TW200534842A - Androgen receptor modulators - Google Patents

Description

200534842 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係集中於新穎類別之苯甲腈及彼等作爲雄性素 受體調節劑之用途。本發明的其它觀點係集中於這些化合 物減輕禿頭症及油性皮膚之局部應用。 【先前技術】

禿頭症或禿髮係以醫療科學尙未治癒的常見問題。不 知道出現落髮的生理學機制。但是，已知改造在受禿頭症 所苦之個體的毛髮生長。 毛囊經歷涉及生長期、休息期和掉髮期的活性週期。 人類頭皮典型包括從100,000至350,000條毛髮纖維或髮 幹，其經歷三個不同階段的銳變： (a )在生長期間（生長期），毛囊（即髮根）會深 入穿透真皮，毛囊細胞在合成角蛋白（頭髮的主要組份） φ 過程快速分裂及分化。未禿髮的人的該生長期持續從1至 5年； (b )過渡期（消褪期），其係以有絲分裂停止爲區 分及持續從2至數週；及 (c )休息期（休止期），其中使毛髮保留在頭皮內 高達1 2週，直到以頭皮下新的毛囊生長取代爲止。 人類的該生長週期不會同時發生。個體在這三個各個 階段中具有數仟個毛囊。但是，大部份的毛囊係在生長 期。在健康的年輕成人中，生長期對休止期之比例可以高 200534842 (2) 達9比1。在患禿頭症的個體中，該比例可以減小到低至 2:1。 雄性禿起因於激活對雄性激素的遺傳性敏感度。其係 最常見的禿頭症型式。其同時影響男人（50% )及女人 * ( 30% )，主要爲白種人。隨時間及隨年齡增加體驗逐漸 k 改變的髮幹直徑及長度。永久性毛髮逐漸轉變成短的小束 蝽 狀無色柔毛髮。結果使20幾歲的男人及30和40幾歲的 Φ 女人開始注意彼等變得更細及更短的毛髮。在男性的大部 份落髮發生在前額及頭頂。女性體驗彼等的整個頭皮變稀 疏。如上述的討論，生長期對休止期之比例明顯減小，造 成較少的頭髮生長。 以敏諾西代（minoxidil )，鉀通道開放劑促進頭髮生 長。敏諾西代係在美國以落建（ROGΑΙΝΕ⑧）爲商標的市 售商品。雖然不知道真正的敏諾西代作用機制，但是其對 頭髮生長週期的衝擊有完整的記載。敏諾西代會促進毛囊 • 生長及增加毛囊在生長期的時間期（即增加生長期對休止 期之比例）。 雖然以敏諾西代促進毛髮生長，但是該生長的美髮效 率可經廣泛地變更。例如，Roenigk報導涉及83位男性使 用3 %之敏諾西代局部溶液經19個月的臨床試驗。在55% 的病患中出現毛髮生長。但是，只有20%的病患認爲具有 美髮相關的毛髮生長（Clin. Res.，33，No. 4，914A， 1 9 8 5 ) 。Tosti報導1 .8%的該病患具有在美髮上可接受之 毛髮再生（Dermatologica，173，Νο·3，136-138，1986)。 200534842 (3) 因此’在本技藝仍對在患禿頭症之病患中具有產生更高的 美髮學可接受之毛髮生長速度之能力的化合物有需求。 【發明內容】 根據本發明發現新穎類別之4-氧基苯甲腈。可以下式 代表這些化合物及彼等在醫藥上可接受之鹽類、水合物和 前體藥物：

〇一(CR1 R2)——(ALK1)n—X2 其中： X1代表鹵素或鹵烷基； X2 代表-CR3R4R5、-CH = CH2 或-CeCH; R1及R2各自獨立代表選自氫、鹵素、烷基、鹵 烷基、羥烷基、硫醇基及硫烷基之取代基； R3、R4及R5各自獨立代表選自氫、鹵素、（：】·6烷 基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7之 取代基； η代表整數0或1 ; ALK1代表（^.8直鏈伸烷基，其中可將伸烷基的高達 8個氫原子以選自C】_6烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷 基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7之取代基取代， R6及R7各自獨立代表氫或C!_6烷基； -7- 200534842 (4) 其先決條件爲： 1) 如果η係0及X2代表_CH = CH2或-CeCH時，則 R2中的至少一者代表硫醇基、羥烷基或硫烷基； 2) 如果η係1及X2代表- CH = CH2或- CeCH時，貝L 擇一地’ R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、 基及硫烷基之取代基，或者係至少一個來自A1 k 1 原子以選自羥基、硫醇基、羥烷基及硫烷基之取 g 替代； 3) 如果η係0及X2代表-CR3R4R5時，則二者擇一地 或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基及硫 之取代基，或者R3、R4或R5中的至少一者代 基、羥烷基、硫醇基或硫烷基； 4) 如果η係1及X2代表-CR3R4R5時，則下列各者擇 a) R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥院 硫烷基之取代基，b ) R3、R4或R5中的至少一者 φ 選自羥基、羥烷基、硫醇基及硫烷基之取代基 c )至少一個來自 Aik1的氫原子以選自羥基、 基、羥烷基及硫烷基之取代基替代。 ~ 式I化合物係雄性素受體調節劑。化合物具有雄 受體親和性，並與受體結合造成生物效應。典型係將 物當作拮抗劑。在經選擇之具體實施例中，將彼等當 份激動劑、完全激動劑或組織選擇性激動劑。可以使 爲雄性素受體調節劑之化合物治療或減輕與不當的雄 受體激活作用有關聯的症狀。以拮抗劑治療的這些症 R】或 二者 羥烷 的氫 代基 ，R】 烷基 表羥 基及 代表 ，或 硫醇 性素 化合 作部 用作 性素 狀實 -8- 200534842 (5) 例包括（但不限於此）青春痘、過量皮脂分泌、雄性禿、 激素依賴型癌症（如攝護腺癌）及女性多毛症。可以使甩 那些係部份激動劑、完全激動劑或組織選擇性激動劑的化 合物治療骨質疏鬆症、性腺功能低下症、貧血，或刺激肌 - 肉量，尤其係消耗病。 . 本發明也集中於醫藥組成物，其包括至少其中一種有 效調節雄性素受體激活作用的量之式I化合物。在進一步 φ 的具體實施例中，本發明係集中於包括包裝成分銷零售之 式Ϊ化合物與建議消費者如何使用化合物減輕與不當的雄 性素受體激活作用有關聯的症狀之指示一起的製成物件。 另一具體實施例係集中作爲診斷試劑的化合物之用途，以 偵測不當的雄性素受體激活作用。 在進一步的具體實施例中，可以局部使用式I化合物 誘發及/或刺激毛髮生長及/或減緩落髮。也可以局部使用 化合物治療過量油脂及/或青春痘。 ^ 【實施方式】 在此文件內的標題只用於促成讀者檢閱而已。不應該 將其解釋成以任何方式限制本發明。 定義及舉例說明 如整個本申請書（包括申請專利範圍）所使用的以下 術語具有以下定義的意義，除非有其它另外特殊的指示。 複數及單數應可互換處理’除了有數字標示之外： a. “鹵素”係指氯、氟或溴原子。 -9 ~ 200534842 (6) b· Ci-C6；!^基係指包括從1至6個碳原子之支鍵或直鍵 烷基’如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、戊基、己基等。 c · “鹵烷基”係指包括從1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷 基，其中將至少一個氫原子以鹵素取代（即Cl-C6烷 氧基）。適合的鹵烷基實例包括氯甲基、二氟甲基、 三氟甲基、1-氟基-2-氯乙基、5-氟己基、3-二氟基異 B 丙基、3-氯基異丁基等。 d· “羥烷基”係指包括從1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷 基，其中將至少一個氫原子以羥官能基取代（即Cl_c6 羥烷基）。適合的羥烷基實例包括羥甲基、1，2-二羥 丙基、1-羥戊基、6 -羥己基、2 -羥乙基等。 e· “硫烷基”係指包括從1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷 基，其中將至少一個氫原子以氫硫基（即-S Η )取代。 適合的硫烷基實例包括甲基硫醇、2-硫醇乙基、1，3-二 Φ 硫醇丙基、6 ·硫醇己基、4 -硫醇戊基等。 f* “包括從1至8個碳原子之直鏈伸烷基，，係指當作分子 內的連接基（即末端- CH3官能基）的包括從1至8個 碳原子之烷基。這些烷基的實例包括-CH2-、-CH2-(CH2 ) 4-CH2- ' -CH2- ( CH2 ) 6-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-、-CH2- ( CH2 ) 2-CH2-等。 g •“溶劑化物”係包括一或多個結晶溶劑分子的結晶狀化 合物或其鹽’即以分子形式組合的含溶劑之式I化合 物或其鹽。，，水合物，，係其中溶劑係水之溶劑化物。 -10- 200534842 h · “多晶型體”係出現至少一種結晶形式之化合物或其 鹽’如式I化合物或其鹽。 1 · “雄性素”係指睪酮及其前驅體和新陳代謝物，以及5 -α還原之雄性素’包括（但不限於此）二氫睪酮。雄 - 性素係指來自睾九、腎上腺及卵巢之雄性素，與所有 • 天然、合成和經取代或經變更之雄性素型式的雄性 素。 φ 希望以“在醫藥上可接受之鹽類，’係指或”在醫藥上可接 受之酸加成鹽類”或”在醫藥上可接受之鹼加成鹽類，，， 其係依據真正的化合物結構而定。 k·希望以“在醫藥上可接受之酸加成鹽類”適用於以式ί 代表的基本化合物或任何其中間物的任何無毒性有機 或無機酸加成鹽。形成適合的鹽類的無機酸實例包括 氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸和酸性金屬鹽類，如正 磷酸單氫鈉及硫酸氫鉀。形成適合的鹽類的有機酸實 φ 例包括單-、二-及三羧酸。這些酸的實例係例如醋 酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基醋 酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對-甲苯磺酸 及磺酸，如甲烷磺酸及2 -羥基乙烷磺酸。這些鹽類可 以或水合或實質上無水形式存在。通常這些化合物的 酸加成鹽類可溶於水中及各種親水性有機溶劑中。 1.希望以“在醫藥上可接受之鹼加成鹽類”適用於以式1 -11 - 200534842 (8) 代表的化合物或任何其中間物的任何無毒性有機或無 機鹼加成鹽。形成適合的鹽類的鹼實例包括鹼金屬或 鹼土金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或 鋇）、氨及脂肪族、脂環系或芳族有機胺（如甲基 胺、二甲基胺、三甲基胺和皮考啉）。 m. “前體藥物”係指在活體內以例如在血液中的水解作用 快速轉變之化合物，得到上式之母體化合物。在T. Higuchi 和 V. Stella 於 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series 及 Bioreversible Carriers in Drug Design，ed. Edward B. Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1 9 87提供完整的討論，將兩者倂入本 文以供參考。 π.在整個說明書中可交換使用“式I化合物”、“本發明的 化合物”及“化合物”，並應該將彼等當作同義字處理。 〇. “病患”係指溫血動物，如例如天竺鼠、鼷鼠、老鼠、 砂鼠、貓、兔子、狗、猴子、黑猩猩、胭脂猴及人 P · “治療”係指化合物或解除、減輕或減緩病患疾病（或 症狀）的進展或與疾病有關連的任何組織損傷的能 力。 一些式I化合物將以旋光異構物存在。在該申請書中 任何論及的其中一種以式I代表的化合物意指包含或特殊 的旋光異構物或旋光異構物之混合物（除非淸楚地排 -12- 200534842 (9) 除）。可將特殊的旋光異構物以本技藝已知的技術分開及 回收，如在對掌性靜相上的色層分離法或經由對掌性鹽形 成法分解及接著以選擇性結晶法分開。另一選擇係使用特 殊的旋光異構物作爲原料，生產成爲最終產物的對應異構 -物。 .此外，本發明的化合物可以非溶劑化與具有在醫藥上 可接受之溶劑（如水、乙醇及類似物）的溶劑化型式存 φ 在。通常將溶劑化型式視爲相當於以本發明爲目的之非溶 劑化型式。化合物也可以不同的多晶型體形式存在，並應 該將申請專利範圍解釋成涵蓋所有的這些型式。 所有的式I化合物包括苯基環。爲了進一步舉證本發 明，故將該環及其取代型態的編排系統展示於下：

總是將該苯環的位置〗以如以上所述之氰基部份取 代。將位置4以形成醚部份的氧原子取代。將苯基環進一 步在位置2或3以如X 1所述之鹵素原子或鹵烷基部份取 代。該鹵素或鹵烷基部份典型係在2 -位置。三氟烷基更典 型係位於苯基環的2·位置。 如以上所註明，將苯基環的位置4以總是包括：-(CWR2 ) - ( ALK1 ) n-X2之醚部份取代。當有ALK1存在 時，則其代表C !至C8直鏈伸烷基部份，如亞甲基、亞乙 基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基或亞辛 -13- 200534842 8個氫原子以其中

可將這些碳原子以相同的取代基 或不 基。可將該伸烷基部份的高達 定義之取代基取代。ALK1 單取代或經二取代。可將這些 同的取代基取代。 - 將_部份-(CRl2 ) - ( ALK1 ) η-χ2以至少—種經 ·· 基、硫醇基、羥烷基或硫烷基部份取代。其可以兩種可替 換之取代型態的其中之一完成（其係依據Alk!的存在或 • 不存在而定）。如果Aik!不存在於分子中時（及n係 〇 )，貝IJ R3、R4或R5的其中之一可以代表羥基、羥烷 基、硫醇基或硫烷基，或R1或R2的其中之一可以代表經 烷基、硫醇基或硫烷基。如果有Aik1存在時（及n係 1 )，則另一選擇係：a ) R3、R4或R5的其中之一可以代 表羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基，b ) R 1或R2的其中之 一可以代表羥烷基、硫醇基或硫烷基，或c )可將Aik1的 其中一個碳原子以羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基取代。 φ 不應該將分子包括羥基或硫醇基官能的該要求解釋成 限於只有一個羥基或硫醇基部份的分子。若必要時，醚部 皆 份-(CWR2 ) - ( ALK1 ) n-X2可以包括多種符合上述取代 型態的羥基、羥烷基、硫烷基及硫醇基官能基。 在本發明進一步隨意的具體實施例中，就那些其中 X2 係 CR3R4R5 及 η 係 0 的化合物，R1、R2、R3、R4 或 r5 的至少其中之一代表C 1 -C 6烷基、鹵院基、硫院基或經院 基（即醚殘基-C R 1 R2 - ( A 1 k 1 ) η - X 2係支鏈烷基）°在額外 隨意的具體實施例中，就那些其中X2係CR3R4R5及η係 -14- 200534842 (11) 1的化合物，R1、R2、R3、R4或R5的至少其中之一代表 C!-C6烷基、鹵烷基、硫烷基或羥烷基，或另一選擇係將 Aik1的一個氫原子以選自烷基、鹵烷基、硫烷基或 羥烷基之取代基取代（即醚殘基-CW- ( Aik1 ) n-X2係支 、鏈烷基）。 本發明更特殊的具體實施例係集中於式I化合物，其 <中： φ 1) X1係 CF3及位於苯基環的 2-位置，以及 X2係 CR3R4R5，其中R3、R4或R5的其中之一係羥基； 2) X1係 C1及位於苯基環的 2-位置，以及 X2係 CR3R4R5，其中R3、R4或R5的其中之一係羥基； 3) X1係CF3及位於苯基環的2-位置，R1係氫及R2係C!-C6烷基，η係1，其中Aik1係亞甲基、亞乙基、亞丙 基或亞丁基，X2係- CR3R4R5，其中R3係氫或CrG烷 基，R4係氫或C,-C6烷基，及R5係羥基； Φ 4) X1係CF3及位於苯基環的2-位置，R1係氫或CrC6烷 • 基，R2係氫，η係0，以及X2係CR3R4R5，其中R3係 羥基或羥烷基，R4係氫或烷基，及R5係氫；或 5) X1係cf3或C1及位於苯基環的2-位置，R1及R2各自 爲氫，η係1，其中Aik1係亞甲基、亞乙基、亞丙基 或亞丁基，將其以1至3個獨立選自羥基、羥烷基或 C】-C6院基之取代基取代，以及X2係CR3R4R5，其中 R3係氫或羥基，以及R4及R5各自係氫或Ci-C6烷 基。 -15- 200534842 (12) 以式I包含的化合物更特殊的實例包括： i) 4-(2-羥基-1-乙基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； ii) 4-(2_羥基-1-甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； iii) 4-(3-羥基-1·甲基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； - iv) 4- (2·羥基-6-甲基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； v) 4-(2-羥基-7-羥基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； vi) 4-(2-羥基辛氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； φ vii) 4-(2-羥基-8-羥基-8 -甲基辛氧基）-2-三氟甲基苯甲 腈； viii) 4-(2-羥基辛-7-烯氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； ix) 4- ( 2-羥基辛-7-炔丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； X) 4-(2-乙基-3-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xi) 4-(3-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xii) 4- ( 3-羥基己-5·烯氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xiii) 4-(3-羥基己-5-炔氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； φ xiv)4-(3-羥基-2-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； e xv) 4-(3-羥基-2-丙基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xvi) 4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xvii) 4- (3-羥基-3-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xviii) 4-(4-羥基-3-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xix) 4-(3-羥基-2,2,4-三甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； XX) 4-(2-乙基-3-羥基己氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； xxi) 4-[2-(l-羥乙基）-己氧基]-2-三氟甲基苯甲腈； xxii) 4-(3-羥基-1-甲基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； -16- 200534842 (13) iii) 4-(3 -羥基-卜甲基乙基丁氧基）-2·三氟甲基苯 甲腈； 4-(4 -羥基丁氧基）-2_三氟甲基苯甲腈； ) 4-(6 -羥基庚氧基）-三氟甲基苯甲腈； [\ 4-(4 -羥基庚氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； xxvii) 4-(4_經基**卜丙基丁氧基）-2 -二氟甲基苯甲睛； xxviii) 4-(4-羥基-1 -甲基戊氧基）三氟甲基苯甲腈；

xxix) 4_ ( 5-羥基戊氧基）-2_三氟甲基苯甲腈； XXX) 4· ( 5·羥基己氧基）_2·三贏甲基苯甲腈； xxxi) 4-(5-羥基_3·甲基戊氧基）_2_三氟甲基苯甲腈； xxxii) 2-氯基-4-(3-經基-2,2,4-三甲基戊氧基卜苯甲腈； xxxiii) 2-氯基經基丁氧基）-苯甲腈； xxxiv) 2-氯基I (3_羥顧誠卜苯鴨； XXXV) 2-氯基-4- ( 甲基Μ丙氧基）·苯甲腈； XXXVi) 2-氯基-4- ( 1-經甲基乙嫌氧基）-苯甲腈； xxxvii) 2-氯基經基-2-甲基丙氧基）-苯甲腈； xxxviii) 2-氯基K5-經基戊氧基）-苯甲膳； xxxix) 2-氯基( 4-經基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈；或 xl) 2_氯基-4- ( 5-經基-3-甲基戊氧基）-苯甲腈； 可以使用類似於本技藝已知用於製備釀類的方法製備 式I化合物。讀者集中注意於1 9 82年9月1曰發表的歐 洲專利申請案第5 893 2號，將其內容倂入本文以供參考這 些反應的說明。以下的流程I提供這種技術的槪論： -17- 200534842 (14)

流程I HO—(CR1R2)—(Aik1 )n-χ2

親核性取代作-

0一(CR1R2)— (ALK1)n—X2 如以上所述，其中一種原料係如結構1所述之醇。 R1、R2、Aik1及X2應該代表與最終產物希望的取代基相 同的基。在本技藝中已知這些醇，並可購自已知的市場來 源。另一選擇係可將彼等如 Tetrahedron: Asymmetry, 1991 Vol. 2, page 569所述方式製備。 其它的原料係如結構2所述之4-氟基苯甲腈。X1應 該代表與最終產物希望的取代基相同的基。在本技藝中已 知這些苯甲腈，並可如日本專利申請案第01 09793 7號所 述方式合成。 可如本技藝已知的方式進行上述的親核性取代作用。 將結構1的醇與稍過量的鹼（如氫化鈉）接觸，以生產烷 醇鹽離子。在質子惰性溶劑中（如四氫呋喃）及在惰性氣 體中（典型係氮）在約〇 °C之溫度下進行反應。將醇與鹼 攪拌從5至60分鐘爲範圍之時間期限。 接著將1當量結構2之4-氟基苯甲腈加入反應介質中 及將反應物以充份的時間期限攪拌’允許烷醇鹽離子置換 來自苯甲腈之氟。該反應典型係進行從3 0分鐘至2 4小 -18- 200534842 (15) 時。典型係允許反應溫熱至室溫。 可以萃取、蒸發及本技藝已知的其它技術回收預期的 式I產物。接著可隨意以色層分離法、再結晶法、蒸餾法 或本技藝已知的其它技術純化。 - 如那些熟諳此技藝者所認知，一些有用於製備這些化 ，合物的方法（如以上所討論）可能需要保護特殊的官能 度，例如，避免這些官能度在分子內的其它位置上干擾反 φ 應或保留這些官能性的完整性。以熟諳此技藝者可輕易測 定這些保護作用的必要性及型式，並依據例如官能度本性 及所選擇的製備法條件而改變。參考例如T. W. Greene， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。 本發明的一些化合物具有酸性及彼等形成具有在醫藥 上可接受之陽離子的鹽類。本發明的一些化合物具有鹼性 及形成具有在醫藥上可接受之陰離子的鹽類。所有的這些 φ 鹽類係在本發明的範圍內及可以慣用的方法製備，如若適 當時在或水性、非水性或部份水性介質中組合經常以化學 計算比的酸性與鹼性實體。若適當時或以過濾，以非溶劑 沉澱及接著過濾，以溶劑蒸發或在水溶液的例子中以冷凍 法回收鹽類。根據本技藝已知的步驟獲得結晶狀化合物， 如以溶解在適當的溶劑（類）中，如乙醇、己烷或水/乙 醇混合物。 醫學及美髮應用 式I化合物係雄性素受體調節劑。可以使用其減輕與 -19- 200534842 (16) 不當的雄性素受體激活作用有關聯的症狀。可以使用當作 雄性素拮抗劑的化合物治療或減輕激素依賴性癌症，如攝 護腺癌、良性攝護腺肥大、青春痘、女性多毛症、過量皮 月旨、禿頭症、多毛症、性早熟、前列腺切除術、男性化及 多囊性卵巢徵候群。可以使用當作部份激動劑或完全激動 劑的化合物治療或減輕雄性性腺功能低下症、雄性性功能 '障礙（陽萎、雄性精液障礙不孕症）、不正常的性別分化 B (雄性陰陽人）、雄性遲發性青春期、雄性不孕症、再生 不良性貧血、溶血性貧血、鐮刀狀血紅素貧血、特發性血 小板低下性紫斑症、骨髓纖維症、腎衰竭性貧血、消耗病 (以手術後、惡性腫瘤、創傷、慢性腎疾病、燒傷或 AIDS誘發）、減緩女性生殖器末期癌症疼痛、不能動手 術的乳癌、乳腺症、子宮內膜異位、女性性功能障礙、骨 質疏鬆症、創傷癒合及肌肉組織修復。 爲了展現上述的醫療特性，故化合物必須以充份調節 φ 雄性素受體激活作用的量投藥。該量可依據欲治療之特殊 疾病/症狀、病患疾病/症狀的嚴重性、病患、欲投藥的特 殊化合物、投藥途徑及其它存在於病患內的潛伏疾病等而 改變。當以全身投藥時，則化合物典型係以從約0.1毫克/ 公斤/天至約100毫克/公斤/天之劑量範圍對任何上述所列 之疾病或症狀展現其效應。可以要求每天重複投藥，並可 根據上述所列之症狀而改變。 可將本發明的化合物以各種途徑投藥。如以口服投藥 時，則係有效的投藥。也可將化合物以非經腸（即經皮 -20- 200534842 (17) 下、靜脈內、肌肉內、腹膜內或脊髓內）、直腸或局部投 藥 ° 在典型的具體實施例中’將化合物以局部投藥。局部 投藥尤其適合於女性多毛症、禿頭症、青春痘及過量1 •脂。劑量會改變，但是化合物係以從約〇.〇1至50重量/重 量％之量存在於皮膚學可接受之載體中，以其作用劑量的 通用指南’更典型係從約0. 1至1 〇重量/重量％。將皮膚 • 用製劑以每天1至4次塗抹於受影響之區域。“皮膚學可 接受”係指可塗抹於皮膚或毛髮及允許藥物擴散於作用位 置的載體。更特定言之，其係指希望抑制雄性素受體激活 作用的位置。 在進一步的具體實施例中，以局部使用化合物，以減 輕禿頭症，尤其係雄性禿。雄性素對毛髮生長及落髮同時 具有顯著的效應。在大部份的身體位置中，如鬍鬚及陰 毛，雄性素以延長毛髮週期的生長期（生長期）及增加毛 φ 囊尺寸來刺激毛髮生長。在頭皮上的毛髮生長不需要雄性 素，但是，見似矛盾的是雄性素係使在生長期及毛囊尺寸 以漸進式減退的遺傳易感性之個體中的頭皮禿髮所必要的 (雄性禿）。雄性禿也常見於女人之中，其經常以擴散性 落髮出現，更甚於顯現在男人之中所觀察的禿髮型態。 雖然大部份典型係使用化合物減輕雄性禿，但是本發 明不限於該特殊症狀。可以使用化合物減輕任何型式的禿 頭症。非雄性禿的實例包括圓禿、由於放射醫療法或化療 法的禿頭症、瘢痕禿、壓力相關的禿頭症等。如本申請案 -21 - 200534842 (18) 所使用的“禿頭症”係指在頭皮上部份或完全落髮。 因此’可將化合物以局部塗抹於頭皮或毛, 或減輕禿髮。可將化合物進一步以局部塗抹，以丨 進在頭皮上的毛髮生長。 •在本發明進一步的具體實施例中，將式I化q 部塗抹’以避免在不希望這種毛髮生長的區域生長 該應用係減輕女性多毛症。女性多毛症係在典型沒 φ 的區域（即女性臉部）過多的毛髮生長。這些不當 生長大部份常發生在女性及常見於停經時。化合物 投藥將減輕該症狀，造成減少或消除該不當或不希 髮生長。 也可將化合物以局部使用’以降低皮脂產生及 地係減輕油性皮膚。同樣可將化合物以局部使用， 青春痘。 在進一步的具體實施例中，可以使用那些當作 φ 動劑或完全激動劑的化合物治療或減輕骨質疏鬆症 疏鬆症係以骨質流失爲特徵，起因於在骨質吸收（ 與骨質形成之間的不平衡，其開始於4 0歲及每年J 4%之速度持續一生（Eastell，Treatment of postmen osteoporosis, New Eng. J. Med. 3 3 8: 7 3 6，1 998 ) 〇 目前有約2仟萬人具有由於骨質疏鬆症而可偵測的 折。此外，每年有約250,000個由於骨質疏鬆症的 折，與在最初2年之內12-20%致死率有關連，同 的病患在骨折之後需要居家護理，以及許多永遠不 以避免 丨發或促 ‘物以局 毛髮。 有毛髮 的毛髮 的局部 望的毛 更特殊 以減輕 部份激 。骨質 破壞） 以約1 -op au sal 在美國 脊椎骨 臀部骨 時 3 0 % 能完全 -22- 200534842 (19) 再走動。在停經後的女人中，雌性素缺乏導致骨質吸收增 力口，在停經之後立即造成每年約5 %的脊椎骨質流失。因 此，該症狀的第一線治療/預防係以雙膦酸鹽、雌性素、 選擇性雌性素受體調節劑（SERMs )及抑鈣素抑制骨質吸 •收。但是，骨質吸收抑制劑不足以恢復已流失大量骨質之 病患的骨質量。以雙膦酸治療所獲得增加的脊髓BMD可 在以阿侖膦酸鹽（alendronate )治療7年之後達到1 1 %。 φ 此外，因爲骨更新速度隨位置對位置而不同，在脊椎的枝 狀骨比長骨皮質更快，故骨質吸收抑制劑對增加臀部BMD 及避免臀部骨折的有效性較低。因此，增加皮質/骨膜形 成及長骨的骨質量的骨合成劑對骨質疏鬆症（尤其係具有 高風險的臀部骨折之病患）的治療可免於不符合的需求。 許多硏究證明雄性素係女人及男人的骨合成劑。已證 明合成類固醇（如癸酸南諾龍（nandrolone decanoate)或 龍力康（stanozolol ))會增加在停經後婦女的骨質量。 φ 在最近使用組合的睪酮與雌性素投藥的硏究完整地記載雄 性素對停經後骨質疏鬆症的骨頭有利的效應（Hofbauer等 霉 人之 Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140，2 7 1- 286，1 999 )。於是可以使用展現激動劑或部份激動劑活性 的那些式I化合物治療或減輕骨質疏鬆症，包括原發性骨 質疏鬆症（如老年型、停經後和幼年型骨質疏鬆症）與續 發性骨質疏鬆症（如由於甲狀腺機能亢進或庫辛氏 (Cushing )徵候群（由於皮質類固醇治療）的骨質疏鬆 -23- 200534842 (20) 症、肢端肥大症、性腺功能低下症、骨發育不良和低燐酸 鹽症）。以雄性素激動劑可修正治療的其它骨頭相關徵候 包括骨質疏鬆性骨折、孩童的自發性骨質流失、齒槽骨流 失、下頜骨質流失、骨折、切骨術、牙周炎或彌補性骨組 織內長。 也可以使用當作激動劑或部份激動劑的那些化合物刺 激受消耗病所苦之病患的肌肉質量，如 AID S、癌症惡病 φ 質、燒傷、腎疾病等。受創傷、褥瘡、年齡等所苦之病患 也可自雄性素的合成效應得利。 共同投藥 在本發明進一步的具體實施例中，可將式I化合物與 其它化合物共同投藥，進一步增強彼等的活性或使潛在的 副作用降至最低。例如，已知鉀通道開放劑（如敏諾西 代）會刺激毛髮生長及誘發生長期。其它的鉀通道開放劑 φ 的實例包括（3S，4R ) -3,4-二氫-4- ( 2,3-二氫-2-甲基-3-氧 基吡畊-6_基）氧基-3-羥基-6- ( 3-羥苯基）磺醯基-2,2,3_ 三甲基-2H -苯並[b]卩比喃、二阿索扎德（diaxozide)及以 Leo Pharmaceutical發展的 p〇 1〇75。已知甲狀腺激素也 會刺激毛髮生長。已將證明合成的甲狀腺激素替代物（即 甲狀腺模擬劑）也會刺激毛髮生長。曾在先前的文獻中說 明這些甲狀腺模擬劑。讀者集中注意於歐洲專利申請案第 1 2 6 2 1 7 7號’將其討論這些化合物及彼等減輕禿頭症之用 途的內容倂入本文以供參考。一種特別有利的化合物係2 - -24- 200534842 (21) {4-[3-(4-氟基苯甲基）-4-羥苯氧基]-3,5-二甲基苯基}-2H-[1，2,4]三哄-3,5-二酮。抗雄性素可以許多不同的機制 起作用。例如，一些化合物阻斷睪酮轉變成5 - α -二氫睾 酮’其負責在許多組織中的生物效應。已證明5 - α -還原 酶抑制劑（如非那甾胺（finasteride ))會刺激毛髮生 長。非那留胺係取自 M e r c k以保康絲（P r 〇 p e c i a ® )爲商 標的市售商品。其它的5 - α -還原酶抑制劑的實例包括度 _ 他雄胺（dutasteride) ( Glaxo Smithkline )。可將這些化 合物與式I化合物共同投藥，以減輕禿頭症。 已證明蛋白激酶C抑制劑也會刺激毛髮生長及誘發禿 頭症。已證明卡佛斯汀（calphostin )C會誘發生長期，其 係選擇性蛋白激酶C抑制劑。已證明其它的選擇性蛋白激 酶C抑制劑也會誘發生長期，如十六烷基磷酸膽鹼、棕櫚 醯基-DL-肉鹼氯化物及多粘菌素 B硫酸鹽。Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug; 13 ( 3.4)： φ 1 3 3 -42。可將任何這種蛋白激酶C抑制劑與式i化合物共 同投藥，以減輕禿頭症。 親免疫蛋白（immunophilin )係細胞質蛋白的家族。 彼等配體包括環胞霉素、FK506 及雷帕霉素 (rapamycin )。彼等衍生自霉菌及主要發展彼等潛在的 免疫抑制特性。環胞霉素與蛋白（環親蛋白）結合，但是 FK506及雷帕霉素與FK結合蛋白（FKBP)結合。已證明 所有的這些化合物會刺激毛髮生長及誘發生長期。可將任 何這些親免疫蛋白與式I化合物共同投藥，以減輕禿頭 -25- 200534842 (22) 症。 如本申請案所使用的共同投藥係指將式I化合物與典 型具有不同的作用機制的第二種抗禿頭症試劑使用促進病 患毛髮生長的服藥攝取量一起投藥。其可以指同時服藥、 在一天之內以不同的時間服藥或甚至在不同一天服藥。可 將化合物分開投藥或組合成單一調配物。以下說明用於製 '備這些調配物的技術。 調配物 若必要時，可將化合物不以任何載體直接投藥。但 是，爲了容易投藥，故典型係將彼等調配成醫藥載體。同 樣最典型係將彼等調配成皮膚或美髮用載體。在本申請案 中，將“皮膚用載體”及“美髮用載體”術語交換使用。彼等 係指設計成直接投予皮膚或毛髮的調配物。 可以利用本技藝熟知的技術製造醫藥及美髮用組成 Φ 物。典型係將有效的化合物量與在醫藥/美髮學可接受之 載體摻合。 可將化合物調配成用於口服投藥的固體或液體製劑， 如膠囊、藥九、藥片、錠劑、熔融物、散劑、懸浮液或乳 液。固體單位劑型可以係一般白明膠型式的膠囊，其包括 例如界面活性劑、潤滑劑及惰性塡充劑，如乳糖、蔗糖及 玉米澱粉，或彼等可以係持續釋放型製劑。 在另一個具體實施例中。可將式I化合物以慣用的藥 片基底（如乳糖、蔗糖和玉米澱粉）與結合劑（如阿拉伯 -26- 200534842 (23) 膠、玉米澱粉或白明膠）、崩散劑（如馬鈴薯澱粉或藻 酸）及潤滑劑（如硬脂酸或硬脂鎂）之組成物製成藥片。 將活性成份溶解在醫藥上可接受之水性或非水性溶劑中， 以製備液體製劑，其也可以包括如本技藝已知的懸浮劑、 甜味劑、調味劑及保存劑。 可將用於非經腸投藥的化合物溶解在生理上可接受之 醫藥載體中，並以或溶液或懸浮液投藥。適合的醫藥載體 φ 的實例係水、食鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或動 物油、植物油或合成來源油。醫藥載體也可以包括本技藝 已知的保存劑、緩衝劑等。當化合物經脊髓內投藥時，則 也可將彼等溶解在如本技藝已知的腦脊髓液中。 典型係將本發明的化合物經局部投藥。如本文所使用 的局部係指將化合物（及隨意選用之載體）直接塗抹於皮 膚及/或毛髮。根據本發明的局部組成物可以具有溶液、 水液、膏藥、乳液、軟膏、脂質體、噴霧、凝膠、泡沫、 • 滾動桿或在皮膚學依慣例使用的任何其它的調配物形式。 ^ 因此，進一步的具體實施例係關於美髮用或醫藥組成 物’特別係皮膚用組成物，其包含至少其中一種對應於上 述之式I化合物。這些皮膚用組成物包括從〇. 〇 〇 1至1 〇重 量/重量％之化合物與在皮膚學可接受之載體的摻合物，更 典型係從0.1至5重量/重量％之化合物。讀者集中注意於 弟 17 版 Remington’s Pharmaceuticl Science, Mack Publishing Co·，Easton，PA關於如何製備這些調配物的討 論。 -27- 200534842 (24) 根據本發明的組成物也可由構成淸潔皂或棒的固體製 劑所組成的。根據慣用的方法製備這些組成物。 也可將化合物以水性、醇性或水-醇性溶液形式，或 乳膏、凝膠、乳液或慕斯形式，或另一選擇係也包含在壓 力下的推進劑之氣溶膠組成物形式用於毛髮。根據本發明 的組成物也可以係避免落髮等的護髮組成物，並特別係潤 絲精、毛髮固定液、療髮液、造型乳膏或凝膠、染料組成 φ 物、水乳液或凝膠。在皮膚用組成物中的各種成份的量係 在所考慮之領域中的那些慣用的量。 典型係將包括本發明化合物的醫學及美髮用品包裝成 分銷零售（即製成物件）。將這些物件以指示病患如何使 用產品的方式加標籤及包裝。這些指示包括欲治療之症 狀、治療期、服藥時間表等。 也可將式I化合物與任何惰性載體摻合，並可在如本 技藝中已知的實驗檢定法中使用，如本技藝已知的方式測 φ 定在病患血淸、尿等之內的化合物濃度。也可將化合物用 作硏究工具。 雖然已連同其特殊的具體實施例說明本發明，但是當 然能夠將其進一步修改，並希望本申請案涵蓋通常依照本 發明的原理及包括這些背離本發明揭示內容的任何變化、 應用或改造，成爲在本發明的範圍內已知或依慣例的實地 應用。提供以下的實例及生物數據，以便於進一步例證本 發明。不應該將其揭示內容以任何方式解釋成限制本發 明。 -28 - 200534842 (25) 實例1 (IS，2S) -4-( 2-羥基-卜甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯甲腈

H01

‘OH NaH, 0°C N=

水 丁1^中，接著加入（23,38)-(+)-2,3-丁烷二醇 (〇·32公克，3.45毫莫耳’在5毫升無水THF中）。將 該混合物在〇°C下攪拌10分鐘’接著加入4-氟基-2-三氟 甲基苯甲腈。將反應混合物在0 °C及氮氣下攪拌1小時。 接著將混合物在室溫下的通風櫥中再攪拌2小時。將反應 以25毫升蒸餾水中止，以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取。 將產物以使用己烷：醋酸乙酯=5:1至1:1作爲洗提劑之管 柱色層分離法純化，得到純產物。 MS: 260.0 ( CuHuFgNC^ 之 M+1 ) 。LCMS: C-1 8 管 柱（50%H20/5 0%CH3CN )。逗留時間：1 .8 1 分鐘。 實例2-2 7 使用實例1的通用步驟製備表1所述之化合物，但 是’取代相關原料。在Foxy 200分餾收集器上使用製備 的Biotage SUic〇n Gel管柱進行色層分離法（在所有的實 例中使用5 0 : 5 〇之水：甲腈作爲洗提溶劑，除了實例8、 1 6、1 7及2 6之外，其利用2 5 :7 5之水：甲腈摻合物）。 -29- 200534842 (26) 以Hewlett Packard質譜儀記錄在表1中的質譜値。 表1 實例 結構 名稱 RT 基本局峰 2 f3〇x (lR，2R)-4-(2-羥基小甲 基丙氧基)-2-三氟甲基 苯甲腈 1.85 MS: 260.0 (c 丨 2HI2F3N022M+1) 3 f3Q 4-(3-羥基-1-甲基丙氧 基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.80 MS: 260.0 (c 丨 2H〗2F3N022M+1) 4 F3C N^-〇-c^Y^Y OH 1 4-(2-羥基-6-甲基庚氧 基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.95 MS: 316.2 (C16H2〇F3N〇22M+1) 5 f3c OH 4-(2-羥基辛氧基)-2-三 氟甲基苯甲腈 1.76 MS: 316.2 (C 丨 6H20F3NO2 之 M+l) 7 f3c 4-(3-經基丁氧基)-2-二 氟甲基苯甲腈 2.50 MS: 260.1 (C12H12F3N02之 M+l) 8 f3Q (3S)-4-(3-經基丁氧基)-2-三氟甲基苯甲腈 0.91 MS: 260.1 (c 丨 2H12F3N022M+1) 9 F3c h 4-(3-經基己-5-烯氧基)- 2-三氟甲基苯甲腈 2.42 MS: 280.0 (C14HhF3NO：^M+1) 10 4-(3-羥基-2-甲基丁氧: 基)-2-三氟甲基苯甲腈 2.12 1 MS: 274.0 (c】3hmf3no22m+i) 11 F3Ci _/Λ J 4-(3-經基-2,2-二甲基丙 氧基)-2-三氟甲基苯甲 睛 -30- 200534842 (27)

12 F3C 4-(3-羥基-3-甲基丁_ 基)-2-三氟甲基苯甲腈 ,2.25 MS: 274.1 (c】3H14F3N〇22M+i) 13 4-(3-羥基-2,2,4-三甲基 戊氧基)-2-三氟甲基苯 甲腈 14 4-(2-乙基-3-羥基己氧 基)-2-三氟甲基苯甲腈 3.8 MS: 316.2 (C丨6H20F3NO2之 M+l) 15 f3Q 入OH 4-[2-(1·羥乙基)-己氧 基]-2-三氟甲基苯甲腈 1.6 MS: 316.2 (Ci6H20F3NO2 之 M+l) 16 f3Q Nr~〇^AA〇H (lS，3S)-4-(3-羥基-1-甲 基丁氧基)-2·三氟甲基 苯甲腈 1.03 MS: 274.0 (C13HmF3N02 之 M+l) 17 F3\ /"^OnA^oh (lR，3R)-4-(3-羥基-1-甲 基丁氧基)-2-三氟甲基 苯甲腈 1.02 MS: 274.0 (C丨3HhF3N02之 M+l) 18 f3c 4-(4-羥基丁氧基)-2-三 贏甲基苯甲腈 MS: 260.0 (C 丨 2h 丨 2F3N022M+1) 19 F3C Nr-〇^〇--^Y〇H 4-(4-經基丁氧基)-2-三 氟甲基苯甲腈 1.52 1 MS: 274.0 (c13h 丨 4f3n〇am+i) 20 f3c /~θ-〇-^/γ〇Η ‘ r : 4·(4-經基庚氧基>2-三： 氟甲基苯甲腈 3.10 ] ( MS: 302.1 〔c 丨 5Hi8F3N〇22M+i) 21 r Η4-羥基-】-丙基丁氧: 基)-2-三氟甲基苯甲腈 3.16 ] ( VIS: 302.1 :Ci5h 丨 8f3no22m+” -31 - 200534842 (28) 22 f3c 4-(4-經基-1-甲基戊氧 基)-2-三氟甲基苯甲腈 2.27 MS: 288.1 (c】4h 丨 6F3N〇22M+i) 23 (lS，4S)-4-(4-羥基-1-甲 基戊氧基)-2-三氟甲基 苯甲腈 2.29 MS: 288.1 (c】4H16F3N〇22M+i) 24 F3C 孩\一 4-(5-羥基戊氧基)-2-三 氟甲基苯甲腈 1.94 MS: 274.0 (C丨3HMF3N02之 M+l) 25 F3C ίίΤΗ〇^〇^^^ΟΗ 4-(5-羥基己氧基)-2-三 氟甲基苯甲腈 2.31 MS: 288.0 (C14H16F3N02 之 M+l) 26 FaC 4-(5-羥基-3-甲基戊氧 基)-2-三氟甲基苯甲腈 1.01 MS: 288.2 (C14H16F3N02 之 M+l) 27 2-氯基-4-(3-經基-2,2,3- 三甲基戊氧基)-苯甲腈 1.70 MS: 282.1 (C15H2〇C1N02 之 M+l) 6 F3C 4-(2-經基辛-7-嫌氧基)- 2-三氟甲基苯甲腈 3.19 1 MS: 314.1 (c】6H】8F3N〇22M+i)

實例2 8 2-氯基-4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈

將過量丁醇鉀加入在四氫呋喃中的2，5 -己烷二醇（2 8 -32- 200534842 (29) 毫克，0 · 2 4 0毫莫耳）之溶液中。將摻合物短暫攪拌及加 入2-氯基-4-氟基苯甲腈（37毫克’ 0.240毫莫耳）°將摻 合物在室溫下攪拌7 2小時。以溶劑梯度（1 5 °/。之〇 · 1 %甲 酸/在0.1%甲酸中的 CH3CN/水至100%之0」°/。甲酸/水） 洗提之反相高壓色層分離法純化，提供28 ·4毫克2-氯基_ 4_(4-羥基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈。 ]H NMR(CDCl3)57.50(d?lH), 6.95(m?lH), 6.79(brd, 1H)9 φ 4·43(ιη，1Η)，3.79(m，lH)， 1.89-1.40(m，4H)， 1.30(d，3H)， 1 · 1 7(d，3H);MS m/z 25 3。 實例2 9 2-氯基-4- (3-羥基丙氧基）-苯甲腈

將鈉（2 1毫克，〇 · 9 2毫莫耳）加入1，3 -丙烷二醇 (3 20毫克，4.2毫莫耳）中。將混合物在室溫下攪拌10 分鐘及加入2 -氯基-4 -氟基苯甲腈（156毫克’ 1.0晕：旲 耳）。將反應加熱至1 05 °C經24小時。將反應冷卻至室 溫，以水稀釋及以Et20 ( 3x )萃取。將有機溶液乾燥 (MgS04 )，過濾及濃縮。將殘餘物以溶劑梯度（15%之 0.1%甲酸/在0.1%甲酸中的CH3CN/水至100%之甲酸 /水）洗提之反相高壓色層分離法純化’提供1 0 7毫克2 _ -33- 200534842 (30) 氯基-4- ( 3-羥基丙氧基）-苯甲腈。 !H NMR(CDC1 3 )6 7.54(d，lH)，7.00(m，lH), 6.85(dd，lH), 4.15(t，2H)，3.83(t，2H)，2.04(m，2H)。 實例3 0 2-氯基-4- ( 4-羥基丁氧基）-苯甲腈

依照實例29所述之步驟，將1，4-丁烷二醇（1毫升’ 10毫莫耳）與2-氯基-4-氟基苯甲腈（159毫克，1·〇毫莫 耳）在室溫下反應24小時。以溶劑梯度（15%之〇·1%甲 酸/在 0.1%甲酸中的 CH3CN/水至100%之0.1%甲酸/水） 洗提之反相高壓色層分離法純化，提供1 0毫克2-氯基-4-(4-羥基 丁氧基）-苯甲腈。1H NMR ( CDC13 ) (5 7.54 (d，lH)，6.98 (d，lH)，6.83(dd，lH)，4.03 (t，2H)， 3.71 (t，2H)，1.90( m，2H)，1.72 (m，2H) ； MS 226.1 (M+l )。 實例3 1 2-氯基-4- ( 1-羥甲基烯丙氧基）-苯甲腈

ch2 步驟A : 1-(特丁基二甲基甲矽烷氧基）-丁 -3 _烯-2-醇 -34 - 200534842 (31) 將咪唑（444毫克，6·53毫莫耳）加入在CH2C12 ( 25 毫升）中的（+/-) -3-丁烯-1,2-二醇（5 00毫克，5.67毫 莫耳）之溶液中。將溶液冷卻至0 °C及加入特丁基二甲基 甲矽烷基氯（在 THF中1 .0M，6.24毫升，6.24毫莫 耳）。將反應在〇°C下攪拌1 5分鐘及在室溫下攪拌1小時 又 30分鐘。將混合物以水性NH4C1稀釋及以 CH2C12 (3x )萃取。將有機溶液以食鹽水淸洗，乾燥 (MgS04 )，過濾及濃縮。將殘餘物以溶劑梯度（在己烷 中的5%EtOAc至100%EtOAc)洗提之中壓色層分離法純 化，提供827.5毫克1-(特丁基二甲基甲矽烷氧基）-丁-3 -烯-2 -醇。1H NMR ( CDC13) 5 5·81 ( m，lH) ， 5.34 (d，lH)，5.19(d，lH)，4·17(πι，1Η)，3.66(dd，lH)， 3.45 ( dd，1 H )，0.90 ( s，9H )，0.08 ( s，6H ) ； MS m/z 202 ° φ 步驟B: 4-[l-(特丁基二甲基甲矽烷氧基甲基）-烯丙氧 基]-2-氯基苯甲腈 將特丁醇鉀（在THF中1.0M，5.99毫升，5.99毫莫

I 耳）加入在-78°c下在THF(26毫升）中的1-(特丁基二 甲基甲矽烷氧基）-丁 - 3-烯-2-醇（1.102公克，5.45毫莫 耳）之溶液中。將溶液攪拌15分鐘及在-78 °C下加入2-氯 基-4-氟基苯甲腈（847毫克，5.45毫莫耳）。將反應在室 溫下攪拌24小時，以水中止及以EtOAc ( 3x )萃取。將 有機溶液以水及食鹽水淸洗，乾燥（M g S 0 4 )，過濾及濃 -35- 200534842 (32) 縮，提供1·67公克1:1之4-[1-(特丁基二甲基弓 基甲基）-烯丙氧基]氯基苯甲腈與4-[2-(特7 基甲矽烷氧基）-丁 -3-烯氧基]-2-氯基苯甲腈。 (CDCls ) (5 7.55 ( m，2H ) , 7·02 ( m，2H ) ， 5 (m，2H) ，5.42-5.22 ( m，4H) ，4.75 ( m，1H) (m，lH) , 3.90 ( m，2H)，3·79 ( m，2H)，0.89 ( 0.87 ( s，9H )，0.07 ( s，6H )，0.04 ( s，6H )。 ^矽烷氧 基二甲 H NMR 91-5.78 ? 4.5 1 s，9H)，

步驟C: 2-氯基-4-(1-羥甲基烯丙氧基）-苯甲腈 將特丁基氟化銨（在THF中1.0M，5·44毫f 毫莫耳）加入在THF ( 1 5毫升）中的上述實例3 B之區域異構物混合物（1.67公克，4.95毫莫耳） 中。將反應在室溫下攪拌1 5分鐘，以水性NH4C1 以 EtOAc ( 3x )萃取。將有機溶液以食鹽水淸洗 (MgS04 )，過濾及濃縮。將殘餘物以溶劑梯度（ φ 在己烷中的1 〇〇% EtO Ac經70分鐘）洗提之中壓色 法純化，提供1 12毫克2_氯基-4-(卜羥甲基烯丙 苯甲腈。NMR ( CDC13 ) 5 7.55 ( d，lH)

I (d，lH ) ， 6·89 ( dd,lH ) ， 5.8 5 -5.76 ( m，lH )

實例3 1 A 該實例進一步例證（IS，4S) -4- ( 4 -經基-1-甲 基）-2-三氟甲基苯甲腈（實例23之產物）之製備f » 5.44 1，步驟 之溶液 稀釋及 ，乾燥 己烷至 ^層分離 氧基）-，7.04 ，5.38 基戊氧 三用。 -36- 200534842 (33) 將N a Η (在礦物油中6 〇 % )懸浮在丨〇 〇毫升 中，將其攪拌及在Ν2下冷卻至經1 〇分鐘， (2S，5S) ·(+) -2,5-己烷二醇（在；[2〇 毫升無； 1 2.0公克）。經由滴液漏斗經3 〇分鐘逐滴加入 將該混合物在0 °C下攪拌6 0分鐘，接著在室溫 分鐘’將其再冷卻至〇 °C，然後經3 0分鐘加入 (三氟甲基）苯甲腈（在80毫升無水THF中20 φ 接著將反應在N2下自〇。(：攪拌至室溫（早上i J 早上9時）。以TLC (己烷：醋酸乙酯= ι··ι)及 控反應。 純化作用：將粗產物溶解在8 0毫升溶劑混 烷：醋酸乙酯=3:1 )中，使用己烷：醋酸乙酯=5 作爲洗提劑之管柱色層分離法得到22公克純 物。 φ 實例3 2 _ 式1化合物對雄性素受體具有親和性。使用 證明對選擇之化合物的該親和性。以下的描述說 行檢定法。 在不同濃度之試驗試劑的存在或不存在下及 劑的固定濃度之3Η-二氫睾酮（3H-DHT )中以 /Sf9所產生的hAR萃取物進行競爭性結合分析 檢定法係先前所述之樣本的修改法（L i ao S . | Steroid Biocheni. 2 0:1 1 - 1 7 1984) 〇 簡言之，在 無水THF 然後加入 欠THF中 二元醇， 下攪拌3 0 4-氟基-2-公克）。 時至隔天 LC/MS 監 合物（己 :1 至 1 : 1 的預期產 人類受體 明如何進 作爲追蹤 桿狀病毒 。該結合 ，人之J. h A R萃取 -37- 200534842 (34) 物（Chang 等人之 P.N.A.S. Vol. 89， pp.5 5 46-5 95 0, 1 992 )、羥基磷灰石及InM3 H-DHT的存在下在4°C下保 溫以漸進式降低濃度的化合物1小時。接著將結合反應淸 洗3次，完全移除過量未結合之3 Η - D Η T。在化合物的存 在下測定以hAR結合之3H-DHT値（=即競爭性結合値） 及比較在沒有任何競爭者存在時的結合値（=即最大結合 値）。將對hAR的化合物結合親和性以抑制一半的最大結 Φ 合値的化合物濃度表示。以下的表II提供以選擇之化合物 獲得的結果（所報告的數據係如以下所示多次試驗的平均 値）。

-38- 200534842 (35) 表Π

實例# 結構 AR結合 IC5〇 (nM) 1 Nr-〇-〇^Y〇H 351 (c) 2 F3C Ν^〇ν、·.*γ、。Η 501 (c) 3 /-〇-〇^Y〇H 66(b) 4 442⑻ 5 32⑻ 6 ；K 415(a) 7 NrH〇^0/\AOH 274 (a) 8 /"^〇V^Aoh 213(a) 9 FaC 268 (a) -39- 200534842 (36)

10 f3c 70⑻ 11 卜3' 706 (a) 12 Nr-〇S^\^0H 27⑻ 13 442⑻ 14 260 (b) 15 210(a) 16 ~F^r 6⑻ 17 卜3。\ /~〇νΛ^οη 107 (a) 18 »=3C Nr^〇s^\^^OH 74⑻ 19 >V 505 (a) 20 f3C\ 243 (a) 21 808 (a) 22 卜3。\ /~Ο^0-^γ0Η 185 (a) -40- 200534842 (37) 23 41⑹ 24 PaC 632 (c) 25 504⑻ 26 777⑻ 27 63⑹ 28 49⑻ 29 394⑻ 30 99⑻ 31 N^X 156⑻

a-兩次試驗的平均値 b-三次試驗的平均値 c-四次試驗的平均値 實例3 3 如即將於以下所述的全細胞檢定法測定在雄性素受體 上拮抗雄性體效應的化合物能力。 AR拮抗劑細胞檢定法的實驗步驟 細胞株：MDA-MB45 3 -MMTV克隆 54-19。該細胞株 -41 - 200534842 (38) 係以MDA-MB4 5 3細胞背景（表現雄性素受體的人類乳房 腫瘤細胞株）穩定轉染之細胞株。首先將包括 ARE之 MMTV最小促進劑選殖在螢火蟲螢光酶報告體基因前面。 接著將梯瀑選殖成轉染載體pUV120pur〇。使用電穿孔法 轉染MDA-MB-453細胞。選擇抗嘌D令霉素（puromycin) 穩定型細胞株。 φ 細胞培養用培養基及試劑： 培養用培養基：DMEM (高葡萄糖，Gibco目錄# : 1 1 960-044 ) 、10°/〇FBS 及 1%L-谷胺醯胺 平板培養基：DMEM (無酚紅）、10%以木炭處理之 HyClone血淸、1% L-谷胺醯胺 檢定用培養基：DMEM (無酚紅）、：10%以木炭處理 之HyClone血淸、1% L-谷胺醯胺及1%青霉素/鏈霉素 3X螢光酶緩衝液：在細胞溶胞緩衝液中的2% Θ -锍基 • 乙醇、0.6%ATP、0.0135%螢光素 檢定法步驟： 1. 將細胞維持在培養用培養基中，當彼等達到80-90% 匯合時，則細胞分裂 2. 爲了測試化合物，故將1 0,000個細胞/井覆蓋於在 100微升/井之平板培養基中的96井不透明的培養用 平板，在37°C之細胞培養用保溫器中培養隔夜 3 ·小心移除平板培養基，接著加入8 0微升/井之預溫熱 的檢定用培養基，加入1 〇微升/井之測試化合物（在 -42- 200534842 (39) ΙΟΟΟηΜ、200ηΜ、40ηΜ、8ηΜ、1·6ηΜ 及 〇·32ηΜ 之 最終濃度），在37°C下保溫30分鐘 4.將10微升/井之新鮮製備之DHT ( ΙΟΟρΜ之最終濃 度）加入每一個井中，在3 7 °C下保溫1 7小時（隔 夜） 5·加入50微升/井之3X螢光酶緩衝液，在室溫下保溫 5分鐘，接著在發光計上計數 將在沒有測試化合物的存在下以100pM DHT誘發之 超出背景的誘發倍數以1 00%標準化及將實驗結果以測試 化合物的抑制百分比表示。 以下述的表III說明結果。將結果如以下所述之多次 試驗的平均値提出報告（以註腳標示試驗次數）。

-43- 200534842 (40)

表III

實例# 結構 AR細胞 IC50 _ 1 h3l\ Nr-〇-〇^Y〇H N.D. 2 F3Cv N.D. 3 h3V\ I /~0-σ-γ°Η >1000 (a) 4 /"〇Ν)/γ\/γ >1000 (a) 5 卜3、 509 (a) 6 662⑻ 7 >1000 (c) 8 禮~\一 >1000 (a) 9 办。 N.D. -44- 200534842

(41) 10 274 (a) 11 尸3。\ N.D. 12 卜3' 269 (a) 13 N.D. 14 卜3。\ 794 (a) 15 入OH 124 (a) 16 >1000 (a) 17 807⑻ 18 户3C 398 (a) 19 Nr-〇^〇^^Y〇H >1000 (a) 20 ν^Όν^^°η 498 (a) 21 N.D. 22 f^sC /"OSt^^h >1000 (a) -45- 200534842

(42) 23 132 (N=10) 24 —Ι^Γ— ~ >1000 (a) 25 p3c 838 (N=1) 26 f=3C N.D. 27 0.04 (a) 28 263⑻ 29 N.D. 30 N.D. 31 N^X N.D. a-兩次試驗的平均値 b-三次試驗的平均値 c-四次試驗的平均値 實例3 4 動物模式的雄性禿 如以上所述，禿頭症係醫藥科學已獻出相當資源的問 題。已以動物模式發展出任何疾病過程，允許科學家就彼 等有潛在的相對效率篩選化合物。考慮以那些在這些動物 模式中展示最大效率之化合物以人類做進一步的硏究。已 發展出兩種不同的動物模式的禿頭症數據。第一種係休止 -46- 200534842 (43) 期轉變檢定法，其使用C3H/HeN母鼷鼠。第二種模式係 使用胭脂猴，其係受雄性禿所苦之猴子。 休止期轉變檢定法測量以化合物使在鼷鼠中的毛髮生 長週期的休息階段（“休止期”）轉變成毛髮生長週期的激 活階段（“生長期”）的效力。該檢定法具有事實上使7週 齡的C3H/HeN鼷鼠的皮毛（即毛髮）在休止期的優勢。 該休止期持續，直到約75天齡爲止。在該檢定法中，刮 φ 除鼷鼠經選擇的區域之毛髮，與試驗劑或控制品接觸，並 測量毛髮生長速度的差異（即誘發生長期）。第一個生長 期信號係皮膚顏色變深，其係在毛囊中的黑色素細胞開始 合成黑色素，準備產生有色毛髮時。該模式具有許多優 點。其包括可輕易取得C3H/HeN鼷鼠、快速篩選大量化 合物的能力及容易豢養及處理這些動物。 該模式的主要缺點係其缺乏雄性素依賴性。雖然不知 道人類禿頭的真正原因，但是有完整的文獻記載雄性素會 • 誘發在頭皮中的毛囊退化。該遲發性退化改變係男性型態 . 禿髮的基本原因（即“雄性禿”）。該現象同時發生在遺傳 秀頭症基因特性的男人及女人，如先前所述。關於更詳細 的雄性素在人類頭皮上的效應討論，請讀者的注意力集中 Trueb, RM，Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia Exp. Geronotology, 2002，2 7:9 8 1 -990 ° 硏究員尋找毛髮生長類似於人類的其它動物。這些將 硏究員引導至胭脂猴。這些靈長目也受雄性禿所苦。基本 上所有兩性的遲發性胭脂猴展現出禿髮現象。與在人類中 •47- 200534842 (44) 發生的雄性型態禿髮一樣，雄性素係胭脂猴禿髮的不可或 缺之觸發因素。當在雄性動物中的睪酮血淸値猛烈上升 時’則在約相同的年齡（4歲）開始出現前額頭皮毛髮稀 疏。雖然在雌性中上升的睪酮係雄性畢酮値的1 /! 〇，但是 在雄性與雌性胭脂猴之間的充髮發生率及禿髮肇始的年齡 沒有任何差異。以局部塗抹抗雄性素使兩性動物中的該禿 髮現象逆轉（Pan，H. J.等人之 Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate P C 3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1 9 9 8; 9:3 9-43 ) ° 雖然該模式明顯改進作爲人類禿髮之模式的休止期轉 變檢定法，但是其遭遇許多實用上的缺點。胭脂猴係貴、 相對罕見及勞動密集扶養的動物，並在測試之間需要長的 淸洗期。因此，胭脂猴不是篩選大量化合物的實用性模 式。 φ 在評估抗雄性素試驗化合物時，已發現可在休止期轉 變檢定法中使用C3H/HeN母鼷鼠。因此，該模式與現有 的休止期轉變檢定法的修改作用有關聯。使用約7週齡之 C 3 H/HeN母鼷鼠。這些動物也具有一樣的休止期，與彼等 相對的雌鼷鼠一樣。但是，在一經剃毛時，以先天出現在 這些公鼷鼠中的雄性素會抑制毛囊轉變成生長期。抗雄性 素將阻斷該雄性素效應及毛囊將轉變成生長期’與彼等相 對的母鼷鼠一樣。 -48 - 200534842 (45)

實例3 4 A 提案以實例2 3所述之化合物（1 S，4 S ) - 4 - ( 4 -羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈用於進一步利用如以上 所述的修改式休止期轉變檢定法測試。以以下的方式進行 測試。 使用6至7週齡的C 3 H/HeN母鼷鼠（Charles River Laboratories，Raleigh，NC)進行硏究。在開始硏究之前， φ 剪除鼷鼠背側區的皮毛。只選擇具有粉紅色皮膚（休止期 的視覺標示）之鼷鼠用於該硏究。 將試驗化合物溶解在由丙二醇（30% )及乙醇 (70%)所組成的媒劑中，達到或0.2重量/體積％、0.5重 量/體積％、：I重量/體積％或3重量/體積％之濃度。將相關 劑量以20微升/平方公分之體積局部塗抹於試驗組（7-10 隻）鼷鼠經剪除之背側區域。將只接受媒劑的第三組動物 當作控制品。以每天塗抹2次的方式治療4週。 φ 以每隔天觀察及評審治療區域的毛髮生長信號。在治 療區域上第一次出現毛髮生長信號的那一日記錄每一隻動 (« 物，以定量毛髮生長反應。第一個生長期信號係皮膚顏色 變深，其係在毛囊中的黑色素細胞開始合成黑色素，準備 產生有色毛髮時。觀察鼷鼠35天或更久。在以下的圖1 以圖示描述同時在治療組及控制組中出現毛髮生長標記的 鼷鼠百分比。在以1 %之濃度測試時，則實例23之化合物 以刺激試驗動物的生長期誘發作用的方式得到實質的毛髮 生長。在5%之試驗組中的毛髮生長速度不超過媒劑控制 -49- 200534842 (46)

實例3 4 B 提案以實例27之產物2-氯基-4-(3-羥基-2,2,4-三甲 基戊氧基）-苯甲腈用於進一步利用如以上所述之修改式 休止期轉變檢定法測試。與實例3 7 A相同的方式，在3重 量/體積％之試驗濃度下進行測試。試驗組的毛髮生長速度 不超過媒劑控制組。 實例3 5 動物模式之皮脂產生抑制作用

Luderschmidt等人說明測試化合物是否能夠調節皮脂 分泌的動物模式。Arch. Derm. Res. 258， 185.191 ( 1977)。該模式使用耳部包括皮脂腺的黃金公鼠。在該 模式中篩選以上所得到的經選擇之化合物。 以以下的方式進行測試皮脂抑制作用。在硏究使用之 前，先將9至1 0週齡的黃金公鼠引入實驗環境中及馴化2 週。每一組係由5隻動物組成的及每一組同時以媒劑和正 控制品測試。在投藥之前，將3 00毫克每一種化合物溶解 在1毫升萬用溶劑（乙醇/丙二醇（70/3 0體積/體積％ )) 中，達到3重量/體積％之最終濃度。 將動物每天以局部服藥2次，一週5天，共經4週。 每一次劑量係由2 5微升媒劑控制品或藥物所組成的。將 劑量同時塗抹於右及左耳腹表面。在最終劑量之後約1 8 _ -50- 200534842 (47) 2 4小時犧牲所有的動物。收集每一隻動物的 脂分析。 準備用於以下方式的HPLC分析之耳朵 的解剖“V”標記之上取得一個8毫米末梢活 以合乎樣品區域的標準。將穿孔拉開。將腹 面（將局部劑量直接塗抹於皮脂腺的區域） 及將活體切片穿孔的背側表面棄置。

(I 將組織樣品以N2氣吹出及貯存在-8(TC 到HPLC分析爲止。除了耳朵樣品之外，也 及媒劑各以一份（至少250微升）貯存在-含在HPLC分析內。 以組織樣品卒取物進彳了 Η P L C分析。將 毫升溶劑（4:1之2,2,4-三甲基戊烷與異丙 接觸。將混合物搖動1 5分鐘及在隔離光線 隔夜。在隔天早上，將1毫升水加入樣品翁 φ 鐘。接著將樣品在約1 5 00rpm下離心15分; 有機相（上層）轉移至玻璃小瓶中，在37°C 1小時乾燥，並接著經約4 8小時凍乾。接著 樣品，並將每一個小瓶與600微升溶劑A (= 氫呋喃（99: 1 ))中重組。接著將樣品加蓋 鐘。 接著將每一個200微升樣品轉移至具有 插入器之預標籤的200微升HPLC小瓶中。 放入Agilent 1100系列之HPLC單元的自動 右耳及用於皮 。剛好在耳朵 體切片穿孔， 側活體切片表 保留用於測試 之氮氣下，直 將每一個藥物 8 0 °C下，供包 組織樣品與3 醇之混合物） 的室溫下貯存 及搖動1 5分 瞳。將2毫升 及氮氣下經約 自凍乾器取出 三甲基戊烷/四 及渦動5分 200微升玻璃 將HPLC小瓶 取樣盤器中。 -51 - 200534842 (48)

Agilent 1 100 HPLC系統係由恆溫取樣器、四溶媒梯度幫 浦、管柱加熱器及 A/D介面模式所組成的。以 Agilent C hem St at ion 軟體控制所有組份。將 W at e r s S p h e r i s o r b S3W 4.6x100毫米分析管柱以Agilent管柱加熱器單元維 持在30°C。將HPLC自動取樣器程式化，使整過實驗期間 的樣品溫度維持在2 0 °C。 所使用的梯度。 時間（分鐘） 溶劑A(%) 溶劑B(%) 流速（毫升/分鐘） 0 99 1 2 2 96 4 2 6 60 40 2 7 5 95 2 10 5 95 2 10.1 99 1 2 將每一個1 0微升樣品重複三次注入管柱中。以兩種 φ 溶劑用作溶劑梯度。溶劑 A係三甲基戊烷與四氫呋喃 (99 : 1 )之混合物。溶劑B係醋酸乙酯。在以下的表中說 明 將Sedex 75蒸發光散射偵發器（Evaporative Light Scattering Detector ) ( ELSD )在 45 °C 下以 5 增加値及維 持在3 . 1巴的N2壓力下操作。將以儀器所獲得類比訊號 送入Agilent A/D介面模式，在此轉換成數位輸出。轉換 係以1 0000mAU/伏特設定點爲基準及將數據傳輸率設定在 10Hz ( 0.03分鐘）。接著將所得數位輸出送入以高峰積分 -52- 200534842 (49) 的 A g i 1 e n t C h e ni S t a t i ο η 軟體中。 在以下的表IV中報告HP LC分析結果。將結果以與 媒劑控制品比較時減少的膽固醇酯（CE )及蠟酯（WE ) 產生量提出報告。 ______ 化合物 結構 CE減少％ WE減少％ CE+WE總和 實例23 67% 87% 154% 實例15 HO CHg 54% 74% 128% 欄1及2係以結構及實例編號證實化合物。欄3至5 證明化合物效應係以皮脂組份（CE及WE )減少量爲基 準。將結果以與媒劑控制品的差異表示。正數値反映欲測 量之皮脂組份產生量降低，即膽固醇（CE )或鱲酯 (WE )。 欄3證明化合物減低在皮脂樣品中的膽固醇酯量的能 力。欄4證明化合物效應係以蠟酯產生量爲基準。鱲酯係 皮脂腺的特殊標記及極少在任何其它的皮膚層中偵測到。 蠛酯係皮脂的最大組份（約2 5 % )。因此，減低蠟脂量典 型會造成皮脂分泌量大量減低。欄5係以欄3及4所表示 之結果的總和（並包括進一步闡明相對的活性差異）。如 表IV所示，式I之雄性素調節劑大量降低膽固醇酯及蠟 酯兩者的產生量。 -53- 200534842 (50) 【圖式簡單說明】 圖1係以圖示證明在治療組及控制組兩組之中展示毛 髮生長信號的鼷鼠百分比。

-54-

Claims (1)

1. 200534842 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種下式化合物：

   該化合物之前體藥物、該化合物之水合物或該化合物 在醫藥上可接受之鹽，其中： X1代表鹵素或鹵烷基； X2 代表-CR3R4R5、-CH = CH2 或-C^CH; R1及R2各自獨立代表選自氫、C丨·6院基、鹵素、鹵 烷基、羥烷基、硫醇基及硫烷基所組成群之取代基； R3、R4及R5各自獨立代表選自氫、鹵素、Cl-6烷 基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7所 組成群之取代基； η代表0或1 ; ALK1代表C^8直鏈伸烷基’其中可將伸烷基的至多 達8個氫原子選擇性地以選自C ! _6烷基、鹵烷基、鹵素、 羥基、羥烷基、硫醇基、硫烷基及-NR6R7之取代基替代， R6及R7各自獨立代表氫或烷基； 其先決條件爲： 1) 如果η係0及X2代表- CH = CH2或-Ce CH時，貝丨J R1 或R2中的至少一者代表硫醇基、羥烷基或硫烷基； 2) 如果n係1及X代表-CH = CH2或- CeCH時，則或者 係R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基及 -55- 200534842 (2) 硫丨兀基所’ifl成群之取代基’或者係至少一個來自A 1 k 1 的氫原子以選自羥基、硫醇基、羥烷基及硫烷基所組 成群之取代基替代； 3 ) 如果11係0及X2代表-c R3 R4 R5時，則二者擇一地， 或者R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷基 及硫院基所組成群之取代基，或R 3、R4或R 5中的至 少一者代表羥基、羥烷基、硫醇基或硫烷基； 4) 如果η係1及X2代表-CR3R4R5時，則下列各者擇 一：a ) R1或R2中的至少一者代表選自硫醇基、羥烷 基及硫烷基所組成群之取代基，b ) R3、R4或R5的至 少其中之一代表選自羥基、羥烷基、硫醇基及硫烷基 所組成群之取代基，或c )至少一個來自A1 k 1的氫原 子以選自羥基、硫醇基、羥烷基及硫烷基所組成群之 取代基替代。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η係0 φ 及R1、R2、R3、R4、R5中的至少一者係代表Cu烷基、 鹵院基、經院基及硫院基。 r 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η係1 及至少一個來自 Aik1的氫原子係以選自 烷基、鹵烷 基、羥烷基及硫烷基所組成群之取代基替代，或R1、R2、 R3、R4、R5的其中之一代表C! _6烷基、鹵烷基、羥烷基 及硫烷基。 4. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 X1係CF3及位於苯環的2_位置。 -56- 200534842 (3) 5.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 X2係CR3R1R5，其中R3、R1或R5中的至少一者係羥基或 羥烷基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r3、r4 或R5中的至少一者係甲基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係選自下列族群：

   (1S，2S) -4-(2-羥基-1-甲基丙氧基）-2-三氟甲基苯 甲腈； (1R，2R) -4- ( 2-羥基-1-甲基丙氧基）-2•三氟甲基苯 甲腈； 4- (2 -羥基-1-甲基丙氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 4- ( 2-羥基-6-甲基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (2 -經基辛氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 4- ( 2-羥基辛-7-烯氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- ( 3 -經基丁氧基）-2·三氟甲基苯甲腈； (3S) -4-(3-羥基丁氧基）·2-三氟甲基苯甲睛； 4- (3 -羥基己-5-烯氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 4- ( 3-羥基-2-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4_(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基）_2_三氟甲基苯甲腈； 4- ( 3-羥基-3-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； [(3-羥基_2,2,1·三甲基戊氧基）i三氟甲基苯甲 -57- 1 (2 -乙基-3-羥基己氧基）-2 -三氟甲基苯甲腈； 200534842 (4) 4-[2-(l-羥乙基）-己氧基]-2-三氟甲基苯甲腈； (1S，3S) -4- ( 3-羥基-1-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯 甲腈； (111,311)-4-(3-羥基-1-甲基丁氧基）-2-三氟甲基苯 甲腈； 4- ( 4-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (4-羥基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈；

   4- (4-羥基庚氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (4-羥基-1·丙基丁氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (4-羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； (1R，4R) -4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯 甲腈； (1S,4S) -4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯 甲腈； 4- (5-羥基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (5-羥基己氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 4- (5-羥基-3-甲基戊氧基）-2-三氟甲基苯甲腈； 2-氯基-4- (3-羥基-2,2，4-三甲基戊氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(4-羥基丁氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4- ( 3-羥基丙氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(1-羥甲基烯丙氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4- ( 5-羥基戊氧基）-苯甲腈； 2-氯基-4-(4-羥基-1-甲基戊氧基）-苯甲腈；及 -58- 200534842 (5) 2-氯基-4-( 5-羥基-3_甲基戊氧基）-苯甲腈。 8· ( 1S，4S ) -4· ( 4_羥基-1-甲基戊氧基）_2_三氟甲 基苯甲腈，或其在醫藥上可接受之鹽。 9· 一種申請專利範圍第1 -8項中任一項之化合物的 用途，其係用作藥劑。 1 〇 · —種申請專利範圍第8項中任一項之化合物的 用途’其係製造用於調節雄性素受體激活作用之藥劑。

   1 1 · 一種申請專利範圍第1 _ 8項中任一項之化合物的 用途，其係製造用於雄性禿、過量皮脂或青春痘之局部用 藥劑。 1 2 . —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1 - 8項 中任一項之化合物與一或多種在醫藥上可接受之賦形劑相 混合。 1 3 . —種局部用醫藥調配物，其包含申請專利範圍第 1-8項中任一項之化合物與一或多種適合於皮膚施用的醫 φ 藥上可接受之賦形劑相混合。 1 4 . 一種製成物件，其包含申請專利範圍第1 - 8項中 r 任一項之化合物經包裝以供分銷零售’其建議使用者如何 P 使用化合物減輕選自青春痘、秀頭症及油性皮膚之症狀。 -59-