，R1與上述同義）、-S02-烷基、_ s〇 C0NH-烷基，R2’表示烷基、羥基、羧基、或· ，1^與上述同義）]、或下述式（2) 、-C02R1 (式 2 -芳基、或_ C02R1 (式中 N_R1b· R2b， (2) (式中，Rlb’及R2b'可爲相同或相異，分別 示氫原子、 -12- 200533356 (9) 烷基、芳基、或取代磺醯基）}或其藥理學上可 或此等之水合物或溶劑合物。（3) ^ ^ v ; Het爲環內 個热原子且以碳與塔哄鍵結之不飽和 α J 5 貝 (1)或（2)所記載之縮合嗒哄衍生物或_ _ 許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物。 許之鹽、 少含有1 環之上述 學上可容
爲下述式’ (RV^〕 a、b、c、& 4中之至少3個表示可被取代的β 述（1)至（3)中任一項記載之縮合嗒畊衍生衫 學上可容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物。 示氫原子、烷基、三氟甲基、羥基、氰基、羧 OR5 (式中，r5表示院基、或可被取代之苯基） (式中，R2及R3與上述同義）、或任一個選自下 复原子之上 g或其藥理 (5) B 表 基、酯、-、-nr2r3 式之雜環 -13- 200533356 (10)
-(R6)p
1R6)n
[式中，Y表示氧原子或硫原子，R6可分別相同 表示氫原子、烷基、鹵素原子、烷氧基、羥基、 基、-C02R1 (式中，R1與上述同義）、硝基、胺 胺基、二烷基胺基、三氟甲基、三氟甲氧基，R7 子、院基、-CC^R1 (式中，R1與上述同義）、· 、-s〇2-芳基、-CONH-烷基、或可被取代之苯基 別相同或相異，表示氫原子、羥基、羥基甲基 CC^R1、式中，Ri與上述同義）、或烷基，R9表 、烷基、醯基、-S02·烷基、-S02-芳基，R1()表 、羥基、烷基、羧基、-C02R1 (式中，R1與」 、-C〇NR2R3 (式中，R2及R3與上述同義），m 5的整數，η表示0至4的整數，P表示〇至3[ 表示〇至8的整數]之上述（1)至（4)中任一 之縮合嗒啡衍生物或其藥理學上可容許之鹽、或 合物或溶劑合物。（6) 或相異， 氛基、竣 基、院基 表示氫原 • S Ο 2 -院基 ，R8可分 、羧基、-示氫原子 示氫原子 匕述同義） 表示〇至 的整數，q 項所記載 此等之水
-14- 200533356 (11) 爲下式， (r4>4) k表示0、1或2之上述（1)至（5)中任一項記載之縮 合嗒哄衍生物或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物 或溶劑合物。（7)飽和或不飽和之5員雜環爲任一種選 自可具有任1種以上作爲取代基之烷基、羥基烷基、烷氧 基烷基、三氟甲基、羥基、芳基、雜芳基、鹵素原子、氰 基、羧基、-C02R11 (式中，R11表示烷基、或芳烷基）、 或- CONR12 R13 (式中，R12及R13可分別相同或相異，表 示氫原子、烷基、或可被取代之芳烷基’或R12及R13可 一起形成4至7員環）之下述雜環的雜環之上述 （1)至 (6)中任一項記載之縮合嗒哄衍生物或其藥理學上可容許 之鹽、或此等之水合物或溶劑合物，咪唑基、噁唑基、噻 唑基、1，2，4 -噁二唑基、1，3，4 -噁二唑基、1，2，4 -三唑基、 吡唑基、四唑基、氧吡唑基、2,5-二氫-5-氧-4H-1，2,4-噻 二唑、2,5-二氫-5-硫代-41^1，2,4-噻二唑、2,5-二氫-5-氧-4 Η -1，2，4 -噁二唑、2，5 -二氫-5 -硫代-4 Η · 1，2，4 -噁二唑、4，5 -二氫化咪唑基、4，5 -二氫化噁唑基及4，5 -二氫化噻唑基。 (8) m 爲 0,1 或 2，η 爲 〇，1 或 2，ρ 爲 0，1 或 2，q 爲 〇，！ 或2之上述（1)至（7)中任一項記載之縮合嗒畊衍生物 或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物。 (9) 任一個選自下述化合物之縮合塔畊衍生物或其藥理學 -15 - 200533356 (12) 上可容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物，
1- (1-甲基-1H -咏哗-2-基）-4 -苯基駄曉、(4 -甲氧基 苯基）-4- (1-甲基-1H -咪唑-2-基）酞嗪、1β (1_甲基]H-咪 唑-2-基）-4- (4 -三氟甲氧基苯基）酞嗪、h 甲基-1Η-咪Π坐-2-基）敝曉、1- (2 -呋喃基）-4- (1-甲基-1H -咪D坐基-2-基）酞嗪、卜[4- 〇-甲基-1H·咪唑-2-基）酞嗪-卜基]-哌 口定-4 -醇、1- (1-甲基-1H -咪嗤-2-基）-4- (4-B比U定基）酿曉 、3 -甲基-2- (4 -苯基酞嗪-1-基）-3H -咪唑-4-腈、3 -甲基- 2-(4-苯基酞嗪-1-基）-3H-咪唑-4-羧酸、ΐ-[5- (4,4·二甲基-4,5-二氫-噁哗-2-基）-1-甲基-1!1-咪1]坐-2-基]-4-苯基敗嗪、 1-苯基-4- (1H -四11坐-5-基）歌嗪、1- (2 -甲基-2H -四唑- 5-基）-4-苯基酞嗪、及1-吡啶-4-基-4-(2,5-二氫-5-氧-411-1，2，4 -噻二唑-3 -基）酞嗪。 又本發明係關於下述之治療藥物或抑制藥物，（10) 以上述（1 )至（9 )中任一項記載之縮合嗒畊衍生物或其 藥理學上可容許之鹽作爲有效成份之缺血性心臟病的預防 或治療藥物。（Π )上述（1 )至（9)中任一項記載之縮 合嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份之急 性冠狀動脈症候群的預防或治療藥物。（1 2)上述 （1 ) 至 （9)中任一項記載之之縮合嗒畊衍生物或其藥理學上 可容許之鹽作爲有效成份之心肌梗塞的預防或治療藥物。 (1 3 )上述 （1)至（9 )中任一項記載之之縮合嗒哄衍生 物或其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份之狹心症的預防 或治療藥物。（14)上述（1)至（9)中任一項記載之縮 -16- 200533356 (13) 合嗒哄衍生物或其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份之動 脈硬化的預防或治療藥物。（15)上述（1)至（9)中任 一項記載之之縮合嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽作 爲有效成份之NAD (Ρ) Η氧化酶抑制劑。 本說明書中「可被取代之苯基」之取代基，可列舉烷 基、鹵素原子、烷氧基、羥基、氰基、羧基、-C02R1 (式 中’R1與上述同義） '硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 | 基、三氟甲基、三氟甲氧基、硫化物、亞颯、颯、-S-烷 基、-SO-烷基、-S02-烷基等，該苯基可被相同或相異之 上述取代基取代1至5個，2個取代基形成環時，「可被 取代之苯基」亦可爲2,3-二羥-1-苯并呋喃。 而且「可被取代之苯基」的更佳取代基，可列舉烷基 、鹵素原子、烷氧基、羥基、氰基、羧基、-C02R1 (式中 ’ R1與上述同義）、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基 、三氟甲基、三氟甲氧基等，該苯基可被相同或相異的上 | 述取代基取代1至5個。 本說明書中「可被取代吡啶基」之取代基，可列舉與 「可被取代之苯基」之取代基相同之取代基，該吡啶基可 被相同或相異之上述取代基取代1至4個。本說明書中r 可被取代之噻嗯基」之取代基，可列舉與「可被取代之苯 基」之取代基相同之取代基，該噻嗯基可被相同或相異之 上述取代基取代1至3個。 本說明書中「可被取代之呋喃基」之取代基，可列舉 與「可被取代之苯基」之取代基相同之取代基，該呋喃基 -17-
200533356 (14) 可被相同或相異之上述取代基取代1至3個。 本說明書中「可被取代之哌啶基」之氮上 可列舉烷基、-CC^R1、-S02·烷基、-s〇2-CONH-烷基等，環狀碳上之取代基可列舉烷基 基、或-C02R1等。 本說明書中「可被取代之吡咯烷基」氮上 可列舉烷基、-C02R1、-S02-烷基、-302· C Ο N Η -烷基等，環狀碳上之取代基可列舉烷基 基、或-CC^R^式中，R1與上述同義）、羥基怎 而且「可被取代之吡咯烷基」氮上的更佳 舉烷基、-C02R1、-S02-烷基、-S02-芳基、g 基等，環狀碳上之取代基可列舉烷基、羥基、 0021^(式中，R1與上述同義）等。 本說明書中「可被取代之1,4-哌嗪基」之 上可具有烷基、醯基、-S02 -烷基、· S02 -芳基 之取代基可於哌嗪基環的碳上進行取代。 本說明書中「可被取代之1-哌啶基」之取 等羥基、烷基、羧基、-C02R1 (式中，R1與 、-CONR2R3 (式中’ R2及R3與上述同義）、 基等。 而「可被取代之1-哌啶基」之更佳取代基 基、烷基、羧基、-C〇2Ri (式中，R1與上述 CONR2R3(式中，R2及R3與上述同義）等。 本說明書中「可被取代之嗎啉基」之取代 的取代基， 方基、或_ 、羥基、羧 的取代基， 方基、或-、羥基、羧 笔基等。 取代基可列 ICONH-烷 殘基、或_ 取代基，氮 等，又此等 代基可列舉 上述同義） 烷氧基、氰 可列舉等羥 同義）、- 基可列舉等 -18- 200533356 (15) 羥基、烷基、羧基、-CC^R1 (式中，Rl與上述同義） CONR2R3 (式中，R2及R3與上述同義）等。 本說明書中「可被取代之噻唑烷基」之取代基， 舉與「可被取代之苯基」之取代基相同之取代基，該 烷基可被相同或相異之上述取代基取代1至3個。 本說明書中「可被取代之氮雜環丙烷基」之取代 「可被取代之丁 D定基」之取代基，可列舉與「可被 之苯基」之取代基相同之取代基，該氮雜環丙烷基及 啶基可被相同或相異之上述取代基取代丨至3個。 本說明書中「飽和或不飽和之5員雜環」可列舉 基、Π惡哩基、噻哗基、1，2，4 - η惡二哗基、1，3，4 · Π惡二口坐 1,2,4-三唑基、吡唑基、四唑基、氧吡唑基、2,5-二^ 氧·4Η-1，2,4-噻二唑、2,5-二氫-5-硫代-41^1，2,4-噻二 2.5- 二氫-5-氧-4!^-1，2,4-噁二唑、2,5-二氫-5-硫代 1，2,4 -噁二唑、4,5 -二氫化咪唑基、4,5 -二氫化噁唑基 4.5- 二氫化二唑基等。 雜環的取代基爲烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、 甲基、羥基、芳基、雜芳基、鹵素原子、氰基、羧 或-C02R11 (式中，R11表示院基、或芳院基） CONRI2R13 (式中，R12及R13可分SIJ相同或相異’表 原子、烷基、或可被取代之芳基、或Rl2及Rl3可一 成4至7員環）等，較佳爲可具有1個以上選自院基 氧基烷基、三氟甲基、羥基、芳基、雜芳基、鹵素原 氰基、或羧基之取代基。 可列 噻口坐 基、 取代 吖丁 咪唑 基、 i - 5 - 口坐、 -4H- 、或 三氟 基、 、 - 示氫 起形 、烷 子、 -19 - 200533356 (16) 本說明書中「烷基」較佳可爲碳數1〜8之直鏈狀或支 鏈狀，可列舉例如甲基、乙基、正（以下簡寫爲η-)丙基 、異丙基、丁基、異丁基、叔（以下簡寫爲t-) 丁基、η-戊基、η-己基、或η-辛基等。 本說明書中「烷氧基」較佳可爲碳數1〜8之直鏈狀或 支鏈狀，可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 戊氧基、己氧基、辛氧基等。烷硫基較佳可爲碳數1〜8之 直鏈狀或支鏈狀，可列舉例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、 丁硫基、戊硫基、己硫基、辛硫基等。醯氧基較佳可爲碳 數1〜8之直鏈狀或支鏈狀，可列舉例如甲醯氧基、乙醯氧 基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、或辛醯 氧基等。 本說明書中「鹵素原子」可列舉氟、氯、溴或碘。 本說明書中「羥基烷基」較佳爲碳數1〜3之羥基烷基 ，可列舉羥基甲基、2-羥基乙基、或3_羥基丙基等。 本說明書中「芳基烷基」之芳基部份與上述相同，其 烷基部份較佳可爲碳數1〜3之直鏈狀或支鏈狀，可列舉例 如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2- (1-萘基） 乙基、2-(2-萘基）/乙基、或3- (2-萘基）丙基等。 本說明書中之烷氧基烷基，其烷氧基部份與上述相同 ，其烷基部較佳可爲碳數1〜3之直鏈狀或支鏈狀，可列舉 例如乙氧基甲基、甲氧基乙基、3 -甲氧基丙基、3 -乙氧基 丙基、2-甲氧基丙基等。 本說明書中之「胺基烷基」，其胺基部份可被任一之 -20- 200533356 (17) 烷基、方基、雜芳基、或雜環基等取代，取代基可形成含 氮之環’其烷基部份較佳可爲碳數丨〜3之直鏈狀或支鏈狀 ’可列舉胺基甲基、胺基乙基、二甲基胺基乙基、…吡咯 院基乙基、N -苯基胺基乙基、或3 -胺基丙基等。 本說明書中之「雜環基」係具有碳及至少1個氮，更 可有其它之雜原子（氧原子或硫）之4〜6員環基，具體而 言，可列舉吖丁 Π定基、吡略院基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉 | 基、硫嗎啉基、氧硫嗎啉基、或二氧硫嗎啉基等。 本說明書中之「芳基」，較佳可列舉苯基、萘基、或 鄰位合倂之二環式的基之具有8〜10個環原子且至少1個 環爲芳香環（茚基）。 本說明書中「雜芳基」較佳可列舉具有碳數及1〜4個 雜原子（氧、硫或氮）之5〜6員環基’或由此等所衍生之 具有8〜10個環原子之鄰位合倂之二環式雜芳基，特別是 苯醯衍生物、或次丙烯基、三次甲基、四次甲基與其合倂 | 所衍生者、及其安定的N -氧化物等’例如脯胺醯、呋喃 基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻 唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3,5-噁二唑基、i，2,4-噁二唑基、1,2，4-噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、嗒畊基、 1,2,4-三嗪基、1，2,3-三嗪基、1，3,5-三嗪基、苯噁唑基、 苯噻唑基、苯咪唑基、噻萘次甲基、異噻萘次甲基、苯并 呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、異吲哚基、吲哚基 、異D奎啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹啉唑基、噌 啉基、或苯並π惡嗪等。 -21 - 200533356 (18) 本說明書中rR2及R3可一起形成4至7員環」的r 4至7員環」可列舉例如Ρ丫丁 Π定、耻略院、嚷哩院、脈嗓 、哌啶、嗎啉、氮雜環丁烷等。 又上述「4至7員環」的環上可具有取代基，此取代 基可列舉烷基、烷氧基、羥基、羧基、醯基、硫化物、亞 颯。
本說明書中簡寫爲「N A D (P) Η氧化酶」之酵素，亦 可簡寫爲NADH (菸醯胺腺嘌呤二核/Nicotinamide adenine dinucleotide 以下簡寫爲 NADH)氧化酶、NADH/NADPH (菸醯胺腺嘌呤二核酸磷酸/Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 以下簡寫爲 NADPH)氧化酶、或 NAD PH氧化酶，只要是以NADH及NADPH作爲基質之產 生· 〇,之酵素皆包含於本發明之NAD (P) Η氧化酶，該 NAD (Ρ) Η氧化酶的發現部位可列舉血管細胞系統、心臟 、腎臟、網膜、微神經膠細胞、或腫瘤細胞等的組織，但 並未特別限定於此等部位。 本說明書中「抑制N A D (P) Η氧化酶」爲包括降低因 爲NAD (Ρ) Η氧化酶所產生的· 02_產生量之所有的抑制 作用，係指例如抑制NAD (Ρ) Η氧化酶活性、抑制活性化 的過程、或抑制成份的表現。 本說明書中之「缺血性心臟病」係指心臟的血管內腔 因某種原因產生狹窄或阻塞，而無法充分供給心臟所必須 的氧氣及營養之狀態的疾病。 本說明書之「急性冠狀動脈症候群」係指冠狀動脈粥 -22- 200533356 (19) 狀瘤破裂而形成血栓引起內腔阻塞之疾病，而無法充分供 給心臟所必須的氧氣及營養之狀態的疾病群，此疾病可列 舉例如急性心肌梗塞、不穩定狹心症等。 本說明書中之「心肌梗塞」係指因爲冠狀動脈的循環 障礙所引起之高度缺血，而造成心肌組織壞死之狀態疾病 ’此疾病狀態可列舉例如急性心肌梗塞、陳舊性心肌梗塞 、透壁性心肌梗塞、非透壁性心肌梗塞等。 本說明書中之「狹心症」係指因爲心肌的氧氣需求與 供給平衡被破壞而產生一時性的心肌缺血，此疾病可列舉 例如穩定狹心症、不穩定狹心症、勞動性狹心症、安靜狹 心症、異型狹心症。 本說明書中之「動脈硬化症」係指動脈失去彈性，動 脈內腔產生狹窄、阻塞、或動脈瘤等而引起組織及臟器整 體的血行障礙，此疾病可列舉例如動脈血栓症及粥狀動脈 硬心等。 本說明書中之「預防」係指防止尙未罹患疾病者患病 ，及防止曾一度罹患疾病但已治癒或其疾病己成舊疾者再 度患病，特別是指使高脂血症患者、糖尿病患者、高血壓 患者、吸煙者等被認爲是動脈硬化症及缺血性心臟症發病 的高危險群者，或曾一度罹患動脈硬化症及缺血性心臟症 之患者，日後不再引起缺血性心臟症’亦即心肌梗塞及狹 心症發作。 接著說明關於本發明之化合物的製造方法。 本發明之化合物可藉由組合適合目的化合物之反應而 -23 - 200533356 (20) 製造’以下例示代表的反應流程圖，但並非僅限於以下所 記載之方法。 (製造法υ 以下說明關於一般式（I)之 的部份爲可被取代 之苯環 '吡啶、呋喃或噻吩時之製造方法。
0^0 步驟（11
步驟 （1)係由鄰苯二甲酸酐製造2 -酮苯甲酸之步驟 ，可使用 （a)有ί幾金屬試劑對酸酐的加成反應，或 （b) 芳基化合物與酸酐的弗里德爾-克拉夫茨反應。 (a)的情況時，有機金屬試劑可使用芳基金屬或烷 基金屬，金屬可列舉鋰或鎂等，所使用的溶劑可列舉二乙 基醚、或t-丁基甲基醚等之醚類、四氫呋喃（以下簡寫爲 THF)、二噁烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、甲叉二氯、 -24- 200533356 (21) 二氯乙烷等，此等可單獨或混合使用，反應溫度爲-78 °C 〜100°C，較佳爲-78°C〜30°C，反應時間爲5分鐘〜24小時 〇 (b)的情況時’使用氯化鋁、四氯化鈦、氯化錫、 或三氟化硼合二乙醚等作爲觸媒，可使用甲叉二氯、二氯 乙烷、硝基苯、或二硫化碳等之溶劑，反應溫度爲-7 8 °C 〜200°C，較佳爲- 50°C〜1 00°C，反應時間爲5分鐘〜24小時 〇 步驟（2)係製造縮合四氫嗒畊酮（2)之步驟，反應 可藉由使（1)與肼或腓水合物反應而實施，使用溶劑時 ，使用水、甲醇、乙醇、乙二醇、苯、或甲苯等，反應溫 度爲20°C〜2 0 0°C，較佳爲20°C〜100°C，反應時間爲5分 鐘〜4 8小時，較佳爲1小時〜1 〇小時。 步驟（3)係藉由二羧酸半酯與芳香族化合物之弗里 德爾-克拉夫茨反應而製造2 -酮苯甲酸酯（3)之步驟，化 合物 （3 )之B表示2 -噻嗯基、或2 -呋喃基。 此反應中使用氯化鋁、四氯化鈦、氯化鍚、或三氟化 硼合二乙醚等作爲觸媒，可使用甲叉二氯、二氯乙烷、硝 基苯、或二硫化碳'等之溶劑，反應溫度爲-78 °C〜200 °C， 較佳爲-5 0°C〜100 °C，反應時間爲5分鐘〜24小時。 步驟（4)係製造縮合四氫嗒畊酮（4)之步驟，反應 可藉由使（3 )與肼或肼水合物反應而實施。 使用溶劑時，使用水、甲醇、乙醇、乙二醇、苯、或 甲苯等，反應溫度爲20°C〜2 0 0°C，較佳爲20°C〜l〇〇°C， -25- 200533356 (22) 反應時間爲5分鐘〜48小時，較佳爲1小時〜1〇小時。 .步驟（5)係使醯胺化合物與丁基鋰等之鹽基反應M 鄰金屬化之有機金屬中間體與醯化試劑反應，在鄰位上_ 入醯基而製得 2-酮羧酸醯胺 （5)之步驟，化合物 （5) 中B可爲被取代之苯環、芳香族雜環及烷基等。 醯胺化合物可使用醯替苯胺化合物、N，N ·二乙基醯月安 化合物、或1-苯基-1-甲基乙基醯胺化合物等。 鹽基可使用相對於醯胺化合物爲1〜3當量之丁基鋰、 B 仲丁基鋰、或t-丁基鋰等。 又本步驟中可添加輔助的四甲基乙二胺等。 溶劑可列舉二乙基醚、或t- 丁基甲基醚等之醚類、 THF、二噁烷、己烷、，環己烷、苯、甲苯、甲叉二氯、二 氯乙烷等，此等可單獨或混合使用。 醯化劑可使用N，N-二甲基醯胺衍生物、N-甲基·Ν-甲 氧基醯胺衍生物、或氯化醯等。 ρ 反應溫度爲-78°C〜l〇〇°C，較佳爲-78°C〜30°C。 步驟 （6)係由甲2-酮羧酸醯胺 （5)得到2-酮羧酸 (6)之步驟，反應係可使用用水、硫酸之水解、用氧化劑 之反應，反應溫度爲20°C〜100°C，反應時間爲10分鐘 〜24小時。 步驟（7)係製造縮合四氫嗒哄酮（7)之步驟，反應 可藉由使（6)與肼或肼水合物反應，或藉由使（5)與肼 或肼水合物反應而實施，使用溶劑時，使用水、甲醇、乙 醇、乙二醇、苯、或甲苯等。 •26-
200533356 (23) 反應溫度爲20°C〜200 °C，較佳爲20°C〜l〇〇t， 時間爲5分鐘〜4 8小時，較佳爲1小時〜；[〇小時。 步驟（8)係使由2-碘苯甲酸酯所生成之有機金 間體與醯化試劑反應，在鄰位上導入醯基而製得2 -酮 酯 （8)之步驟。 使藉由令異丙基格利雅試劑等反應所產生之有機 中間體與無機鋅化合物 （ZnCl2、ZnBr2、或Znl2等） 而轉化成有機鋅化合物，而且藉由於觸媒存在下與鹵 基化合物反應而可製造目的化合物。 可使用〇價或2價之Pd觸媒 （Pd (PPh3) 4、ΐ (PPh3) 2 Cl2等）及0價或2價之Ni觸媒等作爲觸媒 所使用的溶劑可列舉二乙基醚、或t-丁基甲基醚 醚類、THF、二噁烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、甲 氯、二氯乙烷等，此等可單獨或混合使用。 反應溫度爲-78°C〜l〇〇°C，較佳爲-78°C〜30°C。 步驟 （9)係製造縮合四氫嗒哄酮（11)之步驟。 反應係可藉由使 （8)與肼或肼水合物反應而實 使用溶劑時，使用水、甲醇、乙醇、乙二醇、苯、或 等。 / 反應溫度爲20°C〜2〇〇°C，較佳爲20°C〜l〇〇°C， 時間爲5分鐘〜4 8小時，較佳爲1小時〜1 〇小時。 步驟 （10)係使二甲基噁π坐啉化合物與丁基鋰等 基反應而鄰金屬化之有機金屬中間體與醯化試劑反應 鄰位上導入醯基而製得2-酮羧酸醯胺（9)之步驟。 反應 屬中 羧酸 金屬 反應 化醯 lc Pd 等之 叉二 施。 甲苯 反應 之鹽 ，在 -27- 200533356 (24) 化合物（5)中B可爲被取代之苯環、芳香族雜環及 烷基等。 醯胺化合物可使用醯替苯胺化合物、N，N -二乙基醯胺 化合物、或1 -苯基-1 -甲基乙基醯胺化合物等。鹽基可使 用相對於醯胺化合物爲1當量〜3當量之η-丁基鋰、仲丁 基鋰、或t-丁基鋰等。 可添加四甲基乙二胺作爲反應輔助試劑，溶劑可列舉 二乙基醚、或t-丁基甲基醚等之醚類、THF、二噁烷、己 烷、環己烷、苯、甲苯、甲叉二氯、二氯乙烷等，此等可 單獨或混合使用。 醯化劑可使用 Ν，Ν·二甲基醯胺衍生物、N-甲基-N-甲 氧基醯胺衍生物、或氯化醯等。 使用氯化醯作爲醯化劑時，可使用0價或2價之Pd 觸媒（Pd (PPh3) 4、或 Pd (PPh3) 2 Cl2 等）及 0 價或 2 價 之N i觸媒等作爲觸媒。 反應溫度爲-78°C〜l〇〇°C，較佳爲-78°C〜30°C。 步驟（11)係由2-酮噁唑啉化合物（9)製造2-酮羧 酸 （1〇)之步驟。 反應可在鹽酸、硫酸、甲磺醯酸、或甲苯磺醯酸存在 下進行，溶劑可單獨或混合使用水、二噁烷、THF、或甲 醇等 步驟（1 2 )係製造縮合四氫嗒畊酮（1 1)之步驟，反 應係可藉由使（1 0)與肼或肼水合物反應而實施，使用溶 劑時，使用水、甲醇、乙醇、乙二醇、苯、或甲苯等。 -28-
200533356 (25) 反應溫度爲20°C〜200 °C，較佳爲2(TC〜100°C，反 時間爲5分鐘〜4 8小時，較佳爲1小時〜1 〇小時。 步驟 （3)係藉由化合物 （2) 、 (4) 、 (7) (11)的氯化反應而製造化合物（12)之步驟。 氯化劑可使用氯化亞硫醯、氯化氧磷、三氯化磷、 五氯化磷等，反應可在無溶劑或苯、甲苯、氯仿、或二 乙烷等之溶劑中進行。 步驟 （14)係由化合物 （12)製造化合物（13)之 驟，步驟 （14)中化合物 （1 3)之 G) 的部份表示 被取代之苯環。 可藉由使雜環有機硼化合物、雜環有機鋅化合物、 雜環有機錫化合物在觸媒下反應而實施。 雜環有機錫化合物係可由有機鋰或有機鎂化合物與 烷基氯化錫進行調製，可在無離析的情況下使用於步 (14)之反應。 雜環有機硼化合物及雜環有機鋅化合物皆可使用硼 酯、鹵化鋅與上述同樣方式調製，可在無離析的情況下 用於步驟 （14)之反應。又上述有機鋰化合物可藉由丁 鋰等之鹽基而鋰化’（lithiation)、或藉由與鹵化合物之 素-鋰交換而進行調製。 可使用〇價或2價之Pd觸媒 （Pd (PPh3) 4、或 (PPh3) 2 Cl2等）及0價或2價之Ni觸媒等作爲觸媒。 反應溫度爲-7 8°C〜2 00°C，較佳爲〇°C〜120°C。 所使用的溶劑可列舉二乙基醚、或t-丁基甲基醚等 m 及 或 氯 步 可 或 驟 酸 使 基 鹵 Pd 之 -29- 200533356 (26) 醚類、T H F、二噁烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯 、甲叉二氯、二氯乙烷等，此等可單獨或混合使用。又本 步驟可藉由將化合物（1 2 )轉化成礪物後，與有機鋰化合 物反應而實施。 關於 G) 的部份爲吡啶、呋喃或噻吩之化合物 (13)，步驟 （3) 、 （5) 、 （8) 、 （10)中的起始原 料之苯環部分爲選擇吡啶、呋喃、或噻吩之化合，可使用 與上述同樣的方法製造。
而且本發明化合物可藉由下述方法合成。 (製造法2)
步驟（15)广步驟⑽——-Gv——^ Het (14) (15)
步驟（17) -^
(16)
步驟(18) B-M or B-H 〇ΓΒ(·)
B
(13) ο
co2h 〇 讲礙ηη、 步驟（19) -►
conh2 (17)
CN (18) 步驟（18) B-M - or B-H orB(_) 步驟(21) Θφ— Θφ CN Het (19)
Het (13) 步驟（15)係由羧酸製造雜環取代之酮（14)之步驟 ，反應係可令羧酸藉由氯化亞硫醯、或氯化草醯等轉化成 氯化醯後，藉由用N-甲基咪唑等之雜環及三乙基胺等之 鹽基處理而實施。 使用溶劑時，使用甲叉二氯、乙腈、苯、或甲苯等。 -30- 200533356 (27) 反應溫度爲〇°C〜l〇〇°C，較佳爲0°c〜30°c，反應時間 爲1小時〜4 8小時，較佳爲1小時〜1 〇小時。 步驟（16)係製造縮合四氫嗒啡酮（15)之步驟。 反應可藉由使（1 4)與肼或肼水合物反應而實施，使 用溶劑時，使用水、甲醇、乙醇、乙二醇、苯、或甲苯等 。反應溫度爲20°C〜2〇〇°C，較佳爲20°C〜100°C，反應時 間爲5分鐘〜4 8小時，較佳爲1小時〜1 0小時。 步驟（17)係藉由化合物（15)的氯化反應而製造化 合物 （1 6)之步驟，氯化劑使用氯化亞硫醯、氯化氧磷、 三氯化磷、或五氯化磷等，反應可在無溶劑或苯、甲苯、 氯仿、或二氯乙烷等之溶劑中進行。 步驟 （18)係藉由化合物 （16)製造本發明化合物 (13)之步驟，B-M表示有機硼化合物、有機鋅化合物或 有機錫化合物等之有機金屬化合物，可藉由使此等在觸媒 下與化合物（16)反應而實施步驟（18)，有機硼化合物 、有機鋅化合物或有機錫化合物可使用市售的化合物，但 亦可自行調製。 有機錫化合物可由有機鋰或有機鎂化合物與三烷基氯 化錫而調製，可無'離析的情況下使用。有機硼化合物、有 機鋅化合物可使用硼酸酯、鹵化鋅與上述同樣方式調製且 可在無離析的情況下使用。又上述有機鋰化合物可藉由丁 基鋰等之鹽基鋰化、或與鹵化合物之鹵素-鋰交換而進行 調製。 可使用〇價或2價之Pd觸媒（Pd (PPh3) 4、或Pd -31 - 200533356 (28) (PPh3) 2 Cl2等）及〇價或2價之Ni觸媒等作爲觸媒。 反應溫度爲-78°C〜2 00 °C，較佳爲〇°C〜120°C。所使用的溶 劑可列舉二乙基醚、或t -丁基甲基醚等之醚類、THF、二 噁烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲叉二氯、二 氯乙院、D M F、N -甲基卩比略院酮’此等可單獨或混合使用
本步驟亦可藉由化合物（16)與Β-Η反應而實施，此 處之 Β-Η、Β (·)表示親核物 （nucleophile)(胺、硫醇、 或烷氧基金屬等），反應溫度爲_78°C〜200°C，較佳爲0°C 〜160 °C。所使用的溶劑可列舉二乙基醚、或t-丁基甲基醚 等之醚類、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、環己烷、 苯、甲苯、二甲苯、甲叉二氯、二氯乙烷、DMF、N-甲基 吡咯烷酮，此等可單獨或混合使用。 步驟 （19)係將羧酸轉化成醯胺 （17)之步驟，可使 用習知的方法。 步驟 （20)係藉由化合物（17)的氯化反應而製造化 合物 （1 8 )之步驟，氯化劑可單獨或混合使用氯化亞硫醯 、氯化氧磷、三氯化磷、或五氯化磷等，反應可在無溶劑 或苯、甲苯、氯仿’、或二氯乙烷等之溶劑中進行。 步驟 （21)係由腈（19)製造本發明化合物（13)之 步驟，可使用習知方法進行閉環作用。 例如使羥基胺與腈反應所得到之N-羥基脒，藉由使 用氯化醯或酸酐進行處理可得到噁二唑，又亦可使用各種 的縮合劑（CDI、或 DCC (Dicyclohexylcarbodiimide)等 -32- 200533356 (29) 使羧酸與N-羥基脒縮合，再力卩熱使其進行閉環作用。又 可藉由使N-羥基脒與氯甲酸、及硫羰基二咪唑反應，而 各自轉化成氧代噁二唑與硫代噁二唑。 又N·羥基脒加上硫羰基二咪唑，更使用三氟化硼乙 基醚錯合物進行處理而可得到硫代噁二唑，其它例可列舉 使疊氮化鈉等之疊氮基化合物與腈反應而轉化成四唑。 亦可使乙二胺衍生物與腈反應而得到二氫咪唑。
本發明化合物更可使用下述方法製造。
步驟（22)係令使用上述手法所製造之酞嗪酮化合物 與雜環鋰化合物反應而製造本發明化合物之步驟。 雜環鋰化合物，可列舉N-取代-2-鋰化合物，可使用相 對於酞嗪酮爲200〜500莫耳％量而實施。 反應溫度爲-78°C〜65°C，較佳爲-50°C〜20°C。 所使用的溶劑可列舉二乙基醚、或卜丁基甲基醚等之 醚類、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、環己烷、苯、 甲苯、二甲苯、甲叉二氯、二氯乙烷等，此等可單獨或混 合使用。
A -33- 200533356 (30) 又本發明化合物亦可使用下述方法製造 (製造法4)
步驟(23) 閉環
B
Het 步驟（2 3 )爲由腈物（起始物質的右方化合物）之轉 化時’可依照步驟（21)的方法實施，而且藉由腈的水解 等所得到之羧酸化合物（起始物質的左方化合物）可遵從 習知方法轉化成各種雜環。 例如起始物質的左方化合物使用胺與縮合劑轉化成醯 胺後與五氯化磷、三甲基矽烷疊氮基反應而可得到四唑。 又藉由與乙醯肼反應所得到的醯胺化合聚磷酸中加熱可得 # 到1，3,4-噁二唑，更使此化合物與對甲氧基苄胺反應可轉 化成1，3,4-三唑衍生物。再加入三氟乙酸加熱而得到經脫 苄基化之三唑化合物。又1，3,4-噁二唑化合物使用勞森試 劑 （Lawesson’s Reagent)進行處理而得到1，3,4 -噻一哩 化合物。 又起始物質的左方化合物用羰二咪唑、丙二酸乙基-、氯化鎂與3 -氧代酞嗪-1 -基-丙酸進行轉化，令此酯與駄 嗪反應而可轉化成吡唑啉衍生物。 又可在所得到的酞嗪化合物的芳香環上（含雜環5貢 -34- 200533356 (31) 環）上導入取代基，例如鹵化可使用氯、溴、碘、N C S、 NBS、或NIS等實施，又所導入的鹵素原子可使用各種的 金屬觸媒更導入至其它的衍生物，例如可使用CizCN進行 氰基化，各種有機金屬化合物（有機錫化合物、有機鋅化 合物、或有機硼化合物等）亦可使用Pd化合物等作爲觸 媒之反應使其偶合化。 所得到的化合物亦可藉由保護、脫保護的手法、或烷 | 基化、水解等之反應而變換官能基。 由以上作法所得到的各化合物可藉由萃取、結晶化、 再結晶、各種色譜法等之一般的化學操作進行離析純化。 本發明的化合物與一—般使用的適當的稀釋劑及其它的 添加劑一起調製成給藥劑形（粉末劑、注射劑、錠劑、膠 囊劑或局部外用劑等）後，藉由配合其給藥劑形之適當給 藥方法（例如靜脈內注射給藥、口服給藥、皮下給藥、或 局部給藥等），可對人類或動物進行給藥。 | 上述可使用酸加成鹽或鹽基加成鹽作爲式（I)的化 合物之鹽，若爲生理上可容許者並沒有特別限定鹽的種類 〇 一般式（I)所示之縮合嗒啡衍生物之鹽、或此等的 水合物或溶劑合物，可由縮合嗒哄衍生物藉由習知的方法 製造。 本發明之式（I)化合物或其鹽的1種或2種以上直 接對病患進行給藥亦可，但較佳爲加入有效成分與藥理學 上及製藥學上可容許之添加物，可以熟悉該項技術者習知 -35- 200533356 (32) 的劑形之製劑提供。 藥理學上及製藥學上可容許之添加物，可使用賦形劑 、分解劑、結合劑、滑澤劑、塗覆劑、色素、稀釋劑、基 劑、及等張化劑等。 適合口服給藥之製劑可列舉例如錠劑、膠囊、散劑、 細粒劑、顆粒劑、液劑、或糖漿劑等，適合非口服給藥之 製劑可列舉如注射劑、點滴劑、或塞劑等。 適合口服給藥的製劑可使用賦形劑、分解劑、結合劑 、滑澤劑、塗覆劑、基劑作爲添加劑，又本發明之化合物 對成爲治療對象之病患進行給藥時，亦可適合對象病患的 治療用之其它藥劑與本發明之化合物合倂使用。 本發明的醫藥的給藥路徑並未特別限定，可口服或非 口服給藥，本發明的醫藥的給藥量，可依據疾病預防及/ 或治療的目的、患者的年齡及狀態等之條件適當選擇，一 般而言，對成人約使用 0.001〜100mg/kg，較佳約 0.000 1〜lmg/kg 經由注射或點滴給藥，而使用約 0.001〜100mg/kg，較佳約〇·〇〇1〜30mg/kg經由口服給藥爲 佳。 【實施方式】 由下述實施例更具體的說明本發明，但本發明的範圍 並非限定於下述的實施例，再者下述的實施例中使用如下 述的慣用簡寫符號。 THF=四氫呋喃、DMF=N，N-二甲基甲醯胺、DMSO =二 -36- 200533356 (33) 甲基亞碾、CDI =羰基二咪唑、DPPA =二苯基磷醯基疊氮化 物、Z =苄氧羰基、Boc =叔丁基氧基羰基 DMF =二甲基甲 醯胺、THF =四氫呋喃NMR表示核磁共振光譜，數字係用 於表示一般化學位移之5 (delta)値，單位爲ppm，使用 TMS (四甲基矽烷）或重氫化溶劑中之殘留質子（DMSO-D6 : 2.5ppm)作爲內部標準，接於6値之後所示的括弧內 的數字爲氫原子的數目，接下來的表示係s爲單峰線，d 爲雙峰線，t爲三峰線，q爲四峰線，m爲多峰線，b r表 示廣範圍的吸收波峰。 MS表示質譜，括弧內表示測量方法（離子化方法） ，亦即EI爲電子離子化法，FritFAB表示透明釉快速原子 撞擊法，數字表示所觀測到的分子離子 （M+、M + H + )、 碎裂離子，單位爲m/z。 (實施例1) 1- (4 -乙氧基苯基）-4- (1-甲基-1H -咪唑-2-基）
酞嗪鹽酸鹽 a)鄰苯二甲酸單甲基酯 將30.0g (202.5mmol)的鄰苯二甲酸酐溶解於甲醇， 加熱回流2小時，減壓蒸飽除去反應液，使所得到的固體 於減壓下進行乾燥而得到3 6 · 9 g (產率1 0 0 %)之無色固體 的標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 3.93 (3H, s) , 7.57- 7.64 (2H, m) ? 7.69-7.73 ( 1 H, m) , 7.94-7.96 ( 1 H, m) ° b) 2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）羰基苯甲酸甲基酯 -37-
200533356 (34) 將67.94g (3 7 7.1 mmol)的實施例la中所得到化合物 溶解於氯化亞硫醯 （160ml)，加熱回流3小時，減壓蒸 餾除去反應液，溶解於乙腈 （50ml)。 另將31.95g (3 89.2mmol)的N-甲基咪唑溶解於乙腈 (3 00ml)，加入 57.0ml (410mmol)的三乙基胺，於冰冷 下攪拌，於此冰冷攪拌中之溶液中滴定上述乙腈溶液，於 室溫下攪拌數小時。 反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，使用飽和食 鹽水淸洗後，用硫酸鈉進行乾燥，過濾不溶物後減壓蒸餾 除去溶液，所得到油狀物使用矽膠色譜法（乙酸乙酯-己 院）純化後，用己院-—乙基醚淸洗，得到4 9.8 8 g (產率 5 4%)之固體的標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 3.69 (3H，s)，4.15(3H，s)，7.06(lH，s)，7.08(lH，s)，7.51-7.64 (3H，m)，7.96-8.00 (1H，m)。 c) 4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2H-酞嗪-1-酮 將40.13g (164mmol)的實施例lb中所得到化合物溶 解於1 60ml的乙醇，加入1 1 .5ml (23 7mmol)的肼1水合 物，加熱回流6小時，冷卻至室溫後，加入1 00ml的二乙 基醚，以〇°C攪拌3 0分鐘，過濾取出所析出的固體，用二 乙基醚淸洗，得到3 5.47g (產率95%)之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) :3.87(3H，s)，7.07(1H，s)，7.75- 8.00 (2H, m) , 8.4 5 - 8.5 5 ( 1 H, m) , 8.65 - 8.7 5 ( 1 H? m) 1 1.24 (1H，s)。 -38- 200533356 (35) d)丨-氯-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-華）酞嗪 將5.40g (23.8 7mmol)的實施例lc中所得到化合物
中加入氯化氧磷（8.0ml)，加熱回流3小時，冷卻反應 液後，減壓蒸餾除去氯化氧磷，使其懸濁於甲叉二氯中’ 加入飽和碳酸氫鈉水、氫氧化鈉成爲PH > 8，進行分液’ 用甲叉二氯萃取水層，與有機層一起用硫酸鈉進行乾燥， 過濾不溶物後，使用矽膠色譜法（乙酸乙酯-甲叉二氯） 純化後，用己烷淸洗而得到5.1 9g (產率89%)之無色固 體的標題化合物。 再減壓濃縮過濾液而得到0.21 g (產率4%)的固體。 1H-NMR (CDC13) : 4 · 0 8 (3 Η，s ) ，7.1 6 (1 Η，s ) ，7.3 3 (1H，s)，7.95 - 8.05 (2H，m)，8·30·8·40 (1H，m)，9·15-9.25 (1H, m)。 e) 1- (4-乙氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪 將296mg (1.210mmol)的實施例Id所得到化合物中 加入 3 06mg ( 1.843 mmol) 的 4·乙氧基苯基硼酸、524mg (3.719mmol)的碳酸鉀、5 m 1的甲苯、2 m 1的乙醇，將氮 氣吹入懸濁液中的词時於室溫下攪拌1小時，加入8 6mg (0.074mmol)的四（三苯基膦）鈀（0)，在氮氣氣流下 以n〇°c攪拌6小時，反應溶液中加入氯仿，於氯鎂石、 砂膠上進行過濾，將過濾液減壓濃縮後，將殘渣於t_丁基 甲基醚-乙酸乙酯中加熱溶解，冷卻此溶液，過濾出所析 出的固體而得到201 mg (產率55%)之標題化合物。1H- -39- 200533356 (36) NMR (CDC13) : 1.49 (3H，t) ， 4 · 1 0 - 4.2 0 (5 H，m)， 7·09·7·13 (2H，m)，7.16 (1H，s)，7·34 (1H，s)，7.76-7.80 (2 H，m)，7 · 8 0 - 8 · 0 0 (2 H，m )，8 . 1 6 · 8.2 0 (1 H，m)，9 · 1 5 · 9.20 (1H, m)。 f) 1- (4-乙氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪 鹽酸鹽
將201mg (0.662mmol)的實施例le所得到化合物溶 解於 3 0ml的丙酮，加入 4莫耳鹽酸-乙酸乙酯溶液 (〇.57ml)於室溫下攪拌，加入醚後，過濾出析出物而得 到 252mg 之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6: 1.41 (3H， t)，3·96 (3H，t)，4.19 (2H，q)， 7 · 2 1 · 7 · 2 5 (2 Η，m)， 7.79-7.8 3 (2 H, m)，7·97 (1H，s)，8·07 (1H，s) , 7.80-8.00 (2H，m)，8·16-8·30 (4H，m)。 (實施例2) 1- (1-甲基-1H -咪哩-2-基）-4· (4_三氟甲氧基苯 基）酞嗪鹽酸鹽 a) (1-甲基-1H-咪哗-2-基）_4- (4_三氟甲氧基苯基）酞 嗪 使用實施例1 d所得到化合物、及三氟甲氧基苯基 硼酸，藉由進行與實施例le同樣的操作，得到5〇6mg (產 率6 8%)之固體的標題化合物。 1H-NMR (CDC13) ^ 4.14 (3H9 s) , 7.18 (1H, s) , 7.35 (1 Η，s)，7 · 4 3 - 7 · 4 7 0 (2 Η，m)，7 · 8 0 - 8 · 1 〇 ( 5 H m) 9·23_ -40- 200533356 (37) 9.26 (1H，m) MS (El) ： 3 70 (M + ) ,3 42，2 8 5, 24 1，209, 183， 156， 129 。 b)卜（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4- (4-三氟甲氧基苯基）酞 0 鹽酸鹽
使用實施例2 a所得到化合物，藉由進行與實施例1 f 同樣的操作而得到32〇mg (產率58%)之固體的標題化合 物。1H-NMR (DMSO，d6 : 3·96 (3H，t)，7·67-7·75 (2H，m) 7 98-8.05 (3H，m)，8·10 (1H，s)，8.15-8.25 (4H，m)。 (實旆例3)1- (3,4·二甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑- 2- _ }酞嗪鹽酸鹽 a) 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞 曦 使用實施例1 d中所得到化合物及3 , 4 -二甲氧基苯基 _酸’藉由進行與實施例le同樣的操作，得到531 mg ( 彦率77°/。）之固體的標題化合物。ih-nmr (CDC13): 3 99 (3 H，s)，4·01 (3H，s)，4.14 (3H，s)，7.05 -7.5 0 (5 H， 拟），7·85-8·05 (2H，m) ，8.20-8.25 (1H，m) ，9.10-9.20 (lH, m)。 b)卜（3,4·二甲氧基苯基）-4- (i -甲基-1H•咪唑·2_基）酞 _ 鹽酸鹽 使用實施例3 a所得到化合物，藉由進行與實施例j f «41 . 200533356 (38) 同樣的操作而得到404mg (產率58%)之黃色固體的標題 化合物。1H-NMR (DMSO-d6 : 3.87 (3H，s)，3.91 (3H，s)， 3·96 (1H，s)，7.24-7.2 8 ( 1 H，m)，7.3 9-7.4 5 (2H，m)，7.97 (1H，s)，8·〇7 (1H，s)，8.15-8.35 (4H，m)。 (實施例4)卜（2,4-二甲氧基苯基）-4- (1-甲基·1Η_咪唑-2-基）酞嗪鹽酸鹽
a) 1- (2,4-二甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1Η-咪唑-2-基）酞 嗪 使用實施例1 d所得到化合物及2，4 -二甲氧基苯基硼 酸，藉由進行與實施例1 e同樣的操作而得到3 2 6 m g (產率 7 8 %)之固體的標題化合物。 1H-NMR (CDC13) : 3.6 9 ( 3 Η，s )，3.9 2 (3 Η，s )，4 · 1 3 (3H5 s)，6.60-6.75 (2H，m)，7·15 (1H，s)，7·33 (1H，s)， 7·46_7·50 (1H，m)，7·75-8·00 (3H，m)，9·10-9·15 (1H，m) b) 1- (2,4-二甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞 嗪鹽酸鹽 ’ 使用實施例4 a所得到化合物，藉由進行與實施例1 f 同樣的操作而得到316mg (產率8 8%)之黃色固體的標題 化合物。1H-NMR (DMSO-d6 : 3.71 (3H，s)，3.91 (3H，s)， 3·98 (1H，s)，6.75-6.90 (2H，m)，7·45-7·48 (1H, m)， 7.80-8.2 5 (6H，m) 〇 -42- 200533356 (39) (實施例5) 1- (1-甲基·1Η-咪唑-2-基）-4- (4-吡啶基）酞嗪 使用2.80g (11.44mmol)的實施例Id所得到化合物 、及3.25g (26.44mmol)的卩仕卩定-4-硼酸，藉由進行與實施 例le同樣的操作，得到2.2 lg (產率67%)之固體的標題 化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.1 5 ( 3 Η，s)，7 · 2 0 (1 Η，s)， 7·37 (1H，s)，7.75 (2H，d)，7·90_8·10 (3H，m)，8·88 (2H， d)，9.29 (1H，d) MS (El) ： 28 7，25 9，209，182，156，129,
(實施例6) 1-甲氧基-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪鹽 酸鹽
將3 42mg (1.415mmol)的實施例Id所得到化合物懸 濁於甲醇中，以-70°C加入 65mg (1.63mmol) 的氫化鈉 (60%)，更於室溫下攪拌後，以5(TC攪拌3小時，於反 應液中加入水於室溫下攪拌後，過濾出所析出的固體，將 所得到粗生成物用己烷-乙醇淸洗而得到1 8 Omg (產率 6 7%)之游離物。1H-NMR (CDC13 : 4·04 (3H, s)，4.58 (3H，s)，7·10 (1H，s)，7·28 (1H，s)，7.8 5 -7.9 5 (2H，m)， 8.20- 8.3 0 ( 1 H, m) , 8.90-9.00 ( 1 H, m)。使此化合物溶 解於 7ml的丙酮中，加入4莫耳的鹽酸-乙酸乙酯溶液 (〇.175ml)，於室溫下攪拌，過濾出所析出的固體而得到 l〇9mg (產率 53%)的標題化合物。1H-NMR (DMS0-d6: 3·88 (3H，s)，4·32 (3H，s)，7.88 (1H，s)，7·99 (1H，s)， 8.00-8.10 (3H, m) ? 8.3 0-8.40 ( 1 H, m)。 -43· 200533356 (40) (實施例7) 1- (4-氰基苯氧基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基） 酞嗪 鹽酸鹽
將220mg (0.899mmol) 的4 -氰基苯酚溶解於D M F中 ，加入 1 2 0 m g (1 · 0 6 m m ο 1)的氫化鈉 （6 0 % )於室溫下攪 拌。於其中加入1 d中所得到的化合物，以1 5 0 °C攪拌6小 時，於反去液中加入水於室溫下攪拌後，過濾出所析出的 固體，於乙醇中加熱溶解，冷卻後過濾出析出物而得到 132mg (產率45%)之固體的游離物，濾液進行同樣的操 作，得到42mg (產率 14%) 的游離物。1H-NMR (CDC13) :4·01 (3H，s)，7.13 (1H，s)，7.31 (1H，s)，7.48-7.52 (2Η，m)，7.75 -7.85 (2Η，m)，7·90-8·05 (2Η，m)，8.40-8.45 (1Η? m) , 9.10-9.15 (1Η9 m)將1 3 2 m g的此化合物溶解於 丙酮-二乙基醚中，加入 4莫耳鹽酸-乙酸乙酯溶液 (0.27ml)於室溫下攪拌，過濾出所析出的固體而得到 134mg (產率 92%)的標題化合物。1114“11(01^50-〇16: 3.88 (3H，s)，7.6 5 -7.70 (2H，m)，7.8 0- 7.8 2 ( 1 H，m)， 7.92-7.94 ( 1 H，m)，8.00-8.10 (2H，m)，8.20-8.3 0 (3 H，m) ,8.50-8.60 (1H，m)。 (實施例8) 6-甲氧基-1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞 嗪 a) 2-苯醯-4-甲氧基-N-苯基苯醯胺 將10.83g (63.48mmol)的4-甲氧基苯醯氯化物的甲 叉二氯溶液 20ml，在冰冷下滴定於 5.99ml (64.32mm〇l) -44- 200533356 (41)
的苯胺、9.5ml三乙基胺之甲.叉二氯溶液120ml後，於 室溫下攪拌1小時，濃縮反應液，加入水用乙酸乙酯萃取 ，用1 Μ氫氧化鈉、飽和食鹽水淸洗，用無水硫酸鎂進行 乾燥後過濾、濃縮，加入己烷、乙酸乙酯後過濾出所析出 的固體，用己烷淸洗而得到5.50g (24.20mmol、產率38%) 的4-甲氧基-N-苯基-苯醯胺。與用同樣的方法所得到者合 倂之6.57g (28.91mmol)的4-甲氧基-N-苯基·苯醯胺中， 加入 100ml 的 THF、9.6ml (63.6mmol)的 TMEDA (四甲 基乙二胺），冷卻成-78 °C，此混合物中於氮氣氣流下用 20分鐘滴定42ml (63mmol)的η -丁基鋰己院溶液 （1.5M) 反應液以〇°C攪拌15分鐘後，冷卻成-78 °C，用15分 鐘滴定4.80g (32.2mmol)的THF溶液 （40ml)，將反應 液慢慢回復到室溫後，加入甲醇，減壓濃縮溶劑，溶解於 THF-乙酸乙酯中，用飽和食鹽水淸洗後，用無水硫酸鈉進 行乾燥，過濾、減壓濃縮後，加入約200ml的己烷-乙酸 乙酯=1 : 1，於加熱回流下淸洗，冷卻至室溫，過濾析出 物而得到5.49g (產率57%)之標題化合物，而且自過濾 液得到3.4g的粗生减物。 b) 6-甲氧基-4-苯基-2H-酞嗪-1-酮 將8.84g (26.68mmol)的實施例8a所得到化合物中 加入40ml肼1水合物、20ml的乙二醇，加熱回流2小時 ，冷卻反應液，加入6 0 m 1的水，過濾取出所析出的固體 -45- 200533356 (42) ，於其中加入50ml的乙醇，在加熱回流下進行淸洗，得 到5.92g (產率88%)之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6 :3.81 (3H，s)，6.95 -7.05 ( 1 H，m)，7.40-7.65 (6H，m)， 8.2 0- 8.3 0 ( 1 H，m)，12.70 (1H，s)。 c) 6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪
將實施例8b所得到化合物中懸濁於13ml的ΤΗ F中 ，冷卻成-30°C，滴定另外調製之1-甲基咪唑-2-鋰的THF 溶液（由 1.31g (15.96mmol) 的 1-甲基咪唑、10ml的 THF、10ml的n-BuLi (1 · 5 6 Μ)所調製而成），慢慢恢復 到室溫攪拌1 〇小時，在冰冷下於反應液中加入5 0ml之1 莫耳鹽酸，用乙酸乙酯淸洗，水層用乙酸乙酯-THF淸洗 後，加入碳酸鉀使其成鹼性，將其用乙酸乙酯萃取，以飽 和食鹽水淸洗，用無水硫酸鈉乾燥，於矽膠上進行過濾、 濃縮，加入50ml的丙酮、15ml的二乙基醚以0°C進行淸 洗，得到771 mg (產率60%)之淡黃固體的標題化合物。 1H-NMR (CDC13) : 3 · 8 7 (3 Η，s) , 4 · 1 3 ( 3 Η，s) ，7 · 1 4 (1H，s)，7·32 (1H，s)，7.3 5 -7.3 8 ( 1 H，m)，7.50-7.65 (4H， m)，7.8 0-7.8 5 (2H，m)，9.13 (1H，d)。 (實施例9) 6-氯-1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪 a) 2-苯醯-4-氯-N_苯基-苯醯胺 15.72g (100.4mmol)的4 -氯苯甲酸中加入l〇〇ml的 二氯甲烷、〇.3ml的DMF於室溫下用30分鐘滴定9.2ml -46- 200533356 (43) (105mmol)的乙二醯氯，以 3 0 °C下攪拌約1小時，將所 得到的反應液於冷卻下滴定l〇.〇ml (109.4mmol)的苯胺 、15.3ml (1 lOmmol) 的三乙基胺之二氯甲烷溶液 l〇〇ml
後，於室溫下攪拌整夜，於反應液中加入100ml的水，蒸 餾除去二氯甲烷，加入2g的氫氧化鈉、50ml的乙醇，過 濾所析出的固體，進行水洗，藉由將所得到的固體使用乙 酸乙酯、接著用己烷、乙酸乙酯的混合溶劑淸洗，得到 21.19g (91.46mmol、產率 91%)之 4·氯-N-苯基苯醯胺， 使用此 21.19g (91.46mmol)的 4-氯苯基-苯醯胺進行 與實施例8a同樣的操作，得到16.04 g (產率52%)之標題 化合物。 b) 6 -氯-4-苯基- 2H -社曝-1-醒 使用16.04g (47.77mm〇l)的實施例9a所得到化合物 ，進行與實施例8b同樣的操作，得到4.77g (產率39%) 之標題化合物。1H-NMR (DMS0-d6: 7·50-7·65 (6H，m)， 7.90 -7·95 (1H, m)，8·30 - 8·40 (1H，m)，12.96 (1H，s) c) 6 -氯-1- (1-甲基-1H -味哗-2 -基）-4 -苯基献曉 使用5 3 6mg (2,0 8 8mmol)的實施例9b中所得到化合 物，進行與實施例8c同樣的操作，得到21 Omg (產率 31%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.15 (3H，s)， 7·18 (1H，s) , 7.34 (1H，s) , 7·55-7·65 (3H，m)，7·75-7·82 -47- 200533356 (44) (2H，m)，7.8 5 - 8.00 ( 1 H，m)，8.00-8.10 (1H，m)，9·29 (1H， d) ° (實施例10) 8-氯-1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪 a) 6-苯醯-2-氯-N-苯基苯醯胺
使用與實施例 8 a同樣作法所合成之 1 〇 · 〇 6 g (43.42mmol)之2 -氯-N -苯基-苯醯胺，藉由進行與實施例 8a同樣的作法而得到l〇.99g (產率75%)之標題化·合物。 b) 8 -氯-4-苯基-2H -酞嗪-1-酮 1 0.9 9 g ( 3 2 · 7 3 m m ο 1)的實施例1 0 a所得到化合物中加 入5 0 %的硫酸水溶液（由1 4 m 1的濃硫酸、1 4 m 1的水所調 製而成）、l〇ml的η-丁醇’加熱回流2小時’反應液中 加入200ml的水’用乙酸乙酯萃取’用飽和食鹽水淸洗後 進行減壓濃縮’於其中加入8 0 m 1的乙醇、5 m 1的肼1水 合物，加熱回流6小時’冷卻至室溫後’藉由過濾所析出 的固體，得到6.48g (產率77%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6 ： 7.5 0-7.60 (6H，m)，7·75-7·95 (2H，m)，12.82 (1 H，s)。 c) 8·氯-1- (1-甲基·1Η·咪唑·2_基）_4_苯基酞嗪 使用5 1 1 m g ( 1，9 9 0 m m ο 1)的實施例1 0 b中所得到化合 物，進行與實施例8c同樣的操作，得到5 54mg (產率 87%)之標題化合物。1H_NMR (CDC13) : 3.77 (3H, s), -48- 200533356 (45) 7·11 (1H，s)，7.25 (1H，s)，7.50-8.10 (8H, m) (實施例1 1 ) 6 -氟-1 - (1 -甲基-1 H -咪π坐-2 -基）-4 -苯基酿曉 a) 2-苯醯-4_氟-N-苯基苯醯胺 使用與實施例8a同樣作法所合成之4·3 7§ (20.3 0mm〇l)的4_氟-N -苯基苯醯胺，藉由進行與實施例 9 a同樣的作法而得到3 · 6 5 g (產率5 6 %)之標題化合物 b) 6-氟-4-苯基-2H-酞嗪-^酮 2 · 5 5 g (7 · 9 9 m m ο 1)的實施例1 1 &所得到化合物中加入 5 0 %的硫酸水溶液（由4 m 1的濃硫酸、4 m 1的水所調製而 成），加熱回流2小時，加入4 0 m 1的水’經由過濾而得 到1.40g (產率72%)的2_苯醯-4-氟苯甲酸。1H-NMR (DMSO-d6) : 7.3 5 -7.45 (m，lH) ，7.4 5 - 7.5 5 (3H，m)，
7·60-7·70 (3H，m)，8.00-8.10 (1H，m)。此 〇.73g 的化合 物中加入6 m 1的乙醇、〇 · 1 6 g肼1水合物，加熱回流2小 時，冷卻至〇 °C爲止後，藉由過濾所析出的固體，得到 465mg (產率 65%)之標題化合物。1 Η - N M R (D M S Ο - d 6 ) ：7.2 5 -7.3 5 ( 1 H, m) , 7.5 0-7.60 (5H, m) , 7.70-7.80 ( 1 H? m) , 8.3 5 - 8.45 ( 1 H, m)。 c) 6-氟-1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪 使用1 39mg (0.5 7 9mmol)的實施例Ub中所得到化合 -49- 200533356 (46) 物，進行與實施例8 c同樣的操作，得到7 1 .0 m g (產率 40%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 4.15 (3H, s), 7.17 (1H，s)，7·33 (1H，s)，7.5 5 - 7.8 5 ( 7H，m)，9.30-9.40 (1 H, m) ο (實施例12)卜（1-甲基-H-咪唑-2-基）-4·三氟甲基酞嗪 a) 2-三氟乙醯苯甲酸
將 8.70g (49.65mmol) 4,4-二甲基-2-苯基-1,3-噁唑溶 解於35ml的THF，在氮氣下以-70°C滴定35ml的正丁基 鋰（1 ·56Μ己烷溶液），以〇°C經攪拌40分鐘之混合物， 以-70°C用1小時滴定至1當量的三氟乙酸乙基酯的 THF50ml溶液，反應混合物中加入冰及4莫耳鹽酸水溶液 ，用乙酸乙酯萃取3次，用鹽酸-食鹽水淸洗，用無水硫 酸鎂進行乾燥’在矽膠上過濾減壓濃縮，得到1 3 · 9 5 g的 油狀物質，於其中加入40ml的1,4-二噁烷、50ml的濃鹽 酸、30ml的水，以1〇〇 °C攪拌6小時，添加乙酸乙酯及水 至反應液，進行分液且濃縮，再加入1 0 0 m 1之6莫耳的鹽 酸水溶液，以1 0 0 °C加熱1小時後，添加乙酸乙酯及水至 反應液，進行分液'且濃縮，使用矽膠色譜法進行純化’得 到8.34g (產率77°/。）之褐色油狀物質的標題化合物。 b) 4 -三氟甲基_2H_酞嗪-1-酮 將8.3 4 g的實施例1 2 a所得到化合物溶解於乙醇，加 入4.4ml的肼1水合物，加熱回流12小時’將反應液冷 -50- 200533356 (47) 卻至0 °C後，過濾取出所析出的固體，得到5 . 8 8 g (產率 72%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6 : 7.90-8.10 (3H，m)，8·30-8·40 (1H，m)，13.13 (1H，s)。 c) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-三氟甲基酖嗪
將3 6 5 m g ( 1，7 0 4 m m ο 1)的實施例1 2 b所得到的化合物 懸濁於6ml的THF中，以-70°C進行冷卻，滴定另外調製 之1-甲基咪唑-2-鋰的THF溶液（由561mg (6.8 3 3 mmol) 的 1-甲基咪 π坐、6 0 ml 的 THF、4.4ml 的 n-BuLi (1.56M) 所調製而成），以-70°C攪拌3小時，而且昇溫至-50°C且 攪拌1小時。 反應液中加入20ml的水，用乙酸乙酯萃取，令其用 1莫耳鹽酸水溶液經2次萃取之水層中加入碳酸鈉使其成 鹼性後，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水淸洗，用無水硫 酸鈉乾燥’過濾、濃縮，加入二乙基醚所得到之溶液中加 入己烷，在減壓蒸餾除去溶劑的中途得到的固體，將其 以- 70C用己院淸洗10分鐘，得到54.1mg (產率11%)之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4 · 1 5 (3 Η，s)，7 · 2 1 (1 Η， s)，7.37 (1Η，s)，8.00-8.10 (2Η，m)，8.00-8.10 (2Η，m)， 8.2 5 -8.3 5 ( 1 H, m) ? 93 5 -9.45 (1H, m)。 (實施例13) 1- (1-甲基-iH-咪唑'2-基）-4-苯基酞嗪 使用5.60g (25.2〇mmol)之4 -苯基- 2H-Sk曝_卜酮，藉 由進行與實施例8 c同樣的操作，得到5 · 8 7 m g (產率8 1 %) -51 - 200533356 (48) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4·13 (3H, s)，7.17 (1H，s)，7·34 (1H，s)，7.5 5 -7.60 (3 H，m)，7.75 - 7.95 (4H， m)，8.10-8.14 (1H，m)，9.19-9.25 (1H，m) MS (El) : 286 (M + ) ，258，209，183，156，143，129，102，77。 (實施例14) 1- (1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪 a) 1- (1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪
將6.85g (100.6mmol) 的咪唑溶解於30ml的THF， 滴定4.95ml (51.22mmol)的THF溶液，更於室溫下攪拌 2.5小時後，加入80ml的甲苯，過濾除去鹽，濃縮溶液而 得到4.43g的1-乙氧基甲基-1H-咪唑的粗生成物（產率 69%)，將其溶解於 30ml的 THF，以-70°C滴定 35ml (54.6mmol)的η-丁基鋰 （1 · 5 6 Μ)攪拌2 0分鐘，得到黃 色懸濁液，將其在室溫下添加於15ml的4-苯基-211-酞嗪-1 -酮的T H F懸濁液中，再攪拌8小時，加入水、濃鹽酸調 整至pH 8〜9，用乙酸乙酯萃取。用2莫耳鹽酸萃取至水層 後，加入碳酸鈣使其呈鹼性，將其用乙酸乙酯萃取、用飽 和食鹽水淸洗、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，用矽膠 色譜法（己烷：乙酸乙酯=1 : 4—乙酸乙酯）純化而得到 得到0.45g (產率1 3%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) :1·11 (3H，t)，3.52 (2H，q)，5.97 (2H，S)，7.39 (1H，d) ，7·44 (1H，d)，7.5 5 - 7.65 (3 H，m)，7.75-8.15 (5H，m)， 9.15 (1H，d)。 -52- 200533356 (49) b) 1- (1H -咪唑-2-基）-4·苯基酞_ 將0 · 4 5 g (1，3 6 2 m m ο 1)的實施例1 4 a所得到的化合物 中加入6 m 1的乙醇、3 m 1的水、3 m 1的濃鹽酸，加熱回流 9小時，濃縮反應液後加入l〇ml的丙酮攪拌30分鐘，過 濾出固體而得到3 99 mg (產率95 %)之標題化合物。1H-NMR ( DMSO-d6 ) ： 7.65 - 7.75 (3 H, m) , 7.80- 7.85 (2H，m)，7.98 (2H，s)，8·15 - 8·25 (3H，m)，8·69 (1H，d) (實施例15) 1- (1_甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪
將4.69g (60.41mmol) 1-甲基咪唑溶解於50ml的THF
，在氮氣下以-70°C滴定 38ml (60mmol)的正丁基鋰 (1.57M)攪拌30分鐘，滴定20.53g的氯化三-η-丁基錫的 THF20ml溶液，昇溫至室溫，於其中加入 2.58g (60.86mmol)的氯化鋰、依照習知方法所合成之 4 · 9 2 g (29.89mmol)的 1-氯欧曝、4.65g (4.02mmol)的四（二 苯基膦）鈀 （〇) 、80ml的二甲苯後，吹入氮氣加熱攪拌 3 〇分鐘，再以1 3 0 °C攪拌3 . 5外時，於反應液中加入乙 酸乙酯，經過矽膠'色譜法後，用己烷、乙酸乙酯的混合溶 劑淸洗。得到合計2.46g (產率39%)的標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4·10 (3H，s)，7.16 (1H，s)，7·33 (1H，s) ，7·90 - 8·05 ( 3H，m )，9.05 - 9·15 ( 1H，m)，9·49 (1H， s) MS ( El )，210 ( Μ+ )，182，155，129，1 03, 82，76，42 •53- (50) 200533356 貫施例1至貫施例1 5所記載之化合物列示如下。 實施例
2
實施例 實施例
-54- 200533356 (51) (貫施例16) 1- (1，3 -嚷卩坐-2-基）-4·苯基献曉 將 710mg (8.34mmol)的 1，3 -噻 Π坐溶解於 6ml 的 THF ，在氮氣下以-7(TC滴定5.5ml (8.58mmol)的正丁基鋰 (1.56M)且攪拌30分鐘，加入2.87g的氯化三·正丁基錫 ，昇溫至室溫，於其中加入〇 . 4 1 g (9 · 6 7 m m ο 1)的氯化鋰 、1.30g (5.40mmol)的 1·氯-4·苯基酞嗪、〇.3g (0.26mmol)的四（三苯基膦）鈀 （〇) 、：13ml的甲苯後
，於氮氣下加熱攪拌40小時，於反應液中加入乙酸乙酯 及水，過濾、分液、飽和食鹽水淸洗後，用無水硫酸鈉乾 燥且過濾’經過矽膠色譜法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)後 ’用環己烷、乙醇的混合溶劑淸洗，得到1 . 1 2 8 g (產率 72%)的標題化合物。1H-NMR (CDC13 ) : 7.5 5 - 7.6 5 (4 Η， m)，7.8 0 -7.8 5 (2Η，m)，7.9 5 -8.0 5 ( 1 Η，m)，8.10-8.20 (lH，m)，9.87(lH，d)。 (實施例17) 1· (4,5-二氫-1 H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪 〇.71g (3.07mmol)的4-苯基酞嗪-1-腈中加入8mi的 乙二胺、55mg的硫，約加熱回流10小時，加入i〇0mi的 水後過濾所析出的固體，用醚淸洗而得到1 9 2 m g (產率 29%)的標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3.65 (2H，t)， 4·29 (2H，t)，6.45 (1H，s)，7.5 5 -7.65 (3H，m)，7.70-8.00 (4H，m)，8.10 (1H，d)，9.73 (1H，d)。 (實施例18) 1- (1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞 -55- 200533356 (52) 嗪 鹽酸鹽 347mg (1.50mmol)的4 -苯基欧曉腈中加入0.4ml 的N -甲基乙二胺、2 0 m g的硫’約加熱回流8小時’濃縮 反應液後，加入丙酮而過濾後，加入〇·4 ml的4莫耳氯 化氫乙酸溶液，再加入甲叉二氯擾丨半後過濾、出固體’得到 335mg (產率 69 %)的標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6) :3.06 (3H，s)，4·20 - 4·40 (4H，m)，7·70 - 7·90 (5H，m) ，8.15-8.30 (3Η，m)，8.30- 8.45 (1Η，m)，11.20 (1Η，s)
(實施例1 9) 1 - ( 5 -甲基-[1，2，4 ]-噁二唑-2 -基）-4 _苯基酞嗪 將 5 00mg (2.162mmol)的 4 -苯基酞嗪· ：1 -腈中加入 5.5ml的水、14ml的乙醇、〇.54g鹽酸羥基胺、0.67g碳酸 鉀，加熱回流 4小時，將反應液冷卻至室溫爲止加入 40ml的水，過濾出所析出的固體而得到 524mg (產率 92%) 之N-羥基-4-苯基酞嗪-1·羧基脒。1H-NMR (CDC13) :5.93(2H，s)，7.21(lH，s)，7.55-7.65 (3H，m)，7.75-7·80 (2H，m)，7·85·8·00 (2H，m)，8.11 (1H，d)，9.31 (1H, d)此57mg {0.216mmol)之此化合物中加入1ml的 口比u定後以〇 °C冷卻，加入0.3 m 1的氯化乙驢，於室溫下攪 拌1小時後，加入40ml的1莫耳氫氧化鈉水溶液，過濾 出所生成的固體並溶解於乙酮中，於矽膠上過濾，藉由於 濾液中加入己烷析出固體而得到3 0 m g (產率4 9 %)的標題 化合物。1H-NMR (CDC13) : 2.82 (3H，s) ，7.55-7.65 -56- 200533356 (53) (3H，m)，7.7 5 - 7.8 5 (2H5 m) (1H，d)，8·91 (1H，d) 〇 7.90- 8.05 (2H，m) ，8.19 (實施例20) 酞嗪 1· (5-二氣甲基-[n#卜噁二唑-2•基）·4_苯基
使用與實施例19同樣的方法，由1〇〇mg (0.3 7 8mm〇1) 的N-羥基-4-苯基酞嗪-卜羧基脒、imi的吡啶、〇.2ml三氟 乙酸酐’得到55mg (產率42%)之標題化合物。1H_NMR (CDC13) - 7.60-7.65 (3 H, m) , 7.80-7.8 5 (2H, m) , 7.90- 8·15 (2H，m)，8.26 (1H，d)，8·83 (1H，d)。 (實施例21) 1- (4,5-二溴-i-甲基-1H•咪唑-2_基）-4·苯基酞 嗪 將 550mg (1.921mmol)的 1- (1-甲基-1H -咪嗤-2·基） -4 -苯基酞嗪溶解於1 〇 m 1的氯仿，以_ 2 〇 〇c滴定〇 · 2 2 m 1 (4.4mmol)的溴之氯仿溶液 （3ml)，昇溫至0 °C止後攪 拌3 0分鐘，加入3 0ml的1莫耳氫氧化鈉水溶液後分液， 用飽和食鹽水淸洗，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，用矽膠色 譜進行純化，用醚猜洗後得到3 08mg (產率36%)之標題 化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.1 1 ( 3 Η，s ) ，7 · 5 5 - 7 · 6 5 (3H，m)，7.7 5 -7.8 5 (2H，m)，7.8 5 - 8.0 5 (2H，m)，8·16 (1H，d)，9.03 (1H，d)。 (實施例2 2 ) 1 · ( 5 -溴-1 -甲基-1 H -咪唑-2 -基）-4 ·苯基酞嗪 -57- 200533356 (54) 將 2.54g (8.87mmol)的 1· (1-甲基-iH•咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪溶解於40ml的氯仿’加入N-溴琥珀酸醯亞胺 (NBS)，加熱回流1小時’減壓濃縮後，用矽膠色譜進行 純化，用己烷-乙酸乙酯淸洗後得到2 · 0 2 g (產率6 2 % )之 標題化合物。1 H-NMR (CDC13) ·· 4.08 (3H，s)，7·36 (1H， d)，7.5 5 - 7.6 5 (3 Η，m)，7.75-8.00 (4Η，m)，8.14 (1Η，d)， 9.04 (1H，d)。
(實施例23) 3-甲基_2- (4-苯基酞嗪-1-基）-3H-咪唑-4-腈 將212mg (〇.5 80mmol)的實施例22所得到的化合物 溶解於3ml的NMP，加入64mg (0.715mmol)的氯化亞銅 ，以2 0 0 °C (油浴溫度）約加熱2小時，冷卻至室溫，加 入40ml的水、〇.42g的乙二胺四乙酸2水合物、碳酸鉀、 氯仿，用氟鎂石過濾，分液、用飽和食鹽水淸洗、用無水 硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，用矽膠色譜法（己烷··乙酸乙 酯=2: 1)進行純化，用己烷·乙酸乙酯淸洗後得到55.7mg (產率 31%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.23 (3H，s)，7.5 5 - 7.6 5 (3 H,m)，7.8 0- 7.8 5 (2H，m)，7.85-8·00 (3H，m)，8.20 (1H，d)，8.98 (1H，d) MS (El) : 311 (M + )，3 1 0，2 8 3，267，234，208，205，129，77。 (實施例 24) l-[5- (4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基）-1-甲 基- iH -咪唑-2-基]-4 -苯基酞嗪 將 5 0 5 m g (5 · 0 9 m m ο 1)的 4，4 -二甲基_ 2 - D惡Π坐溶解於 -58- 200533356 (55) 10ml的二乙基醚，在氮夢下以-70 °C滴定 3.6ml (5.62mmol)的正丁基鋰（1 · 5 6 Μ)再攪拌3 0分鐘後，加 入1.85g (5.68mmol)及3 m 1的二乙基醚之溶液，慢慢昇 溫至室溫，加入0.30g (0.26mmol)的四（三苯基膦）鈀 (0 ) 、0 · 8 8 g ( 2 · 4 1 m m ο 1)的實施例2 5所得到的化合物、
1 2 m 1的甲苯，吹入氮氣2 0分鐘，加熱回流1 4小時，用 矽膠色譜法（乙酸乙酯）進行純化’用己烷-乙酸乙酯淸 洗，得到 689mg (產率 75%) 的標題化合物。1 Η - N M R (CDC13) : 1·41 (6Η，s)，4.07 (2Η，s)，4·34 (3Η，s)， 7.5 5 -7.65 (3 H，m) ，7.75 - 8.00 (5H，m) ，8.14 (1H，d)， 8.85 (1H, d)。 (實施例25) 3-甲基-2- (4-苯基酞嗪-1-基）-3H-咪唑-4-羧 酸 於689mg ( 1.796mmol)的實施例24所得到化合物中 加入4.5ml的1，4·二噁烷、3ml的水、3ml的濃鹽酸，加 熱回流9小時，減壓濃縮反應液、加入甲苯後減壓濃縮之 操作重覆進行2次，於所得到的油狀物中加入乙醇減壓濃 縮，加入丙酮後過濾所析出的固體，於其中加入水、乙醇 後加熱回流使其溶解，冷卻至室溫，藉由過濾出所析出的 固體到得到 3 70mg (產率 62%) 之標題化合物。1H_NMR (CDC13) : 4·07 (3H，s)，7.60-7.70 (3H，m)，7.75-7.85 (2H，m)，7·94 (1H，s)，8.00-8.10 (3H，m)， 8.50-8.60 (1H，m)，13·2 (1H，broads) MS (FritFAB) : 331 (M + )， -59- 200533356 (56) 2 8 7, 23 2, 207，149，77 ° (實施例2 6 ) 8 - (1 -甲基_ 1 Η -咪唑-2 -基）-5 -苯基吡啶並 [2,3-d]嗒哄 a) 5-苯基-7H-吡啶並[2,3-d]嗒哄-8-酮
依照習知的方法（Monatsh. Chem. 1 990，121 (11)、 909)所合成之2.26g的3-苯醯-吡啶-2-羧酸中加入i.6ml 的肼1水合物、20ml的乙醇，經加熱回流，冷卻至室溫 ，藉由過濾出所析出的固體，得到1 · 4 8 g (產率7 2 % )之 標題化合物。 b) 8-氯-5-苯基-吡啶並[2,3-d]嗒哄 將1.48g的實施例26a所得到化合物中加入約6ml的 氯化氧磷，約加熱回流3 0分鐘，將反應液注入於冰、氫 氧化鈉水溶液之混合物中，用甲叉二氯萃取，用飽和食鹽 水淸洗、用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後，用矽膠色譜 法、己院淸洗純化而得到1 · 0 5 g (產率6 5 %)之標題化合 物。 c) 8- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-5-苯基吡啶並[2,3-d]嗒哄 將183mg (2.23mmol) 的 1-甲基咪唑溶解於2.5ml的 THF，在氮氣下以- 70°C滴定1.5ml (2.81mmol)的正丁基 鋰 （1.8M) 且攪拌 15 分鐘，於其中加入 915mg (2.81mmol)的氯化三-正-丁基錫的THF溶液2.5ml，昇溫 -60- 200533356 (57) 至室溫，於其中加入 112mg (2.64mmol)的氯化鋰' 2 5 4 m g (1 . 1 3 8 m m ο 1)之實施例2 6 b所得到的化合物、 200mg (0.173mmol)的四（三苯基膦）鈀（〇)、甲苯後 ，於氮氣下以9 0 °C加熱攪拌6 · 5小時，於反應液中加入氯 仿，用矽膠色譜法（氯仿：乙酸乙酯：三乙胺）、己院· 乙酸乙酯淸洗後，於乙醇-己烷中加熱溶解、冷卻後’過 濾出所析出的固體而得到130mg (產率40%)的標題化合 物。1H-NMR (CDC13) : 4.0 6 ( 3 Η，s )，7 · 2 0 ( 1 Η，s )，7.4 3 (1H，s)，7.60-7.70 (3H，m)，7.75 -7.85 (3 H，m)，8.49 (1H，dd)，9.44 (1H，dd)。 (實施例27) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基酞嗪 將 126mg (1 .53mmol) 的 N-甲基咪唑溶解於 THF (10ml)，於-78°C下冷卻，在氮氣氣體環境下滴定1.0ml 的η-丁基鋰-己烷溶液 （1.56Μ)，以-78°C攪拌1小時， 反應溶液中加入 0.5g (1.39mmol) 之用習知方法 (Heterocycles 1994，39 (1) 、345)所合成的 1-苯基- 4- (P-甲苯醯磺醯）酞嗪，以同溫度攪拌1小時後，昇溫至 室溫再攪拌2 · 5小時，於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯 萃取，用硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮’所得到的餘量用 矽膠色譜法（二氯甲烷-乙酸乙酯）純化，得到20 5 mg (產 率 52%)之標題化合物。ih-NMR (CDC13) ： 4. 14 (3H? s) ，7.18(lH，d)，7.26(iH，d)，7.58-7.61(3H，m),7.80-7·87 (3H，m)，7.96 (iH，t)，8 14 (1H，d)，9·20 (1H，d) -61 - 200533356 (58) (實施例28) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4- (p-甲苯醯）酞 嗪 a)4-(p -甲苯醯）醜嗪-1-酮
將 5.0g (20.8mmol)的 p -甲苯醯·〇·苯甲酸、l.61ml (31.2mmol)的肼1水合物、乙醇 （15ml)之混合物加熱 回流6小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮溶劑所得到的固體 用水-乙醇淸洗，得到4 · 8 6 g (產率9 9 %)之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) : 2 · 4 6 (3 Η，s)，7 · 3 3 (2 Η，d)，7 · 4 8 (2H，d)，7.7 8 - 7.8 3 (3 H，m)，8.51-8.55 (1H，m)，10.37 (1H，brs)。 b)l -氯·4-(ρ -甲苯薩）酞嗪 在2.85g (12.1mmol)之實施例28a所得到的1，2-二 氯乙烷 （12ml)溶液中加入1 .4ml (14.5mmol)的氯化氧 磷後加熱回流3小時，冷卻至室溫後之反應溶液中注入冰 水，用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥過濾、減 壓濃縮後所得到的回體用矽膠色譜法（二氯甲烷-乙酸乙 酯）純化後用己烷淸洗，得到2 · 7 7 g (產率9 0 % )之標題 化合物。1H-NMR (CDC13) : 2 · 4 8 (3 Η，s)，7 · 3 8 (2 Η，d)， 7.63 (2H，d)，7.8 8 -7.94 ( 1 H，m)，7.97-8.02 ( 1 H，m)， 8.10 (1H，d)，8·38 (1H，d)。 -62- 200533356 (59) c) 1· (p -甲本隨）-4- (ρ·甲苯酷磺醯）苯基敝嗪 在1 · 7 6 g (6 · 8 9 m m ο 1)的實施例2 8 b所得到的化合物 之DMF (20ml)溶液中加入2 · 4 6 g (1 3 · 8 m m ο 1)的p -甲苯 醯亞磺酸鈉’以9 0 °C加熱3小時，冷卻至室溫後於反應溶 液中加入水，過濾出所析出的固體用水淸洗，所得到的固 體用矽膠色譜法（二氯甲烷-乙酸乙酯）純化後得到2.2 6 g (產率 88%)之標題化合物。111以1^11(0〇(：13) ： 2,48
(3H，d)，7·42 (2H，d)，7.5 5 -7.5 7 (3 H，m)，7.69-7.72 (2H， m)，7.97-8.09 (4H，m)，8·18 (1H，d)，9·21 (1H，d)。 d)卜（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-(p-甲苯醯）酞嗪 用1 · 0 g (2.6 7 m m ο 1)之實施例2 8 c所得到的化合物， 進行與實施例27同樣的操作而得到404mg (產率50%)之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7 · 1 6 (1 Η，s)，7 · 3 4 (1 Η， s)，7·40 (2Η，d)，7.71 (2Η，d)，7·83·7·96 (2Η，m)，8·15
(實施例29) 1_ (4-甲氧基苯基）-4- (1-甲基·1Η-咪唑-2-基） 酞嗪鹽酸鹽 ’ a) 4-甲氧基苯基-〇·苯甲酸 將 3.0g (20.3mmol)的琥珀酸酐溶解於 THF (50ml) ，於-78°C下冷卻，在氮氣氣體環境下滴定44.6ml之4-甲 氧基苯基溴化鎂 THF溶液 （0.5M)，昇溫至室溫攪拌 2.5小時，於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫 -63- 200533356 (60) 酸鈉乾燥後過濾’減壓濃縮溶劑所得到的固體用庚烷-乙 酸乙酯-乙醇淸洗，得到3 · 0 8 g (產率7 3 %)之標題化合物 ° 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.18 (3H，s)，7.01 (2H，d)， 7.36 (1H, d)，7.5 6-7.72 (4H，d)，7.96 (1H，d)。 b) 4- (4 -甲氧基苯基）-2H -酞嗪-i-酮 用3.81g (14.9mmol)的實施例29a所得到之化合物 ，進行與實施例2 8 a同樣的操作，得到3.8 7 g (產率〇 % ) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 3.90 (3H, s) 5 7.05 (2H，d)，7·53 (2H，d)，7.79-7.82 (3 H，m)，8.5 0-8.54 ( 1 H, m) ,10.13 (1 H，brs)。 c) 1-氯-4- (4-甲氧基苯基）酞嗪
用3.87g (15.3mmol)之實施例29b所得到的化合物 ，進行與實施例2 8 b同樣的操作，得到4.0 8 g (產率9 8 %) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3 · 9 2 (3 Η，s)，7 · 1 0 (2H，d)，7·70 (2H，d)，7.92-8.00 (2H，m)，8.12 (1H，d)， 8.38 (1H, d)。 d)l-(4-甲氧基苯基）-4-(P-甲苯醯磺醯）苯基酞嗪 用l.Og (3.69mmol)的實施例29c所得到的化合物， 進行與實施例31c同樣的操作，得到1·〇5 g (產率79%)之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 2 · 4 7 (3 Η，s)，3 · 9 0 (3 Η， s)，7.07 (2H，d)，7.41 (2 H，d)，7 · 6 9 (2 H，d)，7 · 9 6 - 8 · 0 7 -64- 200533356 (61) (4H，m)，8·23 (1H, d)，9·19 (1H，d) e) 1- (4-甲氧基苯基）-4-(卜甲基-1H-咪D坐-2-基）酞曉 用1.05g (2.69mm〇l)之實施例29d所得到的化合物 ，進行與實施例2 7同樣的操作而得到3 5 2 m g (產率4 1 %) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3.93 (3H，s)，4.13
(3H，s)，7.11-7.16 (3H，m)，7.34 (1H，d)，7.7 8-7.8 0 (2H， m )，7 · 8 6 - 7.9 4 ( 2 Η，m )，8 · 1 7 ( 1 Η , d)，9 · 1 8 (1 Η，d) M S (El) ： 3 1 6 (M + ) , 3 00，2 8 8，272，244，209. 1 8 3，156，1 29 f)卜（4_甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪鹽 酸鹽 在1 0 0 m g ( 0 · 3 2 m m ο 1)之實施例2 9 e所得到的化合物 之甲醇溶液中加入0.09ml的4莫耳鹽酸-乙酸乙酯，於室 溫下攪拌4小時，過濾出所析出的固體而得到1 12mg (產 率 100%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) ： 3.91 (3H，s)，3·96 (3H，s)，7.26 (2H，d)，7·84 (2H-d)，7.99 (1Η，s)，8·10 (lH，s)，8.18-8.29 (4Η，m)。 (實施例30) 4· (3-甲氧基苯基）-卜（卜甲基-1H-咪唑-2-基） 酞嗪鹽酸鹽 a) 3-甲氧基苯基苯甲酸 用 3.0g (20.3mmol)的琥珀酸酐及 22.3ml (22.3mmol) -65-
200533356 (62) 的3 -甲氧基苯基溴化鎂 THF溶液（1.0M)，進行與 例29a同樣的操作而得到4_ 95 g (產率96%)之標題化 〇 1H-NMR (CDC13) : 3 · 8 4 (3 Η，s)，7 · 1 0 - 7 · 1 6 (2 Η， 7·28 (1Η，t) ，7.3 7- 7.3 9 (2Η，m) ，7.5 6- 7.5 9 ( 1 Η， 7.63 -7.66 ( 1 H, m) , 8.08 (1H, d)。 b) 4- (3 -甲氧基苯基）-2H-駄嗪-1-酮 用4.95g (19.3mm〇l)的實施例30a所得到之化 ，進行與實施例28a同樣的操作，得到4.64 g (產率 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ·· 3.87 (3H，s)， 7·08 (1H，m)，7.08:7.17 (2H，m)，7·44 (1H，t)，7.78 (3Η，m)，8.51-8.54 (1Η，m)，10,37 (1Η，brs)。 c)l-氯-4- (3-甲氧基苯基）酞嗪 用4.64g (18.4mmol)之實施例30b所得到的化 ，進行與實施例31b同樣的操作，得到4.71 g (產率 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3·89 (3H，s)， 7·14 (1H，m)，7.27-7.29 (2H，m)，7.46-7.51 (1H， 7.93-7.96 (1H，m)，7.99-8.04 (1H，m)，8·12 (1 Η, 8·40 (1H，d) 〇 d) 1-(3-甲氧基苯基）-4- (p-甲苯醯磺醯）苯基酞嗪 用l.Og (3.69mmol)之實施例30c所得到的化合 進行與實施例28c同樣的操作，得到725mg (產率 實施 合物 m)， m)， 合物 9 5%) 7.05--7.8 1 合物 95%) 7.11-m)， d)， 物， -66- 54%) 200533356 (63) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 2 · 4 8 (3 Η，s)，3 · 8 6 (3H, s) , 7.10-7.12 (1H, m) 9 7.2 3 - 7.2 5 (2 H, m) , 7.41-7.48 (3H，m)，7.97-7.99 ( 1 H，m)，8·03·8·11 (3H，m)， 8.2 1 (1H，d)，9·21 (1H，d)。 e) 1- (3 -甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪哇-2-基）駄曉
用7 2 5 m g ( 1 . 8 6 m m ο 1)之實施例3 0 d所得到的化合物 ，進行與實施例2 7同樣的操作而得到3 8 2 m g (產率6 5 %) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3 · 9 1 ( 3 Η，s)，4 · 1 4 (3H，s)，7.13-7.14 (1H，m)，7·18 (1H，s)，7.3 5 -7.3 8 (3 H， m)，7.47-7.50 ( 1 H，m)，7.87-7.90 ( 1 H，m)，7.93-7.96 (1H，m)，8.16 (1H，d)，9.20 (1H，d) 〇 f) 1- (3 -甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H -味Π坐-2-基）献嗪鹽 酸鹽 用3 8 2 g (1 · 2 1 m m ο 1)之實施例3 0 e所得到的化合物， 進行與實施例2 9 f同樣的操作而得到4 1 7 m g (產率6 4 %) 之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 3·87 (3H，s)， 3.96 (3H，d)，7.2 2-7.26 (ΙΗ-m)，7.34-7.37 (2H，m)，7.59 (1H，t)，7·85 (1H，s)，7·98 (1H，s)，8.14-8.18 (3H，m)， 8.3 3 -8.3 6 ( 1 H, m)。 實施例1 6至實施例3 0所記載之化合物列示如下。 -67- 200533356 (64) 實施例
實施例 實施例 16 eg 21 Ο
-68- 200533356 (65) (實施例31) 1- (4-氯苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞 嗪 a) 4- (4-氯苯基）-2H-酞嗪-1-酮
用 3.0g (20.3mmol)的號拍酸酐及 22.3ml (22.3mmol) 的4-氯苯基溴化鎂二乙基醚溶液（1.0M)，進行與實施 例29a同樣的操作得到4-氯苯基-〇-苯甲酸，用4-氯苯基-〇 -苯甲酸進行與實施例1 0 2 a同樣的操作而得到3 · 2 8 g (產 率 63%)之標題化合物。：i H-NMR (CDC13) ： 7.52-7.56 (4H，m)，7.70-7.73 (lH，m)，7.80-7.8 3 (2H，m)，8.52-8.55 (1H，m)，10.19 (1H，brs)。 b) 1-氯-4- (4-氯苯基）酞嗪 用3.28g (12.8mmol)的實施例31a所得到之化合物 ，進行與實施例28b同樣的操作，得到3.3 Og (產率94%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.55-7.58 (2H? m) 5 7.67-7.70 (2H，m)，7.94-7.97 ( 1 H，m)，8.00-8.06 (2H，m) ，8.3 9-8.42 ( 1 H, m)。 c) 1- (4 -氛苯基）-4- (p -甲苯醯擴醯）献D秦 用1 · 0 g (3.6 4 m m ο 1)的實施例3 1 b所得到的化合物， 進行與實施例28c同樣的操作，得到928mg (產率65%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 2.49 (3H9 s) , 7.42- 7·44 (2H，m)，7·55 (2H，d)，7·67 (2H，d)，8.00-8.16 (5H， m)，9·22 (1H，d)。 -69- 200533356 (66) d) 1- (4 -氯苯基）-4- (1-甲基-丨^咪!]坐·2-基）酞曉 用92 7mg (2.35mmol)之實施例31c所得到的化合物 ，進行與實施例2 7 c同樣的操作，得到3 6 9 m g (產率4 9 %) 之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4.14 (3H，s)，7·17 (1Η，d)，7·35 (1Η，d)，7.5 7- 7.59 (2Η，m)，7.75 - 7.78 (2Η， m)，7.88-7.91 (1H，m)，7.96-7.97 ( 1 H，m)，8·08 (1H，d)， 9·24 (1H，d)。
(實施例32) 1- (4-氟苯基）-4- (1·甲基-1H-咪唑-2·基）酞 嗪 a) 4- (4 -氟苯基）-2H -駄嗪-1-酮 用 3.0g (20.3mmol)的琥 ί 白酸酐及 22.3ml (22.3mmol) 的 4-氟苯基溴化鎂 THF溶液 （1.0M)，進行與實施例 29a同樣的操作得到4-氟苯基苯甲酸，用4-氟苯基 苯甲酸進行與實施例28a同樣的操作而得到3.37g (產率 69%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7 · 2 3 - 7.2 4 ( 1 Η， m)，7.59-7.61 (2Η，m)，7.74 (1Η，m)，7.81-7.84 (3Η，m) ，8.58 (1H，m)，10.35 (1H，brs)。 b) 1-氯-4- (4 -氟苯基）·酞嗪 用3.37g (14.0mmol)的實施例32a所得到之化合物 ，進行與實施例28b同樣的操作’得到2.78g (產率77%) 之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) · 7.42 (2H, t)， 7·78-7·83 (2H，m)，8·03 (1H，d)，8·14-8·22 (2H，m)， -70-
200533356 (67) 8.14 (1H, d)。 c)卜（4-氟苯基）-4- (p-甲苯醯磺醯）苯基酞嗪 用l.Og (3.87mmol)之實施例32b所得到的化， 進行與實施例2 8 c同樣的操作，得到9 〇 9 m g (產率 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 2·49 (3H，s)， 7.29 (2H，m)，7·43 (2H，d)，7.70-7.74 (2H，m)， 8.18 (5H，m)，9.22 (1H，d)。 d) 1-(4-氟苯基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪 用900mg (2.38mmol)的實施例32c所得到的介 ，進行與實施例27同樣的操作，得到501mg (產率 之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4·14 (3H，s)， (1H，d)，7.29-7.35 (3H，m)，7.80-7.84 (2H，m)， 7.92 (1H，m)，7.95 -7.97 ( 1 H，m)，8·10 (1H，d)， 物， 6 2 %) 7.23-8.00- 合物 6 9 %) 7.18 7.89-9.22
(實施例33) 1- (2 -甲基- 2H -吡唑-3-基）-4 -苯基酞嗪 用342mg (4.r7mmol)的N-甲基吡唑，進行與] 27同樣的操作，得到254mg (產率32%)之標題化1 1H-NMR (CDC13) : 4·13 (3H，s)，6·72 (1H，d)， 7.62 (3H，m)，7·71 (1H，d)，7.81-7.84 (2H，m)， 7·94 (2H，m)，8· 1 8-8.26 (2H，m)。 施例 物。 7.59- 7.90- -71 - 200533356 (68) (實施例34)卜（2-呋喃基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞 嗪 a) 1-(2-呋喃基）-4-(卜甲苯醯磺醯）苯基酞嗪 用依照習知方法（日本特開平6- 1 3 5 93 8 )所合成的 816mg (3.54mm〇l)的1-氯-4- (20呋喃基）酞嗪，進行與 實施例28c同樣的操作，得到1 .06g (產率86%)之標題化 合物。1 H-NMR (CDC13) : 2.4 8 ( 3 Η，s)，6 · 6 7 (1 Η，d d)，
7.4 1 (2H，d)，7.55 (lH，d)，7·79 (1H，d)，8·00-8·08 (4H， m)，9.01-9.02 (1H，m)，9.18-9.19 (1H，m)。 b) 1- (2-呋喃基）·（1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪 用1.06g (3.03mmol)的實施例34a所得到之化合物 ，進行與實施例27同樣的操作，得到420mg (產率50%) 之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) ·· 4 · 1 1 (3 Η，s)，6.7 1 (1H，dd)，7.16 (1H，d)，7.33 (1H，d)，7·51 (1H，d)， 7.79-7.80 ( 1 H，m)，7.94-7.98 (2H，m)，8.86-8.90 ( 1 H，m) ，9.15-9.19 (1H, m) MS (El) ： 276, 248，220，193，183, 167，156，149，129 〇 (實施例35) 7-(卜甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基噻嗯並[2,3-d]嗒哄 a) 4-苯基-6H·噻嗯並[2,3-d]嗒哄-7-酮 用 6.5g (35.9mmol)的 2- (2-噻吩基）-4,4-二甲基噁 唑，進行與實施例34a同樣的操作，得到4.91 g (產率 -72- 200533356 (69) 5 9%)之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6) ： 7.51-7.55 (4H，m)，7·69-7·72 (2H，m)，8.27 (1H，d)，13.13 (1H, b r s) o b) 7-氯-4-苯基噻嗯並[2,3-d]嗒哄
用4 · 9 1 g ( 2 1 . 3 m m ο 1)的實施例3 5 a所得到之化合物 ，進行與實施例28b同樣的操作，得到5· 17g (產率97%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.5 7-7.62 (3H, m) 7.73 (1H, d) 9 7.89-7.92 (2H5 m) , 7.96 (1H, d)。 c) 7- (1-甲基-1H -味Π坐-2-基）-4 -苯基嚷嗯並[2,3-d]塔口井 用5 0 0 m g (2 · 0 3 m m ο 1)的實施例3 5 b所得到之化合物 ，進行與實施例15同樣的操作，得到527mg (產率89%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4 · 3 9 (3 Η，s)，7 · 1 4 (1H，s)，7·37 (1H，s)，7.55-7.62 (3H，m)，7·71 (1H，d)， 7.95 -7.99 (3 H, m)。 (貫施例36) 4- (1-甲基-1H -味卩坐-2-基）-4·苯基咲喃並[2,3-d]嗒畊 ’ a) 2-(羧基苯基甲基）-3_呋喃羧酸甲基酯
將 5.0g (44.6mmol) 的 3-呋喃羧酸溶解於 THF
(100ml)，於-78°C下冷卻，在氮氣氣體環境下滴定另外 調製之LDA溶液 （98.1mm〇l)，以-7 8 °C攪拌3 0分鐘， 反應溶液中加入 5.22g (49.1mmol) 的苯甲醛的 THF -73- 200533356 (70)
(10ml)溶液，以同溫度攪拌1小時後，昇溫至室溫，於 反應溶液中加入稀鹽酸水溶液’用乙酸乙酯萃取，用無水 硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮’得到的2-(羥基苯基甲基） -3-呋喃羧酸，1.5g (6.87mmol)的 2 (羥基苯基甲基）-3-呋喃羧酸的 DMF (13ml) 溶液中加入 i.i4g (8.25mmol) 的碳酸鉀、1.46g (l〇.3mmol)的碘化甲基，於室溫下攪拌 7小時，於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用 飽和食鹽水淸洗，用無水硫酸鈉乾燥過濾後減壓濃縮，將 餘量用矽膠色譜法（己烷-乙酸乙酯）純化，得到1.33g ( 產率 84°/。）之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) ： 3.86 (3H, s)，5·20 (1H，d)，6.13 (1H，d)，6·88 (1H，d)，7·29-7·43 (6H，m)。 b) 7_苯基-5H-呋喃並[2,3-d]嗒畊-4-酮 將1.51g (6.50mmol)的實施例36a所得到化合物的 二氯甲烷 （12ml)溶液添加至3.0g (7.15mm〇l)的
Martinperiodinane的二氯甲院溶液 （20ml)，在室溫下漬 拌1小時，將反應液注入硫代硫酸鈉溶液中，用二氯甲嫁 萃取後，有機層用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水淸洗，用無 水硫酸鈉乾燥過濾、減壓濃縮後，餘量用矽膠色譜法（$ 烷-乙酸乙酯）純化後，得到2 -苯醯-3 _呋喃羧酸甲基酯 ，用1 .〇8g (4.69mmol)的 2_苯醯-3-呋喃羧酸甲基酯進 行與實施例28a同樣的操作，得到78 7mg (產率57%)之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7 · 1 8 (1 Η，d) ，7 · 4 9- -74- 200533356 (71) 7·57 (3H，m)，7.82 (1H，d)，8.10-8.13 (2H，m)，1〇·57 (1 H，brs)。 c) 4-氯-7-苯基呋喃並[2,3-d]嗒啡 用7 8 7mg (3.71mmol)之實施例36b所得到的化合物 ，進行與實施例28b同樣的操作，得到74 Omg (產率82%) 之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) ： 7.04 (1H, d) , 7.58-
7·60 (3H，m)，7·98 (1H，d)，8.42-8.44 (2H，m)。 d) 4- (1-甲基-1H -味哗-2-基）-4 -苯基咲喃並[2,3-d]塔哄 用3 00mg (1.30mmol)之實施例36c所得到的化合物 ，進行與實施例15同樣的操作，得到292mg (產率69%) 之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4.3 4 (3 Η，s)，7 · 1 2 (1H，d)，7.31 (1H，d)，7.5 5 - 7.63 (3 H，m)，7.84 (1H，d)， 7.96 (1H, m)，8.51-8.54 (2H，m) 〇 (實施例37) 4- (4甲氧基苯基）-7- (1-甲基-1H·咪唑-2-基） 噻嗯並[2,3-d]嗒畊鹽酸鹽 a) 7- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-5H-噻嗯並[2,3-d]嗒畊-4-酮 將3.0g (23.4mmol)的3-噻吩羧酸溶解於THF (40ml) ，於〇°C下冷卻，在氮氣氣體環境下滴定另外調製之lda 庚烷-THF-乙基苯溶液（2.0M) 25.8m卜以Ot攪拌30分 鐘，反應溶液中加入2.89g (25.8mmol)的N -甲基咪π坐-2-羧醛的THF (10ml)溶液，昇溫至室溫攪拌1小時後，於 -75- 200533356 (72) 反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯淸洗’水層中加入 7.40g (46.8mmol)的過錳酸鉀，於室溫下攪拌4小時，反 應液用氟鎂石過濾後，用濃鹽酸中和過濾液、減壓濃縮， 得到2- (1-甲基-1H -咪唑-2-羰基）-3 -噻吩羧酸，用2- (1-甲基-1H -咪唑-2-羰基）-3 -噻吩羧酸進行與實施例28a同樣 的操作，得到3.50g (產率64%) 之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4·06 (3H，s)，7·40 (1H，d)，7.24 (1H，d)，
7.81 (2H，s)，10.72 (1H，brs)。 匕）4-氯-7-(1-甲基-11^咪唑-2-基）噻嗯並[2,3-(1]嗒畊 將3 1 0 m g (1 · 3 4 m m ο 1)的實施例3 7 a所得到化合物中 加入lml的氯化氧磷，以100 °C攪拌2小時，於反應溶液 中加入冰水，用氫氧化鈉水溶液中和後’用二氯甲烷萃取 ，有機層用無水硫酸鈉乾燥過濾後、減壓濃縮，所得到的 固體用矽膠色譜法（二氯甲烷-乙酸乙酯）純化後，得到 275mg (產率 82%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13): 4·31 (3H，s)，7.13 (1H，d)，7·34 (1H，d)，7·63 (1H，d)， 8.01 (1H，d)。 c) 4- (4甲氧基苯基）-7· (1-甲基-1H-咪唑-2-基）噻嗯並 [2,3-d]嗒畊鹽酸鹽 用275mg (l.lOmmol)之實施例3 7 b所得到的化合物 及4-甲氧基苯基硼酸，進行與實施例le同樣的操作，得 到4- (4甲氧基苯基）-7- (1-甲基-1H-咪唑·2-基）噻嗯並 -76- 200533356 (73) [2,3-d]嗒畊，用4- (4甲氧基琴基）-7- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）噻嗯並[2,3-d]嗒畊進行與實施例30f同樣的操作， 得到3 4 8mg (產率88%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 3.09 (3H，s)，4·25 (3H，s)，7·24 (2H，d)，7.39 (1H，s)，7·65 (1H，s)，7·85 (2H，d)，7·96 (2H，d)，8·25 (2H，d) 〇
(實施例38) 7- (4甲氧基苯基）-4- (1-甲基_1H -咪唑-2-基） 噻嗯並[2，3 - d ]嗒畊鹽酸鹽 a) 4- (1-甲基-1H_咪唑-2-基）-5H-噻嗯並[2,3-d]嗒哄·7-酮 用〇.5g (3.90mm〇l)的2-噻吩羧酸進行與實施例37a 同樣的操作，得到168mg (產率19%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3.98 (3H，s)，7·40 (1H，s)，7.21 (1H，s) ，7.87 (1H，d)，8.42 (1H，d)，10.1 1 (1H，brs)。 b) 7-氯·4- (1-甲基-1H-咪唑-2·基）噻嗯並[2,3-d]嗒D井 將125mg (0.54mm〇l)的實施例38a所得到化合物進 行與實施例37b同樣的操作，得到75mg (產率56%)之標 題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4 · 2 2 (3 Η，s)，7 · 1 3 (1 Η, s)，7.30 (1Η，s)，7.93 (1Η，d)，8·65 (1Η，d) 〇 e) 7_ (4甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）噻嗯並 t2,3-d]嗒畊鹽酸鹽 用74mg (0.3 0mmol)之實施例3 8b所得到的化合物進 -77- 200533356 (74) 行與實施例37c同樣的操作，得到58mg (產率54%)之標 題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) ： 3.91 (3H? s) , 4.10 (3H，s)，7.26(2H，d)，7.64(lH，s)，7.81(lH，s)，8.15-8·21 (3H，m)，8.5 2- 8.54 ( 1 H，m)。 (實施例39) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4- (3-噻吩基）酞 曉
用5 40mg (2.21 mmol)的實施例Id所得到的化合物及 5 6 6 m g (4.42mmmol)的3 -噻吩硼酸，進行與實施例le同 樣的操作，得到5 00mg (產率77%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.13 (3H，s)，7.16 (1H，d)，7.34 (1H，d) ，7.5 5 -7.5 7 ( 1 H，m)，7.66-7.68 ( 1 H，m)，7.90-7.96 (3 H， m)，8.30 (1H，m)，9·22 (1H，m)。 (實施例40) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4- (2-噻吩基）酞 嗪 用540mg (2.2 1mm〇1)的實施例Id所得到的化合物及 5 66mg (4.42mmmol)的2 -噻吩硼酸，進行與實施例1 e同 樣的操作，得到？90mg (產率60%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.13 (3H，s)，7·17 (1H，s)，7.28·7·31 (lH，m)，7.35(lH，s)，7.64(lH，d)，7.76(lH，d)，7.94-7.98 (2H，m)，8.5 3 - 8.5 6 ( 1 H，m) , 9.20-9.23 ( 1 H，m)。 (實施例41) 1· (1-甲基-1H-咪唑-2-基）·4- (4-嗎啉基）酞 -78- 200533356 (75) 嗪鹽酸鹽
將3 00mg (1 ·2 3ηΐΓηο1)的實施例1 d所得到的化合物及 3 2 1 m g (3 · 6 8 m m ο 1) 的嗎啉之 N -甲基吡咯烷酮溶液 (0.4 5 m 1)以1 4 0 °C攪拌8小時後，冷卻至室溫後於反應溶 液中添加水，用二氯甲烷萃取’用無水硫酸鈉乾燥過濾後 、減壓濃縮’餘量用矽膠色譜法（己院-乙酸乙酯）純化 而得到1-(卜甲基_1H_咪唑·2_基）-4- (4-嗎啉基）酞嗪’ 用i i -甲基-1 Η -咪唑-2 -基）-4 -嗎啉· 4 -基-酞嗪進行與實 施例29f同樣的操作，得到340mg (產率84%)之標題化 合物。1 H-NMR (DMSO-d6) : 3 · 6 4 - 3.6 7 (4 Η，m)，3 . 8 8 (3H，s)，3·9〇-3·92 (4H，m)，7·89 (1H，s)，7.99-8.08 (4H， m)，8.28-8.3 1 (1H，m) 〇 (實施例 4 2 ) 1 - [ 4 - (1 -甲基-1 H -咪坐-2 ·基）敝嗪-1 -基]哌 D定-4-酮 將2 5 0mg (1 .〇2mmol)的實施例1 d所得到的化合物及 155mg (1.53mmol)的 4·羥基哌啶、155mg (1.53mmol)的 N -甲基嗎啉，進行與實施例4 1同樣的操作，得到2 7 9 m g ( 產率 88%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 1.76 (1H， brs) ? 1.8 5 - 1.94 (2H, m) , 2.13-2.18 (2H, m) , 3.28-3.36 (2H，m)，3.8 7 -3.9 3 (2H，m)，4.00-4.01 (1H，m)，4.04 (3H，s)，7.10 (1H，s)，7·28 (1H，d)，7.82 -7.8 5 (2H，m)， 8·04-8·07 (1H，m) ，8.90- 8.94 ( 1 H，m) MS (El) : 309 (M + )，292，2 8 0，264，252，23 8，209，1 8 2，1 0 0，8 2，5 6 ° -79- 200533356 (76) (實施例43)卜（1-甲基-1H-咪唑·>基）（4_甲基-哌嗪d· 基）酞嗪鹽酸鹽
用25 Omg (1 .02 mmol)的實施例1 d所得到的化合物及 307mg (3.06mmol)的N -甲基哌嗪’進行與實施例41同 樣的操作，得到3 3 0 m g (產率9 4 % )之標題化合物。1 H _ NMR (DMS0-d6) : 2 · 8 9 ( 3 Η，s )，3 · 3 4 · 3 · 5 6 ( 6 H，m)， 3·90 (3H，s)，3.97-4.12 (2H，m)，7.26 (1H，s)，7.52 (1H， s)，7.9 8 - 8.05 (2H, m)，8.20-8.22 ( 1 H, m)，8.74-8.77 (1H，m) 〇 (實施例44) 1·(卜甲基-1H·咪唑-2-基）-4- (2-吡啶基）酞 嗪 a) 1-氯-4-吡啶-2-基-酞嗪 用依照習知方法（Synth. Commun. 1999，29 (3)， 45 7)所合成的 5.0g (22.4mmol)的 4 - (2 -毗啶基）-2 Η -酞 嗪-1-酮，進行與實施例37b同樣的操作，得到4.74g (產 率 88%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7.48-7.51 (1H，m)，7.96-8.02 (3 H，m)，8·22 (1H，d)，8.38-8.41 (1H，m)，8·81-8·85 (2H，m)。 b) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）·4· (2_吡啶基）酞嗪 用3 00mg (1.24mmol)的實施例4 4 a所得到之化合物 ，進行與實施例38d同樣的操作，得到169mg (產率47%) -80- 200533356 (77) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4 · 1 2 (3 Η，s)，7 · 1 9 (1H9 s) , 7.36 (1H, s) , 7.50 (1H, m) , 7.92-7.99 (3 H, m), 8·25 (1H，m)，8.74-8.75 ( 1 H，m)，8.7 8 -8.84 ( 1 H，m)， 9.17-9.20 (1H，m)。 (實施例45) 1- (2-吡卩定基）-4- (1H-四卩坐5-基）酿嗪 鈉 鹽
a) 4 - (2 -卩比卩定基）酿嗪· 1-腈 用6〇〇mg (2.48mmol)實施例44a所得到的化合物的 DMF (8ml)溶液中加入221mg (1.24mmol)的p -甲苯亞擴 酸鈉、243mg (3.73mmol)的氰化鉀，以90度加熱5.5小 時，冷卻至室溫後於反應溶液中加入水，過濾所析出的固 體並用水淸洗，所得到的固體用矽膠色譜法（二氯甲院-乙酸乙酯）純化後，得到3 06mg (產率54%)之標題化合 物。1H-NMR (CDC13) ： 7.5 2-7.54 ( 1 H, m) , 8.10-8.12 (3H，m)，8.3 4- 8.3 9 (2H，m)，8.85 (1H，m)，9.04-9.08 (1 Η，m) 0 b) 1- (2-吡啶基）-4- (1H-四唑5-基）酞嗪 3 0 8mg (1.33mmol)的實施例4 5 a所得到化合物的甲 苯 （5ml)溶液中，加入三甲基矽烷疊氮' 33mg (13mm〇l) 的氧化二-η - 丁基錫，加熱回流6 0小時，減壓濃縮反應液 後，將固體用甲醇加熱淸洗而得到267mg (產率73%)之 標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6) : 7 · 6 8 - 7 · 7 2 (1 H, m)， -81 - 200533356 (78) 8.14-8.29 (4H，m)，8.74 (1H，d)，8·89 (1H，d)，9·42 (1H, d) ° c) 1- (2-吡啶基）-4· (1H-四唑5-基）酞嗪 鈉鹽
用 135mg (0.49mmol)之實施例 45b的甲醇 （5ml) 溶液中加入甲氧化鈉甲醇溶液 （28%) 1.1ml，在室溫下 攪拌2小時，減壓濃縮反應液後，所得到的固體用丙酮_ 甲醇淸洗而得到124mg (產率85%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 7 · 6 3 - 7 · 6 5 (1 Η，m)，7 · 9 8 - 8 · 0 3 (2 Η，m) ，8.1 卜 8·15 (2H，m)，8.59-8.60 (1H，m)，8.85 (1H，d)， 9.04-9.08 ( 1 H，m)。 實施例3 1至實施例4 5所記載之化合物列示如下。
•82· 200533356 (79) 實施例
實施例 實施例
35
40
-83· 200533356 (80) (實施例4 6 ) 1 - (3 -卩比D定基）-4 - (1 Η —四哇5 —基）欧曉 鈉 鹽 a) 4- (3-吡啶基）-酞嗪-1-腈 用依照習知方法（Synth. Commun. 1999，29 (3)，
457)所合成的 2·33§ (10.411111101)的 4- (3 -啦陡基）-2H-酞嗪-1-酮，進行與實施例37b同樣的操作’得到2.30g ( 產率 91%)的 1-氯- 4-D比 0定-3-基-酿曉。1H-NMR (CDC13) :7.54-7.5 8 ( 1 H，m)，8.01-8.13 (4H，m)，8.45 (1H，d)， 8.82-8.84 (1H，m)，8·99 (1H，d)用 700mg (2.90mmol) 的此化合物進行與實施例45a同樣的操作’得到522mg ( 產率 78%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.58-7.62 (1H, m) , 8.10*8.22 (4H, m) , 8.43 (1H, m) , 8.87-8.89 (1H，m)，9·04 (1H，d)。 b ) 1 - ( 3 -吡啶基）-4 - (1 H -四唑5 -基）酞嗪 用5 20mg (2.24mm〇l)的實施例46a所得到化合物進 行如實施例45b同樣的操作，得到5 3 3 mg (產率86%)之 標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6) ·· 7.7 0 - 7 · 7 4 (1 Η，m)， 8.13-8.22 (2H? m) , 8.26-8.31 (1H? m) ? 8.8 6- 8.8 8 ( 1 H, m) ，9.02 (1H，d)，9.43 (1H，d)。 O 1- (3-吡啶基）_4- (1H-四唑5-基）酞嗪 鈉鹽 用164mg (0.59mmol)之實施例46b所得到的化合物 進行與實施例4 5 c同樣的操作，得到1 7 5 m g (產率9 9 %) -84- 200533356 (81) 之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) · 7.66-7.71 (1H m) ，7.97-8.91 (3H，d)，8·25 (1H，d)，8·82 (1H，…，8·98 (1H，s)，9.10 (1H，d)。 (實施例4 7 ) 1 _ ( 4 -吡啶基）-4 - (1 H ·四唑5 -基）酞嗪 鈉 鹽 a)卜氯-4- ( 4-吡啶基）-酞嗪
用與實施例44中所記載的同樣方法所得到的4 .丨3 g (18.5mmol)的4- (4-卩比D定基）曝-1-嗣，進行與實施 例3 7 b同樣的操作，得到4 · 4 3 g (產率9 9 %)之標題化合 物。1H-NMR (CDC13) ： 7.66-7.68 (2H? m) ? 7.99-8.01 (2H，m)，8.03 - 8.09 ( 1 H，m)，8.45 (1H，d)，8·86-8·89 (2Η，m)。 b) 4- (4-吡啶基）-酞嗪-1-腈 用1.2g (4.97mmol)的實施例47a所得到化合物進行 如實施例45a同樣的操作，得到98 7mg (產率86%)之標 題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.70-7.72 (2H, m) , 8.10- 8.19 (3H，m)，8.44-8.4 8 ( 1 H，m)，8.9 卜 8.93 (2H，m)。 c)卜（4_吡啶基）·4- (1H-四唑5-基）酞嗪 用5 1 0 m g ( 2 · 2 0 m m ο 1)的實施例4 7 b所得到化合物進 行如實施例45b同樣的操作’得到487mg (產率81%)之 84-7.8 6 (2H, m), 標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) •85- 200533356 (82) 8.11-8.19 (2H，m)，8.27-8·31 (1H，m)，8.89-8.91 (2H，m) ，9.45 (1H，d)。 d) 1- (4-吡啶基）-4- (1H-四唑5-基）酞嗪 鈉鹽
用487mg (k77mm〇l)之實施例47c所得到的化合物 進行與實施例45c同樣的操作，得到489mg (產率93%) 之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6) ： 7.80-7.82 (2H, m) ，7.98-8.0 7 (3H，m)，8·84-8·86 (2H，m) , 9· 14 (1H，d)。 (實施例 48) 1- (4-吡啶基）-4- (2,5-羥基-5-氧-4Η-1，2,4·噁 二唑-3-基）酞嗪 鹽酸鹽 a) Ν-羥基-4- (4-吡啶基）酞嗪-1-羧基 用45〇mg (1.94mmol)的實施例4 7 b所得到的化合物 的乙醇 （15ml)溶液中加入I53mg (2.13mm〇l)的鹽酸羥 基胺、120mg (2.13mmol)的氫氧化鉀，加熱回流4小時 ，冷卻至室溫，將溶劑減壓濃縮後，所析出的固體用含水 乙醇淸洗，得到42 8mg (產率83%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 5·93 (2H，brs)，6.91 (1H，s)，7.69-7.71 (2H，m)，7.8 8-8.04 (3 H，m)，8.8 7- 8.8 9 (2H，m)，9·4〇 (1H，d)。 b) 1- (4-吡啶基）-4- (2,5-二氫-5-氧-411-1，2,4-噁二唑-3-基 )酞嗪 鹽酸鹽 將200mg (0.75mmol)的實施例4 8 a所得到化合物的 -86- 200533356 (83)
THF (3ml)溶液冷卻至 Ot：，加入 0.15ml (l.〇6mmol)的 三乙基胺、1 17mg (l.Olmmol)氯甲酸乙酯，於室溫攪拌 一個晚上，於反應溶液中加入水，過濾出所析出的固體， 用水淸洗、乾燥後，溶解於吡啶 （5ml)，加熱回流12小 時，冷卻至室溫，將溶劑減壓濃縮後，所得到的固體用含 丙酬-甲醇淸洗’得到1- (4 -批卩疋基）-4- (2,5 - 一氯-5-氧-4H-1，2,4-噁二唑-3-基）酞嗪，用 1- (4-吡啶基）-4- (2,5-二氫-5_氧-4H-1，2,4-噁二唑-3-基）酞嗪進行與實施例29f 同樣的方法，得到193mg (產率78%)之標題化合物。111-NMR (DMSO-d) : 8.04 (2H，m) 5 8·11-8·22 (2H，m)， 8.26-8.31 (1H，m)，9.01 (1H，d)，9·07 (1H，d)。 (實施例 49) 1- (4-吡啶基）-4- (2,5-二氫-5-氧-411-1，2,4-噁 二唑-3-基）酞嗪鈉鹽 用2 5 5mg (〇.96mmol)的實施例48a所得到的化合物 的THF (10ml)溶液中加入286mg (1.44mmol)的硫羰基 二咪Π坐，於室溫攪拌4小時，於反應溶液中添加水’過灑 出所析出的固體，用水淸洗、乾燥後’溶解於THF (2〇ml) ，加入660mg (4.6 9mmol)的三氟化硼乙基醚錯合物’ 加熱回流3 1小時，冷卻至室溫’將溶劑減壓濃縮後，加 水且用含丙酮-甲醇淸洗所得到的固體，得到1_ (4_吡啶基 )-4-(2,5-二氫-5-氧-411-1，2,4-噁一唑-3-基）酞嗪 於所得到的1- (4-吡啶基）·4· (2,5_二氫氧-4H_ 1，2,4 -卩惡二卩坐-3-基）酿曉的甲醇彳谷液中加入甲氧 -87 - 200533356 (84) 化鈉甲醇溶液 （〇5 M) 1.1ml，於室溫攪拌一個晚上，將 反應液減壓濃縮後，所得到的固體用丙酮-甲醇淸洗而得 到 94mg (產率 30%)之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d) :7.7 9 - 7 · 8 3 ( 2 Η，m )，7.9 7 - 8 · 1 4 ( 3 Η，m )，8 · 5 9 - 8 · 7 0 ( 1 Η， m)，8·84_8·85 (2H，m)。 (實施例 50) 1- (2-吡啶基）-4- (2,5-二氫-5-氧-4H-1，2,4-噁
二唑-3-基）酞嗪 鈉鹽 a) N-羥基-4- (2-吡啶基）-酞嗪·1-羧基脒 用5 00mg (2.15mmol)的實施例47a所得到的化合物 進行與實施例4 8 a同樣的操作，得到4 1 7 m g (產率7 3 %) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 5 · 9 1 (2 Η，b r s)，6.8 3 (1H，s)，7.48-7.51 (1H，m)，7·90-7·99 (3H，m)，8·22 (1H，d)，8.71-8.75 (1H，m)，8·84 (1H，d)，9.29-9.32 ( 1 H， m)。
b) 1- (2 -吡啶基）.4- (2,5-二氫-5-氧-411-1，2,4-噁二唑-3-基 )酞嗪 鈉鹽 將1 7 0 m g ( 〇 · 6 4 m m ο 1)的實施例5 0 a所得到化合物用 與實施例84b同樣的操作，得到1- (2-吡啶基）-4- (2,5-二 氫-5 -氧-4 Η · 1，2，4 ·噁二唑-3 -基）酞嗪，於所得到的1 _(2 _ 吡啶基）-4 - (2，5 -二氫· 5 -氧-4 Η - 1，2，4 -噁二唑· 3 -基）酞嗪 (3ml)溶液中加入甲氧化鈉甲醇溶液 （〇·5Μ) 1 .2ml，於 室溫攪拌一個晚上，將反應液減壓濃縮後，所得到的固體 -88- (85) 200533356 用丙酮-甲醇淸洗而得到140mg (產率82%)之標題化合物 。1H-NMR (DMSO-d) ： 7.63 -7.67 ( 1 H? m) , 8.02-8.16 (4H，m)，8.58-8.61 (1H，m)，8·78-8·86 (2H，m)。 (實施例 51) 1- (2-吡啶基）-4- (2,5-二氫-5-氧-4H-1，2,4-噁 二唑-3-基）酞嗪
用5 0 0 m g ( 2 · 1 5 m m ο 1)之實施例5 0 a所得到的化合物 進行與實施例49同樣的操作，得到98mg (產率34%)之 標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6) ： 7.68-7.71 (1H，m)， 8.13-8.22 (4H，m)，8.71-8.74 (1H，m)，8.8 8-8.89 (2H，m) (實施例52) 5-苯基-8- (1H-四唑-5-基）吡啶並[2,3-d]嗒畊 鹽酸鹽 a) 5-苯基-7H-吡啶並[2,3-d]嗒畊-8-酮 於 8.14 g (26.9mmol)之用習知方法（Monatsh. Chem. 1 990, 1 2 1 ( 1 1 ) 、9 0 9 )所得到的 6，7 -二氫-5 -羥基· 5,6-二苯基-5H-吡啉並[3,4-b]吡啶-7-酮中，加入 12ml的 肼1水合物，加熱回流5小時，於0°C冷卻後加水，用乙 酸中和，過濾出所析出的固體後，用水淸洗而得到3.85 g (產率 64%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7.57 (5H，m)，7·74 (1H，dd)，8·14·8·17 (1H，m)，9.15-9.17 (1H，m)，10.26 (1H，brs)。 -89- 200533356 (86) b) 8-氯-5-苯基吡啶並[2,3-d]嗒哄 用3.84g (17.2mmol)的實施例52a所得到的化合物 進行與實施例37b同樣的操作’得到2.49g (產率60%) 之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7 · 6 0 - 7 · 6 2 ( 3 Η，m)， 7.72 -7.7 5 (2H，m)，7.8 6- 7.89 ( 1 H，m)，8·44 (1H，dd)， 9.3 6-9.3 7 ( 1 H，m)。
c) 8- (2-苄氧基甲基-2H-四唑-5-基）-5-苯基吡啶並[2,3-d] 嗒啡 用3 0 0 m g (1 · 2 4 m m ο 1) 的實施例5 2 b所得到的化合物 及 714mg (1.49mmol)的依照習知方法（Tetrahedron Lett· 2000,41 (16) 、2805)所得到的2 -苄氧基甲基-5-(三丁 基錫）四唑，進行與實施例15同樣的操作，得到I65mg ( 產率 34%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.84 (2H， s)，6·16 (2H，s)，7.3 6-7.42 (5H，m)，7·64:7·66 (3H，m)， 7.83 -7.89 (3 H，m)，8.5 5 - 8.5 7 ( 1 H，m)，9.40-9.41 (1H，m) d) 5-苯基-8- (1H-四唑-5-基）吡啶並[2,3-d]嗒畊鹽酸鹽 於160mg (405mmol)之實施例52c所得到的化合物 的甲醇 （4ml)溶液中，加入0.61ml的4莫耳鹽酸-乙酸 乙酯溶液，加熱回流3小時，於室溫冷卻，將溶劑減壓濃 縮後，所析出的固體用丙酮-甲醇淸洗而得到U3mg (產率 90%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) ： 7.69-7.71 -90- 200533356 (87) (3H，m)，7.8 6- 7.8 9 (2H，m)，8.11-8.16(lH,m)，8.56-8·59 (1H，m)，9.44-9.46 ( 1 H，m) 〇 (實施例5 3 ) 1 -苯基-4 - (1 H -四tl坐-5 _基）酞曉 用 400mg (1 .73mmol)之用習知方法（H e t e r o c y c 1 e s 1 994, 3 9 ( 1 ) 、1 4 5 )所得到的4 -苯基酞嗪-1 -腈，進行與
-實施例4 5 b同樣的操作，得到2 2 5 m g (產率4 8 % )之標題 化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.67 -7.69 (3 H, m) ? 7.84- 7·87 (2H，m)，8·04_8·06 (1H，m)，8.14-8.17 (1H，m)， 8.2 5 (1 Η，d)，9 · 7 8 ( 1 Η，d ) M S ( F r i t F A B ) ： 2 7 5 (M + H + )， 247，23 2，205，1 89, 77 〇 (實施例54) a) 1-(卜甲基-1H-四唑-5-基）-4-苯基酞嗪 b) 1- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-4·苯基酞嗪 將280mg (1.02mmol)的實施例5 3所得到化合物溶解 於DMF (3.5ml)，冷卻至0 °C，在氮氣氣體環境下加入 65mg (1.63mmol)的氫化鈉 （60%)，以0 °C攪拌3 0分鐘 ，反應溶液中加入’274mg (1.63mmol)的碘化甲烷，於室 溫攪拌一個晚上，於反應溶液中加入水，過濾出所析出的 固體，用矽膠色譜法（二氯甲烷-乙酸乙酯）純化後，得 到標題化合物。 a) 1- (1-甲基-1H-四唑-5-基）-4-苯基酞嗪：97mg (產率 -91 - 200533356 (88) 3 3 %)
Rf=0.5 25 (二氯甲烷 / 乙酸乙酯=5/1) ih-NMR (CDC13) :4.59 (3H，s)，7.62-7.64 (3H，m)，7.81-7.85 (2H，m)， 7.99-8.02 ( 1 H，m)，8.05 - 8.0 8 ( 1 H，m)，8.24 (1H，d)， 9·24 (1H，d)。
b) 1- (2 -甲基- 2H -四口坐-5·基）-4 -苯基歌嗓：l23mg (產率 4 2%)
Rf=0175 (二氯甲烷 / 乙酸乙酯=5/1) IH-NMR (CDC13) ·· 4·59 (3H，s)，7.59-7.61 (3H，m)，7.80-7.8 3 (2H，m)， 7.9 3 -7.96 ( 1 H，m)，7.98-8.01 (1H，m)，8.17-8.21 (1H，m) ，9.06 (1H，d) MS (El) : 2 8 8 (M + )，232，217，203, 1 89, 176, 163， 77 〇 (實施例55) 5- (4-苯基酞嗪-1-基）-2，4-二氫吡唑-3 ·酮 a) 4-苯基酞嗪-1-羧酸 於2.2g (9.51mmol) 的4-苯基酞嗪-1-腈中加入50%硫 酸（3 0ml)，加熱回流7小時，將反應液冷卻至〇°C後用 氧化鈉水溶液中和，過濾出所析出的固體，用冰水淸洗而 得到1 .77g (產率75%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 7·63-7·74 (5H，m)，8.01-8.08 (3H，m)，8.48 (1H， m) ο b) 5- (4 -苯基駄曉-l-基）·2,4·二氫啦^3坐-3-酮 -92- 200533356 (89)
於9 7 5 m g ( 3 · 9 0 m m ο 1)的實施例5 5 a所得到化合物的 THF (10ml) 溶液中加入 695mg (4.29mmol)的羰基咪唑 ，以5 0 °C攪拌2小時，將反應溶液冷卻至〇 °C後，加入 72 9mg (4.29mmol)的丙二酸乙酯鉀、4 0 8 m g (4 · 2 9 m m ο 1) 的氯化鎂，加熱回流5小時，將反應液冷卻後，加入稀鹽 酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥後，經過 濾、減壓濃縮，將得到餘量用矽膠色譜法（己烷-乙酸乙 酯）純化，得到571mg (產率46%)的3 -氧-3 - (4 -苯基酞 嗪-1-基）丙酸甲基酯，於所得到的236mg (〇.74mmol)之 3-氧-3- (4-苯基酞嗪-1-基）丙酸甲基酯的乙醇 （3ml)溶 液中加入〇. 7ml的肼1水合物，加熱回流6小時，冷卻至 室溫後，將溶劑減壓濃縮，將所得到的固體用乙基醚-乙 醇淸洗，得到189mg (產率89%)之標題化合物。1H-NMR (CD30D) ： 7.63 -7.65 (3 H, m) , 7.72-7.76 (2H, m) ? 7.98- 8.12 (4H，m)，8.85 (1H，brs)。 (實施例56) 1- (5-甲基[1，3,4]噁二唑-2-基）-4-苯基酞嗪 a) 2-乙醯基-1-(4-苯基酞嗪-1-羰基）肼 於6 0 0 m g (2 · 4 0 m m ο 1)的實施例5 5 a所得到的化合物 的THF (12ml)溶液中加入505mg (3.12mmol)的羯基二 咪唑，以5 (TC攪拌2小時，將反應溶液冷卻至〇 °C後，加 入195mg (2.64mmol)的乙醯基肼，於室溫下攪拌3小時 ，於反應液中加入水，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾 燥過濾、減壓濃縮，所得到的回體用己烷-乙酸乙酯淸洗 -93-
200533356 (90) ，得到 5 9 7 m g (產率 7 0 %).之標題化合物。 (CDC13) : 2.20 (3H，s)，7.60-7.62 (3 H，m)， (2H，m)，，7·94 (1H，t)，7.98-8.02 ( 1 H，m)，8·】 ，8.21 (1H，brs)，9.43 (1H，d)。 b) 1- (5-甲基[1，3,4]噁二唑-2-基）-4-苯基酞嗪 將2 5 0 m g ( 0 · 8 2 m m ο 1)的實施例5 6 a所得到 5.0g的聚磷酸之混合物，以120 °C攪拌2小時， 冷卻至室溫且加入冰水，用碳酸鈉中和後，用二 取，用無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，將得 用己烷-乙酸乙酯淸洗而得到203mg (產率86%) 合物。1 H-NMR (CDC13) ： 2.78 (3H, s) , 7.61- m)，7.81-7.84 (2H，m)，7.97 (1H，t)，8.08 (1H, (1H，d)，9·54 (1H，d)。 (實施例57) 1- (5-甲基[1，3,4]噁二唑-2-基）-4-苯; 將3 3 6mg (l.lOmmol)的實施例56a所得到 甲苯 （1ml) 溶液中加入 577mg (1.4 3 mm ο 1) 的 ，加熱回流1小時，反應溶液冷卻至室溫後加入 水，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥後過濾 縮，將得到的餘量用固體用矽膠色譜法（二氯E 乙酯）純化後，而得到208mg (產率62%)之標 。1H-NMR (CDC13) : 2 · 9 2 (3 H , s)，7 · 6 0 - 7 · 6 3 7·80·7·84 (2H，m)，7.95 -7.98 ( 1 H，m)，8.05-8.1 1 H-NMR 7.75-7.78 5 (1H，d) 化合物及 將反應液 氯甲烷萃 到的固體 之標題化· 7.63 (3H, ,t)，8.22 塞酞嗪 化合物的 勞森試劑 碳酸氫鈉 、減壓濃 戸烷-乙酸 題化合物 (3H，m)， 0 (1H，m) -94- 200533356 (91) ，8·20 (1H，d)，9·84 (1H，d)
(實施例58)卜（5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-4-苯基酞嗪 將95 mg (0.3 3 mmol)的實施例56b所得到化合物及 0.7ml的苄胺之混合物，以150°C攪拌2天，將反應溶液 冷卻至室溫後加水，用乙酸乙酯萃取’用無水硫酸鈉乾燥 後，過濾、減壓濃縮，所得到的餘量中加入三氟乙酸 (1.3ml)，加熱回流10小時，減壓濃縮反應溶液後用二 氯甲烷稀釋，用稀鹽酸水溶液淸洗，水層冷卻至°C，用氫 氧化鈉水溶液中和，過濾出所得到的固體，得到67mg (產 率 71%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 2.63 (3H，s) ，7.5 9:7.62 (3 H，m)，7.78_7·82 (2H，m) , 7·94 (1H，t)， 8·06 (1H，t)，8.16 (1H，d)，9.81 (1H，brs)。 (實施例5 9 ) 1 - (1 -甲基-1 H -咪唑-2 -基）-4 -苯基吡啶並[3，4 -d]嗒哄 鹽酸鹽 &)4-苯基-211-吡啶並[3,4-(1]嗒畊卜酮 用依照習知的方法（Monatsh· Chem· 1 990，121 (11) 、909)所合成之 8.63g (28.6mmol)的 5,6-二氫-7-羥基-6,7-二苯基-711-吡啉並[4,3-(：]吡啶-5-酮，進行與實施例 54a同樣的操作，得到6.1 3g (產率96%)之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) : 7.5 8 - 7 · 6 2 ( 5 Η，m)，8 · 2 9 (1 Η，d)， 9.03 (1H，d)，9·21 (1H，s)，10.15 (1H，brs)。 -95- 200533356 (92) b) 1-氯-4-苯基吡啶並[3,4-d]嗒畊 將6 · 1 3 g (2 7 · 5 m m ο 1)的實施例5 9 a所得到化合物進 行與實施例3 7 b同樣的操作’得到3 · 2 8 g (產率4 9 % )之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.63 -7.65 (3 H, m), 7.79-7.82 (2H，m)，8·13 (1H，d)，9.16 (1H，d)，9.56 (1H， s) °
c) 1- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-苯基吡啶並[3,4-d]嗒哄 鹽酸鹽 將3 00mg (1.24mmol)的實施例59b所得到化合物進 行與實施例15同樣的操作，得到291mg (產率82%)之 1- (1-甲基_1H-咪唑-2-基）4-苯基吡啶並[3,4-d]嗒畊，用 1-(卜甲基-1H_咪唑-2-基）4-苯基吡啶並[3,4-d]嗒畊進行與 實施例3 0 f同樣的操作而得到3 5 1 m g (產率9 6 %)之標題 化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 4.04 (3H, s)，7.71-7·73 (3Η，m)，7·78 (1Η，m)，7.94-7.96 (3Η, m)，8·47 (1Η，m) ，9.20 (1H，d)，9.55 (1H，s)。 實施例46至實施例3 9所記載之化合物列示如下。 •96- 200533356 (93)
-97 200533356 (94) (實施例60) 4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-7_ (2-吡啶基）噻 嗯並[2,3-d]嗒畊 2鹽酸鹽 a) 7- (2-吡啶基）_5H-噻嗯並[2,3-d]嗒哄-4-酮 用 8.90mg (69.4mmol)的 3-噻吩殘酸及 8.18g (76.3mmol)的2-卩比(1 定擬醒，進行與實施例37a同樣的操 作，得到 7.62g (產率 48%)之標題化合物。：ih-NMR (DMSO-d6) ·· 7.72-7.79 (1 Η，m) ，7.88 (1H，d) ，8.02-
8.09 (1H，m)，8.71 (1H，d)，9 · 0 4 - 9 · 0 6 (2 H，m)。 b) 4-氯-7- (2-吡啶基）-噻嗯並[2,3-d]嗒畊 將 7.62g (33.2mmol)的實施例60a所得到化合物進 行與實施例37b同樣的操作，得到7.92g (產率97%)之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 7 · 4 3 - 7 · 4 8 (1 Η，m)， 7.75 (1H，d)，7.9 卜 7.98 (1H，m)，8.04 (1H，d)，8.80-8.88 (2H，m)。
c) 4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-7- (2-吡啶基）噻嗯並[2,3-d ]嗒畊 2鹽酸鹽 將3 00mg (1.21mmol)的實施例60b所得到化合物進 行與實施例15同樣的操作，得到4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-7- (2-吡啶基）噻嗯並[2,3-d]嗒哄，用4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-7- (2-吡啶基）噻嗯並[2,3_d]嗒哄進行與實施 例2 9 f同樣的操作而得到1 6 6 m g (產率3 7 %)之標題化合 物。1H-NMR (DMSO-d6) : 4 · 1 2 ( 3 Η，s)，7 · 6 5 - 7 · 7 1 (2 Η， -98- 200533356 (95) m)，7·82 (1H，s)，8.14-8.20 (2H，m)，8.55 (1H，d)，8·89 (1H，d)，8.95 (1H，d)。 (實施例61) 4- (1-甲基-1H-咪Π坐-2-基）-7- (4-吡啶基）噻 嗯並[2,3-d]嗒畊 a) 7-吡啶-(4-吡啶基）-5H-噻嗯並[2,3-d]嗒畊-4-酮
用 11.7g (9〇.9mmol)的 3-噻吩羧酸及 l〇.7g (lOOmmol)的4-吡啶羰醛，進行與實施例37a同樣的操作 ，得到 5.90g (產率 82%) 之標題化合物。ih-NMR (DMS0-d6) : 7·90 (1H，d)，8.40-8.44 (2H，m)，8·66 (1 H，d)，9.06-9.1 1 (2Η，m)。 一 b) 4_氯-7- (4-吡啶基）噻嗯並[2,3-d]嗒畊 將5.90g (25.7mmol)的實施例61a所得到化合物進 行與實施例3 7 b同樣的操作，得到1 · 9 8 g (產率3 1 %)之 標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 7.75 (1H? d) , 8.02- 8·04 (3H，m)，8.8 8-8.90 (2H, m)。 c) 4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-7- (4-吡啶基）噻嗯並[2,3- d] 嗒畊 將3 00mg (1.21mmol)的實施例61b所得到化合物進 行與實施例1 5同樣的操作，得到4 3 m g (產率1 2 %)之標 題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4 · 3 0 (3 Η，s)，7 · 1 7 (1 Η， s)，7.34 (1Η，s)，7.96 (1Η，d)，8.11-8.13 (2Η，m)，8.77 -99- 200533356 (96) (1H，d)，8.88-8.90 (2H，m) (實施例62) 7· (i-甲基_1H-咪唑-2-基）-4- (2-吡啶基）噻 嗯並[2，3 - d ]塔啡鹽酸鹽
用300mg (1 .20mmol) 的實施例3 7 b所得到化合物及 5 2 9mg (1 .44mm〇l)的三-η-丁基 （2-吡啶基）錫，進行與 實施例15同樣的操作，得到7- (1-甲基咪唑-2_基）-4- (2-吡啶基）噻嗯並[2,3-d]嗒畊，用 7- (1-甲基-1Η-咪 唑-2-基）-4- (2_吡啶基）噻嗯並[2,3-d]嗒畊進行與實施例 29f同樣的操作而得到i〇3mg (產率26%)之標題化合物 。1H-NMR (DMSO-d6) : 4 · 3 0 (3 Η，s)，7 · 3 5 (1 Η，s)， 7·61-7·64 (2H，m)，8.08-8.13 (1H, m)，8·43 (1H，d)， 8.5 7-8.60 (2H，m)，8.87 (1H，d)。 (實施例63) 7- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4- (4-吡啶基）噻 嗯並[2,3-d]嗒畊 用3 0 0 m g (1 · 2 0 m m ο 1)的實施例3 7 b所得到化合物及 5 5 6 m g (1.44mmol) 的三-η -丁基 （4 -卩比D定基）錫，進行與 實施例15同樣的操作，得到121mg (產率34%)之標題化 合物。1H-NMR (CDC13) : 7 · 1 7 (1 Η，s) ，7 · 3 9 (1 Η，d)， 7·71 (1H，d) , 7.89-7.91 (2H，m)，8.05 (1H，d)，8.86-8.88 (2H? m)。 (實施例64)卜（5-氧-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基）-4-苯 -100- 200533356 (97) 基酞嗪 a) N-羥基-4-苯基酞嗪-1-羧基脒
將 1.05 7g (4.569mmol)的 4-氰基酞嗪-卜腈、442mg (6.3 6 mm ο 1)的鹽酸經基胺及447mg (5.45mmol)的乙酸鈉 添加至乙醇：水=5 : 1混合溶液中，加熱回流80分鐘， 將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去乙醇，將反應液用水 稀釋，過濾出所析出的固體，用水淸洗後，減壓下乾燥而 得到1.066gmg (產率88%)之淡黃色固體的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6) ： 6 · 2 4 (2 Η，s，N Η 2 )，7 · 6 2 7 · 6 6 ( 3 Η， m) ，7.73 -7.77 (2Η，m)，7.99-8.10 (3Η，m)，9·03·9·07 (1Η，m)，10·36 (1Η，s，OH)。 b) 1- (5 -氧- 4,5 -二氫_[1，2,4]卩惡二卩坐-3-基）-4 -苯基駄曝 將3 02mg (1.143mmol)的實施例64a所得到化合物溶 解於吡啶 （5ml)，於室溫下一邊攪拌一邊加入0.1 17ml (1.23mmol)氯甲酸乙酯，昇溫加熱回流4小時，將反應 液冷卻後，加入枸櫞酸水溶液使pH < 4，過濾出所析出的 固體，用水淸洗後，於減壓下乾燥而得到298mg (產率 90%)之淡黃色固'體的標題化合物。ih-NMR (DMSO-d6) :7.36-7.42 ( 1 H，m)，7.66-7.69 (2H，m)，7.76-7.82 (2H， m)，8.13-8.15 (1H，m)，8.19-8.24 (1H，m)，8.57-8.59 (1H，m)，9·02 (2H，d，J = 8.4)，13.67 (1H，brs)。 (實施例 65) 1-苯基-4- (5-硫代-4,5-二氫 41,2,41.:--3- -101 - 200533356 (98) 基）酞嗪
將249mg (0.942mm〇l)的實施例64a所得到化合物溶 解於乙腈 （7ml)，於室溫下一邊攪拌一邊加入3 68mg (1 .86mmol) 的硫羰基二咪唑 （90%)，接著加入 0.56ml (3. 7 5 mmol)的D B U，以同溫度攪拌6個半小時，反應液 中加入枸櫞酸水溶液成爲pH < 4，過濾出所析出的固體， 用水淸洗後，於減壓下乾燥而得到293mg (產率100%)之 淡黃色固體的標題化合物。1 H_NMR (DMSO-d6) :7.67-7.70 (3H，m)，7·79-7·82 (2H，m)，8.15-8.27 (3H，m)， 8.93 (1H，d，J = 8.2)。 (實施例66) l-{4- (1H-四唑-5-基）酞嗪-卜基}哌啶-4-酮 a) 4-氧-3,4-二氫-3H-酞嗪-1-羧酸 參考石川等之方法（文獻Chem· Pharm· Bull· 28 (9) 2 770-2 778 ( 1 98 0)) 合成標題化合物，將氫氧化鉀 (85%grade) 8.85g (134. lmmol)溶解於水（2 5 0ml)，此 處加入8.28g (50.44mmol) 2·乙醯基苯甲酸，在室溫下攪 拌，此時用 20分鐘滴定經溶解於水 （3 5 0ml)之15.94g (100.9mmol)過錳'酸鉀，用同溫度再攪拌90分鐘，將不 溶物用氟鎂石過濾，用水 （5 00ml)淸洗，母液中慢慢加 入乾冰，使二氧化碳飽和後，加入肼水合物（40ml)後以 8 〇 °C加熱攪拌4小時，令反應液冰冷，加入6莫耳鹽酸水 溶液成爲pH〜1，過濾出所析出的固體，於減壓下乾燥而 得到7.3 Og (產率76%)之無色固體的標題化合物。1H- •102- 200533356 (99) NMR (DMSO-d6) : 7.90 (1H, t, J = 7.5 ) , 7.96- 8.02 ( 1 H, m)，8·29 (1H，d，J = 7.5)，8.58 (1H，d，J = 8.1)，13.11 (1H， S)，13.2-14.0 (1H，broad)。 b) 4 -氧- 3,4 -二氫- 3H -酞嗪-1-羧酸醯胺
將4.19g (22.03mmol)的實施例66a所得到化合物添 加至二氯甲烷 （150ml)中，於冰冷下攪拌，此時依序加 A 3.40ml (24.4mmol)的三乙基胺、及 3.10ml (23.6mmol) 的氯甲酸異丁酯，同溫度下攪拌30分鐘後，將28%氨水 溶液整個一次加入，於室溫下攪拌4 5分鐘，將二乙基醚 添加至反應液，過濾出所析出的固體，依序用水、稀鹽酸 、水淸洗，減壓乾燥而得到3.49g (產率84%)之無色固 體的標題化合物。1H-NMR (DMS0-d6) ： 7.70 (1H，s)， 7.85-7.98 (3H，m)，8· 28 (1H，d，J = 7.6)，8.59 (1H，d5 J = 8.0)，12.8-13.2 (1H，broad)。 c) 4-氯酞嗪-1-腈 將3.48g (18.40mmol)之實施例66b所得到的化合物 添加至氯化亞硫醯/ (3〇ml)-氯化氧磷 （30ml)之混合溶 液中，以1 1 (TC攪拌3個半小時，減壓蒸餾除去反應液， 所得到的油狀物溶解於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水、芒 硝水（硫酸鈉水）淸洗後’用硫硫酸鎂乾燥後、過濾’減 壓蒸餾除去溶劑，將所得到的油狀物用矽膠色譜法（乙酸 乙酯·二氯甲烷）純化，得到1 · 9 9 g (產率5 7 °/〇)之淡黃色 -103- 200533356 (100) 固體的標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 8.17-8.23 (2H, m)，8.3 4- 8.3 8 ( 1 H，m)，8.43 -8.47 ( 1 H, m) 〇 d) 4-{4-(羥基哌啶-卜基）酞嗪-卜腈
將48 8mg (2.574mmol)的實施例66c所得到化合物及 8 3 0mg (8·2 lmmol) 的4-羥基哌啶溶解於Ν·甲基哌啶酮， 以1 1 〇°C過熱攪拌90分鐘，將反應液冷卻至室溫，加水則 析出固體，將其過濾、用水淸洗後，減壓下使其乾燥而得 到 5 19mg (產率79%)之淡黃色固體的標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 1 · 5 -1 · 7 (2 Η，m)，1 · 8 - 2 · 0 (2 Η，m)， 3.41-3.50 (2H，m)，3.80-3.8 7 ( 1 H，m)，3.97-4.05 (2H，m) ，4·86 (1H，d，J = 4.2，OH)， 8.0 0 - 8 · 1 6 (4 H，m)。 e) 4-{4- (1H-四唑-5-基）酞嗪-1-基}哌啶-4-酮 將2 94mg (1.156mmol)的實施例66d所得到之化合物 、三甲基甲石夕院基疊氮 （7ml)、及34.5mg (0.139mmol) 的氧化二丁基錫溶解於甲苯 （10ml)，以 U〇°C過熱攪拌 3 〇小時，減壓蒸餾除去溶劑，將所得到的油狀物用矽膠色 譜法（甲醇-二氯甲烷）純化，得到1 14mg (產率33%)之 淡黃色固體的標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) ： 1.64-1.76 (2H, m) ? 1.96-2.02 (2H? m) , 3.2-3.5 (2H, m) , 3.81-3·95 (3H，m)，4.85 (1H，brs，OH)，8.02-8.13 (2H，m)， 8.18 (1H，d，J = 8.5)，9·23 (1H，d，J = 8.0)。 -104- 200533356 (101) (實施例 67) l-{4- (5-氧-4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑-3-基）酞 嗦- l- 基}峨B定-4-嗣
a) 4-[4- (t-丁基二甲基甲矽烷基氧）哌啶-1-基]酞嗪-1-腈 將522mg (2.05 3mmol)的實施例6 6 d所得到的化合物 及310mg (4.5 5 3mmol) 咪唑溶解於DMF (5ml)，於冰冷 下攪拌，此時加入 371mg (2.462mmol) 的氯-t-丁基二甲 基矽烷，以同溫度攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋反應液， 用飽和食鹽水淸洗後，用硫酸鎂乾燥後、過濾，減壓蒸餾 除去溶劑所得到的油狀物，用矽膠色譜法（二氯甲烷）純 化，得到63 5mg (產率84%)之淡黃色固體的標題化合物 。1H-NMR (CDC13) ： 0.11 (6H, s) , 0.93 (9H? s) 9 1.77- 1 · 8 4 (2 Η，m )，1 · 9 9 - 2 · 0 6 (2 Η，m)，3 · 6 2 - 3.7 1 (2 Η，m)， 3.92-4.0 0 (2H，m)，4·07-4·10 (1H，m)，7.84-7.97 (2H，m) ，8.02 (1H，d5 J = 8.4)，8·15 (1H，d，J = 7.8)。 b) 4_[4- (t -丁基二甲基甲矽烷基氧）哌啶-丨_基]酞嗪-丨_羧 基脒 用實施例6 7 a所得到化合物，進行與實施例6 4 a同樣 的操作而得到649ftig (產率67%)之淡黃色固體的標題化 合物。1 H-NMR (CDC13) : 〇 . 1 1 (6 Η，s )，〇 . 9 2 (9 Η，s )， 1.8 0- 1.87 (2H，m)，1.99-2.08 (2H，m)，3.3 7 -3.5 7 (2H，m) ，3.7 8 - 3.83 (2H，m)，3.97-4.05 ( 1 H，m)，5.79 (2H，s， NH2) , 7.7 6-7.84 (2H, m) , 8.00-8.04 ( 1 H, m) , 9.08-9.12 (1 H，m) 0 -105- 200533356 (102) c ) 1 - { 4 - ( 5 -氧-4，5 -二氫-[1，2，4 ]噁二唑-3 ·基）酞嗪-1 -基} 哌啶-4 -酮
用實施例6 7 b所得到的化合物，進行與實施例6 4 b同 樣的操作，得到淡黃色無定形固體，將其溶解於THF，加 入1莫耳氟化四丁基銨2.7ml)，放置1晚，將反應液減 壓濃縮後，殘渣用矽膠色譜法（甲醇-二氯甲烷）純化， 用乙基酸-己院混合溶劑淸洗而得到1 4 6 m g (產率5 3 % )之 淡黃色固體的標題化合物。1 H-NMR (DMSO-d6) :1.64-1·75 (2H，m)，1.96-2.01 (2H，m)，3.34-3.42 (2H，m)， 3·8 卜 3.96 (3H，m)，4·85 (1H，s)，7.99-8.08 (2H，m)， 8.14-8.18 (1H, m) , 8.79-8.83 ( 1 H, m) , 13.30 (1H, s, NH) (實施例 68) l-{4- (5-硫代-4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑-3-基） 酞嗪-卜基}哌啶-4-酮 用實施例67a所得到化合物進行與實施例65同樣的 操作而得到269mg (產率67%)之淡黃色固體的標題化合 物。1H-NMR (DMSO-d6) : 1.64- 1.7 5 (2H, m) , 1.95-2.02 (2H，m)，3.3 6-3.43 (2H，m)，3.82-3.96 (3 H，m)，4.6-5.0 (1H，broad)，8.00- 8.09 (2H，m)，8·15-8·19 (1H，m)， 8.6 8-8.72 ( 1 H, m)。 (實施例69) 4-{(卜甲基-1H-咪唑-2-基）-酞嗪-1-基卜苯酹 a) 1-(卜甲基-1H-咪唑-2-基）-4- (4-叔-丁基二甲基甲矽烷 -106- 200533356 (103) 基氧苯基）献曉 用41 lmg實施例Id所得到化合物及0.66g的4-4-t-丁 基二甲基甲矽烷基氧苯基硼酸，進行與實施例le同樣的 操作而得到4 7 8mg (產率68%)之固體的標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 0·28 (6H，s)，1·04 (9H，s)，4.12 (3H，s) ，7.05 (2H，d) , 7.16 (1H，s)，7.34 (1H，s)，7.72 (2H，d)， 7.8 0-8.00 (2H，m)，8.17 (1H，d)，9.18 (1H，d)。
b) 4-{ (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-酞嗪- l-基}-苯酚
將3 07mg的實施例69a所得到化合物溶解於6ml的 THF，加入 0.8ml的氟化四丁基銨 （1M THF溶液）， 於室溫下攪拌一個晚上，濃縮反應液，殘渣中加入丙酮後 ，加入0.2ml的4莫耳鹽酸乙酸乙酯溶液，於其中加入異 丙醇加熱回流，冷卻至室溫，過濾出所析出的固體而得到 150mg (產率 67%) 之固體的標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 3.97 (3H，t)，7.01 (2H，d)，7.26 (1H，s)， 7·53 (1H，s)，7.56 (2H，d)，8.00-8.15 (3H，m)，8·92 (1H， d)，9.98 (1H，brs) MS (El) ： 3 02 (M + ) ， 274，209，183, 156，151，1 29, 65 〇 (實施例7 〇) 1 - (4 -甲氧基-哌啶-1 -基）-4 -(卜甲基-1 H -咪 唑-2-基）酞嗪鹽酸鹽
將200mg (〇.65nimol)之實施例42所得到化合物及 28mg (0.71mm〇l)的氫化鈉的 DMF (1.5ml)溶液，以 〇°C -107- 200533356 (104)
攪拌30分鐘，於反應溶液中加入0.05ml (〇.78mmol)的 碘化甲烷，於室溫下攪拌一整晚，於反應溶液中加入水， 用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮， 餘量用矽膠色譜法（二氯甲烷-甲醇）純化，得到1- (4-甲 氧基-哌啶-1-基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪，於1-(4-甲氧基-哌啶-1-基）-4- (1-甲基_1H-咪唑-2_基）酞嗪的 乙酸乙酯溶液中加入〇.14ml的4莫耳鹽酸-乙酸乙酯溶液 ，於室溫下攪拌一整晚，過濾出所析出的固體而得到 1 83mg (產率 79%)之標題化合物。1H-NMR (CD30D): 1.94 (2H，m)，2.20-2.23 (2H，m)，3.45 (3H，s)，3.63-3.70 (3H，m)，4. 05 (2H，m)，7.74 (1H，d)，7.80 (1H，d)， 8.05-8.12 (3H, m) , 8.34-8.3 7 ( 1 H, m)。 (實施例 71) l-[4- (1-甲基-1H-咪唑·2-基）-酞嗪-1-基]-哌 啶-4-羧酸乙基酯 將400mg (1.64mmol)之實施例Id所得到化合物及 3 07mg (3.06mmol)的 4·脈 Π定殘酸乙基酯、0.27ml (2.45mmol) 的N-甲基嗎啉的叔-丁醇 （0.65ml) 溶液，加 熱回流4 · 5小時，’冷卻至室溫後減壓濃縮溶劑，所得到的 固體用己烷-乙酸乙酯懸洗，得到5 00mg (產率84%)之標 題化合物。1H-NMR (CD30D) ： 1.31 (3H9 t) , 2.07-2.1 5 (4H, m) 5 2.5 9-2.62 ( 1 H, m) , 3.17-3.25 (2H, m) , 3.96-4·00 (2H，m)，4.05 (3H，s)，4.17-4.24 (2H，d)，7.10 (1H， d) , 7.28 (1H5 d) 9 7.8 2 - 7.8 5 (2 H? m) ? 8.05 - 8.0 8 ( 1 H? m) ? -108- 200533356 (105) 8.93 - 8.97 ( 1 H，m)。 (實施例72) { (2R) ·1-[4- (1-甲基·1H-咪唑-2·基）酞嗪-；ι· 基]吡咯烷-2-基}甲醇 用3 00mg (1.23mmol)之實施例η所得到化合物及 〇.15ml (1.47mmol)的 D-脯胺醇、〇 16ml (1 47mmol)的 N-甲基嗎啉，進行與實施例71同樣的操作，得到( 產率 27%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 1.83-1.90 (2H，m)，2.08-2.09 (lH,m)，2.28-2.30 (lH，m)，3.80-3·86 (1H，m)，3.90 -4.03 (5H，m)，4·15·4·18 (1H，m)， 4.89-4.91 (lH，m)，7.08 (1H，d)，7·26 (1H，d)，7.76-7.84 (2H，m)，8.18-8.21 (1H，m)，8.74-8.77 ( 1 H，m)。 (實施例73) 1-[4· (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-1-基]吖丁 啶-3-醇 用200mg (0.82mmol)之實施例Id所得到化合物及 171mg (0.98mmol)的 3 -卩丫丁 Π定醇、〇.22ml (0.98mmol) 的N ·甲基嗎啉，進行與實施例71同樣的操作，得到 1 67mg (產率 73%)之標題化合物。1 H_NMR (CDC13): 3.71-3.75 (1H，m)，3·93 (3H，s)，4·00_4·05 (1H，m)，4.51 (2H，m)，4.67-4.69 ( 1 H，m)，7.17 (1H，d)，7.29 (1H，d)， 8.05-8.11 (2H，m)，8.45 -8.8 8 ( 1 H，m)，9.05 -9.08 ( 1 H，m) -109- 200533356 (106) (實施例74) { (2S) -l-[4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-1- 基]D比略院-2 -基}甲醇 用 3〇〇mg (1.23mmol)之實施例Id所得到化合物及 〇.15ml (i 47mmol)的 L-脯胺醇、0.16ml (1.47mmol)的 N-甲基嗎啉，進行與實施例71同樣的操作，得到186mg ( 產率 49%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 1.7 (2H， m)，2.09 (1H，m)，2·28 (1H，m)，3·80-3·86 (1H，m)，
3.93-4.03 (5H，m)，4.16-4.18 (1H，m)，4·89 (1H，m)， 7 0 8 UH，d)，7·25 (1H，d)，7·73-7·84 (2H，m) , 8.18-8.21 (1H，m)，8.73 -8.76 ( 1 H，m)。 實施例60至實施例74所記載之化合物列示如下。
-110- 200533356 (107)
-111 200533356 (108) (實施例75) {3甲基-2- (4-苹基酞嗪-1-基）-3H-咪唑-4- 基}甲醇
將用實施例25的方法所得到的3 03 mg (0.916mmol) 之羧酸中加入12ml的THF、0.15ml (0.997mmol) 的三乙 基胺，於室溫下攪拌5分鐘，冷卻成-25°C，加入〇.16ml (1 .22mmol)的氯甲酸異丁酯，攪拌20分鐘，除了過濾出 所析出的固體，用6ml的THF淸洗，濾液冷卻成-45°C， 加入34mg (0.899mm〇l)的四氫硼酸鈉，邊攪拌40分鐘邊 昇溫至-25 °C爲止，將反應液冷卻成-45 °C且加入飽和食鹽 水後，用THF萃取，用飽和食鹽水淸洗而用無水硫酸鈉乾 燥後過濾、減壓濃縮，於其中加入l〇ml的水、3ml .的濃‘ 鹽酸，以50°C攪拌3小時，用乙酸乙酯淸洗，以〇°C加入 碳酸鈣使其成鹼性後再用乙酸乙酯萃取，依序進行飽和食 鹽水淸洗、無水硫酸酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮’乙酸乙 酯作爲溶出液之柱色譜，所得到的物質中加入己烷：乙酸 乙酯= 20: 1並攪拌，過濾出所析出的固體而得到47.6mg( 產率 1 6%)之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 4.09 (3H， s),4.78(2H，s)，7.26(lH，s)，7.50-7.70 (3 H，m)，7.70-8.00 (4H，m)，8·14 (2H，d)，9·00 (2H，d)。 (實施例76) 4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-1-腈 將 496mg (6.04mmol) 的 1-甲基咪Π坐溶解於 8ml的 THF中，以-70 °C加入4.1 ml的η-丁基鋰 （1·5 8Μ己烷溶 液、6.47 mmol)，攪拌20分鐘後，加入2.13g (6·54 -112- 200533356 (109) mmol)的氯化三丁基錫，約用1 .5小時將溫度昇高至室溫 ，力口入 0.15g (3.5 mmol)的氯化鋰、567mg (2.990mmol) 之實施例 66c中所得到的4-氯酞嗪-1-腈、〇.35g (0·30 mmol)的四（三苯基膦）鈀 （〇) 、20ml的甲苯，以60-
7 0 °C加熱1 〇 - 2 0分鐘後，加熱回流約3小時，反應液用柱 色譜純化（己烷··乙酸乙酯：二氯甲烷），得到褐色固體 ，使其自乙酸乙酯、二甲基醚再結晶，得到188.7mg (0.802 mmol、27%)目的物，再自過濾液得到 25.6mg (0· 109 mmol、3.6%)目的物。1H-NMR (CDC13) ： 4.17 (3H，s)，7·23 (1H，s)，，7·39 (1H，s)，8·00-8‘20 (2H，m)， 8.3 0-8.40 ( 1 H，m)，9.40-9.50 ( 1 H，m)。 (實施例77)卜（1-甲基“Η-咪唑-2-基）-4- (1，3-噻唑烷-3- 基）酞嗪 鹽酸鹽 用200mg (0.82mmol)之實施例Id所得到的化合物及 0.08ml (0.98mmol)的噻嗤院、0.11ml (0.98mmol)的 N-甲基嗎啉，進行與實施例7 1同樣的操作，得到1 · (1 -甲 基-1H-咪唑-2-基）-4- (1，3-噻唑烷-3-基）酞嗪，於1- (1-甲基-1H_咪唑-2-基）-4- (1,3-噻唑烷-3-基）酞嗪的乙酸乙 酯溶液中加入〇. 1 1 ml的4莫耳鹽酸-乙酸乙酯溶液，以室 溫攪拌整晚，過濾出所析出的固體，得到1 12mg (產率 81%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 3.22 (2H，t) ，3.87 (3H, s)，4·23 (2H，t)，5.07 (2H，s)，7·92-8·08 (5H， m)，8.46-8.49 (1Η，m) o -113- 200533356 (110) (實施例7 8 ) 1 - [ 4 - (1 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基）酞嗪-1 -基]哌 Π定-4-腈 a) 4-氰基哌π定鹽酸鹽
於N-叔-丁氧基羰基-4 -氰基哌啶的THF (9.0ml)溶液 中加入3.6ml的4莫耳鹽酸-乙酸乙酯溶液，以室溫攪拌整 晚，將所析出的固體用醚-乙酸乙酯懸洗，得到66 7mg (產 率 96%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) ： 1.87-1·94 (2H，m)，2.06-2.09 (2H，m)，2.95 -3.03 (2H，m)， 3.12-3.20 (3H，m)，9.05 (1H，brs) 〇 b) 1_[4-(卜甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-1-基]哌啶-4-腈 用2〇〇mg (0.82mmol)之實施例Id所得到的化合物、 1 4 4 m g ( 〇 · 9 8 m m ο 1)之實施例 7 8 a所得到的化合物、及 0.22ml (〇.98mmol)的N-甲基嗎啉，進行實施例71同樣 的操作，得到192mg (產率74%)之標題化合物。1Η-NMR (CDC13) :2.16-2_26(4H，m)，2.93-2.94 (lH，m)，3.43- 3·50 (2H，，3·82·3·88 (2H，m)，4·〇5 (3H，s)，7·12 UH， d)，7.29 (lH，d)，7·83-7·89 (2H，m)，8·00·8·04 (1H，m)， 8.97-9.00 ( 1 H，m) 〇 (實施例79) 4-[4_ (1_甲基-1H_咪11坐基）酿曉-1_基]苯甲 腈 用2 〇 0 m g (0 · 8 2 m m 0 1)之實施例1 d所得到化合物、及 180mg (l.23mm〇l)的4 -氰基苯基硼酸’進行與實施例1e -114- 200533356 (111) 同樣的操作，得到1 94mg (產率76%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4· 1 5 (3H，s)，7·20 (1H，d)，7·36 (1H，d) ，7.8 9- 8.03 (7H，m)，9.27-9.3 0 ( 1 H，m)。 (實施例80) 4-[4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-1-基]苯醯 酸
用20 0mg (0.8 2mmol)之實施例1 d所得到化合物、及 136mg (0.82mmol)的4 -竣基苯基硼酸，進行與實施例le 同樣的操作，得到137mg (產率76%)之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6) : 4.00 (3H，s)，7.29 (1H，d)，7·57 (1H， d)，7·92 (2Η，d)，8.04-8.13 (3Η，m)，8·19 (2Η，d)，9·00· 9.03 (1H, m)。 (實施例81) 4- (1_甲基-1H_咪唑-2-基）-1-苯基吡啶並[3,4-d]嗒畊 a) 4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）吡啶並[3,4-d]嗒畊-1 (2H) - 酮 於 5.0g (4 0.6mmo 1)的 4-D比 B定竣酸、3.9ml (42.6mmol)的苯胺的 D M F (5 0 m 1)溶液，在冰冷下加入 7.5ml (44.7mmol)的氰基膦酸二乙酯及 6.2ml (44.7mmol) 的三乙基胺，攪拌1小時，以室溫攪拌一整晚後’加水後 所析出的固體用己烷-乙酸乙酯懸洗，得到5.6g的N•苯基 異薛驗酿胺，將3.0g (15.1mmol)的N -苯基異薛驗醯胺、 5.0ml (33.3mmol)的四甲基乙二胺溶解於T H F (4 0 m 1)中 -115- 200533356 (112)
，冷卻成-78 °C，在氮氣氣體環境下滴定21.1ml的η-丁基 鋰-己烷溶液 （1.58Μ)，以-78t：攪拌1小時，反應溶液 中加入用習知方法（J· Chem. Soc. Perkin Transl 1994，3, 23 9)所合成之2.8g (18.2mmol)的1 -甲基_ 1 Η -咪唑· 2 -羧 酸乙基酯，以同溫度攪拌2小時後，昇溫至室溫再攪拌 2 · 5小時，反應溶液中加入甲醇，減壓濃縮溶劑，所得到 的餘量加入水，用鹽酸中和後所析出的固體用己烷-乙酸 乙酯懸洗，得到3.1g的3-羥基-3- (1-甲基-1Η-咪唑-2-基） -2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮，用3 -羥基- 3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯並[3,4-c ]吡啶-1 -酮及1 5 m 1的肼1水合物，進行與實施例2 6 a同 樣的操作，得到1 · 6 7 g (產率4 9 %)之標題化合物。1 Η -NMR (DMS0-d6) : 3 · 8 5 ( 3 Η，s )，7 · 1 9 ( 1 Η，s)，7.4 5 (1 Η， s)，8.14 (1Η，d)，9.01 (1Η，d)，9·96 (1Η，d)，13.25 (1Η， b r s) 〇 b)l -氯-4-(1-甲基-1H -咪唑-2-基）吡啶並[3,4_d]嗒D井 用1.56g實施例81a所得到化合物、及約5mi的氯化 氧磷，藉由進行與實施例26b同樣的操作而得到60 7mg ( 產率 36%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.15 (3H, s)，7·21 (1H，d)，7·38 (1H，d)，8.06- 8.0 8 ( 1 H，m)，9.15 (1H，d)，10.70 (1H，s)。 c) 4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-苯基吡啶並[3,4-d]塔哄 -116- 200533356 (113) 用3 0 0 m g (1 · 2 2 m m ο 1)之實施例8 1 b所得到的化合物 、及184mg (1.46mmol)苯基硼酸，藉由進行與實施例le 同樣的操作，得到298mg (產率85%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.21 (3H，s)，7.22 (1H，s)，7.40 (1H，s) ,7.61-7.64 (3H, m) , 7.82-7.8 5 (2H, m) 5 7.9 0- 7.92 ( 1 H, m)，9.20 (1H, d)，10.70 (1H, d)。
(實施例82) 1- (5-甲基-2-呋喃）-4- (1-甲基-1H-咪唑·2-基 )St嗪 鹽酸鹽 a) 4- (5-甲基-2-呋喃）-2H-酞嗪-1-酮 用 2.0g (ll.lmmol) 的鄰苯二甲酸軍甲基酯、及 1.5ml (16.7mmol)的 2-甲基呋喃，依照習知的方法（曰 本特開平6 - 1 3 5 93 8 )合成，得到3 48mg (產率14%)之標 題化合物。1 H-NMR (CDC13) : 2.4 7 (3 Η，s)，6 · 2 1 (1 Η， m)，6· 83 (1Η，d)，7.8 3 -7.92 (2Η，m)，8·3 7 (1Η，d)， 8.49- 8.5 2 ( 1 H，m)，10·02 (1H，brs)。 b) 1-氯-4- (5-甲基-2-呋喃）-2H-酞嗪 用3 43mg (1.52mmol)之實施例8 2 a所得到化合物、 及0.17ml的氯化氧磷，進行與實施例28b同樣的操作而 得到266mg (產率72%)之標題化合物。1 H-NMR (CDC13) :2.53(3H，s)，6.28-6.29(lH，m)，7.35(lH，d)，7.98-8.03 (2H，m)，8.3 3 -8.3 6 ( 1 H，m)，8.86-8.8 9 ( 1 H，m)。 -117· 200533356 (114) c) 1- (5-甲基-2_呋喃）_4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪
用2 6 3 m g (1 · 〇 8 m m ο 1)之實施例8 2 b所得到的化合物 、及 〇.13ml (1.61mmol) 的 Ν·甲基咪_，進行與實施例 26c同樣的操作，得到1- (5_甲基-2_呋喃）·4_ (1-甲基-1H-咪唑·2-基）酞嗪，於1- (5-甲基-2-呋喃）-4- (1-甲基-1Η-咪唑-2-基）酞嗪的乙酸乙酯溶液中加入〇.i8mi的4莫 耳鹽酸-乙酸酯溶液，攪拌一個晚上，過濾出所析出的固 體，得到 189mg (產率 54%) 之標題化合物。1 Η-N M R (DMSO-d6) : 2·55 (3H，s)，3·94 (3H，s)，6·54 (1H，d)， 7.55 (1H，d)，7·77 (1H，m)，7·91 (1H，m)，8.12-8.24 (2H，m)，8.34 (1H，m)，8.96 (1H，d)。 (實施例83) 3_甲基· 2-(苯基酞嗪-卜基）-3H-咪唑-4-羧酸 與實施例25同樣作法而得到75mg之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6) :4.04(3H，s)，7.92(lH，m)，8.00- 8·15 (2H，m)，8.2 5 -8.3 5 ( 1 H，m)，8·48 (1H，d)，9·80 (1H，s)。 (實施例84) 1· (4·三氟甲基苯基）·4-(卜甲基咪唑-2- 基）酞嗪 用0.63g之實施例ld所得到化合物、及〇.53§的Λ 三氟甲基苯基硼酸，進行與實施例1 e同樣的操作而得到
518mg (產率57%)之固體的標題化合物。1H_NMR 、 7 36 (1H， s) (CDC13) : 4·15 (3H，s)，7.19 (1H，s)，/· ； -118- (115) 200533356 7.8 0 - 8 · 1 0 ( 7 Η，m)，9 · 2 5 (1 Η，d) (實施例85)二甲基-4-{4- (1-甲基-1Η_咪唑-2_基）駄曉_ 1 -基}苯基胺 用0.58g之實施例Id所得到化合物、及〇·47§的4_ 二甲基胺苯基硼酸’進行與實施例1 e同樣的操作而得到 161mg (產率21%)之固體的標題化合物。ih_nmr (CDC13) : 3·〇9 (6H，s)，4.12 (3H，s)，6.90 (2H, d)， 7.15 (1H，d)，7.33 (1H，d)，7·78 (2H，d)，7 8〇 8 〇〇 (2h， m)，8·27 (1H，d)，9.12 (1H，d)。 (實施例86)卜（2-甲氧基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑基） 酞嗪 鹽酸鹽
用〇 · 5 0 g之實施例1 d所得到化合物、及〇 · 3 5 g的2 -甲氧基苯基硼酸’進行與實施例1 e同樣的操作，得到成 油狀物的卜（2-甲氧基苯基）(1-甲基“Η·咪唑·2-基） 敝曉，將其溶解於乙酸乙酯 '庚烷的混合溶劑，加入4莫 耳鹽酸_乙酸乙酯溶液’過濾所析出的固體而得到27 7mg ( 產率 39%)之標題化合物。1H_NMR (DMSO-d6) : 3·71 (3Η，s)， (1H，dd) 9 8.05-8. 3 99 (3 H， m) ， 7.23 (1H， t) ， 7·33 (1H， d) ， 7.51 7 70-7.85 (1H，m)，7·92 (1H，d)，8.04 (1H，d) 20(2^),8.20-8.3 0 ( 1 1^)0 ,M-甲基苯基）-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基） (實施例87) I· (4干 -119- 200533356 (116) 酞嗪 用1 · 4 5 g之實施例1 d所得到化合物、及1 · 〇 2 g的4 _ 甲基苯基硼酸，進行與實施例le同樣的操作，得到 8 86mg (產率 45%)之成固體的標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 2·59 (3H，s) , 4·13 (3H，s)，7.17 (1H，s)， 7·34 (1Η，s)，7·46 (2Η，d)，7·76 (2Η，d)，7.80-8.10 (2Η， m)，8.15 (1H，d)，9.19 (1H，d)。 (實施例88) 1- (2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）-4- (1-甲基· 1H-咪唑-2-基）酞嗪
用620mg (3.11mmol) 之5 -溴-2,3 -二氫-1-苯并呋喃的 10ml THF溶液中，以- 70°C力D入η-丁基鋰攪拌30分鐘， 此反應液中加入4- (1-甲基-1Η -味嗤-2-基）-2Η -咲喃-1-酮 (參照實施例1 c)，慢慢昇溫至室溫後放置一晚，反應液 添加水，用乙酸乙酯萃取，將其用1莫耳鹽酸萃取後，加 入1莫耳氧化鈉水溶液而使其呈鹼性，用乙酸乙酯萃取。 用飽和食鹽水淸洗，用無水硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮 ，所得到的固體加入二乙基醚後邊攪拌邊淸洗，過濾出而 得到 130.9mg (產率 37%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3·35 (3H，t)，4·12 (3H，s)，4·70 (2H，t)， 6·98 (1H，d)，7·16 (1H，s)，7.33 (1H，s)，7·57 (1H，d)， 7.71 (1H，s)，7·80-8·00 (2H，m)，8.19 (1H，d)，9.17 (1H， d) 〇 -120- 200533356 (117) (實施例8 9 ) 1 - { 4 -(吡啶-2 -基）-3 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基}酞嗪 將用與實施例22同樣的方法由（丨_甲基-1Η-咪唑-2-基）酞嗪所合成之268mg (〇.927mmol)的1-{4-溴-3-甲 基-1H -咪唑-2-基}酞嗪、378mg (1.027mmol) 的 2-吡啶基 三 丁基錫、〇.〇6g (1.4mmol)的氯化鋰、160mg (0.1 38mmol) 的四（三苯基膦）鈀 （〇) 、7.5ml的甲苯
之混合物，約加熱回流6小時，用柱色譜法（乙酸乙酯： 氯仿〜乙酸乙酯）純化所得到的固體用乙酸乙酯淸洗，得 到 157mg (產率 59%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) :4.27(3H，s)，4.70(2H，t)，7」0-7.13(lH，M)，7.60-7.70(lH，M)，7.33(lH，s)，7.70-7.90 (lH，m)，7.90- 8·10 (3H，m)，8.71 (1H，d)，8·86 (1H，d)，9.54 (1H，s) 實施例7 5至實施例8 9所記載之化合物列示如下。
121 200533356 (118)
實施例 、〆 85
-122- 200533356 (119) (實施例90) 1-異丁基-4- (1-甲基-1H-咪tJ坐-2-基）献p秦 將用與實施例Id的方法所得到的481mg (1.97mmol) 的 1-氯-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪、408mg
(4.00mmol)的異丁基硼酸、112mg (0.137mmol)的二氯 (1，1’-雙二苯膦基二茂合鐵）鈀甲叉二氯錯合物、562 mg (4.0 7mmol)的碳酸鉀、8ml的1，4 -二U惡院之混合物，以 1 〇〇 °C約加熱攪拌20小時，於反應液中加入水後用甲叉二 氯萃取，將其用1莫耳鹽酸萃取，將不溶固體過濾除去後 ，加入氫氧化鈉使其成鹼性，用甲叉二氯萃取，用飽和食 鹽水淸洗，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後，用柱 色譜法（乙酸乙酯：甲醇漸層）純化後，將所得到的固 體用己烷淸洗則得到1 17mg (產率22%)之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) : 1.06 (6H, d)，2.37 (1H，hep)，3.28 (2H，d)，4.09(3H，s)，7.14(lH，s)，7.30(lH，s)，7.80-8.00 (2H，m)，8.1-8.25 (1H，m)，9.00-9.15 (1H，m)。 (實施例91) 1-甲基-4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪 將 506mg (2.07mmol)的 1-氯-4- (1-甲基-1H -咪唑·2-基）歌嗪、408nig (4.83mmol)的甲基硼酸、17〇nig (〇.208mmol)的二氯（1 ,1 ’ -雙二苯膦基二茂合鐵）鈀甲 叉一氣錯合物、852mg (6.16mmol)的碳酸紳、15ml的 1，4-二噁烷之混合物，約加熱回流1天，於反應液中加入 水後用甲叉二氯萃取，將其用丨莫耳鹽酸萃取，將不溶固 體過濾除去後，加入氫氧化鈉使其成鹼性，用甲叉二氯萃 -123- (120) 200533356 取，用飽和食鹽水淸洗，用無半硫酸鈉乾燥、過濾、減壓 濃縮後，用矽膠短柱（乙酸乙酯：甲醇漸層）純化後， 將所得到的固體再用HPLC分取純化，得到1 73 mg (產率 37%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) ： 3.07 (3H? s), 4·07 (3H，s)，7.14 (1H，s)，7·31 (1H，s)，7.08-8.00 (2H, m) , 8.05-8.15 (1H, m) 9 9.00-9.15 (1H, m)。
(實施例 92)甲基-4-{4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-1- 基}苯基楓 將618mg ( 1.85 9mmol)之實施例8 7所得到的化合物 溶解於16ml的甲叉二氯，於冰冷下加入0.74g的mCPBA (m-氯過苯甲酸、純度> 65%)約攪拌1小時，於反應液中 加入硫酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液進行分液，有機層用 氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水淸洗，用無水硫酸鈉乾燥後 過濾、減壓濃縮後，用矽膠色譜法（乙酸乙酯->乙酸乙酯 :甲醇=4 : 1)濃縮先流出的分餾部分，用1-丁基甲基醚 淸洗得到316.7mg (產率47%)之成固體的標題化合物。 1H-NMR (CDC13) : 3 · 1 7 (3 Η，s)，4.1 5 ( 3 Η，s) , 7 · 2 0 (1H，s) , 7·37 (1H; s)，7.08-8.10 (5H，m)，8.15-8.25 (2H， m)，9.20-9.3 0 ( 1 H, m) 。MS (LC-MS) ·· 3 6 5 (M+l) (實施例 93)甲基-4-{4- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）酞嗪-卜 基}苯基亞礪 濃縮實施例92中所進行的柱色譜法時後段所流出的 -124- 200533356 (121)
分餾部分，用丙酮、卜丁基甲基醚淸洗而得到174.7mg (產 率 27%)之成固體的標題化合物。1H-NMR (CDC13): 2·84 (3H，s)，4.14 (3H，s)，7.19 (1H，s)，7·36 (1H，s)， 7·08-8·05 (6H，m)，8.07 (1H，d)，9·26 (1H，d) 。MS (LC-MS) : 3 49 (M+l) (實施例 94)卜[4- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）酞嗪-1-基]哌
啶-4 -酮 2鹽酸鹽 a) 2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）羰苯甲酸 甲基酯 將27.51g (153mmol)之鄰苯二甲酸單甲基酯、50ml 的甲叉二氯、12.5ml (171mmol)的氯化亞硫醯、〇.5ml的 DMF，於室溫下攪拌約4.5小時，減壓濃縮後加入100ml 的 THF而得到氯化醯溶液，用別的容器使 12.52g (152mmol) 1 -甲基吡唑、2 0 0 m 1的t - 丁基甲基醚之混合物 以-70°C冷卻，滴定1.54M η-丁基鋰己烷溶液且攪拌約1 小時，於其中加入溴化鋅攪拌約 30分鐘，將 8.2g (7.1mmol)的四（三苯基膦）鈀 （〇)以-6 0 X：加入，加入 預先調製的氯化醯溶液，慢慢將溫度昇溫至室溫放置一晚 ，反應液中加入水、乙酸乙酯進行分液，水層用乙酸乙酯 再萃取，將合在一起的有機層用飽和食鹽水淸洗後，用無 水硫酸鈉乾燥過濾後經減壓濃縮，使其用柱色譜法（己烷 :乙酸乙酯=1 00 : 1 — 3 : 1 )純化，將所得到的生成物懸 濁於5ml的乙酸乙酯、i〇〇mi的己烷之混合溶劑並攪拌， 冷卻成〇°C後過濾出而得到12.46 g ((產率33%)之2-(2- -125- 200533356 (122) 甲基-2H-吡唑-3-基）羰苯甲酸 甲基酯。1H-NMR (CDC13) : 3.17 (3H，s)，4·32 (3H，s)，6.19 (1H，d)， 7.38 (1H，d)，7·48 (1H, dd)，7.5 0-7.70 (2H，m)，8.00 (1H，dd)。 b) 4- (2 -甲基- 2H -吡唑-3-基）-2H -酞嗪-1-酮
於實施例94a所得到酮羧酸中加入2.7ml的肼1水合 物、100ml的乙醇，加熱回流7.5小時，將析出的固體冷 卻後過濾出而得到9.89g (產率86%)之成固體的4- (2-甲 基-2H-吡唑-3-基）-2H·酞嗪-1-酮。1H-NMR (DMSO-d6) :3.81 (3H，s)，6.64 (1H，d)，7.60- 7.70 (2H，m)，7·80-8.00 (2Η，m)，8.34 (1H，dd)，13.06 (1H，s) 〇 c) l-氯-4- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）酞嗪 用 5 · 0 5 g (2 2 · 3 2 m m ο 1)的實施例1 b所得到的化合物 及5.2ml的氯化氧磷，進行與實施例Id同樣作法，得到 4.95g (產率 91%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13)： 4.07 (3H, s) 9 6.6 8 ( 1 H, d) 9 7.6 9 ( 1 H? d) , 7.95 -8.20 (2H, m) , 8.19 (1H? d) , 8.42 (1H? d)。 d) l-[4- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）酞嗪-1-基]哌啶-4-酮 2 鹽酸鹽 將3 3 9 m g (1 · 3 8 5 mm ο 1)的實施例9 4 c所得到的化合物 ' 3 2 Omg (3.1 64mmol)的 4-經基脈 U定、2ml 的 ^乂^以 15〇 -126- 200533356 (123) °C加熱攪拌約8小時，將溶劑全部蒸餾除去，溶解於丙酮 後加入4M鹽酸-乙酸乙酯溶液而過濾出所析出的固體，得 到 3 95mg (產率 75%)之標題化合物。1 Η - N M R (D M S Ο-d6) ： 1.70- 1.8 5 (2H, m) , 1.95-2.15 (2H, m) , 3.60-3.75 (2H，m)，3.88 (3H，s) , 3.90-4.00 ( 1 H，m) , 4.00-4.15 (2H，m)，6.78 (1H，d)，7.72 (1H，d)，7.9 0 - 8 · 0 5 (1 H，m)， 8.0 5 - 8.2 5 (2H, m)，8.3 5 - 8.4 5 ( 1 H, m)。
(實施例95) 1- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）酞嗪
將69 8mg (2.8 16mm〇l)之實施例94c所得到的化合物 、0.6ml (4.3mmol) 的三乙基胺、12ml的異丙醇、6ml的 THF、約60mg之50%含水鈀碳 （10%)，在氫氣體環境下 以4 0-5 0 °C攪拌約8小時，於反應液中加入氯仿，於氟鎂 石上過濾、減壓濃縮，將其溶解於氯仿，用1 Μ的氫氧化 鈉水溶液淸洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，得 到 820mg之粗生成物 1- (2-甲基-2Η-吡唑-3-基）_3,4_二 氫- 3H-酞嗪。1H-NMR (CDC13) : 3.94 (3H，s)，4·30 (2H， s)，6.22 (1H，s)，6.40 (1H，d)，7.10-7.20 (2H, m) ? 7.20-7.50 (2H, m) , 7.54 (1H, d) 其中的3 93 mg中加入5ml的甲苯、（K35g的活性化二 氧化錳，加熱回流約2小時，反應液中加入氯仿並於氟鎂 石上過濾且減壓濃縮後，加入2ml的t-丁基甲基醚、10ml 的己烷並攪拌，過濾出沈澱的固體而得到279.2mg (產率 72%)之標題化合物。1H-NMR (CDC13) : 4.08 (3H，s)， -127- 200533356 (124) 6 · 6 9 (1 Η，d )，7 · 6 9 (1 Η，d)，7 · 9 0 - 8 · 3 0 (4 Η，m)，9 · 5 6 (1 Η， s) ° (實施例96) 1-肼基-4- (1-甲基-1 Η-咪唑-2-基）歌曉
將420mg (1.717mmol)之實施例Id所得到的化合物 、8 m 1的異丙醇、1 m 1的肼1水合物之混合物，於室溫下 攪拌約4小時，減壓濃縮後，加入4ml的異丙醇以〇°c攪 拌1小時，過濾、出固體而得到2 9 7 · 3 m g (產率7 2 %)之標 題化合物。1H-NMR (CDC13) : 3 · 9 1 (3 Η，s)，7.0 7 (1 Η， s)，7·27 (1Η，s)，7.60-7.75 (2Η，m)，7·90 (1H, d)，8·06 (1H，d)。 (實施例97) N-甲基-N’-{3-甲基-2- (4-苯基酞嗪-1-基）-3H-咪唑-4-羰基 胺基}哌嗪 於2 5 3 mg (0.766mmol) 之實施例25所得到的羧酸中 加入1 5ml的甲叉二氯、〇.2ml (1 ·43ηΐΓηο1)的三乙基胺後 使其冰冷’此時加入0.13ml (l.OOmmol)的氯甲酸異丁酯 擾ί半約1小時’再加入0.1ml (0.90mmol)的N -甲基峨嗦 ’於室溫下攪拌，’反應液中加入氫氧化鈉水溶液進行分液 ’有機層依序用氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水淸洗，用無 水硫酸鈉乾燥後、過濾，使其減壓濃縮所得到黃色固體用 醚淸洗而得到1 5 3 m g (產率4 9 %)之的標題化合物。1 Η -NMR (CDC13) ： 2.38 (3Η, s) , 2.40-2.60 (m, 4H) , 3.70- 3·90 (4H，m)，4.11 (3H，s)，7·44 (1H，s)，7.50-7.7 (3H， -128- .90 200533356 (125) m) , 7.70- 8.00 (4H? m) ? 8.10-8.20 (1H, m) , 8.70-8 (1H，m)。 實施例90至實施例97所記載之化合物列示如下。 實施例
實施例 實施例
關於實施例之化合物的藥理試驗結果如下述。 (方 白 週 ί聯 v e η (實驗例1) NAD (P) Η氧化酶抑制作用（體外） 法）人臍靜脈內皮細胞（以簡寫爲 HUVEC，購 BioWhittaker公司）中添加葡萄糖，於高糖下約培養1 ，將細胞溶解於含界面活性劑之L y s i s b u f f e r中，用議 免疫吸附試驗 （ELISA = enzyme-linked immuno sol •129- (126) (126)200533356 a s s a y)測量因爲高糖下過剩表.現或活性化之n A D (P ) Η 氧化酶而產生增加的白血球激素8 (Interleukin-8，以下簡 寫爲IL-8)，以產生增加之IL-8量爲指標進行化合物的 評估。 添加被檢驗化合物且以高糖培養之細胞的IL-8產生 爲A，添加溶劑且以高糖培養之細胞的IL · 8產生爲B，以 正常糖濃度培養之細胞的IL-8產生爲C，如下述算出抑制 率。 抑制率（％) =100- ( (A-C) / (B-C) ) χίοο 結果列示 於下表。
-130- 200533356 (127) 【表1】
實施例 抑制率（％) 1 μΜ 實施例 抑制率（°/〇 ) 1 μ Μ 5 59 34 _ 9 1 6 91 35 _ 5 2 9 100 36 _ 8 1 12 48 41 53 13，2 7 71 42 78 15 66 43 69 18 54 50 __ 72 19 87 5 1 100 23 97 53 100 25 98 54b _ 83 _ 26 5 5 58 87 —29 78 65 68 32 57 69 _ 5 1 (實驗例2) NAD (Ρ) Η氧化酶抑制作用（活體內）（ 方法）從W i s t a r系大鼠（雄性、購自日本S L C )的尾巴 f#脈進行靜脈內投予4 0 m g / k g之溶解於0 . 〇 5 Μ枸櫞酸緩 衝液 （ΡΗ4.5)中的灰鏈菌素（以下簡寫爲STZ)，製造 出糖尿病老鼠，S ΤΖ靜脈注射1週後之後，從尾巴靜脈用 經由肝素處理過的毛細管進行採血後馬上冰凍後，以 3〇〇Orpm、15min、4°C進行離心分離後得到血淸，血糖値 -131 - 200533356 (128) 用葡萄糖測定用套組”GLU neo SHINO TEST” (SHINO TEST 公司）以酵素法測量，用酵素免疫分析儀 (SPCTRAMAX250，MolecularDevices 公司）進行測量。 對糖尿病老鼠進行3天而每天一次經口投予化合物， 大動脈的· Ο 2 _產生的測量日爲未投予化合物之曰。 NAD (P) Η氧化酶活性係以大動脈的· 0,產生爲指標 ，改變 David. G· Harrison 等的方法（J · C 1 i η · I n v e s t · 9 1，
2546-2551，1993)而進行，詳細方法如下述。 從正常老鼠與糖尿病老鼠的腹部大動脈放血後，取出 胸部大動脈，所取出的大動脈放置在Krebs-Hepesbuffer 中，除去周邊組織，製作約5mm的環狀標本。將環狀標 本移至含 0.25mM 亮光素 （lucigenin) 之 Krebs-Hepesbuffer 中，添加 5 00 // Μ 的 NADH，用光度計 (MULTI-BIOLUMATLB9505 C 或 AutoLumatPlus,瓦拉克貝 魯多公司（音譯））以37°C測量10分鐘，經由相對於測 量時間（橫軸）標繪出 chemiluminescence /自由基及抗氧 化（縱軸）之曲線的曲線下面積 （AUC)進行評估’測量 自由基及抗氧化 （chemiluminescence)後，測量自管環狀 標本的濕重，使· Ό 2 ·產生量標準化。 經給藥之糖尿病老鼠的標準化的自由基及抗氧化爲A ，未給藥之糖尿病老鼠的標準化的自由基及抗氧化爲B’ 正常老鼠的標準化的自由基及抗氧化爲C，由下述式算出 抑制率 （％)。 抑制率（％) =100- ( (A-C) / (B-C) ) xlOO 結果列示 -132- 200533356 (129) 於下表。
活體內實驗抑制率（％) 實施例 0.1 mg/kg 5 48 13，27 1 04 15 109 19 5 2 23 96 29 66 34 96 42 * 74 53 115 54b 33 58 94 【產業上的可利用性】 本發明之縮合嗒畊衍生物具有NAD (Ρ) η氧化酶抑制 作用，可成爲對於預防及治療與該酵素有關的疾病之有效 藥物。 再者本申請案係基於2004年2月24日申請之日本專 利申請（特願2004-047 1 29號，引用其整體。 -133-

Claims (1)

  1. 200533356 (1) 十、申請專利範圍 1. 一種縮合嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽、 或此等之水合物或溶劑合物，其特徵爲縮合嗒畊衍生物如 下述一般式（I)所示，
    {式中’ Het係環內至少含有丨個氮原子，表示以碳與嗒畊 鍵結之飽和或不飽和的5員雜環[該雜環可被1個以上選 自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、三氟甲基、 羥基、芳基、雜芳基、鹵素原子、氰基、-CO2R1 (式中， R1表示氫原子、烷基、或芳烷基）、-conr2r3(式中，R2 及R3可分別相同或相異，表示氫原子、烷基、或可被取 代之芳基，R2及 R3亦可一起形成 4至 7員環）、-C0NHS02R2a (式中，R2a爲氫原子、烷基、或可被取代之 芳基）、-NR2R3 (式中，R2及 r3與上述同義）、-NHCOR2a (式中，R2a與上述同義）、-NHC02R2a (式中， R2a與上述同義）、-NHS〇2R2a(式中，R2a與上述同義） 、或-P ( = 0) (OR2a) (OR3a)(式中，R2a 與上述同義，11321爲 氫原子、烷基、或可被取代之芳基）之取代基取代]， -134- 200533356 (2)
    爲表示任一個選自下式之環
    (式中，a、b、c、及d分別表示可被取代 原子，而且a、b、c、及d中至少2個表示 原子，X表示氧原子或硫原子，R4可爲相同 氫原子、鹵素、烷氧基、硝基、胺基、烷基肢 胺、烷基、或羥基，k表示〇至4的整數，1 的整數，但R4表示甲氧基，且Het表示2-噻 示1) ，8表氫原子、鹵素原子、院基、三_ 、-C02R5 (式中，R5表示氫原子、烷基或5 OR5’（式中，R5’表示烷基、或可被取代之苯基 (式中，R2及R3與上述同義）、芳基烷基、月| 基烷基、烷氧基烷基、可被取代之肼基、可補 、可被取代之脒基’、可被取代之苯基、可被取 、可被取代之噻嗯基、可被取代之呋喃基、 啶基、可被取代之吡咯烷基、可被取代之嗎 代之1，4 _哌嗪基、可被取代之丨_哌啶基、可 烷基、可被取代之氮雜環丙烷基、可被取代 惟Hel表示以2位與嗒啡鍵結之丨，2,4-噻二 碳原子或氮 被取代之碳 相異，表示 基、二烷基 表示〇至2 唑基時k表 甲基、氰基 r院基）、- )' -nr2r3 基烷基、羥 取代之脈基 代之吡啶基 被取代之哌 基、可被取 取代之噻唑 吖丁啶基， 時，B表示 -135- 200533356
    氫原子、烷基、 、二烷基胺、可 取代之噻嗯基、 下述式（1) 一氣甲基、經華、氰、殘基、酯、院氧基 被取代之苯基、可被取代之吡啶基、可被 可被取代之呋喃基、可被取代之嗎啉基、
    [式中，1 表不 1或， ^ 1 ? . 一 T 1次2，R表不氫原子、烷基、_c〇2Rl (式 中，Rl與上述同義）、s〇严甚 c 」莪） -3〇2-/兀基、_3〇2_芳基、或_ C〇NH_垸基，R2,表示烷基、羥基、羧基、或-C〇2Ri (式中 ’R與上述同義）]、或下述式（2) N-R1b. R2b· (2)
    (式中j Rlb及R2b，可爲相同或相異，分別表示氫原子、烷 基、芳基、或取代磺醯基）}。 2 ·如申請專利範圍第1項之縮合嗒畊衍生物或其藥 理學上可容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物，其中該 縮合嗒哄衍生物係B表示氫原子、鹵素原子、院基、三氯 甲基、氰基、-C〇2R5 (式中，R5表示氫原子、烷基或芳烷 基）、-〇r5 (式中，r5表示烷基 '或可被取代之苯基） 、-NR2R3 (式中，R2及R3與上述同義）、芳基烷基、胺 -136- 200533356
    基院基、經基烷基、烷氧基烷基、可被取代之肼基、可被 取代之脈基、可被取代之脒基、可被取代之苯基、可被取 代之啦陡基、可被取代之噻嗯基、可被取代之呋喃基、可 被取代之哌D定基、可被取代之吡咯烷基、可被取代之嗎啉 基、可被取代之1，4 -哌嗪基、可被取代之1 -哌啶基者{惟 ，H e 1表示以.2位與嗒哄鍵結之丨，2,4 _噻二唑時，b表示 氫原子、烷基、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、酯、烷氧 基、二烷基胺、可被取代之苯基、可被取代之吡啶基、可 被取代之噻嗯基、W被取代之呋喃基、可被取代之嗎啉基 、下述式 （1)
    [式中，Γ表示1或2，r 表不氫原子、院基 -C02R1 (式 中，R1與上述同義）、-S02-院基、 CONH-院基，R1 2表示院基、羥基、羧基 ，R1與上述同義）]、或下述式（2) S 〇 2 -芳基、或-或-COj1 (式中 分別表示氫原子、 -137- 1 2 (式中，Rlb’及R2b’可爲相同或相異 200533356 (5) 烷基、芳基、或取代磺醯基）}。 3 ·如申請專利範圍第〗項或第2項之縮合嗒哄衍生 物或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或溶劑合物 ，其中Het爲環內至少含有丨個氮原子且以碳與嗒畊鍵結 之不飽和的5員雜環。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之縮合 嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或 溶劑合物，其中 Q 爲下述式，
    及d中之至少3個袠示可被取代的碳原子 5 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之縮合 嗒哄衍生物或其藥理學上可容許之_、或此等之水合物或 溶劑合物’其中B爲氫原子、院基、三氟甲基、羥基、氰 基、羧基、酯、-OR5 (式中’ R5袠示烷基、或可被取代之 苯基）、-NR2R3 (式中，R2及R3與上述同義）、或任一 個選自下式之雜環 -138 - 200533356
    [式中，Y表示氧原子或硫原子，R6可分別相同或相異， 表示氫原子、烷基、鹵素原子、烷氧基、羥基、氰基、羧 基、-C02R1 (式中，Ri與上述同義）、硝基、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、三氟甲基、三氟甲氧基，R7表示氫原 子、院基、-CO2R1 (式中，R1與上述同義）、-S〇2_院基 、-S〇2-芳基、-CONH-烷基、或可被取代之苯基，R8可分 別相同或相異，表示氫原子、羥基、羥基甲基、羧基、-CC^R1.(式中，R】與上述同義）、或烷基，R9表示氫原子 、烷基、醯基、-S02-烷基、· S02-芳基，R1G表示氫原子 、羥基、烷基、羧基、-CO2R1 (式中，R1與上述同義） 、-CONR2R3(式中，R2及r3與上述同義），111表示0至 5的整數，η表示〇至4的整數，p表示〇至3的整數，q 表示〇至8的整數；1。 6 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之縮合 嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或 溶劑合物，其中
    -139- 200533356 (7) 爲下式，
    k表示0、1或2。 7.如申請專利範圔第1項至第6項中任一項之縮合 塔哄衍生物或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或 溶劑合物，其中飽和或不飽和之5員雜環爲任一種選自可 具有任一種以上之作爲取代基之烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基、三氟甲基、羥基、芳基、雜芳基、鹵素原子、氰基 、羧基、-COiR11 (式中，Rl1表示烷基、或芳烷基）、或-CONR12 R13 (式中，R12及R13可分gij相同或相異，表示氫 原子、烷基、或可被取代之芳烷基，或R12及R13可一起 形成4至7員環）下述雜環的雜環，咪唑基、噁唑基、噻 唑基、1，2，4 -噁二唑基、1，3，4 -噁二唑基、1，2，4 -三唑基、 吡唑基、四唑基、氧吡唑基、2,5 -二氫-5 -氧-4H-1，2,4 -噻 一0坐、2,5-二氫-5-硫代-41^-1，2,4-噻二卩坐、2,5-二氫-5-氧-4H-1，2,4-噁二唑、2,5-二氫-5-硫代 _4H-1，2,4-噁二唑、4,5· 二氫化咪唑基、4，5 -二氫化噁唑基及4，5 _二氫化噻唑基。 8 ·如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之縮合 嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽、或此等之水合物或 溶劑合物’其中m爲〇、1或2，n爲〇、ι或2，p爲〇、 1或2，q爲〇、1或2。 -140- 200533356 9. 一種縮合嗒畊衍生物或其藥理學上可容許之鹽、 或此等之水合物或溶劑合物’其特徵係縮合嗒畊衍生物爲 任一種選自下述化合物，
    唑-2-基）-4- (4-三 P基-咪唑基）酞嗪、1- (1-甲基-1H-咪 (4-三氟甲氧基苯基）酞嗪、^ (1_甲基_1H_ 咪哗-2 -基）駄嗪、1 - (2 -呋喃基）-4 - (1 ·甲基-丨H _咪卩坐基· • 2-基）酞嗪、1-[4-(卜甲基-1H·咪唑-2-基）酞嗪-1-基]-哌 _4- (4-吡啶基）酞嗪 啶-4-醇、卜（1-甲基-1H-咪唑·2-基） 、3 -甲基-2- (4 -苯基酞嗪-1-基）-3H -咪唑-4-腈、3 -甲基-2-(4 -苯基醜曉-1-基）-3H -咪Π坐-4-殘酸、i-[5- (4,4-二甲基_ 4,5-二氫-噁唑-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-苯基酞嗪、 1·苯基-4- (1H-四唑-5-基）酞嗪、1- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-4 -苯基酞嗪、及1-吡啶-4-基-4- (2,5 -二氫-5-氧-4H-1，2,4·噻二唑-3-基）酞嗪。 φ 1 〇 · —種缺血性心臟病的預防或治療藥物，其特徵爲 以申請專利範圍第1項至第9項中任一項之縮合嗒D并衍生 物或其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份。 1 1 · 一種急性冠狀動脈症候群的預防或治療藥物，其 特徵爲以申請專利範圍第1項至第9項中任一項之縮合嗒 哄衍生物或其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份。 12. 一種心肌梗塞的預防或治療藥物’其特徵爲以申 請專利範圍第1項至第9項中任一項之縮合嗒哄衍生物或 其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份。 -141 - 200533356 Ο) 13. 一種狹心症的預防或治療藥物，其特徵爲以申請 專利範圍第1項至第9項中任一項之縮合嗒畊衍生物或其 藥理學上可容許之鹽作爲有效成份。 1 4 · 一種動脈硬化的預防或治療藥物，其特徵爲以申 請專利範圍第1項至第9項中任一項之縮合嗒畊衍生物或 其藥理學上可容許之鹽作爲有效成份。 15· —種NAD (Ρ) Η氧化酶抑制劑，其特徵爲以申請 4^ 專利範圍第1項至第9項中任一項之縮合嗒畊衍生物或其 藥理學上可容許之鹽作爲有效成份。
    142 200533356 七、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圊之元件代表符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 【化1】
    —n^n-r1^ ⑵ \_y、R2b· 【化5】 -4·
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