TW200530219A - Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds - Google Patents

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200530219 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關係到顯示CBr拮抗活性之化合物於治療及/或 預防上全新之使用，且關係到製藥上之組成物，其含有一 或多種該等化合物為該全新使用上之有效成分。於本發明 中所表述之化合物顯示具有大麻_l(CB〇受體拮抗之活性， 而且可以在本發明所提供之全新使用上呈現顯著效用。再 者’根據本發明之一項實施例，所言具有CBi-拮抗活性之 化合物可以與另外一種有效成分合併使用，而且含有至少 一種該等CB^拮抗活性之化合物之製藥上之組成物可以和 所言另外一種有效成分合併使用做為肥胖症之治療及/或預 防。由本發明所提供將具有大麻-1(CBl)受體拮抗活性之化 合物與所言之另外一種有效成分合併使用對於肥胖症之治 療特別有用。 【先前技術】 大麻素(Cannabinoids)存在於印度大麻Cannabis Sativa L·中’且於數個世紀以來已經被當作藥劑使用（Mechoulam， R·; Feigenbaum，J.J· Prog. Med· Chem· 1987, 24, 159)。然而 僅僅於過去之十年内，在大麻素領域中之研究已揭露大麻 素受體及其等（内生性)促效劑(agonist)及拮抗劑(antagonist) 重要之訊息。發現並接著選殖到兩種不同亞型之大麻素受 體(CB!及CB2)刺激了找尋全新之大麻素受體拮抗劑(Munro, S·; Thomas，K丄·； Abu-Shaar，Μ· Nature 1993，365，61。 Matsuda，L.A.; Bonner, Τ· I· Cannabinoid Receptors，Pertwee， R.G. Ed· 1995, 117, Academic Press，London)。此外，製藥公 司對於發展大麻素藥物作為治療及大麻素系統障礙有關之 200530219 疾病產生興趣。CB!受體在大腦中廣泛之分佈，加上CB 受體全然位在神經末稍處，使得CBl受體成為一個非常令 人感興趣之分子標的物，用以在許多醫療指示方面作為: 現；例如精神及神經病學之病症，在技術狀況成為生命^ \ 益。（Consroe，P· Neurobiology of Disease 1998, 5, 534· P〇p £ Curr· Opin· In CPNS Investigational Drugs 1999，i 587 Greenberg，D·A· Drug News Perspect· 1999, 12, 458)。 由國際專利申請案WO 03/026647、WO 〇3/〇27〇76、 W〇 03/078413、W0 03/078413及最近所提出之國際專利 申請案，其將於2004年三月/四月公告，且其以歐洲優先申 請案EP 02078966.5優先日期2002年9月19日為基竣，得 悉化合物，其用途在於治療與大麻素系統病症有關之疾 病。因此，該等化合物呈現對於大麻CBr受體之活性，顯 現例如CB!拮抗活性，且其具有如於本說明中下文所定義' 之通式(I)、（II)、（m)、（IV)或是(V)。尤其是財具有大麻 CBr受體雜之化合物已被建議使用作為治療精神科方面 之疾病，如精神病、焦慮症、憂#症、注意力不足、記情 障礙、認知障礙、食慾障礙、肥胖、成癌性、叙渴、藥物 依賴’及神經學上之疾病，如神經退化症、疾呆症、肌肉 緊張度異常、肌肉痙攣、_抖、癲癇、多發性硬化症、 外傷性大腦受傷、巾風、巴金森歧、阿轉默症、痛瘤、 杭予頓氏症、拖雷特氏症候群、大腦缺血症、大腦中風、 顧邵與腦較外傷、找、脊髓受傷、神錢方社病症、 斑點硬化症、病毒性腦炎、與_脫失有關之病症，及使 用作為治祕_，包括以神經為病因之_病，還有其 他與大赫神經料有關之巾樞神經疾病，包括治療敗血 200530219 病休克、青光眼、癌症、糖尿病、嘔吐、噁心、氣喘、呼 吸逍病症、腸胃道病症、胃潰瘍、腹瀉及心臟血管病症。 國際專利申請案wo 03/026647中描述一組全新之化合 物’其為4, 5-二氫-iH-u比座之衍生物，而且具有下文中所 足義通式(I)之結構。該等4,5_二氫·1H_呲唑衍生物為大麻 素(CBD受體強力之拮抗劑，其用途在於治療與大麻素系統 病症有關之疾病。該等化合物具有通式(1)之結構，於其中 之符號具有於本說明之下文中所陳述之代表性，而且特別 顯示出其強力之CBi拮抗活性。 國際專利申請案WO 03/027076中描述一組全新之化合 物，其為1H-咪唑之衍生物，而且具有下文中所定義通式 (11)1結構。孩等丨咪唑之衍生物為大麻素(CBi)受體強力 之促效劑、邵分促效劑或拮抗劑，其用途在於治療精神科 與神經科方面之病症，及其他與大麻素神經傳導有關之疾 病。該等化合物具有通式(11)之結構，於其中之符號具有於 本說明之下文中所陳述之代表性。 國際專利申請案WO 03/026648中描述一組全新之化合 物，其亦為4, 5-二氫-ΐΗ-α比唑之衍生物，且具有下文中所 定義通式(III)其中-種之結構。該等+ 5_二氫._‘坐衍 生物又再度為大麻素(CB!)受體強力之拮抗劑，其用途在於 治療與大麻素系統病症相關之疾病。尤其是化合物具有通 式(Ilia)或是(Illb) ’於其中之符號具有於本說明之下文中所 陳述之代表性。 國際專利申請案WO 03/078413中描述一組全新之化合 物，其為嘧唑之衍生物，而且具有下文中所定義通式(ιν) 之結構。該等嘧唑之衍生物為大麻素(CBi)受體強力之拮抗 200530219 T、、促效劑或是部份之促效劑，其用途在於治療與大麻素 系統病症有關之疾病。該等化合物具有通式(IV)之結構，於 其中（付雜有於本說明之下文情陳述之代表性。 最近所提出之國際專利申請案，其將於2004年三月/ 四月被Α 口，且其以歐洲優先權申請案ΕΡ 02078966.5優先 日:月2002年9月19日為基礎，描述到—組全新之化合物， …為1，5-_芳香煙基心凡以^三座_3^炭醯醯胺之衍生 物，一而且具有下文中所定義通式(V)之結構。該等i，5二芳 2, 三'坐碳酿酿胺之衍生物為大麻素CBl 又力之拮彳几劑、促效劑、反向促效劑或是部份之促效 劑，其用途在於治療與大麻素系統病症有關之疾病。該等 化合物具有通式(V)之結構，於其中之符號具有於本說明之 下文中所陳述之代表性。 【發明内容】 本發明又目的其一在於提供改進之治療及/或預防之方 法，其特別適用於對安全性及耐受性需求增加之病患族 群，例如適用於治療肥胖症之病患，尤其是諸如幼年之 肥胖症患者及/或接受長期治狀患者，例如幼年期及青少 年期患者因藥物引起肥胖症。另外—項目的在於提供特別 有用之合併治療及其藥品用以治療及/或預防任何年齡，例 如幼年期及青少年期患者之肥胖症，其巾使用到依據本發 明具有CBl•拮抗活性之化合物與另外—種有效成分合併^ 用做為肥胖症之治療。 目前已令人驚訝地發現到由於具有選擇性之CB1_拮抗 化合物其優異及獨特之藥理特性，其包括特別高度之安全 性及耐受性之緣敌’該等化合物翻朝於治療及/或預防 200530219 麻素㈣病症有關之麵，尤其是對安全性及耐受性 需求ΐ加之病患_ ’从切如料期之肥雌患者及/ 或接又長期轉H例如幼年期及青少年期患者因藥 物引起肥胖症。 因此本發明關係到一種具有⑶广受體活性之化合 物’其具有如下文中所疋義之通式⑴、⑻、（III)、（IV)或是 (V)其中之-種結構，或是其等之—種前驅藥物、互變異構 物㈣⑽或是、賴，較偏好為一種與CB1㈣插抗之化 口物或疋，、等之種萷驅藥物、互變異構物(tautomers) 或是鹽類，與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物被合併使 用。於本發明之-項方案中，具有CBi受體活性之化合物， 其具有如下文中所疋義之通式⑴、（π)、或是 其中之一種結構，或是其等之一種前驅藥物、互變異構物 (tautomers)或是鹽類’較偏好為一種與CBi受體拮抗之化合 物，或是其等之一種前驅藥物、互變異構物(taut〇mers)或是 鹽類，與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物被合併使用， 其選自於脂肪酶抑制聚合物、orlistat、panciicin、αιχ_962 及 lipstatin 該組。 尤其是’已令人驚詩地被發現到具有通式⑴、（Η)、 (III)、（IV)及/或(V)結構之CBi拮抗劑，其等之前驅藥物， 其等之互變異構物及其等之鹽類顯示一種獨特之藥理特 性，因此特別適用於製造一種藥品做為治療及/或預防肥胖 症之患者，尤其是幼年期患者之肥胖症及/或於幼年期及青 少年期患者因藥物而引起之肥胖症。於此方面，具有通式 ⑴、（II)、（III)、（IV)及/或(V)結構之CBi拮抗化合物，其等 之前驅藥物，其等之互變異構物及其等之鹽類一方面在提 200530219 供做為小兒科用之藥品，另一方面於一般性使用在因藥物 而引起之肥胖症上皆極具有價值。 由於其等對於大麻素CBr受體具有活性，因此依據本 發明所使用之化合物亦適合使用在除幼年期肥胖症及幼年 期患者因藥物而引起之肥胖症以外其他小兒科方面病症之 治療及/或預防。該等其他之病症包括由文獻上所得悉之病 症針對於此等對於大麻素CBr受體具有活性之化合物，例 如小兒科方面之治療及/或預防亦可以關係到年輕患者當中 精神科方面之疾病，如精神病、焦慮症、憂鬱症、注意力 不足、圮憶障礙、認知障礙、食慾障礙、肥胖、成瘾性、 飢渴、藥物依賴，及神經學上之疾病，如神經退化症 '痴 呆症、肌肉緊張度異常、肌肉痙攣、顫抖、癲癇、多發性 硬化症、外傷性大腦受傷、中風、巴金森氏症、阿茲海默 症、癲癇、杭亭頓氏症、拖雷特氏症候群、大腦缺血症、 大腦中風、顱部與腦部之外傷、中風、脊髓受傷、神經炎 方面之病症、斑點硬化症、病毒性腦炎、與髓鞘脫失有關 之病症，及使用作為治療疼痛病，包括以神經為病因之疼 痛病，還有其他與大麻素神經傳導有關之中樞神經疾病， 包括治療敗血病休克、青光眼、癌症、糖尿病、嘔吐、噁 心、氣喘、呼吸道病症、腸胃道病症、胃潰瘍、腹瀉及心 臟血管病症。 於本發明之說明當中所述及之文獻全文内容因參考引 用被納入至本申請案中。 於本發明中所使用之CBi拮抗化合物可以根據已知之 方法製備成。根據本發明所使用化合物之適用方法依據目 前最新技術水準被詳述於本申請案所引證及於文獻所納入 200530219 之文案中。 再者’已令人驚*牙地發現到具有通式(I)、（II)、（in)、 (IV)及/或(V)結構之CBi拮抗化合物(CBl拮抗劑），及其等 之前驅藥物、互變異構物及鹽類，由於其等獨特之藥理特 性緣故’特別適合於與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物 (脂肪酶抑制劑)合併使用做為製造一種藥品用以治療及/或 預防肥胖症，包括尤其是治療及/或預防幼年期患者之肥胖 症及/或於幼年期及青少年期患者因藥物而引起之肥胖症。 於此方面，將至少一種如本文所定義之CBi拮抗化合物， 與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物合併使用在提供藥品 做為治療及/或預防一般性，例如任何年齡之青少年串者之 肥胖症，尤其亦在小兒科或是幼年期之肥胖症，還有於幼 年期及青少年期患者因藥物而引起之肥胖症極具有價值。 特別是本發明乃依據令人驚訝之發現為基礎，即具有 通式(I)結構之CBi拮抗化合物為4,5-二氫_1H_毗唑之衍生 物，具有通式(π)結構者為1H-咪唑之衍生物，具有通式(ΠΙ) 結構者亦為4, 5-二氫-1Η-毗唑之衍生物，具有通式(IV)結 構者為嘧唑之衍生物或是具有通式(ν)結構者為丨乩丨，2,冬 三唑-3-碳醯醯胺之衍生物，其皆為大麻素CBi_受體之拮抗 劑、，其等之前驅藥物，其等之互變異構物及其等之鹽^， 由於其等雜之藥理特性緣故，特料合於與至少一種抑 制脂肪酶活性之化合物合併使用做為製造—轉品用以治 療及/或辦肥胖症，城尤其是治療及/或獅幼年期患者 之肥胖症及/或於幼年期及青少年期患者因藥物而引起之肥 胖症。於此方自，將每種具有通式(Ι)、（π)、（ΙΠ)、（ιν)或(v) 結構之化合物與抑旨肪酶活性之化合物—同合併使用在 13 200530219 提供藥品做為治療及/或預 防一般性，例如任何年齡之音少 年心者之肥胖症，尤其亦在小兒科或是幼年期之肥胖症， 遂有因藥物而引起之肥胖症上極具有價值。 、使用於本發明中具有通式⑴、（II)、（III)、（IV)或(V)結 構之化合物可根據已知之方法製備成。依據本發明所使用 具有通式(1)、（11)、（ΠΙ)、（IV)結構之化合物之適用方法有被 描述在國際專利申請案WO 03/026647、WO 03/027076、 W〇 03/078413或是WO 03觸413等中，其因參考引用被 納入本說明中。具有通式(V)結構化合物之製備可以根據最 近才疋出之國際專利申請案，其將於2004年三月/四月被公 告，且其以歐洲優先權申請案EP 02078966·5優先日期2002 年9月19日為基礎，其亦因參考引用被納入本說明中。具 有通式(V)結構化合物之製備亦於本說明之末尾有所描述。 【實施方式】 於以下本發明之實施例中，更詳盡地描述有關於具有 通式(I)、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構之化合物，特別是針 對肥胖症以範例作說明。 具通式α)結構之化合物 於第-項實施例中，本發明乃是以該項令人驚許之發 現為基礎，即具有通式(1)結構之4,5_二氳比唑之衍生 物’其為大麻素CBr·受體強力且具有選擇性之插抗劑，其 等之前驅藥物、其等之互變異構物或其等之鹽類： 一 200530219 其中

一 R及私彼此互不相關地代表苯基、嘧嗯基(thienyl)或是 口比啶基，該等官能基可以被一個、兩個、三個或是四個 可以為相同或是相異，源自含有1至3個碳原子-烷基 或是烷氧基、羥基、函素、三氟甲基、三氟甲基硫代基 (trifluoromethylthio)、三氟甲氧基、梢基、氨基、單或 雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、單或雙烷基(含有 1至2個碳原子)-醯氨基、（含有1至3個碳原子)燒基-磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有1至3個碳原子之烷氧 基-碳醯基、羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基甲醯 基(carbamoyl)、氨績醯基(sulfamoyl)及乙酸基該組之取 代基Y所取代，或是R及/或Ri代表萘基， 一 R2代表氫原子、羥基、(含有1至3個碳原子之)烷氧基、 乙醯氧基或是丙醯氧基， 一 R3代表氫原子，或是代表含有1至8個碳原子之分叉 或未分叉之烷基，或是代表一含有3至7個碳原子之環 燒基’其垸基或是環燒基可以被一幾基所取代，

一 R4代表一含有2至10個碳原子之分叉或未分叉之雜烷 基’代表一含有3至8個碳原子之非芳香烴之雜環烷 基’或是代表一含有4至1〇個碳原子之非芳香烴雜環 燒基-燒基，其官能基含有一個或更多選自（氧、氮、硫） 該組之雜原子，或是一個-S02-基，其中含有2至10個 破原子之分叉或未分叉之雜烷基、含有3至8個碳原子 之非芳香烴之雜環烷基或是含有4至1〇個碳原子之非 芳香煙雜環燒基-燒基可以被酮基、三氟甲基、含有1 至3個碳原子之燒基、羧基、氨基、單燒基氨基或雙燒 15 200530219

基氨基、或是氟原子所取代，或是尺4代表氨基、經基、 苯氧基或是甲苯氧基；或是仏代表含有1至8個碳原 子之燒氧基，代表含有3至8個碳原子之晞基，代表含 有5至8個破原予之琢締基’或疋代表含有6至9個碳 原子之環婦烷基，其官能基含有一個硫、氮或是氧原 子，一個酮基或是-S〇2-基，其中烷氧基、婦基及環婦 烷基可以被羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷 基氨基、或是氟原子所取代；或是1^4代表含有2至5 個碳原子之燒基，其燒基含有一氟原子；或是R4代表 咪唑烷基、苯甲基、口比啶甲基、苯乙基或是p塞嗯基； 或是R4代表一被取代之苯基、苯甲基、此淀基、p塞嗯 基、u比啶甲基或是苯乙基，於其中該芳香煙環被一個、 雨個或是三個取代基Y所取代，其中Y具有如上所指 之含意；或是當R3為氫原子或是甲基時，R4可以代表 官能基，於其中

凡6及R?為相同或是相異，且代表含有2至4個碳原子 之烷基，代表含有2至4個碳原子之三氟烷基，或是 R6代表一甲基，但是先決條件是，117代表含有2至4 個碳原子之燒基，或是R6及R?-與其等所連結之氮原子 一同-形成一飽和或是不飽和含有4至8個環原子之雜 環部份，其中雜環部份可以含有一個氧原子或是硫原 子’或疋個鋼基或疋-S〇2_基’或是另外一個氮原子， 其中飽和或是不飽和之雜環部份可以被含有1至4個碳 原子之烷基所取代，或是 化及仏與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是不 飽和含有4至10個環原子之單環或是雙環之雜環基， 16 200530219 其中雜環基可以含有一個或更多選自（氧、氮、硫)該組 之原子’或是—個酮基或是-S〇2_基，其中該官能基可 以被含有1至4個碳原子之烷基、氫氧烷基、苯基、嘧 嗯基、毗啶、氨基、單烷基氨基烷基、二燒基氨基烷基、 ， 單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、環氮丙烷基、毗 洛燒基、旅啶基或是六氫·1Η-環氮己三婦基所取代， —R5代表苯甲基、苯基、嘧嗯基或是口比啶甲基，其可以 被一個、兩個、三個或是四個取代基γ所取代，其中γ 具有如上所指之含意，其可以為相同或是相異；或是 _ Rs代表代表含有1至8個碳原子之分叉或未分叉之燒’ 基，代表含有3至8個碳原子之烯基，代表含有3至 10個碳原子之環烷基，代表含有5至1〇個碳原子之二 環烷基，代表含有6至1〇個碳原子之三環烷基，或是 、代表含有5至8個碳原子之環缔基；或是&代表萘基， 由於其等獨特之藥理特性緣故，因此特別適合於與至少一 種抑制脂肪酶活性之化合物合做用做為製造-種藥品用 以治療及/或預防一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少 年患者之肥胖症，尤其亦可用以治療及/或預防幼年期患者 § 之肥胖症及/或於幼年期及青少年期患者因藥物而引起之肥 胖症。於此方面，將具有通式(I)結構之化合物與抑制脂肪酶 活性《化合物合併使用在提供藥品做為治療及/或預防-般 性肥胖症’例如治療任何年齡之青少年患者之肥胖症，尤 其耶在小兒科或是幼年期之肥胖症，還有因藥物而引起之 · 肥胖症上極具有價值。 ，具有通式(I)結構之化合物中(在4,5-二氫_〗H_毗唑部 份之第_碳原子上)存在至少對射心、。本發明關 17 200530219 係到具有通式(i)結構之化合物其消旋異構物，即順反異構 物之混合物及其個別之立體異構物。特別是具有通式(I)結 構且有興趣之化合物在4,5_二氫-lH-u比唑部份之第四個碳 原子上具有絕對之立體構型，如通式（la)所代表。

本發明亦關係到具有通式(I)結構之化合物其E異構 物、Z異構物及E/Z混合物。 具通式(Π)結構之化合物

於第二項實施例中，本發明乃是以該項令人驚訏之發 現為基礎，即具有通式(II)結構且具CBi拮抗活性之1Η-咪 邊之衍生物，其等之前驅藥物及其等之鹽類，其為大麻素 CBr受體強力之拮抗劑：

Ri

(II) 18 200530219 其中

—R代表苯基、4嗯基或是2-u比啶基、3<比啶基、4-α比症 基、嘧啶基、此嗪基、噠嗉(Pyridaziny1)或是三 嗓(triazinyl)，其官能基可以被一個、兩個、二個或疋 四個可以為相同或是相異，源自含有1至3個碳原子 之烷基或是烷氧基、羥基、函素、三氟甲基、三氟甲 基硫代基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或雙燒基(含 有1至2個碳原子)-氨基、單或雙烷基(含有1至2個 碳原子)-醯氨基、（含有1至3個碳原子)-烷氧基碳醯 基、羧基、氯基、氨基甲醯基及乙醯基該組之取代基 Y所取代，或是R代表萘基，但是先決條件是’當R 為4-σ比淀基時，R4代表一鹵素原子或是一氰基、氨基 甲醯基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、氟乙醯基、 丙酸基、氣績酸基、甲燒績癌基、甲基氨橫酸基 (methylsulfanyl)或是含有1至4個碳原子之分叉或未分 叉之燒基，其含有1至4個碳原子之烷基可以被一至 三個氟原子或是被一個溴、氯、碘等原子、氰基或是 羥基所取代， 一 Ri代表苯基或是π比啶基，其官能基可以被一至四個可 以為相同或是相異之取代基Y所取代，其中Y具有如 上所指之含意；或是Ri代表喊淀基、u比嗓基、噠p秦或 是三嗪，其官能基可以被一至二個可以為相同或是相 異之取代基Y所取代；或是Ri代表一個五環芳香烴之 雜環，其含有一個或雨個源自（氮、氧、硫)該組之雜原 子，其中雜原子可以為相同或是相異，其五環芳香煙之 雜環可以被一至二個可以為相同或是相異之取代基γ 19 200530219 所取代；或是Rl代表萘基’ 一 R2代表氫原子，代表含有1至8個碳原子之分叉或未 分叉之烷基、代表含有3至8個碳原子之環燒基，代 表含有3至8個碳原子之烯基，代表含有5至8個碳 原子之環烯基，其中官能基含有一個硫、氧或是氮原 子，

—私代表含有2至8個碳原子之分叉或未分叉之燒基， 代表含有1至8個碳原子之烷氧基’代表含有5至8 個碳原子之環烷氧基，代表含有3至8個碳原子之環 烷基，代表含有5至10個碳原子之二環烷基’代表含 有6至10個碳原子之三環烷基，代表含有3至8個碳 原子之烯基，代表含有5至8個碳原子之環烯基，其 中官能基可以含有一個或兩個源自（氮、氧、硫)該組之 雜原子，而且其官能基可以被一個羥基，或是一至二 個含有1至3個碳原子之烷基，或是一至三個氟原子 所取代；或是R3代表一苯甲基或是苯乙基，其中芳香 烴環可以被一至五個可以為相同或是相異，源自含有 1至3個碳原子之烷基或是烷氧基、羥基、函素、三氟 甲基、三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、硝基、氨基、 單或雙烷基含有1至2個碳原子-氨基、單或雙烷基含 有1至2個碳原子-醯氨基、（含有1至3個碳原子)烷 基_磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有1至3個碳原子之 烷氧基-碳醯基、羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基 甲醯基、氨磺醯基及乙醯基該組之取代基Z所取代； 或是R3代表一苯基或是π比咬基，其官能基可以被一至 四個取代基Z所取代，其中z具有如上所指之含意； 20 200530219 或是R3代表一此咬基’或是私代表一苯基，但是先決 條件是，R4代表一鹵素原子或是一氰基、氨基甲醯基、 甲酿基、乙醯基、三氟乙醯基、氟乙醯基、丙酸基、 氨磺醯基、甲烷磺醯基、甲基氨磺醯基或是含有1至4 個碳原子之烷基，其含有1至4個碳原子之烷基可以 被一至三個氟原子或是被一個溴、氯、蛾等原子、氰 基或是羥基所取代；或是R3代表一官能基NR5R6，但 是先決條件是，R2代表一氫原子或是一烷基，其中

一 R5及R6為相同或是相異’而且代表含有1至4個破原 子之分叉或未分叉之烷基，或是R5及R6-與其等所連 結之氮原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4至1〇 個環原子之單環或是雙環之雜環基，其中雜環基可以 含有一個或兩個可以為相同或相異，源自（氮、氧、硫) 該組之雜原子，其中雜環基可以被一含有1至3個碳 原子之烷基或是一羥基所取代，或是112及R3-與其等 所連結之氮原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4至 10個環原子之雜環基，其中雜環基可以含有一個或兩 個可以為相同或相異，源自（氮、氧、硫)該組之雜原子， 其中雜環基可以被一含有1至3個碳原子之烷基或是 一經基所取代’ —R4代表一氫或鹵素原子或是一氰基、氨基甲醯基、甲 醯基、乙醯基、三氟乙醯基、氟乙醯基、丙醯基、氨 磺醯基、甲烷磺醯基、甲基氨磺醯基或是含有1至4 個碳原子之分叉或未分又之燒基，其含有1至4個碳 原子之烷基可以被一至三個氟原子或是被一個溴、 氯、碘等原子、氰基或是羥基所取代。 21 200530219 由於其等獨特之藥理特性緣敌，因此特別適合於與至少一 種抑制脂肪酶活性之化合物合併使用做為製造一種藥品用 以治療及/或預防瓜性肥胖症，例如治療任何年齡之青少 年患者之肥胖症，尤其亦可用以治療及/或預防幼^期者 ·

之肥胖症及/或於幼年期及青少年期患者因藥物而引起:肥 胖症。於此方面，將具有通式(11)結構之化合物與抑制脂肪 酶活性之化合物合併使用在提供藥品做為治療及/或預防 一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少年患者之肥胖 症，尤其亦在小兒科或是幼年期之肥胖症，還有因藥物而 引起之肥胖症上極具有價值。 I A通式απ)結構之化合物 於第三項實施例中，本發明乃是以該項令人驚詩之發 現為基礎，即在具有通式(Ilia)及(Illb)結構之4,5-二氫 -1H-毗唑之衍生物、其等之前驅藥物、其等之互變異構物 及其等之鹽類中存在對大麻素CB!-受體強力且具有選擇性 之指抗活性：

(IHa) (Illb) 其中 R及R!彼此互不相關地代表苯基、遽嗯基或是σ比違基， 22 200530219

該等官能基可以被一個、兩個、或是三個可以為相同或 是相異，源自含有1至3個碳原子之烷基或是烷氧基、 羥基、ii素、三氟甲基、三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、 硝基、氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、 單或雙烷基(含有1至2個碳原子)_醯氨基、（含有1至3 個碳原子)烷基-磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有1至3個 碳原子之烷氧基-碳醯基、羧基、三氟曱基磺醯基、氰基、 氨基甲醯基、氨磺醯基及乙醯基該組之取代基γ所取 代，或是R及/或K代表萘基， —R2代表氫原子、羥基、含有1至3個碳原子之烷氧基、 乙酿氧基或是丙醯氧基， —R3代表氫原子’或是代表含有1至8個碳原子之分叉或 未分叉之烷基，或是代表一含有3至7個碳原子之環烷 基，其燒基或是環燒基可以被一幾基所取代，

—R4代表氫原子，或是代表一含有1至8個碳原子之分叉 或未分叉之烷基，代表一含有3至8個碳原子之環烷基， 代表一含有2至10個碳原子之雜垸基，代表一含有3至 8個碳原子之非芳香烴雜環烷基，或是代表一含有4至 10個碳原子之非芳香烴雜環烷基-燒基，其官能基含有一 個或多個選自（氧、氮、硫)該組之雜原子，其官能基可以 被酮基、三氟甲基、含有1至3個碳原子之烷基、羥基、 氨基、單燒基氨基或雙燒基氨基、或是氟原子所取代； 或是R4代表氨基、羥基、苯氧基或是甲苯氧基；或是R4 代表含有1至8個碳原子之分叉或是未分叉之烷氧基， 代表含有3至8個碳原子之)\婦基，代表含有5至8個碳 原子之環婦基，或是代表含有6至9個碳原子之環烯燒 23 200530219 基，其官能基可以含有一個硫、氮或是氧原子，一個酮 基或是-S〇2-基，其中含有1至8個碳原子之燒氧基、含 有3至8個碳原子之晞基、含有5至8個碳原子之環烯 基或是含有6至9個碳原子之環婦燒基可以被經基、三 氟甲基、氣基、卓燒基氣基或二燒基氣基、或是氟原子 所取代，或疋R·4代表丰基、苯甲基、σ比淀基、遠嗯基、 口比啶甲基或是苯乙基，於其中該芳香煙環被一個、雨個 或是三個取代基Υ所取代，其中γ具有如上所指之含 意；或是 R4代表一官能基NRSR9，但是先決條件是，當Rs代表一 氫原子或是一甲基，而且其中心及^為相同或是相異， 而且代表含有1至4個碳原子之烷基，或是含有2至4 個碳原子之二氟燒基，或是化8及r9-與其等所連結之氮 原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4至8個環原子之 雜環基，其中雜環基可以含有一個氧或硫原子，或是一 個酮基，或是一個_S〇2_基，或是另外一個氮原子，其中 飽和或是不飽和之雜環基可以被一含有丨至4個碳原子 之烷基所取代；或是 R3及114_與其等所連結之氮原子_同_形成一飽和或是不 飽和含有4至10個環原子之單環或是雙環之雜環基，其 中雜環基可以含有-個或多個源自（氮、氧、硫)該組之原 子，或是-個酮基，或是-個·叫基，其中官能基可以 被-含有1 ^ 4個碳原子之縣 '絲絲、苯基”塞嗯 基、赫、減、單絲氨基絲、二㈣氨基燒基、 單基氨基、基氨基、氨聽基、環氮械基、口比略 燒基、_基或是六氫.環氮己三埽基所取代， 24 200530219

一 R5及R_6彼此互不相關地代表一氫原子，或是代表本有1 至8個碳原子之分叉或未分叉之烷基或是晞基，其中該 官能基可以含有一個或多個源自（氮、氧、硫)該組之雜原 子，或是一個酮基，或是一個-S〇2_基，其中該官能基可 以被一羥基或是氨基所取代；或是&及R6彼此互不相關 地代表一(含有3至8個碳原子之)環燒基，或是代表(含 有3至8個碳原子之)環烯基，其可以含有一個或多個源 自（氮、氧、硫)該組之環雜原子，或是一個酮基，或是一 個-^〇2_基，其中官能基可以被一幾基、（含有1至3個碳 原子之)燒基、-S〇2_基、酮基、氨基、（含有1至3個碳 原子之)單燒基氨基或是(含有1至3個碳原子之)二燒基 氨基；或是

Rs代表一萘基，或是代表一苯基，其苯基可以被一個、 兩個或是三個取代基Y所取代，於其中γ具有如前文所 指之含意，但是先決條件是，R6代表一氳原子，或是代 表一（含有1至5個碳原子之)分叉或未分又之烷基，其烷 基可以含有一個或多個源自（氮、氧、硫)該組之雜原子， 或是-S02-基，而且該燒基可以被一#里基，酮基，或是氨 基所取代，或是 R5及R6-與其等所連結之氣原子一同-形成一單環、*一 或是三環之烷基或是烯基，其可以含有源自（氮、氧、硫） 該組之環雜原子、酮基、或是-S〇2_基，其中單瓖、二環 或是三環之烷基或是烯基可以被一羥基、（含有1爻3個 破原子之)燒基、-S〇2-基、酮基、氨基、（含有1矣3個 碳原子之)單燒基氨基或是(含有1至3個碳原子之)一燒 基氨基、毗咯烷基或是哌啶基，其中單環、二璆或是三 25 200530219 環之烷基或是烯基可以含有一個被環節化之苯基，其中 該被環節化之苯基可以被一至二個取代基Y所取代，於 其中γ具有如前文所述之含意， R7代表一含有1至3個峡原子之分叉或未分叉之燒基， 由於其等獨特之藥理特性緣故，因此特別適合於與至少一 種抑制脂肪酶活性之化合物合併使用做為製造一種藥品用 以治療及/或預防一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少 年患者之肥胖症，尤其亦可用以治療及/或預防幼年期患者 之肥胖症及/或於幼年期及青少年期患者因藥物而引起之肥 胖症。於此方面，將具有通式(IIIa)及/或(mb)結構之化合物 與抑制脂肪酶活性之化合物合併使用在提供藥品做為治療 及/或預防一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少年患者 之肥胖症，尤其亦在小兒科或是幼年期之肥胖症，還有因 藥物而引起之肥胖症上極具有價值。 在具有通式mTa、；5 rmh、紝媸士几人仏丄/.

心。本發明關係到具有通式(iIIa)及(IIIb)結構之化合物立消 旋異構物，即順反異構物之混合物及其個別之立體^構 物。特別是具有通式_*)及_*)結構且有興趣之^物 ^ 4,5-二氫_丨h—比唑部份之第四個碳原子上具有絕對之立 體構型，如通式(Ilia*)及(Illb*)所代表·· 丄

(Ilia*) (Illb*) 26 200530219 本發明亦關係到具有通式(Ilia)或是(Illb)結構之化合物 其E異構物、Z異構物及E/Z混合物。 A通式αν)結構之化合物 於第四項實施例中，本發明乃是以該項令人驚訝之發 現為基礎，即具有通式(IV)結構，且具有CB!拮抗活性之 4, 5-二芳香烴嘧唑之衍生物，其等之前驅藥物或其等之鹽 類：

其中 一 R代表一氫原子，或是代表一取代基X，其源自含有i 至3個碳原子之分叉或是未分叉之烷基或是烷氧基、羥 基、_素、三氟甲基、三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、 硝基、氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、 單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-醯氨基、分叉或是未 分叉(含有1至3個碳原子之)烷氧基-碳醯基、三氟甲基 續酿基、氨續酿基、分叉或是未分叉(含有1至3個碳 原子之)燒基-磺醯基、羧基、氰基、氨基甲醯基、分叉 或是未分叉(含有1至3個碳原子之)二烷基氨基磺醯 基、分叉或是未分叉(含有1至3個碳原子之)單烷基氨 基續醯基或是乙醯基，

—Ri代表一氫原子，或是代表一至四個取代基X，其中X 27 200530219 具有前文所指之含意， 、 -R2代表苯基”塞嗯基”献基或是雜基’其中^^所 可以被-至四個取代基x所取代’其中x具有^文 指之含意；或是R2代表萘基’ γ -R3代表氫原子，或是代表(含有u1G個，原林 叉或未分叉之燒基或是環燒基‘基’或是代+ 基，苯甲基，或是苯乙基，其中芳香^錄可以被1五 個可以為相同或相異，源自含有1 S3個碳原^之分叉 或未分叉之燒基或是燒氧基、减、鹵素、三氣平基、 三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或雙^ 基(含有1至2個破原子)_氨基、單或雙燒基(含有1 f 2 個碳原子)_醯氨基、分叉或是未分叉含有1至3個板原 子之烷基-磺醯基、二甲基磺醯胺基、分叉或是未f叉 (含有1至3個碳原子之)烷氧基-碳醯基、羧基、二氟甲 基磺醯基、氰基、氨基甲醯基、氨磺醯基或是乙醯基， 或是R3代表一CT比淀基或是邊嗯基’ 一 R4代表含有1至10個碳原子之分叉或未分叉之烷基或 是環烷基-烷基，代表含有1至10個碳原子之烷氧基， 代表含有3至8個碳原子之環烷基，代表含有5至10 個碳原子之二環烷基，代表含有6至10個碳原子之三 環烷基，代表含有3至1〇個碳原子之分叉或未分叉之 烯基，代表含有5至8個碳原子之環烯基，其官能基含 有一個或多個選自（氧、氮、疏)該組之雜原子’且其官 能基可以被一個羥基、一至三個甲基、一個乙基或是一 至三個氣原子所取代；或是代表麥基、冬甲基或疋 苯乙基，其中該芳香烴環可以被一至五個取代基Z所 28 200530219 取代’於其中z具有如前文所指之含意 一 口比淀基或是υ塞嗯基，或是|^代表一 ^ 於其中 T? _艿T?,命甘笑沉1;查έ士士盔π，

1、；或是R4代表 官能基NR5R6， 原子所取代，或是 —Rs及R4與其等所連結之氮原子—同_形成一飽和或是不 % 飽和含有4至1〇轉原子之單環或是雙環之雜環基， 其中該雜環基可以含有一個或多個選自（氧、氮、硫)該 組之雜原子，且該雜環基可以被—含有丨至3個碳^ 之分叉或未分叉之燒基、幾基或是三|甲基或是一個氟 原子所取代， 由於其等獨特之藥理特性緣故，因此特別適合於與至少一 種抑制脂肪酶活性之化合物合併使用做為製造一種藥品用 以治療及/或預防一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少· 年患者之肥胖症，尤其亦可用以治療及/或預防幼年期患者 之肥胖症及/或於幼年期及音少年期患者因藥物而引起之肥 胖症。於此方面，將具有通式(IV)結構之化合物與抑制脂肪 酶活性之化合物合併使用在提供藥品做為治療及/或預防 一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少年患者之肥胖 · 症，尤其亦在小兒科或是幼年期之肥胖症，還有因藥物而 引起之肥胖症上極具有價值。 Α通式(V)結構之化合物 29 200530219 於第五項實施例中，本發明乃是以該項令人驚訝之發 現為基礎，即具有通式(V)結構且具有CB!拮抗活性之丨，^ 二芳香烴基-1Η-1，2, 4-三唑-3-碳醯醯胺之衍生物，其等之 前驅藥物、鹽類及立體異構物為對大麻素CBr受體強力之 拮抗劑、促效劑、反向促效劑或是部份促效劑：

其中

—尺及！^彼此互不相關地代表苯基、萘基、嘧嗯基、呲唉 基、嘧啶基、σ比嗪基、噠嗔基或是三喻基，其官能基可 以被一至四個可以為相同或是相異，源自（含有1至3 個碳原子之)分叉或未分叉之烷基或是烷氧基、羥基、 鹵素、三氟甲基、三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、硝基、 氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、單或雙 烷基(含有1至2個碳原子)-醯氨基、含有1至3個碳原 子之烷氧基-碳醯基、三氟甲基磺醯基、氨磺醯基、（含 有1至3個碳原子)-烷基磺醯基、羧基、氯基、氨基甲 醯基、（含有1至3個碳原子)-二烷基氨基磺醯基、（含 有1至3個竣原子)-早燒基氣基-續酿基及乙酿基該、组之 取代基X所取代， —R2代表一氳原子，或是代表一含有1至8個碳原子 30 200530219 叉或未分叉之燒基，或是代表一含有1至8個碳原子之 k基-燒基，或是代表苯基、苯甲基或苯乙基，其芳香嫁 環可以被一至四個取代基X所取代，其中X具有如前 文所指之含意；或是R2代表一個σ比咬基或是遠嗯基， —&代表含有1至8個碳原子之分叉或未分叉之烷基，代 表含有1至8個碳原子之烷氧基，代表含有3至8個碳 原子之環燒基，代表含有5至10個碳原子之二環燒基， 代表含有6至10個碳原子之三環烷基，代表含有3至 8個碳原子之婦基，代表含有5至8個碳原子環晞基， 其官能基可以含有一個或多個選自（氧、氮、硫)該組之 雜原子，其官能基可以被一個幾基、一個乙炔基或是一 至三個氟原子所取代；或是R3代表一個苯基、苯甲基 或是苯乙基，其芳香煙環可以被一至四個取代基X所 取代，其中X具有如前文所指之含意；或是R3代表一 個口比咬基、喊淀基、α比嗓基、噠嗓基、三嗓基或遽嗯基， 其雜芳香烴環可以被一至二個取代基X所取代，其中 X具有如前文所指之含意；或是R3代表一個官能基 NR4R5，於其中 R4及R5與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是不 飽和含有4至10個環原子之單環或二環之雜環基，其 中雜環基含有一個或是兩個可以為相同或相異’選自 (氧、氮、硫)該組之雜原子，且其中雜環基可以被一個 含有1至3個碳原子之分叉或未分叉之烷基、羥基或是 三氟甲基或是一個氟原子所取代，或是 —R2AR3與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是不 飽和含有4至10個環原子之單環或二環之雜彡尽基’其 31 200530219 中雜環基含有一個或是兩個可以為相同或相異，選自 (氧、氮、硫)該組之雜原子，且其中雜環基可以被一個 含有1至3個碳原子之分叉或未分叉之烷基、幾基、痕 啶基或是三氟甲基或是一個氟原子所取代，

由於其等獨特之藥理特性緣故，因此特別適合於與至少一 種抑制脂肪酶活性之化合物合併使用做為製造一種藥品用 以治療及/或預防一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少 年患者之肥胖症，尤其亦可用以治療及/或預防幼年期患者 之肥胖症及/或於幼年期及青少年期患者因藥物而引起之肥 胖症。於此方面，將具有通式(V)結構之化合物與抑制脂肪 酶活性之化合物合併使用在提供藥品做為治療及/或預防 一般性肥胖症，例如治療任何年齡之青少年患者之肥胖 症，尤其亦在小兒科或是幼年期之肥胖症，還有因藥物而 引起之肥胖症上極具有價值。 於以下本發明之實施例中，更詳盡地描述有關於里有 ，式⑴、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構之化合物在醫療及製

上之用涂 因此ίϊίϊ祕大麻素CBl_受體具有益處之作用緣故， 症之治痦⑽⑽ 科別外其制、糾方面病 者二亦患 二慮症、憂參症、 32 200530219 注意力不足、記憶障礙、認知障礙、食慾障礙、肥胖、成 癮性、飢渴、藥物依賴，及神經學上之疾病，如神經退化 症、痴呆症、肌肉緊張度異常、肌肉痙攣、顫抖、癲癇、 多發性硬化症、外傷性大腦受傷、中風、巴金森氏症、阿 茲海默症、癲癇、杭亭頓氏症、拖雷特氏症候群、大腦缺 血症、大腦中風、顱部與腦部之外傷、中風、脊髓受傷、 神經炎方面之病症、斑點硬化症、病毒性腦炎、與髓鞘脫 失有關之病症，及使用作為治療疼痛病，包括以神經為病 因之疼痛病，還有其他與大麻素神經傳導有關之中樞神經 疾病，包括治療敗血病休克、青光眼、癌症、糖尿病、嘔 吐、噁心、氣喘、呼吸道病症、腸胃道病症、胃潰瘍、腹 為及心職血管病症。 具有通式(I)、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構之化合物對 於大麻素CBr受體之親和性可以由如文案WO 03/026647、 WO 03/027076、WO 03/026648 或是 WO 03/078413 中所述 之方法被加以測定，例如其可以用中國倉鼠卵細胞(Ch〇) 之細胞膜製備品做測定，於其中人類之大麻素CB!受體被 穩定地轉移感染並結合[3H]CP-55,940做為輻射配合基。在 將新鮮製備之細胞膜製品與[3H]-配合基，加入或是不加入 本發明之化合物，培育之後，藉由玻璃纖維滤紙之過濾將 產生結合與未形成結合之配合基分離。濾紙上之輻射性乃 以液體閃燦計數器加以測量。 具有通式⑴、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構之化合物其 對於大麻素CB〗之拮抗活性在文案WO 03/026647、WO 03/027076、WO 03/026648 或是 WO 03/078413 中亦有所描 述’且其測定乃是利用功能研究法進行，其利用到中國倉 33 200530219 鼠卵細胞，於其中人類之大麻素CBi受體被穩定地表現。 腺發酸環化酶利用forskolin加以刺激，並藉由定量所累積 之環狀腺核苷單磷酸之含量來測定。用CBi受體之促效劑 (例如CP-55,940或是(R)-WIN-55,212-2)共同活化CB1受體 能夠以濃度相依性之方式減弱由forskolin所謗發之環狀腺 核苷單磷酸累積。該種由CBi受體所傳噠之反應可以由CBi 受體之拮抗劑如本發明所使用之化合物被加以拮抗。

本發明例如具有通式(V)結構之化合物其對於大麻素 CBi受體之拮抗、促效或是部份促效之活性亦可以利用功能 研究法進行測定，該法利用到依據下列方法被選殖到中國 倉鼠卵細胞(CHO)中之人類CBr受體。CH0細胞在DMEM 培養液中生長，其補加入10%以加熱去活性之胎小牛血 清。將培養液吸除，然後更換不含胎小牛血清，但含有[3H]-花生四晞酸(arachidonic acid)之DMEM培養液，並置入一細 胞培養箱（5% C02/95%空氣；37°C ;水份飽和之空氣)進行 隔夜培育。於此期間，[3H]-花生四婦酸被加入細胞膜之磷 脂質中。於測試當天，將培養液吸除，並將細胞用0.5毫升 之磷酸缓衝食鹽水溶液，其含有0.2%牛血清蛋白素，洗務 三次。用WIN 55,212-2刺激CBi受體導致PLA2被活化， 接著[3H]_花生四烯酸被釋入培養液中。該由WIN-55,212-2 所謗發之釋放作用可以由CBi受體之拮抗劑以濃度之相關 性被加以拮抗。 本發明之化合物其對於大麻素受體之促效或是部份促 效活性可以依照所發表之方法，如活體内擬大麻素作用之 評估(Wiley, J. L· Jefferson 等人，J. •五χ/λ 77^，· 2001，296, 1013)。 34 200530219 大麻素受體之拮抗劑可以表現出反向促效劑之行為 (Landsman，R· S·等人’ Eur· J· Pharmacol· \99Ί，334, R1-R2)。 國際專利申清案 WO 03/026647、WO 03/027076、 WO 03/026648或是wo 03/078413之全文因參考引用被納 入本申请案有關於揭露根據本發明所使用具有通式⑴、 (II)、（III)、（IV)或是(V)結構且對CBl具有拮抗作用之化合 物合併使用脂肪酶抑制劑之部分。

具有CBir受體活性及通式⑴、（Π)、（m)、（IV)或是(v) 結構之化合物，其為大麻素CBl_受體之拮抗劑，還有其等 之前趨藥物、互變異構物及鹽類等其獨特之藥理特性，包 括當與其他之藥物合併使用時，尤其是當與根據本發明之 抑制脂肪酶活性之化合物合併使用時，亦具有特別高度之 安全性及耐受性。所以具有通式⑺、（11)、（m)、（IV)或是(V) 結構之CBi拮抗作用化合物與抑制脂肪酶活性之化合物合 併使用時特別適合於對安全性及耐受性需求增加之病患族 群，尤其是諸如幼年期之患者及/或接受長期治療之患者， 例如因藥物引起肥胖症。 具有通式(I)、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構之CBi拮抗 作用化合物與抑制脂肪酶活性之化合物合併使用時之安全 性及财受性對治療及/或預防該類病患族群之肥胖症是有優 點的’於其中單一治療之效果不足，而且涉及數種不同醫 藥及代謝機制之合併治療及/或預防被要求或是需要噠到並 穩走足我明確之減重程度。 因此，合併使用具有通式(I)、（11)、（111)、（IV)或是(V) 結構之CBi拮抗作用化合物與根據本發明之抑制脂肪酶活 35 200530219 性之化合物被預期在治療及/或預防一般性肥胖症，例如治 療任何年齡之青少年患者之肥胖症，尤其亦在小兒科或是 幼年期之肥胖症，還有因藥物而引起之肥胖症上極具有優 點。 本發明具有通式(I)、（II)、（m)、（IV)或是(V)結構之化 合物其調節CBi受體之活性，當與脂肪酶抑制劑合併使用 時，使其等在治療肥胖症、幼年期肥胖症及因藥物引起之 肥胖症上特別具有用處。可以被使用在該種合併製劑中之 抑制脂肪酶活性化合物之特殊範例為(但不侷限於)人工合 成之脂肪酶抑制劑orlistat、panclicins ;由微生物中所分離 出之脂肪酶抑制劑如lipstatin(由如:声咖如）、 ebelactone B(由汾re;加—ca ahraW⑼此）、該等化合物之 合成衍生物，2-氧-4Η·3，1-苯並噁嗪冬酮之衍生物如 ATL-962及於結構上相關之化合物2-氨基-4Η-3，1-苯並噁 嗪-4-酮之衍生物、及已知具有抑制脂肪酶活性之植物之萃 取物，例如」麵Hance之萃取物，或是由諸 如3-甲基醚高氣姜精（3_methylethergalangin)(由A 妨萃取物所分離得到之化合物。抑制脂肪酶活性 之化合物也可以是一種抑制脂肪酶活性之聚合物。該等抑 制脂肪酶活性之化合物及其等之製造方法已熟知於目前最 新技術水準中。 根據本發明被合併使用之抑制脂肪酶活性之化合物可 以為任何之抑制脂肪酶活性之化合物，其適合使用在製藥 上，例如特別是胰脂肪酶之抑制劑。脂肪酶是消化系統中 主要之酵素，其能將過大而不能被小腸吸收之三酸甘油酯 及二酸甘油酯切斷成能夠被吸收之脂肪酸。由於脂肪酶在 36 200530219 負貝水解月曰肪’所以抑制脂肪酶之結果即是脂肪之水解及 吸收減少。因此，抑制脂肪酶會造成脂肪之吸收減少。抑 制月曰肪酶活性之化合物較偏好為人工合成之脂肪酶抑制劑 orlistat及於結構上相關之化合物，2_氧_4沁3,丨_苯並噁嗪冰 酮之衍生物如ATL-962及於結構上相關之化合物，2_氨基 -4Η-3, 1-苯並鳴參4-酮之衍生物，由微生物中所分離出之脂 肪酶抑制劑如lipstatin、ebelactone Β，或該等化合物之合 成衍生物，但是也可以是一種抑制脂肪酶活性之聚合物。 最受偏好者為 orlistat ' panclicins、ATL-962 及 lipstatin。

orlistat (tetrahydrolipstatin)及 lipstatin 於美國專利 US 4,598,089及其歐洲之專利EP 0 129 748 B1有更詳盡之描 述。該化合物為2·己基_3_經基-十六(燒)酸内酯之衍生物， 其化學名稱為(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-((S)-2-甲醯胺基冬甲 基戊酿氧基)-2-己基-3-羥基-7, 10 ·十六(烷)酸内酯(lipstatin) 及(2S，3S，5S)-5-((S)-2-4-甲基戊酿氧基)_2-己基·3-經基十 六(燒)酸内醋(tetrahydrolipstatin)。該等化合物已經知道為胰 脂肪酶之抑制劑’其可以被使用做為肥胖症及血脂肪過高 之預防或是治療，針對此一目的其等可以被依照處方製成 藥品或是攙入由工業方法所製備之食物養分中。抑制胰脂 肪酶之活性會阻止膳食之脂肪被水解產生可以被吸收之自 由脂肪酸及單酸甘油酯’所以脂肪原封不動地被排泄出 來。lipstatin及tetrahydrolipstatin抑制由豬胰脂肪酶水解甘 油三油酸酯(triolein)之IC50數值分別為〇 〇7及〇18微克/ 毫升。 再者，有些適用之胰脂肪酶抑制劑，其在構造上與 odistat及/或lipstatin相關，且其已經知道為pancHcins。該 37 200530219 等panclicins乃源自於orlistat，而且含有一個四環之内醋 (Mutoh M; Nakada N; Matsukima S; Ohshima S; Yoshinari K· Watanabe J Location: Kanagawa? Japan Issue Date· 19-JAN-1995 Journal: J· Antibiot·，47，No· 12 1369 75 1994)。該等pandidns在生物學上之數據可以歸納如下：’

Panclicins A、B、C、D 及 E’ 為 tetrahydrolipstatin (THL) 結構上之類似物’以劑量相依性之方式抑制由豬胰脂肪酶 水解甘油三油酸酯，其IC50數值分別為2 9、2 6、〇 62、

0·66、0.89 microM。Panclicins A 及 B(THL 中之白氨酸被丙 氨酸所取代)之抑制活性比THL之抑制活性弱二至三倍；相 反地，panclicins C、D及E(THL中之白氨酸被甘胺酸所取 代)之抑制活性比THL之抑制活性強兩倍。Pandicins A、B、 C、D及E也能夠強力地抑制血聚脂肪酶之活性，其π% 數值分別為 1·0、1·2、0·29、0.25 及 0.15 microM。Panclicins

A及B抑制血漿脂肪酶之活性和THL有相同之強度，而 pandidnsC、D及E則比THL之抑制活性強出三至六倍。 pandidns A、B、C、D及E抑制細菌及黴菌之脂肪酶活性， 其特性類似於其等對豬胰脂肪酶之抑制作用。panclidns以 不可逆之方式抑制膜脂肪酶之活性，但其不可逆性卻比 THL還低。pandidns A、B、C、D及E以不可逆之方式抑 制胰脂肪酶之活性。

Ebelactone B被描述於美國專利us七州，及其德國 之專利DE 31〇9 335 C1中。Ebelact〇ne a及化咖伽如B 屬於一組化合物，其表現出提高在動物活體内由細胞傳噠 免疫反應之活性，而且其等亦能夠抑制動物活體内之炎 症。因此其等可以被使用做為免疫學上腫瘤之治療及做為 38 200530219 抗腫瘤之強化劑如bleomycins。該等化合物具有抗酯水解 酶之活性及抗甲醯甲硫氨酸氨基胜肽酶之活性。施給小 鼠該等化合物’劑量在0·781-50毫克/公斤(靜脈内注射)或 是0.5毫克/公斤(經口），結果增強DTH反應之發生，而且 該等化合物表現出對細胞傳噠之免疫有增強之效果。 Ebelactone B會減低小鼠體内因carragheenin而誘發之腫大 現象。

就本發明而言’與CBi拮抗化合物合併給予一患者做 為肥胖症之治療之脂肪酶抑制劑也可以是一種聚合物，其 已經被一個或是多個官能基取代或是含有一個或是多個官 能基’其能夠抑制一種脂肪酶。該種抑制脂肪酶活性之聚 合物於美國專利 US 6572850，US 6558657，US 6352692， US 6267952中及國際專利申請案w〇 99/34786中皆有所描

述。在一項實施例當中，該抑制脂肪酶活性之官能基可以 是一種“自殺性之受酶質，，，其藉由和脂肪酶之活性位置 或是其他位置形成共價鍵來抑制該酵素之活性。在另外一 /、實施例S中’該抑制脂肪酶活性之官能基為該酵素之一 種等配抑制劑(isosteric inhibitor)。 在本發明第一個觀點中，當使用CBl拮抗化合物以外 還使用抑制脂肪酶活性之聚合物時，該抑制脂肪酶活性之 ^ ^使一種脂肪酶如胃脂肪酶、騰脂肪酶及舌脂肪酶 =失去;舌性。藉由形成共價鍵可以造成去活性反應，而使 得该酵素呈現無活性之狀態。而該共價鍵可以和一個位在 該$素/舌性位置上或是附近之氨基酸殘基來形成，或是與 一逐離活性位置之殘基形成，但先決條件是，形成之共價 文酵素之活性被抑制。脂肪酶含有一個催化作用之二 39 200530219 :::氨中基酸所組成。該三氨 中_鍵之水解，所以預期化合物，其為絲胺酸ΐ 白水解酶抑棚者，亦將能齡_旨肪酶之活性。因此" 能夠以共價鍵方式與-聚合物連結之絲胺酸蛋白酿 制劑為較受偏好之抑伽肪酶活性之官能基。例如，可以ρ 於抑制I肪酶活性官能基與該酵素具有伽作用位置 附近之縣之間軸-共價鍵。例如，可以和絲胺酸形成 一共價鍵。去活性反應也可以由一抑制脂肪酶活性官能基 與一氨基酸，例如與活性位置有一段距離之半胱胺酸，二 成共價鍵來促成。在本發明第二個觀點中，當使用CBi拌 抗化合物以外還使用抑制脂肪酶活性之聚合物時，於抑^ 脂肪酶活性官能基與該酵素之間之非共價鍵性交互作用也 會造成該酵素失去活性。例如，該抑制脂肪酶活性官能基 可以是一種脂肪酸之等配物(isostere)，其可以以非共價鍵之 方式與脂肪酶具有催化作用之位置相互作用。此外，抑制 脂肪酶活性官能基可以和天然之三酸甘油脂競爭脂防酶之 水解反應。 許多各種之聚合物可以被使用在於此所述之發明中。 該等聚合物可以是脂肪直鏈、脂肪環狀或是芳香烴、或是 人工合成、或是自然界中存在的。然而較受偏好者為人工 合成之脂肪直鏈或是脂肪環狀聚合物。再者，該聚合物可 以是忌水性、親水性，或是忌水性及/或親水性單體之異分 子聚合物。該聚合物可以全部或部份是非離予性(例如中 性）、陰離子性或是陽離子性。再者，該等聚合物可以由埽煙 200530219

類或是乙烯類單體（例如乙烯醇）或是縮合聚合物製造而 得。例如，該等聚合物可以是一種聚乙埽醇、聚乙缔胺、 聚燒基乙烯胺、聚異丙烯胺、聚燒基異丙烯胺、聚境 環亞胺(polyalkylenimine)、聚乙婦、聚丙缔、聚醚類、聚環 氧乙燒、聚癌胺、聚丙烯酸、聚燒基丙缔酸、聚丙烯醯胺、 聚甲基丙烯酸、聚烷基甲基丙烯酸、聚甲基丙婦醯胺、聚 烷基丙婦醯胺、聚烷基甲基丙烯醯胺、聚苯乙烯、乙埽 备、乙基乙婦苯、風基苯乙缔、乙缔聯丰、乙缔筒香酸、乙 烯咪唑、乙烯α比啶、二甲基氨基甲基苯乙婦、三甲基銨乙 基甲基丙烯酸、三甲基銨乙基丙婦酸、碳水化合物、蛋白 質及上述物質被取代之衍生物(例如其等被氟化之單體)及 其等之異分子聚合物。而較受偏好之聚合物包括有聚醚 類，如聚燒撐二醇類。 於本文敘述之方法中所使用到之聚合物及中間產物， 及製備该等具合物之方法，於美國專利US 6572850，US 6558657，US 6352692，US 6267952中及國際專利申請案

WO 99/34786中皆有詳盡之描述，其皆因為參考引用被納 入本發明中。 最近’在國際專利申請案WO 03/072555中有描述到一 種^新具有通式(Α)結構之5_氫碳基氧基苯基_〗，3,屯氧 了氮茂-2-酮，其為胰脂肪酶之抑制劑，對於治療新陳代謝 疾病、心血管疾病或者特別是肥胖症具有成效。

41 200530219 該等具有通式（A)結構之氧二氮茂酮類 (oxadiazolones)、其等之鹽類及酸加成鹽類亦適合於做為與 根據本發明所使用之CBj#抗化合物之合併使用。於通式(A) 之結構中，取代基可以如下： R1可以是(含有7至22個碳原子之)燒基；（含有2至4個 破原子之)烷基，其被含有4至20個碳原子之燒氧基、 含有6至1〇個碳原子之芳香煙基、含有6至10個碳 原子之芳香烴氧基、或是(含有4至12個碳原子之)烷 氧基-(含有2至4個破原子之)燒氧基所取代(其中該芳 香炫基可以被一個或多個鹵素原子、含有1至4個碳 原子之燒基、含有1至4個碳原子之燒氧基、N〇2基 或是CF3基所取代）；含有7至20個碳原子之烯基； 或是苯基，其被含有6至12個碳原子之烷基或是被苯 氧基所取代；而且 R2至R5每一個皆可以是氫原子、南素原子、N〇2基、含 有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個破原子之烷 氧基、CF3基或是0CF3基；或是(含有6至1〇個碳原 子之)芳香烴基_(含有1至4個碳原子之)垸氧基、含有 6至1〇個碳原子之芳香烴氧基、含有6至10個碳原 子之芳香烴基、含有3至8個碳原子之環燒基或是含 有3至8個碳原子之環烷氧基(可以被鹵素、CF3基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、含有1直4個碳原子 之嫁基所取代）。 該等5_氫碳基氧基）苯基-1，3, 4-氧二氮茂-2-酮類被 描述其有如減低食慾、抗糖尿病、低血壓或是強心劑等藥 理性質，其作用之機制為胰脂肪酶抑制劑。例如5_十二烷 42 200530219 氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)_3H-(1，3, 4)-氧二氮茂_2_酮用 於抑制豬胰脂肪酶之IC50數值為〇·〇3 mieroM。因此，該 等5-氫碳基氧基-3-苯基-1，3，4-氧二氮茂_2—酮類可以被做 為尤其是治療肥胖症之藥物使用。做為胰脂肪酶抑制劑， 5-氫碳基氧基-3-苯基-1，3，4-氧二氮茂—2-酮類抑制食物之 脂肪成分被再吸收，因此脂肪之攝取及體重減低(或是抑制 體重之增加）。再者，5-氫礙基氧基_3_苯基-1，3, 4-氧二氮茂 _2_酮類被報告對於新陳代謝疾病(例如糖尿病），或是心血管 疾病(例如高血壓：及心肌栓塞)等之治療具有良好之效果。具 有通式(A)結構抑制脂肪酶活性之化合物在w〇 03/072555 中有詳盡之描述，而且可以根據已知之方法製備而得。合 成具有通式(A)結構抑制脂肪酶活性化合物之適當方法在 國際專利申請案WO 03/072555中也有被描述到。該國際專 利申請案WO 03/072555之全文内容因參考引用被納入本發 明有關於揭露具有通式(A)結構脂肪酶抑制劑中。 此外，在國際專利申請案WO 03/072098中進一步描述 具有通式(A)結構之5-氫碳基氧基-3-苯基-1，3, 4-氧二氮茂 -2-酮類為胰脂肪酶抑制劑，其對於肥胖症或是糖尿病第一 型及第二型之治療具有成效。如於文案WO 03/072098中所 述具有通式(A)結構之氧二氮茂酮類、其等之鹽類及酸加成 鹽類亦適合於做為與根據本發明所使用之CB!拮抗化合物 之合併使用。於通式(A)之結構中，取代基可以如下： R1可以是(含有1至6個碳原子之)燒基；含有3至9個碳 原子之環坑基，兩者官能基可以被苯基、含有1至4 個碳原子之烷氧基、S-含有1至4個碳原子之烷基、 N(含有1至4個碳原子之烷基)2所取代；及苯基，其 43 200530219 也可以被商素原子、含有1至4個碳原子之烷基、含 有1至4個碳原子之烷氧基、硝基或是CF3基所取代； 而且

R2至R5每一個皆可以彼此互不相關地代表氫原子、鹵素 原子、N02基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1 至9個碳原子之燒氧基，其被ll原子、含有6至10個 碳原子之芳香烴基、氨基或是含有1至4個碳原子之 烷基氨基所取代；含有6至10個碳原子之芳香烴基-含有1至4個碳原子之烷氧基、含有6至10個碳原子 之芳香烴氧基、含有6至10個碳原子之芳香烴基、含 有6至10個碳原子之芳香煙氧基-含有1至4個礙原子 之烷基、含有3至8個碳原子之環烷基或是〇(含有3 至8個破原子之環燒基），其可以被鹵素原子、CF3基、 含有1至4個碳原子之烷氧基或是含有1至4個碳原 子之烷基所取代；

S〇2-NH-(含有1至6個碳原子之烷基），其可以被Ν(含 有1至6個碳原子之烷基)2 ; S02_NH-(2, 2, 6, 6_四甲基 哌啶_4_基）；S02_NH-(含有3至8個碳原子之環烷基）， 其可以被含有1至4個碳原子之烷基、S〇2-NH-(含有1 至6個碳原子之烷基)2或是COX ; 2-氧代比哈燒-1-基；2，5-二甲基0比咯小基或是 NR6-A-R7，其先決條件是，R2、R3、R4及R5不同時為 氫原子，當 X代表〇(含有1至6個碳原子之烷基）、NH(含有}至 6個碳原子之烷基）、NH(含有3至8個碳原子之環 烷基)或是N(含有1至6個碳原子之燒基)2，而且 44 200530219 N(含有1至6個碳原子之烷基)2也可以代表α比咯燒 基、旅啶基、嗎咐基、硫代嗎咐基或是派唤基，其 可以被含有1至4個破原子之坑基、苯甲基、含有6 至10個碳原子之芳香烴基、CO-(含有1至4個碳原 子之烷基）、CO-(含有6至10個碳原子之芳香烴 基）、C0-0-(含有1至4個碳原子之烷基）、S〇2_(含 有1至4個碳原子之烷基)或是S02-(含有6至1〇個 碳原子之芳香烴基)所取代； R6代表氫原子、含有1至4個破原子之燒基或是含有6 至10個碳原子之芳香烴基-含有1至4個碳原子之 烷基，於其中芳香煙基可以被鹵素原子、CF3基、 含有1至8個碳原子之烷氧基或是含有1至4個碳 原子之烷基所取代； A代表單鍵、COn、SOn或是CONH; η代表1或是2 · R7代表氫原子；含有1至18個碳原子之燒基或是含有 二至十八個碳原子之婦基，其可以被含有1至4個 石炭原子之燒基、鹵素原子、CF3基、含有1至4個 碳原子之燒氧基、N(含有1至4個碳原子之燒基)2、 -COOH基、含有1至4個碳原子之烷氧碳醯基、含 有6至12個碳原子之芳香烴基、含有6至12個碳 原子之芳香烴氧基、含有6至12個碳原子之芳香烴 碳醯基、含有6至10個碳原子之芳香烴基-含有1 至4個碳原子之垸氧基或是氧代基取代噠到三次， 其中芳香烴本身可以被齒素原子、含有1至4個碳 原子之烷基、氨基磺醯基或是甲基氫硯基所取代； 45 200530219 代表含有6至10個碳原子之芳香烴基-含有1至4 個破原子之燒基、代表含有5至8個碳原子之環燒 基_含有1至4個碳原子之燒基、代表含有5至8個 碳原子之環烷基、代表含有6至10個碳原子之芳香 煙基-含有2至6個碳原子之)烯基、代表(含有6至 10個碳原子之芳香烴基、代表二苯基、代表二苯基 -含有1至4個碳原子之燒基、代表茚滿基’其可以 被含有1至18個碳原子之烷基、含有1至18個碳 原子之烷氧基、含有3至8個碳原子之環烷基、COOH 基、羥基、含有1至4個碳原子之烷基碳醯基、含 有6至1〇個碳原子之芳香烴基-含有1至4個碳原 子之燒基、含有6至10個碳原子之芳香煙基-含有1 至4個碳原子之烷氧基、含有6至1〇個碳原子之芳 香煙氧基、 硝基、氰基、含有6至10個碳原子之芳香煙基氟磺 醯基、含有1至6個碳原子之烷氧碳醯基、含有6 至10個碳原子之芳香烴磺醯氧基、η比啶基、 NHSOH：含有6至10個碳原子之芳香烴基)、鹵素原 子、CF3基或是OCF3基所取代，其中烷基還可以 被含有1至4個碳原子之烷氧碳醯基、CF3基或是 羧基，而且芳香烴基可以被鹵素原子、CF3基或是 含有1至4個碳原子之烷氧基所取代； 或是代表官能基Het_(CH2)r，其中r等於〇、1、2 或是3且Het為飽和或不飽和之五至七環之雜環化 合物’其可以被形成苯環(benzo anellated)而且可以 被含有1至4個碳原子之燒基、含有6至10個碳原 46 200530219 子之芳香炫基、_素原子、含有1至4個碳原子之 燒氧基、含有1至4個碳原子之烷氧碳醯基、含者6 至10個破原子之芳香烴基-含有1至4個碳原子之 規基、含有6至1〇個碳原子之芳香烴基-含有1蓋4 個碳原子之燒基氫硫基或是硝基所取代，其中被形 成丰環之♦香煙基可以被函素原子、含有1至4個 碳原子之烷氧基或是CF3基，而且在芳香煙基烷基 中之烷基可以被甲氧基或是CF3基所取代。

具有通式(A)結構抑制脂肪酶活性之化合物於w〇 03/072098中有更詳盡之描述，而且可以根據已知之方法製 備成。合成具有通式(A)結構抑制脂肪酶活性化合物之適當 方法在國際專利申請案WO 03/072098中也有被描述到。該 國際專利申請案WO 03/072098之全文内容因參考引用被納 入本發明有關於揭露具有通式(A)結構脂肪酶抑制劑中。

此外，在美國專利案US 6,624，161及其相應之國際專 利申請案WO 00/040569及WO 00/40247中進一步描述到抑 制脂肪酶活性之化合物，其就本發明而論亦適合於做為與 本文所述之CBi拮抗化合物之合併使用。該等專利案us 6,624，161及WO 00/040569描述一系列之化合物，其為2_ 氧代-4H-3, 1-苯並p惡嗓-4-酮之衍生物，其包括有atl-962， 及其等在肥胖症及肥胖症相關疾病上，包括糖尿病第二型 之用途。2-氧代_4H-3, 1-苯並嚼嗪-4-酮之衍生物具有通式(b) 之結構，或是該等於製藥尚可被接受之鹽類、酷類、醯胺 類或是前驅藥物： 47 200530219

其中

Rla代表

⑴一個含有10至30個碳原子子之分叉或未分叉之烷 基，其可以被一個或多個彼此互不相關之含有3至6 個碳原子之環燒基、含有3至6個碳原子之環婦基、 芳香煙基、雜芳香煙基 '被還原之雜芳香煙基、 —C(0)R13、—C02R13、—S0R13、—s〇2R13、 -NR13R14、—OR13、—SR13、—C(0)NR13R14、 -_NR14C(0)R13、鹵素原子、氰基及硝基所取代，及/ 或可以被一個或多個氧原子所插入，但其先決條件 是，任何在Rla中之雜原子必須和位於環外之氧原子

(或是和任何其他雜原子）分隔至少兩個碳原子之間 距； (ii)含有2至25個碳原子之烯基、含有2至25個碳原子 之块基、含有3至6個碳原子之環烯基、芳香烴基_ 含有2至25個故原子之婦基、雜芳香炫基-含有2至 25個碳原子之烯基、被還原之雜芳香烴基、被還原之 雜芳香烴基-含有丨至25個碳原子之烷基或是任何上 述官能基被取代之衍生物，其中該等取代基為一個或 多個彼此互不相關之含有1至6個碳原子之烷基、被 48 200530219 函素取代含有1至6個碳原子之燒基、芳香煙基、芳 香煙基-含有1至6個碳原子之烷基、雜芳香烴基、 被還原之雜芳香煙基、被還原之雜芳香煙基含有1 至ό個碳原子之烷基、含有1至6個碳原子之烷氧基、 芳香烴基-含有1至6個碳原子之烷氧基、_C(〇)R13、 —C02R13、--SOR13、—S02R13、—NR13R14、—OR13、 SR13、—C(0)NR13R14、--NR14C(0)R13、鹵素原子、 氰基及硝基，但其先決條件是，任何在Rla中之雜原 子必須和位於環外之氧原子(或是和任何其他雜原子) 分隔至少兩個碳原子之間距； (iii) 一個含有2至9個破原子之娱:基’其被一個或多個氧 原子插入，而且可以被一個或多個彼此互不相關之含 有3至6個碳原子之環烷基、含有3至6個碳原子之 環烯基、芳香烴基、雜芳香烴基、被還原之雜芳香烴 基、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13、—S02R13、 --NR13R14、--OR13、—SR13、—C(0)NR13R14、 —NR14C(0)R13、自素原子、氰基及硝基所取代，但 其先決條件是，任何在Rla中之雜原子必須和位於環 外之氧原子(或是和任何其他雜原子)分隔至少兩個碳 原子之間距；或是 (iv) —個含有1至9個碳原子之烷基，其被一選自於 C(0)R13、-C02R13、-SOR13、—S02R13、 -NR13R14、-OR13、-SR13、-C(0)NR13R14、 -NR14C(0)R13該組所取代；四氫萘基、呲啶基、毗咯 基、哌啶基、鹵素原子、氰基、硝基、二環芳香烴基、 二環雜芳香、單環或三環被·之料香煙基、 49 200530219 除咪座基外之單環雜芳香烴基； (V) —個苯基’其被一選自於—〇R17、一c〇R13、 C02R13、—SOR13、—S02R13、—C(0)NR13R14、 --NR14C(0)R13、被鹵素取代含有1至$個碳原子之 燒基、芳香煙基、芳香煙基-(含有1至6個碳原子之) 烷基、雜芳香烴基及雜芳香烴基-含有1至6個碳原 子之烷基該組所取代；或是 (vi) —個二環之芳香烴基、二環之雜芳香烴基、單環或二 環被還原之雜芳香烴基或是除咪峻基外之單環雜芳 香煙基，其可以被一選自於__〇R17、—COR13、 --C02R13、—SOR13、—S02R13、—CONR13R14、 —NR14 C(0)R13、被鹵素取代含有1至6個碳原子之 燒基、芳香煙基、芳香煙基-含有1至6個複原子之 燒基、雜芳香煙基及雜芳香煙基-含有1至6個破原 子之烷基該組所取代； 其中R13及R14每一個皆彼此互不相關地代表氫原 子、含有1至1〇個碳原子之燒基、含有2至10個破 原子之烯基、含有2至10個碳原子之炔基、含有3 至6個碳原子之環烷基、含有3至6個碳原子之環烯 基、芳香煙基、芳香煙基-含有1至10個碳原子之烷 基、雜芳香煙基、雜芳香烴基-含有1至10個碳原子 之烷基、被還原之芳香煙基或是被還原之芳香烴基， 含有1至10個碳原子之燒基，及R17代表氫原子或 是含有2至1〇個碳原子之烯基、含有2至1〇個碳原 子之快基、含有3至6個碳原子之環烷基、含有3重 6個碳原子之環烯基、芳香烴基、芳香烴基-含有1重 50 200530219 ίο個碳原子之烷基、雜芳香烴基、雜芳香烴基-(含有 1至10個碳原子之)烷基、被還原之芳香烴基或是被 還原之芳香烴基-含有1至10個碳原子之烷基 及 R8a、R9a、R10a 及 Rlla

每一個皆彼此互不相關地代表氫原子、商素原子、羥基、 氨基、硝基、氰基、氫硫基、含有1至10個碳原子之烷基、 含有1至10個碳原子之環烷基、含有1至10個碳原子之 烷氧基、（含有1至10個碳原子之)環烷氧基、C(〇)R15、 C(0)NR15R16、S(0)R15或是鹵素-含有1至1〇個碳原子之 挺基； 其中R15及R16每一個皆彼此互不相關地代表氫原子，或 是代表含有1至10個碳原子之燒基，但其先決條件是，當 R8a、R9a、RlOa 及 R1 la 為氫原子，且 Ria 不為 ch2CH2C1 或是含有三個碳原子之錦γ基時。 再者，於國際專利申請案WO 00/40247中，相關之2-氨莶-4H-3, 1-苯並噁嗪-4-酮之衍生物被敘述作用為抑制脂 肪酶活性之化合物，用以治療肥胖症。在通式(B)中，

取代基被一官能基-NR1R2所取代，R1及R2之定義如w〇 00/40247所敘述。 上述該組在結構上相關之化合物包括有atl_%2，其 為-種口服不被吸收之人工合成脂肪酶抑_，其源自於

Alizyme’s胰脂肪酶抑制劑之研究計晝，正於研發肥胖症具 有潛力之治療万法，及帛二蠢尿病具有潛力之處理方 法。ATL.962所具有之化學名稱為2•十 -4ΗΊ-苯並嗤嗔-4-酉同。臨床前之研究指出Ατ^2^ orlistat具有類似之療效，而且沒有褚翻命 又$骰硯祭到毒性。該等化 51 200530219 合物之臨床數據亦可以在專利權利無效狀態下取得 得自ATL-962在肥胖症上之臨床研究。 因此，該等由ATL-962研究計晝第化期所得到之杜果 在巴西聖保羅國際肥胖症學術會議中被報告。三個第化期 試驗包含總共99名健康男性自願者分成七或域編組，（66 * 名研究對象)接受數種ATL-962研究劑量其中之一種，或是 ： (24名研％對象)接受安慰劑，每天三次與膳食-起施予， 共進行五日。在其中一組當中，9名研究對象每天被給予 120毫克之〇distat (qv)三次。試驗之結果整體而言，atl_962 具有安全性，而且耐受性良好，並顯示出如所指示療效上 % 之證據，即增加脂肪從膳食中之排除。研究對象，其每天 兩次與膳食一起被施予介於50毫克及3〇〇毫克atl_962間 之劑量，排泄脂肪之平均值介於4.9 (+M巧及112 (+/_6 9) 公克/天，相較於接受安慰劑之對照組14(+/] 〇)公克/天及 接受orlistat之試驗組5·6 (+/_3·8)公克/天。相較於安慰劑， 在接受50毫克及300毫克ATL-962之研究對象中有55%顯 示出脂肪之排泄增加三倍或是更高之倍數，而且其中更有 27%之研咒對象顯示出七倍或是更高倍數之增加。此結果具 着 有劑量相依性之證據。不良反應及其等發生之頻率在接受 ATL-962及安慰劑試驗組之間皆很類似，而且主要在腸胃 方面，其最明顯之症狀為油質糞便。 一項多中心、隨機分配、雙盲、平行分組之試驗(第IIb 期研％)，包含有370名臨床上之肥胖症患者，於五個歐洲 · 國家之專科醫院中執行，並於2003年九月發表初步之結 · 果。對所有之治療組而言，所有ATL-962之劑量水準(60、 120及240耄克）皆顯示出體重上明顯之降低，相較於安慰 52 200530219 劑。在各治療組之間’ fS重減少之程度並無差異性。在各 治療组中，LDL·膽固醇有減少之情形，而於安慰劑組卻無 此現象。在各治療組中，HDL_膽目醇無差異性存在，而在 以安慰劑治療之病患分組巾其卻有增加之現象。在各治療 組中，總膽畴呈現下降之絲，而安慰敝反而呈現增 加之現象。因此’ ATL·%2具衫全性，而且大致上对受 性良好。 具有通式（B)結構且抑制脂肪酶活性之化合物如 ATL-962及在結構上相關之化合物於美國專利仍 6,624，161及其相應之國際專利申請案w〇 〇〇/〇4〇569中有 更詳盡之描述，而且可以根據已知之方法製備而得。合成 具有通式(B)結構抑制脂脉酶活性化合物之適當方法在 6,624，161及國際專利申請案w〇 〇〇/〇4〇569中也有被描述 到。該US 6,624，161及國際專利申請案w〇 〇〇/〇4〇569之全 文内各因參考引用被納入本發明有關於揭露具有通式(B)結 構脂肪酶抑制劑中。國際專利申請案w〇 〇〇/〇4〇247之全文 内容因參考引用被納入本發明有關於揭露敘述於本文中抑 制脂脉酶活性之化合物，其具有與2_氨基-4η_3, ；μ苯並噁 嗪_4_酮化合物相關之結構。 所有上述抑制脂肪酶活性化合物於製藥上可被接受之 鹽類、水合物及溶媒合物，及前趨藥物皆可以被使用在本 發明中。 具有通式(I)、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構之CB!拮抗 性化合物，或是其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類， 及根據本發明所使用之抑制脂肪酶活性化合物可以被製成 各種劑型，其適合於小兒科方面治療及/或預防上述之病 200530219

症，尤其是肥胖症之治療及/或預防，例如做為青少年或是 小兒科之用藥，及做為治療因藥物引起之肥胖症之用藥， 其方法為常用之製程利用製藥上之賦形劑、辅助物質及/或 液體或固體之載體材料。做為治療用之藥劑，c氏拮抗性化 合物及/或抑制脂肪酶活性化合物可以和(傳統上之)製藥用 賦形劑、佐劑及/或補助劑一同被包含在如錠劑、膠囊、栓 劑或疋落液之藥品中。該等藥品可以根據已知之方法製備 而得，使用傳統上之固體或是液體之賦形劑如乳糖、澱粉 或是滑石粉，或是液體石犧及/或使用（傳統上之)製藥用賦 形劑、佐劑及/或補助劑，如錠劑崩散劑、助溶劑及防腐劑。

因此在另外一個觀點中，本發明亦關係到一種醫藥組 成物，其含有至少一種具有通式⑴、（H)、（m)、（IV)或是(V) 結構且具有CBi受體活性之化合物，或是其等之前趨藥物、 互變異構物或是鹽類，而且與至少一種抑制脂肪酶活性化 合物合併使用。一種較受偏好之醫藥組成物含有至少一種 具有如上定義之通式(I)、（Π)、（ΠΙ)、（IV)或是(v)結構之化 合物’而且與至少一種抑制脂肪酶活性化合物合併使用做 為複方之有效成分。另外一種根據本發明之醫藥組成物為 含有至少一種如上定義之具有通式卩）、（π)、或是 (V)結構且具有CBi受體活性之化合物為有效成分，較偏好 為CBi拮抗性化合物，或是一種其等之前趨藥物、互變異 構物或是鹽類’及至少一種抑制脂肪酶活性化合物用以做 為治療及/或預防青少年期或是幼年期患者之肥胖症，及/ 或做為治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物而引起 之肥胖症。根據本發明特殊之醫藥組成物，其特徵為，至 少一種如上定義之具有通式(I)、（π)、（III)、（IV)或是(V)結 54 200530219 構且具有CBi受體活性之化合物，較偏好為CBi拮抗性化 合物，或是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類， 及至少一種抑制脂肪酶活性化合物，其每一種皆以一種劑 量存在，其具有療效且適用於治療及/或預防需要該種治療 之幼年期患者肥胖症。在本發明另外一項實施例之中，eh 拮抗性化合物，尤其是具有通式(I)、（II)、（〗H)、（IV)或是(v) 結構之CBi拮抗性化合物及抑制脂肪酶活性化合物每一種 皆以一種劑量存在於該醫藥組成物中，其具有療效且適用 於治療及/或預防需要該種治療之幼年期及青少年期患者因 藥物引起之肥胖症。在該根據本發明之醫藥組成物中，cBi 拮抗性化合物，尤其是具有通式(I)、（II)、（〗〗1)、（IV)或是(v) 結構之CBi拮抗性化合物、其等之前趨藥物、互變異構物 或是鹽類較偏好與一種選自於抑制脂肪酶活性聚合物、 orlistat、panclicins、ATL-962 及 lipstatin 該組之抑制脂肪酶 活性化合物合併使用。 本發明亦關係到一種藥物商品，其含有一種CB!拮抗 性化合物’尤其是具有如上定義之通式(I)、（II)、（III)、（IV) 或是(V)結構其中一者之CBi拮抗性化合物、或是一種其等 之觔趨藥物、互變異構物或是鹽類及一份說明書，其指明 所T之CBi拮抗性化合物可以和一種抑制脂肪酶活性化合 物以同時、分開或是分階段之方式合併一起給藥以做為肥 胖症之治療及/或預防。 最後，本發明亦包括一種方法，其用於治療及/或預防 例如於青少年期或是於幼年期患者之肥胖症及/或用於治療 及/或預防青少年期及幼年期患者因藥物引起之肥胖症，其 特徵為，一種CBi拮抗性化合物，尤其是一種具有通式⑴、 200530219 (II) 、(III)、(IV)或是(V)結構之化合物，其為一種大麻素CB i-受體之拮抗劑、或是其前趨藥物、互變異構物及鹽類與至 少一種抑制脂肪酶活性化合物合併給予需要該種治療之病 患。在一項根據本發明治療及/或預防肥胖症之方法中，一 種CBi枯抗1性化合物’其為具有如上定義之通式⑴、（]j)、

(III) 、（IV)或是(V)結構其中之一者、或是一種其前趨藥物、 互變異構物及鹽類與至少一種抑制脂肪酶活性化合物被合 併給予。該根據本發明治療及/或預防肥胖症之方法可以針 對於青少年期或是於幼年期患者之肥胖症及/或針對於青少 年期及幼年期患者因藥物引起之肥胖症。在本發明之一項 方案中，該治療及/或預防之方法，其特徵為，該治療乃是 針對於幼年期患者之肥胖症。而於本發明之另外一項方案 中，該治療及/或預防之方法，其特徵為，該治療乃是針對 於幼年期或青少年期患者因藥物引起之肥胖症。在根據本 發明之治療及/或預防方法中，該CBi拮抗性化合物，較偏 好為具有如上定義之通式⑴、（11)、（m)、（IV)或是(v)結構 其中一者之CBi拮抗性化合物、或是一種其等之前趨藥物、 互變異構物或是鹽類與一種選自於抑制脂肪酶活性聚合 物、orlistat、panciieins、atL_962 及 lipstatin 該組之抑制脂 肪酶活性化合物合併使用。 根據本發明，該CBi拮抗性化合物，較偏好為具有如 上定義之通式(I)、（II)、（III)、（IV)或是(V)結構其中一者之 CB1拮抗性化合物、或是一種其等之前趨藥物、互變異構物 或是鹽類和一種抑制脂肪酶活性化合物以同時、分開或是 刀1¾段之方式被合併一起給藥。 被使用於根據本發明之合併藥物或是組成藥物中之化 56 200530219 合物其每一種較偏好施給有該種需求之病患，且較偏好施 給一種劑量，其足以預防及/或治療該毛病，病症或是疾病， 例如肥胖症之症狀。對於本發明之所有觀點而言，尤其是 在藥品方面，一種化合物或是組成物之給予有其劑量上之 療法，其將最終由診治醫師來做決定，並且考慮如下之因 素如所使用之化合物、動物類型、年齡、體重、症狀之嚴 重程度、給藥之方法、不良反應及/或其他/或是禁忌症狀。 特別被定義之劑量範圍可以由標準設計之臨床試驗來決 定，其病人之進展及康復情形完全受到監控。該等試驗可 以使用一種逐漸升高劑量之設計，其使用在動物身上最大 零 容忍劑量之低百分比做為人體上之起始劑量。 於根據本發明之合併藥物或是組成藥物中所使用於生 理學上可被接受之化合物其每一種在正常情況下將以每曰 d里療法被施予’（就成年患者而言），例如口服之一次用量 介於1毫克及2000毫克之間，較偏好介於30毫克及1〇〇〇 氅克之間，例如介於10毫克及25〇毫克之間，或是靜脈内、 皮下或是肌肉内注射之一次用量介於〇1毫克及1〇〇毫克之 間，較偏好介於〇·1毫克及50毫克之間，例如介於丨毫克 · 及25毫克之間之具有通式(A)結構之化合物或是其一種於 生理學上可被接受之鹽類（以自由之鹼基計算），該化合物每 =被施予一至四次。較適當之作法為該化合物被施予在一 ，時期之連續性治療，例如一週或是更久之時間。就幼年 =之患者而言。通常被施予成年患者一次口服用量之一部 · <刀’例如施予成年患者—次口服用量之五分之—至二分《 -〇 較為偏好者，於本發明之一項實施例中，該治療及/或 57 200530219 預防之方法乃是針對於治療幼年期患者之肥胖症。而於本 發明之另外一項較受偏好之實施例中，該治療及/或預防之 方法乃是針對於治療幼年期或青少年期患者因藥物引起之 肥胖症。該種因藥物引起之肥胖症可能尤其是由諸如非典 型之精神抑制藥物所引起。

在本發明之一項實施例中，該治療及/或預防之方法乃 是針對於治療幼年期患者之肥胖症。因此，其優點為大麻 素之拮抗劑合併使用脂肪酶抑制劑特別適合於做為於治療 孩重期之肥胖症及相關共通之疾病，例如第二型之糖尿 病。在醫療上對療法做改善有一種明顯之需求，因為肥胖 症已經不僅在成年族群，而且愈來愈多在孩童及(年輕或是 較年長)之青少年中成為重要性愈來愈高之醫療問題。從 I960年代至199〇年代在美國之全國性調查當中，孩童體重 起重之盛行率由5%成長至η% (s〇rof及Daniels 2002)。另 外一個例子，在加拿大孩童之肥胖症在過去之二十年中已 經增加三倍(Spurgeon 2002)。孩童期之肥胖症會引起大範圍 嚴重之併發症，及會增加生命中後期之疾病及死亡提早出 現之危險性，所以引起公共衛生上之關注(Ebbeling，Pawlak 等人2002)。在過去之數十載當中，被觀察到第二型之糖尿 病之病例大量地增加，特別也在孩童身上觀察到。此種流 行病學上之趨勢清楚地反映出正在增加之中之肥胖症比 率弟一型之糖尿病在過去被認為是一種成年人或是更年 長者义疾病，而不是一種小兒科之病症(Arslanian2〇〇2)。小 兒第二型之糖尿病主要危險因子之一即為肥胖症。 孩重第二型之糖尿病（如同於成年人)有部分為胰島素 抗拒症候群(R0senbl〇om 2〇〇2)，其包含有高血壓、異常脂 58 200530219 血症及其他動脈硬化危險因予、及被視為早熟性腎上腺皮 質功能初昇之雄性素過多症及多囊性卵巢症候群。其他與 孩重期肥胖症有關之後果還包含左心室肥大、非酒精性之 脂肪肝、阻基性睡眠窒息、骨科整形上之問題，及嚴重之 精神與社會之問題。 此外，原發性之高血壓已經在孩童當中愈來愈常見， 其又再度以肥胖為相關之主要獨立危險因子。肥胖之孩童 罹患高血壓之危險性比非肥胖之孩童高出大約三倍(s〇r〇f 及Daniel 2002)。減重有益於降低孩童血壓，在觀察性及干 涉性兩項研究當中都已證明。 灣 由於在遺傳基因上穩定之族群中流行之孩童肥胖症迅 速之發展，所以正引起大眾之關切。驅動之因素被假設為 主要疋不良之環境因素，針對於此有改變生活方式等率直 之建言。肥胖症及其相關之共通疾病是醫療上非常嚴重之 問題，而且肥胖症，尤其是孩童肥胖症最新之措施及治療 大口I5分暫時還是沒有效率的(Ebbeling，Pawlak等人2002)。 處理第二型之糖尿病在孩童及青少年年齡組別中亦是特別 困難的(Silink 2002)。渴求享用美食乃是人類，尤其是孩童 · 及青少年與生活方式有關肥胖症重要之因素之一。依新陳 代謝混亂及症狀之程度治療第二型之糖尿病及其他共通之 病症·罹患第一型糖尿病之孩重使用口服低血糖劑之唯一 數據一直為使用 metformin (Rosenbloom 2002)。 、因此，根據本發明所使用之CBl拮抗劑加上脂肪酶抑 · 制劑藉由與該等「驅動力量」相互作用而提供一種獨特之 · 機會於治療肥胖症。其等優於目前醫療上之治療方法，尤 其適合於青少年及小兒科方面之治療，因為其等優異之安 59 200530219 全特性及/或耐受性，及令人驚訝良好之合併效果。治療肥 胖症，尤其是孩童肥胖症，除療效之外還要加上安全性。 孩里肥胖症為一種可能需要長期處理之醫療問題。根 據本發明之CBi插抗劑加上脂肪酶抑制劑在安全上之特性 被認為優於目前標準之用藥，而且該等CBi拮抗劑加上脂 肪酶抑制劑特別適合於青少年及孩童肥胖症及相關共通疾 病之治療及預防。 文獻:

Arslanian, S. (2002). uType 2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors·，，Horm Res 57 Suppl 1： 19-28.

Ebbeling，C· B” D· B· Pawlak，et al· (2002)· “Childhood obesity: public-health crisis，common sense cure·，，Lancet 360 (9331): 473-82.

Rosenbloom，A· L· (2002)· “Increasing incidence of type 2 diabetes in children and adolescents: treatment considerations·，，Paediatr Drugs 4 (4): 209-21.

Silink，M· (2002)· “Childhood diabetes: a global perspective·，， Horm Res 57 Suppl 1: 1-5.

Sorof, J. and S. Daniels (2002). "Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions" Hypertension 40 (4):441-7.

Spurgeon，D. (2002)· “Childhood obesity in Canada has tripled in past 20 years·，，Bmi 324 (7351): 1416. 在本發明之另外一項實施例中，該治療及/或預防之方 法乃是針對於治療幼年期或音少年期患者因藥物引起之肥 胖症。因藥物引起之體重增加亦是主要受關注之焦點，而 200530219 且在醫療上對療法做改善有著高度之需求。再者，就此而 $，CB!拮抗劑合併根據本發明之脂肪酶抑制劑被認為優 於目削標準之用藥，而且該等CBi拮抗劑加上脂肪酶抑制 劑特別適合於幼年期或青少年期患者因藥物引起之肥胖症 之治療及預防。 有關於因藥物引起之體重增加，Zimmermann，U.，T.

Kraus，等人（2〇〇3，“Epidemiology，implications and mechanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patients·’’ J· Psychiatr Res 37 (3): 193-220)論述到 體重增加頻繁地發生於精神性病症之治療期間，而且時常 伴P过著食慾增加或是對食物之渴求。由於此種副作用之發 生及時程皆難以預測，因此最後在相當大部分之患者中會 導致肥胖症及與其相關之疾病，故常常造成其等不繼續接 受治療，即使是該治療有效。體重增加似乎是接受一些第 二代精神抑制藥及一些情緒安定藥物治療之患者最為凸顯 之現象。而於接受大多數三環形之抗憂鬱症藥物治療之其 間亦時常會發生體重明顯增加。 體重非常大幅度之增加和例如非典型之精神抑制藥物 clozapine及olanzapine之藥物有關。然而，有些非典型之

精神抑制藥物傾向於造成明顯之體重增加，其可能導致順 從性不佳及其他健康上之不良影響(Nasranah，H. (2003) “ A review of the effect of atypical antipsychotics on weight·，， Psychoneuroendocrinology 28 SuppLl: 83-96·)。雖然對血清 素激導性（serotoninergic)、組織胺、及腎上腺素激導性 (adrenergic)之親和性都指出有其他新陳代謝之機制，然而 與精神抑制藥物有關之體重增加其所涉及之機制到目前為 61 200530219 止尚不清楚。於長期治療下，非典型精神抑制藥改變其等 之習性而造成體重之改變。由追蹤研究指出體重最大幅度 之增加是與clozapine及olanzapine有關，而最小幅度之增 加則與 quetiapine 及 zipmsidone 有關。Risperidone 則是和

與劑量無關之體重輕微改變有關。倘若非典型之精神抑制 藥有同等之療效，則當建立一作為因肥胖症嚴重醫學上後 果之治療用互除法(algorithm)時，體重增加之特性為一符合 正當性考慮之因素。有關於此，同時給予根據本發明之cBi 拮抗劑加上脂肪酶抑制劑被認為有益於效果發揮。

Cl拮抗化合物加上脂肪酶抑制劑對肥胖症療效之研 究實驗報告書 合併使用CBi拮抗劑及根據本發明之脂肪酶抑制劑， 其具有好處之藥理作用可以由標準實驗動物模型顯現出 來’其中乃是藉由測量合併施予CBi拮抗劑及脂肪酶抑制 劑對於與肥胖症相關之驅動及具特徵之參數之影響性。 為研究合併使用CBi拮抗劑及根據本發明之脂肪酶抑 制劑對於肥胖症之影響性，測量大鼠體重之增加以做為藥

理學上之指標。因此，可以應用到下列用於大鼠之實驗方 法： 大鼠每天有兩次每次為時2.5小時不受限制地獲取到 飼料，在一個被顛倒之12小時/12小時光循環之黑暗期間， 例如光照在21點15分被打開，而在09點15分被關掉。 該等大鼠被提供高脂肪、高蔗糖之食物（西方膳食）。就在大 鼠開始被餵食之前即刻給予一定劑量之脂肪酶抑制劑。在 施予脂肪酶抑制劑前一個小時要先給予一定劑量之CBi拮 抗劑。 62 200530219 例如，以下之每日劑量表可以被應用在特定之時間， 如數天、數週或是數月：CBi拮抗劑，尤其是具有如上定義 、、P弋(1)〜構之CB1拮抗性化合物，或是一種賦形劑劑量 三、之方式於早上時間大約從7點45分至g點qq分施 予。而脂肪酶抑制劑，例如尤其是orlistat，或是一種賦形 劑劑里則於大約從8點45分至9點00分以經口之方式施 =°於給藥之後，大鼠從9點15分至11點45分被放任不 受限制地進食，緊接著從大約從11點45分至14點45分 食物被移走。料_次劑量之麟辭卩侧，例如尤其是 orlistat ’或是一種賦形劑(乙咖⑽^劑量在下午時間大約從 14點15分至14點30分以經口之方式被施予，緊接著從大 、、勺14點45分至17點15分為自由進食。隨後，大鼠從17 點15分至〇9點15分被禁食。 實^報告之結果將比較每日食物之攝取與體重之增加 以做為合併療法於實驗期間對於肥胖症療效之指標。除前 面已陳述之參數之外’還可以收集排泄物以評估脂防之可 消化性。最後，也可以做大鼠屍體之解析。 再者，於完成實驗之餵食及給藥期後，在殺死大鼠後 · 可以測量其生化上之參數。 在研％療效之邵分而言，做為實驗報告之大鼠數目被 分為下列數組，每組大約有相同數目之大鼠·· 1) 對照組··大Μ接受轉本實驗報告書之賦形劑， 其目的在模擬給藥(安慰劑組）。 . 2) C Β!組：大藏接受-種C B i拮抗劑於一種賦形齊】中。 3) LI組·大鼠接文例如化合物〇池加為脂肪酶抑制 劑(“LI”)於一種賦形劑中。 63 200530219 4) CB# LI組(合併使用組）：大鼠接受一種CB1拮抗 劑於一種賦形劑中，而且接受例如化合物orlistat 為脂肪酶抑制劑(“LI”)於一種賦形劑中。 該報告書及個別研究之結果顯現出合併使用一種CBi 拮抗劑及一種脂肪酶抑制劑在肥胖症之治療及/或預防上 具有極佳之適用性。 具有通式(V)結構化合物之借 具有通式(V)結構之1H-1，2，4-三唑-碳醯醯胺衍生 物，其為對大麻素CBr受體強力之促效劑、部份促效劑、 反向促效劑或是拮抗劑，其對於治療精神科及神經科方面 之病症及其他與大麻素-CB!神經傳導有關病症具有成效， 在本說明之前段文章内有定義。 1，5·二芳香烴基-1H-1，2, 4-三唑_3_碳醯醯胺衍生物已 在文案EP 0346620及文案GB 2120665中被敘述為除草 劑。最近，1，2, 4-三唑被敘述為大麻素CBr受體及CB2-受體強力之促效劑及拮抗劑(Jagerovic，N. d α/.，2>喂Αί. 2002, 27 (Suppl. A): XVIIth Int. Symp. on Medicinal Chemistry, P284) o D· Clerin 及 J· P. Fleury 於如//· C7?/w· Fr·，1974, 1-2,

Pt.2, 211-217中敘述到一組含有四種1，5-二芳香烴基-1H-1， 2, 4-三唑-3-碳醯醯胺之衍生物，於其中醯胺基上之氮原子 為一個未被取代旅淀基或嗎琳基之部分。 Μ· H· Elnagdi 等人於 if你厂(9油)/?7 CT?⑽·，1995，6, 589-592中敘述到1-(4-甲苯基)-5•苯基-N-(2-口比啶基：)-1Η-1， 2, 4-三唑-3-碳醯醯胺。 Α· Η· Harhash 等人在 而m J· CAew·，1976，14Β， 64 200530219 268-272中敘述到一組含有四種丨，5-二芳香煙基-Ν-(2-ϋ比啶 基)-1乩1，2,4-三唑_3_碳醯醯胺之衍生物。 以下為使用於本發明具有通式(V)結構之化合物其適用 之合成途徑：

合成途徑A 1 · @旨水解一種具有通式(S-II)結構之化合物’其 中R6代表一個(含有1至4個碳原子)分叉或未分叉之烷基 或是一個苯基，

產生一個具有通式(S-III)結構之化合物

於其中R及&具有如上所指之含意。 本發明具有通式(S-II)結構之化合物，於其中仏代表一 個(含有1至4個碳原子)分叉或未分叉之燒基或是一個苯 基，可以根據已知之方法製備而得，例如： a) Sawdey, G.W. J. Am. Chem. S〇c. X957? 79 1955 65 200530219 b) Czollner, L. et al.? Arch. Pharm. {Weinheim) 1990? 323? 225 c) Eicher，T. and Hauptmann, S. The Chemistry of Heterocycles, Thieme Verlag, Stuttgart, 1995 (ISBN 313 100511 4)? p. 208-212.

步驟2 •將 種具有通式(S-III)結構之化合物與《—種具 有通式R2R3NH結構之化合物，其中r2及r3具有如上所指 之含意，相互反應，於其中經由活化及耦合之方法諸如形 成一個具有活性之酯類，或是在一種耦合劑如DCC，HBTU， BOP，CIP (2_氯-1，3-二甲基咪唯鏘六氟磷酸)或是PyAOP (7-氮雜苯並三連-1-基氧三〇比咯烷基)鱗六氟鱗酸)之存在 下。此類型之活化及耦合之方法敘述於 a) M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York，1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al, Tetrahedron Lett (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al·，Tetrahedron Lett. (1997)，38, 4853-4856·

本反應產生一種具有通式(V)結構之1H-1，2, 4-三唑之 衍生物。

合成途徑B 將一種具有通式(S-III)結構之化合物與一種自化劑如 亞硫醯氯(S0C12)或是草醯氯相互反應。本反應產生相應之 碳醯氯(酸氯化物）（S-IV)

R R \ /1

66 200530219 將一種具有通式(S-IV)結構之化合物與一種具有通式 R2R3NH結構之化合物，其中R2及rs具有如上所指之含意， 相互反應，結果產生一種具有通式(V)結構之1H-1，2 4-三 峻之衍生物。

合成途徑C

將一種具有通式(s-π)結構之化合物與一種具有通式 RzRsNH結構之化合物，其中I及R3具有上述所指之含意， 進行醯胺化反應，結果產生一種具有通式(V)結構之丨沁丨，2, 4-三峻之衍生物。該種醯胺化反應可以由使用三甲基銘 A1(CH：3)3 (欲詳知有關於由館媒介轉換酿類成醯胺類之資料 請參閱：J· I. Levin，E. Turos，S. M· Weinreb，Synth Commun.(1982)，12, 989-993 )來促成。 範例1

A部份：於〇°C下將三乙基胺(41·4毫升，2·2莫耳當量） 加至一種由二甲基氨基丙二酸鹽氯化氫(25公克，0.136莫 耳)經過搅拌後溶於二氯甲燒(2〇〇毫升)所組成之溶液中。然 後緩緩加入4-氯苯甲醯氯(23.8公克，0.136莫耳），所生成 之溶液於室溫下令其隔夜靜置。接著將水加入，然後將有 機層分離。水層則用二氯甲烷萃取兩次。所收集到之有機 層用水洗滌’接著用硫酸鎂乾燥之，然後過滤，最後在真 空下濃縮乾燥。殘留物用甲醇(4〇〇毫升)再結晶，結果產生 二甲基2-(4-氯苯甲醯氨基）丙二酸鹽（30·5公克，產率 79%)。熔點：146-148°C。b-NMR : (200 兆赫茲，CDC13): 3.86(s，6H)，5.38(d，J = 6 赫茲，lH)，7.15(brd，J 〜6 赫茲， 1H)，7.43 (d，J = 8 赫茲，2H)，7.79 (d，J = 8 赫茲，2H)。 B部份：於〇°C下將一種由NaNO2(9.0公克，0.13莫耳） 67 200530219 〉谷於水(50笔升）所組成之溶液加至一種由2，4-二氣苯胺 (19.44公克，0.12莫耳)經過攪拌後溶於濃鹽酸(25毫升)及 醋酸(75毫升)所組成之溶液中，然後將所生成之溶液攪拌 十五分鐘。接著在將溫度維持在低於〇艺之下缓缓加入一種 由一甲基2-(4_氯苯甲酿氨基)_丙二酸鹽(28·55公克，〇.1〇 莫耳)溶於丙酮(200毫升)所組成之溶液。接著再緩緩加入一 種由K2C〇3 (120公克)溶於水(2〇〇毫升)所組成之溶液，所 生成之黑色混合物在0°C之下被揽摔三十分鐘。該混合物用 乙酸乙酯萃取三次。所收集到之有機層分別用水、碳酸氫 麵水溶液及水洗滌，接著用硫酸鎂乾燥之，然後過減，最 後在真空下濃縮乾燥。將殘留物溶於甲醇(5QQ毫升)中，然 後加入一種由金屬鈉（1公克)溶於甲醇(75毫升)所組成之溶 液。所生成經過攪拌後之混合物在室溫下被隔夜靜置，然 後置於冰箱内冷卻。用過攄方法收集所生成之沈澱物，並 且用甲醇洗滌，結果產生甲基5-(4-氯苯基)_1_(2，4_二氯苯 基)-1Η-1，2, 4-二ρ坐-3-羧基酸鹽（ιι·4公克，產率3〇%)。溶 點：153_154°C。^NMR: (200 兆赫兹，CDC13): 4.07 (s，3H)， 7·28·7·60 (m，7H)。 C邵份：將氫氧化鉀(45%水溶液，7.5毫升)加至一種 由甲基5-(4_氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)_1H-1，2,4-三岐-3-叛 基酸鹽（11.3公克，〇·〇295莫耳)經過攪拌後溶於甲醇(1〇〇 笔升)所組成之溶液中，所生成之混合物在回流溫度下加熱 四小時。將該混合物在真空下濃縮乾燥，然後加入水(15〇 耄升)及濃鹽酸。用過濾方法收集所生成之黃色沈澱物，並 且用水洗滌，並在真空下乾燥，結果產生5_(φ_氣苯基)4-(2, 4_二氣苯基）-1Η-1，2,4-三唑·3_羧基酸（ι〇·〇公克，產率 68 200530219 92%)。熔點：141-144°C (分解）。 D部份··將二異丙基乙胺(DIPEA) (1.5毫升，2.1莫耳 當里）、0-苯並三 π坐-1-基_]^，N, N’，N’_tetramethyluronium 六氟磷酸鹽(HBTU)(1.66公克，1.1莫耳當量）、及1-氨基哌 啶(〇·44公克，1.1莫耳當量)連續先後加至一種由5_(4_氯苯 基)小(2, 4_二氣苯基)-1Η-1，2, 4-三唑-3_羧基酸(1.48公 克，4.0毫莫耳)經過攪拌後溶於乙腈(2〇毫升)所組成之溶液 中。在隔夜攪拌之後，加入碳酸氫鋼水溶液。所生成之混 合物用二氯甲烷萃取三次。經合併後之有機層用水洗滌， 接著用硫酸鎂乾燥之，然後過濾，最後在真空下濃縮乾燥， 結果產生粗糙之油狀物(3.6公克）。將該油狀物利用快速色 層分離法(矽膠；乙酸乙酯/石油醚(40-60 °C) = 7/3 (ν/ν))被 進一步純化。將由純化所得之物質用鹽酸之乙醇溶液(1Μ溶 液)處理’結果传到5_(4_氯苯基)_1_(2,4_二氯苯基)-Ν·(σ比症 -1-基)·1Η-1，2, 4·三唑-3-碳醯醯胺氣化氫(1.50公克，產率 77%)。熔點：238-240 °C (分解）。^-NMR : (400 兆赫茲， DMSO_d6) : 1.46-1.54 (m，2H)，1.78-1.85 (m，4H)，3.22-3.28 (m，4H)，7·50 (s，4H)，7·70 (dd，J = 8 及 2 赫茲，1H)，7·85-7·87 (m，1Η)，7·91 (d，J = 8 赫茲，1Η)，（ΝΗ 看不到）。 範例2-18乃依照類似方法製備： 2· 5-(4-氯苯基)小(2, 4_二氯苯基)-N_〇比咯烷小基WH-1， 2, 4-三♦-3-碳醯醯胺氯化氫。熔點：248-255 °C (分 解）。 3· 5_(4_氯苯基)_N-環己基q_(2, 4_二氯苯基)-1Η-1，2, 4_ 二口坐-3·碳驗驢胺。溶點：186-188 °C 。 4· N-三級_丁氧基_5-(4-氯苯基)小(2, 4_二氯苯基)-1Η-1， 200530219 2, 4-三唑-3-碳醯醯胺。熔點：150-152 °C 。 5. 5-(4-氯苯基)_1-(2, 4-二氯苯基)-N_(n-戊基)-1Η_1，2, 4-三唑·3·碳醯醯胺。1H-NMR : (400兆赫茲，CDC13): 0.92 (t，J = 7 赫茲，3H)，1.35-1.44 (m，4H)，1 ·62·1 ·70 (m， 2H)，3.48-3.56 (m，2H)，7·20-7·25 (m，1H)，7·34 (dt，J =8 及 2 赫茲，2H)，7.42-7.50 (m，4H)，7.54 (d，J = 2 赫茲，1H)。 6. 5_(4_氯苯基)小(2, 4·二氯苯基)-N-(嗎啉-4_基)-1Η-1，2, 4-三座-3-複醯醯胺。溶點：184-186 °C。 7. 1_(4_氯本基)_5_(2，4-二藏i本基淀-1·基)-1Η·1，2, 4-三唑_3_碳醯醯胺氯化氫。熔點：234-237 °C (分解）。 8. 1·(4-氯本基)_5-(2，4-二乳私基)·Ν-(σ比哈燒-1 -基)-1H-1， 2, 4-三唑_3_碳醯醯胺氯化氫。熔點：234-236 °C (分 解）。 9. 1_(4·氯私基)_Ν·ί^ 己基-5-(2，4-二τ亂本基)·1Η-1，2，4_ 三口坐-3_碳醯醯胺。1H-NMR : (400兆赫茲， CDC13)1.14-1.81 (m，8Η)，2·02-2·10(ιη，2Η)，4.00-4.11 (m，1Η)，7.08 (br d，J 〜7 赫茲，1Η)，7·26 (br d，J 〜8 赫茲，2H)，7·34 (br d，：[〜8 赫茲，2H)，7.40 (dd，J = 8 及 2 赫茲，1H)，7.44-7.48 (m，2H)。 10. N-三級-丁氧基-1-(4-氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)-1H-1， 2, 4_三唑-3_碳醯醯胺。1H-NMR(400兆赫茲，CDC13): 1.38 (m，9H)，7.25 (br d，J 〜8 赫茲，2H)，7.35 (br d，J 〜 8 赫茲，2H)，7·41 (dd，J = 8 及 2 赫茲，1H)，7.44-7.48 (m， 2H)，9.18 (br s，1H)。 11. 1_(4-氯苯基)-5-(2, 4_二氯苯基)_N-( n-戊基>1H_1，2, 4- 200530219 三唑_3_碳醯醯胺。1H-NMR ·· (400兆赫茲，CDC13) ·· 0·91 (t，J = 7 赫茲，3H)，1·35·1 ·41 (m，4H)，1·60-1·70 (m， 2H)，3.48-3.56 (m，2H)，7·21 (br t，J 〜7 赫茲，1H)，7.26 (br d，J 〜8 赫茲，2H)，7·34 (br d，J 〜8 赫茲，2H)，7.40 (dd，J = 8 及 2 赫茲，1Η)，7·44_7·48 (m，2H)。 12· 1·(4_氯苯基)_5_(2, 4-二氯苯基)_N-(嗎啉-4_基)_1H_1，2, 4-三也-3-碳醯醯胺氯化氫。熔點：224-226 °C。 13· 1 ""(2，4-一 亂丰基)_5-(π比途-2-基)-N-(-1 -基)-1Η-1， 2, 4_三唑_3-碳醯醯胺。熔點：191-193 °C。 14· 5-(2, 4_二氯苯基)·Ν-(哌啶-1-基)_1_(4-(三氟甲基）苯 基)-1Η_1，2,4-三也-3_碳醯醯胺。熔點：159-161 Τ：。 15· 1’-[5_(2, 4_二氯苯基)-1-(4-(三氟曱基)苯基)_1Η_1，2,4· 三唑-3-基)碳醯]派啶。熔點：155_156 °C。 16. 1-(2，4·一《乳冬基)基)-5·(υ比淀-3-基)-1H-1， 2, 4-三ρ坐-3-碳醯酿胺。熔點：219 °C。 17· 1-(4-氯苯基）-5_(2, 4-二氯苯基)·Ν·(5, 5，5-三氟戊 基)-1Η-1，2, 4_三唑_3·碳醯醯胺。々-NMRGOO兆赫 茲，CDC13) ·· 1.63-1.80 (m，4H)，2.06-2.22 (m，2H)，3·54 (q，J 〜7 赫茲，2Η)，7·26 (m，3Η)，7·34 (br d，J 〜8 赫兹， 2H)，7.40 (dd，J = 8 及 2 赫茲，1H)，7.44-7.48 (m，2H)。 18. 1-(4-氯苯基)-5_(2, 4_二氯苯基)_N-(5-氟戊基)_1H_1，2, 4-三唑-3-碳醯醯胺。1H-NMR(400兆赫茲，0〇(：13): 1·63·1.80 (m，4H)，2.06-2.22 (m，2H)，3.54 (q，J 〜7 赫 茲，2H)，7·22·7·28 (m，3H)，7.34 (br d，J 〜8 赫茲，2H)， 7·40 (dd，J = 8 及 2 赫茲，1H)，7.44-7.48 (m，2H)。 範例19 71 200530219 A部份：參照範例〗，A部份至C部份中所述之類 驟製備1-(氯苯基)-5-(2, 4·二氯苯基).购，2, 4三旬、务 基酸，其中4基氨基丙二酸鹽氯化氫、U二氯苯〒^夂 及4-氯苯胺分別被做為起始物質使用。魏：搬侧。c氣 1H-NMR(400 > DMSO-d6) ： 7.36 (br d, J ~ 8 2H)，7.50 (br d，J 〜8 赫兹，2H)，7 59 ⑽，^ = 8 及 2 赫 ^， JH) ’ 7.70 (d，卜 2 赫兹，1H)，7 75 (d，j = 8 赫兹，m ’ 氧質子為水波峰之部分，位置在3.4。 足 根據類似方法製備K氣苯基)_5_(2, k氣苯基)_ 2, 4-三邊领基酸，其中二甲基氨基丙二酸鹽氯化氯、2, ^ 二氯苯T醯氯及4-氯苯胺分別被做為起始物質使用。’ 點：⑻·188 t。也NMR(4〇〇 兆赫兹，DMs〇_d6) : 7 1 d，^〜8 赫兹，2H)，7.52(brd，J〜8 赫兹，2H)，7.56(d，J = 8r ，兹，1H)，7.65 (dd，J = 8 及 2 赫兹，1H)，7 88 (d，卜 2 赫 兹，1H)，風氧質子為水波學之部分，位置在3 5。 … B部份：將草醯氯(0.254公克，2.〇〇亳莫耳)加至—種 由Η氯苯基)-5-(2, 4_二氯苯基)_刪，2,4_三座_3邊基酸 (0.37公克，1.00毫莫耳)經過攪拌後溶於二氯甲烷(⑺毫 所組成之减巾。所生成之混合物在真空下被濃縮乾燥， 結果產生粗糙之i·(氯苯基)_5_(2, 4_二氯苯 一 峻-3-碳喊。 1，2> —c部份^粗敎丨_(氯苯基)_5_(2,4_二氯苯基邮_以 4-二唑-3-碳醯氯溶解於四氫吱喃(THF) (1〇亳升）中。於其 中加入2, 3·二氳_1H|2_基胺(〇 4〇公克，3 〇〇毫莫耳），^ 後將該生成之溶液在25以麟四十二小時。將該混合物 在真空下濃縮乾燥，殘㈣用製備魏體層析分離法純 72 200530219 化，結果產生純質之1-(4-氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)-N-(2, 3-二氫_1沁茚-2-基)-1Η·1，2, 4_三唑-3-碳醯醯胺(393毫克，產 率 81%)。MS (ESI + ) 485·6。h-NMRGOO 兆赫茲， DMSO-d6) : 3.06(dd，J=16 及 8 赫兹，2H)，3.21 (dd，J=16 及 8 赫茲，2H)，4.71-4.82 (m，1H)，7·12_7·16 (m，2H)， 7.19-7.24(m，2H)，7.39(brd，J 〜8 赫茲，2H)，7.52(brd，J 〜 8 赫茲，2H)，7.60(dd，J = 8 及 2 赫茲，1H)，7·71 (d，J = 2 赫 茲，1H)，7.79 (d，J = 8 赫茲，1H)，8·93·8·97 (m，1H，NH)。

範例20-43乃依照類似方法製備： 20· 1-(4_氯苯基）-5-(2, 4-二氯苯基）_N-(1_乙块環己 基)-1H-1，2, 4-三座-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 473.3。 21. l-(4-鼠麥基）-5-(2，4-二氯苯基）_N-(2•甲基環己 基)-1Η·1，2, 4-三口坐 _3_碳醯醯胺。MS (ESI+) 465.5 〇 22· 1·(4-氣冬基）_5-(2，4-二氣苯基）_N-(4_甲基環己 基)-1Η-1，2, 4-三唑-3_碳醯醯胺。MS (ESI+) 465.5。

23· 1-(4-氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)-N-環辛基_1Η·1，2, 4-三 唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 477·3。 24· 1-(4-氯苯基）_5-(2, 4-二氯苯基）_Ν-(環氮己三烯小 基)-1Η-1，2, 4·三唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 466.4。 25· 1-(4-氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)·Ν-環庚基-1H-1，2, 4-三 唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 465.5。 26· N-三級-丁基·1·(4·氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)_1H_1，2, 4-三唑 _3_碳醯醯胺。MS (ESI+) 425.4。 27· Η4·氯苯基)_5_(2,4_二氯苯基)-Ν_(1，1_二乙基丙_2-炔 -1-基)_1H_1，2, 4·三唑各碳醯醯胺。MS (ESI+) 461·5。 28· 1_(4_氯苯基）_5_(2，4_二氯苯基）善(2，2，2-三氟乙 73 200530219 基)-1Η-1，2,4-三唑-3-碳醯醯胺。MS(ESI+)451.3。 29. 1-(4-氯苯基)-5_(2, 4-二氯苯基)-N_(夕卜二環[2.2.1]庚冬 基）-1Η_1，2,4·三唑-3-碳醯醯胺。MS(ESI+)461.5。

30. 1-(4·氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)_N-(4-(2-丙基）哌嗪·1-基）-1Η-1，2, 4_三唑 _3_碳醯醯胺。MS (ESI+) 480.3。 iH-NMRGOO 兆赫茲，DMSO-d6) : 1·00 (d，J = 7 赫茲， 6H)，2·46_2·56 (m，4H)，2.72 (septet，J = 7 赫茲，1H)， 3·66·3·74 (m，4H)，7·36 (br d，J = 8 赫茲，2H)，7.51 (br d，J = 8 赫茲，2H)，7.59(dd，J = 8 及 2赫茲，1H)，7.72 (d，J = 2 赫茲，1H)，7.75(d，J = 8 赫茲，1H)。 31. 1-(4-氯苯基)-5-(2, 4-二氯苯基)-N-(六氫環戊烷[c] α比 咯_2(1H)_基)-1Η-1，2, 4-三唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 476.4。 32. 1-(4-氣本基)-5-(2，4-二鼠本基)-N-戊基_1H_1，2，4-二 唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 435.5。 33. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基）-N-(2，2-二甲基丙 基）-1Η-1，2, 4-三唑-3·碳醯醯胺。MS (ESI+) 439·6。

34. 1 -(4-氯苯基)-5_(2，4-二氯苯基)-Ν-(3-(二氣甲基）苯 基）-1Η-1，2,4·三唑-3-碳醯醯胺。MS(ESI+)511.7。 35. l，-[l-(4-氯苯基)_5-(2, 4-二氯苯基)_1H_1，2, 4_三唑-3-基]碳醯]_1，4’-二旅啶。MS (ESI+) 520.5。 36. 1-(4-鼠本基)-N_(4-氯本基)-5-(2，5-二乳本基)-N_甲基 - 1H-1，2, 4·三座·3·碳醯醯胺。MS (ESI+) 491·4。 37. 1-(4-氯苯基）_5_(2，5-二氯苯基）-N-(l-乙炔環己 基)-1Η-1，2, 4·三唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 473.4。 38. 1-(4-氯苯基）-5-(2，5-二氯苯基）-N-(2-甲基環己 74 200530219 基)-1Η·1，2, 4_三唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 465·5。 39. 1-(4-氯苯基）-5-(2, 5-二氯苯基）-Ν-(4-甲基環己 基)-1Η·1，2, 4-三唑 _3·碳醯醯胺。MS (ESI+) 465·6 〇 40. 1-(4-氯苯基)_5_(2, 5-二氯苯基)·Ν_環辛基-1Η-1，2, 4·三 唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 477.3。 41. 1-(4-氯苯基)-5-(2, 5-二氯苯基)_Ν·環庚基_1H_1，2, 4-三 唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 465.6。

42. 1-(4·氯苯基)-5-(2, 5_二氯苯基)-Ν-ί冢戊基-1H-1，2, 4_二 唑 _3_碳醯醯胺。MS (ESI+) 435.5。 43. 1_(4_ 氯苯基）-5-(2，5-二亂豕基）-N-(2，2-二甲基丙 基)_1Η·1，2, 4-三唑-3-碳醯醯胺。MS (ESI+) 439.6。 下表陳述數種本發明化合物其由上述實驗所取得之藥

理試驗結果： 人類大麻素七61受體 體外親和性 體外拮抗性 範例 pKi值 pA2值 範例2 6.6 7.2 範例3 6.9 8.7 範例5 6.9 範例9 7.4 8.2 範例11 6.3 75

Claims (1)

1. 200530219 十、申請專利範圍： 1· 一種具有通式(I)、（II)、（in)、（IV)及/或(V)結構且具有CBr 受體活性之化合物、一種其等之前趨藥物、一種其等之互 變異構物或是一種其等之鹽類之使用，其中用於製造醫藥 以治療及/或預防幼年期患者與CBi受體有關之病症，及/ 或用於治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物引起 之肥胖症。 2·根據申請專利範圍第1項所述之具有CBr受體活性之化合 物之使用’其中該具有CBr受體活性之化合物乃選自於具 有通式(I)及/或(III)結構之4,5_二氬_111·^比pr坐之衍生物，具 有通式(II)結構之1H-咪座之衍生物，具有通式(IV)結構之 口塞邊之衍生物及/或具有通式(V)結構之m-1，2,4_三唑各 碳醯酿胺之衍生物該組，其特徵為： a)具有通式⑴結構之化合物為 K⑴ o=s=o 其中 —R及Ri彼此互不相關地代表苯基、p塞嗯基(thienyl)或 是口比啶基，該等官能基可以被一個、兩個、三個或是 四個可以為相同或是相異，源自（含有1至3個碳原子 之)燒基或是燒氧基、經基、齒素、三氟甲基、三氟甲 基硫代基(trifluoromethylthio)、三氟甲氧基、硝基、氨 、基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、單或雙 烷基(含有1至2個碳原子)-醯氨基、（含有1至3個碳 76 200530219 原子)烷基-磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有1至3個 碳原子之烷氧基-碳醯基、羧基、三氟甲基讀驢基、氰 基、氨基甲醯基(carbamoyl)、氨磺醯基(sulfamoyl)及乙 醯基該組之取代基Y所取代，或是R及/或Ri代表萘基， —R2代表氫原子、羥基、（含有1至3個碳原子之)烷氧 基、乙醯氧基或是丙醯氧基， 一R3代表氫原子，或是代表含有1至8個碳原子之分叉 或未分叉之烷基，或是一含有3至7個碳原子之環燒 基，其烷基或是環燒基可以被一羥基所取代’

   —R4代表一含有2至10個碳原子之分叉或未分叉之雜燒 基，代表一含有3至8個碳原子之非芳香烴之雜環燒 基，或是代表一含有4至10個碳原子之非芳香烴雜環 烷基-烷基，其官能基含有一個或更多選自（氧、氮、 硫)該組之雜原子，或是一個-S02-基，其中含有2至 10個碳原子之分叉或未分叉之雜烷基、含有3至8個 碳原子之非芳香烴之雜環燒基或是含有4至10個碳原 子之非芳香烴雜環烷基·烷基可以被酮基、三氟甲基、 含有1至3個碳原子之燒基、羧基、氨基、單奴基氨 基，或雙烷基氨基或是氟原子所取代；或是R4代表氨 基、羥基、苯氧基或是甲苯氧基；或是R4代表含有1 至8個碳原子之烷氧基，代表含有3至8個碳原子之 婦基’代表含有5至8個碳原子之環婦基，或是代表 含有6至9個碳原子之環婦烷基，其官能基含有一個 硫、氮或是氧原子，一個酮基或是-S02-基，其中烷氧 基、烯基及環婦烷基可以被羥基、三氟甲基、氨基、 單烷基氨基或二烷基氨基、或是氟原子所取代；或是 R4代表含有2至5個碳原子之烷基，其烷基含有一氟 原子；或是R4代表咪π坐燒基、苯甲基、σ比淀甲基、 苯乙基或是嘧嗯基；或是R4代表一被取代之苯基、苯 77 200530219 甲基、σ比淀基、p塞嗯基、α比淀甲基或是苯乙基，於其 中該芳香煙環被一個、兩個或是三個取代基Υ所取 代，其中Υ具有如上所指之含意；或是當R3為氫原子 或是甲基時，R4可以代表官能基NR6R7，其中 一R6及R7為相同或是相異，而且代表含有2至4個碳原 子之烷基，代表含有2至4個碳原子之三氟烷基，或 是R6代表一甲基，但是先決條件是，R7代表含有2至 4個碳原子之烷基，或是R6及R7-與其等所連結之氮 原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4至8個環原子 之雜環基，其中雜環基可以含有一個氧原子或是硫原 子，或是一個酮基或是-S〇2-基，或是另外一個氮原 子，其中飽和或是不飽和之雜環基可以被含有1至4 個碳原子之烷基所取代，或是

   一R3及R4與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是 不飽和含有4至10個環原子之單環或是雙環之雜環 基，其中雜環基可以含有一個或更多選自（氧、氮、硫） 該組之原子，或是一個酮基或是-S02-基，其中該官能 基可以被含有1至4個碳原子之烷基、氫氧烷基、苯 基、碟嗯基、此淀、氨基、單燒基氨基燒基、二燒基 氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、環 氮丙垸基、rtb咯燒基、旅淀基或是六氫-1H-環氮己三 諦基所取代， 一R5代表苯甲基、苯基、嘧嗯基或是α比啶甲基，其可以 被一個、兩個、三個或是四個取代基Υ所取代，其中 Υ具有如上所指之含意，其可以為相同或是相異；或 是R5代表代表含有1至8個碳原子之分叉或未分又之 乾基，代表含有3至8個碳原子之婦基’代表含有3 至10個碳原子之環燒基，代表含有5至個礙原子 之二環挺基’代表含有6至10個竣原子之二彡衣乾基， 78 200530219 或是代表含有5至8個碳原子之環烯基；或是R5代表 萘基， b)具有通式(Π)結構之化合物為

   其中

   —R代表苯基、嘧嗯基、2-rtt啶基、3-α比啶基、4<比啶基、 口密淀基、u比嗓基、噠嗓（pyridazinyl)或是二口秦 (triazinyl)，其官能基可以被一個、兩個、三個或是四 個可以為相同或是相異，源自含有1至3個碳原子之 烷基或是烷氧基、羥基、齒素、三氟甲基、三氟甲基 硫代基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或雙烷基(含有 1至2個碳原子)-氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳 原子)-醯氨基、（含有1至3個碳原子)-烷氧基碳醯基、 羧基、氰基、氨基甲醯基及乙醯基該組之取代基Y所 取代，或是R代表萘基，但是先決條件是，當R為4-口比 淀基時，R4代表一自素原子或是一氰基、氨基甲酿基、 甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、氟乙醯基、丙醯基、 氣續酸基、甲乾確酸基、甲基氨績醯基(methylsulfanyl) 或是含有1至4個碳原子之分叉或未分叉之烷基，其 含有1至4個碳原子之烷基可以被一至三個氟原子或 是被一個溴、氯、碘等原子、氰基或是羥基所取代， 一Ri代表本基或是^比淀基，其官能基可以被一至四個可 以為相同或是相異之取代基Y所取代，其中Y具有如 79 200530219 上所指之含意；或是艮代表嘧啶基、u比嗪基、噠嗪或 是三嗪，其官能基可以被一至二個可·以為相同或是相 異之取代基Y所取代；或是Ri代表一個五環芳香烴之 雜環，其含有一個或兩個源自（氮、氧、硫)該組之雜 原子，其中雜原子可以為相同或是相異，其五環芳香 烴之雜環可以被一至二個可以為相同或是相異之取 代基Y所取代；或是艮代表萘基， 一R2代表氫原子，代表含有1至8個碳原子之分叉或未 分叉之烷基、代表含有3至8個碳原子之環烷基，代 表含有3至8個碳原子之錦τ基，代表含有5至8個碳 原子之壤婦基’其中官能基含有一^固硫、氧或是氮原 子，

   一R3代表含有2至8個碳原子之分叉或未分叉之烷基， 代表含有1至8個碳原子之燒氧基，代表含有5至8 個碳原子之環燒氧基，代表含有3至8個碳原子之環 烷基，代表含有5至10個碳原子之二環燒基，代表含 有6至10個碳原子之三環燒基，代表含有3至8個破 原子之烯基，代表含有5至8個碳原子之環缔基，其 中官能基可以隨意選擇含有一個或兩個源自（氮、氧、 硫)該組之雜原子’而且其官能基可以被一個幾基，或 是一至二個含有1至3個碳原子之烷基，或是一至三 個氟原子所取代；或是R3代表一苯甲基或是苯乙基， 其中方香炫環可以被一至五個可以為相同或是相 異’源自含有1至3個碳原子之燒基或是燒氧基、幾 基、自素、二氟甲基、三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、 硝基、氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)_氨基、 單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-醯氨基、（含有工至 3個碳原子)烷基_磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有丄至 3個碳原子之乾氧基-碳醯基、竣基、三氟甲基續醯基、 80 200530219 氰基氨基甲醯基、氨續醯基及乙醯基該組之取代基 戶^^代’或是&代表一苯基或是此啶基，其官能基 二以1二至四個取代基Z所取代，其中Z具有如上所 t Ϊ ’或是&代表一σ比淀基，或是化3代表一苯 ^ ^ ^先決條件是，R4代表一鹵素原子或是一氰 . i 土甲醯基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、氟 乙醯基、丙醯基、氨磺醯基、甲烷磺醯基、甲基氨磺 酿^或是含有1至4個碳原子之烷基，其含有丨至4 ^奴，子之烷基可以被一至三個氟原子或是被一個 :、氣、、碘等原子、氰基或是羥基所取代；或是R3 ，表一官能基NRSR6，但是先決條件是，R2代表一 氲原子或是一燒基，其中 一 I及Re為相同或是相異，而且代表含有1至4個碳原 子之分叉或未分叉之燒基，或是义5及R6_與其等所連 結之氮原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4至1〇 個環原子之單環或是雙環之雜環基，其中雜環基可以 含有一個或兩個可以為相同或相異，源自（氮、氧、硫） 該組之雜原子，其中雜環基可以被一含有丨至3個碳 原子之烷基或是一羥基所取代，或是&及Rs_與其等 所連結之氮原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4 / 至10個環原子之雜環基，其中雜環基可以含有一個或 雨個可以為相同或相異，源自（氮、氧、硫)該組之雜 原予，其中雜環基可以被一含有1至3個碳原子之烷 基或是一羥基所取代， 代表一氫或鹵素原子或是一氰基、氨基甲醯基、甲 鷗基、匕醯基、三氟乙醯基、氟乙醯基、丙醯基、氨 礤鷗基、f烷磺醯基、甲基氨磺醯基或是含有1至4 . 匈石炭原子之分叉或未分叉之烷基，其含有1至4個碳 廣予之嫁基可以被一至二個氟原子或是被一個潰、 81 200530219 氣、碘等原子、氰基或是羥基所取代 C)具有通式(III)結構之化合物為

   (Ilia) (Illb) 其中 1 、 —R及艮彼此互不相關地代表苯基、嘧嗯基或疋U比呢 基，該等官能基可以被一個、兩個、或是三個可以為 相同或是相異，源自含有1至3個碳原子之概基或是 烷氧基、羥基、自素、三氟甲基、三氟甲基硫代基、 三氟甲氧基、硝基、氨基、單或雙烷基(含有1至2個 碳原子)-氨基、單或雙燒基(含有1至2個破原子)_醯 氨基、（含有1至3個碳原子)烷基-績醢基、二甲基續 醯胺基、含有1至3個碳原子之烷氧基-碳醯基、羧基、 二鼠甲基績酿基、氯基、氣基甲酿基、氣橫酿基及乙 醯基該組之取代基Y所取代，或是R及/或Rl代表萘 基， —R2代表氫原子、羥基、含有1至3個碳原子之烷氧基、 乙醯氧基或是丙醯氧基， 代表氫原子，或是代表含有1至8個碳原子之分叉 ，未分叉之烷基，或是代表一含有3至7個碳原子之 晨^〇基，其挺基或是環燒基可以被一經基所取代， 代表氫原子，或是代表一含有丨至8個碳原子之分 =或未分叉之烷基，代表一含有3至8個碳原子之環 乂基，代表一含有2至1〇個碳原子之雜燒基，代表一 82 200530219 含有3至8個碳原子之非芳香烴雜環烷基，或是代表 一含有4至10個碳原子之非芳香烴雜環烷基-燒基’ 其官能基含有一個或多個選自（氧、氮、硫)該組之雜 原子，其官能基可以被酮基、三氟甲基、含有1至3 . 個碳原子之烷基、羥基、氨基、單烷基氨基或雙燒基 氨基、或是氟原子所取代；或是R4代表氨基、經基、 苯氧基或是甲苯氧基；或是R4代表含有1至8個碳原 子之分叉或是未分叉之烷氧基，代表含有3至8個碳 原子之烯基，代表含有5至8個碳原子之環烯基，或 是代表含有6至9個碳原子之環婦烷基，其官能基可 以含有一個硫、氮或是氧原子，一個酮基或是^ 基，其中含有1至8個碳原子之烷氧基、含有3至8 個碳原子之晞基、含有5至8個碳原子之環烯基或是 含有6至9個碳原子之環婦烷基可以被羥基、三氟甲 基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、或是氟原子所 取代；或是R4代表苯基、苯甲基、σ比啶基、嘧嗯基、 α比啶甲基或是苯乙基，於其中該芳香烴環被一個、兩 個或是三個取代基Υ所取代，其中Υ具有如上所指之 含意；或是 R4代表一官能基NR8 R9，但是先決條件是，當I代表 & 一氫原子或是一甲基，而且其中R8及R9為相同或是 相異，而且代表含有1至4個碳原子之烷基，或是含 有2至4個碳原子之三氟烷基，或是Rs及Ry與其等 所連結之氮原子一同-形成一飽和或是不飽和含有4 至8個環原子之雜環基，其中雜環基可以含有一個氧 或硫原子，或是一個酮基，或是一個-SOr·基，或是另 ’ 外一個氮原子，其中飽和或是不飽和之雜彡衣基可以被 一含有1至4個碳原子之烷基所取代；或是 R3及R4-與其等所連結之氮原子一同-形成一飽和或是 83 200530219 不飽和含有4至10個環原予之單環或是雙環之雜環 基，其中雜環基可以含有一個或多個源自（氮、氧、硫) 該組之原子，或疋一個_基，或是一個-802_基，其中 官能基可以被一(含有1至4個碳原子之)烷基、氫氧 烷基、苯基、違鳴此定、氨基、單燒基氨基烷基、 二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷 基、環氮丙烷基、0比咯烷基、派啶基或是六氫-1H-環 氮己三烯基所取代’ —R5及R6彼此互不相關地代表一氫原子，或是代表含有 1至8個碳原子之分又或未分叉之烷基或是烯基，其 中該官能基可以含有一個或多個源自（氮、氧、硫)該 組之雜原子，或是一個酮基，或是一個名〇2_基，其中 該官能基可以被一羥基或是氨基所取代；或是r5及 R6彼此互不相關地代表一含有3至8個碳原子之環烷 基，或是代表(含有3至8個碳原子之)環烯基，其可 以含有一個或多個源自（氮、氧、硫)該組之環雜原子， 或是一個酮基，或是一個-S02-基，其中官能基可以被 一羥基、（含有1至3個碳原子之)烷基、-S02-基、酮 基、氨基、(含有1至3個碳原子之)單燒基氨基或是(含 有1至3個碳原子之)二烷基氨基；或是 Rs代表一萘基，或是代表一苯基，其苯基可以被一個、 兩個或是三個取代基Y所取代，於其中Y具有如前文 所指之含意，但是先決條件是，R6代表一氫原子，或 疋代表一(含有1至5個碳原子之)分叉或未分叉之燒 基’其燒基可以含有一個或多個源自（氮、氧、硫)該 組之雜原子，或是-S02-基，而且該燒基可以被一經 基’酮基，或是氨基所取代；或是 ^及Rr與其等所連結之氮原子一同-形成一單環、二 ¥或是三環之烷基或是烯基，其可以含有源自（氮、 200530219 氧、硫)該組之環雜原子、酮基、或是-S〇2_基，其中 單環、二環或是三環之燒基或是婦基可以被一經基、 (含有1至3個碳原子之)燒基、4〇2-基、酮基、氣基、 (含有1至3個竣原子之)早燒基氣基或是(含有1至3 個碳原子之)二烷基氨基、σ比咯烷基或是派啶基，其中 單環、二環或是三環之燒基或是缔基可以含有一個被 環節化之苯基，其中該被環節化之苯基可以被一至二 個取代基Υ所取代，於其中Υ具有如前文所述之含意， ―知代表一含有1至3個碳原子之分叉或未分叉之燒基， d)具有通式(IV)結構之化合物為

   其中 —R代表一氫原子，或是代表一取代基X，其源自（含5 Φ 1至3個碳原子之)分又或是未分叉之燒基或是嫁氧 基、羥基、卣素、三氟甲基、三說甲基硫代基、二氣 甲氧基、硝基、氨基、單或雙烷基(含有1至2個破原 子)-氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-總氣基: 分叉或是未分叉(含有1至3個礙原子之)燒氧基-板酿 基、三氟甲基磺醯基、氨續醯基、分叉或是未分又（， 有1至3個碳原子之成基-橫醯基、羧基、氰基、^ 基甲醯基、分叉或是未分叉(含有1至3個碳原子乂^ 二烷基氨基磺醯基、分叉或是未分叉(含有1至3個取 原子之)單烷基氨基磺醯基或是乙醯基， 85 200530219 一R1代表一氫原子，或是代表一至四個取代基χ，其中 X具有前文所指之含意， ，你 —R2代表苯基、碟嗯基、u比啶基或是嘧啶基，其中官犯 基可以被一至四個取代基X所取代，其中χ具有前文 所指之含意；或是r2代表萘基， 、卜 -¾代表氫原子，或是代表含有1至10個碳原子之^ 叉或未分叉之烷基或是環烷基-烷基，或是代表/苯 基，苯甲基，或是苯乙基，其中芳香烴環可以被/至 五個可以為相同或相異，源自含有1至3個碳原子$ 分叉或未分叉之烷基或是燒氧基、羥基、鹵素、三氣 甲基、三氟甲基硫代基、三氟f氧基、硝基、氨基、 單或雙燒基(含有1至2個碳原子)-氨基、單或雙悦基 (含有1至2個碳原子)-醯氨基、分叉或是未分叉(含有 1至3個碳原子之)烷基-磺醯基、二甲基磺醯胺基、分 叉或是未分叉含有1至3個碳原子之烷氧基-碳酸基、 羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基甲醯基、氨橫酸 基或是乙醯基；或是R3代表一毗啶基或是遠嗯基’ —IU代表含有1至10個碳原子之分叉或未分叉之燒基 或是環烷基-烷基，代表含有1至個碳原子之燒氧 基，代表含有3至8個碳原子之環烷基，代表含有5 至10個碳原子之二環烷基，代表含有6至1〇個碳原 子之三環烷基，代表含有3至10個碳原子之分叉或未 分叉之烯基，代表含有5至8個碳原子之環烯基’其 官能基含有一個或多個選自（氧、氮、硫)該組之雜原 子，且其官能基可以被一個羥基、一至三個甲基、一 個乙基或是一至三個氟原子所取代；或是R4代表笨 基、苯甲基或是苯乙基，其中該芳香烴環可以被一至 五個取代基Z所取代，於其中Z具有如前文所指之含 意；或是R4代表一σ比啶基或是嘧嗯基，或是R4代表 86 200530219 一官能基nr5r6，於其中 R5及R6與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是 不飽和含有4至10個環原子之單環或是雙環之雜環 基，其中該雜環基可以含有一個或多個選自（氧、氮、 硫)該組之雜原子，且該雜環基可以被一(含有1至3 個碳原子之)分叉或未分叉之烷基、羥基或是三氟甲基 或是一個氟原子所取代，或是 —R3及R4與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是 不飽和含有4至10個環原子之單環或是雙環之雜環 基，其中該雜環基可以含有一個或多個選自（氧、氮、 硫)該組之雜原子，且該雜環基可以被一(含有1至3 個碳原子之)分叉或未分叉之烷基、羥基或是三氟甲基 或是一個氟原子所取代， e)具有通式(V)結構之化合物為

   其中 —RARi彼此互不相關地代表苯基、萘基、嘧嗯基、口比 淀基、喊淀基、σ比1:7秦基、缝嗓基或是三嗓基，其官能 基可以被一至四個可以為相同或是相異，源自（含有1 至3個碳原子之)分叉或未分叉之烷基或是烷氧基、羥 基、函素、三氟甲基、三氟甲基硫代基、三氟甲氧基、 硝基、氨基、單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、 單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-醯氨基、含有1至 87 200530219 3個碳原子之烷氧基-碳醯基、三氟f基績酸基、氨續 醯基、（含有1至3個碳原子之)-烷基磺酸基、幾基、 氰基、氨基甲醯基、（含有1至3個碳原子之)_二燒^ 氨基磺醯基、（含有1至3個碳原子之)_單燒基氨基續 醯基及乙醯基該組之取代基X所取代’

   一R2代表一氫原子，或是代表一含有1至8個叙原子之 分叉或未分叉之烷基，或是代表一含有1至8個碳廣 子之燒基-烷基，或是代表苯基、苯甲基或苯乙基’其 芳香烴環可以被一至四個取代基X所取代，其中X具 有如前文所指之含意；或是R2代表一個17比症基或疋1"塞 嗯基，

   —R3代表含有1至8個碳原子之分叉或未分叉之燒基 代表含有1至8個碳原子之烷氧基，代表含有3立8 個碳原子之環烷基，代表(含有5至10個碳原子之)二 環燒基’代表(含有6至10個碳原子之)三壤撼基’代 表(含有3至8個碳原子之)烯基，代表(含有5至8個 碳原子)環烯基，其官能基可以含有一個或多個選自/ (氧、氮、硫)該組之雜原子，其官能基可以被一個輕 基、一個乙決基或是一至三個氟原子所取代；或是R3 代表一個苯基、笨甲基或是苯乙基，其芳香烴環 被一至四個取代基X所取代，其中X具有如前文所指 之含意；或是R3代表一個此淀基、嘧淀基、α比#基、 噠嗪基、三嗪基或是毺嗯基，其雜芳香烴環可以被〆 至二個取代基X所取代，其中X具有如前文所指之含 意；或是Rs代表一個官能基NR4R5，其中^^及尺5與 其等所連結之氮原予一同形成一飽和或是不飽和含有 4至10個環原子之單環或二環之雜環基，其中雜環基 含有一個或是兩個可以為相同或相異，選自氮、氧戒 硫該組之雜原子，且其中雜環基可以被一個含有1奚 88 200530219 3個碳原子之分叉或未为又之基、幾基或是三氣甲 基或是一個氟原子所取代，或是 —R2及Rs與其等所連結之氮原子一同形成一飽和或是 不飽和含有4至10個環原子之單環或二環之雜環基， 其中雜環基含有一個或是兩個可以為相同或相異，選 · 自鼠、乳或硫該組之雜原子’且其中雜環基可以被二 個含有1至3個碳原子之分又或未分又之燒基、幾基、 旅淀基或是三氟甲基或是一個氟原子所取代。 3.根據申請專利範圍第1項至第2項中任一項所述之具有 CBr受體活性之化合物、一種其等之前趨藥物、互變^構 物或是鹽類之使用，其中用於製造醫藥以做為小免科古 φ 之治療及/或預防有關於精神科方面之病症，如精神病、焦 慮症、憂鬱症、注意力不足、記憶障礙、認知障礙、食^ 障礙、肥胖、成癮性、飢渴、藥物依賴，及神經學上 病，如神經退化症、痴呆症、肌肉緊張度異常、肌肉痙攣、 顫抖、癲癇、多發性硬化症、外傷性大腦受傷 '中風、巴 金森氏症、阿茲海默症、癲癇、杭亭頓氏症、拖雷特氏症 ，群、大腦缺血症、大腦中風、顱部與腦部之外傷、中風、 脊髓受傷、神經炎方面之病症、賴硬化症、病毒性腦炎、 與髓鞘脫失有關之病症，及使用作為治療疼痛病，包括U 神經為病因之疼痛病，還有其他與大麻素神經傳導有關之響 中樞神t疾病，包括治療敗血病休克、青光眼、癌症、糖 ^病”區吐”惡心、氣喘、呼吸道病症、腸胃道病症 潰瘍、腹瀉及心臟血管病症。 4. i據範圍第1項至第3項中任一項所述之具有 从二、疋化合物'一種其等之前趨藥物、互變異構 . 一潁之使用，較偏好一種CBr受體拮抗化合物或是 等之前趨藥物、互變異構物或是其等之麵，於其 ’ 巧用途為製造―轉品，其做為治療及/或讎幼年期患 89 200530219 者之肥胖症，及/或幼年期及青少年期患者因藥物引起之肥 胖症。 5·利用如申請專利範圍第2項中所定義之具有CBr受體活性 之化合物、一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類， 較偏好利用一種CBr受體拮抗化合物或是一種其等之前趨 藥物、互變異構物或是鹽類，合併至少一種抑制脂肪酶活 性之化合物用於製造一種藥品，以做為治療及/或預防青少 年期或是幼年期患者之肥胖症，及/或幼年期及青少年期患 者因藥物引起之肥胖症。 6·利用根據申請專利範圍第5項所述之具有CBi-受體活性之 化合物之使用，於其中合併使用該具有CBr受體活性之化 合物或一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，較偏 好為該CBi-受體结抗化合物或是一種其等之前趨藥物 '互 變異構物或是鹽類與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物， 其選自於抑制脂肪酶活性聚合物、orlistat、panclieins、 ATL-962 及 lipstatin 該組。 7· —種醫藥組成物，其含有至少一種具有通式(〗）、（〗〗）、（m)、 (IV)及/或(V)結構且具有CBi-受體活性之化合物，或一種立 等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類為有效成分，其適^ 於做為治療及/或預防幼年期患者與CBi受體有關之病症， 及/或做為治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物引 起之肥胖症。 8·根據申請專利範圍帛7項所述之之醫藥組成物，其中該具 有CBl·受體活性之化合物乃選自於具有通式⑴及/或⑽^ 構之4, 5-二氫_1H_毗唑之衍生物，具有通式(π)結構之1H_ 咪唑之衍生物，具有通式(IV)結構之嘧唑之衍生物及/或具 有通式(V)結構《111_1，2,4-三峻-3-碳酸醯胺之衍生物該 組，每一種如申請專利範圍第丨項或第2項所定義。 9·根據申請專利範圍第7項至第8項中任一項所述之醫藥組 200530219 ίϊ ^ > (ΐΐ) ^ (ΐπ) ^ (ΐν^/,κν) 、、、口構且具有CBl-受體活性之化合物、一種其等之前趨藥 物、互變異構物或是鹽類，以一種用量存在，其具有療效 且適用於小兒科方面之治療及/或預防有關於精神科方面 《病症、，如精神病、焦慮症、憂繫症、注意力不足、記憶 障礙、認知障礙、食慾障礙、肥胖、成瘾性、叙渴、藥物 依賴、學上之疾病，如神經退化症、爲呆症、肌肉 緊張度兴常、肌肉痙攣、顫抖、癲癇、多發性硬化症、外 傷性大腦受傷、中風、巴金森氏症、阿兹海默症、癲癇、 杬手頓氏症、拖雷特氏症候群、大腦缺血症、大腦中風、 顧部與腦部之外傷、中風、㈣受傷、神經炎方面之病症、 斑點硬化症、病毒性腦炎、與髓鞘脫失有關之病症，及使 用作^小兒科方面治療疼痛病，包括以神經為病因之疼痛 病，還有其他與大麻素神經傳導有關之中樞神 括小兒射面糾姐血病休克、青絲、 呕吐、嗔心、氣喘、呼吸道病症、腸胃道病症m、 腹瀉及心臟血管病症，於需要該種治療之幼年期患者。 10·根據申請專利範圍第7項至第9項中任一項所述^醫藥组 成物，其中至少一種具有通式(1)、（11)、（111)、（IV)&^1(V) 結構且具有CBl-受體活性之化合物、一種其等之前趨藥 肇 物、互變異構物或是鹽類，較偏好該CBr受體拮抗化合物 或，一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，以一種 用I存在，其具有療效且適用於治療及/或預防幼年期患者 之肥胖症，及/或做為治療及/或預防幼年期及青少年 因藥物引起之肥胖症。 、〜 U·藥品之組成物，其有效成分為含有至少一種如申請專利範 - 圍第2項所述之具有CBr受體活性之化合物，或^等之前 趨藥物、互變異構物或是鹽類，較偏好一種CB1_受體拮抗 化合物或是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類， 91 200530219 及至少一種抑制脂肪酶活性之化合物，用於治療及/或預防 青少年期及幼年期患者之肥胖症，及/或做為治療及/或預防 幼年期及青少年期患者因藥物引起之肥胖症。 12·根據申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其含有至少 一種具有CB!_受體活性之化合物，或一種其等之前趨藥 物、互變異構物或是鹽類，較偏好為該CB1受體拮抗化合 物或是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類與至=、 一種抑制脂肪酶活性之化合物合用，其選自於抑制脂肪酶 活性聚合物、orlistat、panclicins、ATL_962 及 lipstatin 該 組。 13·根據申請專利範圍第1〇項至第12項中任一項所述之醫藥 fl 組成物，其中，至少一種具有（：艮_受體活性之化合物或一 種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，較偏好為該具 有如申請專利範圍第2項所定義之通式⑺、（II)、（m)、（Iv) 及/或(V)結構之CB!受體拮抗化合物或是一種其等之前趨 藥物、互變異構物或是鹽類及至少一種抑制脂肪酶活性之 化合物，每個皆以一種用量存在，其具有療效且適用於治 療及/或預防需要該種治療之幼年期患者之肥胖症。 14·根據申请專利範圍第項至第12項中任一項所述之醫藥 組成物，其中，至少一種具有CBr受體活性之化合物或一 馨 種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，較偏好為該具 有如申印專利範圍第2項所定義之通式(I)、（I〗）、（hi)、（iv) 及/或(V)結構之CB!受體拮抗化合物或是一種其等之前趨 藥物、互變異構物或是鹽類及至少一種抑制脂肪酶活性之 化合物、，每個皆以一種用量存在，其具有療效且適用於治 療及/或預防需要該種治療之幼年期及青少年期患者因藥 . 物引起之肥胖症。 15· —種用於治療及/或預防幼年期患者與cBr受體有關之病 症，及/或治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物引起 92 200530219 之肥胖症之方法，其特徵為，至少一種且 (III)、(IV)，或(V)結構且具有CBi_受體活性γ化物(、)二 種:等^前趨藥物、互變異構物或是鹽類，如申請專利範 圍第2項所疋義，被施給需要該種治療之 。 16.=申圍第15項所述之治療及;;方之方法， 防乃是針對於小兒科方面之_ J預防《，神科万面之病症，如精神病、減症、憂 摊、注思力不足、記憶障礙、認知障礙、食慾障礙、肥 胖、成瘾性、凱渴、藥物依賴，及神經學上之疾病， 經退化症、痴呆症:肌肉緊張度異常、肌肉瘦攀、顏抖、 癲癇、多發性硬化症、外傷性大腦受傷、中風、巴金森氏 症、阿茲海默症、癲癇、杭亭頓氏症、拖雷特氏症候群、 大腦缺血症、大腦中風、顱部與腦部之外傷、中風、脊髓 受傷、神經炎方面之病症、斑點硬化症、病毒性腦炎、= 髓鞘脫失有關之病症，及使用作為小兒科方面治療疼痛 病，包括以神經為病因之疼痛病，還有其他與大麻素神你 傳導有關之中樞神經疾病，包括小兒科方面治治療敗血= 休克、青光眼、癌症、糖尿病、嘔吐、噁心、氣喘、呼吸 道病症、腸胃道病症、胃潰瘍、腹瀉及心臟血管病症。 17·根據申請專利範圍第15項或第16項中任一項所述之、户療 及/或預防之方法，其中，該治療及/或預防乃是針對於二年 期患者之肥胖症及/或幼年期及青少年期患者因藥物引起 之肥胖症。 18. 一種用於治療及/或預防青少年期或是幼年期患者之肥胖 症，及/或治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物引起 之肥胖症之方法，其特徵為，至少一種如申請專利範圍第2 項所定義之具有CBi受體活性之化合物、一種其等之前趨 藥物、互變異構物或是鹽類，與至少一種抑制脂肪酶活性 之化合物合併被施給需要該種治療之病患。 93 200530219 19·根據申請專利範圍第18項所述之治療及/或預防之方法， 其特徵為，至少一種具有CBl_受體活性之化合物或是一種 其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，較偏好為CBi受 體拮抗化合物或是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是 鹽類與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物合用，其選自於 - 抑制脂肪酶活性聚合物、orlistat、panclicins、ATL_962及 • Hpstatin 該組。 Υ 根據申請專利範圍第15項或第19項中任一項所述之治療 及/或預防之方法，其特徵為，該治療乃是針對於幼年期^ 者之肥胖症。 “ 21·根據申請專利範圍第15項或第19項中任一項所述之治療 鲁 及/或預防之方法，其特徵為，該治療乃是針對於幼年期及 青少年期患者因藥物引起之肥胖症。 22·根據申請專利範圍第15項或第22項中任一項所述之治療 及/或預防之方法，其特徵為，該具有〇81_受體活性之化合 物或是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，較; 好為CBi受體拮抗化合物或是一種其等之前趨藥物、互變 異構物或是鹽類與至少一種抑制脂肪酶活性之化合物，以 同時、分開或是分階段之給藥方式合併施給。 23· —種藥物商品，其含有之藥物為至少一種具有如申請專利 範圍第2項所定義之通式(I)、（π)、（in)、（IV)或是(v)結構 · 及CBr受體活性之化合物，或是一種其等之前趨藥物、互 變異構物或是鹽類，較偏好為一種CBi受體拮抗化合物或 是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，與至少一 種抑制脂肪酶活性化合物做為合併藥品用於同時、分開或 是分階段給藥以治療及/或預防肥胖症。 · 24· —種藥物商品，其含有之藥物為至少一種具有如申請專利 範圍第2項所定義之通式(I)、（Π)、（III)、（IV)或是(v)結構 及CBi-受體活性之化合物，或是一種其等之前趨藥物:互 94 200530219 變異構物或是鹽類，較偏好為一種CBl受體拮抗化合物或 是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，及一份說 明書，其指明該具有CBl-受體活性之化合物，較偏好為一 種CBj#抗化合物可以和一種抑制脂肪酶活性化合物合併 施予用於同時、分開或是分階段給藥以治療及/或預防肥胖 症。 r ^ 25· 26. 一種具有如申請專利範圍第2項所定義之通式⑴、（π)、 (III)、（IV)或是(V)結構及CBr受體活性之化合物，或是一 種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽類，較偏好為一種 CBr受體拮抗化合物或是一種其等之前趨藥物、互變異構 物或是鹽類，與至少一種抑制脂肪酶活性化合物合併使用。 一種根據申請專利範圍第26項之合併使用一種具有如申請 專利範圍第2項所定義之通式⑴、（阳、或是 結構及CBi-受體活性之化合物，其中，該具有CBl_受體活 性之化合物或是一種其等之前趨藥物、互變異構物或是鹽 通較偏好為遠CBi受體抬抗化合物或是一種其等之前趨 藥物、互變異構物或是鹽類，與至少一種抑制脂肪酶活性 化合物合併使用，其選自於抑制脂肪酶活性聚合物、 orlistat、panclicins、ATL-962 及 lipstatin 該組。 200530219 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   (IHa)