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TW200530223A - Heteroaryl derivatives as PPAR activators - Google Patents

Heteroaryl derivatives as PPAR activators Download PDF

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Publication number
TW200530223A
TW200530223A TW093133672A TW93133672A TW200530223A TW 200530223 A TW200530223 A TW 200530223A TW 093133672 A TW093133672 A TW 093133672A TW 93133672 A TW93133672 A TW 93133672A TW 200530223 A TW200530223 A TW 200530223A
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TW
Taiwan
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alkyl
phenyl
compound
formula
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW093133672A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
Johannes Aebi
Alfred Binggeli
Uwe Grether
Georges Hirth
Bernd Kuhn
Hans-Peter Maerki
Markus Meyer
Peter Mohr
Matthew Blake Wright
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200530223A publication Critical patent/TW200530223A/zh

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    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
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Description

200530223 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關下式之新穎啕哚基或二氫啕哚基衍生物：
其中： R1為氮或Ci.7~烧基， R2及R3彼此獨立為氫4CN7-烷基； R4及R5彼此獨立為氫、C^-烷基、C3_7-環烷基、鹵素、 Ci_7_院氧基-Ci-7-烧基、C2-7-稀基、C2-7-快基或氟-Ci-7-烧基， R4’及V—起形成雙鍵， 或R4’及V為氫； R6、R7、R8及R9彼此獨立為氫、C"-烷基、C3_7，環烷基、 1¾素、Ci-7-烧氧基-Ci-7-烧基、C2-7-缚基、C2-7-快基、氣-Ci-7_ 烧基、氰基- C1-7 -烧基或氰基； 且R6、R7及R8之一為：
其中 X 為 S、Ο 或 NR1(); R1G為氮、Ci_7"烧基、C3-7-環烧基或氟-Ci_7-院基； 1111及1112彼此獨立為氫、€1_7-烷基、（：3.7-環烷基、氟-〇1_7- 96916.doc -6- 200530223 烧基或氟； Y1、γ2、Y3及 Y4為 N或 C-R13且 Y1、γ2、Y3及 γ4之 1 或 2個 為N且其他為C-R】3 ; R於各次出現時彼此獨立選自氫、Cy烷基、c3_7-環烷 基、C3_7-環烧基-Cw；)：完基、氟-Cu-炫基、CN7-烧氧基-Cu-烧基、經基烷基、Cl 7_烷硫基_Cl_7_烷基、羧基_Ci 7_ 烷氧基烷基、羧基、羧基_Cl-7_烷基、單·或二_Ci厂烷 基-胺基-Cw烷基、Cl·7·烷醯基_Cl·7·烷基、c2 7_烯基及c2 7_ 炔基； R14為芳基或雜芳基； η為0、1或2 ;及 其醫藥可接受性鹽及/或酯。 已發現式I化合物可用作為脂質調節劑及胰島素敏化 劑。尤其，式I化合物為PPAR活化劑。 【先前技術】 過氧物酶體增生劑活化受體（PPARs)為核激素受體超族 群之成員。該PPARs為配位體-活化之轉錄因子，其調控基 因表現並控制多個代謝路徑。已描述有三種亞型，其為 PPARa、PPAR5(亦稱為 ΡΡΑΚβ)及 PPARy。ppARg 到處表 現。PPARa主要表現於肝臟、腎臟及心臟中。至少有兩種 等形ΡΡΑΙΙγ。PPARyl於大部分組織中表現，且更長之等形 PPARY2幾乎於脂肪組織中獨特地表現。該等肿八以調節各種 生理反應包含調節葡萄糖-及脂質·等穩性及代謝機制、能量 平衡、細胞分化、發炎及心血管疾病。 96916.doc 200530223 患有冠狀動脈疾病之所有病患中約有一半具 血衆腦膽固醇。HDL之動腺保護功能最早在约25年;被 突顯並刺激影響舰量之基因及環境因素之研究 保護功能源自其在稱為逆膽固醇傳遞之過程中所扮、寅 色。腿調節膽固醇自末梢组織之細胞中之移除，包、 脈壁之動脈硬化損傷者。HDL接著將其膽固醇遞送至肝臟 及固醉代謝器官令用以將其轉化成膽汁並消除。自
Frammgam研究之數據顯示職-c量為冠狀動脈疾病危險 性之預濟I，與LDL-C量無關。在美國2〇歲以上之人口中 祖-C少於35毫克/(Π者經估算以年齡判斷之盛行率有哪 (男性）及5.7%(女性）。HDL_C之實質增加目前藉於驗素以各 種調配物治療而達成。然而實質上之副作用限制了此方法 之治療潛力。 美國國内被診斷為2型糖尿病之14百萬人口中多至卯％ 之：患為體重過重或肥胖，且高比例之2型糖尿病患者具有 異常的脂蛋白濃度。糖尿病男性中總膽固醇>240毫克/dl之 盛行率為3 7%*女性為桃。對隱心丨6()毫克⑹之個別比 例分別為3 1 %及44%，且對祖《35毫克/di者分別為观 及11%。糖尿病為其中病患控制血中葡萄糖量之能力降低之 疾病，因為對胰島素作用之反應部分受損。II型糖尿病亦稱 為非胰島素倚賴性糖尿病（NIDDM)並在已開發國家中影響 所有糖尿病患、者中之80-90%。在T2D中，Langerhans之胰中 胰島持、予、產生胰島素。然而，對胰島素作用之標的器官（主 要為肌肉、肝臟及脂肪組織）展現對胰島素刺激作用之顯著 96916.doc 200530223 抗性。人體藉產生非生理上高量之胰島素而持續補償，該 胰島素最終在疾病後期時會降低，因胰臟之胰島素製造能 力耗竭及失調。因此T2D為與多種共同罹病率有關之心血 官-代謝徵候群，包含胰島素抗性、脂質代謝不良、高血歷、 内皮素功能失調及發炎性動脈硬化。 對脂肪代謝不良及糖尿病之第—線治療—般包含低脂肪 及低葡萄糖飲食、運動及減重。然而’適應性可能需調節 且因疾病發展，各種代謝缺乏之治療變得必須以例如脂質 調節劑如膽固醇合成抑制劑及芳氧芳酸酯治療脂質代謝不 良及以血糖降低劑如磺醯基尿素或滅氟明（metf〇rmi幻治療 胰島素抗性。最近已介紹有望之新—類藥物其可使病患對 其自身之胰島素再度敏化（胰島素敏化劑），因而可恢復血中 葡萄糖及三酸甘油酯之量至正常值，且在許多例中，排除 或降低料㈣島素之需求。纟葛塔宗（pi〇gntaz〇ne) (Act〇sTM)及羅希葛塔宗（r〇signtaz〇ne)(AvandiaT。屬於嘧 唑啶二酮（TZD)類之PPARy_激動劑且為其類別内最先被數 個國家認可用於NIDDM者。然而該等化合物具有副作用， 包含稀少但嚴重之肝臟毒性（如托葛塔宗（tr〇gmaz〇ne)所 見）。其亦會增加病患體重。因此，迫切需要具有更高安全 性及較低副作用之新一類的更有效藥物。最近研究提供之 證據為ΡΡΑΚδ之激動機制將獲得具有增弓金治療潛力之化合 物，亦即此化合物應可改善脂質輪廊，與現有療法相” HDL-C升高具有優異效果且對胰島素_量之正常化具有正 面效果（Oliver等人；Proc Nat Acad Sci USA 2〇〇1; %: 96916.doc 200530223 5 3 06-1 1)。最近觀察亦提示PPARot除了其在降低三酸甘油酯 之悉知角色之外，對胰島素敏化作用亦具有獨立之調節效 果（Guerre-Millo等人；J Biol Chem 2000; 275: 16638- 16642)。因此選擇性之PPAR5激動劑或具有額外PPARa活性 之ΡΡΑΙΙδ激動劑可能顯現優異之治療效果而無副作用如 ΡΡΑΙΙγ激動劑戶斤見之體重增力口。 【發明内容】 本發明之新穎化合物超過本技藝已知之化合物，由於其 結合至PPARS並選擇性使其活化或共同並同時活化ΡΡΑΙΙδ 及PPARa且非常有效，且具有大為改善之藥物動力學性 質。因此，該等化合物組合PPARS及PPARoc活性之抗脂質 代謝不良效果及降低血糖效果而對PPARj無作用。結果， 增加HDL膽固醇，三酸甘油酯降低（等於改善脂質輪廓）及血 漿葡萄糖及胰島素降低（等於胰島素敏化作用）。此外，此化 合物亦可降低LDL膽固醇，降低血壓及消除發炎性動脈硬 化。再者，此等化合物亦可用於治療發炎性疾病如風濕性 關節炎、骨關節炎及牛皮癣。由於組合之脂質代謝不良及 T2D疾病徵候群之多方面可因PPAR5-選擇性激動劑及 PPAR3及a輔激動劑而解決，因此與本技藝已知之化合物相 較，預期具有增進之治療潛力。 與已知化合物相較，本發明化合物進一步展現改良之藥 理性質。 除非另有說明，否則下列定義用以說明及界定用以描述 本發明之各種名詞之意義及範圍。 96916.doc -10- 200530223 單獨或與其他基組合使用之名詞，，烧基，，代表含1至2〇個 石厌原子，較好含1至16個碳原子，更好含丨至1〇個碳原子之 分支或直鏈單價飽和脂族烴基。 單獨或與其他基組合使用之名詞，，低碳烷基，，或，，烷 基代表含1至7個碳原子，較好含丨至4個碳原子之分支或直 鏈單彳貝烷基。此名詞又可舉例為例如甲基、乙基、正丙基、 異丙基正丁基、第二丁基、第三丁基及本文特定舉例之 基。 ’· i素” 一詞代表氟、氯、溴及碘。 ”氟-低碳烷基”或”氟烷基，，代表經氟單或多取代之 低碳烧基。氟-低碳烷基實例為例如_CF3、_ch2CF3、 -CH(CF3)2及本文特定舉例之基。 π烷氧基”一詞代表R，-〇_基，其中R，為烷基。，，低碳-烷氧 基或C】·7-燒氧基”代表基，其中R，為低碳烧基。低碳 烧氧基貫例為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基及己氧基。較佳為本文特定舉例之低碳_ 烷氧基。 ’’烷硫基”一詞代表R，-S-基，其中R，為烷基。”低碳_烷硫基，， 或’’Cw-烧硫基”代表R’-S_基，其中R，為低碳烷基。心^烷 硫基貫例為例如曱硫基或乙硫基。較佳為本文特定舉例之 低碳烧硫基。 ’’單-或二-Cw烷基-胺基”代表胺基，其經Ci7_烷基單_或 二取代。單-C!·7-烷基-胺基包含例如甲胺基或乙胺基。名詞 Π二-C 1 _7_烧基-胺基”包含例如二甲胺基、二乙胺基或乙基甲 96916.doc -11- 200530223 基胺基。較佳為本文特定舉例之單-或二_Ci 7>_烷基胺基。 名詞"羧基-低碳烷基”或”羧基-(：17_烷基”代表經羧基 (-COOH)單或多取代之低碳烷基。羧基_低碳烷基實例為例 如-C.COOH(叛基曱基）、-(CH2)2_c〇〇H(羧基乙基）及本文 特定舉例之基。 名詞"烧醯基”代表R，-CO-基，其中R，為烷基。名詞”低碳_ 烷醯基”或” Cy烷醯基”代表R，_〇·基，其中R，為低碳烷基。 低碳烷醯基之實例為例如乙醯基（acetyl)或丙醯基。較佳為 本文特定舉例之低碳烧氧基。 單獨或組合使用之名詞”低碳烯基”或” C2I烯基，，代表包 括烯烴鍵及含達7個，較好達6個，特佳達4個碳原子之直鏈 或分支烴基。烯基實例為乙烯基、卜丙烯基、2_丙烯基、異 丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及異丁烯基。較佳 實例為2-丙烯基。 單獨或組合使用之名詞”低碳炔基”或”炔基”代表包 括參鍵及含達7個，較好達6個，特佳達4個碳原子之直鏈或 分支烴基。炔基實例為乙炔基、丨_丙炔基或丙炔基。 名詞π環烷基π或”Cp-環烷基”代表含3至7個碳原子之飽 和碳環狀基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚 基。 名詞’’芳基’’有關苯基或莕基，較好為苯基，其可視情況 經鹵素、羥基、CN、CF3、N02、NH2、N(H，低碳-烷基）、 N(低奴-烷基h、羧基、胺基羰基、低碳_烷基、低碳氟烷基、 低碳-烷氧基、低碳氟烷氧基、芳基及/或芳氧基所單-或多 96916.doc -12- 200530223 取：’尤其是單或二取代。較佳之取代基為_素、⑶、 低碳-烧基及/或低碳燒氧基。較佳為特定舉例之芳基。 名詞，，雜芳基”代表可包括卜2或3個選自氮、氧及/土或硫之 原子之5·或6·員環，如p夫喃基”比嘴基、…及υ· ”基、異十圭基、，坐基、味唾基祕基\ 名詞"雜芳基”代表包括兩個5·或6_員環之雙環芳族基，其中 -個或兩個環含卜2或3個選自氮、氧或硫之原子，如旁来 或如林’或部分氫化之雙環芳族基，如㈣。雜芳基 可具有前述有關"芳基”所述之取代基。較佳之雜芳基為例 如可視情況經前述取代基，較好經幽素、Cl、低护_ 及/或低碳-烷氧基取代之嘍吩基及呋喃基。 -…土 ‘名詞”保護基"代表如乙醯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基 2基、矽烷基或亞胺基-衍生基之基，其係用以暫時封阻官 月b基之反應性。悉知之保護基為例如第三丁氧羰基、苄氧 幾基1基甲錢基或：苯基亞甲基，其可詩保護胺基； 或為低碳烷基-、β_三甲基矽烷基乙基_及卜三氯乙基-醋 類’其可用以保護羧基。 異構物”為具有相同分子式但性質或其原子結合順序或 原子空間排列不同之化合物。原子空間排列不同之異構物 稱為，，立冑異構物"。彼此非鏡像之立體異構物稱為"非立體異 構物"且非可疊置之鏡像之立體異構物稱為”對映異構物"，或 有時稱為光學異構物。結合至4個不同取代基之碳原子稱為 ”對掌性中心”。 π 名詞，，醫藥可接受性鹽"包含具有醫藥可接受性鹼如鹼鹽 96916.doc 13 200530223 例如Na-及K-鹽類、鹼土金屬鹽如ca-及Mg-鹽類及銨或經取 代銨鹽如三甲基銨鹽類之式⑴化合物。名詞，，醫藥可接受性 鹽’’亦代表此等鹽。 式（I)化合物亦可經溶劑化，例如水合化。溶劑化可在製 造過私中進行或可為例如最初無水之式⑴化合物因吸濕性 質之結果而發生（水合作用）。醫藥可接受性鹽一詞亦包含醫 藥可接受性溶劑化物。 名詞’’醫藥可接受性酯”包含其中羧基已轉化成酯之式⑴ 化合物之衍生物。適宜酯之實例為低碳_烷基、羥基_低碳_ 烧基、低碳-燒氧基_低碳-烧基、胺基·低碳_烧基、單-或二_ 低碳_烧基-胺基-低碳-烷基、嗎啉基_低碳-烷基、吡咯啶基_ 低碳-烷基、哌啶基-低碳_烷基、哌畊基_低碳_烷基、低碳_ 烧基-喊畊基-低碳-烧基及芳烧基酯。較佳之酯為甲基、乙 基、丙基、丁基及苄基酯。以甲基及乙基酯特佳。名詞，，醫 藥可接受性i旨類”又包含其中羥基已藉無機或有機酸如硝 酸、硫酸、碟酸、擰檬酸、曱酸、蘋果酸、乙酸、琥珀酸、 酒石酸、甲烷磺酸、對·甲笨磺酸等轉化成對應酯且為對活 有機體無毒性之式（I)化合物。 理想上，本發明係有關式j化合物··
R2/ R3 其中： 96916.doc -14- 200530223 R1為氮或Cn烧基， R2及R3彼此獨立為氫或C^-烷基； R4及R5彼此獨立為氫、Cu-烷基、C3-7-環烷基、鹵素、 Ci_7_烧氧基- Ci-7-烧基、C2-7-炸基、C2-7-快基或氣-Ci.7-院基， R4’及R5二起形成雙鍵， 或R4jR5’為氫； R6、R7、R8及R9彼此獨立為氫、C"_烷基、C3-7-環烷基、 鹵素、Cu烧氧基-Ci-7 -烧基、C2-7_稀基、C2-7-快基、氣-Ci-7_ 烷基、氰基烷基或氰基； 且R6、R7及R8之一為··
其中 X 為 S、Ο 或 NR1(); R1G為氫、Cw:)：完基、C3_7-環烷基或氟-Cw烧基； R11及R12彼此獨立為氫、Cw烷基、C3_7-環烷基、氟-Cw 烧基或氟； Y1、Y2、Y3及 Y4 為 N或 C-R13且 Y1、Y2、Y3及 Y4之 1 或 2個 為N且其他為C-R13 ; R13於各次出現時彼此獨立選自氫、Ci.?-烷基、C3.7-環烷 基、C3-7-環烧基- Ci-7-烧基、氟-C】_7-烧基、Ci_7-烧氧基-Ci_7· 烧基、經基-Ci_7 -烧基、Ci_7-烧硫基- C1.7-烧基、魏基- C1-7-烧氧基-Ci_7 -烧基、魏基、魏基- Ci-7-烧基、单-或二- C】_7_烧 96916.doc -15 - 200530223 基-胺基-Cw烷基、Cw烷醯基-Cw烷基、C2_7-烯基及C2-7-快基； R為芳基或雜芳基； η為0、1或2 ;及 其醫藥可接受性鹽及/或酯。 較好’本發明有關下式之化合物：
R2 R3 其中： R1為氫或Cw-烷基； R2及R3彼此獨立為氫*Ci7_烷基； R4及R5彼此獨立為氫、Ci_7•烷基、C3-7_環烷基、鹵素、 2-7-烯基、C2_7-炔基或氟-Cw烷基；
Cl·7-燒氧基烷基、C2 7 R及R5 —起形成雙鍵， 或R4’及R5’為氫； R6、R7、 R、R7、R8及R9彼此獨立為氫 鹵素、Cw烷氧基-Cw烷基、c2 烷基、氰基-Cm-烷基或氰基； 且R6、R7及R8之一為·· 烧基、 鼠、C 1 · 7 少元基、C 3 - 7 -壤烧基、 C2-7-烯基、C2.7-炔基、氟-Cw
96916.doc -16 - 200530223 其中 X 為 S、0 或 NR10 ; R10為氫、Cw垸基、c3.7-環烷基或氟烷基； R11及R12彼此獨立為氫、烷基、Cw環烷基、氟-Cu-烷基或氟； Y1、Y2、Y3及 Y4 為 N 或 C-R13且 Y1、Y2、Y3及 Y4之 1 或 2個 為N且其他為C-R13 ;
R13於各次出現時彼此獨立選自氫、C!·?-烷基、C3_7-環烷 基、氟烷基、Cm-烷氧基-Cw烷基、羥基-Cy烷基、 Ci-7·烷硫基-Cw-烷基、羧基_Cl.7-烷氧基-Cw-烷基、羧基、 魏基-Cw-烧基、單-或二-Cm-炫基-胺基纟完基、C!-7-烧醮基-Cy烧基、c2-7-稀基及C2-7-快基； R14為芳基或雜芳基； η為0、1或2 ;及
其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 本發明之較佳式I化合物為下式化合物：
X、Υ1 至 Υ4、Ri、R2、R3、 其中： R] R4、R4’、R5、R5’、R] R14及η如前述定義； 96916.doc -17- 200530223 R、R及R彼此獨立為氫、c】i烧基、完基、鹵 素、CiT烷虱基_c"_烷基、广烯基、炔基、氟_Cu 烷基、氰基-Cw-烷基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 特佳為式Ι-A之化合物，其中R6、r8&r9為氫。 其中： 本發明之又較佳式1化合物為下式化合物： R\ R5' R6
R2 R3 I-B .R7 X Y 至 Y、Rl、R2、R3、R4、R4,、R5、R5’、R11、R12、 RM及ri如前述定義； R6、R7及R9彼此獨立為氫、Ci 7•烷基、C37_環烷基、鹵 =、烷氧基_cv7_烷基、C27_烯基、Gy炔基、氟_c〗7_ 烧基、氰基烷基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 特佳為式I-B之化合物，其中R6、R7及R9為氳。
J4 R2 R3 96916.doc -18- 200530223 其中： x、Y1 至 Υ4、R1、r2、R3 R14及n如前述定義； 、R4、R4’、R5、R5’、R11、Ri2、 、完基、C3.7-環;)：完基、_ C2-7-烯基、C2-7-炔基、Il-Cu. R7、R8及R9彼此獨立為氫 素、完氧基_cK7-燒基、 烧基、氰基烧基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 更佳為式Ι-C之化合物，其中R7、R8及R9為氫。 特佳為本發明之式I化合物，其中R1為氫。 或甲基之化合物。 本^明之又較佳式J化合物為其中R2及R3彼此獨立為氫 本發明之較佳式〗化合物為其中R4jR5 一起形成雙鐽之 化合物。此化合物具有下式：
其中R1至R9如前述定義。 又較佳為本發明之式I化合物，其中r4&r5為氫。 再者’依據本發明之式I化合物中X為〇者較佳。 又車乂佳為本發明之式I化合物，其中XgNRl0，且r】〇為 氫、Cw烷基、Cy環烷基或氟r烷基；以其中為 Cl·7·烧基之該等式I化合物更佳。 “ 式I又較佳化合物為其中X為S者。 96916.doc -19- 200530223 本發明之式！化合物，以其中RnARl2為氣者亦較佳。 整數η為0、1或2。較佳式】化合物為其中⑻或土 個為Ν且其他為c_r13qR13於各次出現時彼此獨立 4自風、c"-烧基、C3.7_環烧基、氟々广燒基、c]广烧氧 基、減心烧基、Ci_7mc^基、致 土-C“7-烧乳基々7_院基、緩基、幾基_c"_院基、單-或二 -C 1 _ 7 -基-胺基-炫其芬r . 7況暴及Cly烷醯基·〇ι·7_烷基。 Y1為N且γ2、Y3及γ4Λ Γ 13 …八 為C-R13者’如含下式基之式I化合物： 本發明較佳化合物為例如其中γ1、γ2、γ3&γ4^個為Ν 且其他W，因此意指含吡啶基之化合物。特佳為其中
N且 之化合 本發明又較佳化合物為其中γ]、γ2、γ3Αγ、2個為 ”他為C-R ’因此意指含吡畊基或嘧啶基或嗒畊基 特佳為其中 之式I化合物··
及Y為C-R13者，如含17比p井 亦較佳為其中Y1&Y3為N&Y2 基之式I化合物： 969I6.doc -20- 200530223 r13\
R14 3
O R13較好獨立選自氫、Cw烷基、氟-Cw烷基、c3 7_環燒 基及Ci_7_烧乳基- -烧基。尤佳為式I化合物，其中至少一 個R基為Cy烧基、敗-Ci_7-烧基、Cy環烧基及(^·7·燒氧 基-C 1 _ 7 -烧基。 特佳者為本發明之式I化合物，其中丫1為^^且丫2、Υ3&Υ4 為C-R13者，以該等化合物中至少一個R】3基為烷基、 CP-環烷基、氟-Cw-烷基或Cw烷氧基_Cl_”烷基者較佳。 本發明式〗化合物中Ri4為芳基者較佳。更佳為式〗化合 物，其中R14為未經取代之苯基或經一至三個選自匕·?·烷 基、c"_烧氧基、i素、氟_C".絲、氟{17_絲基及氛 基之基取代之苯基，以其中RM為㈣素、氟〜絲或氣_ Cw院氧基之基取代之苯基之該等化合物特佳。尤佳為其 中R14為4·三氟甲基苯基之該等化合物。又較佳為其中r“ 為4 -二氟曱氧基苯基之該等化合物。 本發明之特佳式I化合物如下： {5例2-甲氧基-乙基）_2_(4_三氣甲基_苯基）n5_基甲 氧基]-P?丨嗓-l-基}-乙酸； -5-基甲氧基]^丨哚―卜 {5-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-笨基）_嘴口定 基}-乙酸； 1 -基卜乙酸； 96916.doc -21 - 200530223 (5-{曱基-[4 -甲基- 2- (4 -二氣曱基-苯基基甲基]-胺 基}-啕哚-1-基）-乙酸； _ {6-[2-甲基- 6- (4-二氣甲基-苯基）-口比。定-3-基甲氧基]-1^1^-1 -基}-乙酸， {6-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲氧基]-2,3_二 鼠-p?丨嗓-1 -基}-乙酸， {6-[4-壞丙基-2-(4-二氣曱基-苯基-基曱氧基]-11?!^-1 -基}-乙酸， (6-{2-[2 -甲基- 6- (4-二氣甲基-苯基）-叶匕°定-3 -基]-乙氧基} -p?丨 噪-1-基）-乙酸， {6-[6-(4-二說甲氧基-苯基）-p比σ定-3-基甲氧基]-丨嗓-1-基}_ 乙酸； {6-[2 -曱基-6-(3-二氣甲基-苯基）-基甲氧基]-1^^-1 -基}-乙酸， (4-{2-[2 -甲基- 6- (4-二氣曱基-本基）-口比ϋ定-3-基]-乙氧基}-口弓丨 哚-1-基）-乙酸； 鲁 {6-[4·(2-甲氧基-乙基）-2-(6-二氣甲基-口比°定-3 -基）-0密°定-5_ 基甲氧基]-啕哚-1-基卜乙酸； {6-[4-三氟曱基-6-(4 -三氟^甲基-苯基）-0比°定-3-基甲氧基]-p弓丨 哚-1-基卜乙酸； — m {6-[4-(2 -甲氧基-乙基）-6 -甲基- 2- (4-二氣甲基-苯基 5 -基甲氧基]-丨噪- l-基}-乙酸， {6-[2 -甲基-4-二氣曱基-6-(4-二氣甲基-苯基）-^比咬-3-基甲 氧基]_ 丨嗓-1-基}-乙酸， 96916.doc -22- 200530223 {6-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟曱基-吡啶-3-基 曱乳基]-4丨嗓-1-基}-乙酸， {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-啕哚-1-基卜乙酸； {6-[2-環丙基甲基-6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡 ϋ定-3 -基甲氧基]-丨p朵-1 -基} •乙酸， (6-{2-[4-環丙基- 2- (4-二氟甲基-苯基）-。密0定-5-基]-乙乳基}· ⑸哚-1-基）-乙酸； {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-2-三氟曱基-吡啶-3-基甲氧基]-p弓丨1:7朵-1 -基}-乙酸，及 {6-[2-環丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟甲基·吡啶-3-基曱氧基]-蚓哚-1-基卜乙酸。 本發明特佳化合物包含下列： {5-[4-(2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-基曱 乳基]-丨11朵-1 -基}-乙酸， (5-{甲基-[4_曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基甲基]-胺 基} 4丨嗓-1 -基）-乙酸， {6-[2 -曱基- 6- (4-二氣曱基-苯基）比。定_3 -基曱氧基]朵_ 1 -基}-乙酸， {6-[4-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-5-基甲氧基]-啕哚-l-基}•乙酸； {6-[2 -甲基-4-二氣甲基-6-(4-二氣甲基-苯基）-口比咬-3-基甲 乳基]-4丨嗓-1 -基}-乙酸， {6-[6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-二氣曱基^比。定-3 -基甲氧基]_ 96916.doc -23- 200530223 丨哚-l-基}-乙酸； (M2_[4-環丙基-2-(4·三氟甲基_苯基p密啶ι基卜乙氧基} 引哚-1-基）_乙酸； 土 {6-[6-(心三氟甲氧基_苯基）_2_三氟甲基基甲氧基] 啕哚-l-基}-乙酸；及 土 {6-[2_環丙基_6-(4_三氟曱氧基-苯基）_4-三氟甲基_,比啶_3· 基曱氧基]-啕噪-1 -基卜乙酸。 再者，式I化合物之醫藥可接受性鹽及幻化合物之醫藥 可接又性酯個別構成本發明之較佳具體例。 式I化合物可能具有一或多個不對稱碳原子且可存在有 光學純的對映異構物、對映異構物之混合物例如消旋物、 光學純的非立體異構物、非立體異構物之混合物、非立體 異構物之消旋物或非立體異構物消旋物之混合物等型態。 該光學活性態可藉例如使消旋物藉不對稱合成法或不對稱 層析法（以對掌性吸附劑或溶離劑）解析而獲得。本發明包含 所有該等類型。 應了解本發明中式I化合物可在官能基衍生化而提供可 在體内轉化回原化合物之衍生物。可在體内產生通式J之原 化合物之生理可接受及易代謝之衍生物亦在本發明範圍 内。 本發明又一目的係製造前述定義之式J化合物之方法，該 方法包括： a)使下式化合物： 96916.doc -24- 200530223
R9 其中R4至R9如前述定義， 與下式化合物反應
III 其中R1為Cu-烷基，R2及R3如前述定義且R15為鹵素、三氟 甲烷磺酸根或其他離去基， 而獲得下式化合物：
其中R1為(^_7-烷基及R2至R9如前述定義， 及視情況使酯基水解，獲得其中R1為氳之式I化合物。 或者 b)使下式化合物：
其中R1為Cw烷基，R2至R5'如前述定義，且R6、R7、R8及 96916.doc -25 - 200530223 R9彼此獨立選自氫、Cl_7_烷基、C3-7-環烷基、鹵素、Cl_7_ 烧氧基-Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、氟-Cw烷基、氰 基-Ci.7-烧基或氰基；且r6、R7或R8之一為_〇H、-SH、 _NHRl0,而Rl0為氫、Cw烷基、C3-7_環烷基或氟_Cn7_烷基， 與下式化合物反應：
其中 Y、Y、Y3、Y4、R"、R】2、Rijn如前述定義，且Rl6為 _OH、-Cl、-Br、-I或其他離去基，
獲得下式化合物： 其中R^Cn烧基，R2至R9如前述定義， 式I化合物 及視情況使酯基水解，獲得其中Rl為节 I i'lU〇 如上述，本發明之式⑴化合物可使用作為治療及/或預防 受ΡΡΑΚδ及/或PPARa激動劑調節之疾病之^ n 實例包含糖尿病，尤其是非騰島素倚賴性之糖尿病、辦 之脂質及膽固醇量’尤其是低咖·膽固醇、高概⑽ 或尚二酸甘油酯量、動脈硬化疾 C展病、代謝徵候群（徵候 X)、肥胖症、血壓升高、内皮素 伎群 刀月b不全、前凝血質 脂質代謝不良、多囊性印巢徵候 貝狀心、 t火疾病（例如柯隆氏 96916.doc -26- 200530223 (㈤ns)疾病、發炎性腸疾病、結腸炎、胰臟炎、肝臟之 症’纖維變性、風濕性關節炎、骨關節炎、 以S疾病或叉損/無法改善之認知功能)及增生性 =用症：脂肪癌瘤、結腸癌、前列腺癌、胰臟癌及乳癌)。 較好使用作為治療低HDL膽固醇量、高祖膽固醇量、古 二酉文甘油酉旨量及代謝徵候群（徵候群X)之醫藥。 " 人=Γ亦有關—種醫藥組合物，包括前述定義之化 合物及醫樂可接受性载劑及/或佐劑。 之=’本，明有關前述定義之化合物作為治療活性物質 動劑：節作為二療及/或預防受_及/或_«激 卢直：非藤Γ丙之西樂。此等疾病較佳實例包含糖尿病， =二胰島素倚賴'之糖尿病、增加之_膽固醇 旦、動r : &咖-膽固辱、高LDL_膽固醇或高三酸甘油醋 升高、内皮素功能不全:::: !χ):肥胖症， 多囊性卵巢徵候群，炎 ““、脂質代謝不良、 牛皮癬及幻“， 風濕性關節炎、骨關節炎、 牛皮癖及其他皮膚障害，及增生性疾病。 及二ΡΡ:例中’本發明有關一種治療及/或預防受Ρ_ 戈動5物广激動劑調節之疾病之方法，該方法包括對人類 -、疋非腾島素倚賴性 frML - μ ur, 〃水病、增加之脂質及膽固醇量， 動脈=醇、 *病、代谢徵候群（徵候群X)、肥胖症、血壓升高、 96916.doc -27· 200530223 内皮素功能不全、前凝企質狀態、脂質代謝不 即巢徵候群、發炎疾病如風濕性關節炎、骨關 癬及其他皮膚障害，及增生性疾病。 本發明又有關-種前述定義之化合物用於治療 防受ΡΡΑΙΙδ及/或附以激動劑調節之疾病之用，余、: 病較佳實例為糖尿病，尤其是非胰島素倚賴性：糖=疾 增加，脂質及膽固醇量，尤其是低飢·膽固醇、以 膽固醇或高三酸甘油酯量、動脈 ^ 候利、肥胖症、血*升高、内皮=不代八謝徵候群(微 狀態、脂質代謝不良、多囊性卵巢徵候 =炎前凝血質 濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖及其 ':如風 性疾病。 反騎害，及增生 此外，本發明有關—種前述定義之化合物用 療及/或預防受卩觸及/或職α激動_ = 樂之用途。此等疾病較佳實例為糖尿病，尤其是 = 倚賴性之糖尿病、增加之脂質及膽固醇量，卢其β ” 膽固醇、高咖-膽固醇或高三酸甘油醋量、動::硬 代職候群则群X)、肥胖症、血壓升高、内皮素=不 ::::二狀恶、脂質代謝不良、多囊性卵巢徵、 h疾病如風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬及 ¥害’及增生性疾病。此醫藥包括前述定義之化八物。β 式!^物可藉下述方法、實财所述方法或類似方法製 。個別反應步驟之適宜反應條件為熟知本技获 知。起始物可為市售或可藉類似下述方法、本文 ： 96916.doc -28- 200530223 考文獻中或實例中所述之方法或藉本技藝已知之方法製 備0 反應圖1
y 7 \e
文為氧之式I化合物（反應圖1中之化合物7、8、10及11)可依 96916.doc -29- 200530223 下式基： 依據反應圖1中對r S為
R
R 而 γΐ 至 γ4、R]
R Y^Yl
-R 14 物： 、R及11如前述定羞p 相同反應可應用於合 叙方法合成。 m或r等於下式之式Σ化合 ^ -R-
6-羥基吲心及立體異構 為已知或可藉本技藝已知方 二基：木可商業獲得或 可_文獻戶/f、f t H 口成化5物1之羥基官能基 了藉文獻料方法予以㈣ 基氯在味唾存在下，較好1二T基二f基㈣ 胺中處理，獲得對應的第二 ，一甲基甲醯 φ p_, 9去 ^ 一 土一甲基矽烷基醚2(步驟a)。 中間物2以羧酸酯3(其中R】5為例如 > 评） 或其他離去基）it#N = m續酸根 、隹—凡基化獲仔♦朵纽可藉標準技術 進订’如在κ㈣或CS2⑺3存在下，在呢 ^間之溫度’於溶劑如乙腈或丙财進行，或在氫化納: 在下在-HTC至坑間之溫度，在溶劑如N，N•二甲基甲酿胺 中進行（步驟b)。酉旨衍生物3可商業獲得或可藉本技蔽已知方 法合成"㈣4藉文獻所述方法去保護，例如4化四丁基 銨在-抓至周圍溫度間之溫度在溶劑如四氫咳喝中去保 護’但保護基為㈣基_獲得經基啊5(步驟^)。雜環化 合物6(如反應圖5-8所述般製備）與經基μ 5依據文獻已知 96916.doc -30- 200530223 釭序細合.右R代表羥基，例如經由經Mitsun〇bu•反應， 以一苯基膦及—第三丁基·、二異丙基_或二乙基·偶氮二叛 酸酯作為試劑；或使用四丁基膦及n,n,n，，n,_四甲基偶氮二 羧醯胺；此轉化反應較好在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫 呋喃中，在周圍溫度進行。或者，若R!6代表齒根、甲烧續 酸根或甲苯績酸根，則雜環化合物6可與經基心5在溶劑 如N，N-一甲基甲醯胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱 驗如碳酸鉋或碳酸鉀存在下，在室溫至14(rc之溫度範圍， 車乂好在50 C左右反應，獲得醚化合物7(步驟幻。該等可視情 況依據標準程序水解’如以鹼金屬氫氧化物如Li0H或
NaOH在極性溶劑混合物如四氫吱喃/乙醇/水中處理 羧酸8(步驟e)。 又 2,3-二氫俩化合物1G可則嗓7之部分縮合而合成，如 以氰基硼氫化鈉，較好在周圍溫度於溶劑如乙酸或溶劑混 合物如乙酸/二氣甲財處理（步驟h)。二氫十朵酿10可視情 況在步驟e所給之條件下水解，獲得敌酸u(步驟丨）。若雜考 化合物6(如反應圖5_8所述般製備）及/或經基巧七含對^ 性中心，則醋化合物7及10及叛酸8及11係獲得為非立體異 構物或對映異構物之混合物，其可藉本技藝已知方去二 離’如藉_”HPLC層析或結晶法。消旋化合物可例二 經非立體異構鹽藉以光學純的胺如或0)·1_苯基·乙胺、 ⑻或⑻小莕小基-乙胺、番木繁驗、喳寧、喳啶進行：： 化而刀離對映體或藉特定層析方法使用對掌性吸附 掌性溶離液分離對映體。 Θ < t 96916.doc 200530223 羧酸酯7另可細 件下經立體選擇^化合物6與經基小朵1在步驟條 烧化試劑3如步：b:合而合成(步_且隨後所得之物 合成酯4所述般予以烧化（步驟g)。
X為硫之式（I)化合物（反應圖2中之化合物5、6、7及8)可依 96916.doc -32- 200530223 依據反應圖2中對R8為下式
而Y至Y R 、R 、R14及η如前述定義所述之方法合成。 相同反應可應用於合成其中R6或R7等於下式之式⑴化合 物： >rJCH2) R11,、R12
6-氯硫基W嗓1及立體異構之‘及5_氫硫基吲哚為已知或 可藉本技藝已知方法合成（比較例如M· Matsumoto，N·
Watanabe，雜環1987, 26, 913-916)或自類似N-保護之羥基⑷ 噪經由羧基以硫醇官能基藉本技藝已知方法置換而製備， 如類似於 J. Labelled Compounds & Radiopharaceuticals 43(7)，683-691，（2000)所述之三步驟順序製備：丨）芳族羥基 轉化成三氟甲烷磺酸酯（三氟甲烷磺酸酐、三乙胺、二氯甲 烷，在低溫，較好在約-30°C ) ; Π)以三異丙基矽烷硫醇鹽、 肆（三苯基膦巴（〇)於溶劑混合物如甲苯及四氫吱喃中，在 60°C至150°C之溫度範圍處理該三氟甲烷磺酸酯；以氣 化氫於曱醇中，較好在約0°C處理矽烷基硫化物，獲得芳族 SH基團。 氫硫基4丨哚1以雜環化合物2之烷化（步驟a)可依類似經基 吲哚1與雜環化合物6之反應（反應圖1步驟f)之方式進行。隨 後硫醚3與親電子劑4反應（步驟b)並使所得酯5轉化成叛酸 96916.doc -33- 200530223 6(步驟c)或2,3-二氫吲哚衍生物7及8(步驟d&e)可如合成乂 為氧之類似化合物所述般（反應圖丨，步驟g、e、完成。 右雜裱化合物2(如反應圖5_8所述般製備）及/或親電子劑4 及/或氫硫基射！含有對掌性中心，則醋化合物5及7及竣 酸6及8係獲得為非立體異構物或對映異構物之混合物，其 可藉本技藝已知方法分離，如藉（對掌性）Ηριχ層析或結晶 法。消旋化合物可例如經非立體異構鹽藉以光學純的胺如 (R)或⑻-苯基-乙胺、（R)或⑻+茶小基_乙胺、番木^ 驗”奎寧”奎錢行結晶化而分離對映體或藉特定層析; 法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離液分離對映體。" 96916.doc -34- 200530223 反應圖3
X為NR10之式I化合物（反應圖3中之化合物8、9、10及11) 可依據反應圖3中對R8為下式：
96916.doc -35- 200530223 而Y至Υ、R、R、：^及咏前述定義所述之方法合成。 相同反應可應用於合成其巾r6*r、於下式之式⑴化合 物： ’ P10 Y^Y^_R14 〇 6月女基吲木1及立體異構之4·及5·胺基㈤哚為可商業獲得 或為已知或可藉本技藝已知方法合成，如自類似之經基⑼ 嗓起始。視情況帶有一或多個保護官能基此中間物中，芳 # 族經基可經胺基置換，例如可應用藉四面體通訊43(42)， 7 7619(2GG2)所述之下列三步驟順序：⑽基y卜朵基團 轉化成三氟曱烧石黃酸酉旨（三敦甲烧磺酸酐、2,6•二甲基吡 啶、4二二曱胺基吡啶、二氯曱烷，在代至周圍溫度” “） U 一本甲酮亞胺、二_鈀_參（二亞苄基丙酮）錯合物、 ^ ^ & , ^ S^chlenk官中’在約12(Γ(^溫度處理三氟甲糾酸醋；出） ^在室溫以摧化量之鹽酸於濕的四氯咬喃中處理，釋丨 # :族贿2基團。化合物1之胺基官能基可藉文獻已知方法保 蒦例如以一石反酸二-第三丁酯視情況在鹼如三乙胺存在 下，較好在周圍溫度於溶劑如甲醇、四氫呋喃或二氯甲烷 中處理，或得+朵2(步驟a)。在中間4们之位置ι上之氮經緩、 酸酯3(其中可為例如氯、漠、三氟甲糾酸根或其他離去 基）烷化，獲得喇哚4且可在κ/〇3或αχό3存在下，在1〇t 至溶劑回流溫度間之溫度，於溶劑如乙腈、丙酮或N，沭二 96916.doc -36- 200530223 甲基甲醯胺巾進行（步驟b)。在標準條件下移除保護基，如 使用三乳乙酸在二氯甲烧或鹽酸中在二p号院中，較好在吖 至周圍溫度間之溫度處理’獲得氫之胺5(步驟c)。中 間物4可視情況在6_位f上之氣 虱使用虱化納及反應性院基 鹵/甲烧石黃酸S旨或：r籲甲校石甚妒^龄 乂一虱酯烷化，獲得化合物6(步驟 d) ’其可如步驟c所述經去保護，獲得其中r1q々氫之胺步 驟e)。與活化雜環7(R】6為例如齒根或$烷磺酸根）使用氫化 鈉或碳酸納、碳酸鉀或石炭酸絶在N，N•二甲基甲酿胺、二甲 基亞颯、二甲基乙醯胺或四氫呋喃中，在〇它至丨4〇它間之 溫6度，較好在周圍溫度反應，獲得化合物8(步驟f)。或者， R =〇H之雜環7可藉三氟甲烷磺酸酐/2,6_二_第三丁基吡啶 在二氣甲院中在〇°C處理而就地轉化成對應之三敦甲院磺 酸酯。此三氟甲烷磺酸酯接著與胺5在2,6_二-第三丁基吡啶 作為鹼存在下，在硝基^烷中，於周圍溫度至6〇t間之溫 度反應’獲得化合物8[依循Belostotskii，Anatoly，M.， Hassner，A.，四面體通訊，1994, 35(28)，5〇75_6之程序κ步 驟f)。再者，步驟d及f可互換而合成Ri〇关氫之化合物8且步 驟f及c可互換以合成rig為氫之化合物$。二級胺 可以NaH2P〇3水溶液及曱醛在周圍溫度至65°C間之溫度還 原性甲基化[Loibner，H·，Pruckner，A.，Stuetz，A·，四面體 通訊，1984，25，2535-2536]獲得R1G=Me之化合物8。以
LiOH、NaOH或K0H水溶液於四氫吱喃/EtOH中或其他適宜 溶劑中進行水解，獲得呈游離酸態之化合物9(步驟g)。2，夂 二氫β味化合物1〇可經啕哚8之部分還原而合成，例如以氰 96916.doc -37- 200530223 基朋氯化納，較好在周圍溢度於溶劑如乙酸或溶劑混合物 士乙ι/_氯甲燒中處理（步驟h)。二氫令朵，◦可視情況在 步驟g所給條件下水解獲得緩酸u(步驟i}。若雜環化合物 7(如反應圖5-8所述般製備）及/或胺基吲哚5含對掌性中 心’則_化合物8及10及叛酸9及11係冑得為非立體昱構 或對映異構物之混合物，其可藉本技藝已知方法分離，如 藉（對掌性）HPLC層析或結晶*。消旋化合物可例如經非立 體異構鹽藉以光學純的胺如（R)或⑻小苯基_乙胺、⑻或 (s)-l-萘-1-基-乙胺、番木鱉鹼、喳寧、喹啶進行結晶化而 分離對映體或藉特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性 溶離液分離對映體。 6-羥基啕哚1 (反應圖1}及cm呆護之6_羥基啕哚2(反應圖〇 以及其幾何異構之4-及5-羥基啕哚類似物為已知或可藉本 技藝已知方法合成。該等主要中間物（反應圖4之化合物6及 Ό之可能合成實例示於反應圖4中對R8為羥基或經保護羥 基所述。其中R6或R7為羥基或帶有保護基之羥基之類似主 要中間物可應用相同反應順序合成。 96916.doc 38- 200530223 反應圖4
H/Prot. 在？I木1之鼠原子上導入保護基可在標準條件下進行，如 以驗例如正丁基鐘，較好在_聊予以去保護且隨後添加例 如弟二丁基=甲基石夕炫I氯在-78 t至肖圍溫度間之溫 度，於溶劑如四氫吱喃處理（步驟a)。經保護之十果2之齒化 例如經與N-溴琥珀醯亞胺在_78t及周圍溫度間之溫度於 溶背]如四氫呋喃中反應，獲得3 _齒基…哚3 (步驟匕）。化合物 3，在進行鹵素金屬交換，較好以第三丁基鋰在·78t：於溶 劑如四氫呋喃中交換後，可與其中w為氯、溴或碘原子之 烷化試劑4反應，較好與烷基碘在_78t至周圍溫度間之溫 96916.doc -39- 200530223 度於溶劑如四氫呋喃中反應，形成在位置3帶有取代基之吲 哚5(步驟c)。化合物5經N_去保護或同時冰及〇_去保護獲得 構成份6可藉文獻所述方法進行，若保護基為矽烷基醚及/ 或石夕烧化W哚，則例如以氟化四丁基銨在_15它至周圍溫度 間之溫度，在溶劑如四氫呋喃中處理（步驟d)。 在位置3帶有氯、溴或碘取代基之構成份7可藉使視情況 在规基官能基帶有保護基之吲哚丨鹵化而合成，例如與N_ 氯琥珀醯亞胺在-15 °C至溶劑回流間之溫度在溶劑如二氯 甲烷或氣仿中進行（步驟e)。或者，相同之鹵基^哚7可如 步驟d所述般經啕哚3之冰去保護或冰及〇_去保護而獲得 (步驟f)。 與化合物2(反應圖2)及化合物7(反應圖3)相同之雜環化 合物6(反應圖丨）為已知或可藉本技藝已知方法合成。反應圖 5至8提出合成該等主要中間物之實例。
吡啶5及6可自酮丨合成（反應圖5)。酮丨與聚甲醛及二
96916.doc -40- 200530223 熱至回流2至10小肖，獲得胺基酮2(步驟小化合物2與^ 胺基巴豆酸酉旨3在6酸中回流2至8小時而反應，獲得酉旨4(步 驟b)。酯4可以氫化二異丁基鋁_溶液（於甲苯中）在_3〇它至 室溫於溶劑如四氫呋喃中歷時3〇分鐘至3小時而還原，獲得 醇5(步驟c)。醇5與亞硫醯氯在二氣曱烷中在〇它至室溫反應 5分鐘至1小時，獲得氯化物6(步驟d)。
氣曱嘧唆7及嘧啶甲醇化合物6之合成描述於反應圖6。3_ 氧代-酯1與氣甲酸三乙酯在乙酸酐中在室溫至回流溫度反 應1至8小時，獲得3-乙氧基-丙烯酸酯3之E/Z混合物（步驟 a)。二酮基-酯2與三氟曱酸甲酯在碳酸铯存在下，於乙腈中 反應，獲付0 -甲基化產物3(步驟b)[S.W. McCombie等人，
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003) 567-571]，因此產生經取代之烯醇醚3(Rlr不為H)。與脒鹽 酸鹽4在乙醇中在鹼金屬第三丁氧化物存在下在室溫反 應，獲得酯5(步驟c)。酯5可以氫化二異丁基鋁-溶液（於甲 96916.doc -41 - 200530223 本中）在-3 0 C至室溫之溫度於溶劑如四氯咬喃中還原3 〇分 鐘至3小時，獲得醇6(步驟d)。醇6與亞硫醯氣在二氯曱焼中 在〇°C至室溫反應5分鐘至1小時，獲得氯化物7(步驟e)。 反應圖7
y 醇4及氣化物5之一般合成示於反應圖7。與硼酸1及6__ 基-嗒畊-3-羧酸酯2、5-鹵基-吡啡-2-羧酸酯2、基-菸鹼 酸酯2、5-鹵基-吡啶-2-羧酸酯2、2-鹵基_嘧啶-5-羧酸酯2或 5 -鹵基嘧啶-2-羧酸酯 2在 Pd(PhP3)4或 PdCl2(dppf) [(ι，ι，_雙 (二苯基膦醯基）芴）-二氯鈀（II)xCH2C12(1:1)]存在下於甲 苯、二甲氧乙烷、乙醇或N，N-二甲基甲醯胺申以碳酸鉋、 碳酸鉀或氟化鉋在室溫至90°C進行鈴木偶合2至8小時，獲 得酿3(步驟a)。酯2為市售或可藉本技藝已知方法製備。酯3 可以氫化一異丁基銘-溶液（於甲苯中）在-3 0 °C至室溫於溶 劑如四氫呋喃中歷時30分鐘至3小時而還原，獲得醇4(步驟 b)。醇4與亞硫醯氣在二氯曱烷中在至室溫反應$分鐘至 1小時，獲得氣化物5 (步驟c)。 96916.doc -42- 200530223 反應圖8
7，R16=離去基 反應圖8中之醇i(包括鏈長η等於1或2)可藉本技藝已知 方法轉化成鏈長η+1碳原子之類似物，例如藉由使一級醇i 轉化成適宜離去基，如齒化物2(步驟a)，接著與氛化物反應 形成腈3(步驟b)並皂化成酸4(步驟c)。酸4可進一步轉化成 一級醇5(R"=h，R12，，如使用乙職於四氫吱喃中轉化 參 (步驟d)。視情況，此醇5可藉重複醇丨至5所述之合成而延長 鏈長為n+l個碳原子。為了導入非氫之取代基r"及/或汉!2， 氰基中間物3可與烷基格林納試劑RnMgX在溶劑如乙醚或 四氫呋喃中在〇°C至溶劑回流溫度反應，形成對應之Riic〇_ 烷基1酮6(步驟e)或與氫化二異丁基銘反應成對應駿類· 6(Rn=H)。化合物6以烷基鋰試劑Rl2u於溶劑如乙醚或四氫 · 呋喃中處理，獲得醇5(步驟f);化合物6以氫化鋰鋁於溶= 如四氫呋喃或乙醚中處理或以硼氳化鈉在溶劑如乙醇或甲 96916.doc -43· 200530223
L二異松崁烷基-硼烷（DIP_C1)依據Br〇wn等 以（+)-或（-)·Β-氣二 人（Ρ· V· Ramachandran，Β. Gong，a ν Te〇d⑽vic，H c 卜掌觸媒在四氫呋喃中，較好在-78t及周圍 依據 C〇rey 等人（E. j· corey，R· K Bakshi，s
Chem· Soc· 1987, 1〇9, 5551·5553)處理，或
Brown，Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)處理。 醛，n=〇)亦可自一級醇！藉本技藝已知方法合成， 如以吡啶鏘氯鉻酸鹽在二氣甲烷中，較好在室溫及二氯甲 烷回流之溫度間處理，或藉二氧化錳於溶劑如二氣甲烷 中’較好在室溫處理（步驟g)。該等醛6可經由與烷基有機金 屬化合物’較好在上述條件下反應，轉化成對應二級醇5。 最終，反應圖8之醇5可轉化成式7化合物，例如藉甲烷磺醯 氯於二氯甲烷中，在鹼如三乙胺存在下，較好在_2(rc及室 溫間之溫度處理，或以亞硫醯氯在二氯甲烷中在至室溫 處理，或藉與四氣化碳或四溴化碳及三苯膦在溶劑如四氫 呋喃中，較好在室溫及溶劑回流之溫度處理，或藉以三氟 甲烷磺酸酐、2,6-二甲基吡啶及4-二甲胺基吡啶在二氣曱烷 中在-30°C及室溫間處理，因而分別獲得甲烷磺酸鹽、三氟 96916.doc -44- 200530223 甲烷磺酸鹽、氯化物或溴化物之式7化合物（步驟h)。 進行下列試驗以測定式⑴化合物之活性。 對所進行的分析之背景資訊可見於：Nichols JS等人”對 過氧物酶體增生劑活化受體丫配位體結合區域之閃爍鄰近 分析發展 ’’，（1998) Anal. Biochem· 257: 112·11 9。 對人類ΡΡΑΙΙδ及PPARoc及老鼠ΡΡΑΙΙγ之全長cDNA純種系 係分別自人類脂肪及老鼠肝臟cRNA藉RT-PCR獲得、選殖成 質體載體並藉DNA定序證實。細菌及哺乳類表現載體架構 成產生融合至PPAR5(aa 139 至 442)、PPAR/y(aa 174 至 476) 及PPARa(aa 167至469)之配位體結合區域（LBD)之榖光甘 肽-s-轉移酶（GST)及Gal4 DNA結合區域蛋白質。為了完成 此，該編碼LBDs之選殖序列之蛋白質藉PCR自全長純種系 擴增且接著次選殖至質體載體。最終純種系藉DNA序列分 析確認。 GST-LBD融合蛋白質之誘發、表現及純化於大腸桿菌菌 株BL21(pLysS)細胞藉標準方法進行（參考：分子生物學之 現有策略，Wiley出版社，Ausubel等人編輯）。 放射配位體結合分析 ΡΡΑΙΙδ受體結合於HNM10(50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM NaCH、5 mMMgCl2、0.15毫克/毫升無脂肪酸之BSA及15 mM DTT)中分析。對各96洞之反應，使500奈克當量之 GST-PPAR5-LBD融合蛋白質及放射配位體如20000 dpm {2 -曱基-4-[4 -甲基-2-(4-三氧甲基-苯基）-遠唾-5-基-二氣化 甲基硫基]-苯氧基}-乙酸以終體積50微升藉搖晃結合至10 96916.doc -45- 200530223 微克SPA珠粒（PharmaciaAmersham)。所得漿液在RT培育1 小時並在1300 g離心2分鐘。含未結合蛋白質之上澄液予以 移除且含受體塗佈之珠粒之半乾粒片再懸浮於50微升HNM 中。添加放射配位體且反應在RT培育1小時並在試驗化合物 存在下進行閃爍鄰近計算而測定。所有結合分析在96洞盤 中進行且在 Packard TopCount上使用 QptiPlates (Packard)測 量結合配位體之量。在自10·1 G Μ至1(Γ4 Μ濃度範圍内以三次 進行劑量反應曲線。 在 TKE50(50 mM Tris-HCl，pH 8、50 mM KCn、2 mM EDTA、0.1毫克/毫升不含脂肪酸之BSA及10 mMDTT)中分 析PPARa受體結合。對各96洞反應而言，140奈克當量之 GST-PPAR5-LBD融合蛋白質以終體積50微升藉搖晃結合至 1 0微克SPA珠粒（PharmaciaAmersham)。所得漿液在RT培育1 小時並在1300 g離心2分鐘。含未結合蛋白質之上澄液予以 移除且含受體塗佈之珠粒之半乾粒片於50微升TKE中解 析。添加10000 dpm 2(S)-(2-苯甲醯基-苯基胺基）-3-{4-[1，卜 二氚-2-(5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸或 2,3-二氚-2(S)-曱氧基-3-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-噚唑-4-基）-乙氧基]-笨并[b]p塞吩-7-基卜丙酸於50微升中，且反應在RT 攪拌1小時並進行閃爍鄰近計算。所有結合分析在96洞盤中 進行且在 Packard TopCount上使用 OptiPlates(Packard)測量 結合配位體之量。在1 (Γ4 M未標記化合物存在下測定非特異 結合。在自10·1()Μ至ΙΟ·4 Μ濃度範圍内以三次進行劑量反應 曲線。 96916.doc -46- 200530223 PPARy受體結合於 TKE50(50 mM Tris-HCl，pH 8、50 mM KCM、2 mM EDTA、0.1毫克/毫升不含脂肪酸之BSA及10 mM DTT)。對各96洞反應而言，140奈克當量之GST-PPARy-LBD 融合蛋白質以終體積50微升藉搖晃結合至1〇微克SPA珠粒 (PharmaciaAmersham)。所得漿液在RT培育1小時並在1 300 g 離心2分鐘。含未結合蛋白質之上澄液予以移除且含受體塗 佈之珠粒之半乾粒片於50微升TKE中解析。對放射配位體 結合而言，例如添加lOOOOdpm之2(S)-(2-苯甲醯基-苯基胺 基）-3-{4-[1，1-二亂-2-(5 -甲基-2-苯基号嗤-4-基）-乙氧基]· 苯基}-丙酸於50微升中，且反應在RT攪拌1小時並進行閃爍 鄰近計算。所有結合分析在96洞盤中進行且在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)測量結合酉己位體之 量。在1(Τ4 Μ未標記化合物存在下測定非特異結合。在自 10·1()Μ至ΙΟ·4%濃度範圍内以三次進行劑量反應曲線。 蟲螢光素酶轉錄通訊基因分析 幼小亞洲大鼠腎臟細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)在含10% FBS之DMEM培養基中在95% 〇2:0.5% C02大氣中在37°C生 長。細胞以105個細胞/洞之密度播種於6洞盤中，接著以 pFA-PPAR3-LBD、pFA-PPARy-LBD 或 pFA-PPARoc-LBD表現 質體加上通訊基因質體予以批次轉染。轉染以Fugene 6試 劑（Roche分子生物材料）依據所提議之方法完成。轉染6小 時後，細胞藉胰蛋白酶化而收取並以1 〇4個細胞/洞之密度播 種於96洞盤中。使細胞黏附24小時後，移除培養基並以1〇〇 微升不含酚紅但含試驗物質或對照配位體（最終DMSO濃 96916.doc -47- 200530223 度：0.1%)之培養基置換。細胞以物質培養24小時後，丟棄 50微升上澄液接著添加50微升蟲螢光素酶恆定-光試劑 (Roche分子生物材料）以使細胞溶胞起始蟲螢光素酶反 應。於Packard Top Count中測量蟲螢光素酶之發光。在試驗 化合物存在下之轉錄活化以為對無該物質時培養之細胞之 活化倍數表示。使用XLfit程式（ID商業溶液公司，UK)計算 EC50值。 本發明之游離酸化合物（R1為氫）對PPAR3展現0.5 nM至 10 μΜ之IC5〇值，較好1 nM至100 nM，及對PPARoc展現1 nM 至10 μΜ之IC50值，較好10 nM至5 μΜ。其中R1不為氫之化 合物於活體内轉化成其中R1為氫之化合物。下表顯示對本 發明有些選擇的化合物之測量值。 PPARoc IC50(微莫耳/升） PPARy IC50(微莫耳/升） PPAR5 IC50(微莫耳/升） 實例2 1.32 >10 0.083 實例6 1.58 >10 0.017 實例7 0.211 >10 0.001 式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽及其酯可使用作為醫 藥，例如呈經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製劑。其可例 如以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、 乳液或懸浮液經口投藥，例如以栓劑經直腸投藥，例如以 注射溶液或灌注溶液非經腸道投藥，或例如以軟膏、乳霜 或油類局部投藥。 該醫藥製劑之製備可以熟知本技藝者所悉知之方式進 行，藉由使所述式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽與適宜的 非毒性、惰性、治療上可相容的固體或液體載劑材料及若 96916.doc -48- 200530223 需要之-般醫藥佐劑—起製錢劑投予劑型。 、〔且的載背丨材料不僅為無機載劑材料亦可為有機載體材 只斗口此例如可使用乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石、 更月曰n、鹽用於n包衣錠劑、糖衣旋及硬明膝夥囊。 軟明膠膠囊之適宜載劑材料為例如植物油、蠟、脂肪及半 固體及液體多謂（視無載體時之活性成分之性質而定，但 為軟明膠膠囊之例所需者）。製造溶液及糖漿之適宜載體材 料為例如水、多元醇、蔗糖、逆轉糖等。注射溶液之適宜 載劑材料為例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。栓劑之 適宜載劑材料為例如天然或硬化油、㉟、脂肪及半液體或 液體多讀。局部用製劑之適宜載劑材料為甘油@旨、半合 成及口成甘油酉曰、氫化油、液體蠟、)夜體石蠟、液體脂肪 醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 -般之安定劑、保存劑、_及乳化劑、黏度改良劑、 :道改良劑、改變等張壓力之鹽類、緩衝物質、溶解劑、 著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑可列入醫藥佐劑之考量。 弋（）化5物之剡里可在廣範圍内變化，視欲控制之疾 病、病患年齡及個別狀況及投藥模式而定，且當然對各特 別财配合個別需求。對成人病患而言，考慮約❻克至約 1000毫克，尤其約！毫克至⑽⑼毫克之日劑量。隨該劑量 而定，宜以數個劑量單位投予該日劑量。 該醫藥製劑宜含有約n 500毫克，較好0 5至100毫克之 式（I)化合物。 【實施方式】 96916.doc -49- 200530223 下列實例用以更詳細說明本發明。然而，其並不用以限 制本發明之範圍。 實例 簡寫：
AcOEt=乙酸乙醋，AcOH=乙酸、DIBALH=氫化二異丁美 紹’ DMF—N，N -一甲基甲酿胺’EtOH=乙醇，eq. =當量，HPLC = 高性能液體層析，min. =分鐘，mp. =熔點，quant =定量，RT= 室溫’ sat. =飽和的，THF=四氫咬喃。 實例1 {5-[4-(2-曱氧基-乙基）-2-(4-三氟甲基_苯基嘧啶基甲 氧基]-Θ丨嗓-1 -基}-乙酸 a] 5-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）qH_啕哚 5克（37.55毫莫耳）之5-經基1哚、613克（39 4毫莫耳）之 第三丁基二甲基矽烷基氯及537克（681毫莫耳）之咪唑於 50毫升DMF中之溶液在RT攪拌2〇小時。反應混合物置入乙 驗中，以IN HC1及水洗務，且乙轉溶液接著減壓濃縮，獲 得 9.4 克（定量 口弓| 口朵。 MS: 248·1(Μ+Η)+ 〇 b] [5-(第二丁基•一甲基_矽烷氧基）_吲哚基]-乙酸乙酯 於9.2克（37.18毫莫耳）之5_(第三丁基_二曱基_矽烷氧 基）-1Η斗来及4.79毫升（40.9毫莫耳）之漠乙酸乙醋於14〇毫 升DMF之溶液中，添加36.35克⑴15毫莫耳）碳酸絶。反應 扣合物在RT授拌3小日寺’置人乙域中且接著以丄N HC1及水 96916.doc -50- 200530223 洗滌。乙醚相經減壓濃縮獲得12.93克（定量）幾乎純的[5-(第 ‘· 三丁基-二曱基-矽烷氧基）-啕哚-1-基]-乙酸乙酯。 · MS: 334·1(Μ+Η)+。 c] (5-經基-4丨嗓-1-基）-乙酸乙酉旨 於12.9克（3 8.7毫莫耳）之[5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-吲哚-1-基]-乙酸乙酯於130毫升之THF冰冷卻溶液中， 添加12.45克（38.7毫莫耳）之氟化四丁基銨水合物。反應混 合物在RT攪拌1小時，置入乙醚中並以in HC1及水洗滌。 · 減壓蒸除溶劑獲得7.07克（83%)純的（5-羥基-吲哚-1-基）-乙 酸乙酯。 MS: 220·1(Μ+Η)+。 d] 2-[1-乙氧基-曱_(Ε，Ζ)-叉基卜5-甲氧基-3-氧代-戊酸乙酯 5.5克（34.33毫莫耳）之5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯及11.42 宅升（68.67¾莫耳）之原甲酸三乙酯之5〇毫升乙酸酐溶液在 150°C回流5小時。反應混合物在9(Tc下減壓濃縮，獲得7.5 克純的2_[1_乙氧基-曱_(E，Z)_又基]_5_甲氧基氧代·戊酸 鲁 乙酉旨。 MS: 231·2(Μ+Η)+。 e] 4-(2-甲氧基-乙基）_2_(4_三氟甲基_苯基）_嘧啶_5_羧酸乙酯 於6.02克（23.1毫莫耳）之4_三氟甲基·苯曱脒hc1m5〇毫升 乙醇之溶液中，添加2.29克（23‘i毫莫耳）第三丁氧化鈉及$ · 克（23.1毫莫耳）之2-Π-乙氧基-甲_(E，Z)-叉基]·5_曱氧基_3_ *
氧代-戊酸乙酯。反應混合物在尺丁攪拌隔夜並在回流溫度攪 拌1小時。減壓移除溶劑後，殘留物置入乙醚並n HO 96916.doc -51 - 200530223 及水洗滌。粗產物藉矽膠層析以AcOEt/庚烷1:3純化，獲得 5.9克純的4-(2 -曱氧基-乙基）-2-(4-三氟曱基-苯基）_哺π定_5_ 羧酸乙酯。 MS: 355·0(Μ+Η)+。 f] [4-(2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟曱基-苯基）_嘧啶_5_基卜曱醇 於4克（11.29毫莫耳）之4-(2-甲氧基_乙基）-2-(4-三氟甲基- 苯基）-嘧啶-5-羧酸乙酯之60毫升THF乾冰冷凍之溶液中， 在-70°C滴加28.22毫升（33.87毫莫耳）之ι·2 M DIBALH之甲 苯溶液。反應混合物在-70°C攪拌1小時接著反應溫度升至 室溫且反應又在RT授拌2小時。滴加1 〇〇毫升1 n HC1至反應 溶液中後’分配於乙醚及水之間，乙醚溶液減壓濃縮後， 獲得3.58克純的[4-(2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-喊咬-5-基]-甲醇。 MS: 313·0(Μ+Η)+。 g] 5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧啶 3.23克（10.34毫莫耳）之[4_(2_甲氧基-乙基）-2-(4-三氟甲 基苯基）-嘧啶-5-基]-甲醇及0.788毫升（10.86毫莫耳）之亞 硫醯氯之30毫升二氣曱烷溶液在rT攪拌！小時。反應混合物 置入乙醚中並以碳酸氫鈉溶液及水洗滌。乙醚相減壓濃縮 獲得3.42克純的5-氯曱基-4-(2-曱氧基-乙基）-2-(4-三氟曱 基-苯基）-嘧啶。 h] {5-[4-(2-曱氧基-乙基）-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-基 曱氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯 於300毫克（0.91毫莫耳）之5·氯曱基-4-(2-甲氧基-乙 96916.doc -52- 200530223 基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶及199毫克（〇·91毫莫耳）之（5- , 羥基-啕哚-1-基）-乙酸乙酯於5毫升DMF溶液中，添加443毫 克（136¾莫耳）之板酸絶。反應混合物在rt授拌3小時接著 置入乙醚中，以1 N HC1及水洗滌。粗產物藉層析以AcQEt/ 庚烧1:4純化，獲得152毫克純的{5-[4-(2-曱氧基_乙 基）-2-(4-二氟甲基-苯基）密u定-5-基甲氧基]丨嗓基卜乙 酸乙酯。 MS: 514·3(Μ+Η)+。 _ 1]{5-[4-(2-曱氧基_乙基）-2_(4-三氟甲基_苯基）_。密0定_5_基 甲氧基]-啕嗓-1-基卜乙酸 147毫克（0.29毫莫耳）之{5-[4-(2-甲氧基·乙基）_2_(4_三氟 甲基-笨基）-嘧啶-5-基甲氧基]_吲哚_丨_基卜乙酸乙酯及〇9 毫升1 Ν氫氧化鋰溶液於ι·5毫升THF溶液在RT攪拌隔夜。 反應混合物分配於乙醚、1NHC1&水之間。殘留物懸浮於 乙醚/庚烷1:9中且所得結晶予以過濾，獲得丨丨8毫克純的 {5-[4-(2-甲氧基_乙基）_2_(4_三氟甲基-苯基）_嘧啶_5_基甲 參 氧基]-吲哚-1-基卜乙酸。 MS: 484·2(Μ_Η)、 實例2 {5-[4-曱基-2_(4-三氟甲基_苯基>嘧啶_5_基甲氧基卜啕哚_ 1 -基}-乙酸 ][乙氧基甲叉基]-3-氧代_丁酸乙酯 5克（38.42¾莫耳）之3_氧代·丁酸乙酯、I〕.π毫升（76.84 毫莫耳）之原甲酸二乙g旨之8G毫升乙酸酐溶液在⑼。c回流 96916.doc -53 · 200530223 2·5小時。反應混合物在90 C下減壓濃縮，獲得6·84克純的 2-[1-乙氧基-曱-(Ε，Ζ)-叉基]-3-氧代-丁酸乙酯。 MS: 186.9(Μ+Η)+。 b] 4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶_5_羧酸乙酯 於2克（7.67毫莫耳）之4-三氟甲基-苯甲胲HC1於30毫升乙 醇之溶液中，添加0.76克（7.67毫莫耳）第三丁氧化鈉及143 克（7.67¾莫耳）之2-[1-乙氧基_甲_(e，z)_叉基]氧代-丁酸 乙酯。反應混合物在RT授拌隔夜並在回流溫度搜拌1小時。 減壓移除溶劑後，殘留物置入乙醚並以1 N HC1及水洗滌。 粗產物藉矽膠層析以AcOEt/庚烷1:3純化，獲得1 ·7克純的4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶_5_羧酸乙酯。 MS: 311·0(Μ+Η)+。 c] [4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）_嘧啶-5_基]_曱醇 於1.66克（5.35毫莫耳）之4-甲基-2-(4-三氟甲基_苯基）-嘧 啶-5-羧酸乙酯之20毫升THF乾冰冷凍之溶液中，在-70°C滴 加12.35毫升（16.05毫莫耳）之i.2 M DIBALH之甲苯溶液。反 應混合物在-70°C攪拌1小時接著達RT後反應在此溫度攪拌 2小時。滴加50毫升1 N HC1溶液後，反應混合物接著分配 於乙醚及水之間。乙醚溶液減壓濃縮後，獲得142克純的[4_ 曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶-5·基]_曱醇。 MS: 269·2(Μ+Η)+ 〇 d] 5-氯甲基-4-甲基- 2-(4•三氟i甲基-苯基密咬 1·33克（4.96毫莫耳）之[4-甲基_2气4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基]-甲醇及0.72毫升（9.92毫莫耳）之亞硫醯氯之30毫升二 96916.doc -54- 200530223 氣甲烷溶液在RT攪拌 克純的5-氯甲基-甲 MS: 287· 1 (M+H)+ 〇 1小時。反應混合物減壓濃縮獲得丨44 基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶。 6]{5-[4-曱基-2-(4-二惫甲|纪曾、6〜 一既甲基-本基）-唯、啶_5_基甲氧基]—丨哚_ 1-基}-乙酸乙酯 於3〇〇笔克(〇·94毫莫耳)之5-氯甲基-4-甲基_2-(4-三氟甲 基-苯基定及寫毫克（〇.94毫莫耳）之（5_經基·+朵·卜 基）-乙一酸乙S旨（實例le))於3毫升請溶液中，添加375毫克 (1·15毫莫耳）之碳酸铯。反應混合物在灯授掉3小時接著分 配方、乙趟及水之間。粗產物藉石夕膠層析以Ac⑽/庚院H 化，獲仔194宅克純的{5·[4·甲基_2_(4_三氣甲基-苯基密唆-5-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸乙酯。 MS: 470·2(Μ+Η)+。 f] {5-[4·甲基-2-(4-三氟甲基-苯基>嘧啶-5_基甲氧基]_峭哚_ 1 -基}-乙酸 175笔克（0.37¾莫耳）之{5-[心甲基-2-(4-三氟甲基_苯基;)_ 嘧啶基甲氧基]哚基卜乙酸乙酯及0.75毫升1 N氫 氧化鋰溶液於2毫升THF溶液在RT攪拌2小時。反應混合物 置入乙醚中並以IN HC1及水洗滌。粗產物懸浮於乙庚烷 1 ·· 1 9中且所得結晶予以過濾，獲得丨3 5毫克純的{5吖4 _甲基_ 2-(4-二氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基f氧基〗〇?丨哚基丨·乙酸。 MS: 440·1(Μ-Η)、 實例3 {5-[4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基嘧啶基甲氧基]^丨哚_ 96916.doc -55- 200530223 1 -基}-乙酸 a] (E，Z)-2-%丙烧幾基_3_乙氧基-丙稀酸甲酉旨 10克（70.34宅莫耳）之3-環丙基-3-氧代_丙酸甲酯、23 4毫 升（140.68毫莫耳）之原甲酸三乙s旨之_毫升乙酸酐溶液在 150°C回流5小時。反應混合物在95t：下減壓濃縮，獲得 14.35克粗製（E，Z)-2-環丙烷羰基-3-乙氧基_丙烯酸甲酯。 MS: 199·3(Μ+Η)+。 b] 4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶羧酸乙酯 於4.74克（18.19毫莫耳）之4-三氟甲基_苯甲脒11(：：1於5〇毫 升乙醇之溶液中，添加1.82克（18· 19毫莫耳）第三丁氧化 鈉。2分鐘後，添加3.61克粗製之（Ε，ζ)-2_環丙烷羰基_3_乙 氧基-丙烯酸甲酯。反應混合物在RT攪拌隔夜。減壓移除乙 醇’殘留物置入乙醚中並以1 N HC1及水洗滌。乙醚溶液減 壓濃縮且粗產物藉矽膠層析以Ac0Et/庚烷1:3純化，獲得 4.25克純的4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶_5_羧酸乙 酯。 MS: 337·1(Μ+Η)+。 c] [4-環丙基-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-基]-曱醇 於10分鐘内，31.6毫升（37.9毫莫耳）之1.2 M DIBALH於甲 苯之溶液滴加至4·25克（12.64毫莫耳）之4-環丙基-2-(4-三氟 曱基-苯基）-嘧啶-5-羧酸乙酯之50毫升THF乾冰冷凍之溶液 中。反應混合物在-50°C攪拌30分鐘後使溫度升至RT並在RT 攪拌1小時。反應混合物置入乙醚中並以1 N HC1及水之 間。減壓移除溶劑後，獲得3.72克純的[4-環丙基-2-(4-三氟 96916.doc -56- 200530223 甲基-苯基）-°密0定-5-基]-甲醇。 MS: 295·1(Μ+Η)+。 d] 5-氯曱基-4-環丙基-2-(4-三氟曱基-苯基）_嘧啶 1.9克（6.456毫莫耳）之[4-環丙基-2-(4-三氟甲基_苯基）-嘧 咬-5-基]-甲醇及0.515毫升（7.1毫莫耳）之亞硫醯氣之2〇毫 升一氯曱烧溶液在RT攪拌1小時。反應混合物置入乙醚中並 以碳酸氫鈉溶液及水洗滌。乙醚相減壓濃縮獲得丨·97克純 的5 -氯甲基-4-環丙基-2-(4-三氟甲基_苯基）_嘧σ定。 MS: 313·1(Μ+Η)+。 e] {5-[4-環丙基-2-(4-三氟曱基-苯基）_嘧啶基曱氧基]、丨 p朵- l-基}-乙酸 類似實例lh]所述之程序，使5-氣甲基環丙基-2-(4-三 氟曱基•苯基）-嘧啶與（5-羥基-μ丨哚-1-基）_乙酸乙酯（實例 lc))在碳酸絶存在下反應，獲得{5-[4-環丙基-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-基甲氧基 > 吲哚-1-基卜乙酸乙酯，其隨後依 類似實例li]所述程序以氫氧化鋰處理獲得{5-[4_環丙基_ 2-(4-二氟甲基·苯基）-嘧啶-5-基甲氧基]丨哚基卜乙酸。 MS: 468·5(Μ+Η)+。 實例4 (5-{曱基-[4-甲基-2-(4-三氟曱基·笨基 >嘧啶基甲基]_胺 基}-p?丨哚-1-基）-乙酸 a] (1Η-ρ引哚-5-基）-胺基甲酸-第三丁酯 5-胺基吲哚（2克，15.2¾莫耳）及二碳酸二_第三丁酯（3·49 克’ 15.2毫莫耳）之二氯甲烧（2〇毫升）溶液在周圍溫度授拌 96916.doc -57> 200530223 隔夜。反應混合物減壓濃縮獲得粗製（1Η-吲哚-弘基兴胺基 曱酸第三丁酯（3.47克），其未進一步純化即用於下一步驟。 MS: 250·3(Μ+ΝΗ4)+。 b] (5-第三丁氧羰基胺基4卜朵-1-基）_乙酸乙酉旨 碳酸鉋（7.17克，22毫莫耳）添加至（1H_吲哚-5-基>胺基甲 酸第二丁S曰（3.39克，14.6¾莫耳）及溴乙酸乙酯（2·38毫升， 20·3毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇毫升）溶液中。反應混 合物在周圍溫度授拌隔夜，置入二乙醚中並以1 N HC1及水 洗務。粗製產物藉矽膠層析以AcOEt/庚烷1:3純化，獲得（5_ 第二丁氧羰基胺基-吲哚-1-基）-乙酸乙酯（16克，5〇3毫莫 耳，34%) 〇 MS: 319·4(Μ+Η)+。 c] [5-(第二丁氧羱基-曱基-胺基）_ η丨嗓-1 _基]_乙酸甲醋及 [5-(苐二丁氧幾基-曱基-胺基）_ μ丨味-1 _基]-乙酸乙酯 於（5-第三丁氧羰基胺基-啕哚-丨-基）_乙酸乙酯（1·6克， 5·03毫莫耳）及甲基碘（〇·41毫升，6.53毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基 甲胺冰冷卻溶液中，添加氫化納（55%於油中，24 1毫克， 5.52毫莫耳）。反應混合物在周圍溫度攪拌隔夜。添加第二 份之甲基蛾（〇·41毫升，6.53毫莫耳）及氫化鈉（5 5%於油中， 241毫克，5.52毫莫耳）。反應混合物又攪拌4小時，置入二 乙_中並以水洗滌。乙醚相減壓濃縮獲得[5•(第三丁氧羰基- 甲基··胺基）-啕哚基]乙酸甲酯及乙酯之約1:1混合物（17 克）。 MS: 319·3(Μ+Η)+，333·5(Μ+Η)+。 96916.doc 200530223 d] (5-甲基胺基哚-1-基）-乙酸曱酯HC1-鹽及（5-甲基胺基 ^弓丨哚-1-基）-乙酸乙酯HC1-鹽 [5-(第三丁氧羰基-甲基-胺基）-⑷哚-1-基]乙酸甲酯及乙 酯之約1:1混合物（1.7克）及4 N HC1(10毫升）之二啰烷溶液 在周圍溫度攪拌30分鐘。反應混合物減壓濃縮。殘留物以 二乙醚分散並真空乾燥，獲得棕色泡沫之（5-甲基胺基4丨哚 -1-基）-乙酸曱酯及乙酯之HC1鹽之混合物（1.29克）。 MS: 219·3(Μ+Η)+，233·1(Μ+Η)+。 e] (5-{甲基-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基曱基]-胺基卜啕哚-1 -基）-乙酸曱酯 於300毫克（1.12毫莫耳）之5-氯曱基-4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）嘧啶及300毫克（1.12毫莫耳）之（5-甲基胺基丨哚-1-基）-乙酸甲酯及乙酯HC1鹽於4毫升DMF溶液中，添加107 毫克（2.2毫莫耳）之氫化鈉（55%於油中）。反應混合物在RT 攪拌3小時且接著分配於丨〇%硫酸氫鉀溶液及水之間。粗產 物藉矽膠快速層析以AcOEt/庚烷1:2純化，獲得70毫克純的 (5-{曱基-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基甲基]-胺 基卜吲哚-1-基）-乙酸甲酯。 MS: 469(M+H)+。 Π (5-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基甲基]-胺基}-叫嗓-1 -基）-乙酸 7〇毫克（0.15毫莫耳）之（5-{甲基-[4-甲基-2-(心三氟甲基-苯基密咬基甲基]-胺基}·-?丨哚-1-基）-乙酸曱酯及0.3毫 升1 N氫氧化鋰溶液於〇·5毫升thF中在RT攪拌2小時。於反 96916.doc -59- 200530223 應混合物中添加0.6毫升1 N HC1且接著混合物置入Ac〇Et 中並以水洗滌。粗產物懸浮於乙醚/庚烷1:19中。濾除所得 結晶獲得47毫克純的（5-{曱基-[4-甲基‘三氣甲基-苯 基）-嘧啶-5-基甲基l·胺基卜喇哚-1-基 > 乙酸。 MS: 453·2(Μ-Η)-。 實例5 {6-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶基甲氧基]-啕哚_ 1-基}-乙酸 a] [6-(第三丁基-二曱基-石夕烷氧基Μ丨哚小基卜乙酸-第三丁酉旨 類似實例lb]所述程序，使6-(第三丁基-二甲基·石夕烧氧 基）-1Η - M丨p朵與 >臭乙酸弟二丁 S旨在碳酸絶存在下反應，彳雈得 無色液體之[6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基^旧嗓—卜基卜乙 酸-第三丁酯。 MS: 362·4(Μ+Η)+。 b] (6-經基引嗓-1-基）-乙酸-第三丁西旨 類似實例lc]所述之程序，使[6-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧 基）-⑼哚-1-基]•乙酸-第三丁酯與氟化四丁基銨水合物反 應，獲得黃色油之（6-羥基-#卜朵-1-基）-乙酸-第三丁 g旨。 MS: 265·5(Μ+ΝΗ4)+，248·4(Μ+Η)+。 c] 3 -—甲月女基-1-(4-三氣曱基-苯基）-丙-1-嗣鹽酸鹽 4-(三氟曱基）苯乙酮（4.97克，26.4毫莫耳）、聚甲醛（1586 克，2當量）、二甲胺鹽酸鹽（3·23克，1.5當量）於7毫升Et〇H 中混合在一起並加熱回流5小時。冷卻至周圍溫度，過濾並 以微量冷卻之EtOH洗滌，獲得4.59克白色結晶之標題化合 96916.doc -60- 200530223 物，mp· 128-142°C (分解）。 MS: 246·3(Μ+Η)、 d] 2甲基-6-(4-二氟甲基·苯基）_於驗酸甲酉旨 4·59克（16.3¾莫耳）之上述製備之3_二甲胺基_丨_(心三氟 甲基-苯基）-丙·1-酮鹽酸鹽及當量）之3_胺基巴豆 酸甲酯溶於50毫升Ac0H中並回流加熱4小時。冷卻後，真 空移除所有溶劑，殘留物溶於Ac〇Et*，並以水及食鹽水洗 滌。以硫酸鈉脫水，蒸發溶劑並快速層析（si〇2，己烷 /AC〇Et=8/2)純化，獲得2·4〇克淺黃色蠟狀固體之標題化合 物0 MS: 296·1(Μ+Η)+。 e] [2甲基- 6-(4-二鼠甲基-苯基基]-甲醇 1.0克（3.39¾莫耳）之2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_菸鹼 酸甲酯於7毫升無水THF中冷卻至〇它並與7 〇6毫升 DIBAL-H溶液（1·2 μ於甲苯溶液，2·5當量）反應i小時。小 心以冰/ΝΗπΐ驟冷，以Ac0Et兩倍萃取，以食鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水並蒸發溶劑獲得粗產物，其藉快速層析（si〇2， 己烧/AcOEt=7/3)純化，獲得〇·875克灰白色固體之標題化合 物，mp· 76-78°C。 MS: 268·1(Μ+Η)、 f] {6-[2-甲基冬(4-三氟甲基-苯基）士定I基甲氧基]4朵-1-基卜乙酸-第三丁酯 於（6-羥基丨哚-1-基 > 乙酸_第三丁酯（7〇毫克，〇·28毫莫 耳）[2 -甲基- 6-(4-二氟甲基-苯基）_吡啶-3-基]-甲醇（76毫 969l6.doc -61 - 200530223 克，0.28宅莫耳）及三丁基膦⑴〇微升，毫莫耳）之四數 咬喘（4毫升）冰冷卻溶液中，在氬氣中添加N，N，N,，N，_四甲A 偶氮二《胺⑺毫克，〇·42毫莫耳）。移開冷卻浴並繼㈣ 、’ ^以矽'喿土過濾並減壓蒸除溶劑獲得黃色、、由，其 藉管柱層析(石夕膠，庚烧/Ac〇E〇純化，獲得、。毫 莫耳，，之白色結晶之標題化合物。 克(. MS: 497·3(Μ+Η)+。 g] {6[2甲基·6·(4·二氟甲基.苯基基y氧基]n 1 -基}-乙酸 於{6 [2甲基- 6-(4-二氟甲基-苯基比。定基甲氧基] 木1基}乙@欠-第二丁酯（2〇耄克，〇〇4微莫耳）之thf/甲醇 2/1(3毫升）溶液中，添加i N Li〇H水溶液（1毫升）。反應混 合物在周圍溫度攪拌14小時，以1 NHC1水溶液在冰冷卻下 中和並減壓濃縮。殘留物溶於1 N HC1/冰水ι/丨及乙酸乙酯 中，分離層且水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以冰水/ 食鹽水1/1洗滌，以硫酸鈉脫水並真空移除溶劑，獲得白色 固體之標題化合物（18毫克，0.04微莫耳，定量）。 MS: 439·3(Μ-Η)_。 實例6 {6-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）〇比。定-3-基甲氧基]_2,3-二 氫丨哚-l-基}-乙酸 a] [6-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基）-p?卜朵-1 -基]-乙酸乙酯 於6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基：)-1Η-叫丨哚（1克，4.04毫 莫耳）及碳酸鉋（1.45克，4.45毫莫耳）之DMF(l〇毫升）冰冷卻 96916.doc -62- 200530223 之溶液中，在氬氣下添加漠乙酸乙卿微升，4·45毫莫 耳）。混合物自然溫至室溫，授掉14小時，倒入丨Ν HO/冰 水^中並以乙酸乙轉取兩次。合併之有機層以水洗條及 以硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑且殘留物藉f柱層析（_， 庚烷/AcOEt)純化，獲得ι·2克（3.6毫莫耳，86%)之黃色油標 題化合物。 MS: 334·3(Μ+Η)+。 b] (6-經基-Μ丨哚-1-基）·乙酸乙酯 於[6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_啕哚“―基卜乙酸乙酯 (1 · 1 5克，3.45毫莫耳）之THF(11 ·5毫升）冰冷卻溶液中，於15 分鐘内添加1 Μ之氟化四丁基銨之thF(3.45毫升，3.45毫莫 耳）溶液。反應混合物在周圍溫度攪拌1小時，倒入1 N HC1/ 冰水1 /1上並以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以食鹽水 /冰水1 /1洗滌及以硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑且殘留物藉管 柱層析（矽膠，庚烷/AcOEt)純化，獲得590毫克（2.7毫莫耳， 78%)之無色結晶標題化合物。 MS: 219·0(Μ)+，146.0。 c] {6-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲氧基]-?丨哚_ 1 -基}-乙酸乙西旨 類似實例5f]所述程序，使（6-羥基丨哚-1-基）-乙酸乙酯 與[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-甲醇（實例5e)) 在三丁基膦及n，n，n’，n’-四曱基偶氮二羧醯胺存在下反 應，獲得無色結晶之{6-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3 -基甲氧基]-p?卜朵-1 -基卜乙酸乙酯。 96916.doc •63 - 200530223 MS: 497.3(M+H)+ 〇 d] {6-[2-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基>吡啶_3_基曱氧基吲哚_ 1-基卜乙酸乙酯 於{6-[2-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶基曱氧 基]-2,3-二氫-p?丨哚-1-基卜乙酸乙酯〇7毫克，〇_〇36微莫耳） 之乙酸（0.5毫升）於l〇°c冷卻之溶液中，添加氰基硼氫化鈉 (14宅克’ 0·22微莫耳）。反應混合物自然溫至周圍溫度，授 拌4小時並倒入冰水/食鹽水/Ac〇Et ι/1/2中。分離層且水層 以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液/食鹽 水1/1及食鹽水/冰水1/1洗滌，並以硫酸鈉脫水。減壓移除 溶劑獲得17毫克（0.036微莫耳，定量）之無色結晶標題化合 物。 MS: 471·1(Μ+Η)、 e] {6_[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶基曱氧基]-2,3· 二氫-Ρ朵-1 -基} •乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6-[2-甲基-6-(4-三氟甲基_ 苯基）-吡啶-3-基甲氧基]-2,3-二氫丨哚-1-基卜乙酸乙酯以 LiOH處理獲得無色結晶之{6-[2-甲基-6-(4 -三敦甲基《•苯 基比咬-3-基甲氧基]-2,3-二氫卜朵-1 -基卜乙酸。 MS: 443.0(M+H)+。 實例7 {6-[4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）-p密。定-5-基甲氧基]^丨嗓_ 1-基}-乙酸 a] {6-[4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）·嘧啶_5-基甲氧基]^丨 96916.doc -64 - 200530223 嗓-1 -基卜乙酸乙酯 經基引哚-1-基）_乙酸乙酯（實例6b) ; 50毫克，0.23微 莫耳）、5 -氯甲基-4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）密。定（實例 3d) ; 78毫克，0.25微莫耳）、碳酸鉋（82毫克，〇·25微莫耳） 及微量碘化鉀之混合物懸浮於丙酮（5毫升）中。懸浮液在周 圍溫度揽拌72小時，減壓蒸除溶劑且殘留物溶於} ν HC1/ 冰水1 /1及乙酸乙酯中。分離層且水層以乙酸乙酯萃取。合 併之有機層以食鹽水/冰水1 /1洗滌兩次並以硫酸鈉脫水。減 壓移除溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，庚烷/Ac〇Et)純 化，獲得71毫克（〇·14微莫耳，63%)無色結晶之標題化合物。 MS: 496·0(Μ+Η)+。 b] {6-[4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基 >嘧啶基甲氧基卜啕 哚-l-基}-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6_[4_環丙基(冬三氟甲基_ 苯基）-¾啶-5-基甲氧基]-啕哚_丨_基卜乙酸乙酯以Li〇H處理 獲得無色結晶之{6-[4-環丙基_2-(4-三氟甲基-苯基兴嘧啶_ 5 -基甲氧基]-Η卜朵-1 -基卜乙酸。 MS: 466.0(Μ_Η)·。 實例8 (6- {2-[2 -甲基-6-(4-二氟甲基-苯基）_吡啶_3_基]-乙氧基卜啕 哚-1-基）-乙酸 a] 3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶 於[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基>吡啶_3_基]_曱醇（μ·? 克；1〇〇毫莫耳，實例5e])之二氯甲院（1〇〇毫升）懸浮液中， 96916.doc -65 - 200530223 在Ot於0·5小時内添加〗〇·9毫升（150毫莫耳）之亞硫酿氯。 在周圍溫度繼續稅摔1小日可。隨後添加冰水且混合物激fi]搜 拌。接著分離層，水相以100毫升二氯甲烷萃取。合併之有 機相以水、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌並以無水硫酸納 脫水。蒸發後，獲得27.9克（97.6%)淺棕色固體之3'氯甲基_ 2 -甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-P比σ定。 MS:285.0(M)+。
b] [2 -甲基- 6-(4-三氟甲基-苯基）比。定基]-乙腈
27.2克之3 -氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）·吡啶 (95.2毫莫耳）溶於100毫升二甲基亞砜中；添加5·9克氰化鈉 (120毫莫耳）且混合物在室溫攪拌18小時。接著反應混合物 倒入冰及水之混合物中且隨後以3份之4 〇 〇毫升第三丁基甲 基醚萃取。合併之有機相以水洗滌，接著以食鹽水洗滌並 以無水硫酸鈉脫水。蒸發溶劑後，獲得252克（理論值之 95.8%)淺黃色固體之[2_甲基_心（4_三貌甲基-苯基）_吡啶·％ 基]-乙腊。 MS: 276.1(Μ)+。 C] [2-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基）·吡啶_3_基]-乙酸 25克（90毫莫耳）上述製備之[2_甲基_6_(4_三氟甲基·苯 基）H3·基]·乙腈、2G克氫氧化納（爾毫莫耳）、崎升 水及250毫升丙醇之混合物在軟激烈攪拌。2小時後完全 水解。反應混合物接著蒸發至乾且殘留物溶於70毫升水； 接著添加60毫升冷卻之8 N p> I N HC1水溶液且化合物以三份2: 毫升之乙酸乙酯萃取；人银古办 σ併之有钱相以水及食鹽水洗滌 96916.doc -66 - 200530223 以無水硫酸鈉脫水並蒸發，獲得25.1克（93·9%)之淺黃色固 / 體之[2-甲基- 6- (4-二氟曱基-本基）比咬_3_基]·乙酸。 MS: 296·0(Μ+Η)、 d] [2-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶_3_基]_乙酸甲酯 2.55克（8.63耄莫耳）之[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶_ 3-基]-乙酸之25毫升曱醇溶液冷卻至-1(rc ;添加188毫升 (25.9¾莫耳）亞硫醯氯。反應混合物接著在周圍溫度攪拌2 小時。隨後，溶液以冰水攪拌，以三份之5〇毫升第三丁基 馨 甲基醚萃取。合併之有機層以水、碳酸氫鈉水溶液、食鹽 水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。蒸發溶劑後，獲得2·6克（97·3%) 淺棕色固體之標題化合物。 MS: 309·1(Μ)+。 e] 2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-、基]·乙醇 2.6克（8.40毫莫耳）之[2_甲基_6-(4_三氟甲基_苯基）_吡啶_ 3-基]•乙酸甲酯之15毫升無水四氫呋喃在氬氣下於。分鐘 内添加至0.38克（1〇毫莫耳）氫化鋰鋁之5毫升四氫呋喃攪拌 · 懸浮液中。反應放熱。隨後，混合物在室溫攪拌丨小時。接 著於反應混合物中滴加丨毫升乙酸乙酯，接著在氬氣及攪拌 且冷卻下逐滴添加水直至氣體停止逸出。反應混合物以5〇 宅升乙酸乙酯稀釋，以無水硫酸鈉脫水並過濾。濾液蒸發 ‘ 且殘留物在矽膠上層析以二氣甲烷及第三丁基甲基醚之混 合物（4:1體積/體積）作為溶離液純化。獲得188克（理論值之 · 79.5%)白色固體之2_[2•甲基(心三氟甲基·苯基）·吡啶-3_ 基]-乙醇。 969I6.doc -67- 200530223 MS: 281·1(Μ)+。 f] (6-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3_基]_乙氧基卜 蚓哚-1-基）-乙酸-第三丁酯 類似實例5f]所述程序，使（6-羥基丨哚-1-基）-乙酸第三 丁酯（實例5b))與2-[2-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基）·吡啶-3· 基]-乙醇在偶氮二魏酸二-第三丁 g旨及三苯基膦存在下，在 四氫呋喃中反應，獲得無色液體之（6-{2-[2-甲基-6-(4-三敦 曱基-苯基）-说°定-3-基]•乙氧基} •叫嗓-1 -基）-乙酸-第三丁 酉旨。 MS: 511·3(Μ+Η)+。 §](6-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-17比咬-3-基]-乙氧 基}-吲哚-1-基）-乙酸 類似實例5g]所述程序，使（6-{2-[2-甲基-6-(4·三氟曱基_ 苯基）-吡啶基]-乙氧基卜p?丨哚-1-基）_乙酸-第三丁酯以 Li〇H處理’獲得淺標色固體之（6-{2-[2-甲基-6-(4-三氧曱基_ 本基X °定-3-基]-乙氧基}_4丨p朵-1 ·基）_乙酸。 MS: 453.5(M-H)-。 實例9 {6-[6-(心三氣曱氧基-苯基）·峨咬冬基甲氧基卜♦朵小基卜 乙酸 a] [6-(4-三氟甲氧基-苯基）_吡咬-3·基]-甲醇 6-(4-三氟甲氧基-苯基 > 吡啶曱醛（2〇克，7·48毫莫耳） 溶於EtOH(37毫升）並在〇°CWNaBH4(〇.28克，7.48毫莫耳） 處理。10分鐘後，移開冷卻浴並在周圍溫度繼續攪拌。倒 96916.doc -68- 200530223 入碎冰上，以Ac〇Et兩倍萃取，以水洗滌，以硫酸鈉脫水並 蒸發溶劑，獲得2_08克（7.7毫莫耳，定量）灰白色之化合物， ΐΏρ. 5 7 - 5 8 C 〇 MS: 269·1(Μ)+。 b] 5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_吡啶 [6-(4-二氟曱氧基-苯基吡啶_3•基]•曱醇⑺·4〇克，ι·49 毫莫耳）溶於CH2C12(7.2毫升）並在〇t： wS〇cl2(〇22毫升，2 田里）逐滴處理。反應混合物在〇。〇維持5分鐘並在RT維持3〇 分鐘。倒入碎冰/NaHCCh上，以Ac〇E_倍萃取，以水洗滌， 以硫酸鈉脫水並蒸發溶劑獲得〇419克（146毫莫耳，98%) 灰白色固體之標題化合物，mp. 3 4 - 3 6 。 MS: 288.1，290·1(Μ+Η)+。 (^^-[^(‘三氟甲氧基-苯基卜吡啶-^基甲氧基彳^丨哚-^ 基卜乙酸-第三丁酯 類似實例7a]所述程序，使（心羥基一丨哚“ _基> 乙酸_第三 丁醋（實例5b])與5-氣甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-吡啶在 碳酸絶及換化鉀存在下，使用乙腈作為溶劑反應，獲得無 色結晶之標題化合物。 d] {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）_吡啶-3-基甲氧基]^5丨哚-卜 基}-乙酸 類似實例5g]所述程序，使{6-[6兴心三氟甲氧基_苯基卜吡 啶-3-基甲氧基]-吲哚-丨_基卜乙酸第三丁酯以Li〇H處理，獲 得黃色固體之標題化合物。 MS: 441 ·4(Μ-Η)、 96916.doc -69- 200530223 實例ίο {6-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲氧基]-啕哚_ 1-基卜乙酸 a] [2-曱基-6-(3-三氟甲基-苯基）_吡啶-3-基]•甲醇 依類似實例5c]至5e]般製備，但以3-(三氟曱基）苯乙酮替 代4-(二氟曱基）苯乙酮起始所有反應順序，獲得白色結晶之 標題化合物，mp· 73-75°C。 b] {6-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基曱氧基]丨哚-1-基卜乙酸乙酉旨 類似實例5f]所述程序，使（6-羥基_P引哚]_基）_乙酸乙酯 (實例6b])與[2-甲基、6_(3_三氟曱基_苯基）_吡啶_3•基p甲醇 在二丁基膦及N，N，N，，N，-四曱基偶氮二羧醯胺存在下反 應’獲付無色結晶之標題化合物。 MS: 469·1(Μ+Η)+。 c] {6-[2-甲基-6-(3-三氟曱基-笨基）-吡啶基曱氧基]_…哚_ 1 -基}-乙酸 類似實例5g]所述程序，使甲基-6_(3_三氟曱基-苯 基）吡啶-3-基曱氧基]•啕哚_丨·基卜乙酸乙酯以[…只處理， 獲得灰白色固體之標題化合物。 MS: 439·4(Μ-Η)_。 實例11 (4-{2-[2-曱基-6-(4_三氟曱基_苯基）_吡啶·％基]-乙氧基卜4 味-1-基）-乙酸 叫[4-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_ρ引哚―丨-基丨-乙酸乙酯 96916.doc 200530223 類似實例6a]所述之程序，使4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧 基哚（EP 206225 A2)與溴乙酸乙酯在碳酸鉋存在下 反應，獲得黃色油之標題化合物。 b] (4-羥基丨哚-1-基）-乙酸乙酯 類似實例6b]所述之程序，使[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧 基）-⑼哚-1-基]•乙酸乙酯與氟化四丁基銨水合物反應，獲得 黃色油之（4-羥基丨哚-1-基）·乙酸乙酯。 MS: 220·4(Μ+Η)+ 〇 c] (4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶基]_乙氧 基} - Η卜朵-1 -基）-乙酸乙酉旨 類似貫例5f]所述之程序，使羥基4丨哚-丨—基卜乙酸乙 酉旨與2-[2-曱基-6-(4-三氣曱基-苯基）_,比。定_3_基]_乙醇（實例 8e])在偶氮二羧酸二-第三丁酯及三苯基膦存在下於四氫呋 喃中反應，獲得白色固體之標題化合物。 MS: 483.3(M+H)、 d] (4_{2_[2-甲基·6_(4_三氟甲基苯基）”比啶_3·基]-乙氧 基}-4丨哚-1-基）-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使（4· {2_[2_甲基冬(4_三氣甲基· 苯基)_吡啶-3_基卜乙氧基Η丨哚基)_乙酸乙酉旨以UOH處 理’獲得白色固體之標題化合物。 MS: 453·2(Μ-Η)、 實例12 •吡啶-3-基）-嘧啶-5- {6-[4-(2-曱氧基-乙基三氟曱基 基曱氧基l·喇哚-1、基卜乙酸 96916.doc -71 - 200530223 a] (Ε，Ζ)-2-Π-乙氧基-亞甲基甲氧基·3_氧代-戊酸f酯 5甲氧基3-氧代戊酸甲酯（2196克，116·5毫莫耳）及原甲 酸三乙酯（35.3毫升，233」毫莫耳）於乙酸酐（24〇毫升）之溶 液在回流條件下加熱2·5小時。反應混合物在減壓濃 細’獲得29.06克（134毫莫耳，定量）粗製之乙氧 基-亞甲基]-5 -甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯。 MS: 217.2(M+H)+。 b] 4-(2 -甲氧基-乙基）_2-(6-三氟甲基。定•基）^密啶緩 酸甲醋及4-(2-甲氧基_乙基）_2_(6_三敦甲基_吡啶_3_基）_嘧 啶-5-羧酸乙酯 第二丁氧化鈉（7.61克，96.1毫莫耳）添加至6_(三氟甲基） 吡文-3-苯甲脒HC1(16.24克，72毫莫耳）之乙醇（2〇〇毫升）溶 液中。5分鐘後，添加粗製之（Ε，Ζ)_2-[1-乙氧基_亞甲基]_5_ 甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯（15.57克，72毫莫耳）之乙醇（7〇毫 升）/谷液。反應混合物在90°C攪拌隔夜。減壓下部分移除乙 醇，殘留物置入乙醚中並以IN HC1及水洗滌。乙醚溶液減 壓/辰細且粗產物在石夕膠上快速層析以二氣曱烧/乙_ 9 9:1至 95:5溶離純化，獲得1 8.36克之4-(2-甲氧基_乙基）_2-(6-三氟 曱基-p比咬-3-基。密咬-5-魏酸曱酯與心（2-曱氧基·乙 基）-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-嘧啶-5-羧酸乙酯之混合物。 MS·· 342.2及 356.3(M+H)+。 c] [4-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟曱基-吡啶_3_基>嘧啶 基]-甲醇 在20分鐘内，於4-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲基-吡啶- 96916.doc -72- 200530223 34 )H5·幾酸甲酯及4分甲氧基.乙基W6_三氟甲基_ 吡疋3-基）·嘧啶·5-羧酸乙酯（6 83克，毫莫耳）於THF(i〇〇 宅升）之乾冰冷部（_3〇 c )溶液中，滴加1 ·2 μ之DIBALH之甲 苯溶液（50毫升，60毫莫耳）。反應升溫至〇t攪拌丨小時並在 此溫度攪拌1小時。移開冷卻浴並在周圍溫度繼續攪拌。混 曰物冷卻至〇C，以KHSO4水溶液（1〇%)中和並以乙謎萃取 三次。有機相以NaCI水溶液（1〇%)洗滌，脫水（Na2S〇4)及減 壓移除溶劑。粗產物經結晶（二氯甲烷/乙醚，〇。〇)，獲得6·72 克（21·4毫莫耳，定量）純的[4-(2-甲氧基-乙基三氟甲 基比咬-3-基）-嘧咬基]-甲醇。 MS: 3 14·2(Μ+Η)+。 d] {6-[4-(2-甲氧基-乙基）·2-(心三氟甲基_吡啶_3_基）_嘧啶_ 5-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸乙酯 類似實例5f]所述之程序，使（卜羥基丨哚基）·乙酸乙 酯（實例6b])與[4-(2-甲氧基-乙基）-2_(6_三氟甲基-吡啶_3_ 基）·嘧啶-5-基]-曱醇在三丁基膦及N，N，N，，N、四曱基偶氮二 羧醯胺存在下反應，獲得黃色固體之標題化合物。 MS: 515·3(Μ+Η)+。 e] {6-[4-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟曱基-吡啶_3_基）·嘧啶_ 5 -基甲氧基]-噪- l-基}•乙酸 類似貫例5g]所述之程序，使{6-[4-(2 -曱氧基-乙基）_2_(6_ 三氟曱基-吡啶-3-基）-嘧啶_5_基甲氧基]_吲哚-丨_基}_乙酸 乙酯以LiOH處理，獲得黃色固體之標題化合物。 MS: 485·3(Μ-Η)·。 96916.doc -73- 200530223 實例1 3 {6-[4-二氟甲基_6-(4-三氟甲基-苯基 >吡啶基甲氧基卜吲 哚-1-基卜乙酸 a] 4-二氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基 >菸鹼酸曱酯 [依循 Kaoru Inada 及 Norio Miyaura，四面體（2000)，56 8661-8664之程序]。 於氯化雙（三苯基膦）鈀（ΙΙ)(〇·84克，1·2毫莫耳）、6_氣· 4_(三氟甲基）菸鹼酸曱酯（9·58克，4〇毫莫耳）及4_(三氟甲基） 苯石朋酸（10.1克，52毫莫耳）之除氣甲苯（2〇〇毫升）溶液中， 添加2 M IPO4水溶液（4〇毫升）。懸浮液在8〇〇c攪拌16小 時。反應冷卻至RT，添加冰水且混合物以二乙醚萃取三次。 有機相以10% NaCl水溶液洗滌，脫水（Nksoo並蒸發。在 矽膠上藉快速層析（二氣甲烷/庚烷2:1至1:1)純化，獲得991 克（28.3毫莫耳，71%)灰白色粉末之標題化合物。 MS:348.9(M)+。 b] [4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-基]-曱醇 在15分鐘内，於％(心三氟甲基-苯基）-吡畊-2-羧酸甲酯 (3.49克，1〇毫莫耳）之丁册(5〇毫升）乾冰冷卻㈠〇。〇溶液 中，滴加1·2 Μ之DIBALH曱苯溶液（25毫升，30毫莫耳）。 反應混合物在-30°C攪拌1 ·3小時並在0°C授拌1小時。混合物 以10% KHSO4溶液中和並以乙醚萃取三次。合併之有機相 以10% NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水。減壓移除溶劑， 獲得3 ·2 1克（1 〇愛；莫耳，定量）淺黃色粉末之純的[4_三氟曱 基-6-(4-三氟曱基-苯基）_吡啶·3_基]_甲醇。 96916.doc -74- 200530223 MS: 321·0(Μ)+。 c] 5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基_苯基）·吡啶 類似實例lg]所述程序，使[4-三氟甲基·6·(‘三氟甲基· 苯基）-吡啶-3-基]-甲醇與亞硫醯氯反應，獲得灰白色、纟士晶之 標題化合物。 MS: 339.0(M, 1C1)+ 0 d] {6-[4-二氟甲基-6-(4-二氟甲基·苯基）_p比咬基甲氧基]_ 喇哚-l-基}-乙酸乙酯 類似實例7a]所述之程序，使（6_羥基_p?丨哚^-基）-乙酸乙 酯（實例6b])與5-氯甲基-4-三氟甲基_2_(4_三氟甲基·苯基）· 吡啶在碳酸铯及碘化鉀存在下反應，獲得白色固體之標^題 化合物。
蚓哚-1-基卜乙酸
處理，獲得灰白色固體之標題化合物。 處理， MS: 495·3(Μ-Η)、 實例14
32.96¾莫耳）之二氯甲烧（5〇毫升）冰冷卻 96916.doc 200530223 溶液中，於3分鐘内滴加吡啶（5 3毫升，65.92毫莫耳）。接 著於3分鐘内添加乙酸酐（3 27毫升，34 6毫莫耳卜反應混 合物在RT授拌隔仪且減塵移除溶劑後，分配於乙喊及1 n HC1/水之間。乙醚溶液減壓濃縮獲得5 87克（29毫莫耳’ μ% 純的2-乙醯基-5-甲氧基_3_氧代_戊酸甲酯。 〇 MS: 203·3(Μ+Η)+。 b] 5-甲氧基-2-Π-甲氧基-乙他ζ)_亞基]冬氧代-戍酸甲酯 2-乙醯基-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯（5 87克，29毫莫耳） 之乙腈（50宅升）冰冷卻溶液以碳酸鉋（9·46克，29 〇2毫莫耳） 處理。移開冰浴後，添加三氟甲烷磺酸甲酯（3·28毫升，29 毫莫耳）。反應混合物在RT攪拌2小時，減壓濃縮，置入乙 醚中並以水洗滌。乙醚層減壓濃縮獲得6克（27 7毫莫耳， 96〇/〇)之粗製5-甲氧基甲氧基·乙_(Ε，Ζ)-亞基]_3_氧代· 戊酸甲g旨。 MS: 217·3(Μ + Η)+ 〇 c] 4-(2-曱氧基-乙基）-6_甲基_2_(扣三氟甲基-苯基）_嘧啶巧_ 羧酸曱酯 4-三氟甲基-苯甲脒HC1(7.23克，27·5毫莫耳）之乙醇（3〇 毫升）溶液以第三丁氧化鈉（2·67克，27.5毫莫耳）處理。4分 鐘後，添加5-甲氧基。-[卜曱氧基-乙气Ε，ζ)-亞基]_3•氧代_ 戊酸甲酯（6克，27.74毫莫耳）之乙醇（30毫升）溶液。反應混 合物在周圍溫度攪拌隔夜，置入乙醚中並以1 N HC1及水洗 務。粗產物在矽膠上層析以AcOEt/庚烷1:3純化，獲得4·9 克（13.8毫莫耳，50%)純的4-(2-甲氧基_乙基）-6-甲基Κ4- 96916.doc -76- 200530223 二氟▼基-苯基密σ定-5-魏酸甲酉旨。 MS: 355·4(Μ+Η)+。 d] [4-(2-甲氧基-乙基）-6•甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶_ 5 -基]-甲醇 於4-(2-甲氧基-乙基）-6-甲基-2-(4-三氟甲基·苯基分嘧啶_ 5-羧酸甲酯（4.9克，13_8毫莫耳）之四氫呋喃（5〇毫升）之乾冰 冷卻溶液中，滴加1.2 Μ之DIBALH甲苯溶液（34·6毫升，41·5 毫莫耳）。反應混合物在-70°C攪拌15分鐘接著移開乾冰浴， 反應溫度回至RT且反應在RT攪拌2小時。在冰冷卻下小心 滴加6 NHC1水溶液（1〇毫升）。4分鐘後，添加乙醚，分離層 且有機相以水洗務，以硫酸納脫水並減壓濃縮，獲得4· π 克（14.3毫莫耳，定量）純的結晶之[4_(2_甲氧基_乙基）冬甲 基-2·(4-三氟甲基-苯基）_嘧啶基]·甲醇。 MS: 327·1(Μ+Η)+。 e] 5-氣曱基_4·(2_曱氧基.乙基）_6·甲基·2_(4_三氣甲基-苯 基）_嘧啶 [4-(2-曱氧基-乙基）-6-曱基_2_(4_三氟曱基_苯基）』密啶_5_ 基]-甲知（2.47克’ 7.48宅莫耳）於二氯甲烧（25毫升）溶液以 亞硫醯氣(0.57毫升，7.85毫莫耳)處理。在rt攪拌2小時後， 混合物分配於乙驗及水之間。乙趟相減壓濃縮獲得2.42克(7 毫莫耳，94%)純的5-氣甲基_4、(2 (4-三氟曱基-苯基）-嘧啶。 '甲氧基-乙基）-6 -甲基- 2- MS: 345·3(Μ + Η)+。 f] {6-[4-(2-甲氧基-乙基）_6•甲基 •2^4-三氟甲基-苯基）-嘧 96916.doc -77· 200530223 咬-5-基甲氧基]-吲嗓-1 -基卜乙酸乙酯 類似貝例7 3·]所述之程序’使（6 _經基_ p彡丨ττ朵-1 -基）-乙酸乙 酯（實例6b])與5-氯曱基-4-(2-甲氧基-乙基）-6-曱基-2-(4-三 氟曱基苯基）-嘧啶在碳酸铯及碘化鉀存在下反應，獲得無 色結晶之標題化合物。 MS: 528·3(Μ + Η)、 g] {6-[4-(2-甲氧基-乙基）-6-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧 °定-5-基甲氧基]-吲嗓_1_基卜乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6·[4-(2_甲氧基-乙基）-6-甲 基-2-(4-三氟曱基-苯基）_嘧啶基曱氧基哚-；μ基卜乙 酸乙醋以LiOH處理，獲得無色固體之標題化合物。 MS: 498·0(Μ-Η)、 實例1 5 {6-[2-曱基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基_苯基）-吡啶-3-基曱 氧基]-吲嗓-1 -基}-乙酸 a] 2-曱基-4-二氟曱基-6·(4-三氟甲基-苯基）-於鹼酸乙西旨 於（Ζ)-4,4,4-三氟-3-羥基-1-(4-三氟甲基-苯基）-丁-2-烯_ 1-嗣（4.7 克’ 17¾ 莫耳；d· Barrett，P. D· Bentley，T. R. Perrior，Synthetic Commun. 1996, 26, 3401_3406)之乙腈（50 毫升）溶液中，在氬氣氛下添加3_胺基巴豆酸乙酯（4·27克， 33毫莫耳）。混合物回流加熱12小時。減壓移除溶劑且殘留 物藉管柱層析（矽膠，正庚烷/乙酸乙酯）純化，獲得2·2克（5· 8 毫莫耳，35%)黃色結晶之標題化合物。 MS·· 378·3(Μ + Η)+。 96916.doc -78- 200530223 b] [2-甲基-4-二氣甲基冬(4-三氟甲基-苯基定冬基厂甲醇 2-甲基-4-三氟甲基_6_(4_三氟甲基·笨基）_菸鹼酸乙酯 (2〇〇毫克，0.5毫莫耳）之二乙醚（3毫升）溶液在氬氣氛及周 圍溫度下，於5分鐘内添加至氫化鋰鋁（4〇毫克，i毫莫耳） 之二乙醚（6毫升）懸浮液中。混合物回流攪拌12小時，冷卻 至o°c並小心以冰水（6毫升）及10% Na〇H水溶液（3毫升）處 理。反應混合物經矽藻土過濾，添加第三丁基甲基醚並分 離層。水層以第三丁基甲基醚萃取一次以上，合併之有機 層以冰水/食鹽水1/1洗滌並以硫酸鈉脫水。減壓移除溶劑獲 得棕色油，其藉管柱層析（矽膠，庚烷/Ac〇Et)純化，獲得 80毫克（240微莫耳，45%)黃色結晶之標題化合物。 MS: 336·2(Μ+Η)+。 c] {6-[2-甲基-4-三氟甲基_6气‘三氟甲基-苯基毗啶·3·基 甲氧基]-喇哚-1-基卜乙酸 類似實例5f]所述之程序，使（6-羥基_…哚―卜基）·乙酸乙 酉旨（實例6b])與[2-甲基三氟曱基_6兴心三氟甲基·苯基>吡 啶-3·基]-甲醇在三丁基膦及N，N，N，，N，_四甲基偶氮二綾醯 胺存在下反應，獲得無色固體之標題化合物。 MS: 537·3(Μ + Η)+。 d] {6-[2-甲基-4-三氟甲基_6_(4·三氟甲基-苯基）_毗啶基 曱氧基]-朵-1 -基}-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6-[2_甲基三氟甲基-6_(4· 三氟甲基-苯基）-吡啶基甲氧基卜啕哚基卜乙酸乙g旨以 Li〇H處理’獲得無色固體之標題化合物。 96916.doc -79· 200530223 MS: 507.2(M-H)·。 實例1 6 {6-[2-甲基-6·(4-三氟甲氧基_苯基）-4_三氟甲基·吡啶_3_基 甲氧基]-ρ弓卜朵-1-基}-乙酸 a] (Ζ)-4,4,4-三氟-3-羥基-1-(4-三氟甲氧基·苯基）_丁_2_烯- 1-酮 於第二丁氧化鉀（3.3毫升，29毫莫耳）及1_(4·三甲氧基_ 苯基）-乙酮（3.9¾升，24毫莫耳）之甲苯（5〇毫升）懸浮液中滴 加三氟乙酸乙酯（3.4毫升，29毫莫耳）。懸浮液在周圍溫度 攪拌14小時。混合物以10%H2S〇4水溶液調整pHs6。以第 二丁基甲基醚萃取2次且合併之萃取液以食鹽水/冰水丨/丨洗 滌且有機層以硫酸鈉脫水。減壓移除溶劑且殘留物藉快速 層析（矽膠，正庚烷/乙酸乙酯）純化，獲得2·9克（97毫莫耳， 40%)橘色油之標題化合物。 MS: 319·2(Μ+ΝΗ4)+ 〇 b] 2-甲基-6-(4-三氟曱氧基-苯基）_心三乳甲基邊驗酸乙酿 於（Z)-4,4,4-三1-3-經基-l_(4_三氟甲氧基_苯基）_ 丁 _2_烯 !-酮（2.9克，H)毫莫耳）之乙腈（35毫升）溶液中，在氯氣下添 加3-fe基巴妓乙醋（2.5克，19毫莫耳）。混合物回流加熱 12小時。減壓移除溶劑且殘留物藉管柱層析（轉，正庚二 /乙酸乙醋）純化，獲得丨.9克（4.8毫莫耳，5〇%)黃色油之^ 題化合物。 Λ MS: 394.0(Μ+Η)+。 c] [2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）_心三氟曱κ定_3_基] 96916.doc -80 - 200530223 2 -甲基- 6-(4-二氟甲氧基-苯基）-4-三氟甲基-於驗酸乙醋 (400毫克，1毫莫耳）之二乙醚（6毫升）溶液在氬氣下於周圍 溫度以5分鐘内添加至氫化鋰鋁（77毫克，2毫莫耳）之二乙鱗 (12毫升）懸浮液中。混合物回流攪拌12小時，冷卻至〇。〇並 以冰水（12毫升）及1 〇% Na0H(6毫升）水溶液小心處理。反應 混合物經矽藻土過濾，添加第三丁基曱基醚且分離層。水 層以第二丁基甲基萃取一次以上，合併之有機層以冰水/ 食鹽水1 /1洗務並以硫酸鈉脫水。減壓移除溶劑獲得橘色 油，其藉管柱層析（石夕膠，庚烷/Ac〇Et)純化，獲得14〇毫克 (400微莫耳，39°/。）無色結晶之標題化合物。 MS:352.3(M + H)+。 d] {6-[2_甲基-6-(4-三氟甲氧基_苯基）三氟甲基-吡啶·3_ 基甲氧基]-啕哚-1-基卜乙酸乙酉旨
酸胺存在下反應’獲得無色固體之標題化合物。 MS: 553·2(Μ+Η)+ 〇 氟甲基 e] {6-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）_4_三 基曱氧基]-啕哚-1-基卜乙酸
以LiOH處理， 使{6-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基_ 基ρ比°定1基甲氧基]-卜朵-1-基卜乙酸乙酯 獲知無色固體之標題化合物。 969I6.doc 81 200530223 MS: 525·0(Μ+Η)+。 實例1 7 {6-[6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡啶·3-基曱氧基]-^弓丨嗓-1 -基}-乙酸 a] 6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟曱基-終驗酸曱酉旨 類似實例13a]所述程序，使4-(三就甲氧基）-苯基蝴酸與 6-氣-4-(三氟曱基）菸鹼酸甲酯在氣化雙（三苯基膦）鈀（π)及 2 Μ Κ3Ρ〇4水溶液存在下反應，獲得黃色結晶之標題化合 物。 MS:366.0(M+H)、 b] [6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇 類似實例16c]所述程序，使6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4_三 氟甲基-菸鹼酸甲酯以氫化鋰鋁於四氫呋喃中在回流條件 下處理12小時，獲得黃色油之標題化合物。 MS: 338·0(Μ+Η)+。 c] {6-[6-(4-二氟曱氧基-苯基）-4-三氟甲基-ρ比π定基甲氧 基]丨嗓- l-基}-乙酸乙酉旨 類似實例5f]所述之程序，使（6-羥基-啕哚-:^基）·乙酸乙 酯（實例6b])與[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟甲基^比。定_3_ 基]-甲醇在三丁基膦及队队!^，3，-四甲基偶氮二羧醯胺存在 下反應，獲得無色泡沫之標題化合物。 MS: 539·3(Μ+Η)+ 〇 d] {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基χ三氟甲基-吡啶基甲氧 基]-p?丨味- l-基}-乙酸 96916.doc -82- 200530223 類似實例5g]所述之程序，使丨6^ 民L& (4-二贶甲氧基_苯 基）-4-三氟甲基-吡啶基甲氧基]丨 • 1不1丞卜乙酸乙酯以
LiOH處理，獲得黃色固體之標題化合物。 MS: 511·4(Μ + Η)+。 實例1 8 {6-[2-環丙基甲基_6_(4_三氟甲氧基-苯基）_4_三氟曱基_叶匕 啶-3-基甲氧基]-啕哚_1_基卜乙酸 a] 2-環丙基-乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽 於環丙基乙腈（11.2毫升，12〇毫莫耳）之二乙醚（6〇毫升） 溶液中，添加甲醇（4.9毫升，120毫莫耳）。溶液冷卻至 並於溶液中通入HC1氣體歷時3小時.混合物在周圍溫度攪 拌14小時並減壓移除溶劑。殘留物以戊烷及二乙醚洗滌獲 得10.3克（69毫莫耳，58%)無色結晶之標題化合物，其未進 一步純化即用於下一步驟。 b] 5-(1-胺基-2-環丙基·亞乙基）_2,2_二甲基_π，3]_二噚烷_ 4，6 -二酉同 2-環丙基-乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽（1克，7毫莫耳）、2 2_ 二甲基-[1，3]二崎烷-4,6-二酮（963毫克，7毫莫耳）及三乙胺 (1·〇7毫升，8毫莫耳）於氯仿（7毫升）中回流加熱14小時。混 合物以二氣甲烷稀釋，以食鹽水/冰水丨/ 1中性洗滌且有機層 以硫酸鈉脫水。減壓移除溶劑且殘留物藉快速層析（矽膠， 庚文元/AcOEt)純化，獲得128¾克（0.6毫莫耳，9%)黃色結晶 之標題化合物。 c] 3-胺基-4-環丙基-丁 -2-烯酸乙酯 96916.doc -83 - 200530223 5-(1-胺基-2-環丙基_亞乙基）_2,2_二甲基-[^卜工呤烧_ 4,6-二酮（397毫克，2毫莫耳）添加至納（45毫克，2毫莫耳） 於乙醇（3毫升）溶液中。反應混合物回流加熱^小時’以二 氯甲烧稀釋並倒人冰水/食鹽水ln中。有機層以硫酸納脫水 並減塵移除溶劑獲得231毫克0.4毫莫耳，77%)橘色油之標 題化合物。 MS: 170.3(M+H)+ 〇 d] 2-環丙基甲基_6_(4_三氟甲氧基_苯基）_4_三氣甲基-於鹼 酸乙酿 3·胺基-4·環丙基u-稀酸乙醋（231毫克，14毫莫耳）添 加至（Z)-4,4,4-三氟j經基-(心三氣甲氧基苯基）_丁_2斗 1-酮（819毫克，2.7毫莫耳；實例16a])於乙腈（2.7毫升）之溶 液中。混合物在回流條件下加熱12小時，減壓移除溶劑且 殘留物藉快速層析（矽膠，庚烷/Ac〇Et)純化，獲得242毫克 (0.56毫莫耳，41%)黃色油之標題化合物。 MS:434.3(M+H)+。 e] [2-環丙基曱基冬(4-三氟曱氧基.苯基）_心三氟甲基★定-3-基]-甲醇 類似貫例16c]所述之程序，2_環丙基甲基_6气4_三氟曱氧 基-苯基）-4-二氟甲基-菸鹼酸乙酯以氫化鋰鋁處理，獲得無 色結晶之標題化合物。 MS:392.3(M+H)+。 f] {6-[2-環丙基甲基-6-(4_三氟曱氧基_苯基）_4_三氟甲基_ 吡啶-3 _基曱氧基]_啕哚-丨·基卜乙酸乙酯 96916.doc -84 - 200530223 類似實例5f]所述之程序，使（6_羥基-吲哚基）·乙酸乙 酯（實例6b])與[2-環丙基曱基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）_4_三 氟曱基-吡啶-3-基]-曱醇在三丁基膦及N，N，N，,N,_四甲基偶 氮二竣醢胺存在下反應’獲得無色固體之樑題化合物。 MS: 593·3(Μ+Η)、 g] {6-[2-環丙基曱基-6-(4-三氟甲氧基-笨基）_‘三氟曱基_ 叶匕唆-3-基甲氧基]-啕哚- l-基}-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6_[2_環丙基甲基三氟 曱氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡啶基甲氧基]-吲哚基卜 乙酸乙酯以LiOH處理，獲得棕色固體之標題化合物。 MS: 565·5(Μ + Η)+ 〇 (6-{2-[4-環丙基-2·(‘三氟甲基_苯基）-嘧啶_5_基]_乙氧 基}-4丨嗓-1-基）-乙酸 a] [4-環丙基-2-(4-三氟甲基_苯基）_嘧啶_5_基卜乙腈 類似實例8b]所述程序’使5_氯曱基_4_環丙基_2_(4_三氟 甲基-苯基密咬（實例3d])與氰化納反應，獲得白色結晶之 標題化合物。 MS: 304·2(Μ+Η)、 b] [4-環丙基-2-(4-三1甲基_苯基）_。密咬_5_基]-乙酸 依類似貫例8c]所述程序，[4_環丙基三氟曱基-苯 基）-σ密σ定-5 -基]-乙腈以氫氧化柄幸 乳軋化鈉處理，獲付白色結晶之標題 化合物。 MS: 643.2(2Μ-Η)-。 96916.doc -85 - 200530223 C] [4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）m·基]-乙酸曱酯 類似實例8d]所述程序，[心環丙基j(心三氣甲基一苯基）_ 山疋5基]乙g夂以甲醇酯化，獲得黃色固體之標題化合物。 MS:336.0(M)+。 d] [4-環丙基-2#三氟甲基.苯基）』密咬· 5_基]-乙醇 類似實#Uf]所述程序，[心環丙基上(4•三說甲基_苯基）_
嗜。疋-5-基]-乙馱甲酯與mBAL_H反應，獲得黃色固體之標 題化合物。 MS: 309·1(Μ+Η)+。 e] (6-{2 [4 %丙基心三氟曱基-苯基）“密咬_^基卜乙氧 基}-巧卜朵-1-基）-乙酸 類似實例5f]所述之程序，使（6-經基_命来小基）-乙酸乙 酉旨（實例⑽與[4-環丙基.2-(4_三I曱基_苯基）♦定_5_基]_ 乙醇在偶氮二羧酸二-第三丁酯及三笨基膦存在下反應，獲 得無色液體之標題化合物。
MS: 510·5(Μ+Η)+ 〇 f] (6，{2_[4-壞丙基 _2-(4 —翁田 Α 纪《·、 二虱甲基-本基）-嘧啶-5-基]-乙氧 基} - 嗓-1 -基）-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使（6_{2_[4_環丙基_2·(4·三氣甲 基苯基）山疋5基]-乙氧基}^卜朵小基^乙酸乙醋以㈤^ 處理，獲得黃色固體之標題化合物。 MS: 482·5(Μ + Η)+ 〇 實例20 -吡啶-3-基甲氧基]- {6-[6-(4-二氟甲氧基-苯基）·2_三氟甲基 96916.doc -86- 200530223 4哚-ι-基}-乙酸 a] (Ε)·3-二甲胺基-1-(4-三氟曱氧基-苯基）_丙烯酮 (依循Gammill，R.B·，合成（1979)，（11)，901-903 所述程序） 1-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙酮（2〇·4克，1〇〇毫莫耳）之二甲 基曱醯胺二甲基乙縮醛（20毫升，150毫莫耳）之溶液在l〇〇°c 加熱24小時。減壓移除溶劑且粗產物自乙醚/正戊烷結晶， 獲得23.1克（89¾莫耳’ 89%)黃色固體之標題化合物。 MS: 260·1(Μ+Η)+。 b] 6-(4-三氟曱氧基-苯基）·2-三氟甲基·菸鹼酸乙酯 (依循 Al-Saleh，Β·; Abdelkhalik，Μ· Μ·; Eltoukhy，Α· Μ·;
Elnagdi，Μ· H·，雜環化學期刊（2〇〇2)，39(5)，1〇35-1〇38所 述程序）。 (E)-3-二甲胺基-1-(4-三氟甲氧基_苯基 > 丙烯酮（1克，39 宅莫耳）、4,4,4-三氟-3-氧代丁酸以酯（88〇毫克，4·6毫莫耳） 及乙酸銨（387毫克，5毫莫耳）之乙酸（39毫升）混合物在回 流條件加熱1小時。減壓移除溶劑且殘留物分配於飽和 NaHC〇3水溶液/冰水及乙酸乙酯之間。水層以乙酸乙酯萃 取兩次，合併之萃取液以食鹽水洗滌並以硫酸鈉脫水。減 壓移除溶劑且殘留物藉藉快速層析（Si〇2，正庚烷/Ac〇Et) 純化，獲得68毫克（0.18毫莫耳，5%)黃色油之標題化合物。 MS: 338·0(Μ + Η)+。 c] [6-(4-二氟曱氧基·苯基>2_三氟甲基^比啶_3_基]-甲醇 類似實例16c]所述程序，使6-(4_三氟甲氧基-苯基>2_三 氟甲基-於鹼酸曱酯以氫化鋰鋁處理，獲得無色結晶之標題 96916.doc -87- 200530223 化合物。 MS: 338·0(Μ+Η)+ 〇 d] {6-[6-(4-二氟曱氧基_苯基）三氟曱基-吡啶基甲氧 基]-4丨17朵-1 ·基卜乙酸乙酯 類似實例5f]所述之程序，使（6_羥基—丨哚-丨-基）·乙酸乙 酯（實例6b])與[6-(4-三氟甲氧基·苯基）-2_三i f基_峨唆^ 基]-甲醇在二丁基膦及N，N，N，，N，-四甲基偶氮二羧醯胺存在 下反應’獲得無色結晶之標題化合物。 MS: 539·3(Μ+Η)+ 〇 e] {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）_2-三氟甲基_吡啶_3_基甲氧 基]-嗓-1 -基}-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6_[卜(心三氟甲氧基-苯 基）-2-二氣甲基比啶-3-基甲氧基]·4丨哚- l-基}-乙酸乙酯以 LiOH處理，獲得無色固體之標題化合物。 MS: 511·4(Μ+Η)、 實例2 1 {6-[2-環丙基-6_(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]哚-l-基}-乙酸 a] 2-環丙基-6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-三氟曱基-菸鹼酸乙酯 類似實例18d]所述程序，使3-胺基-3-環丙基-丙烯酸乙酯 (J. P. Celerier, E. Delosity, P. Kapron, G. Lhommet, P. Maitte, 合成，1981，13CM33)與（Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-1-(4-三氟甲 氧基-苯基）-丁-2-烯-1-酮（實例16a])反應，獲得無色油之標 題化合物。 96916.doc -88- 200530223 MS: 420·3(Μ+Η)+。 b] [2-環丙基-6-(4-三氟 基]-甲醇 類似實例16c]所述之 甲氣基-本基）-4-三氣曱基-ρ比咬-3-程序，2-環丙基-6-(4-三氟甲氧基- 苯基）-4-三氟曱基-恭 、驗S久乙酯以氫化鋰鋁處理，獲得無色 結晶之標題化合物。 MS:378.3(M+H)、 c] {6-[2-環丙基-6-(4-三氟甲氧基_苯基)_4_三a甲基_吡啶_ 3-基甲氧基]卜朵-1-基卜乙酸乙酯 類似實例5f]所述之程序，使（6_羥基丨哚_丨_基>乙酸乙 酯（實例6b])與[2-環丙基_6-(4_三氟甲氧基 -苯基）-4-三氟甲 基-吡啶-3-基]•甲醇在三丁基膦&N，N，N，，N，·四甲基偶氮二 魏醯胺存在下反應，獲得無色固體之標題化合物。 MS: 579·3(Μ+Η)+。 e] {6-[2-環丙基-6-(4·三氟甲氧基_苯基）_4_三氟甲基-吡啶_ 3-基甲氧基]4丨哚-l-基}-乙酸 類似實例5g]所述之程序，使{6_[2_環丙基三氟f氧 基-苯基）-4-三氟甲基-p比啶-3-基甲氧基丨哚]-基}-乙酸 乙酯以LiOH處理，獲得無色固體之標題化合物。 MS: 551·0(Μ+Η)+。
實例A 以習知方式製造含下列成分之膜包衣錠劑·· 成分 每錠 核心· 96916.doc -89- 200530223 式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 水合乳糖 60.0毫克 70.0毫克 Povidone K30 12.5毫克 15.0毫克 澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核心重） 120.0毫克 350.0毫克 膜包衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石 1.3毫克 2.6毫克 氧化鐵（黃色） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 〇·8毫克 1.6毫克 活性成分經過筛並金 1與彳政晶纖維素混合且 口比嘻烧酮之水溶液造粒。粒劑與澱粉乙醇 混合並壓縮分別獲得12〇或35〇毫克之核心 包衣之水溶液/懸浮液塗佈。
實例B 混合物以聚乙烯 酸鈉及硬脂酸鎂 。核心以上述膜
Aw f列成分之膠囊 以習知方式製造含千7 每膠囊 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克 成分 式（I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石 96916.doc — 90- 200530223 諸成分經過篩旅此合及填入2號膠囊。
實例C 注射溶亦具有下列組成： 式⑴化合物 3.0毫克 明膠 150.0毫克 酚 4.7毫克 碳酸鈉 至獲得最終pH為7 注射溶液用水 添加至1.0毫升 實例D 以習知方式製造含下列成分之軟明膠膠囊： 膠囊含量 式⑴化合物 5.0毫克 黃色蝶 8.0毫克 氫化大豆油 8.0毫克 部分氫化植物油 34.0毫克 大豆油 110.0毫克 膠囊内容物重量 165.0毫克 明膠膠囊 明膠 75.0毫克 甘油85% 32.0毫克 Karion 83 8.0毫克（乾重） 二氧化鈦 0.4毫克 氧化鐵黃色 1.1毫克 活性成分溶於其他成分之溫熱熔融物中且混合物填充至 96916.doc 91 200530223 適當大小之軟明膠膠囊中。經填充之軟明膠膠囊依據一般 程序處理。
實例E 以習知方式製造含下列成分之小藥囊： 式⑴化合物 50.0毫克 微粉乳糖 1015.0毫克 微晶纖維素（AVICEL PH 102) 1400.0毫克 羧甲基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 矯味添加劑 1.0毫克 活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並 以聚乙烯吡咯烷酮之水溶液造粒。粒劑與硬脂酸鎂及矯味 添加劑混合並填充入小藥囊中。 96916.doc 92-

Claims (1)

  1. 200530223 十、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物：
    R" R 其中： R1為氫或C^-烷基； R2及R3彼此獨立為氫或CN7-烷基； R4及R5彼此獨立為氫、C】_7-烷基、C3_7-環烷基、鹵素、 Ci_7 -烧氧基-Ci_7-烧基、C2-7 -稀基、C2-7 -快基或氣-Ci_7-烧基； R4’及R5’一起形成雙鍵， 或R4’及R5’為氫； R6、R7、R8及R9彼此獨立為氫、C"-烷基、C3_7-環烷 基、鹵素、Ci_7-烧氧基- Ci_7 -烧基、C2-7 -坤基、C2-7-快基、 敗- Ci_7-烧基、氣基-Cn烧基或氣基； 且R6、R7及R8之一為··
    其中 X 為 S、Ο 或 NR1Q ; R10為鼠、Ci_7-烧基、匚3-7-壞烧基或氣-Ci_7 -烧基， 96916.doc 200530223 R及R12彼此獨立為氫、Cn7_烷基、C3 7_環烷基、氟-Ci_7-烧基或氟； γ、Y2、Y3 及 Y4 為 N 或 C-R13 且 γ1、γ2、Y3及 Y4之 1 或 2 個為Ν且其他為; RU於各次出現時彼此獨立選自氫、C】_7-烷基、C3_7-環 烧基、C3_7-環烧基_Ci7_烧基、氟_Cw烧基、Ci_7_烧氧基_ Cit烧基、經基烷基、C】_7-烷硫基-Cw-烷基、羧基- Cw院氧基-Cy烷基、羧基、羧基_Ci 7_烷基、單-或二_ Cl-7_烧基-胺基烷基、Cw-烷醯基-Cw·烷基、C2_7-烯基及C2_7-炔基； R14為芳基或雜芳基； η為〇、1或2 ;及 其醫藥可接受性鹽及/或酯。 2.如請求項1之式I化合物，其中： R1為氫或烷基； R2及R3彼此獨立為氫或心^烷基； R及R5彼此獨立為氫、c〗·7·烷基、C3 7_環烷基、鹵素、 氧基基、稀基、c2.7炔基或氟_Ci 7- 烷基； R4及R5'—起形成雙鍵， 或R4·及R5,為氫； R R、R及R彼此獨立為氫、Cw烷基、c3·?-環烷 基、鹵素、Cw-烷氧基烷基、C2—7_烯基、Cw炔基、 氟-C】-7-烷基、氰基_Ci_7_烷基或氰基； 96916.doc 200530223 且R6、R7及R8之一為·· C 其中
    X為 s、〇或 NRi0 ;R為氣、Cn燒基、c Rn及R12彼此獨立為氫 1 -7_燒基或氟； 環燒基或氟燒基； 、cw烷基、C3.7-環烷基、氟- Y1、γ2、Y3及 Y4為 N^C_R】1Y】、γ2 個為Ν且其他為C-R13 ; Y3及Y4之1或2 R】3於各次出現時彼此獨立選自氫、烷基、c”_環 烷基、氟-Ch-烷基、Cly烷氧基烷基、羥基_Ci 7_ 烷基、C^-烷硫基-Cl·7-烷基、羧基^烷氧基_c〗7_烷 基、羧基、羧基-Ch-烷基、單-或二-c] 7_烧基_胺基_c"_ 文元基、CN7-烷醯基-Cw烷基、c2_7-烯基及c2_7-炔基； R為务基或雜芳基； η為0、1或2 ;及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酉旨 3.如請求項1或2之式I化合物，其具有下式：
    X、 R11 R12 R8 - (ch2)i
    I_A 96916.doc 200530223 其中： :、YI至 Y4、r1、r2、R3、R4、R4、r5、r5’、rh、rI2、 R及11如請求項1或2之定義； =R8及R9彼此獨立為氫、c】卞垸基、姻基、 基-Cl卞烷基、C2-”烯基、C2_7-炔基、氟 I·7汶基、氰基-C"_烷基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 4·如請求項3之式κ化合物，其中r6、r8ar9為氫。 5·如請求項丨或2之式丨化合物，其具 R5' R5，R6
    其中 X、Y1 至 Y4、R】、R2、R3、R4、r4，、r5、r5.、R"、r12、 R及n如請求項1或2之定義； R、R及r9彼此獨立為氫、Cl_7_烷基、c3 7·環烷基、 鹵素、烷氧基-Cw烷基、C2-7-烯基、c2_7-炔基、氟-Cn烧基、氰基-C】-7·烷基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 6·如請求項5之式1-；8之化合物，其中r6、r7&r9為氫。 7·如巧求項1或2之式I化合物，其具有下式： 96916.doc -4 - 200530223
    R14及η如請求項1或2之定義； R R及R彼此獨立為氫、Ci·7·烧基、C3_7_環燒爲 _素、Ch-烷氧基-Cp-烷基、c2-7-烯基、Cw块基、& 弗匕 C1-7-烧基、氣基-Ci-7-燒基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥可接受性鹽及/或酯。 8.如請求項7之式Ι-C之化合物，其中R7、R8及R9為氣。 9·如請求項1或2之式I化合物，其中R〗為氫。 10·如請求項1或2之式I化合物，其中R2及R3彼此獨立為氣或 甲基。 11·如請求項1或2之式I化合物，其中R4*及R5’一起形成雙鍵。 12·如請求項1或2之式I化合物，其中R4及R5為氫。 13·如請求項1或2之式I化合物，其中X為〇。 14·如請求項1或2之式I化合物，其中X為NR10，且R10為氫、 烧基、C3-7 -壞烧基或氣eC]_7 -烧基。 15. 如請求項14之式I化合物，其中R1G為C】-7-烷基。 16. 如請求項1或2之式I化合物，其中X為S。 17·如請求項1或2之式I化合物，其中R"及R12為氫。 96916.doc 200530223 18. 如請求項1或2之式I化合物’其中R14為未經取代之苯基或 經一至三個選自C】·7-烧基、C!·7·烷氧基、鹵素、氟 烧基、氣-C1·7 -烧氧基及氣基之基取代之苯基。 19. 如請求項18之式I化合物，其中R14為經鹵素、氟_c] 7_燒 氧基或氟-CN7-烷基取代之苯基。 20·如請求項19之式；[化合物，其中R】4為4_三氟甲基苯基。 21 ·如請求項1或2之式I化合物，其中γ〗為n且γ2、γ3及γ4為 C-R13或其中γι及γ4為n且γ2及γ3為c_Rl3。 22. 如請求項21之式〗化合物，其中至少一個尺】3基為c〗·广烷 基、C3·7-^烷基、氟-C1·7·烷基或Ciy烷氧基烷基。 23. 如請求項丨或2之式τ化合物，其係選自下列所組成之組 群： {5 [4 (2-甲氧基-乙基）-2-(4-三氟甲基_苯基）^密咬_5_基曱 氧基l·吲哚基卜乙酸； {5_[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶_5-基甲氧基]_吲哚^ 基卜乙酸； {5-[‘環丙基_2_(4_三氟甲基-苯基）_嘧啶基甲氧基]^弓丨 哚-1-基卜乙酸； (5 {曱基-[4 -曱基_2-(4-三氟甲基_苯基）-哺。定_5_基曱基]-胺基卜啕哚基）_乙酸； {6-[2-曱基K4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-基曱氧基]^丨噪_ 1 -基}-乙酸； {6 [2-甲基三氟曱基-苯基比咬基甲氧基]_2,3_ 二氫哚-i-基}•乙酸； 96916.doc 200530223 {6-[4-環丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5-基甲氧基]-吲 1:7朵-1 -基}-乙酸， (6· {2-[2-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-乙氧基}-蚓哚-1_基）-乙酸； {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吡啶-3-基甲氧基]-吲哚-1-基} _乙酸； {6-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）_吡啶_3_基甲氧基]哚-1 -基}-乙酸， (4-{2-[2-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-乙氧基}-蚓哚-1-基）-乙酸； {6-[4-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-5-基甲氧基;哚-l-基}-乙酸； {6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲氧基]-丨17朵-1 -基}-乙酸， {6-[4-(2-曱氧基-乙基）-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-5 -基甲氧基]-丨嗓-1 -基}-乙酸， {6-[2-甲基-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基 曱氧基]-丨嗓- l-基}-乙酸， {6-[2-曱基-6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-三氟曱基-吡啶-3-基甲氧基]-p弓丨嗓-1 -基}-乙酸， {6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧 基]-Η卜朵-1-基}-乙酸； {6-[2-環丙基甲基-6-(4-三氟曱氧基-苯基）-4-三氟曱基-吡 啶-3-基曱氧基]哚-1-基卜乙酸； 96916.doc 200530223 (6-環丙基-2·(4-三氟曱基-苯基）-嘧啶-5-基]-乙氧 基}-θ丨嗓-1-基）、乙酸； {6-[6-(4-三氣甲氧基_苯基）_2_三ι曱基-外卜定冬基甲氧 基;U哚小基卜乙酸；及 {6·[2-環丙基-6-(‘三氟曱氧基-苯基）_4_三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]·卜朵-1-基}-乙酸。 24 一種製造如請求項1或2之式I化合物之方法，該方法包 括·· a)使下式化合物··
    R7 II R8 R" 其中R4至R9如請求項1之定義， 與下式化合物反應： R1\
    III 1定義且R15為鹵素 其中R1為Cw烷基，如請求項 三氟甲烷磺酸根或其他離去基， 而獲得下式化合物：
    96916.doc 200530223 1之定義， 虱之式I化合物； 其中為烷基及R2至R9如請求項 及視f月況使酯基水解，獲得其中R ]為 或者 b)使下式化合物
    其8中R^c,.7-烧基，r^r5.如請求項i之定義，且r6、r7、 R8及R9彼此獨立選自氫、c"·絲、^環烧基、齒素、 Cp-烧氧基π"·烧基、c2.7•稀基、C27_块基、氣_c"_ 烧基、氰基-CL7-烷基或氰基； 、R7或 Μ之-為 _QH、_SH、_NHR,。，而 Rl。為氫、 少完基、Cl7-環烷基或氟_c】_7_烷基， 與下式化合物反應： V R(CH2)n-R11/\R12 14 其中Υ1、γ2、γ3、^、^^、^及咏請求们之定 義，且R16為-OH、-Cl、-Br、-I或其他離去基， 獲得下式化合物·· 96916.doc 200530223
    其中RUCw烷基，R2至R9如請求項丨之定義， 及視情況使酯基水解，獲得其中R1為氫之式以匕合物。 25.如請求項丨或2之化合物，其係藉如請求項μ之方法所势 造者。 X 26· 一種醫藥組合物’其包括如請求項之化合物及醫藥 可接受性載劑及/或佐劑。 /、 27.如請求項26之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防受 ΡΡΑΙΙδ及/或PPARa激動劑調節之疾病者。 士明求項1或2之化合物，其係作為醫藥活性物質。 29.如請求項之化合物，其係、作為治療及/或預防受 ΡΡΑΙΙδ及/或PPAR〇^動劑調節之疾病之醫藥活性物質。 3〇.:種如請求項1或2之化合物之用途，其係用於製備用於 。療及/或預防受打人^及/或ppARa激動劑調 醫藥。 庆鋦之 月长項30之用途，其係用於治療及/或預防糖尿病、非 夷島素倚賴性之糖尿病、增加之脂質及膽固醇量 是低HDL-膽闬^ L，、 膽固％、咼LDL-膽固醇或高三酸甘油 脈硬化疾痫、a w 曰里、動 、届代謝徵候群（徵候群X)、肥胖症、血 内皮素功钬τ X &升兩、 犯不全、前凝血質狀態、脂質代謝不良 性卵巢徵候群κ x 民、多囊 、鄉、發炎疾病及增生性疾病。 96916.doc -10- 200530223 32.如請求項31之用途，其係用於治療及/或預防低HDL-膽固 醇、高LDL-膽固醇、高三酸甘油酯量及代謝徵候群（徵候 群X)者。 96916.doc -11 - 200530223 , 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    96916.doc
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