TW200529819A - Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel - Google Patents

Description

200529819 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於taxane中間體和aziridine類似物的半合 成，特別是，cephalomannine 的 aziridine類似物和 baccatin III中間體，及他們對活性抗腫瘤化合物，paclitaxel和 docetaxel 的轉化。 【先前技術】

Docetaxel(l，Taxotere)是一個半合成化合物，paclitaxel(2, Taxol)是從短葉紅豆衫（Taxus brevifolia， Pacific yew)中 提取分離出來的一種結構複雜的二萜類化合物。它們是近 年來發現的最卓著的癌症化學治療的藥物。paclitaxel可從 短葉紅豆衫（Taxus brevifolia， Pacific yew)中提取分離出 來，也可由半合成得到，自然界並不存在的Docetaxel只能 通過半合成得到。它的半合成是由（2R，3S) phenylisoserine 側鏈與被基團保護的l〇-deacetylbaccatin III1旨化而完成 的，其中10-deacetylbaccatin III在yew中含量豐富。

在Colin的美國專利（專利號4,814,470)報導，docetaxel 的活性強於paclitaxel。 25

Docetaxel和paclitaxel可通過由 10-deacetylbaccatin III 5 200529819 或baccatin III的半合成而制得（依照美國第：4,924,011 號和4,924,012號專利）或由内酰胺與被保護的 10-deacetylbaccatin III或 baccatin III衍生物而制得（依照美 國第 5,175,315 號專利）。 10_deacetylbaccatin III (10-DAB，3)和Baccatin III (4)可從天然物如Taxus類的針 葉、莖、樹皮或心材中提取分離出來以上化合物有如下結

15 10 DAB, (3) BACC III，（4) 雖然大多數docetaxel和paclitaxel的半合成研究是以 10-deacetylbaccatin III作為原材料，但紫杉屬樹木中的其 他taxanes如，存在于加拿大赤柏松（Taxus Canadensis)的 9-dihydro -13-acetylbaccatin III(9DHB， 5) ， 及 20 cephalomannine(6)也被收集和黎定了。

25 依照本發明人的美國專利（專利號1〇/695,416 )， docetaxel和 pacliaxel可通過以 9-dihydro-13- acetylbaccatin III爲原料的半合成而製備。 雖然此領域有許多進步，但製備taxane中間體， docetaxel和paclitaxel的方法仍有新的和改進的空間。本 6 30 200529819 *4 發明對此提出需要並加以解決。 【發明内容】 簡而言之，本發明是關於新的 taxane中間體和 5 aziridinel5類似物，特別是，cephalomannine aziridine 類 似物和baccatin III中間體的合成及轉化爲抗癌活性化合物 paclitaxel和 docetaxel 〇

首先，本發明包括製備taxane的步驟（1 )，從 cephalomannine生成以下結構的taxane 中間體··

R是氫或一個經基保護基團，（2)由taxane中間體生成 15

paclitaxel 或 docetaxel 〇 更具體描述爲，從cephalomannine生成taxane 中間 的過程包括（1)由cephalomannine生成以下結構的 cephalomannine aziridine 同類物：

20 R是氫或一個羥基保護基團， (2)由 cephalomannine aziridine 同類物生成 taxane 中間體。 另外更具體的描述爲，由cephalomannine生成taxane 7 25 200529819 中間體過程包括cephalomannine與甲酸反應。 另外更具體的描述爲，由cephalomannine 生成 taxane中間體的過程包括以下反應：

20 R是氫或一個羥基保護基團。 另一個更加具體的描述是，由cephalomannine生成 taxane中間體包括步驟（1)從cephalomannine生成以下的結 構cephalomannine環氧化物：

R是氫或一個經基保護基團，（2)由cephalomannine環氧 8 25 200529819 化物類似物生成以下結構的cephalomannine azido alcohol:

R是氫或一個經基保護基團，（3)由cephalomannine azido alcohol類似物生成taxane中間體。其次，本發明 包括製備taxane的步驟（1)，由cinnamoyl halide合成如下 10 結構的 cinnamoyl halide aziridine 中間體： 〇

X是鹵素， Ts (2)cinnamoyl halide aziridine 中間體與被保護的 baccatin III 15 反應生成以下結構的被保護的baccatin III aziridine中間

20 R是氳或一個羥基保護基團，（3)由被保護的baccatin III aziridine中間體生成以下結構的taxane中間體：

R是氫或一個羥基保護基團，（4)由taxane中間體生成 9 200529819 paclitaxel 或 docetaxel 〇 以上過程的X是氯。 第三，本發明包括製備taxane的步驟（1)，由cinnamoyl halide生成以下結構的 cinnamoyl halide aziridine 中間體： 〇

10 X 是鹵素，（2)由 cinnamoyl halide aziridine 中間體生成一 個以下結構的開環cinnamoyl halide中間體： NHTs 0 : OAc X是鹵素，（3)此開環cinnamoyl halide中間體與被保護的 baccatin III反應生成以下結構的被保護的baccatin III中間

15

20 R是氫或一個經基保護基，（4)由被保護的baccatin III中間體生成以下結構的taxane中間體：

R是氫或一個經基保護基，（5)由taxane中間體生成 paclitaxel 或 docetaxel 〇 25 200529819 對前面過程具體的描述爲，Pg環cinnamoylhalide中間 體與被保護的baccatin III的反應步驟包括（1)，由開環 cinnamoyl halide中間體生成以下結構的内酯胺中間體：

(2)内酯胺中間體與被保護的baccatin III反應生成被保護的 baccatin III 中間體。 以上過程的X是chloro 。

第四，本發明包括由Cephalomannine製備docetaxel的

10 15

20 0

R是氫或一個羥基保護基團。 11 25 200529819 這些和其他發明將在所附圖和以下内容中詳細的描 述。 本發明是關於新taxane中間體和aziridine類似物，特 別是 cephalomannine aziridine類似物和 baccatin III 中間體 5 的半合成及由它們製備有抗癌活性的化合物，paclitaxel和 docetaxel 〇 本發明中“羥基保護基團”指一個可被斷開的與羥基 中的氧結合的基團。例如，這組基團包括（不限這些）， acetyl(Ac)、苯基（PhCH2)、1-ethoxyethyl (EE)、 10 methoxymethyl (MOM)、（methoxyethoxy)methyl (MEM)、 (p-methoxyphenyl)methoxymethyl (MPM) 、 tert-butyldimethylsilyl (TBS)、tert-butyldiphenylsilyl (TBPS)、 tert-butoxycarbonyl (tBoc， t-Boc， tBOC, t-BOC)、 tetrahydropyranyl (THP)、triphenylmethyl (Trityl，Tr)、2-15 甲氧基-2-methylpropyl、benzyloxycarbonyl (Cbz)、 trichioroacetyl (OCCCI3)、2，2,2-trichloroethoxycarbonyl • (Troc)、benzyloxymethyl (BOM)、第三丁基（tert-butyl， t-Bu)、triethylsilyl (TES)、trimethylsilyl (TMS)、以及 triisopropylsilyl (TIPS)。 “被保護經基”指與經基保 20 護基團相連接的羥基。這組基團包括（不限這些），-〇烷 基，-Ο酸，縮酸，並且-O-ethoxyethyl，那裡一些具體被 保護的經小組包括，formyloxy、acetoxy、propionyloxy、 chloroacetoxy 、 bromoacetoxy 、 dichloroacetoxy 、 trichloroacetoxy 、 trifluoroacetoxy 、 methoxyacetoxy 、 12 200529819 phenoxyacetoxy、benzoyloxy、benzoylformoxy、p-(石肖 基）benzoyloxy、ethoxycarbonyloxy、methoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy、2,2,2-(三氯）-ethoxycarbonyloxy、 benzyloxycarbonyloxy 、 tert-butoxycarbonyloxy 、 1 -cyclopropylethoxycarbonyloxy 、 phthaloyloxy 、 butyryloxy、isobutyryloxy、valeryloxy、isovaleryloxy、 oxalyoxy、succinyloxy 和 pivaloyloxy、phenylacetoxy、 phenylpropionyloxy 、 mesyloxy 、 chlorobenzoyloxy 、

10 para-nitrobenzoyloxy 、 para-tert-butyl benzoyloxy 、 capryloyloxy 、 acryloyloxy 、 methylcarbamoyloxy 、 phenylcarbamoyloxy、naphthylcarbamoyloxy、以及其類似 物等。 羥基保護基團和被保護羥基在C · B · Reese和E · Haslam，”有機化學保護基團，nJ · G .W · McOmie，Ed·， 15 Plenum出版，紐約，1973年，第3和第4章，T.W.

Greene和P . G . Μ · Wuts，”有機化學保護基團，”第二版， I John Wiley and Sons，紐約，1991 年，第 2 和第 3 章中 均有描述。 以下表格列出一些保護基團的化學結構和命名原則 20 13 25 200529819 表1

Acetyl (Ac) 0 II ^ h3c——c—^ Acetoxy (-OAc) 0 II H3C-C-0-S Dichloroa cetyl Cl 0 1 II ξ H— Cl Dichloroac etoxy Cl 0 H 1 II ^ H-C-C-0-s 1 ^ Cl Triethylsi lyi (TES) ch2ch3 1 ^ H3CH2C——Si-P ch2ch3 Triethylsil oxy (-OTES) ch2ch3 H3CH2C Si 0-^ CH2CH3 Benzoyl Benzoyloxy 〇-lh t-Butyloxy carbonyl (tBOC) ch3 0 1 II . h3c—C一0—c——^ ch3 t-Butoxycarbonyloxy (-O-tBOC) CH~3 0 1 II ^ h3c—c—〇—c-〇-^ ch3 para-Methoxyphenyl (PMP) h3c ◦— ··烷基”指一個碳氫化合物，其中碳原子連接成直鏈， 支鏈或環，包括它們的結合形式。低級烷基指包含1到5個 碳原子的烷基，例如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，2- 和叔丁基等。 "壞烷基”是烷基的一個子集，包括3到13個碳原子所形成的 裱形碳氫基團。例如，環烷基包括：cyclopropyl、 200529819 cyclobutyl、cyclopentyl、norbornyl、adamantyl、以及其類 似物等。當一個烷基被命名，所有與它有相同碳數的幾何 異構體均包括其中；因此，例如“ 丁基”指正，2-，異和 叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。 5 “鏈烯基’’指在一個院基中至少有一個位置不飽和，例 如，至少有一個雙鍵。 “炔基”指在一個烷基中至少在相鄰兩碳之間有一個 三鍵“院氧基”指-0-烧基。例如甲氧基、ethoxy、 propoxy、isopropoxy、cyclopropyloxy、cyclohexyloxy、以 10 及其類似物等。低烷氧基指含有一到四個碳的烷氧基。類 似的“芳氧基”指-0-芳基。“酰基”指-c(=o)_烷基。 只要連接酰基母體點保持在羰基，酰基的一個或多個碳可 以被氮原子，氧原子或硫原子所取代。例如包括acetyl、 benzoyl 、propionyl 、isobutyryl 、t-butoxycarbonyl 、 15 benzyloxycarbonyl、以及其類似物等。低幾基指一到四個 碳的羰基。。 “芳基”指苯基或萘基。取代芳基指單或多取代苯基 或萘基。取代基包括一個或多個鹵素、經基、alkoxy、 aryloxy、heteroaryloxy、氨基、alkylamino、dialkylamino、 20 mercapto、alkylthio、arylthio、heteroarylthio、cyano、 carboxyl、含有1到15個碳的院氧基之alkoxycarbonyl、含有 6到20個碳的aryloxy之aryloxycarbonyl、或含有3到15個碳 原子的 heteroaryl之heteroarylcarbonyl 〇 “雜環基”指包含1-3個雜原子（指0，N或S)的5-或6- 15 200529819 元雜環；包含0-3個雜原子（指0，N或S)的9-或10-元二環 雜環；包含0-3個雜原子（指0，N或S)的13-或14-元三環雜 環。例如芳雜環包括口米口坐、pyridine、indole、thiophene、 benzopyranone、thiazole、furan、benzimidazole、quinoline、 isoquinoline、quinoxaline、口密 口定、對二氮雜苯、tetrazole 和pyrazole。n i素π指氟、氯、溴和蛾。 具體描述爲，第一，本發明包括製備taxane的步驟（1) 由 cephalomannine 生成以下、结構的 primary amine taxane

R是氫或一個羥基保護基團， (2)由 taxane 中間體製備 paclitaxel或 docetaxel 〇 15 更具體的描述爲，由cephalomannine生成以下結構的 cephalomannine aziridine :

R是氫或一個羥基保護基團。通過用aziridine取代與 cephalomannine C-13相連的側鏈上的雙鍵，然後 cephalomannine aziridine 類似物被水解得到 primary amine taxane 中間體。 25 另一個具體描述中，cephalomannine直接地被甲酸水 16 200529819 解生成 primary amine taxane 中間體。 另一個具體描述中，cephalomannine通過亞石肖化，如 在Ac0H:Ac20中用亞硝酸鈉或在乙晴中用N2〇4，然後加氫 氧化鋰和30%雙氧水，再被Raney鎳還原。反應如下： 5

15

20 R是氫或一個羥基保護基團。 在另一個具體描述中，由cephalomannine生成以下結 構的cephalomannine環氧化物：

R是氫或一個羥基保護基，在65 C此化合物在甲醇中 17 25 200529819 與叠氮納反應生成以下結構的cephalomannine azido alcohol:

R是氫或一個羥基保護基團。 然後此化合物被還原而生成primary amine taxane中間 體。第二，本發明包括為製備taxane 的步驟（1)由 cinnamoyl halide 生成以下結構的 cinnamoyl halide

X aziridine 中間體： 15 X是鹵素，（2)在使用NaH，DCM的條件下，由 cinnamoyl halide aziridine 中間體與被保護的 baccatin III 反應生成以下結構的被保護的baccatin III aziridine中間

20

R是氫或一個羥保護基團，（3)水解被保護的baccatin III aziridine中間體得到以下結構taxane中間體：

18 25 200529819 R是氫或一個經保護基團，（4)由taxane中間體生成 paclitaxel或 docetaxel 〇 以上過程的X是chloro。 5 第三，本發明包括製備taxane的步驟（1)由cinnamoyl halide 生成以下結構 cinnamoyl halide aziridine 中間體：

Ph

X X是鹵素，（2)起反應cinnamoyl halide aziridine中間體與乙 10 酸反應生成給以下結構的開鏈cinnamoyl halide中間體： NHTs 〇 OAc X是鹵素，（3)在使用NaH，DCM的條件下開鏈cinnamoyl 15 halide中間體與被保護的baccatin III反應生成以下結構 的被保護的baccatin III中間體：

R是氫或一個經基保護基團，（4)水解被保護的baccatin III 中間體得到以下結構的taxane中間體：

19 200529819 R是氳或一個羥基保護基團，（5)由taxane中間體生成 paclitaxel 或 docetaxel 〇 對前面更具體的描述爲，開鏈cinnamoyl halide中間 體與被保護的baccatinlll的反應步驟包括 （1)由開鏈 5 cinnamoyl halide中間體生成以下結構的内酰胺中間體：

Ph Ts

10 15 (2)内酰胺中間體與被保護的baccatin III反應生成被保護 的baccatin III中間體。 以上過程的X是氯 。 第四，本發明包括由cephalomannine通過把t-BOC連 接在被保護的cephalomannine的仲胺基上，然後在THF中被 氫氧化鋰水解，隨後在2’，7和10位去保護而得到 0

docetaxel。反應的過程如下：

20

20 25 200529819 【實施方式】 以下例子顯示各種aziridine類似物的合成及，由他們製 備paclitaxel和docetaxel的化學過程。此過程也可被用在 純化和部份純化的taxanes 。除非另行注明，所有科學和 5 技術術語均爲化學中的普通含義。 例1 cephalomannine 的 Aziridination 按圖1所示，在無水條件下，cephalomannine (0.12 10 mmol)于室溫溶於新蒸乾燥的乙晴（1 ml)。向此溶液中加 入 chloroamine-T (0.18 mmol)，劇烈擾拌並加入 triflate copper(0.12 mmol)。保持溫度在25 Y並持續攪拌直到所有 産物反應完畢。後處理反應。粗産品上層析柱，並用二氯 甲烧和乙酸乙酯混合液分離得cephalomannine aziridine 15 類似物的白色晶體。

Primary amine taxane 中間體的製備 1 過程 1:以上 cephalomannine aziridine類似物（0.025 mmol) 的乾燥苯（5 ml )溶液中，加入鄰-苯二胺（0.025 mmol)和 對甲基苯磺酸（催化作用，2毫克）。混合物加熱回流16h， 20 直到所有原料被消耗（TLC)。混合物冷至室溫，用乙酸乙酯 稀釋，依此用稀鹽酸（1N)水和飽和食鹽水洗滌。有機蒸幹。 粗産品上層析柱，並用二氯曱烷和乙酸乙酯混合液分離得 primary amine taxane 中間體。 過程 2:以上 cephalomannine aziridine類似物（3·5 lmmol)的 21 200529819 四氫氟喃溶液（0·2 Μ)中，加入1〇 μ ml (10.54 mmol， 1·〇Ν)氫氧化鋰。在室溫下攪拌l2h。蒸幹四氫氟喃，所剩 域水由10%乙酸酸化。用醚萃取。有機相用硫酸鎂乾燥， 濃縮得粗産品。粗産品上層析柱分離得白色固體爲primary 5 amine taxane中間體（注意：下列條件也可使用：10當

量 LiOH，20 當量 30% H202，3:1 THF:H20，時間，〇=>T °C; Na2S03, 5 分鐘 0 °C)。 由 primary amine taxan.g—.中間霞備 Daditaxei 成 ocetPncft1 Primary amine taxane 中間體（0 09 丄 mmol)溶於乙酸 10 乙酉旨（9· 1 ml) ’加入NaHC〇3飽和水溶液（9· 1 ml)。此兩相 混合物中加入di-tert-butyl dicarbonate (0·18 mmol)。反應 在室溫下攪拌12小時，TLC顯示了原料完全消耗。反應後 處理與正常一樣。粗産品上層析柱，並用二氯甲烷和乙酸 乙酉旨混合液或丙酮分離得docetaxel。所得産物的1H NMR， 15 13CNMR核磁共振和質譜與報道的docetaxel吻合。有幾種方 法可用來由伯胺製備taxol，譬如在美國專利（專利號 5,808，113)，由參考此中合併在它的全部。 例2 20 Cephalomannine 的水解 如圖2所示，cephalomannine在0 0C下，溶於甲酸在此溫 度攪拌12 h5碎冰倒入反應，其他後處理與正常一樣。粗産 品上層析柱，並用二氣曱烧和乙酸乙酯混合液分離得純 primary aminetaxane 中間體。 22 25 200529819 例3

Cinnamovl Chloride 的 Aziridination 如圖3所示，在室溫下，向cinnamoyl chloride和無水 chloramine-T的乙氫溶液中 入 phenyltrimethylammonium 5 tribromide (PTAB)。劇烈攪拌12 h，反應混合物濃縮並通 過碎朦短柱’用10 %乙酸乙g旨和己烧洗脫。蒸乾洗脫液， 所得固體用層析柱或重結晶純化得cinnamoyl chloride aziridine 中間體。 酸催化開環 10 如圖 3所示在 0 °C條件下，cinnamoyl chloride aziridine 中間體溶於乙酸水溶液，在此溫度下攪拌10 h，後處理如 常。粗産品通過層析柱和重結晶得放鏈子開鏈cinnamoyl chloride中間體。 内酰胺中間體的製備 15 如圖4所示，以上開鏈cinnamoyl chloride中間體可用 文獻上的方法成環而合成内酰胺。 例4 聯結反應 20 如圖5所示，在氬氣保護和室溫下，開鏈cinnamoyl chloride中間體和C7被保護的baccatin III溶於新蒸無水 的THF。冷卻至0 °C ，將此溶液加入0 QC的NaH與THF形 成的懸浮液中。緩慢升溫至室溫並保持此溫度3 h。反應混 合物冷卻至0 °C ’並用鹽水淬滅反應。二氯甲烧萃取，有 25 機相用無水硫酸鈉乾燥。蒸幹溶劑得粗産品。粗産品上層 23 200529819 析柱，並用己烷和乙酸乙酯混合液分離得純結合的被保護 的baccatin III中間體。此產物水解得primary amine taxane 中間體。 雖然表5中的此反應是用氫化鈉，在本發明的其他例子 5 中，此類反應也可用sodium hexamethyldisalide 或 lewis-acid 。 例5 亞硝化反應 10 如圖6所示，在0 °C條件下，向cephalomannine (0·76 mmol的）在冰乙酸（2.5 ml)和乙酸酐（5 ml)的溶液中加 入NaN02(7_6mmol)。此溶液在氬氣保護和0°C下攪拌16 h 。倒入冰並用乙醚萃取。有機相依此用水，5% Na2C03, 水和飽和食鹽水洗務。MgS〇4乾燥。過遽，蒸幹。粗產品 15 上層析柱，並用己烧和乙酸乙酯混合液分離得純産品。 水解反應 向以上的四氫IL喃溶液中加入1 · 0 N氫氧化鋰。在室溫 > 下攪拌12h。真空下蒸去四氫氟喃，剩餘域水用10%乙酸 酸化，用醚萃取。MgS04乾燥，蒸幹。粗産物上層析柱純 20 化得白色固體爲純primary amine taxane (注意：下列條 件也可使用： 10 當量 LiOH，20 當量 30% H202, 3:1 THF:H20, time， OsT °C; Na2S03, 5 分鐘 0 °C H2)。 還原反應 25 在室溫下，以上水解產物溶於曱醇，一次加入Raney鎳並 24 200529819 攪拌。在此溫度下通入氫氣直到原料完全消耗。過濾並蒸 幹濾液。殘滓溶於惰性溶劑如二氯曱烷中，後處理如常。 粗產品上層析柱，並用二氯曱烷和乙酸乙酯混合液分離得 純産品。例6 5 N-acyl衍生物的製備 如圖7所示，在氬氣保護和室溫下，向cephalomannine (9·47 mmol)的二氯甲燒溶液中加入三乙氨（9·47 mmol)， di-tert-butyl dicarbonate(l8.94mmol)和 4-(dimethylamino) pyridine (DMAP) (9·47 mmol)。攪拌 12 h， 蒸幹。粗產 10 品上層析柱，並用二氯曱烷和乙酸乙酯混合液分離得純 cephalomannine N-t-BOC 衍生物。另外也可向 cephalom annine (1 ·0 mmol)的乾燥乙晴溶液加入DMAP (0· 1 mmol)， 然後加入B0C20 (1.1 mmol)。在室溫反應攪拌19小時， 所有原料消耗盡（TLC)。室溫下蒸幹溶劑。殘留物分配於 15 醚和KHS04的水溶液。有機相依此用KHSO水溶液， NaHC03水溶液和鹽水洗滌，MgS04乾燥。蒸發至幹成爲淡 黃色殘留物。上層析柱得cepahlomannine N-t-BOC衍生物。 例7 20 Cephalomannine 環氣4匕物類似物的制備 如圖8所示，在-15 °C下，向cephalomannine的二氣 甲烷溶液中加入NaHC03然後加入MCPBA。原料消耗盡 後，反應後處理如常。粗產品上層析柱，並用二氣甲烷和 乙酸乙酯混合液分離得純cephalomannine環氧化物類似。 25 Cephalomannnine azido alcohol類似物的製備 25 200529819 在至溫下’ cephalomannine環氧化物類似物溶於甲醇 中並加入NaN3水溶液。加熱至65 °C並攪拌12 h。反應混合 物冷卻至室溫，反應後處理如常。粗產品上層析柱，並用 一氯甲烧和乙酸乙S旨混合液分離得純cephai〇mannineazid〇 5 alcohol類似物。 所有上述美國專利，美國專利申請出版物，美國專利 申請，外國專利，外國專利申請和非專利出版物提到在這 個規格和/或列出在應用資料覆蓋，由參考此中合併，構成 • 他們的全部。關於本發明之實施例已詳述於上，且在不背 1〇離本發明之精神與範嘴下，能夠對本發明有各種改變及修 飾’以適用於各種用途與情況。因此，本發明所主張之權 利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實 施例。 15

【圖式簡單說明】 ’ # 8祝明根據本發明而製備taxane中 間體和aziridine類似物，芬山— 貝似物及由它們合成paclitaxel和 docetaxel的化學途徑。 20 【主要元件符號說明】 無 26

Claims (1)

1. 200529819 十、申請專利範圍： 1. 一種製備taxane的步驟包括： 由cephalomannine合成以下結構的taxane中間體:

   R是氫或一個羥保護基團；及 10 由 taxane 中間體製備 paclitaxel 或 docetaxel 〇 2.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中由taxane 中間體生成paclitaxel。 3 .如申請專利範圍第1項所述之方法，其中由taxane 中間體生成docetaxel。 15 4.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該由 cephalomannine 生成taxane中間體更包括步驟：由 cephalomannine 生成以下結構cephalomannine aziridine :

   R是氫或一個羥基保護基； 再由 cephalomannine aziridine 類似物生成成 taxane 中 20 間體。 5.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中由 cephalomannine生成taxane中間體的步驟包括 27 200529819 cephalomannine與甲酸的反應。 6.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該由 cephalomannine生成taxane中間體的步驟如下：

   20 R是氳或一個羥基保護基團。 7.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中由 cephalomannine生成taxane中間體的步驟包括： 由cephalomannine生成以下、结構的cephalomannine 環氧

   28 200529819 R是氫或一個羥基保護基團； 再由cephalomannine環氧化物類似物生成以下結構 cephalomannine azido alcohol:

   R是氫或一個經基保護基團； 再由 cephalomannine azido alcohol 類似物生成taxane • 10巾間體。 8. —種製備一 taxane之方法，過程包括步驟：

   由 cinnamoyl halide 生成以下、结構 cinnamoyl halide aziridine 中間體： Ph\ 15 X是鹵素； 再由cinnamoyl halide aziridine中間體與被保護的 baccatin III反應生成以下結構的被保護的baccatin III

   R是氫或一個羥基保護基團； 再由被保護的baccatin III aziridine中間體生成以 25 下結構taxane中間體： 29 200529819

   5 R是氫或一個羥基保護基團； 再由 taxane 中間體生成 paclitaxel 或 docetaxel 〇 9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中X是氣。 10. —種製備一 taxane的過程包括步驟：

   由 cinnamovl halide 生成以下、结構 cinnamoyl halide

   X是鹵素； 再由cinnamoyl halide aziridine中間體生成以下結構 的一個開鏈cinnamoyl halide中間體： *

   X是i素； 再由開鏈cinnamoyl halide 中間體與被保護的 20 baccatin III反應生成以下結構一被保護的baccatin III中

   R是氳或一個羥基保護基團； 30 2.00529819 再由被保護的baccatin III中間體生成以下結構的

   taxane 中間 f· R是氫或一個羥基保護基團； 再由 taxane 中間體生成 paclitaxel 或 docetaxel 。 11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中X是

   氯。 12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中由開鏈 cinnamoyl halide中間體與被保護的baccatin III反應包括步 驟： 由開鏈cinnamoyl halide中間體生成以下結構/3 -内醯

   再由内酰胺中間體與被保護的baccatin III反應生成 被保護的baccatin III中間體。 13. —種由cephalomannine生成docetaxel的過程包括 以下步驟: 31 Z00529819 ο

   ο

   φ R是氫或一個羥基保護基團。 10 32 15