TW200523258A - Process for the preparation of 1-[cyano(phenyl)methyl]-cyclohexanol compounds - Google Patents

Description

200523258 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種製備1-[氰基（苯基）甲基]環己醇化合物 之方法，如化合物1-[氰基（4-甲氧基苯基）甲基]環己醇，其 爲凡拉法克辛（venlafaxine)製造過程中的一種重要中間產 物。 【先前技術】 1-[氰基（苯基）甲基]環己醇化合物係爲已知，如EP 0 112 669。然而在製備這些化合物時，仍需要在較高溫及較 短反應時間內，使用成本效益之起始物質而獲得高純度之化 合物，即，在作業上花費最小而纯化該反應產物。 【發明內容】 本發明關於一種如一般式（I)之1-[氰基（苯基）甲基]環己 醇化合物之製造方法，

其中，

Ri爲氫或（Cm)烷氧基，及 R2爲氫、（Ci.4)烷基或（Cm)烷氧基， 經由一般式（II)化合物與環己酮，在催化劑存在下反應，

其中1與尺2如上定義， 其特徵爲，該催化物選自鹼金屬醇化物、鹼土金屬醇化 200523258 物、鋁醇化物及氫氧化四取代銨，較佳爲鹼金屬及/或鹼土 金屬醇化物以及氫氧化四取代銨。本發明進一步關係以此製 造方法製造之化合物。 此反應可在適當的惰性溶劑中進行，或無需添加溶劑。 適當之溶劑如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲醚或相關 之溶劑。溶劑的選擇爲熟知此項技術者所熟悉。此反應較佳 在不添加溶劑中進行。 I較佳爲（Chd烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，最佳 爲甲氧基。 R2較佳爲氫或甲基，最佳爲氫。 化合物1-[氰基（4-甲氧苯基）甲基]環己醇較佳依據本發 明製造。 選自鹼金屬醇化物之較佳催化劑，例如鈉及鉀，係爲已 知，特別是甲醇、乙醇、正丙醇、第二丙醇、正丁醇、第二 丁醇及第三丁醇之鈉及鉀醇化物。較佳爲乙醇與第三丁醇之 鈉及鉀醇化物，最佳爲第三丁基鉀。 選自鹼土金屬醇化物之較佳催化劑爲鎂醇化物，係爲已 知，特別是甲醇、乙醇、正丙醇、第二丙醇、正丁醇、第二 丁醇及第三丁醇之鎂醇化物，尤其是乙醇與第三丁醇之鎂醇 化物，最佳爲第三丁基鎂。 鋁醇化物催化劑較佳使用甲醇、乙醇、正丙醇、第二丙 醇、正丁醇、第二丁醇及第三丁醇之鋁醇化物，尤其是乙醇 與第三丁醇之鋁醇化物，最佳爲第三丁基鋁。 選自氫氧化四取代銨之較佳催化劑爲氫氧化四（C! -4)烷 200523258 基銨，如氫氧化四丁基銨，及氫氧化三（Cb4)烷基（苄基）銨， 如氫氧化三乙基（苄基）銨。氫氧化四丁基銨爲最佳。 此反應混合物中的催化劑量爲毎莫耳式（11)化合物中含 有約Ο · 1 - 1 · 0莫耳％催化劑，較佳爲〇 · ：1 _ 〇 · 3莫耳％，特佳爲 0.2莫耳％。 此反應經由混合兩種起始物質，即環己酮與式（II)化合 物進行反應，催化劑在溫度低於30°c (<30。〇加入，無特定順 序，加入催化劑爲反應開始。式（II)化合物較佳與催化劑混 合，再加入環己酮。較佳反應溫度爲1 5 °C - 2 5 °C。較佳使用 多餘的環己酮，較佳爲式（II)化合物的20-60莫耳％多餘環己 酮。但是，此反應亦可以莫耳數計算同樣進行良好。反應時 間爲約10分鐘至24小時，較佳爲約15分鐘至120分鐘。 然後視需要加入溶劑，可單離產物，選擇性進一步以習知方 法纯化。以下之實施例將說明本發明。 【實施方式】 實施例1 含有1.0當量之4-甲氧苄基腈、i.4當量之環己酮、及 0.2莫耳％氫氧化四丁基銨之混合物，室溫下攪拌15分鐘。 冷卻吸收放出的熱，使反應維持在約20-25 °C。此產生一白 色厚塊，將其加入甲苯及少數稀釋的鹽酸水溶液（0.1莫耳）， 該反應產物溶於甲苯中。加熱該混合物至約3 0 °C，分離有機 層，該混合物以纯水清洗。濃縮該有機層，並加入庚烷。然 後冷卻該溶液至約〇°C，再攪拌30分鐘。分離結晶狀Μ氰 基（4-甲氧苯基）甲基]環己醇，以4-甲氧苄基腈爲基本計算， 200523258 純度超過98% ’產率73.6莫耳％之結晶物。 實施例2 含有1當量之4 -甲氧苄基腈、1.4當量之環己酮、及0.2 莫耳％第四丁基鉀之混合物，室溫下攪拌約3〇分鐘。冷卻吸 收放出的熱，使反應維持在約2 0 - 2 5 °C。此產生一白色懸浮 液’經庚烷稀釋’以少量乙酸調整至PH3-4。然後冷卻該懸 浮液至l〇°C以下（<10°C)，再攪拌30分鐘。過濾該結晶產物， 以少量庚烷清洗，產生1-[氰基（4-甲氧苯基）甲基]環己醇， 以4 -甲氧苄基腈爲基本計算，純度爲98.4 產率82.4莫 耳％之結晶物。 實施例3 含有1.0當量之4-甲氧苄基腈與丨.4當量之環己酮在 〇·71重量份之甲苯中（以心甲氧苄基腈爲基本計算），室溫下 加入0.2莫耳％第四丁基鉀，室溫下攪拌該反應混合物24小 時，此段時間中反應混合物升溫至2 6 °C。然後以少量乙酸調 整反應混合物至PH3-4，以庚烷稀釋，溫度調整至10〇Cw下 (<l〇°C)，再攪拌30分鐘。過濾所得產物，產生1 —[氰基（4-甲氧苯基）甲基]環己醇，以4-甲氧苄基腈爲基本計算，純度 爲98.6%’產率68.2吴耳％之結晶物。 實施例4 含有1.0當量之4-甲氧苄基腈與1.4當量之環己酮在1.3 重量份之庚烷中（以4_甲氧苄基腈爲基本計算），加入0.2莫 耳％第四丁基鉀，室溫下攪拌該反應混合物50分鐘。冷卻吸 收產生的熱。然後如實施例3之步驟繼續進行，產生1 -[氰 200523258 基（4-甲氧苯基）甲基]環己醇，以4-甲氧苄基腈爲基本計算， 純度爲9 8.6 %，產率8 8.8莫耳％之結晶物。 【圖式簡單說明】 4FR1 〇 j \ w 【主要元件符號說明】 並〇 J \

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Claims (1)

1. 200523258 十、申請專利範圍： 1·一種如一般式（I)之1-[氰基（苯基）甲基]環己醇化合物之製 造方法，

   其中， Rl爲氫或（C丨·4)烷氧基，及 R2爲氫、（(^-4)烷基或（Ci-4)烷氧基， 經由一般式（II)化合物與環己酮，在催化劑存在下反應，

   其中1^與112如上定義， 其特徵爲，該催化物選·自鹼金屬醇化物、鹼土金屬醇化 物、鋁醇化物及氫氧化四取代銨，較佳爲鹼金屬及/或鹼土 金屬醇化物以及氫氧化四取代銨。 2·如申請專利範圍第1項之製造方法，其特徵爲該反應在適 φ 當的惰性溶劑中進行。 3 ·如申請專利範圍第1項之製造方法，其特徵爲該反應進行 無需添加溶劑。 4 .如申請專利範圍第1 - 3項任一項之製造方法，其特徵爲R ^ 爲（Ci-4)院氧基，較佳爲甲氧基或乙氧基，特別爲甲氧基。 5 ·如申請專利範圍第1 - 4項任一項之製造方法，其特徵爲R 2 爲氫或甲基，較佳爲氫。 6.如申請專利範圍第1-5項任一項之製造方法，其特徵爲製 -11 - 200523258 造化合物1-[氰基（[甲氧苯基）甲基]環己醇。 7·如申請專利範圍第1-6項任一項之製造方法，其特徵爲使 用之催化劑爲鹼金屬醇化物，較佳爲鈉及/或鉀醇化物，尤 其爲甲醇、乙醇、正丙醇、第二丙醇、正丁醇、第二丁醇 或第三丁醇之鈉及/或鉀醇化物，特別爲乙醇及/或第三丁 醇之鈉及/或鉀醇化物，最佳爲第三丁基鉀。 8·如申請專利範圍第1-6項任一項之製造方法，其特徵爲使 用之催化劑爲鹼土金屬醇化物，較佳爲鎂醇化物，特別是 甲醇、乙醇、正丙醇、第二丙醇、正丁醇' 第二丁醇或第 三丁醇之鎂醇化物，尤其是乙醇或第三丁醇之鎂醇化物， 最佳爲第三丁基鎂。 9.如申請專利範圍第1-6項任一項之製造方法，其特徵爲使 用之催化劑爲鋁醇化物，較佳使用甲醇、乙醇、正丙醇、 第二丙醇、正丁醇、第二丁醇或第三丁醇之鋁醇化物，尤 其是乙醇或第三丁醇之鋁醇化物，特別爲第三丁基鋁。 10·如申請專利範圍第項任一項之製造方法，其特徵爲使 用之催化劑爲氫氧化四（Cn)烷基銨，較佳爲氫氧化四丁基 銨，或氫氧化三（Ci·4)烷基（苄基）銨，較佳爲氫氧化三乙基 (苄基）銨。 11·如申請專利範圍第項任一項之製造方法，其特徵爲該 反應混合物中的催化劑量爲每莫耳式（11)化合物之約 〇 · 1 -1 · 0莫耳％催化劑，較佳爲〇 ·卜〇 · 3莫耳％，特佳爲約 0 · 2莫耳％。 1 2 ·如申g靑專利範圍第1 _ 1 1項任一項之製造方法，其特徵爲環 -12- 200523258 己酮、式（II)化合物及催化劑在溫度低於30°c下，以無特 定順序混合’較佳在溫度1 5 - 2 5 °c下，視需要加入溶劑後， 分離產物。 j 3•如申請專利範圍第12項之製造方*法，其特徵爲式（π)化合 物與催化劑混合後，再加入環己酮。 14•如申請專利範圍帛12或13項之製造方法，其特徵爲使用 過量的環己酮，較佳爲式（11)化合物的2(K6Q莫耳％過量環 己酮。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2或 己酮與式（II)化合物的莫 1 3項之製造方法 耳數進行該反應。 其特徵爲以環

   16. —*種如申g靑專利範圍第 5項任項所製造之化合物。

   -13- 200523258 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R2 R1