[go: up one dir, main page]

TW200526593A - New pyridazin-3(2H)-one derivatives - Google Patents

New pyridazin-3(2H)-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200526593A
TW200526593A TW093134355A TW93134355A TW200526593A TW 200526593 A TW200526593 A TW 200526593A TW 093134355 A TW093134355 A TW 093134355A TW 93134355 A TW93134355 A TW 93134355A TW 200526593 A TW200526593 A TW 200526593A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ethyl
amino
phenyl
substituents
Prior art date
Application number
TW093134355A
Other languages
English (en)
Inventor
Piaz Vittorio Dal
Izquierdo Nuria Aguilar
Albero Maria Antonia Buil
Rubio Yolanda Garrido
Maria Paola Giovannoni
Ferrer Jordi Gracia
Amador Wenceslao Lumeras
Claudia Vergelli
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of TW200526593A publication Critical patent/TW200526593A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

200526593 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎治療上可使用之嗒畊-3(2H)-酮衍生 物，其製法及含有彼等之醫藥組合物。此等化合物係為磷 酸二酯酶4 (PDE4)之有效且選擇性抑制劑，因此可用於治 療、預防或壓抑已知容易藉由PDE4之抑制而被改善之病理 學症狀、疾病及病症。 【先前技術】 磷酸二酯酶(PDE)包含負責第二信使環腺甞單磷酸(cAMP) 與環鳥嘌呤核苷單磷酸（cGMP)之水解與失活作用酵素之超 族群。迄今已有十一種不同PDE族群被確認（PDE1至PDE11)， 其差異在於受質優先性、催化活性、對内源活化劑與抑制 劑之敏感性及編碼之基因上。 PDE4同功酶族群對於環AMP展示高親和力，但對於環 GMP具有弱親和力。因PDE4抑制所造成之環AMP含量增 加，係與在廣範圍之炎性及免疫細胞中壓抑細胞活化作用 有關聯，該細胞包括淋巴細胞、巨嗟細胞、嗜驗細胞、嗜 中性白jk球及嗜伊紅血球。再者，PDE4抑制會使細胞活素 腫瘤壞死因子a (TNFa)之釋出減少。PDE4之生物學係描述 於數件最近之回顧中，例如M. D· Houslay，尸rag. iVwc/dc 乂cid Μο/· 5ζ·ο/· 2001，<59, 249-315; J_ Ε· Souness 等人，/mmw⑽p/wmaa?/· 2000 47,127-162 ；或 Μ· (Ζοηύ 與 S.L· Prog. Nucleic Acid Res· Mol· Biol· 1999, (53, 1-38 〇 鑒於此等生理作用，不同化學結構之PDE4抑制劑最近已 97349 200526593 被揭示，供治療或預防慢性與急性炎性疾病及已知容易藉 由PDE4之抑制而受改正之其他病理學症狀、疾病及病症。~ 參閱，例如 US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636， US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659， US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 或 H. J. Dyke 與 J. G. Montana，(9pz>2. 1999, & 1301-1325。 具有選擇性地抑制磷酸二酯酶4能力之少數化合物係在 · 活躍地發展中。此等化合物之實例為西邦非林（cipamfylline)、 阿若非林（arofyline)、西若米拉斯特（cilomilast)、洛弗拉斯特 (roflumilast)、美索普蘭（mesopram)及普馬菲林(pumafentrine)。 吾人目前已發現一系列新穎嗒畊-3(2H)-酮衍生物係為 PDE4之有效且選擇性抑制劑，因此可用於治療或預防此等 病理學症狀、疾病及病症，特別是氣喘、慢性阻塞肺病、 風濕性關節炎、異位性皮炎、牛皮癬或刺激性腸疾病。 本發明化合物亦可與已知在此等疾病之治療上有效之其 H 他藥物併用。例如，其可併用類固醇或免疫抑制劑，譬如 環孢素A、雷帕黴素或T-細胞受體阻斷劑。於此情況中，該 化合物之投藥允許其他藥物劑量之減少，因此預防與類固 醇及免疫抑制劑兩者有關聯之不想要副作用出現。 就像其他PDE4抑制劑（參閱上述參考資料）一樣，本發明 之化合物亦可用於阻斷因多種病原劑、壓力、氨、乙醇及 濃酸所引致之潰瘍生成作用，該病原劑譬如消炎藥物（類固 醇或非類固醇消炎劑）。在胃腸病理學疾病例如藥物所引致 97349 200526593 之〉貝瘍、消化性、、鲁、库 /貝居、幽門螺旋桿菌相關之潰瘍、食管炎 及胃食管回流痂；皮々α 、/丙之預防及/或治療處理上，其可單獨使用 或併用抗酸筚；5 /十、> ^ 夂未夂/或抗分泌藥物。 其亦可用炉^纟么、虎,» 、α療某些病理學狀況，其中對細胞或組織之 知害係經過例如缺氧症或過量自由基生產之症狀而產生。 itb種有$作用之|例為冠狀動脈閉塞後心臟組織之保護， 或田本發明化合物被添加至欲供儲存移植器官或流體譬如 血液或精蛛之保存溶液中時，細胞與組織存活力之延長。 其亦在組織修復與傷口癒合上有利。 【發明内容】 因此，本發明係提供新穎式①化合物： R4A^N (丨） R5 其中 R1表示： • 氫原子； •選自醯基、烷氧羰基、胺甲醯基、單烷基胺曱醯基或 二烷基胺甲醯基之基團； •烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、芳氧基、烧 硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或二-烧胺基、醯基 胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基或單-或二-烧基胺 曱醯基； 97349 200526593 务土或雜方基其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自i原子與祕、㈣基、㈣基、烧氧基、 人烷一氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單_或二_烷胺基、 酿基胺基、月安甲酸基或翠-或二烧基胺甲酿基、二氣甲 基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； •飽和或不飽和雜環族基團，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自函原子與羥基、羥烷基、羥羰 基、烷氧基、次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、 酿氧基、烧硫基、芳基硫基、酮基、胺基、硝基、氛 基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單-或二· 烧基胺甲醯基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或 三氟甲氧基； • 下式基團 偶)n-R6 其中η為0至4之整數，而r6表示： • 環烷基或環烯基； •方基’其係視情況被一或多個取代基取代取 代基選自i原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷 二氧基、烷硫基、胺基、單-或二_烷胺基、硝 基、醯基、私幾基、烧氧緩基、胺曱醯基、單 或二-烷基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二& 氣甲 氧基或三氟曱氧基； •或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 97349 200526593 *隹原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自函原子與烷基、羥基、烷氧基、 一人烷一氧基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、 氰基或三氟甲基； R2表示： •氫原子； 达自鯭基、烷氧羰基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基或 二烧基胺甲醒基之基團； •烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、羥羰基、烷 氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、 早-或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單-或二-烷基 胺甲醯基； •芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、 次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單-或二_烷胺基、 醯基胺基、胺曱醯基或單-或二-烷基胺甲醯基、二氟曱 基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟曱氧基； •飽和或不飽和雜環族基團，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自i原子與羥基、羥烷基、羥羰 基、烷氧基、次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、 醯氧基、炫硫基、芳基硫基、酮基、胺基、硝基、氰 基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、胺曱醯基或單_或二_ 97349 -10- 200526593 二氟甲氧基或 烷基胺甲醯基、二氟甲基、三氟甲基 三氟甲氧基； • 下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，且R6表示： • 環烷基或環烯基； 芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自i原子與院基、經基、燒氧基、次烧 二氧基、烷硫基、胺基、單-或二_烷胺基、硝 基、醯基、Μ基、烧氧幾基、胺甲酿基、單- 二氟甲基、二氟甲 或二-烷基胺甲醯基、氰基 氧基或三氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含m個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵原子與烷基、羥基、烷氧基、 次烷二氧基、胺基、單-或二-烷胺基、确基、 氰基或三氟曱基； ^表示單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自： • 鹵原子； •烷基與次烷基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自i原子與苯基、經基、烧氧基、芳 氧基、炫石基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或二_ 烧胺基、醯基胺基、«基、烧氧幾基、胺曱醢基 97349 200526593 或單-或二-烷基胺甲醯基， • 苯基、羥基、羥羰基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、、 環烧氧基、瑞基、氰基、芳氧基、烧硫基、芳基硫 基、烧基亞績酸基、烧基確酸基、烧基胺續酸基、 醯基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、 烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、脲 基、Ν’-烷基脲基、Nf，N’-二烷基脲基、烷基磺醯胺基、 胺基磺醯基、單-或二-烷胺基磺醯基、氰基、二氟 φ 曱氧基或三氟甲氧基； R4表示： • 氫原子； • 經基、烧氧基、胺基、单烧胺基、二烧胺基或氰基； • 烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自[S原子與羥基、醯氧基、烷氧基、 芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、單-或二-烷胺 基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、 _ 胺曱醯基及單-或二-烷基胺甲醯基； • 或下式基團 •(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，而R6表示： • 環烷基或環烯基； • 芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自函原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷 二氧基、烧硫基、胺基、早-或二-烧胺基、石肖 97349 -12- 200526593 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烧基胺甲酸基、氰基、三氟i甲基、二氟甲 氧基或三氟甲氧基； • 或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自_原子與烧基、苯基、烧氧基 苯基、鹵苯基、峨唆基、烧氧幾基、經基、炫 氧基、次炫二氧基、胺基、单-或二-烧胺基、 硝基、氰基或三氟甲基； R5表示-COOR7基團，或單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自： • 鹵原子； • 烷基與烯基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自i原子與苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、 芳氧基、烧硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或 二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱 醯基、單·或二-烷基胺甲醯基；及 • 苯基、羥基、次烷二氧基、烷氧基、環烷基氧基、 烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基胺磺醯 基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、硝基、醯 基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基 胺曱醯基、脲基、Ν’-烷基脲基、N’，Nf-二烷基脲基、 烧基績驢胺基、胺基績酿基、早"·或二-烧胺基績酿 基、氰基、二氟曱氧基或三氟甲氧基； 97349 -13- 200526593 其中R7表示烧基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自i原子與羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、 芳基硫基、酮基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、 羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二_烷基胺甲醯基 或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，而r6表示： • 環燒基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷 一氧基、烧硫基、胺基、單-或二-烧胺基、硝 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲 氧基或三氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含丨至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自_原子與烷基、苯基、烷氧基 苯基、_苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷 氧基、次烧二氧基、胺基、單-或二-烧胺基、 硝基、氰基或三氟甲基； 其附帶條件是，當Rl為甲基，R2為H，且R3與R5為苯基時， 則R4不為1-羥乙基。 及其樂學上可接受之鹽或N-氧化物。 某些並非落在本發明之範圍内，而具有類似結構之嗒畊 97349 200526593 -3(2H)-酮衍生物’已揭示於yr沉 與 丁於乂 P/zarm· 1991，洲，341-348 J· Med. C/zem. 1999, 42, 1894,1900 中。 本發明之進-步目的係為提供製備該化合物之方法；包 含有效量該化合物之醫藥組合物；此等化合物在治療容易 藉由抑制丽而被改善之疾病之藥劑製造上之用途；及治 療容易藉由腿之抑—接受改正之疾狀方法，此方法 包括對有需要治療之病患投予本發明化合物。 於本文中使用之烧基-詞，包含視情況經取代之線性或 分枝狀基團，具有mo個碳原子，或較佳為咖個碳原 子。烷基更佳為"低碳烷基"，具有1至8個，較佳為1至6 個，且更佳為1至4個碳原子。 實例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正叮基、第 一 -丁基、第三-丁基、正·戊基、丨_甲基丁基、孓甲基丁基、 異戊基、1-乙基丙基、1，1_二甲基丙基、u二甲基丙基、正 -己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、i，:μ二甲基丁基、丨，2_二甲 基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、 2-甲基戊基、3_甲基戊基及異己基。 於本文中使用之烯基一詞，包含視情況經取代之線性或 分枝狀單或多不飽和基團，具有丨至2〇個碳原子，或較佳為 1至12個碳原子。烯基更佳為”低碳烯基”，具有2至8個， 較佳為2至6個，且更佳為2至4個碳原子。特定言之，烯基 較佳為單或二不飽和。 貫例包括乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、異丙烯基、^丁烯 基、2-丁烯基、3-丁烯基、^戊烯基、2_戊烯基、孓戊烯基及 97349 -15 - 200526593 4-戊烯基。 於本文中使用之炔基一詞’包含視情況經取代之線性或 分枝狀單或多不飽和_，具有i至勒碳原子，或較佳為 1至12個碳原子。炔基更佳為"低碳炔基”，具有2至8個， 較佳為2至6個，且更佳為2至4個碳原子。特定言之，炔基 較佳為單或二不飽和。 實例包括1-丙炔基、2-丙炔基、丨_丁炔基、2_丁炔基及3_ 丁炔基。 當提及㈣、婦基或快基為可視情況被取代時，其㈣ · 明包括如上文定義之線性或分枝狀烷基、烯基或炔基，其 可為未經取代或在任何位置上被一或多個取代基取代，例 如被1、2或3個取代基取代。當有兩個或多個取代基存在 時’各取代基可為相同或不同。 該視情況經取代之烯基典型上為未經取代，或被丨、2或 3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較 佳為氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型 籲 上在細基上之取代基本身為未經取代。 該視情況經取代之炔基典型上為未經取代，或被1、2或 3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較 佳為氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型 上’在炔基上之取代基本身為未經取代。 该視情況經取代之烷基典型上為未經取代，或被1、2或 3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較 佳為氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型 97349 -16- 200526593 上，在烷基上之取代基本身為未經取代。較佳之視情況經 取代烷基為未經取代，或被丨、2或3個氟原子取代。 於本文中使用之次烷基一詞係包含二價烷基部份基團， 典型上具有1至6個，例如丨至4個碳原子。C^C4次烷基之實 例包括亞甲基、次乙基、次丙基、次丁基、次戊基及次己 基。 該視情況經取代之次烷基典型上為未經取代，或被丨、2 或3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子， 較佳為氟原子，羥基及具有丨至4個碳原子之烷氧基。 當次烷基作為另一個基團上之取代基存在時，其將被視 為單一取代基，而非經由兩個取代基所形成之基團。 於本文中使用之烷氧基（或烷基氧基）一詞，係包含視情 況經取代之線性或分枝狀含氧基之基團，各具有丨至1〇個碳 原子之烷基部份。更佳烷氧基為”低碳烷氧基"，具有丨至8 個，較佳為1至6個，且更佳為1至4個碳原子。 烧氧基典型上為未經取代’或被1、2或3個相同或不同 取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較佳為氟原子， 羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在烷氧基上 之取代基本身為未經取代。 較佳烷氧基包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異-丙氧基、 正-丁氧基、第二-丁氧基、第三·丁氧基、三氟曱氧基、二 氟曱氧基、羥曱氧基、2-羥乙氧基及2-羥丙氧基。 於本文中使用之烷基硫基一詞，係包括含有經連接至二 價硫原子之1至10個碳原子之視情況經取代線性或分枝狀 97349 -17- 200526593 烧基之基團。更佳烷硫基為”低碳烷硫基”，具有1至8個， 較佳為1至6個，且更佳為1至4個碳原子。 烧硫基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同或不同 取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為氟原子， 經基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在烷硫基上 之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正- 丙硫基、異'丙硫基、正-丁硫基、第二-丁硫基、第三-丁硫 _ 基、三氟曱基硫基、二氟甲硫基、羥甲硫基、2-羥乙硫基 及2-羥丙硫基。 於本文中使用之單烧胺基一詞’係包括含有經連接至二 仏-NH-基團之丨至1〇個碳原子之視情況經取代線性或分枝 狀烧基之基團。更佳單烷胺基為，，低碳單烷胺基，，，具有1 至8個’較佳為1至6個，且更佳為1至4個碳原子。 單烷胺基典型上含有烷基，其為未經取代，或被丨、2或 3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較馨 佳為氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型 上’在單烷胺基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之單烷胺基包括甲胺基、乙胺基、正-丙胺基、異-丙胺基、正叮胺基、第二_丁胺基、第三-丁胺 基、二氟曱基胺基、二氟曱胺基、羥甲基胺基、羥乙基 胺基及2-羥丙基胺基。 於本文中使用之二烷胺基一詞，係包括含有三價氮原子 之基團，具有兩個含丨至川個碳原子之視情況經取代線性或 97349 -18- 200526593 分枝狀烷基連接至其上。更佳二烷胺基為，，低碳二烷胺基” ’具有1至8個’較佳為1至6個，且更佳為1至4個碳原子於 各烷基中。 二烧胺基典型上含有兩個烷基，其各為未經取代，或被 1、2或3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵 原子，較佳為氟原子，羥基及具有丨至4個碳原子之烷氧 基。典型上，在二烷胺基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之二烷胺基包括二甲胺基、二乙胺 基、甲基（乙基）胺基、二（正-丙基）胺基、正-丙基（甲基)胺基、® 正-丙基（乙基）胺基、二（異-丙基）胺基、異-丙基（甲基）胺基、 異-丙基（乙基）胺基、二（正-丁基）胺基、正-丁基（甲基）胺基、 正-丁基（乙基）胺基、正丁基（異-丙基）胺基、二（第二_丁基） 胺基、第二-丁基（甲基）胺基、第二_丁基（乙基）胺基、第二· 丁基（正-丙基）胺基、第二-丁基（異·丙基）胺基、二（第三_丁基） 胺基、第三-丁基（甲基）胺基、第三_丁基（乙基）胺基、第三-丁基（正-丙基）胺基、第三-丁基（異-丙基）胺基、三氟甲基（甲 籲 基）胺基、三氟甲基（乙基）胺基、三氟甲基（正-丙基）胺基、三 氟曱基（異-丙基）胺基、三氟甲基（正_丁基）胺基、三氟甲基（第 二-丁基）胺基、二氟甲基（甲基）胺基、二氟甲基（乙基）胺基、 二II甲基（正-丙基）胺基、二氟甲基（異-丙基）胺基、二氟甲基 (正-丁基))胺基、二氟甲基（第二-丁基）胺基、二氟甲基（第三 -丁基)胺基、二氟曱基(三氟甲基)胺基、羥曱基（甲基)胺基、 乙基（經甲基）胺基、羥甲基(正_丙基）胺基、羥曱基（異·丙基） 胺基、正-丁基（經甲基)胺基、第二丁基（經甲基）胺基、第三 97349 -19· 200526593 -丁基（經甲基）胺基、二氟甲基（經甲基）胺基、羥甲基(三氟甲 基）胺基、羥乙基（甲基）胺基、乙基（羥乙基）胺基、羥乙基（正 -丙基）胺基、羥乙基（異-丙基）胺基、正-丁基（經乙基）胺基、 第二-丁基（羥乙基）胺基、第三-丁基（羥乙基）胺基、二氟曱基 (經乙基）胺基、羥乙基（三氟甲基）胺基、羥丙基（甲基）胺基、 乙基（羥丙基）胺基、羥丙基（正-丙基）胺基、羥丙基（異-丙基） 胺基、正-丁基（羥丙基）胺基、第二-丁基（羥丙基）胺基、第三 -丁基（羥丙基）胺基、二氟甲基（經丙基)胺基、羥丙基（三氟甲 基）胺基。 於本文中使用之羥烷基一詞，包含線性或分枝狀烷基， 具有1至10個碳原子，較佳為1至6個碳原子，其中任一個 可被一或多個羥基取代。 此種基團之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基 及經己基。 於本文中使用之烧氧羰基一詞，係包含視情況經取代之 線性或分枝狀基團，各具有含1至10個碳原子並連接至氧基 羰基之烷基部份。更佳烷氧羰基為，，低碳烷氧羰基”，其中 烷基部份基團具有1至8個，較佳為1至6個，且更佳為丨至4 個碳原子。 烧氧羰基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同或不 同取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較佳為氟原子， 羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在院氧幾基 上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧罗炭 97349 -20- 200526593 基、正-丙氧幾基、異-丙氧幾基、正·丁氧幾基、第二丁氧 羰基、第三-丁氧羰基、三氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、羥 甲氧基碳基、2_M乙氧基幾基及靖丙氧基幾基。 於本文中使用之單烷基胺甲醯基一詞，係包括含有具1 至10個奴原子，並連接至-NHCO-基團之氮之視情況經取代 線性或分枝狀烷基之基團。更佳單烷基胺甲醯基為，，低碳單 烧基胺曱&&基，其中烧基部份基團具有丨至8個，較佳為1 至6個，且更佳為1至4個碳原子。 單烷基胺甲醯基典型上為未經取代，或被丨、2或3個相 同或不同取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較佳為 氟原子’羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在 單烷基胺甲醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之單烷基胺甲醯基包括甲基胺甲醯 基、乙基胺甲醯基、正-丙基胺甲醯基、異-丙基胺甲醯基、 正-丁基胺甲醯基、第二-丁基胺甲醯基、第三-丁基胺甲醯 基、三氟曱基胺甲醯基、二氟甲基胺甲醯基、羥甲基胺甲 醯基、2-羥乙基胺甲醯基及2-羥丙基胺甲醯基。 於本文中使用之二烷基胺甲醯基一詞，係包括含有NCO-基團之基團，其中氮係連接至兩個具有1至10個碳原子之視 情況經取代線性或分枝狀烷基。更佳二烷基胺甲醯基為’’ 低碳二烷基胺曱醯基，，，具有1至8個，較佳為1至6個，且 更佳為1至4個碳原子於各烷基中。 二烷基胺甲醯基典型上為未經取代，或被1、2或3個相 同或不同取代基取代。取代基較佳係選自齒原子，較佳為 97349 -21 - 200526593 氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在 一院基胺甲酿基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之二烷基胺甲醯基包括二甲基胺甲醯 基、二乙基胺曱醯基、曱基（乙基）胺甲醯基、二（正-丙基） 胺甲酸基、正-丙基（甲基）胺曱醯基、正-丙基（乙基）胺曱醯 基、二（異-丙基）胺甲醯基、異-丙基（曱基）胺曱醯基、異-丙 基（乙基）胺甲醯基、二（正-丁基）胺甲醯基、正_丁基（甲基）胺 甲隨基、正-丁基（乙基）胺甲醯基、正-丁基（異_丙基）胺甲醯 基、二（第二-丁基）胺甲醯基、第二·丁基（甲基）胺甲醯基、第 二·丁基（乙基）胺甲醯基、第二-丁基（正_丙基）胺甲醯基、第 二-丁基（異-丙基）胺曱醯基、二（第三-丁基）胺甲醯基、第三_ 丁基（曱基）胺甲醯基、第三-丁基（乙基）胺甲醯基、第三叮基 (正-丙基胺甲醯基、第三-丁基（異-丙基）胺甲醯基、三氟甲基 (甲基）月女甲ii&基、二氟甲基（乙基）胺甲醯基、三氟甲基（正-丙基）胺甲醯基、三氟甲基（異·丙基）胺甲醯基、三氟甲基（正 -丁基）月女甲fc基、二氟甲基（第二-丁基）胺甲醒基、二氟甲基 (甲基）胺甲醯基、二氟甲基（乙基）胺甲醯基、二氟甲基（正一 丙基）胺曱醯基、二氟甲基（異-丙基）胺甲醯基、二氟甲基（正 -丁基）胺甲醯基、二氟甲基（第二_丁基）胺甲醯基、二氟甲基 (第二-丁基）胺甲醯基、二氟甲基（三氟甲基）胺甲醯基、羥甲 基（甲基）胺甲醯基、乙基（羥甲基）胺曱醯基、羥甲基（正_丙基） 胺甲a&基、羥甲基（異·丙基）胺甲醯基、正·丁基⑽甲基）胺甲 醯基、第二-丁基（經甲基）胺甲醯基、第三_丁基（經甲基）胺甲 驢基、二氟甲基⑽F基）胺甲酿基、M甲基（三I甲基）胺甲 97349 -22- 200526593 基、羥乙基（甲基）胺甲醯基、乙基（羥乙基）胺甲醯基、羥 乙基（正-丙基）胺甲醯基、羥乙基（異-丙基）胺甲醯基、正-丁 基（搜乙基）胺甲醯基、第二-丁基（羥乙基）胺甲醯基、第三_ 丁基（經乙基）胺甲醯基、二氟甲基（羥乙基）胺甲醯基、羥乙 基（三氟甲基）胺甲醯基、羥丙基（甲基）胺甲醯基、乙基（經丙 基）胺甲醯基、羥丙基（正_丙基）胺甲醯基、羥丙基（異-丙基） 月女甲醯基、正-丁基（經丙基）胺甲醯基、第二-丁基（經丙基） 胺甲醯基、第二_丁基（羥丙基）胺甲醯基、二氟甲基（羥丙基） 胺甲醯基、羥丙基（三氟甲基）胺甲醯基。 於本文中使用之烧基亞績醯基一詞，係包括含有經連接 至二價-so-基團之丨至10個碳原子之視情況經取代線性或 分枝狀烷基之基團。更佳烷基亞磺醯基為”低碳烷基亞磺醯 基，具有1至8個，較佳為1至6個，且更佳為i至4個碳原 子。 烧基亞V、酸基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同 或不同取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較佳為氟 原子，經基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在烧 基亞磺醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之烷基亞磺醯基包括甲基亞確醯基、 乙基亞基、正-丙基亞績酸基、異_丙基亞績酿基、正_ 丁基亞磺酿基、第二-丁基亞磺醯基、第三_丁基亞磺醯基、 二氟甲基亞磺醯基、二氟甲基亞磺醯基、羥甲基亞磺醯基、 2_羥乙基亞磺醯基及2-羥丙基亞磺醯基。 於本文中使用之烷基磺醯基一詞，係包括含有經連接至 97349 -23- 200526593 一價-S〇2 -基團之1至10個碳原子之視情況經取代線性或分 枝狀烷基之基團。更佳烷基磺醯基為，，低碳烷基磺醯基，，， 具有1至8個，較佳為丨至6個，且更佳為丨至4個碳原子。 烷基磺醯基典型上為未經取代，或被丨、2或3個相同或 不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為氟原 子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在單烷 胺基績酿基上之取代基本身為未經取代。 於本文中使用之單烷胺基磺醯基一詞，係包括含有具i 至10個碳原子，並連接至-NHS〇2_基團之氮之視情況經取代 線性或分枝狀烷基之基團。更佳單烷胺基磺醯基為”低碳單 烧胺基磺酸基”，具有丨至8個，較佳為1至6個，且更佳為i 至4個碳原子。 單烧胺基磺醯基典型上為未經取代，或被1、2或3個相 同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為 就原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在 單烷胺基磺醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之單烷胺基磺醯基包括甲胺基磺醯 基、乙胺基磺醯基、正-丙基胺基磺醯基、異-丙基胺基磺醯 基、正-丁基胺基磺醯基、第二-丁基胺基磺醯基、第三_丁 基胺基磺醯基、三氟甲基胺基磺醯基、二氟曱胺基磺醯基、 經曱基胺基磺醯基、2-羥乙基胺基磺醯基及2-羥丙基胺基磺 醯基。 於本文中使用之二烷胺基磺醯基一詞，係包括含有nso2-基團之基團，其中氮係連接至兩個具有1至10個碳原子之視 97349 -24- 200526593 情況經取代線性或分枝狀烷基。更佳二烷胺基磺醯基為’’ 低碳二烷胺基磺醯基π，具有1至8個，較佳為1至6個，且 更佳為1至4個碳原子於各烷基中。 二烷胺基磺醯基典型上為未經取代，或被1、2或3個相 同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為 氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在 二烷胺基續醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之二烷胺基磺醯基包括二甲胺基磺醯 基、二乙胺基石黃S篮基、甲基（乙基）胺基石黃酸基、二（正-丙基） 胺基磺醯基、正-丙基（甲基）胺基磺醯基、正·丙基（乙基）胺基 磺醯基、二（異_丙基）胺基磺醯基、異-丙基（甲基）胺基磺醯 基、異-丙基（乙基）胺基磺醯基、二（正-丁基）胺基磺醯基、正 -丁基（甲基）胺基磺醯基、正-丁基（乙基）胺基磺醯基、正-丁 基（異-丙基）胺基磺醯基、二（第二-丁基）胺基磺醯基、第二-丁基（曱基）胺基績酸基、第二·"丁基（乙基）胺基石黃酿基、第二 -丁基（正-丙基）胺基石黃S&基、第二-丁基（異-丙基）胺基續酿 基、二（第二-丁基）胺基績酸基、第二-丁基（甲基）胺基績酿 基、第二-丁基（乙基）胺基續酿基、弟二-丁基（正-丙基）胺基 磺醯基、第三-丁基（異-丙基）胺基磺醯基、三氟曱基（曱基） 胺基磺醯基、三氟曱基（乙基）胺基磺醯基、三氟曱基（正-丙 基）胺基磺醯基、三氟曱基（異-丙基）胺基磺醯基、三氟曱基 (正-丁基）胺基磺醯基、三氟甲基（第二-丁基）胺基磺醯基、二 氟曱基（甲基）胺基績醯基、二氣曱基（乙基）胺基石黃酸基、二 氟曱基（正-丙基）胺基磺醯基、二氟甲基（異·丙基）胺基磺醯 97349 -25- 200526593 基、二氟甲基（正-丁基）)胺基磺醯基、二氟甲基（第二_丁基） 胺基磺醯基、二氟甲基（第三汀基）胺基磺醯基、二氟甲基（三_ 氟甲基）胺基磺醯基、羥甲基（甲基）胺基磺醯基、乙基（經甲 基）胺基石黃酸基、羥甲基（正-丙基）胺基磺醯基、羥甲基（異-丙基）胺基磺醯基、正-丁基⑽甲基）胺基磺醯基、第二-丁基 (經甲基)胺基磺醯基、第三-丁基（經甲基）胺基磺醯基、二氟 甲基（羥甲基）胺基磺醯基、羥甲基（三氟甲基）胺基磺醯基、 羥乙基（曱基）胺基磺醯基、乙基⑽乙基）胺基磺醯基、羥乙 0 基（正_丙基）胺基磺醯基、羥乙基（異丙基）胺基磺醯基、正-丁基⑽乙基）胺基磺醯基、第二_丁基濟乙基）胺基磺醯基、 第三-丁基⑽乙基）胺基磺醯基、二氟曱基（經乙基）胺基磧醯 基、經乙基（二氟曱基）胺基石黃醯基、經丙基（甲基）胺基石黃醯 基、乙基（經丙基）胺基績醯基、羥丙基（正_丙基）胺基績醯 基、羥丙基（異-丙基）胺基磺醯基、正-丁基（經丙基）胺基磺醯 基、第二-丁基（羥丙基）胺基磺醯基、第三_丁基（羥丙基）胺基 磺醯基、二氟甲基（經丙基）胺基磺醯基及羥丙基（三敗甲基）魯 胺基磺醯基。 於本文中使用之烷基胺磺醯基一詞，係包括含有具is 10個碳原子，並連接至-NS02-基團之氮之視情況經取代線 性或分枝狀烧基之基團。更佳烧基胺續酿基為，，低碳烧基胺 石黃醯基π，具有1至8個，較佳為1至6個，且更佳為1至4個 碳原子。 烧基胺續醯基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同 或不同取代基取代。取代基較佳係選自i原子，較佳為氟 97349 -26- 200526593 原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在烷 基胺績酸基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之烷基胺磺醯基包括甲基胺磺醯基、 乙基胺磺醯基、正-丙基胺磺醯基、異-丙基胺磺醯基、正_ 丁基胺磺醯基、第二-丁基胺磺醯基、第三-丁基胺磺醯基、 二氣甲基胺石頁S签基、二氣甲基胺石黃酿基、經曱基胺績酿基、 2-羥乙基胺磺醯基及2-羥丙基胺磺醯基。 於本文中使用之烷基磺醯胺基一詞，係包括含有具1至 10個碳原子，並連接至-NHS02NH-基團之氮原子之視情況經 取代線性或分枝狀烷基之基團。更佳烷基磺醯胺基為”低碳 烷基磺醯胺基”，具有1至8個，較佳為1至6個，且更佳為1 至4個碳原子。 烷基磺醯胺基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同 或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為氟 原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在烷 基磺醯胺基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之烷基磺醯胺基包括甲基磺醯胺基、 乙基磺醯胺基、正-丙基磺醯胺基、異-丙基磺醯胺基、正-丁基績酸胺基、第二-丁基績驢胺基、第三-丁基石黃隨胺基、 三氟甲基磺醯胺基、二氟曱基磺醯胺基、羥甲基磺醯胺基、 2-羥乙基磺醯胺基及2-羥磺醯胺基。 於本文中使用之Μ-烷基脲基一詞，係包括含有經連接至 -NHCONH-基團之末端氮之1至10個碳原子之視情況經取代 線性或分枝狀烷基之基團。更佳Nf-烷基脲基為”低碳Ν’-烷基 97349 -27- 200526593 脲基’其中烧基部份基團具有1至8個，較佳為1至6個， 且更佳為1至4個碳原子。
Nf-烧基脲基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同或 不同取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較佳為氟原 子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在，烷 基脲基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之N，-烷基脲基包括N，-甲基脲基、NL乙 基脲基、Ν’-正-丙基脲基、N’_異-丙基脲基、仏正_丁基脲基、 N弟一 -丁基服基、Ν’-第二-丁基脈基、Ν’-三I甲基服基、n，_ 二氣曱基脲基、N，·經曱基脲基、N’-2-羥乙基脲基及Ν，·2_經丙 基脲基。 於本文中使用之Ν，，Ν，-二烷基脲基一詞，係包括含有 -NHCON基團之基團’其中末端氮係連接至兩個具有1至w 個碳原子之視情況經取代線性或分枝狀烷基。更佳Ν，，Ν,_二 烧基脲基為”低碳N，，Nf-二烷基脲基，，，具有1至8個，較佳為 1至6個，且更佳為1至4個碳原子於各烷基中。 N，N - —烧基腺基典型上為未經取代，或被1、2或3個相 同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為 氟原子，羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在 N，N’-二院基腺基上之取代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之Nf，Nf-二烷基脲基包括N，，N，·二甲基脲 基、Nf，Nf-二乙基脲基、ISP-甲基，Ν’-乙基脲基、n，，N，-二（正-丙基） 脲基、Ν’-正-丙基，Ν’-甲基脲基、Ν’-正-丙基，Nl乙基脲基、Ν，，Ν，_ —(異-丙基脉基、Nf-異-丙基，Ν’-甲基服基、ν’-異-丙基，Ν，-乙基 97349 -28- 200526593 脲基、N’，N’-二（正-丁基)脲基、n，-正-丁基，N，-甲基脲基、N，-正 -丁基，N，-乙基脲基、N，-正-丁基，N，_(異-丙基)脲基、N，，N，_二（第 二-丁基）脲基、N，-第二-丁基，N，-甲基脲基、Nl第二_ 丁基，NL 乙基脲基、Ν’-第二-丁基，N，-(正_丙基)脲基、N，_第二-丁基，N，(異 -丙基)脲基、AN’二（第三-丁基)脲基、N’_第三·丁基，NL甲基脲 基、Ν’-第三-丁基，Ν’-乙基脲基、N，-第三-丁基，N，-(正-丙基)脲 基、Ν*-弟二-丁基，Ν’-(異-丙基）脲基、ν'-三I甲基，Ν，-甲基脲 基、Nf-二氟甲基，N·-乙基脲基、三氟曱基，N，-(正-丙基）脲 基、N’-王氟甲基，N’·(異丙基)脲基、氟曱基，N，-(正丁基） 脲基、N’-王氟甲基NK第二-丁基)脲基、N，-二氟甲基，N，-甲基 脲基、N’-工氟甲基，乙基脲基、N’-工氟甲基，N，(正-丙基)脲 基、Ν’-二氟甲基，Nf-(異-丙基)脲基、Ν’-二氟甲基，N，-(正-丁基） 脲基、Ν1-二氟甲基，ΝΗ第二-丁基)脲基、Ν1-二氟甲基，Ν，-(第三 -丁基)脲基、Ν’_二氟曱基，Ν1-三氟甲基脲基、Ν’-羥曱基，Ν，-甲 基脲基、NL乙基，Ν’-經甲基脲基、Ν’-經甲基，Ν’-(正·丙基）脲 基、Ν’-羥曱基，ΝΗ異-丙基)脲基、Ν’-正-丁基，Ν1-經甲基脲基、 Ν’-第二-丁基，Ν’-經甲基脲基、Ν’-第三-丁基，Ν’_經曱基脲基、 二氟曱基，Ν’-經甲基脲基、Ν’-經甲基，Ν’_三氟曱基脲基、Ν，-羥乙基，Ν1-曱基脲基、Ν’-乙基，isT-經乙基脲基、Ν’-羥乙基，Ν，-(正 -丙基)脈基、N’-羥乙基，Ν’-(異-丙基)脉基、Ν·_(正丁基），Ν’-經乙 基脲基、Ν’(第二·丁基），Nf-經乙基脲基、Ν’-(第三丁基），Ν，-經 乙基脲基、Nf-二氟曱基，Ν’-羥乙基脲基、Ν’-羥乙基，Ν’-三I曱 基脲基、Ν’-羥丙基，Ν’-曱基脲基、Ν1-乙基，Ν’-經丙基脲基、Ν1-羥丙基，Nf-(正-丙基）脲基、Nf_羥丙基，Ν’-(異-丙基）脲基、Ν，_(正 97349 -29- 200526593 -丁基），N’-髮丙基脲基、ν’(第二-丁基），Ν，_經丙基脲基、N,(第三 -丁基），N’’丙基脲基、Nl二氟甲基，NL經丙基脲基、％羥丙 基，Nf-三氟甲基脲基。
於本文中使用之醯基一詞，包含視情況經取代之線性或 分枝狀基團，具有經連接至羰基之2至2〇個碳原子或較佳為 2至12個碳原子。更佳醯基為式-C〇R之”低碳醯基π，其中R 為烴基，較佳為烷基，具有2至8個，較佳為2至6個，且更 為2至4個碳原子。 &基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同或不同取 代基取代。取代基較佳係選自齒原子，較佳為氟原子，羥 基及具有1至4個碳原子之烷氧基。典型上，在醯基上之取 代基本身為未經取代。 較佳視情況經取代之酿基包括乙酿基、丙驢基、丁酸基、 異丁醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、月桂基、 肉豆蔻基、硬脂基及棕櫚醯基。 於本文中使用之芳基一詞，典型上包含c5_Ci4單環狀或籲 多環狀芳基，譬如苯基、莕基、蒽基及菲基。較佳為苯基。 該視情況經取代之芳基典型上為未經取代，或被丨、2或 3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自_原子，較 佳為氟原子，羥基，烷氧羰基，其中烷基部份基團具有1 至4個碳原子，羥羰基、胺甲醯基、硝基、氰基、q_C4烷 基' q -Q烧氧基及Q -C4羥烧基。當芳基帶有2個或更多個 取代基時，取代基可為相同或不同。除非另有指明，否則 在芳基上之取代基本身典型上為未經取代。 97349 -30- 200526593 於本文中使用之雜芳基一詞，典型上包含孓至14_員環系 統，較佳為5-至10-員環系統，包含至少一個雜芳族環，並 含有至少一個選自Ο、S及N之雜原子。雜芳基可為單環， 或兩個或多個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。 該視情況經取代之雜芳基典型上為未經取代，或被丨、2 或3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自_原子， 較佳為氟、氣或溴原子，烷氧羰基，其中烷基部份基團具 有1至4個碳原子，硝基、羥基、Ci —a烷基及q <4烷氧基。 當雜芳基帶有2個或更多個取代基時，取代基可為相同或不 同。除非另有指明，否則在雜芳基上之取代基本身典型上 為未經取代。 實例包括吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、呋喃基、 苯并呋喃基、呤二唑基、嘮唑基、異嘮唑基、笨并嘮唑基、 咪唑基、笨并咪唑基、，塞唑基、噻二唑基、嘧吩基、吡咯 基、吡啶基、苯并嘍唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喳 啉基、異喹啉基、呔畊基、喳啶基、喳喏啉基、喹唑啉基、 喹畊基、唓啉基、三唑基、啕畊基、二氫吲哚基、異啕哚 啉基、異吲哚基、四氫咪唑基、喋啶基、嘧嗯基、吡唑基、 2H4唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、嘧吩并[2>d] 嘧啶基、噻吩并[2,3-c]峨啶基、各種吡咯并吡啶基及其N_氧 化物。 幸父佳為，二。坐基、吟唑基、吡σ定基、峨洛基、咪唑基、 嘍唑基、嘧二唑基、嘧吩基、呋喃基、喹啉基、異喳啉基、 吲哚基、笨并啰唑基、喑啶基、苯并呋喃基、吡畊基、嘧 97349 -31 - 200526593 咬基、禮吩并[2,3-cM啶基及各種吡咯并吡啶基。特佳為峻 啉-5-基、吡啶_3_基、異喹啉冬基、丨，7-喑啶基、嘍吩并卩3_c] 说啶-3-基及其N-氧化物。 於本文中使用之環烷基一詞，包含飽和碳環族基團，且 除非另有指明，否則環烷基典型上具有3至7個碳原子。 環烷基典型上為未經取代，或被丨、2或3個相同或不同 取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子，較佳為氟原子， 羥基及具有1至4個碳原子之烷氧基。當環烷基帶有2個或 更多個取代基時，取代基可為相同或不同。典型上，在環 烧基上之取代基本身為未經取代。 、 上實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 車义佳為環丙基、環戊基及環己基。 於本文巾使用之環稀基__詞，包含部份不飽和碳環族基 團’且除非另有指明，否則環烯基典型上具有3至?個碳原
環婦基典型上為未經取代，或被1、2或3個相同或不同 〜代基取代。取代基較佳係選自_原？，較佳為敗原子， 土及具有1至4個碳原子之烷氧基。當環烯基帶有2個或 更多個取代基時，取代基可為相 縣上之取代基本身為未經取代。 ^ ^ / ^"括％ 丁烯基、_戊烯基、環己婦基及環庚稀基。 車乂佳為環戊烯基與環己烯基。 於本文中使用之雜環基 不飽和C3-C10碳環，譬如5 詞’典型上包含非芳族飽和或 6或7員基團，其中一或多個例 97349 -32- 200526593 、、3或4個碳原子，較佳為丨或2個碳原子，係被選自 =、〇及S之雜原子置換。較佳為飽和雜環基。雜環基可為 單％，或兩個或多個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。 當雜環基帶有2個或更多個取代基時，取代基可為相同或不 同。 該視情況經取代之雜環基典型上為未經取代，或被丨、2 或3個相同或不同取代基取代。取代基較佳係選自鹵原子， 較佳為氟原子，㈣及具有…個碳原子之烧氧基。典型 上’在雜環基上之取代基本身為未經取代。 雜環族基團之實例包括六氫❹基、四氫㈣基、二氮 吡咯基、A氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、吡咯基、 二氫吡唑基、四氫吡咯唑基、嗝啶基、三 四唾基、咬基、異咬基、四氣味嗤基相：炫 基、虱丙啶基、4,5-二氫-巧唑基及3_氮_四氫呋喃基。 在雜環基帶有2個或更多個取代基之情況下，取代基可 為相同或不同。 當於本文中使用時’ -些存在於本發明一般結構中之原 子、基團、部份基團、鏈及環係”視情況經取代"。這意謂 此等原子、基團、部份基團、鏈及環，可為無論是未經取 代，或在任何位置上被一或多個，例如丨、2、3或4個取代 基取代’而其中結合至未經取代原子、基團、部份基團、 鏈及環之氫原子，係被化學上可接受之原子、基團、部份 基團、鍵及環置換。當有兩個或多個取代基存在時，各取 代基可為相同或不同。取代基本身典型上為未經取代。 97349 •33- 200526593 典型上’當環狀基團係藉由次烷基或次烷二氧基橋接 時’該橋接之次烷基係連接至非相鄰原子上之環。 於本文中使用之鹵原子一詞，係包含氣、氟、溴及碘原 子。鹵原子典型上為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。鹵 基一詞當作為字首使用時，具有相同意義。 於本文中使用之醯基胺基，典型上為連接至胺基之前述 醯基。 於本文中使用之次烷二氧基典型上為_〇_R_a，其中尺為 前述次烧基。 於本文中使狀炫氧幾基典型上為連接至前述幾基之前 述烧氧基。 於本文中使用之醯氧基血φ1 私签八i上為連接至氧原子之前述醯 基。 於本文中使狀《氧基典型±為連接至㈣子之前述 環烧基。 於本文中使用之_苯基-詞，包含被_或多個鹵原子取 代之苯基，較佳為被一個！|原子取代之苯基。 含有-或多個料中心、之化合物可以料異構上或非對 映異構上純形式，或以異構物混合物之形式使用。 於本文中使用之藥學上可接受之鹽一詞，包含具有藥學 上可接受之酸或驗之鹽。藥學上可接受之酸包括無機酸 類，例如鹽酸、硫酸、填酸、焦嶙酸、氫漠酸、氫峨酸及 硝酸，與有機酸類，例如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二 酸、頻果酸、苯乙醇酸、抗壞灰酸、草酸、號玉白酸、酒石 97349 -34- 200526593 酸、苯甲酸、醋酸、 甲苯績酸。藥學上 苯甲酸、 苯磺酸或對― 甲烷磺酸、乙烷磺酸、 八 市予上可接受之鹼包括鹼金屬（例如鈉或鉀）與 屬（例如4弓或鎖）氫氧化物，及有機驗，例如烧基胺 、芳烷基胺類及雜環族胺類。 在於分子中之三 根據一項異艘 於本文中使用之队氧化物係使用合宜之氧化劑，製自存 之二級驗性胺類或亞胺類。 項具體實施例，本發明係提供新穎式（I)化合物：
其中 R1表示： •氫原子； •選自隨基、烧氧幾基、胺甲酿基、單烧基胺甲酿基或 二烧基胺甲醯基之基團； •烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自！|原子與羥基、烷氧基、芳氧基、烷 硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單_或二_烷胺基、醯基 胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基或單-或二-烷基胺 曱醯基； •芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自i原子與羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、 次烧二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單-或二-烷胺基、 97349 -35- 200526593 醯基胺基、胺甲醯基或單-或二_烧基胺甲醯基、二氟甲 基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； - •飽和或不飽和雜環族基團，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自鹵原子與羥基、羥烷基、羥羰 基、烧氧基、次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、 酸氧基、烧硫基、芳基硫基、酮基、胺基、硝基、氰 基、單_或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單_或二- 烧基月女甲醯基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或 籲 三氟曱氧基； • 下式基團 _(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數，而R6表示： • 環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自函原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷 二氧基、烷硫基、胺基、單·或二_烷胺基、硝 _ 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單_ 或二-烧基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲 氧基或三氟曱氧基； •或至員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自原子與烷基、羥基、烷氧基、 次烷二氧基、胺基、單_或二-烷胺基、硝基、 氰基或三氟甲基； 97349 -36- 200526593 R2表示： • 氫原子； •選自醯基、烷氧羰基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基或 一烧基胺甲酿基之基團； •烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、羥羰基、烷 氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、 單-或二_烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單-或二-烷基 胺甲醯基； •芳基或雜芳基’其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、 次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單·或二_烷胺基、 醯基胺基、胺甲醯基或單-或二-烷基胺甲醯基、二氟甲 基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； •飽和或不飽和雜環族基團，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自原子與羥基、羥烷基、羥羰 基、烷氧基、次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、 醯氧基、烧硫基、芳基硫基、酮基、胺基、硝基、氰 基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單_或二一 烷基胺曱醯基、二氟曱基、三氟曱基、二氟甲氧基或 三氟甲氧基； •下式基團 _(CH2)n-R6 97349 -37- 200526593 其中η為0至4之整數，而R6表示： • 環烷基或環烯基； • 芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_原子與烧基、經基、烧氧基、次烧 二氧基、烧硫基、胺基、單-或二-烧胺基、石肖 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲 氧基或三氟甲氧基； • 或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵原子與烷基、羥基、烷氧基、 次烧二氧基、胺基、皁-或二-烧胺基、頌基、 氰基或三氟甲基； R3表示單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自： • 鹵原子； • 烷基與次烷基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自原子與苯基、羥基、烷氧基、芳 氧基、烧硫基、芳基硫基、明基、胺基、早-或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基 或單-或二-烷基胺甲醯基； • 苯基、經基、經烧基、烧氧基、環烧氧基、硝基、 氰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞磺醯基、 烧基續S篮基、烧基胺績驢基、酿基、胺基、早或 97349 -38- 200526593 二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲 醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、脲基、Ν’-烷基脲基、 Nf，Nf-二烷基脲基、烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、單 -或二-烷胺基磺醯基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲 氧基； R4表示： • 氫原子； • 經基、烧氧基、胺基、單烧胺基、二烧胺基或氰基； • 烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自i原子與羥基、烷氧基、芳氧基、 烷硫基、芳基硫基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基 胺基、羥羰基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、胺甲醯 基及早-或二-院基胺甲酿基， • 或下式基團 -(CH2)nR6 其中η為0至4之整數，而R6表示： • 環烷基或環烯基； • 芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自i原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷 二氧基、烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烧基胺甲酸基、氰基、三氟甲基、二氟曱 氧基或三氣甲氧基； • 或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 97349 -39- 200526593 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵原子與烷基、苯基、羥基、 烷氧基、次烷二氧基、胺基、單-或二_烷胺基' 梢基、氰基或三氟甲基； R表不-COOR7基團，或單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自·· • 鹵原子； •烧基與烯基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、 芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或 二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲 醯基、單-或二-烷基胺曱醯基；及 •苯基、羥基、次烷二氧基、烷氧基、環烷基氧基、 烧硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基胺磺醯 基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、硝基、醯 基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基 胺曱醯基、脲基、N，-烷基脲基、n，，N，-二烷基脲基、 烧基磺醯胺基、胺基磺醯基、單-或二-烷胺基磺醯 基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； 其中R7表示烷基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自ii原子與羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、 务基硫基、酮基、胺基、單-或二-烧胺基、醯基胺基、 羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單·或二-烷基胺甲醯基 或下式基團 97349 -40- 200526593 _(CH2)n-R6 其中n為0至4之整數，而R6表示： • 環烷基或環烯基； 芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵原子與烧基、羥基、烷氧基、次燒 二氧基、烷硫基、胺基、單-或二_烷胺基、硝 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單- 或二-烷基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲 氧基或三氟甲氧基； •或3-至7_員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，遠環係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵原子與烷基、苯基、烷氧基 苯基、鹵苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷 氧基、次烷二氧基、胺基、單-或二_烷胺基、 硝基、氰基或三氟甲基； 八附讀件疋，當Rl為甲基，R2為Η，及R3與R5為苯基時， 則R4不為羥乙基， 及其藥學上可接受之鹽或N_氧化物。 、愛根據本發明之_項具體實施例，在式①化合物中，以係 、匕括氫原子與烷基，其係視情況被一或多個取代基取 代^代基4自齒原子與經基、烧氧基、烧硫基、經幾基 及院氣魏基。於一 jg 一彳土 a 、 員車父佳貫施例中，R1係選自包括未經取 代之Ci_4烷基。 根據本發明之另 一項具體實施例，在式（I)化合物中，R2 97349 -41 - 200526593 係選自包括： • 氫原子； • 驢基； =，其係視情況被-或多個取代基取代，取代基選 鹵原子與羥基、烷氧基及烷硫基； 芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， =代基選自i原子與經基、㈣基、㈣基、烧氧基、 人烷氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單-或二-烷胺基、 醯基胺基、胺甲醯基或 單·或二-烧基胺甲醯基、二氟甲 基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； 於此項具體貫施例之一項較佳實施例中，R2表示氫原子。 根據本發明之又另一項具體實施例，在式①化合物中， R3表示單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或 夕個取代基取代，取代基選自： • 鹵原子； 烧基與次烧基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自_原子與苯基、羥基、烷氧基、芳 氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或二-烧胺基、醯基胺基、經魏基、烧氧羰基、胺甲酿基 或早-或二·烧基胺曱酿基； • 笨基、羥基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環烷氧 基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷 基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基胺磺醯基、醯基、 97349 -42- 200526593 胺基、單-或二-烧胺基、醯基胺基、經魏基、胺甲 醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、脲基、Ν’-烷基脲基、、 Ν’，Ν’-二烷基脲基、烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、單 -或二-烷胺基磺醯基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； 根據本發明之又另一項具體實施例，在式（I)化合物中， R3表示單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一個 選自原子、烧基及經幾基之取代基取代。於一項較佳實 施例中，R3表示苯基，或單環狀或多環狀含N雜芳基，此 等基團可被一個選自鹵原子、烷基及羥羰基之取代基取代。鲁 根據本發明之又另一項具體實施例，在式（I)化合物中， R4表示： • 氫原子； • 氰基； •烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自鹵原子與羥基、醯氧基、烷氧基、 芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、單-或二-烷胺 ❿ 基、醯基胺基、經幾基、烧氧魏基、胺甲酿基及單 -或二-烷基胺甲醯基； • 或下式基團 _(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，而R6表示3-至7-員環，包含1 至4個選自氮、氧及硫之雜原子，該環係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_原子與烷基、 苯基、烷氧基苯基、_苯基、吡啶基、烷氧羰基、 97349 -43- 200526593 羥基、烷氧基、次烷二氧基、胺基、單-或二-燒胺 基、硝基、氰基或三氟甲基； 根據本發明之又另一項具體實施例，在式（I)化合物中， R4表示： • 氫原子； • 氰基； •院基、沐基或快基’其係視情況被*-或多個取代基 取代，取代基選自ii原子與羥基、烷氧基、芳氧基、 烧硫基、方基硫基、胺基、單-或二-烧胺基、g藍基 胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基及單-或二-烧 基胺甲醯基； • 或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數，而R6表示3-至7_員環，包含i 至4個選自氮、氧及硫之雜原子，該環係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與烷基、 笨基、羥基、烧氧基、次烧二氧基、胺基、單-或 二-烷胺基、硝基、氰基或三氟甲基； 根據本發明之另一項具體實施例，在式①化合物中，R4 表示氫原子或氰基。根據本發明之另一項具體實施例，在 式（I)化合物中，R5表示_C〇〇R7基團，或單環狀或多環狀芳 基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自·· 鹵原子； 97349 -44- 200526593 •烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自鹵原子與羥基、羥烷基、烧氧基、烷硫基、單 -或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺 甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基；及 •羥基、次烷二氧基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、 烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基胺磺醯基、胺基、 單-或二-烷胺基、醯基胺基、硝基、醯基、羥羰基、 烧氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、脲 基、Ν’-烧基脲基、n’，N’-二烷基脲基、烷基磺醯胺基、 胺基磺醯基、單-或二-烷胺基磺醯基、氰基、二氟 曱氧基或三氟甲氧基； 其中R7表示烧基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、 芳基硫基、酮基、胺基、單_或二_烷胺基、醯基胺基、 搜碳基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二_烷基胺甲醯基 或下式基團 _(CH2)n_R6 其中η為〇至4之整數，而R6表示： • 環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_原子與烷基、羥基、烷氧基、次規 一氧基、烷硫基、胺基、單-或二_烷胺基、硝 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯基、單_ 或二-烷基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲 97349 -45- 200526593 氧基或三氟甲氧基； •或3_至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵原子與烷基、苯基、羥基、 燒氧基、次烷二氧基、胺基、單-或二·烷胺基、 硝基、氰基或三氟甲基； 根據本發明之又另一項具體實施例，在式①化合物中， R5表示單環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個選自 _原子與烧基之取代基取代。 根據本發明之另一項具體實施例，在式（I)化合物中，Ri 係廷自包括氫原子與烷基，其係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自論原子與羥基、烷氧基、烷硫基、羥羰 基及烷氧羰基，而R2係選自包括： •氫原子； • 醯基； 烧基其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自i原子與羥基、烷氧基及烷硫基； 芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個鹵原子取 代。 1根據本發明之又另一項具體實施例，在式①化合物中， R係遥自包括未經取代之Ci 4烷基，而R2為氫原子。 根據本發明之又另一項具體實施例，根據上文所提及之 具體實施例，在式(1)化合物中，R3表*單環㈣多環狀芳 基或雜方基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 97349 200526593 選自： • 鹵原子； •烧基，其係視情況被一或多個選自_原子與羥基之 取代基取代； • 氰基、羥羰基； 根據本發明之又另一項具體實施例，根據上文所提及之 具體實施例，在式（I)化合物中，R3表示苯基，或單環狀或 多環狀含N雜芳基，其可被一個選自齒原子、烷基及羥羰 基之取代基取代。 根據本發明之另一項具體實施例，在式①化合物中，根 據上文所提及之具體實施例，R4表示： • 氮原子； •氰基； •烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自_原子與經基及烧氧基； • 或下式基團 <CH2)n.R6 其中η為0，而R表示3-至7-員環，包含1至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，該環係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自齒原子與烷基及苯基。 根據本發明之又另一項具體實施例，在式①化合物中， 根據上文所提及之具體實施例，R5表示c〇〇R7基團，或單 %狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自： 97349 -47· 200526593 • 鹵原子； •烧基’其係視情況被一或多個取代基取代，取代義 選自鹵原子與羥基及烷氧基；及 •烧氧基、烷氧羰基及羥羰基； 其中R7表示烧基，其係視情況被一或多個取代基取代 取代基選自_原子與羥基及烷氧基，或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數，而R6表示： •環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_原子與烷基、羥基、烷氧基、次燒 二氧基、烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝 基、醯基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟曱 氧基或三氟甲氧基； •或3_至7_員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之 雜原子，該環係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自_原子與烷基、苯基、經基、 烷氧基、次烷二氧基、胺基、單_或二_烷胺基、 硝基、氰基或三氟曱基： 根據本發明之另一項具體實施例，在式(1)化合物中，根 據上文所提及之具體實施例，R5表示單環狀或多環狀芳基 或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基^ 97349 200526593 •鹵原子； •烷基’其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自_原子與羥基及烷氧基；及 •院氧基。 根據本發明之另一項具體實施例，在式①化合物中，根
據上文所提及之具體實施例，R4表示氫原子或氰基，而RS 表示單環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個選自鹵 原子與烷基之取代基取代。R5特佳表示單環狀芳基或雜芳 基，其係視情況被一或多個選自_原子與烷基之取代基取 代。 根據本發明之又另一項具體實施例，在式①化合物中， R1表不烷基，R2表示氫原子或選自醯基、烷基、芳基或雜 芳基之基團，其係視情況被一或多個鹵原子取代，R3表示 單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選_子、氰基、羥羰基與烷基，其 係視情況被一或多個羥基取代，R4表示氫原子、氰基、烷 基或烯基，其係、視情況被一個選自織與絲基或式（_r6) 基團^取代基取代，其tR6表示4_m環，包含個 選自氮、氧及硫之雜原子，該環係視情況被一個選自烧基 與苯基之取代基取代，而R5表示單環狀芳基或雜芳基，其 係視情況被一個選自函原子、烷基及烧氧基之取代基取代； 根據本發明之又另一項具體實施例，在式①化合物中， R1係選自包括未經取代之Cw燒基；R2為氫原子；r3表示 苯基，或單環狀或多環狀㈣雜芳基，其可被一個選自鹵 97349 -49- 200526593 原子、烷基及羥羰基之取代基取代；R4表示氫原子或氰基， 而R5表示單環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個選 自鹵原子與烷基之取代基取代。 本發明之特定個別化合物包括： 4-[(3-氣本基）胺基]-2-乙基-5-(1-經乙基）-6-苯基塔π井-3(2H)-酮 4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-5-(1-甲氧基乙基）各苯基嗒畊 _3(2H)-酮 4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基-5-乙烯基嗒啡-3(2H)-酮 4- 苯胺基-2,5-二乙基_6_苯基嗒畊-3(2H)-酮 5- [(3-氣苯基）胺基]小乙基各酮基-3-苯基-1，6-二氫嗒_ -4-羧 曱醛-0-曱基肟 5-[(3-氣苯基)胺基]小乙基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氫塔啡-4-甲腈 1-乙基-5-{[4-(經甲基）苯基]胺基}-6-酮基-3-苯基-1，6-二氫塔 畊冰甲腈 1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-[(3,4,5-三氟苯基）胺基]-1，6-二氫嗒畊 _4-甲腈 5-[(4-氣基本基）胺基]-1-乙基-6-31¾基-3-苯基-1，6-二氮ϋ备1:7井-4_ 甲腈 1-乙基-3-(4-氟苯基）-5-{[4-(羥甲基）苯基]胺基}-6-酮基-1，6-二 氫嗒畊_4_甲腈 5_[(4_氰基苯基）胺基]小乙基-3-(4-氟苯基>6-酮基-1，6-二氫嗒 畊-4-曱腈 1-乙基-3-(4-氟苯基）各酮基-5-[(3,4,5-三氟苯基）胺基Η,6-二 氫嗒畊-4-甲腈 97349 -50- 200526593 1-乙基-3-(4-氟苯基）-6-酮基-5-0比唆-3-基胺基）-l，6-二氫塔畊 -4-甲腈 1-乙基-3-(3-氟苯基）-5-([4 (羥甲基）苯基]胺基}各酮基_1，6_二 氫嗒畊冰甲腈 5-[(4-乱基苯基）胺基]-1_乙基-3-(3-氣苯基）-6-嗣基-1，6-二氫。荅 17井-4-甲腈 1- 乙基-3-(3-氣苯基）-6-酮基-5-[(3,4,5-三氟苯基）胺基]-1，6_二 氫塔17井-4-甲腈 4-[(3-氣本基）胺基]-2-乙基-5-(2-曱基-1，3-0塞σ坐-4-基）-6-苯基塔 畊 _3(2H)-酮 4-[(3-氣本基）胺基]-2-乙基-6-苯基·5-(2-苯基-1，3-^塞σ坐-4-基）°荅 畊-3(2Η)-酮 4-[(3-氣本基）胺基]-2-乙基-5-(1-曱基-ΙΗ-口比嗤-5-基）-6-苯基塔 畊-3(2H)-酮 4-{[2-乙基-5-(5-曱基-1，3,4-嘮二唑-2-基）-3-酮基-6-苯基-2,3-二 氫嗒畊冰基]胺基}苯曱腈 2- 乙基-5-(5-曱基-1，3,4-口号二嗤-2-基）-6-苯基-4-[(3,4,5-三氟苯 基）胺基]嗒畊_3(2H)_酉同 4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酉同 2-乙基-4-(1•奈基胺基）-6-苯基17荅呼·3(2Η)-酉同 2-乙基_6_苯基-4-(ρ比咬_3_基胺基）°答ρ井-3(2Η)-酮 2-乙基-6-苯基-4七奎ρ林-5-基胺基）°答呼-3(2Η)-酉同 4-(二喹啉-5_基胺基）-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 97349 -51 - 200526593 4-[雙（3,4,5-三氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2办酮 4-[雙（3,4-二氟苯基）胺基]冬乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4-[(3,4-二氟苯基）胺基]-2-乙基各苯基嗒啡-3(2H)-酮 4-[(3-氯基-4-氟笨基）胺基]-2-乙基各苯基嗒畊-3(2H)-酮 4-[(2-乙基_3_酮基-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯曱腈 2-乙基冰[(1-氧化吡啶-3-基）胺基]-6-苯基嗒畊·3(2Η)_酉同 2-乙基-6-吡啶各基冰(吡啶_3-基胺基）嗒畊_3(2Η)_酮 2-乙基-4-[(1-氧化喳啉-5-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 2-乙基-6-吡啶基-4-0比啶-3·基胺基）嗒畊-3(2Η)-酉同 2-乙基-4-(異喹啉冰基胺基）-6-苯基嗒畊·3(2Η)_酮 2-乙基-6_苯基冰[(3,4,5_三氟苯基）胺基]。荅畊-3(2Η)-酮 2-乙基-4-[(4-氟苯基）胺基]各苯基σ答ρ井_3(2Η)_綱 2-乙基比咬各基-4_〇查ρ林_5_基胺基）塔啡-3(2Η)__ 2-甲基《唆_3_基-4-〇奎ρ林-5-基胺基）塔畊-3(2Η)-酮 2-乙基《。定-4-基-4-0奎琳-5-基胺基）塔喷-3(2Η)-_ 2-乙基-4-{[4-(羥甲基）苯基]胺基卜6-苯基嗒啡-3(2Η)-酮 4-[(2-甲基-3-酮基如比啶-3-基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯甲腈 4-[(2-乙基-3-酮基冬吡啶各基-2,3-二氫嗒畊_4_基）胺基]苯甲腈 4-[(2-乙基-3-酮基-6_苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯甲酸甲酯 4-{[2-乙基-6-(1-氧化吡啶-3-基）-3-酮基·2,3-二氫嗒畊-4-基胺 基}苯甲腈 2-乙基-4-(異p奎淋-4-基胺基）«咬-3-基塔ρ井-3(2Η)-_ 2-乙基-4-[(4-曱基吡啶-3-基）胺基]_6-ρ比啶-3-基嗒畊-3(2Η)-酮 2-乙基-4-(異ρ奎琳-4-基胺基）« α定-4-基塔_ -3(2Η)-酉同 97349 -52- 200526593 4-[(2-乙基-3-酮基-6-苯基_2,3-二氫嗒啩-4-基）胺基]苯甲酸 2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]«啶-4-基嗒畊-3(2H)·酉同 4-[(2-乙基-3-酮基如比啶-4-基_2,3-二氫嗒畊冰基）胺基]苯甲腈 4-[(2-乙基_3_酮基-6-苯基-2,3-二氫塔畊冰基）（甲基）胺基]笨 甲腈 N-(4-氰基苯基）-N-(2-乙基-3-酮基-6-苯基-2,3-二氫塔呼_4_基） 乙醯胺 6-(3-氣苯基）-2-乙基-4七比唆-3-基胺基）塔p井-3(2H>_ 2_乙基冰[曱基〇奎啉·5·基）胺基]-6_苯基嗒畊-3(2H)-酉同 6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-(異p奎淋-4-基胺基）。荅呼_3(2H)-酮 N-(2-乙基-3-酮基-6-苯基-2,3_二氫。答p井-4-基）奎淋-5-基乙 醯胺 2-乙基-4-(4-經甲基-苯基胺基。定-3-基塔呼-3(2H)-嗣 2-乙基-4-(異峻p林-4-基胺基）-6-(4-曱氧笨基）塔畊_3(2H)_酮 2-乙基-6-(4-甲氧苯基）-4-〇奎U-基胺基）σ荅畊-3(2H)-酮 4-苯胺基-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-〇奎淋-5_基胺基）塔呼-3(2H)-酉同 2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化p奎淋-5-基）胺基]塔畊-3(2H)-_ 2-乙基-6-苯基塞吩并[2,3-c]p比唆-3-基胺基）塔畊-3(2H)-酉同 1-乙基-6-S同基-3-苯基-5七比°定-3-基胺基)-1，6_二氫塔喷-4-曱腈 1- 乙基-3·(3-曱基苯基）各酮基-5-(吡唆-3-基胺基）-i，6-二氫嗒 畊-4-甲腈 2- 乙基-5-(1-羥乙基）-6_苯基_4七奎啉_5_基胺基）嗒畊-3(2H)-酉同 2-乙基-6_(4-曱基苯基）-4-(吡啶-3-基胺基 >荅畊-3(2H)-酮 97349 -53- 200526593 2-乙基-4-(異p奎淋-4-基胺基）-6-(4-甲基苯基）σ荅p井-3(2H)-_ 2-乙基-6-(4甲基苯基)_4_[(4_甲基?比°定-3-基）胺基]σ答啡_3(2H)_酉同 2-乙基-6-(3-甲基苯基）_4七比°定-3-基胺基）σ荅。井_3(2H)-酉同 2-乙基-4-(異峻淋-4-基胺基）-6-(3-甲基苯基）σ荅呼_3(2H)-綱 2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基p比。定-3-基）胺基]σ荅p井-3(2H)-酉同 4-{[2-乙基-6-(3-甲基苯基）-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-基]胺基} 苯甲酸 2-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基）冰(吡啶_3_基胺基）塔畊-3(2H)-酮 2-乙基·4_(異p奎淋-4-基胺基)-6-(5-甲基ϋ比咬-3-基）塔p井-3(2H)-酮 2-乙基_6_(5_甲基吡啶-3-基）_4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]塔畊 -3(2H)-酮 2-乙基-4_(1，7-喑啶-5-基胺基）-6-苯基嗒畊-3(2H)_g同 醋酸[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-0比淀-3_基胺基）_ι，6-二氫嗒p井 -4-基]甲酯 丁酸[1-乙基-6-酮基-3-苯基-5-0比啶-3-基胺基）_ι，6-二氫嗒畊 -4-基]甲酯 2-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基）-1，3…塞唾_4_基]_6_苯基_4十比咬-3-基 胺基）嗒畊-3(2H)-_ 2-乙基-4-(異峻淋-4-基胺基)-6-(6-甲基p比咬各基）塔呼-3(2H)-酉同 2-乙基-6-(6-曱基吡啶各基）-4-0比啶各基胺基）塔畊-3(2H)-酮 2-乙基-5-[2-(4-曱氧苯基）-l，3-嘧唑冰基]-4-[(4_曱基吡啶-3-基） 胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酉同 2-乙基-6-本基_4七比σ定-3·基胺基）-5-(2-峨咬-4-基_1，3_魂吐-4_ 基）°答_ -3(2Η)-酉同 97349 -54- 200526593 4- [l-乙基-6-酮基-3-苯基-5七比淀_3_基胺基）-l，6-二氫塔p井-4-基]-1，3-嘧唑-2-羧酸乙酯 2-乙基-4-(異ρ奎琳-4-基胺基）-5-[2-(4-甲氧苯基）-l，3-p塞峻-4-基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基-5-(2-吡啶-4_基-1，3-嘧唑-4-基）嗒畊_3(2H)_酮 5- [2-(4-氣苯基）-1，3-遠嗤-4-基]-2-乙基-4-[(4-甲基ρ比咬-3-基）胺 基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-[2-(4_氯苯基）·1，3^塞唾_4·基]-2-乙基_6_苯基-4七比唆-3-基胺 基）嗒畊-3(2Η)-酮 5-[2-(4-氯苯基）-1，3_。塞嗤-4-基]-2-乙基-4-(異ρ奎淋_4_基胺基）-6_ 苯基嗒畊-3(2H)-酉同 2-乙基_4-[(4-曱基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基冰[(4-甲基小氧化吡啶-3-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4- [(2-乙基-3-酮基-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯甲酸乙 酉旨， 及其藥學上可接受之鹽。 具有顯著重要性者為： 1-乙基-5-{[4-(羥曱基）苯基]胺基}各酮基_3_苯基_1，6_二氫嗒 畊-4-甲腈 5- [(4-氰基苯基）胺基]-1-乙基-3-(3-氟苯基）-6-酮基-1，6·二氫嗒 喑斗甲腈 1-乙基-3-(4-氟苯基）各酮基-5-(吡啶-3-基胺基）·1，6-二氫嗒畊 -4-甲腈 97349 -55- 200526593 4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基-5-(2_苯基-1，3-p塞唾冰基）。荅 畊-3(2H)-酮 2-乙基-5-(5_甲基-l，3,4-哼二唑-2-基）_6-苯基-4-[(3,4,5-三氟苯 基）胺基]塔_ -3(2H)， 2-乙基-6_苯基-4-0奎琳-5-基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-4-[(l-氧化吡啶_3_基）胺基]_6_苯基嗒畊-3(2H>_ 2-乙基冬[(1-氧化喹啉_5_基）胺基]各苯基嗒畊_3(2H)_酮 2-乙基-6-吡啶_4_基-4-(吡啶各基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 ^ 2-乙基-4·(異喹啉-4-基胺基）—6^比啶-4-基嗒畊-3(2H)-酮 2·乙基冰[甲基(p奎啉-5-基）胺基]各苯基嗒畊-3(2H)-酮 6-(3-氣苯基）冬乙基斗(異喳啉斗基胺基）嗒畊·3(2Η)_酮 及其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物可藉由下文所述方法之一製成。 式00化合物，包括其中R2為Η之式（ia)化合物，可經過圖 式1中所示之反應路徑獲得。 圖式1 · 97349
da) Ο) -56- 200526593 4-胺基嗒啡-3(2H)-酮衍生物（II)，其中R1、R4及R5均如前文 定義’與芳基或雜芳基溴化物（IV)之縮合，其中R3係如前文 定義’而得化合物（la)。反應係於銅鹽譬如破化亞銅存在 下，在有機鹼，較佳為二胺鹼，譬如N，N，-二甲基乙二胺， 與無機鹼譬如磷酸鉀存在下，於惰性溶劑譬如甲苯、二氧 陸圜或二甲基甲醯胺中，在_2〇°c至溶劑之沸點溫度下進行。 或者，4-胺基嗒畊-3(2H)-酮衍生物（II)，其中R1、R4及R5均 如前文定義，與二羥基硼烷（VI)之縮合，其中R3係如前文定 義，而得化合物（la)。反應係於銅鹽譬如醋酸銅存在下，在 有機鹼，較佳為胺鹼譬如三乙胺存在下，於惰性溶劑譬如 二氧陸圜、二氣甲烷或四氫呋喃中，在_2〇°C至溶劑之沸點 溫度下進行。 化合物（la)，其中R1、R3、R4及R5均如上文定義，可與二 經基侧烷R2(BOH)2縮合，其中R2係如前文定義，而得式① 化合物。反應係於銅鹽譬如醋酸銅存在下，在有機鹼，較 佳為胺鹼譬如三乙胺存在下，於惰性溶劑譬如二氧陸圜、 二氯曱烷或四氫呋喃中，在-20°C至溶劑之沸點溫度下進行。 式（la)化合物，其中Ri、R3、圮及R5均如上文定義，可替 代地與芳基或雜芳基溴化物R2Br縮合，其中R2係如前文定 義，而得式（I)化合物。反應係於銅鹽譬如碘化亞銅存在下， 在有機驗，較佳為二胺驗譬如n，n’-二甲基乙二胺，與無機 鹼譬如磷酸鉀存在下，於惰性溶劑譬如甲苯、二氧陸圜或 一曱基曱胺中’在_2〇°c至溶劑之沸點溫度下進行。 於又另一項替代方式中，嗒畊-3(2H)-嗣（ΠΙ)，其中R2、R3、 97349 -57- 200526593 R4及R5均如前文定義 如前文定義，且X為 文疋義’以式（V)烷基化劑烷基化，其中Ri係 且X為脫離基，譬如氯或溴原子或甲烷磺酸 根、對-甲苯磺酸根或苯磺酸根基團，而得化合物（如或（1)。 反應較佳係於無機鹼譬如碳酸鉀或氫化鈉存在下，在極性 甲亞砜中，於室溫至 非質子性溶劑譬如二甲基甲醯胺或 90°C之溫度下。 圖式2 4-胺基嗒畊_3(2H)-_衍生物⑼可如圖式2中所示，藉由本 質上已知之方法，例如w· j· coates等人，好扣⑽啊此1989，乃， 1077，使嗒畊-3(2H)__(VII)與肼單水合物反應而獲得。 嗒啡-3(2H)-酮（VII)衍生物可經過圖式2中所示之反應路徑
獲得。 於一項可能之實施例中，使二氫嗒畊酮（VIII)，其中R1、 R4及R5均如前文定義，藉由溴在醋酸中之作用，藉本質上 已知之方法，例如 E· A· Steck 等人，《/· //eieroqyc/· CAem. 1974, //， 755，氧化成其相應之嗒畊-3(2H)-酮（VII)。 97349 -58- 200526593 4,5-二氫嗒畊-3(2H), (VIII)係藉由式（XVIII)酮酸，其中 與R5均如上文定義，與式riNHNH2肼之縮合作用，其中Rl 係如前文定義，藉本質上已知之方法獲得，例如E A Steck 等人，i/eieroqyd· C/zem· 1974, //，755 〇 於一項替代具體實施例中，使式（ιχ)酮類，其中R4與R5 均如上文定義，藉本質上已知之方法，例如w· j· c〇ates等人， 1993, 334，在單鍋反應中，與乙醛酸，然後與式（χ][) 肼縮a，其中R係如前文定義，而得。荅_ _3(2Η)_嗣。 圖式3 式（III)化合物可經過圖式3中所示之反應路徑獲得。
CI (XV) 使式（XVIII)酮酸，其中圮與R5係如前文定義，藉本質上 已知之方法，例如I Sircar等人，1983，取 97349 -59- 200526593 1473，與苄基肼縮合，而得4,5-二氫嗒啡-3(2H)-酮（XVII)。 將4,5-二氫嗒畊-3(2H)-酮（XVII)，其中R4與R5均如上文定 義，藉本質上已知之方法，例如I. Sircar 1983, 20，1473，以五氯化磷與氯化磷醯之混合物處理，獲得 3,4-二氯嗒畊（XVI)。 接著，於無機鹼譬如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，使3,4-二氯 嗒畊（XVI)，其中R4與R5均如上文定義，與式R2R3NH芳基或 雜芳基胺類反應，其中R2與R3均如前文定義，而得嗒畊 -3(2H)-酮（III)。此反應較佳係於溶劑譬如乙醇中，在室溫至 溶劑之沸點間之溫度下進行。 或者，式（III)嗒畊-3(2H)-酮可藉由氯化三甲基矽烷與碘化 鈉之混合物之作用，藉本質上已知之方法，例如G. Olah等 人，Org. C/2em. 1979, #，1247，經由使式（XII) 3-甲氧基嗒畊-4-胺類之分裂而獲得，其中R3、R4及R5均如前文定義。 式（XII) 3-甲氧基嗒畊冰胺類係經由使式（XIII) 4-碘基各曱 氧基嗒畊，其中R4與R5均如上文定義，與式r2r3NH芳基或 雜芳基胺類偶合而獲得，其中R2與R3均如前文定義。反應 係於催化量之鈀（II)鹽譬如醋酸鈀或雙（二苯亞甲基丙酮） 鈀，與催化量之磷配位體譬如2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕 存在下，藉本質上已知之方法進行，例如J· R Wolfe等人， J. Org. Chem. 1997, 62, 6Q66 〇 式（XIII) 4-碘基-3-曱氧基嗒畊，其中R4與R5均如上文定 義，係藉由式（XIV) 6-曱氧基嗒畊以位阻二級胺譬如二異丙 基胺、第二-丁基（1-異丙基戍基）胺或2,2,6,6-四曱基六鼠说0定 97349 -60- 200526593 之鋰胺之金屬取代，並接著與碘反應而獲得。此反應較佳 係於惰性溶劑譬如乙醚或四氫呋喃中，在-78〇c之溫度及惰 性大氣下進行。 式（XIV) 6_甲氧基嗒畊，其中R4與R5均如上文定義，可藉 本貝上已知之方法，例如L Parr〇t等人，办咐心访，1999, 1163，經 由式（XV) 3-氯基各甲氧基嗒畊衍生物與式r5B(〇h)2二羥基爛 烧之縮合作用而獲得，其中R5係如前文定義。 或者，中間物嗒畊-3(2H)-酮（II)，其中R4為Η或CN，亦可 如圖式4中所示獲得。 圖式4
按照本質上已知之方法，例如G. Renzi等人，Gazz. CA/m. Zto/. 1965, 95, 1478，使通式（XIX) 1，3-二羰基化合物，其中R5係如前 97349 -61- 200526593 文定義，R9為氫原子或-CH2_R10基團之任一個，其中R10為 烧基或芳基，與式（XX) 2_氯基冬(經亞胺基）醋酸酯衍生物反 應’其中R7為C!至C4烷基，獲得式（XXI)異嘮唑衍生物。 藉本質上已知之方法，例如G.Renzi等人，Gazz. Cto·/就 1965, 95, 1478 與 V· Dal Piaz 等人，//eieroqyc/es 1991，32, 1173，使式 (XXI)異气唑衍生物，其中R5、&7及R9均如上文定義，與肼 縮合，而得式（XXII)異嘮唑并[3,4-d]嗒畊-7(6H)-酮，其中R5係 如前文定義。 依R9之性質而定，其餘式（ΧΧΠ)異噚唑并[3,4_d]嗒畊彳(6H> 酮可用以獲得σ荅畊-3(2H)-g同衍生物（Π)，其中r4為η或CN。 因此，當R9為甲基時，其餘之式（ΧΧΠ)化合物係用以獲得 式（IIa)化合物，其中R4為氳。 於此項合成途徑中，係藉本質上已知之方法，例如 V· Dal Piaz等人，1996，以，53，使化合物（XXII)， 其中R5與R9均如上文定義，與式（V)烷基化劑反應，其中Rl 係如剷文定義，且X為脫離基，譬如氯或溴原子或甲烷績 酉文根、對-甲本績酸根或苯續酸根基團，或者，於三苯膦與 偶氮二羧酸二乙酯存在下，藉本質上已知之方法，例如 G. 0· Mitsunobu 等人，/· jm· CA撕· 1972,如，679，使其與式 WOH醇縮合，其中Ri係如前文所述，而產生式（^111)異$ 唾并[3,4-d]嗒畊-7(6H)-酮，其中Ri與R5均如前文定義。 使式（XXIII)異嘮唑并[3,4-d]嗒畊-7(6H>酮氫化，其中Ri、R5 及R1 G均如前文定義’產生5-乙醯基冰胺基嗒啡_3(2H)-酮衍生 物（XXIV)。氫化作用可使用例如氫，於觸媒存在下，藉本 97349 -62- 200526593 貝上已知之方法，例如\^〇31?1&2等人，//^肌^少〔/以，1991，32, 1173進行。或者，反應可藉本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz 等人，//eteroqycfe，1991，32, 1173，使用有機氫供體，與轉移劑 譬如甲酸銨或肼，藉轉移氫化作用達成。 4-胺基嗒喑-3(2H)-酮衍生物（XXIV)，其中R1、R5及R10均如 前文定義，於回流下，以氫溴酸處理，而得化合物（IIa)， 其中R與R5均如前文定義。 當R9為氫時，係使用式（XXII)化合物，以獲得式（IIb)化合 物’其中R4為氰基。 於此合成途徑中，係使化合物（XXII)與通式r8〇H醇類反 應’其中R8為烷基，而得式（XXV) 5_胺基各酮基义卜二氫嗒畊 -4-羧酸酯’其中Ri與R8均如上文定義。此反應係於有機鹼， 較佳為胺鹼譬如三乙胺或六氫吡啶存在下，在室溫至醇之 〉弗點溫度下進行。 接著’藉本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人，Drug Des. 1996，以，53，使式（XXV) 5-胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒畊-4_ 緩酸i旨’其中R5與r8均如上文定義，與式烷基化劑反 應’其中R1係如前文定義，且X為脫離基譬如氣或溴原子 或曱烧石頁酸根、對-曱苯石黃酸根或苯石黃酸根基團，獲得式 (XXVI) 5_胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒畊-4-羧酸酯。使式(XXVI) 5-胺 基-6-酮基_1，6-二氫嗒啡冰羧酸酯水解，其中R1、R5及R8均如 上文定義，產生5-胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒畊-4-羧酸(XXVII)， 其中R1與R5均如前文定義。
It本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人，Μβί/. CT^em. 97349 -63- 200526593 1996,3i，65，使5-胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒叫:冰羧酸(XXVII)，其 中R1與R5均如上文定義，以二氣化亞硫醯活化，接著以氨 水使反應淬滅，獲得5-胺基-6-酮基]，6_二氫嗒畊-4-羧醯胺 (XXVIII)，其中R1與R5均如前文定義。 藉本質上已知之方法，例如V· Dal Piaz等人，价r· / Med C/iem· 1996, 3/，65，使5-胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒啩-4-羧醯胺（XXVIII) 以脫水劑譬如氣化磷醯脫水，而得孓胺基各酮基4,6_二氫嗒 畊-4-甲腈（lib)，其中Ri與R5均如前文定義。 中間物塔畊-3(2H), (I)，其中R4為視情況經取代之嘍唑， 可如圖式5中所示獲得。 圖式5
使5-醯基-4-胺基嗒畊-3(2H)-酮衍生物（χχιν)溴化，其中 R1、R5及R10均如上文定義，而得溴基衍生物（χχιχ)。反應 可使用例如溴，在氫溴酸與醋酸之混合物中，於-2〇t至溶 劑之沸點溫度下進行。 按知、本質上已知之方法，例如s s Sabnis等人，挪 1963,7,447，使溴基衍生物（χχιχ)與硫醯胺（χχχ)反應，其中 R11為烷基或芳基，獲得5七塞唑斗基）冰胺基嗒畊-3(2Η)_酮衍 生物（lie)。 根據本發明之另一方面，一些式（11)中間物，且特別是式 97349 -64- 200526593 (lid)中間物，可如圖式6中所示獲得 圖式6 〇
R1 0
R12X
按照本質上已知之方法，例如V.DalPiaz等人，/.户心⑽制 1991，洲，341，使式（XXIII)異噚唑并[3,4_d]嗒畊_7(611)-酮，其中 R1、R5及R10均如上文定義，與N，N-二甲基甲醯胺二曱基縮 醛縮合，而得3-[(2-二甲胺基）乙烯基]異g唑并[3,4_d]_嗒畊 -7(6H)-酮（XXXIII)。 按照本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人，/洲繼.制. 1991，观341，使3-[(2-二甲胺基）乙烯基;|異呤唑并p，4-d]-嗒畊 -7(6H)-酮(XXXIII)與肼反應，其中Ri、r5及Ri 〇均如上文定義， 產生4-胺基-5-(2H-吡唑-3-基）-2H-嗒畊_3·酮（XXXIV)。 藉本質上已知之方法，例如F. Effenberger等人，C7^m 1984,矽，4687，使 4-胺基-5-(2H-吡唑-3-基）-2H-嗒畊-3-酮（XXXIV)， 其中R1、R5及R10均如上文定義，與式（χχχνπ)烷基化劑反 應’其中R12為烷基或芳基，而得4_胺基-5-(211_吡唑士基）_2Η-嗒畊-3-酮（XXXV)。 97349 -65- 200526593 根據本發明之另一方面，一些式（I)之特定化合物，且特 別是式（XXXIX)、（XL)、（XLI)及（XLII)化合物，可如圖式7中 所示獲得。 圖式7
藉本質上已知之方法，例如V· Dal Piaz等人，办扣心沿，1988, 213-214 ’式（ΧΧΙΠ)異啰唑并[3,冬d]嗒畊之氧化性分 裂，其中R1、R5及R10均如上文定義，獲得S(XXXI)孓醯基冬 确基-3-酮基-2,3_二氫tr荅呼。 式（XXXI) 基-4-硝基各酮基-2,3-二氫嗒啡，其中Ri、R5 及R10均如上文定義，與式R2R3NH芳基或雜芳基胺之後續 反應’其中R2與R3均如前文定義，獲得孓醯基_2沁嗒畊斗酮 (XXXVIII)。此反應較佳係於溶劑譬如乙醇中，在室溫至溶 97349 -66· 200526593 劑之沸點間之溫度下進行。 藉本質上已知之方法，例如V· Dal Piaz等人，1991， %，1173，式（XXXVIII) 5-醯基-2H-嗒畊-3-酮之還原，其中R1、 R2、R3、R5及R10均如上文定義，獲得式（XXXIX)化合物。 藉本質上已知之方法，例如V· Dal Piaz等人，五wr· MM· C/zem. 1991，32, 1173，式（XXXIX)羥烷基衍生物，其中 R1、R2、R3、 R5及R1G均如上文定義，與式R13 OH醇之縮合，其中R13為烷 基或芳基，獲得式（XLI)化合物。 藉本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人，Ewr· /. CAem. 1991，32, 1173，式（XXXIX)羥烷基衍生物之脫水，其中R1、R2、 R3、R5及R1G均如上文定義，獲得式（XL)化合物。 藉本質上已知之方法，例如V· Dal Piaz等人 1991，32, 1173，式（XL)烯基衍生物之還原，其中R1、R2、R3、 R5及R1G均如上文定義，獲得式（XLII)化合物。 根據本發明之另一方面，一些式（Π)中間物，且特別是式 (lie)中間物，可如圖式8中所示獲得。 圖式8
藉本質上已知之方法，例如Ρ· H· J· Carlsen等人，J· //你racj/c/· CAem. 1994, 3人805，5-胺基-6-酮基-1,6-二氫嗒啡-4-羧酸 (XXVIII)，其中R1與R5均如上文定義，以二氯化亞硫醯之活 200526593 化，接著與式R14CONHNH2醯肼反應，其中R14為烷基或芳 基，獲得式(XLIII)化合物。 藉本質上已知之方法，例如A. P. Grekov等人，J. C7^m。 f英莩）1959, 29, 3054，式（XLIII)化合物之脫水，其中R1、 R5及R14均如上文定義，獲得式（lie) 4-胺基-5-([l，3,4]噚二唑-2-基）-2H-嗒畊-3-酮。 根據本發明之另一方面，一些式（II)中間物，且特別是式 (Ilf)中間物，可如圖式9中所示獲得。 圖式9
R. m 按照本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人，//eeraqyc/es 1991，32, 1173，式（XXIa)異哼唑與肼之反應，其中R5與R7均如 上文定義，獲得式（XLVI) 5-胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒畊-4-羧甲 酸。 式（XLVI) 5·胺基-6-酮基-1,6-二氫嗒畊-4-羧曱醛，其中R5係 如前文定義，藉本質上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人， 1996, /4, 53，與式（V)烧基化劑之後續反應， 97349 -68- 200526593 其中R1係如前文定義，且X為脫離基，譬如氯或溴原子或 甲烷磺酸根、對-甲苯磺酸根或苯磺酸根基團；或於三苯膦 與偶氮二羧酸二乙酯存在下，藉本質上已知之方法，例如 G. 0· Mitsunobu 等人，/· ^(m· CAem. 1972, 94, 679，與式 R1 OH 醇 縮合，其中R1係如前文所述；獲得式（XLVII) 5-胺基-6-酮基-1，6-二氫嗒畊-4-羧甲醛。 按照本質上已知之方法，例如D· Heyl等人；/ 乂所· CAem.私c. 1%1，乃，3430，式（XVLII) 5-胺基各酮基-1，6-二氫嗒畊冬羧曱 酸，其中R1與R5均如上文定義，與式NH2 OR15 〇-院基羥基胺 之縮合，其中Ri5為烷基，獲得式（IIf)孓胺基各酮基]，6_二氫 嗒畊-4-羧曱醛〇-烷基肟。 根據本發明之另一方面，一些式（II)之特定化合物，且特 別疋式（Ilg)化合物，其中R4為醯氧基甲基，可如圖式1〇中 所示獲得。 圖寒Jft
R15C00H (LI)
97349 200526593 知：、本貝上已知之方法，例如V. Dal Piaz等人， 1991，32, 1173 ’式（XXIa)異4唾，其中r5與r7均如前文定義， 與經取代肼（XLVIII)之反應，其中Ri係如前文定義，獲得式 (XLIX)異嘮唑并[3,4-d]嗒畊-7-酮。 異崎嗤并[3,4-d]嗒啩-7-酮與還原劑譬如硼氫化鈉之後續 反應’產生式（L) 4-胺基-5-羥甲基-2,6-二甲基-2H-嗒畊-3-酮。 反應可使用例如二甲亞砜、四氫呋喃或甲醇作為溶劑，在 -20°C與溶劑之沸點間之溫度下進行。 按照本質上已知之方法，式（L) 4-胺基-5-羥甲基-2,6-二甲基 -2HH3,與式（LI)羧酸之縮合，獲得式（IIg)酯。 當所定義之基團R1至R5在前述方法之條件下，係容易接 受化學反應，或係與該方法不相容時，可根據標準實務使 用習用保護基，例如，參閱T· W. Greene與P· G· M. Wuts，在，，有 機化學上之保護基’’，第3版，John Wiley & Sons (1999)。去除保護 將可能形成式（I)化合物合成中之最後步驟。 式(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(xvm)、卿^ (XXVI)、（XXX)及（XLVIII)化合物係為已知化合物，或可由已 知方法類推而製成。 藥理學活性 PDE4檢測程序 使欲被測試之化合物於ImM儲備液濃度下，再懸浮於 DMS0中。將化合物在從10 _改變至1〇pM之不同濃度下測 試’以計异1C：5 〇。此等稀釋液係於96井板中完成。在一此 情況中，係使含有經稀釋化合物之板於檢測前經冷减。在 97349 -70- 200526593 此等情況中，係使板於室溫下解凍，並攪拌15分鐘。
將十微升經稀釋之化合物倒入π低結合π檢測板中。將含 有50 mM Tris pH 7.5, 8.3 mM MgCl2，1.7 mM EGTA 及 15 nM [3H]-cAMP 之八十微升反應混合物，添加至各井中。藉由添加含有 PDE4之十微升溶液引發反應。然後，將板於攪拌下，在室 溫下培養1小時。於培養後，以50微升SPA珠粒使反應停 止，並在室溫下，將反應物再培養20分鐘，然後使用標準 裝設儀器度量放射活性。 反應混合物係經由將90毫升H20添加至10毫升10X檢測 緩衝液（500 mM Tris pH 7.5, 83 mM MgCl2，17 mM EGTA)與 40 微升 1 //Ci/微升[3H]-cAMP中而製成。SPA珠粒溶液係經由將500 毫克添加至28毫升H20 (以提供20毫克/毫升珠粒之最後濃 度）與18 mM硫酸鋅中而製成。 其結果係示於表1中。 編號 HPDE4B 或 IC50PDE4(_ 7 3.9 13 5.4 15 13 18 22 21 13 26 0.48 33 18 35 1.1 36 89 50 3.9 57 9.8 58 1.6 97349 -71 - 200526593 可自表1明瞭的是，式（I)化合物係為磷酸二酯酶4 (PDE 4) 之有效抑制劑。本發明之較佳嗒畊-3(2H).衍生物對於PDE4 之抑制具有IQo值（如上文定義所測得）係低於100nM，較佳 係低於50 nM，而最佳係低於3〇 nM。此等化合物亦能夠阻 斷一些預發炎細胞活素例如TNF α之生產。 因此，其可用於治療過敏性、炎性及 其中預發炎細胞活素之阻抑或PDE4之選擇性抑制可為有 利之疾病或症狀。此等疾病狀態包括氣喘、慢性阻塞肺病、 過敏性鼻炎、風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、骨 骼構造病症、絲球體性腎炎、多發性硬化、關節黏連脊椎 炎、格雷武司氏眼病、重症肌無力、尿崩症、移植物排斥， 胃腸病症，譬如刺激性腸疾病、潰瘍性結腸炎或克隆氏病， 敗血性休克、成人呼吸困難徵候簇，及皮膚病，譬如異位 性皮炎、接觸性皮膚炎、急性皮肌炎及牛皮癖。其亦可作 為腦血管功能之改質劑使用，以及用於治療其他⑽相關 =病’譬如癡呆症、阿耳滋海默氏錢、抑f，及作為改 變理智齊j。 ♦當與其他藥物譬如類固醇及免疫抑制劑譬如環抱素A、 雷帕黴素或T-細胞受體阻斷劑合併投藥時，本發 亦為有利。於此情財，此等化合物 ^ σ 劑量之诘小m L 柒允許其他樂物 減少’因此預防與類固醇及免疫抑 之不想要副作用出現。 心者有關聯 就像其他PDE4抑制劑（參閱上述參考資 化合物亦可在預防及/或治療處理後，用於阻斷因== 97349 -72· 200526593 d、壓力、虱、乙醇及濃酸所引致之糜爛與潰瘍生成作用， 〇病原抝s如/肖炎藥物（類固醇或非類固醇消炎劑）。 在胃腸病理學疾病例如藥物所引致之潰瘍、消化性潰 瘍、幽門螺旋桿菌相關之潰癌、食管炎及胃食管回流疾= 之預防及/或治療處理上，其可單獨使用或併用抗酸藥及/ 或*ί/L分泌樂物。 其亦可用於治療某些病理學狀況，其中對細胞或組織之 傷害係經過例如缺氧症或過量自由基生產之症狀而產生。 此=有利作用之實例為冠狀動脈閉塞後心臟組織之保護， 或田添加本纟明化合物至欲供健存移植器官或流體譬如血 液或精蟲之保存溶液中時，細胞與組織存活力之延長。其 亦在組織修復與傷口癒合上有利。 口此本發明之σ荅畊衍生物及其藥學上可接受之 鹽，以及包含此種化合物及/或其鹽之醫藥組合物，可使用 於冶療或預防容易藉由磷酸二酯酶4之抑制而受改正之人 類身體病症之方法中，纟包括對需要此種治療之病患投予 有效量之本發明嗒啡-3(2H)-_衍生物。 表1之結果证貫式（1)化合物為磷酸二酯酶4 (PDE4)之有效 抑制^ ’且因此可用於治療或預防已知容易藉由PDE4之抑 制而又改正之病理學症狀、疾病及病症，譬如氣喘、慢性 阻塞肺、疾病、風濕性關節炎、異位性皮炎、牛皮癬或刺 激性腸疾病。 本％明化合物亦可與已知在此等疾病之治療上有效之其 他藥物併用。例如併用類固醇、免疫抑制劑、T-細胞受體 97349 -73- 200526593 阻斷劑及/或消炎藥物， 、勿以同日可、個別或相繼使用於人類$ 動物身體之治療。 、a 因此，本發明之另_ 項具體貫施例係為式（I)化合物在華 劑製造上之用途，兮藥句及m 长弟 °亥樂劑係用於治療或預防已知容易藉由 PDE4之抑制而受改 正之病理學症狀、疾病及病症，以及一 種治療患有容易蕤ώ如座丨^ 印由抑制PDE4而受改正之病理學症狀或 疾病之病患之方法，甘 -、〇括對該病患投予有效量之式①化 合物。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含至少-種式(I)嗒哜 3(2Η) _何生物或其藥學上可接受之鹽作為活性成份，伴隨 著藥學上可接受之賦形劑，譬如載劑或稀釋劑。活性成份 可佔、、且口物之0.001%至99%重量比，較佳為〇·㈣至慨重量 比’依配方之性質’及在施用之前，是否施行進—步稀釋 而定。組合物較佳係以適用於口服、局部、鼻、直腸、經 皮或可注射投藥之形式組成。 與活性化合物或此種化合物之鹽混合以形成本發明组合 物之藥學上可接受賦形劑本質上料習知，且所使用之實 際賦形劑係依尤其是投予組合物之所意欲方法而定。 供口服投藥之組合物可採取片劑、阻滞片劑、舌下片劑、 膠囊、吸Α氣溶膠”及入溶液、#粉吸入或液體製劑譬如 混合物、酏劑、糖漿或懸浮液之形式，均含有本發明之化 合物；此種製劑可藉由此項技藝中所習知之方法製成。 可用於製備組合物之稀釋劑，包括可與活性成份相容之 液體與固體稀釋劑，若需要，則伴隨著色或矯味劑。片劑 97349 200526593 或膠囊可合宜地含有2盥5〇〇 其鹽。 /、宅克間之活性成份，或等量之 適合口服使用之液體組合物 j壬，合液或懸净液形式。該 / 為/舌性化合物之可溶性蹄十甘Μ 且併用例如瑤棰 -或，、他衍生物之水溶液， Π、 以形成_。此料㈣包含本發明之 不岭性活性化合物或豆 隨荽縣W 飞/、系干上可接受之鹽，且併用水，伴 現者心手劑或繞味劑。 供非經腸注射之組合物可製自可溶性鹽，其可以或可以 不、’工康乾’且其可溶於不含熱原水性媒質或其他適當非絲 腸注射流體中。 、工 供局部投藥之組合物可採取軟膏、乳膏或洗劑之形式， 均含有本發明之化合物；此種製劑可藉由此項技藝中所習 知之方法製成。 白 有效劑量通常係在每天则⑻毫克活性成份之範圍内。日 服劑量可以每天一或多次治療，較佳為丨至4次治療投藥。 本發明將進一步藉下述實例說明。此等實例係僅以說明 方式給予，並不欲被解釋為限制。 本發明化合物及於其中使用之中間物之合成，係藉下述 實例（包括製備實例（製備1至33))說明，其並非以任何方式 限制本發明之範圍。 1Η核磁共振光譜係被記錄在Varian Gemini 300光譜儀上。 低解析質譜（m/z)係使用ESI離子化作用，被記錄在 Micromass ZMD 質譜儀上。 熔點係使用Perkin Elmer DSC-7裝置記錄。 97349 -75- 200526593 層析分離（標準方法）係使用裝有Sy_etry C18 (2·1 x l〇毫 米’ 3·5耄米）管柱之Waters 2690系統獲得。流動相為曱酸(0.4 宅升）、氨⑼1毫升）、甲醇（500毫升）及乙腈（500毫升）(B)， 與曱酸(〇·46毫升）、氨（0.115毫升）及水（1000毫升）(A):首先在 18分鐘内’從〇%至95% B，然後4分鐘，使用95% B。於兩 次注射間之再平衡時間為5分鐘。流率為0.4毫升/分鐘。注 射體積為5微升。二極體陣列層析圖係於21〇 nM下收集。 層析分離（方法B)係使用裝有Symmetry C18 (2.1 X 10毫米， 3·5毫米）管柱之Waters 2690系統獲得。流動相為甲酸（〇·4毫鲁 升）、氨（0.1毫升）、曱醇（5〇〇毫升）及乙腈（5〇〇毫升）(B)，與 曱酸(0·46毫升）、氨（0.115毫升）及水（1000毫升）(A):首先，在 26分鐘内，自〇%至95%，然後4分鐘，使用95%b。於兩次 注射間之再平衡時間為5分鐘。流率為〇·4毫升/分鐘。注射 體積為5微升。二極體陣列層析圖係於21〇 ηΜ下收集。 【實施方式】 製備實例 製備1 · 5-乙醯基_4_[(3_氣苯基）胺基】-2-乙基_6_苯基嗒啡_3(2Η)_酮 於5-乙醯基_2_乙基冬硝基-6-苯基嗒畊_3(2Η)_酮（100毫克， 0.34 毫莫耳）(Dal Piaz，V 等人，乂 MM· CA伽· 1997,规 1417)在乙醇 (2毫升）中之經攪拌溶液内，分次添加3_氯苯胺（132毫克， 1.04毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，並 藉過濾收集最後產物，及以乙醇與乙醚洗滌，產生標題化 合物（65%產率）。 97349 -76- 200526593 熔點 189.0-190.6°C。 5(DMSO-d6) : 1·34 (t，3H)，1.75 (s，3H)，4.18 (q，2H)，7.02 (m5 1H)， . 7.17 (m，2H)，7.30 (m，3H)，7.40 (m，3H)，9.05 (s，1H)· 製備2 5-胺基小乙基_6-氧基，酮基_3_苯基_1，6-二氳嗒啩-4-羧甲醛 將5-胺基-6-酮基-3-苯基_1，6_二氫嗒畊_4_羧甲醛（Dal Piaz V·，
Ciciani，G·，Giovannoni，M.R，# 環，1991，32, 1173-9)(258 毫克，1.2 毫 莫耳）、溴乙烷（294毫克，2·7毫莫耳）及無水碳酸鉀（240毫 克，2.4毫莫耳）在無水DMF (5毫升）中之混合物，於85°C下 攪拌2小時。添加冷水（25毫升），並藉過濾收集沉澱物，產 生標題產物（90%)。 δ (CDC13) ： 1.43 (t5 3H), 4.27 (m5 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.48 (m, 5H)5 9.75 (s，1H). 製備3 5-胺基-1_乙基-6-酮基-3-苯基_1，6_二氫-a荅〃井-4-叛甲搭〇-甲基-月亏 將製備2之標題化合物（121毫克，〇·5毫莫耳）在MeOH (5毫 籲 升）中之懸浮液，以曱氧基胺鹽酸鹽（50毫克，0.6毫莫耳） 與Na〗CO3 (64毫克，0.6毫莫耳）在水（1〇毫升）中之溶液處理。 然後添加醋酸（0.5毫升），並使混合物回流24小時。以冰水 稀釋，獲得反應產物，將其藉過濾分離（98%產率）。 δ (CDC13) : 1·43 (t，3H)，3.95 (s，3H)，4.30 (m，2H)，6.65 (bs，1H)，7.45 (m，5H)，7.90 (bs，1H)，7.95 (s，1H). 製備4 5-胺基_6-嗣基-3_苯基_1，6_二氫荅喷_4-致酸甲醋 97349 -77- 200526593 於4-苯基-6H-異唠唑并[3,4_d]嗒畊；酮（33〇毫克，155毫莫 耳）(V.DalPiaz等人，雜環，1991，32⑻，1173)在甲醇（15毫升）中之 經攪拌溶液内，添加六氫吡啶（〇·4毫升），並使混合物回流i 小時。於減壓下移除溶劑，並將殘留物以水處理。將如此 形成之固體藉過濾分離，並乾燥，產生標題產物（70%產率）。 5 (CDC13) : 3.49 (S，3H)，7.02 (bs，2H)，7.38 (s，5H). 製備5 5-胺基_1_乙基-6-酮基_3_苯基_1，6_二氫-σ荅畊-4-羧酸甲酯 於製備4之標題化合物（245毫克，1毫莫耳）在無水二甲基 甲醯胺（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸鉀（276毫克，2 毫莫耳）與溴乙烷（0.150毫升，2毫莫耳），並將最後混合物 於85°C下攪拌2小時。然後，將其傾倒在冰水上。將如此形 成之固體藉過濾分離，並乾燥，產生標題產物（95%)。 (5 (CDC13) : 1.41 (t，3H)，3.48 (s，3H)，4·25 (q，2H)，7.00 (s，2H)，7.38 (s, 5H). 製備6 5_胺基·1_乙基_6_酮基_3-苯基-1，6_二氫-塔畊-4-羧酸 將製備5之標題產物（464毫克，1.7毫莫耳）在6NNaOH (7毫 升）與EtOH (10毫升）混合物中之溶液，於室溫下攪拌ι·5小 時。然後，於減壓下移除溶劑，並將如此獲得之殘留物以 水稀釋’及以6Ν HC1酸化。渡出如此形成之固體，並以水 洗滌，產生所要之產物（75%)。 (5 (CDC13) : 1.42 (t，3Η)，4.22 (q，2Η)，7.40 (s，5Η)· 製備7 97349 -78- 200526593 5_胺基·1_乙基-6-酮基-3-苯基_1，6_二氫-嗒畊-4_羧醯胺 將製備6之標題化合物（337毫克’丨·3毫莫耳）在二氯化亞 硫醯（5毫升）中之經攪拌混合物，於6〇°C下加熱1小時。然 後，使其冷卻下來，並於減壓下移除溶劑。於〇°C下添加氨 (33%水溶液，7毫升），並將混合物攪拌1小時。將如此形成 之固體濾出，以水洗滌，及乾燥，產生所要之產物（60%)。 5 (CDC13) : 1.40 (t，3H)，4.23 (q，2H)，4·95 (s，1H)，5.00 (S，1H)，7.46 (s，5Η)· 製備8 5-胺基-1-乙基-6-嗣基-3-苯基-1，6-二氮-塔呼-4_甲猜 使製備7之標題產物（186毫克，0.72毫莫耳）懸浮於P0C13 (5 毫升）中，並將混合物於50-6(TC下攪拌1小時。然後，使其 冷卻下來，並小心添加冰水。將如此形成之固體藉過渡分 離，並乾燥，產生所要之產物（80%)。 6 (CDC13) : 1.43 (t，3H)，4.26 (q，2H)，7·40-7·78 (m，5H)· 製備9 4-(4-氟苯甲醯基）_異嘮唑-3_羧酸乙酯 於乙醇鈉（884毫克，13毫莫耳）之已冷卻（〇。〇)且經擾拌溶 液中，添加無水乙醇（20毫升）中之3-(4-氟苯基）-3-酮基丙醛 (Baram, S. G. ； Shkurko, 〇. p. ; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)(2.16克，13宅莫耳）。然後，於i小時期間逐滴 添加氣基（羥胺基）贈酸乙酯（2克，13.3毫莫耳）在無水乙醇 (10毫升）中之溶液。於減壓下移除溶劑，並將殘留物以冷 水洗滌。最後，藉過濾分離標題產物，並乾燥（58%)。 97349 -79- 200526593 5 (CDC13) : 1.27 (t，3H)，4·34 (q，2H)，7·20 (m，2H)，7.88 (m，2H)，8·80 (s，1Η). 製備10 4- (4-氟苯基)-6H_異崎唾并[3,4_d卜荅畊_7-酮 將製備9之標題化合物（〇·526克；0.2毫莫耳）、多磷酸（4 克）、肼水合物（0.25克，5毫莫耳）及乙醇（4毫升）之混合物， 於80°C下攪拌6小時。然後，使其冷卻下來，並添加冰水。 精過濾、收集沉殿物’以水洗條，及乾燥，產生所要之化合 物（67%)。 δ (DMSO-d6) ： 7.37 (m? 2H), 7.92 (m5 2H), 10.29 (s, 1H), 12.81 (s, 1H). 製備11 5- 胺基_3-(4_氟苯基)-6_嗣基-1，6-二氫-塔畊_4_叛酸甲酯 使用製備4中所述之實驗程序，自製備1〇之標題化合物 獲得，為固體（88%)。 5 (CDC13) : 3.52 (s，3H)，7.04-7.46 (m，4H). 製備12 5_胺基-1_乙基-3-(4-氟苯基)_6_嗣基七卜二氫^荅畊冬羧酸甲酯 使用製備5中所述之實驗程序，自製備η之標題化合物獲 得，為固體（96%)。 δ (CDC13) : 1.40 (t，3Η)，3.52 (S，3Η)，4.23 (q，2Η)，7.08 (m，2Η)，7.34 (m，2H). 製備13 5_胺基-1_乙基-3-(4-氟苯基卜6,基4,6-二氫-嗒畊-4•羧酸 使用製備6中所述之實驗程序，自製備12之標題化合物 97349 -80 - 200526593 獲得，為固體（67%)。 5 (CDC13) : 1.30 (t，3H)，4.05 (q，2H)，7.05-7.80 (m，4H)，13.00 (s，1H). 製備14 5_胺基小乙基-3_(4_氟苯基）-6-酮基-1,6-二氫-嗒畊羧醯胺 使用製備7中所述之實驗程序，自製備13之標題化合物 獲得，為固體（79%)。 5 (CDC13) : 1.41 (t，3H)，4.24 (q，2H)，4.95 (s，1H)，5.58 (s，1H)，7·16 (m，2Η)，7.52 (m，2Η)· 製備15 5-胺基-1-乙基-3-(4-氣苯基)-6-嗣基-1，6_—·氮-塔哨 -4-甲腊 使用製備8中所述之實驗程序，自製備14之標題化合物 獲得，為固體（61%)。 5 (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 4.26 (q5 2H), 7.18-7.85 (m, 4H). 製備16 4_(3_氟苯甲醯基）_異噚唑各羧酸乙酯 標題化合物係使用製備9中所述之實驗程序，於乙醇鈉 存在下，自 3-(3-氟苯基）-3-酮基-丙醛（Baram，S. G.; Shkurko, Ο. P.; Mamaev，V· R Seriya MzM 1983, 111_17)與氣基（羥胺 基）醋酸乙酯開始而獲得，為固體（52%產率）。 5 (CDC13) : 1.28 (t，3H)，4.35 (q，2H)，7.30-7.70 (m，4H)，8.83 (s，1H). 製備17 4-(3-氟苯基)_6H_異吟唑并[3,4-d】嗒畊-7-酮 使用製備10中所述之實驗程序，自製備16之標題化合物 獲得，為固體（71%)。 97349 -81 - 200526593 δ (CDC13) · 7.20-7.60 (m5 4H), 9.35 (s, 1H)? 9.98 (s? 1H). 製備18 5-胺基-3-(3-敗苯基）-6-酮基-1，6-二氫塔〃井-4_緩酸甲S旨 使用製備4中所述之實驗程序，自製備π之標題化合物 獲得，為固體（73%)。 5 (CDC13) : 3.51 (s，3H)，6.90-7.60 (m，4H). 製備19 5_胺基小乙基-3·(3-氟苯基)-6-酮基-1,6-二氫·嗒畊-4·羧酸甲酯 使用製備5中所述之實驗程序，自製備18之標題化合物 獲得，為固體（95%)。 δ (CDC13) ： 1.41 (t5 3H), 3.52 (s, 3H)5 4.24 (q, 2H), 7.00-7.43 (m5 4H). 製備20 5-胺基-1_乙基-3-(3-氟苯基)-6-酮基-1,6-二氫-塔〃井-4-致酸 使用製備6中所述之實驗程序，自製備19之標題化合物 獲得，為固體（73%)。 δ (CDC13) : 1.25 (t，3H)，4.07 (q，2H)，7.00-7.80 (m，4H)，13.00 (s，1H). 製備21 5-胺基-1乙基-3-(3-象苯基)-6-嗣基-1，6_二氮荅喷-4-叛酿胺 使用製備7中所述之實驗程序，自製備20之標題化合物 獲得，為固體（60%)。 5 (CDC13) ： 1.41 (t5 3H), 4.24 (q5 2H), 5.00(s, 1H)5 5.60 (s, 1H), 7.00-7.55 (m，4H)· 製備22 5-胺基_1-乙基_3-(3-敗苯基)-6-網基-1，6_二氮荅11 井-4_甲月青 97349 -82- 200526593 使用製備8中所述之實驗程序，自製備21之標題化合物 獲得，為固體（80%)。 5 (CDC13) : 1.43 (t，3H)，4.26 (q，2H)，7.10-7.55 (m，4H). 製備23 5_乙醯基-4-胺基-2-乙基_6_苯基嗒畊_3(211)_酮 使6-乙基各曱基斗苯基異呤唑并[3,4-d]嗒畊-7(6H)-酮 (Dal Piaz，V·等人，/ Med C7^m· 1997,初，1417)(2.0 克，7.83 毫莫耳） 與10%鈀/炭（400毫克）在乙醇（400毫升）中之混合物，於2巴 氳大氣及室溫下振盪3小時。濾出觸媒，並於減壓下移除溶 劑，產生標題化合物（98%產率）。
熔點 150.8-152.7°C 5 (CDC13 )·· 1.43 (t，3H)，1.67 (bs，2H)，1.78 (s，3H)，4.26 (q，2H)，7.45 (s，5H)· 製備24 4-胺基-5-(2-溴基乙醯基）_2-乙基-6-苯基-2H-嗒畊_3, 於製備23之彳示通化合物（205宅克’ 〇·8毫莫耳）在無水醋酸 (2.5毫升）中之溶液内，於47%ΗΒΓ(0·4毫升）存在下，逐滴添 加％ (41微升’ 0.8毫莫耳）在無水醋酸（ι·5毫升）中之溶液。 將此合物於40 C下攪:拌1小時，然後以冰水處理。將如此形 成之固體藉過濾收集，並自乙醇藉再結晶純化，產生標題 產物（88%)。 5 (CDC13) : 1.43 (t，3H)，3.50 (s，2H)，4.26 (q，2Η)7·50 (s，5H)· 製備25 4-胺基_2_乙基-5_(2-甲基嘧唑_4_基)_6_苯基-2Η_嗒喷各酮 97349 -83- 200526593 於製備24之標題化合物（219毫克，0.65毫莫耳）在乙醇（5 毫升）中之懸浮液内，添加硫基乙醯胺（5〇毫克，〇·65毫莫 耳），並使混合物回流1·5小時，以冰與水處理並過濾後， 獲得所要之產物（80%產率）。 5(CDC13): 1·43 (t，3Η)，2.75 (s，3Η)，4.30 (m，2Η)，6.17 (s，1Η)，6.60 (S， 2H)，7.42 (m，5H). 製備26 4-胺基-2-乙基-6_苯基-5_(2-苯基嘧唑-4_基)_2H-嗒啡-3-酮 使用製備25中所述之實驗程序，自製備24之標題化合物 獲得，為固體（80%)。 5(CDC13 )·· 1.46 (t，3H)，4.32 (q，2H)，6.33 (s，1H)，7.36 (s，5H)，7.50 (m，3H)，7.95 (m，2H). 製備27 二甲胺基）乙稀基}_6-乙基-4-苯基異，号唾并[3,4-d]-塔呼 •6(7H)-嗣 將3-曱基_6_乙基冰苯基異崎唑并[3,4-d]-塔畊-6(7H)-酮 (Dal Piaz，V 等人，J· CAem· 1997, 40，1417)(0.3 克，1.17 毫莫耳） 與N，N-二甲基甲醯胺二曱基縮醛（4.5毫升）之混合物，於1〇〇 °C下攪拌4小時。於冷卻後，藉過濾收集沉澱物，以冷乙醇 洗滌，及乾燥，產生標題化合物（63%)。 5 (CDC13) : 1.40 (t，3H)，2.80 (s，6H)，4.20 (q，2H)，7.50 (m，7H). 製備28 4-胺基_2_乙基_6_苯基-5-(2H_吡唑_3_基）-2H-嗒畊_3·酮 使製備27之標題化合物（150毫克，〇_5毫莫耳）在乙醇（3毫 97349 -84- 200526593 升）與肼水合物（〇·75毫升，24毫莫耳）中之懸浮液，回流2小 時。於冷卻後，藉過濾收集沉澱物，以冷乙醇洗務，及乾 燥（88%)。 (5(CDC13) : 1.40 (t，3H)，4.30 (q，2H)，5.80 (d，1H)，7.20-7.40 (m，6H)， 7.60 (bs，2H). 製備29 4_胺基-2-乙基_5-(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-6-苯基_211_嗒畊_3_酮 於製備28之標題化合物（197毫克，〇.7〇毫莫耳）在無水二 曱基甲醯胺（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸鉀（193毫 克，1.4耄莫耳）與埃化曱烧（87微升，ι·4毫莫耳），並將最後 混合物於85°C下攪拌3小時。然後將其傾倒於冰水上。將如 此形成之固體藉過濾分離，並乾燥，產生標題產物（57%產 率）。 (5 (CDC13)： 1.43 (t, 3H)5 3.91 (s, 3H), 4.29 (q5 2H), 5.19 (d, 1H)5 7.08 (d, 1H)? 7.36 (s, 5H). 製備30 5·胺基-1-乙基-6-酮基-3-苯基，卜二氫_嗒畊j羧酸N，_乙醯基_ 醯肼 將製備6之標題化合物（337毫克，13毫莫耳）在5毫升二氣 化亞硫醯中之經攪拌混合物，於6(rc下加熱丨小時。然後， 使其冷卻下來，並於減壓下移除溶劑。使如此形成之產物 溶於無水二氧陸圜（8毫升）中，並添加醋酸醯肼Ο%毫克， 3.5毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌15小時。藉過濾收集 反應產物，並乾燥（90%產率）。 97349 200526593 5 (DMSO) ： 1.35 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.17 (bs, 2H), 7.30-7.60 (m，5H)，ί0·28 (s，1H)，10.43 (s，1H). 製備31 4·胺基_2-乙基-5-(5_甲基-[1，3,4】噚二唑_2_基)-6苯基-2&嗒畊各酮 使製備30之標題化合物（220毫克，〇·7毫莫耳）之懸浮液懸 浮於POC13 (3.5 ^:升）中，並於60 C下授拌5小時。以冰與水 小心處理，並過濾，產生所要之產物（57%)。 5 (CDC13) : 1.47 (t，3H)，2.22 (s，3H)，4.29 (q，2H)，7.30-7.46 (m，5H)· 製備32 2_乙基_6_苯基_4,5_二氫-2H-嗒啡-3-酮 將厂酮基苯丁酸(20.0克，〇_112莫耳）、乙基肼草酸鹽（16.8 克，0.112莫耳）及酷酸納（33.6克，0.247莫耳）在240毫升乙醇 中之混合物’於回流下加熱7小時。移除乙醇，並將殘留物 以水處理。以一氣甲烧卒取半固體團塊。將有機層以水洗 務，以硫酸納酐脫水乾燥，及蒸發。使所獲得之油（22.9克） 經由以乙醚處理而純化，產生標題化合物（64%產率）。 δ (CDC13) · 1.25 (t5 3H), 2.60 (t5 2H)5 2.90 (t5 2H)5 3.90 (q5 2H), 7.40 (m5 3H)，7·75 (m，2H)· 製備33 2-乙基-6-本►基答呼-3-網 將溴（13.17克，0.082莫耳）逐滴添加至製備32之標題產物 (14·5克，0.072)在280毫升冰醋酸中之溶液内，於9〇°c下力口 熱。於添加後’在90°C下，將溶液再搜拌一小時。移除醋 酸，並將殘留物以NaOH 2N處理，及以二氣甲烧萃取。將有 97349 -86 - 200526593 機層以水及鹽水洗務，以硫酸納酐脫水乾燥，及蒸發。使 所獲得之油在冷凍庫中固化，產生標題化合物（98%)。 LRMS ： m/Z201 (M+l)+. 5 (CDC13) : 1·40 (t，3H)，4.30 (q，2H)，7.00 (d，1H)，7.50 (m，3H)，7.70 (d，1H)，7.80 (m，2H)· 製備34 4-胺基_2-乙基-6-苯基-2H-11 荅呼_3-嗣 將製備33之標題產物（7.0克，0.035毫莫耳）與肼單水合物 (210毫升）之混合物，於回流下加熱24小時。添加另一數量 之肼水合物（200宅升）’並保持回流，再歷經24小時。使溶 液於室溫下冷卻’並以水(400毫升）稀釋。過濾此懸浮液， 並將殘留物以水洗滌，及在真空烘箱中乾燥，產生標題化 合物（85%)。 LRMS ： m/Z216(M+l)+. δ (CDC13) · 1.40 (t, 3H)5 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s5 1H), 7.40 (m，3H)，7.72 (m，2H). 製備35 2-乙基_6-p比淀-3-基-2Η-σ荅呼-3-酮 將3-乙醯吡啶（4.55毫升，0.042莫耳）添加至乙醛酸（3·8克， 0.042莫耳）與碳酸鉀（11.3克，〇·080莫耳）在水（5〇毫升）中之冷 溶液内。將混合物於室溫下攪拌25小時，然後，在冰中冷 卻。添加醋酸（17.5毫升，0·290莫耳），接著添加乙基肼草酸 鹽（7.51克，0.050莫耳）。將溶液於回流下加熱3小時，並於 冰中冷卻。添加碳酸鉀至ρΗ7，並以二氣甲烷萃取此溶液。 97349 -87- 200526593 使有機層瘵發，並使所獲得之油藉管柱層析純化（矽膠，己 烧/醋酸乙S旨）’產生標題化合物（49%)。 δ (CDC13) ： 1.40 (t3 3H)5 4.30 (q5 2H)5 7.05 (m, 1H)? 7.40 (m5 1H)5 7.70 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.70 (d，1H)，9.05 (s，1H)· 製備36 4-胺基_2_乙基_6-峨咬_3-基_2H_4 p井_3_嗣 按A?、製備34中所述之實驗程序，自製備％之標題化合物 獲得，為固體（71%)。 5 (CDC13) : 1.40 (t，3H)，4·30 (q，2H)，5.10 (s，2H)，6.70 (s，1H)，7.40 (m，1H)，8·10 (m，1H)，8·70 (d，1H)，9.05 (s，1H). 製備37 2_甲基_6_吡啶_3_基-2H-嗒畊-3_酮 使用製備35中所述之貫驗程序，自3_乙酿基p比唆、乙酸 酸及甲基肼獲得，為固體（36%)。 LRMS ： m/Z 188(M+1)+. 5 (CDC13): 3.90 (s，3H)，7.05 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7·70 (m，1H)，8·10 (m，1H)，8.70 (d，1H)，9.05 (s，1H). 製備38 4-胺基-2-曱基_6_吡啶_3_基_2H_嗒畊-3-酮 按照製備34中所述之實驗程序，自製備37之標題化合物 獲得，為固體（53%)。 LRMS ： m/Z203 (M+l)+. δ (CDC13) : 3·90 (s，3H)，5.10 (s，2H)，7.70 (s，1H)，7.30 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8·60 (d，1H)，9.00 (s，1H). 97349 -88 - 200526593 製備39 2-乙基-6-ρ比咬-4-基_2H-塔啡_3-網 使用製備35中所述之實驗鞋皮 ^ ^ 貝叛矛王序，自4-乙醯吡啶、乙醛酸 及乙基耕卓酸鹽獲得’為固體（38%)。 LRMS ： m/Z202(M+l)+. 5 (DMSO-d6) ： 1.38 (t, 3H)5 4.20 (q? 2H)? 7,10 (m? iH)? 7.90 (m, 2H), 8·18 (m，1H)，8.70 (m，2H). 製備40 4-胺基-2-乙基_6_峨咬_4-基_2H_塔啡_3_嗣 按照製備34中所述之實驗程序，自製備％之標題化合物 獲得，為固體（74%)。 LRMS ： m/Z217(M+l)+. 5 (DMSO-d6): 1.20 (t，3H)，4·〇〇 (q，2H)，6·50 (s，2H)，6·60 (s，1H)，7.60 (m，2Η)，8.50 (m，2Η). 製備41 6-(3-氯苯基)_2H-嗒畊_3_酮 將乙酸酸（4.0克，〇·〇54莫耳）與3-氣苯乙酮（25.06克，0.162 莫耳）之經攪拌混合物，於1〇5艺下加熱2小時，然後，使其 冷卻至40°C，並添加水（60毫升），接著添加濃NH4OH水溶液 至pH 8。以二氯曱烷（3x25毫升）萃取混合物，回收3-氯笨乙 酮。將含氨溶液與肼單水合物（2.70克，0.054莫耳）一起搜 拌，並於回流下加熱8小時。藉過濾收集所形成之固體，並 以水洗滌，產生標題化合物（49%)。 LRMS ： m/Z207(M+l)+. 97349 -89 - 200526593 5 (CDC13) : 7.00 (m，1H)，7.35 (m，2H)，7.70 (m，2H)，7.80 (s，1H)· 製備42 6-(3-氣苯基）_2_乙基_2H-嗒畊-3_酮 於氮大氣下，將溴乙烷（18.31克，0.168莫耳）逐滴添加至 6-(3-氯苯基）-2H-嗒畊-3-酮（4.96克，0.024莫耳）與碳酸鉀（19.90 克，0.144莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中之溶液内。 將混合物於室溫下攪拌4小時，然後，添加水（15〇毫升）與 醋酸乙酯（300毫升）。將有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉 酐脫水乾燥，及蒸發。使所獲得之油在真空烘箱中固化， 產生標題化合物（96%)。 5 (CDC13) : 1.45 (t，3H)，4.30 (q，2H)，7.00 (d，1H)，7.40 (m，2H)，7.70 (m，2H)，7·80 (s，1H). 製備43 4-胺基-6_(3-氣苯基)-2-乙基_2H_w荅，井-3•嗣 按照製備34中所述之實驗程序，自製備42之標題化合物 獲得，為固體（25%)。 LRMS ： m/Z250(M+l)+. δ (CDC13) : 1.45 (t，3H)，4.30 (q，2H)，5·00 (s，2H)，6.70 (s，1H)，7.35 (m，2H)，7.65 (m，1Η)，7·80 (s，1H). 製備44 6-(6-甲基峨咬-3-基)-2H_塔唯_3_酮 使用製備35中所述之實驗程序，自3_乙醯基各曱基吡啶 乙酿酸與肼單水合物獲得，為固體（37%)。 LRMS ·· m/Z188(M+l)' -9〇· 97349 200526593 5 (DMSO-d6) : 2.40 (s，3H)，6·90 (d，1Η)，7.15 (m，1Η)，7·90 (m，2H)， 8.75 (s，1H)，13.10 (s，1H)· 製備45 2_乙基-6-(6_甲基吡啶_3_基）-2H-嗒畊-3-酮 按照製備42中所述之實驗程序，自製備44之標題化合物 獲得，為固體（57%)。 LRMS ： m/Z216(M+l)+. δ (DMSO-d6)： 1.15 (t, 3H), 2.50 (s5 3H), 4.10 (q, 2H), 7.05 (d5 1H), 7.40 (m，1H)，8.05 (d，1H)，8.10 (m，1H)，9.00 (s，1H). 製備46 4_胺基-2-乙基-6-(6_甲基p比咬_3-基）_211_塔命-3-嗣 按照製備34中所述之實驗程序，自製備45之標題化合物 獲得，為固體（54%)。 LRMS ： Π1/Ζ231 (M+l)+. δ (DMSO-d6) ： 1.30 (t5 3H)3 2.50 (s, 3H)5 4.10 (q? 2H), 6.60 (bs, 2H), 6·70 (s，lH)，7.30 (m，1H)，8,00 (m，1H)，8·80 (s，1H)· 製備47 4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-5-甲基·異吟唾-3_缓酸乙醋 於鈉金屬（0.73克，31.7毫莫耳）在無水乙醇（67毫升）中之 冰冷溶液内，逐滴添加20毫升乙醇中之μ(4_甲氧苯基）-丁烧 -1，3-二酮（Popic，V. V.等人，办滅灿，1991 (3)，195)(5.5 克，28.6 毫莫 耳），並將混合物於〇°C下攪拌15分鐘。逐滴添加氯基（辟基） 醋酸乙酯（4.34克’ 28.6毫莫耳）在無水乙醇（12毫升）中之溶 液，並將最後混合物於〇°C下攪拌30分鐘，及在室溫下攪拌 97349 -91 - 200526593 過夜。於減壓下移除溶劑，並使如此獲得之殘留物懸浮於 醋酸乙酯中，以4%碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾 燥，及濃縮，產生帶黃色油，使其藉管柱層析純化（正己烷 /EtOAc 9 : 1至1 : 1)，獲得標題化合物⑹％產率），為黃色油。 5 (CDC13) · 1.18 (t，3H)，2.58 (s，3H)，3_90 (s，3H)，4.20 (q，2H)，6.95 (d， 2H)，7.80 (d，2H). 製備48 4-(4-甲氧基-苯基)_3·甲基-6H-異嘮唑并[3,4-d】嗒畊-7-酮 將肼單水合物（1.51克，29.6毫莫耳）逐滴添加至製備47之 標題化合物（5.22克，18毫莫耳）在無水乙醇（38毫升）中之溶 液内，並將所形成之混合物攪拌過夜。以冰浴冷卻後，形 成沉澱物，將其藉過濾收集，並以乙醚洗滌，產生標題化 合物（91%產率），為白色固體。 δ (DMS0-d6) ： 2.54 (s, 3H), 3.84 (s5 3H)5 7.09 (d5 2H), 7.56 (d, 2H). LRMS(m/z)： 258 (M+1)+. 製備49 6-乙基-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基_6H-異崎嗤并[3,4_d】塔p井_7_酮 於製備48之標題化合物（3·4克，13.2毫莫耳）與無水碳酸鉀 (5.48克，39.7毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺（5〇毫升）中之懸 浮液内，添加溴乙烷（4.3克，39.7毫莫耳），並將所形成之混 合物於室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並將如此獲 得之殘留物以水（250毫升）稀釋，以醋酸乙酯萃取，以水及 鹽水洗務，脫水乾燥’及濃縮，產生標題化合物（79%產率）， 為黃色固體。 97349 -92- 200526593 (5 (DMSO-d6)： 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d，2H)，7.60 (d，2H). LRMS (m/z) ： 286 (M+l)+. 製備50 5-乙醯基_4_胺基-2-乙基_6_(4_甲氧基苯基）-2H-嗒畊_3酮 使製備49之標題化合物（2.98克，10.4毫莫耳）與10%把/炭 (〇·6克）在乙醇（500毫升）中之混合物，於2巴氫大氣及室溫 下振盈3小時。渡出觸媒’並於減壓下移除溶劑，產生標題 化合物（84%產率）。 5 (DMSO-d6): 1.29(t，3H)，1.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.10(q，2H)，7.03 (d，2H)，7·35 (d，2H). 製備51 4-胺基_2_乙基-6-(4_經基苯基)-2H-塔，井-3-酮 將I備50之彳示通化合物（〇·96克’ 3.3毫莫耳）在〇·7毫升ηΒγ (48°/。，在水中）内之經攪拌溶液，於13(rc下加熱過夜。使所 形成之固體懸浮於水（50毫升）中，然後，以4%碳酸氫鈉水 溶液鹼化，直到pH=8-9為止。將水層以醋酸乙酯萃取，以 無水硫酸鈉脫水乾燥，並使溶劑於減壓下蒸發，獲得標題 化合物，為白色固體（60%產率）。 5 (DMSO-d6): 1.30 (t，3H)，4·10 (q，2H)，6·65 (s，1H)，6·85 (d，2H)，7.58 (d, 2H). LRMS (m/z)： 232(M+1)+. 製備52 4_胺基-2-乙基_6-(4_甲氧基-苯基)-2H-嗒畊_3-酮 97349 -93- 200526593 於製備51之標題化合物（〇·4克，1.73毫莫耳）在甲基_乙基 酉同（17.3毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（〇·48克，3·46毫莫耳） 與硫酸二甲酯（0.12克，〇·95毫莫耳），並將反應混合物於室 溫下授拌1小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉管柱層 析純化（C-18逆相Biotage◎藥筒（水（0·1Μ醋酸銨）/乙腈95 : 5至 5 : 95)，而得標題化合物，為固體（59〇/〇產率卜 LRMS (m/z) ： 246 (M+l)+. 滯留時間：8.40分鐘 製備53 · 3_甲氧基-6_苯基-塔畊 使3-氣基各甲氧基-塔畊（4.0克，27.7毫莫耳）與苯基二羥基 侧烧（5.1克，41.6毫莫耳）在曱苯（160毫升）中之混合物脫 氣’並添加肆（三苯膦）|巴（960毫克，0.83毫莫耳）與2M碳酸納 (29.3 4:升，58.7毫莫耳）。於氮氣下，將混合物力σ熱至回流， 歷經6小時，然後冷卻，並將有機相以2Μ NaOH (75毫升）洗 務，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑，而得固體， $ 使其接受管柱層析（正己烷/EtOAc 9 : 1至1 : 1)，獲得標題化 合物（74%產率），為白色固體。 (5(CDC13) : 4.18 (s，3H)，7.04 (d, 1H)，7.47 (m，3H)，7.78 (d，1H)，8.00 (dd5 2H). 製備54 4_蛾基-3_甲氧基·6_苯基-嗒畊 於氮氣下，將BuLi (2·5Μ，在己烷中，2·27毫升，5.67毫莫 耳）添加至冷（-50°C)無水THF(20毫升）中。然後，添加2,2,6,6- 97349 -94- 200526593 四甲基六氳吡啶（0.957，0.8克，5·67毫莫耳），並將混合物於 -78 C下攪拌30分鐘。逐滴添加製備53之標題化合物（〇·5克， 2.68毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液，並將混合物於-78〇c下 攪拌60分鐘。然後，添加碘〇·51克，5 94毫莫耳），並將混 合物於該溫度下攪拌90分鐘，接著溫熱至室溫。以甲醇使 合物/卒滅，並使殘留之峨以飽和硫代硫酸納（水溶液）分 解。使混合物於真空中濃縮，於醋酸乙酯與水之間作分液 處理，並將有機層以水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得油 狀物’使其藉管柱層析純化（正己烧/段〇Ac 4 : 1)，獲得標題 化合物（87%產率），為油狀物，其係形成結晶。 5 (CDC13) : 4·22 (s，3H)，7.47 (m，3H)，7.96 (m，2H)，8.29 (s，1H)· 製備55 (3_甲氧基_6·苯基嗒畊_4_基）苯胺 於氬氣下，將醋酸鈀（11)(8毫克，0.036毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(23 毫克’ 0.036毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之懸浮液，經由套管 添加至製備54之標題化合物（560毫克，1J9毫莫耳）、碳酸 铯（2.92克，8.95毫莫耳）及苯胺（2〇〇毫克，2·15毫莫耳）在12 毫升無水甲苯中之混合物内。將所形成之混合物於12〇t：及 氬氣下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，經過燒結玻璃過 濾，及在減壓下移除溶劑，獲得760毫克褐色油，使其藉管 柱層析純化（CH/VEtOAc 98: 2至9: 1)，獲得標題化合物（87〇/〇 產率），為黃色固體。 6 (CDC13) : 4.27 (s，3H)，7.20-7.30 (m，2H)，7·35 (s，1H)，7,40-7·50 (m， 6H)，7·91 (dd，2H). 97349 -95- 200526593 LRMS(m/z)： 278 (M+1)+. 製備56 6_苯基-4-苯基胺基·2Η_嗒畊_3-酮 於鼠氣下’將製備55之標題化合物（200毫克，〇·72毫莫 耳）、Nal (433毫克，2.89毫莫耳）及乙腈（3毫升）放置在密封 管中。然後，逐滴添加三曱基氯基矽烷（314毫克，2·89毫莫 耳）’並使混合物回流2小時。藉由添加水（5〇毫升）使反應 淬滅，並以醋酸乙酯萃取水相。將合併之有機層以飽和硫 代硫酸鈉、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移 除溶劑’獲得180毫克粗製物，使其藉管柱層析純化 (CH2 Ch/Et2 Ο 9 · 1) ’獲得標題化合物（38%產率），為白色固 δ (DMSO-d6) ： 7.18 (s, 1H), 7.25-7.60 (m, 8H), 7.78 (d, 2H), 8.80 (s, 1H). LRMS(m/z)： 264(M+1)+. 製備57 5-甲基-4-(4•甲基-苯甲醯基)_異噚唑_3-羧酸乙醋 按照製備47中所述之程序，自1-對-甲苯基_丁烷―丨义二酉同 (Popic，V. V.等人，加細城1991 (3)，195)與氯基（妨基）醋酸乙酯 獲得，為黃色油（83%)。 占（CDC13) : 1.10 (t，3H)，2·42 (s，3H)，2.58 (s，3H)，4·18 (q，2H)，7.30 (d，2H)，7.70 (d，2H). 製備58 3_甲基-4_對_甲苯基_6H-異噚唑并[3,4-d】嗒畊_7_酮 按照製備48中所述之實驗程序，自製備57之標題化合物 97349 -96- 200526593 獲得’為黃色固體（38%)。最後產物係自丙酮再結晶。 5(CDC13) : 2.48 (s，3H)，2.58 (s，3H)，7.35 (d，2H)，7.42 (d，2H)· 製備59 6-乙基各甲基-4-對-甲苯基-6H-異噚唑并[3,4-d】嗒畊-7-酮 按照製備49中所述之實驗程序，自製備58之標題化合物 獲得’為黃色固體（89%)。 (5 (CDC13 ): 1.42 (t，3H)，2.48 (s，3H)，2·58 (s，3H), 4.30 (q，2H)，7.35 (d， 2H)，7.45(d，2H). LRMS (m/z) ： 270 (M+l)+. 滞留時間：9·6〇分鐘 製備60 5-乙醯基冰胺基_2_乙基_6_對_甲苯基-2&嗒畊各酮 按照製備50中所述之實驗程序，自製備59之標題化合物 獲得’為黃色固體（91〇/〇)。 (5 (CDC13) : 1.42 (t，3Η)，1.80 (s，3Η)，2.42 (s，3Η)，4.28 (q，2Η)，7.30 (d，2H)，7.38 (d，2H). LRMS (m/z): 272 (M十 1)+. 滯留時間：9.27分鐘 製備61 4_胺基_2_乙基_6_對·甲苯基-2Η嗒畊各酮 按照製備51中所述之實驗程序，自製備6〇之標題化合物 獲得’為黃色固體（48%)。最後產物係自曱醇再結晶。 5 (DMSO-d6): U2 (t，3Η)，2·35 (s，3Η)，4.15 (q，2Η)，6.50 (s，2Η，ΝΗ2)， 6·75 (s，1H)，7·30 (d，2H)，7.68 (d，2H). 97349 -97- 200526593 LRMS(m/z): 202(Μ+1)+· 滯留時間：9.07分鐘 製備62 3- 酮基-1-(3-甲基苯基）_丙稀-l_醇化納 於0 C下’將1-間-甲本基乙_ (5.36克，〇.〇4莫耳）與甲酸乙 酯（4.44毫升，0.066莫耳）在20毫升無水甲苯中之溶液，逐滴 添加至鈉（0·92克，0.04莫耳）在20毫升無水甲苯中之懸浮液 内。將所形成之混合物於室溫下授拌過夜，直到納完全溶 解為止。將如此獲得之固體過濾，並以無水乙醇洗滌，產 生標題產物（6.1克，83%產率）。 δ (CDC13) · 2.51 (s5 3H), 6.20 (s, 1H), 7.40-7.80 (m3 5H)? 8.20 (s5 1H). 製備63 4- (3-甲基苯甲醯基)-異崎唑敌酸乙醋 才示4化合物係使用製備9中所述之實驗程序，於乙醇納 存在下，自製備62之標題化合物與氣基（經胺基）醋酸乙酯開 始而獲得，為固體（55%產率）。 5 (CDC13 )·· 1.30 (t，3H)，2.45 (s，3H)，4.47 (q，2H)，7.35-7.70 (m，4H)， 8.86 (s，1H)· 製備64 4-(3-甲基苯基)_6H_異$唾并[3,4-(i]塔呼_7_網 使用製備10中所述之實驗程序，自製備63之標題化合物 獲得，為固體（86%)。 (5 (CDCI3) : 2.45 (s，3H)，7.30-7.80 (m，4H)，9·10 (s，1H)，9.80 (s，1H)· 製備65 97349 -98- 200526593 5-胺基-3-(3_甲基苯基）_6_鲷基-t6-二氫-塔畊_4_羧酸甲酯 使用製備4中所述之實驗程序，自製備64之標題化合物 獲得，為固體（82%)。 (5 (CDC13) : 2.45 (s，3H)，3.52 (s，3H)，7.20-7,48 (m，4H). 製備66 5-胺基_1_乙基_3-(3•甲基苯基)-6__基-1,6-二氫-塔喷-4_叛酸甲酯 使用製備5中所述之實驗程序，自製備65之標題化合物 獲得，為固體（87%)。 (5 (CDC13) : 1.48 (t，3H)，2.45 (s，3H)，3.53 (s，3H)，4.32 (q5 2H)，7.10- 7.30 (m，4H). 製備67 5-胺基小乙基-3-(3-甲基苯基)木酮基4,6-二氫塔畊斗羧酸 使用製備6中所述之實驗程序，自製備66之標題化合物 獲得，為固體（98%)。 (5 (CDC13 )· 1.42 (t，3H)，2.48 (s，3H)，4.37 (q，2H)，7.12-7.48 (m，4H). 製備68 5_胺基-1_乙基-3-(3•甲基笨基）_6_酮基q，卜二氫_嗒畊斗羧醯胺 使用製備7中所述之實驗程序，自製備67之標題化合物 獲^导，為固體（75%)。 5 (CDC13) · 1·45 (t，3H)，2.45 (s，3H)，4_28 (q，2H)，5.05 (s，1H)，5.40 (s，1H)，7.30-7.40 (m，4H). 製備69 5-胺基小乙基-3-(3-曱基笨基)相基4,6_二氮％畊^甲腈 使用製備8 97349 -99- 200526593 中所述之實驗程序，自製備68之標題化合物獲得，為固 體(71%卜 (5 (CDC13) ： 1.48 (t, 3H), 2.49 (s5 3H), 4.30 (q5 2H), 7.28-7.50 (m5 4H). 製備70 5-乙醯基-2-乙基-6_苯基-4_(峻琳_5_基胺基）塔畊_3(2H)_酮 於80毫克（0.278毫莫耳）5-乙醯基-2-乙基冰硝基各苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人，/·施乂 c/2· 1997, 4〇, 1417)在 4 毫升 乙醇中之經攪拌溶液内，添加60毫克（〇·417毫莫耳）5-胺基喹 啉。將所形成之混合物於室溫下攪拌四小時，並藉過渡收 集最後產物，及以乙醚洗滌，產生標題化合物（8〇毫克，74·8〇/〇 產率）。 熔點 219·9-221·Γ(：。 5 (DMSO-d6) : 1.31 (s，3Η)，1.38 (m，3Η)，4.22 (q，2Η)，7_24 (m，2Η)， 7.34-7.38 (m，4H)，7.55-7.63 (m，2H)，7·86 (d，1Η)，8.42 (d5 1H)，8.92 (d，1H)， 9.19 (s，1H). 製備71 5-甲基_4_(3_甲基苯曱醯基 >異嘮唑各羧酸乙酯 按照製備47中所述之程序，自丨_間-甲苯基-丁烷_丨，3_二酮 (Popic，V. V·等人，办祕如乂 1991 (3)，195)與氣基（肪基）醋酸乙酯 獲得，為褐色油（98%)。 5(CDCl3):l.l〇(t，3H)，2.42(s，3H)，2.58(s，3H)，4.18(q，2H)，7.30-7·45 (m，2H)，7·50_7·60 (m，2H). 製備72 3_甲基_4_間-甲苯基_6H_異崎吐并[3,4_d]塔畊_7_網 97349 -100- 200526593 ‘ 按照製備48中所述之實驗程序，自製備71之標題化合物 獲得’為黃色固體（73%)。最後產物係自丙酮再結晶。 5 (CDC13 )·· 2.48 (s，3H)，2.58 (s，3H)，7.25-7.42 (m，4H)，10.05 (bs，NH)· 製備73 6-乙基-3_甲基-4_間-甲苯基-611_異口号峻并[3,4-d】塔呀-7-酮 按照製備49中所述之實驗程序，自製備72之標題化合物 獲得，為黃色固體（85%)。 5 (CDC13) : 1.42 (t，3H)，2.48 (s，3H)，2.58 (s，3H)，4.30 (q，2H)，7.25- 7.42 (m，4H)· LRMS(m/z)： 270(M+1)+. 滯留時間* : 9.63分鐘 製備74 5_乙醯基_4_胺基_2_乙基-6_間《甲苯基-2H_嗒畊-3-酮 按照製備50令所述之實驗程序，自製備73之標題化合物 獲得，為黃色固體（91%)。 (5 (CDC13) : ι·42 (t，3H)，1.80 (s，3H)，2.42 (s，3H)，4.25 (q，2H)，7.25- 7.42 (m，4H)· LRMS(m/z): 272 (M+1)+. 滞留時間* : 9.25分鐘 製備75 - 4胺基-2-乙基-6-間-甲苯基_2H_塔呼-3-酮 ' 按照製備51中所述之實驗程序，自製備74之標題化合物 •獲得，為黃色固體（28%)。
*層析方法B 97349 200526593 (5 (DMSO-d6) : 1·32 (t，3H)，2·35 (s，3H)，4.15 (q，2H)，6·50 (s，2H， ΝΗ2), 6.75 (s, 1H)? 7.25-7.42 (m5 2H). 製備76 4-(2-乙基_3-嗣基-6-間-甲苯基-2,3-二氩·«荅喷_4_基胺基)_笨甲酸 甲酯 按照實例5中所述之實驗程序，自製備74之標題化合物 與4-甲氧基羰基苯基二羥基硼烷獲得，為固體（8%)。 LRMS (m/z) ： 406 (M+l)+. 滯留時間：10.15分鐘 製備77 N-甲氧基-5，N-二甲基-菸鹼醯胺 將5-甲基-於鹼酸（U克，13.1毫莫耳）與SOC12(10毫升）之混 合物加熱至75°C，歷經三小時。藉真空蒸餾移除殘留之 soci2，並小心地使油狀殘留物再溶於二氣曱烷（16毫升） 中。然後，添加N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（ι·4克，14·4毫莫 耳）。將反應混合物以氬滌氣，並於〇°C下逐滴添加三乙胺 (5.11毫升，36.7毫莫耳）。於室溫下攪拌24小時。將混合物 以一氣曱院稀釋，以NaOH 2N、鹽水洗條，脫水乾燥，及濃 縮，產生褐色油，使其藉管柱層析純化（Si〇2，正己烷/Et〇Ac 1 · 1至EtOAc) ’獲得標題化合物（ι·7克，71%產率），為褐色 油0 5 (CDC13) : 2.38 (s，3Η)，3.37 (s，3Η)，3.55 (s，3Η)，7.81 (bs，1Η)，8.50 (d，1H)，8.74 (d，1H). LRMS (m/z) ： 181 (M+l)+. 97349 -102- 200526593 滞留時間：4.82分鐘 _ 製備78 1-(5-甲基_ι»比唆基）_乙嗣 於氬氣下’在製備77之標題化合物（2·67克，14.8毫莫耳） 之冰冷懸浮液中，逐滴添加溴化甲基鎂（3Μ，在乙醚中，A% 耄升）。於添加完成後，將反應混合物於下攪拌一小時， 然後，使溫度上升至室溫，並再攪拌五小時。於此段時間 後’將反應物倒入冰中，添加鹽水，並將水相以Et〇Ac萃取， 脫水乾燥，及濃縮，獲得帶黃色油（L81克，91%)，將其使 用於下一步驟，無需進一步純化。 5 (CDC13) : 2.40 (s，3H)，2.65 (s，3H)，8.05 (bs，1H)，8.62 (d，1H)，8.98 (d，1H)· LRMS(m/z)： 136(M+1)+. 滯留時間；4,77分鐘 製備79 6_(5-甲基-P比啶_3_基）_2H_嗒呼_3_酮 將碳酸舒（1·97克，14.26毫莫耳）分次添加至乙醛酸（0.548 克’ 7.4毫莫耳）在水（1〇毫升）中之冷溶液内，並慢慢掺入得 自製備78之標題化合物（1克，7.4毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌2.5小時，然後，在冰中冷卻。添加醋酸（3毫升，518 - 毫莫耳），接著添加肼單水合物（0·43毫升，8.9毫莫耳）。將 ^ 此溶液於回流下加熱2小時，並在冰中冷卻。藉由添加飽和 碳酸氫鈉水溶液將pH值調整至7，並過濾所獲得之固體， ♦ 以冷水、乙醚洗滌，及在真空下乾燥，產生橘色固體（0.69 97349 -103 - 200526593 克，50%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 5 (DMSO-d6) : 2.40 (s，3H)，7_05 (d，1H)，8·1〇 (d，2H)，8.50 (bs，1H)， 8.90 (d，1H). LRMS (m/z) ： 188 (M+l)4*. 滯留時間：4.57分鐘 製備80 2_乙基-6-(5_甲基々比啶_3_基）-2H_嗒啩-3-酮 按照製備42中所述之實驗程序，自79之標題化合物製備 獲得，為褐色油（85%)。 LRMS(m/z)： 216(M+1)+. 滯留時間：6.25分鐘 製備81 4_胺基·2-乙基_6_(5_甲基比啶_3_基)-2H_嗒畊-3-酮 按照製備34中所述之實驗程序，自製備8〇之標題化合物 獲得，為褐色油（50%)，但以EtOAc萃取水相。 5 (CDC13) ： 1.42 (t, 3H)5 2.40 (s5 3H)5 4.25 (q, 2H)5 6.70 (s, 1H), 7.90 (bs，lH)，8.45(s，lH)，8.78(s，lH). LRMS (m/z)： 231(M+1)+. 滞留時間：5.49分鐘 製備82 6-乙基-4_苯基-異噚唑并[3,4_d卜荅畊-7(6H)-酮 使4-笨甲醯基異噚唑各羧酸乙酯（G· Renzi，ν· Dai Piaz等人， G狐 C/zz_m· /晚 1968, 98, 656，)(0,25 克，ΐ·〇2 毫莫耳）與多磷酸(2·5 克）之混合物，於50°C下溫和地溫熱，直到溶液變成透明為 97349 -104- 200526593 止。添加乙基肼草酸鹽（0.5克，3.33毫莫耳），並使混合物於 90°C下溫熱5小時。於冷卻後，添加冰冷水，並藉過濾收集 沉澱物。最後產物係自乙醇藉再結晶作用純化（0.24克，93% 產率）。
熔點：173-174°C (5(CDC13) : 1.55 (t，3H)，4·20 (q，2H)，7·60 (m，3H)，7.80 (m，2H)，9.30 (s，1H). 製備83 2-乙基_4_胺基-5-經甲基-6-苯基β荅哨· -3(2H)_綱 將製備82之標題產物（0.15克，0.63毫莫耳）在無水DMSO(3 毫升）中之溶液，於攪拌下，以NaBH4(0.28克，7.4毫莫耳） 分次處理。將混合物於室溫下再攪拌一小時。以冰冷水稀 釋後’藉過濾收集沉澱物。經由將已使用皿4 C1飽和之溶 液，以醋酸乙酯徹底萃取’而獲得另外量之反應產物。使 合併之固體自乙醇再結晶，產生標題產物（〇12克，78%總產 率）。
熔點：169-172°C 占（DMSO-d6) : 1·25 (t，3H)，4.10 (q，2H)，4·20 (d，2H)，5.00 (m，1H)， 6.3〇 (s，2H)，7.40-7.50 (m，5H).
Sj^84 2-乙基_4_胺基_5_乙醯氧基曱基_6_苯基塔畊_3(2ji)-酮 使製備83之標題產物（〇·15克，〇·6ΐ毫莫耳）懸浮於多磷酸 (1克）中，並以無水醋酸（2毫升）處理。使混合物於6yc下溫 熱4小時。以冰冷水稀釋後，於攪拌下中和混合物，並以 97349 200526593 " 6NNaOH冷卻，及藉過濾收集沉澱物。經由將溶液以醋酸乙 •酯徹底萃取，而獲得另外量之反應產物。使最後產物藉管 柱層析純化（Si02，醋酸乙酯）(〇·16克，90%總產率）。 熔點：112-115°C。 5 (CDC13): 1.45 (t，3H)，2.10 (s，3H)，4.30 (q，2H)，4.95 (s，2H)，6.00 (s， 2H)，7.50 (m，5H). 製備85 4-胺基-5_丁醯氧基甲基_2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 於已在60°C下溫熱之多磷酸（1克）與丁酸（0.027毫升，0.305 毫莫耳）之混合物中，在攪拌下，分次添加製備83之標題化 合物（0.15克，0.61毫莫耳），並於相同溫度下，使此懸浮液 溫熱24小時。以冰冷水稀釋後，於攪拌下中和混合物，並 以6NNaOH冷卻，及以CH2C12萃取。於減壓下移除溶劑，並 使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，環己烧/醋酸乙酯1: 3)(〇.〇49 克’ 22%產率）。 熔點：107-110°C。 5 (CDC13) : 0.99 (t，3H)，1.29-1.40 (m，3H)，1.68-1.80 (m，2H)，2.38 (t， 2H)，4·29 (q，2H)，4·96 (s，2H)，5.92 (bs，2H)，7.40-7.65 (m，5H). 製備86 1-(6-甲基比咬-3-基）-乙嗣 _ 將5-乙基冬曱基-吨啶（40克，〇·33莫耳）置於被浸沒在冰浴 中並衣有有效機械攪拌器、溫度計及滴液漏斗之三頸燒瓶 • 中。添加硫酸（14·9毫升，〇·26莫耳），並激烈攪拌。然後， • 於保持反應混合物之溫度在20-30°C間之速率下，以少量分 97349 -106- 200526593 次添加酷酸（47·5毫升）、醋酸酐（46.3毫升）及最後是Cr03(44 克’ 0.44莫耳）。持續攪拌24小時。然後，慢慢添加2〇〇毫升 水與Na2C〇3，直到鉻酸之褐色消失為止，並以醋酸乙酯 (3x200毫升）萃取產物。將合併之有機層以水及鹽水洗滌， 並以硫酸鎮脫水乾燥，及移除溶劑。使殘留物於減壓下蒸 顧（ll〇°C，19毫巴），而得12.85克所要之產物。 製備87 4_胺基-2_乙基_5-[2-4_甲氧苯基)-1，3-嘧唑_4_基卜6·苯基嗒畊 _3(2H)-酮 於製備24之標題化合物（6〇〇毫克，1J8毫莫耳）在乙醇（30 毫升）中之懸浮液内，添加4-甲氧基苯甲硫羰醯胺（298毫 克，1.78毫莫耳），並使混合物回流ι·5小時，以冰與水處理 並過濾後，獲得所要之產物（92%產率）。 5 (CDC13): 1.43 (t，3Η)，3.85 (s，3Η)，4.30 (q，2Η)，6.22 (s，1Η)，6.98 (d， 2H)，7.38 (m，5H)，7·83 (d，2H)· 製備88 4-胺基-2-乙基-6_苯基-5-(2_峨淀_4-基-1，3·〃塞嗤-4-基）。荅畊-3(2H)-酮 於製備24之標題化合物（6〇〇毫克，1.78毫莫耳）在乙醇（25 毫升）中之懸浮液内，添加異硫基菸醯胺（247毫克，1.78毫 莫耳），並使混合物回流23小時，以冰與水處理並過濾後， 獲得所要之產物（58%產率）。 5 (DMSO-d6) ·· 1·38 (t，3H)，4·20 (q，2H)，6.60 (bs，2H)，7.25 (m，5H)， 7.40 (s，1H)，8.00 (d，2H)，8.80 (d，2H). 製備89 97349 -107- 200526593 4_胺基-5_[2_(4-氣苯基)_1，3-〃塞嗤-4_基】-2_乙基-6_笨基u荅p井_3(2H)·酮 於製備24之標題化合物（600毫克，ι·78毫莫耳）在乙醇（3〇 毫升）中之懸浮液内，添加4-氯基苯甲硫羰醯胺（3〇6毫克， 1.78宅莫耳）’並使混合物回流2.5小時，以冰與水處理並過 濾後，獲得所要之產物（95.5%產率）。 5 (CDC13) : 1.43 (t，3H)，4.30 (q，2H)，6.18 (s，1H)，6.60 (bs，2H)，7.38 (m，5H)，7.40 (d，2H)，7.82 (d，2H). 製備90 4-(5•胺基-1-乙基·6·酮基-3·苯基-1，6_二氫塔啡_4-基）-l，3-pr塞吐-2-羧酸乙酯 於製備24之標題化合物（700毫克，2·08毫莫耳）在DMF (30 毫升）中之溶液内，添加硫代醯胺醋酸乙酯（3〇5毫克，2.29 宅莫耳）’並將混合物加熱至50°C，歷經23小時。然後，以 醋酸乙酯萃取此溶液，並使有機層蒸發。使如此獲得之橘 色油藉管柱層析純化（矽膠己烷/醋酸乙酯8 : 2)，產生標題 化合物（13%)。 5 (CDC13) : 1.42 (m，6H)，4.30 (q，2H)，4.50 (q，2H)，6.58 (s，1H)，6.65 (bs，2H)，7.35 (m，5H). 實例 實例1 4_[(3-氣苯基）胺基卜2-乙基-5-(1-羥乙基)-6•苯基嗒啡_3(2H)_酮 於製備1之標題化合物（70毫克，0·19毫莫耳）在曱醇（2毫 升）中之懸浮液内，在0-5°C下，於攪拌下分次添加NaBH4(38 毫克，1毫莫耳），歷經15分鐘。使溶劑蒸發後，添加冰水， 97349 -108- 200526593 並渡出產物（85°/〇產率）。 LRMS ： m/Z370(M+l)+. 滯留時間·· 9.4分鐘 實例2 4-[(3_氣苯基）胺基】_2_乙基各(1_甲氧基乙基)冬苯基嗒呼_3(2H)酮 於實例1之標題產物（111毫克，〇·3毫莫耳毫莫耳）在甲醇 (5毫升）中之溶液内添加PPA(6〇〇毫克），並將混合物於密封 官中’在120°C下攪拌1〇小時。然後，使其冷卻下來，並以 水稀釋。藉過濾分離最後產物（96%產率）。 鲁 LRMS ： m/Z384(M+l)+. 滯留時間：10.2分鐘 實例3 4_[(3_氣苯基）胺基】_2_乙基_6_苯基_5_乙稀基塔啩_3(2H)_酮 於實例1之標題化合物（185毫克，〇·5毫莫耳）在甲苯（8毫 升）中之溶液内，在4小時期間，於80°C下分次添加被吸著 在石夕膠上之H2S〇4(Chavetz等人.，合成途/1*游办（办滅如·c Com麵m’am’on从24, 2325, 1884)(400毫克）。然後，濾出矽膠，並 以丙酮充分洗滌殘留物。於減壓下移除溶劑，並將殘留物 以冰水處理。使最後產物沉殿，並藉過濾分離（63%產率）。 LRMS ： Π1/Ζ351 (M+l)+. 滯留時間：10.5分鐘 貫例4 4_苯胺基_2,5_二乙基_6_苯基嗒畊-3(2H)-酮 使實例3之標題化合物（67毫克，0.19毫莫耳）與1〇%鈀/炭 97349 -109- 200526593 (50毫克）在&醇（1〇毫升）中之混合物，心巴氣大氣及室溫 下振盪2小時。濾出觸媒，並於減壓下移除溶劑，產生標題 化合物（71%產率）。 LRMS ： m/Z319(M+l)+. 滞留時間：10.0分鐘 實例5 5_[(3_氣苯基）胺基】小乙基·6_酮基_3_苯基_ι，6_二氫塔p井冬叛甲 醛〇-甲基肪 將製備3之標題化合物（50毫克，〇j8毫莫耳）、3-氣苯基 二經基棚烧（56宅克，0.36毫莫耳）、無水銅醋酸鹽（49毫克， 0.27毫莫耳）、三乙胺（50微升，0.36毫莫耳）及經活化之分子 篩（χχχχχ克，4人），在無水二氣甲烷（6毫升）中之混合物，於 空氣曝露及室溫下擾拌4小時。過濾反應物，並於減壓下移 除溶劑。使最後產物藉管柱層析純化（43%產率）。 LRMS ： m/Z382 (M+l)+. 滯留時間：10.5分鐘 實例6-9 5-[(3-氣苯基）胺基】-1_乙基-6_酮基_3_苯基-l，6-二氫11 荅呼·4_甲腊 1_乙基·5-{[4_(羥甲基）苯基】胺基卜6_酮基各苯基-ΐ，6-二氫嗒畊 -4_甲腈 1-乙基-6-酮基-3_苯基-5_[(3,4,5_三敗苯基）胺基】-1，6-二氫塔_ -4_ 甲腈 5-[(4_氰基苯基)胺基】_1_乙基_6_酮基_3_苯基-1，6-二氫嗒啡冬甲腈 標題化合物係按照實例5之程序，自製備8之標題化合物 97349 -110- 200526593 與其相應之二羥基硼烷合成。ESI/MS數據與HPLC滯留時間 係摘述於表1中。 表1 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間 (分鐘） 6 351 9.4 7 347 8.2 8 371 10.1 9 342 9.5 實例HM2 1-乙基_3-(4_氟苯基)_5·{[4-(羥甲基）苯基】胺基卜6-酮基-1,6-二氫 嗒畊_4_甲腈 5_[(4·氰基苯基）胺基】小乙基各(4苯基)冬酮基^卜二氩嗒啡 _4_甲腈 1_乙基_3_(4-1苯基）_6_酮基_5_[(3,4,5-三氟苯基）胺基】β1，6二氫 嗒畊-4_甲腈 標題化合物係按照實例5之程序，自製備15之標題化合 物與其相應之二羥基硼烷合成。ESI/MS數據與HpLC滞留時 間係摘述於表2中。 表2 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滞留時間 (分鐘） -10 365 8.4 __11 360 9.6 389 9.9 實例13 97349 200526593 1-乙基-3-(4-氟苯基）_6_嗣基-5十比啶各基胺基）^卜二氫嗒畊_4_ 甲腈 使製備15之彳示通化合物（3〇〇毫克，ι·ι6毫莫耳）、>溴基峨 口定（0.134笔升，1.39耄莫耳）、碳酸卸（32〇毫克，2.32毫莫耳）、 無水破化銅（1)(22耄克，〇」2毫莫耳）及ν，Ν，-二甲基乙二胺（25 微升，0.23毫莫耳）在無水二氧陸圜（1·2毫升）中之混合物， 於氬氣下回流24小時。然後，於減壓下移除溶劑，並使殘 留物在水與二氣甲烧之間作分液處理。將有機層以水及鹽 水洗務’並於減壓下移除溶劑，產生粗產物，使其藉管柱 層析純化（12%產率）。 LRMS ： m/Z336 (M+l)+. 5 (CDC13) : 1_40 (t，3H)，4.28 (q，2H)，7_15 (m，2H)，7.43 (m，1H)，7.65 (m，3H)，8·40 (s，1H)，8.65 (bs，2H)· 實例14-16 1_乙基-3-(3_氟苯基)_6-{[4·(羥甲基）苯基】胺基}-6-酮基-1，6_二氫 嗒畊-4-甲腈 5_[(4·氱基苯基）胺基】-1-乙基各(3氟苯基)-6-酮基-1,6-二氫嗒畊 _4-甲腈 1_乙基-3-(3_氟苯基）_6_酮基-5-[(3,4,5_三氟苯基）胺基H，6_二氫 嗒畊_4_甲腈 標題化合物係按照實例5之程序，自製備22之標題化合 物與其相應之二羥基硼烷合成。ESI/MS數據與HPLC滯留時 間係摘述於表3中。 200526593 表3 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間 (分鐘） 14 365 8.4 15 360 9.6 16 389 10.2 實例17 4-[(3-氣本基）胺基】-2-乙基_5_(2_甲基-1，3·ρ塞唾_4_基)冬苯基β荅味 _3(2Η)_ 酮 知:知、貫例5之程序’自製備25之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（65%)。 LRMS ： m/Z423 (M+l)+. 滯留時間：9.9分鐘 實例18 4-[(3-氣苯基）胺基】-2_乙基-6-苯基-6-(2•苯基_l，3_u塞嗤-4-基)塔呼 _3(2H)_ 酮 按照實例5之程序，自製備26之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（50%)。 LRMS ： m/Z486(M+l)+. 滯留時間：10.8分鐘 實例19 4_[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-5-(1•甲基-1H-吡唑-5_基)-6•苯基嗒畊 -3(2H)， 按照實例5之程序，自製備28之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（73%)。 97349 -113- 200526593 LRMS · m/Z 406 (M+l)+. 滯留時間：9.5分鐘 實例20-21 4-{[2-乙基-5_(5_ 甲基-1，3,4_，号二唑 _2_基）_3_酮基 _6_苯基-2,3-二氫 嗒啩-4-基】胺基}苯甲腈 2_乙基-5-(5-甲基_1，3,4_吟二唑士基）+苯基冬旧，4,5·三氟苯基） 胺基】嗒畊-3(2H)-酮 才示題化合物係按照實例5之程序，自之標題化合物製備 30與其相應之二私基硼烷合成。ESJ/MS數據與HpLC滯留時 間係摘述於表4中。 表4 實例 ESI/MS m/e 滯留時間 (m+h)+ (分鐘） 20 399 8.3 21 428 9.2 實例22 4-[(3-氣本基）胺基】_2_乙基_6_笨基塔〃井_3(2jj)_酮 於3,4-二氣-6-苯基嗒畊（紐啦，^好扣以撕，1983,2〇, 1473_76) (100笔克’ 0.44宅莫耳）在乙醇（1毫升）中之經攪拌溶液内， 添加3-氣苯胺（70微升，〇·66毫莫耳），並使最後混合物回流4 小牯。於減壓下移除溶劑，並使殘留物懸浮於醋酸（丨毫升） 中，及回流8小時。然後，於減壓下移除溶劑，並使殘留物 懸沣於水中，及以1〇〇/0氨溶液處理至pH 8。將其以二氣甲烷 卒取，使合併之有機層乾燥，及最後在減壓下移除溶劑。 於如此獲得之粗產物在二曱基甲醯胺（2毫升）中之溶液 97349 -114· 200526593 内，添加碳酸鉀（117毫克，0.85毫莫耳）與溴乙烷（7〇微升， 0.94毫莫耳），並將最後混合物於室溫下攪拌5小時。然後， 將其傾倒在鹽水上，並以二氣甲烷萃取。使合併之有機層 乾燥，並於減壓下移除溶劑，產生粗產物，使其於矽膠上 藉管柱層析純化（15%總產率）。 LRMS ： m/Z326(M+l)+. 滯留時間：10.7分鐘 實例23-24 2·乙基-4-[(3-氟苯基）胺基】_6_苯基嗒畊-3(2H)_嗣 2-乙基_4-(1_萘基胺基)_6_苯基嗒畊-3(2H)-_ 標題化合物係按照實例22之程序，自3,4-二氯-6-苯基嗒呼 (Sircar，I，乂 C/zm，1983, 20，1473-76)與其相應之苯胺合成。 ESI/MS數據與HPLC滞留時間係摘述於表5中。 表5 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間 (分鐘） 23 310 10.2 24 342 10.7 2-乙基-6·本基-4-(p比咬-3·基胺基）tf荅呼-3(211)-8¾ 實例25 按照實例13之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（31%)。 LRMS ： m/Z293 (M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1.37 (t，3H)，4.23 (q，2H)，7.14 (s，1H)，7.43 (m，4H)， 7.82 (m，2H)，7·92 (d，1H)，8.32 (d，1H)，8.70 (s，1H)，9.03 (s，1H). 97349 -115- 200526593 _ 實例26 2_乙基-6-苯基-4-〃奎淋_5_基胺基）σ荅喷-3(2H)-嗣 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（14%)。 LRMS ： m/Z343 (M+l)+. 5(DMSO-d6 ) : 1·40 (t，3H)，4·30 (q，2H)，6.50 (s，1H)，7.40 (m，3H)， 7·55 (m，3H)，7·70 (m，1H)，7·80 (m，1H)，8.00 (m，1H)，8.30 (m，1H)，8·95 (m，lH)，9.10(s，1H). 實例27 4-(二喹啉_5-基胺基)-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（8%)。 LRMS ： m/Z469(M+l)+. δ (DMSO-d6) ： 1.30 (t3 3H)? 4.12 (q5 2H)? 6.69 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 9H)，7_71 (bs，2H)，7.97 (d，2H)，8.20 (m，2H)，8.92 (bs，2H). 實例28 4-[雙(3,4,5-三氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 按照實例13之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（10%)。 LRMS ： m/Z476(M+l)+. ， δ (DMSO-d6) : 1.30 (t，3H)，4.15 (q，2H)，7.20 (m，4H)，7.40 (m，3H)， 7.55 (s? 1H), 7.80 (m5 2H). 實例29 4-[雙(3,4-二氟苯基）胺基】_2-乙基_6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 97349 -116- 200526593 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（82%)。 LRMS ： m/Z440(M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1·32 (t，3H)，4.15 (q，2H), 6.92 (m，2H)，7.23 (m，2H)， 7.30 (s，1H)，7.42 (m，5H)，7_75 (m，2H). 實例30 4-[(3,4-二氟苯基）胺基】-2-乙基_6-苯基塔呼-3(2H)_酮 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（20%)。 5 (DMSO-d6) : 1.35 (t，3H)，4.21 (q，2H)，7.13 (s，1H)，7.30 (m，1H)， 7·46 (m，4H)，7.55 (m，1H)，7.81 (d，2H)，8.95 (s，1H). 實例31 4-[(3_氣基_4-氟苯基）胺基卜2-乙基-6-苯基嗒畊_3(2H)_酮 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（42%)。 LRMS ： m/Z344(M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1.36 (t，3H)，4.23 (q，2H)，7·10 (s，1H)，7·41-7·49 (m， 5Η)，7·64 (m，1Η)，7.81 (m，2Η)，8.96 (s，1Η). 實例32 4-[(2-乙基_3_嗣基·6-苯基-2,3-二氫塔啡-4_基）胺基】苯甲赌 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（21%)。 LRMS ： m/Z317(M+l)+. (5(DMSO-d6) : 1.37 (t，3H)，4.24 (q，2H)，7·46 (m，4H)，7.66 (m，2H)， 97349 -117- 200526593 7.84 (m，4H)，9·28 (s，1H)· 實例33 2-乙基·4_[(1_氧化吡啶_3_基）胺基】各苯基嗒啩_3(2H)•酮 將實例25中所合成之化合物（1〇〇毫克，〇·342毫莫耳）在二 氯甲烧（4毫升）中之溶液，逐滴添加至3_氯基過氧苯甲酸（69 毫克’ 0·342毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之冷溶液内。將 混合物於室溫下攪拌27小時，並添加至khS〇4在水（15毫 升’ 25%)中之溶液内。將有機層以水洗滌，以硫酸鈉酐脫 水乾燥，及蒸發。使所獲得之粗製物藉管柱層析純化（石夕 膠，二氣甲烷/甲醇），產生73毫克（〇237毫莫耳）標題化合物 (70%)。 LRMS ： m/Z309(M+l)+. δ (DMSO-d6) ： 1.37 (t, 3H), 4.23 (q5 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (m5 2H)5 7.96 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.12 (s? 1H). 實例34 2-乙基-6_吡咬_3-基-4十比啶_3_基胺基）塔啡_3(2n)_酮 按照實例13之程序，自製備36之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（15%)。 LRMS ： m/Z 294 (M+l)+. 5 (CDC13) : 1.49 (t，3H)，4.38 (q，2H)，7·07 (s，1H)，7.38 (m，2H)，7·62 (d，1H)，7.70 (s，1H)，8·06 (d，1H)，8.47 (s，1H)，8.66 (s，2H)，8.99 (s，1H)· 實例35 2-乙基氧化喹啉-5·基）胺基外苯基嗒畊-3(2H)-酮 使用實例33中所述之實驗程序，自實例26之標題化合物 97349 •118- 200526593 獲得，為固體（53%)。 LRMS ： m/Z359 (M+l)+. . 5 (DMSO-d6) : 1.50 (t，3H)，4.40 (q，2H)，6·75 (s，1H)，7.35 (m，5H)， 7·60 (m，1Η)，7,70 (m，1Η)，7·80 (m，1Η)，7·90 (m，1Η)，8·10 (s，1Η)，8·60 (dd，2H). 實例36 2-乙基_6_吡啶_4-基_4-(吡啶_3_基胺基）嗒畊-3(2H)_酮 按照實例13之程序，自製備40之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（16%)。 ⑩ LRMS ： m/Z294(M+l)+. (5 (DMSO-d6) : 1·38 (t，3H)，4.26 (q，2H)，7.22 (s，1H)，7·44 (m，1H)， 7.81 (m，2H)，7·94 (m，1H)，8.34 (d，1H)，8.65 (d，2H)，8·70 (s，1H)，9.13 (s, 1H). 實例37 2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基)-6-苯基嗒啩_3(2H)_酮 按照實例13之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 · 溴化物獲得，為固體（10%)。 LRMS ： m/Z343 (M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1·41 (t，3H)，4.27 (q，2H)，6·35 (s，1H)，7.34 (m，3H)， 7.57 (m5 2H)5 7.75-7.86 (m, 3H)5 8.24 (d, 1H)5 8.58 (s5 1H), 9.11 (s, 1H)5 9.30 (s，1H). 實例38 2-乙基-6·苯基·4-[(3,4,5-三氟苯基）胺基1嗒畊-3(2H)_酮 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 97349 -119- 200526593 二經基石朋烧獲得，為固體（27%)。 LRMS ·· m/Z 346 (M+1)' d(DMS(>d6 )·· 1·36 (t，3H)，4·22 (q，2H)，7.27 (s，1H)，7.43-7.49 (m， 5H)，7.85 (d，2H)，9·05 (s，1H)· 實例39 2-乙基-4-[(4-氟苯基）胺基】-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（17%)。 LRMS ： m/Z310(M+l)+. 5(DMSO-d6) : 1.36 (t，3H)，4.22 (q，2H)，7.01 (s，1H)，7·24 (m，2H)， 7,41-7·50 (m，5Η)，7·78 (m，2Η)，8·87 (s，1Η)· 實例40 2-乙基比咬-3_基-4-(〃奎淋-5-基胺基）e荅呼-3(2H)_嗣 按照實例5之程序，自製備36之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（0.8%)。 LRMS ： m/Z344(M+l)+. 滯留時間：6.9分鐘 實例41 2-甲基-6-P比咬-3_基_4十奎淋_5_基胺基）塔畊_3(2H)_酮 按照實例5之程序，自製備38之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（1.1〇/0)。 LRMS ： m/Z 330 (M+l)+. 滯留時間：6.1分鐘 實例42 97349 -120- 200526593 2_乙基_6_吡啶-4_基_4十奎淋_5_基胺基）嗒〃井-3(2H)_酮 按照實例5之程序，自製備40之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（0.6%)。 LRMS ： m/Z344(M+l)+. 滞留時間：6.2分鐘 實例43 2_乙基-4-([4 (經甲基）苯基】胺基μ-苯基嗒畊-3(2H)-酮 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（0.6%)。 LRMS ： m/Z322(M+l)+. 滞留時間：9.0分鐘 實例44 4_[(2_甲基_3_酮基-6-吡啶_3_基-2,3_二氫嗒啩-4-基）胺基1苯甲腈 按照實例5之程序，自製備38之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（0.3%)。 LRMS ： m/Z304(M+l)+. 滯留時間：7.2分鐘 實例45 4-[(2-乙基_3_酮基-6-吡啶-3-基-2,3-二氮嗒啩_4_基）胺基I苯甲腈 按照實例5之程序，自製備36之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（8%)。 LRMS ： m/Z318(M+l)+. (5(DMSO-d6) : 1.38 (t，3H)，4·25 (q，2H)，7·50 (m，2H)，7·68 (m，2H)， 7.80 (m，2Η)，8·25 (d，1Η)，8.64 (d，1Η)，9.07 (s，1Η)，9.34 (s，1Η)· 97349 -121- 200526593 • 實例46 4-[(2-乙基-3-酮基-6-苯基-2,3_二氫嗒畊-4-基）胺基]苯曱酸甲酯 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（49%)。 LRMS ： m/Z 350 (M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1.35 (t，3H)，3.85 (s，3H)，4.25 (q，2H)，7.40 (s，1H)， 7·50 (m，3H)，7·60 (d，2H)，7.85 (m，2H)，7.95 (d，2H)，9·20 (s，1H). 實例47 4-{[2-乙基_6-(l-氧化峨咬-3-基）-3-酮基-2,3-二氫e荅p井-4-基】胺基} 苯甲腈 使用實例33中所述之實驗程序，自實例45之標題化合物 獲得，為固體（66%)。 LRMS ： m/Z334(M+l)+. 5(DMSO-d6) : 1.37 (t，3H)，4.24 (q，2H)，7.45 (s，1H)，7.49 (m，1H)， 7·69 (d，2H)，7,81 (d，3H)，8.28 (d，1H)，8·73 (s，1H)，9.37 (s，1H). 實例48 2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基)-6-吡啶-3-基嗒啩-3(2H)-酮 按照實例13之程序，自製備36之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（2.4%)。 LRMS ： m/Z344(M+l)+. „ 6 (DMSO-d6) : 1_42 (t，3H)，4.29 (q，2H)，6_46 (s，1H)，7.37 (m，1H)， 7.75-7.89 (m，3H)，7.99 (d，1H)，8.24 (d，1H)，8.54 (m，2H)，8·81 (s，1H)， 9.17 (s, 1H), 9.30 (s, 1H). 實例49 97349 -122- 200526593 2_乙基-4_[(4_甲基吡啶·3-基）胺基】-6-吡啶-3-基嗒啡-3(2H)-酮 按照實例13之程序，自製備36之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（20%)。 LRMS ： m/Z 308 (M+l)+. 5 (DMSO-d6)： 1.39 (t, 3H), 3.35 (s5 3H)5 4.24 (q5 2H)? 6.40 (s, 1H), 7.37- 7.45 (m, 2H)5 8.10 (m5 1H), 8.38 (d, 1H)? 8.50 (s3 1H)5 8.58 (d, 1H)5 8.73 (s5 1H)，8.92 (s，1H). 實例50 2-乙基-4-(異喹啉_4-基胺基)-6-吡啶-4-基嗒畊_3(2H)_酮 按照實例13之程序，自製備40之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（14%)。 LRMS ： m/Z344(M+l)+. 5(DMSO-d6):1.42(t，3H)，4.30(q，2H)，6.47(s，lH)，7.59(d，2H)，7.75-7.88 (m，3H)，8.25 (d，1H)，8.53 (d，2H)，8.60 (s，1H)，9·20 (s，1H)，9.30 (s， 1H). 實例51 4·[(2-乙基_3-酮基-6-苯基-2,3_二氫嗒畊-4-基）胺基]苯曱酸 於實例46之標題化合物（150毫克，0.429毫莫耳）在曱醇（12 毫升）與四氫呋喃（8毫升）中之溶液内，添加Li0H/H20 (72毫 克，1.72毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液。將混合物於室溫下 • 攪拌40小時。添加另一數量之Li0H/H20 (36毫克，0.86毫莫 耳），並保持攪拌，再歷經24小時。蒸發溶劑，並使殘留物 溶於水中。使溶液以HC12N酸化，並以二氣甲烷萃取。將 有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉酐脫水乾燥，及蒸發。 97349 -123· 200526593 ' 使所獲得之粗製物藉管柱層析純化（矽膠，二氣甲烷/醋 •酸），產生100毫克（〇·298毫莫耳）標題化合物（69%)。 LRMS ： m/Z336 (M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1.37 (t，3H)，4.24 (q，2H)，7.36 (s，1H)，7.41-7.49 (m， 3H)，7·57 (d，2H)，7·85 (d，2H)，7·95 (d，2H)，9.13 (s，1H)，12.70 (bs，1H)· 實例52 2-乙基-4-[(4-甲基吡咬-3-基）胺基】_6_吡咬_4_基塔畊-3(2H)-酮 按照實例13之程序，自製備40之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（11%)。 LRMS ： m/Z308 (M+l)+. 5 (DMSO-d6): 1.39 (t，3H)，3·34 (s，3H)，4.25 (q，2H)，6·41 (s，1H)，7.40 (bs，1Η)，7·71 (bs，2Η)，8.30-8.76 (m，4Η)，8.78 (s，1Η). 實例53 4-[(2_乙基-3-酮基«咬-4-基-2,3-二氫塔_ -4-基）胺基】苯甲腈 按照實例5之程序，自製備40之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（11%)。 LRMS ： m/Z318(M+l)+. δ (DMSO-d6) : 1.38 (t，3H)，4.26 (q，2H)，7·49 (s，1H)，7.68 (m，2H)， 7.81-7.87 (m，4H)，8.67 (d，2H)，9.37 (s，1H)· 實例54 4-[(2-乙基-3_酮基-6-苯基-2,3-二氫嗒啩_4-基)(甲基)胺基】苯甲猜 於實例32之標題化合物（150毫克，〇·474毫莫耳）在N，N-二 甲基曱醯胺（8毫升）中之溶液内，添加峨曱烧（13ι毫克，1422 毫莫耳）與碳酸鉀（131毫克，0.948毫莫耳）。將混合物於室溫 97349 -124- 200526593 下撲:拌4小時。添加水（40毫升），並以醋·酸乙酯萃取此溶 液。將有機層以水洗)條，以硫酸納酐脫水乾燥，及蒸發。 使所獲得之粗製物藉管柱層析純化（石夕膠，己烧/醋酸乙 酯），產生100毫克（0.303毫莫耳）標題化合物（64%)。 LRMS ： m/Z331 (M+l)+. c5(DMSO-d6):1.31(t，3H)，3.44(s，3H)，4.16(q，2H)，7.05(d，2H)，7.46- 7·50 (m，3H)，7_65 (d，2H)，7·77 (s，1H)，7·94 (d，2H). 實例55 N-(4-|t基苯基）-N-(2-乙基_3_嗣基-6-苯基-2,3-二氫n荅p井基）乙 鲁 醯胺 將實例32之標題化合物（1〇〇毫克，0.316毫莫耳）添加至醋 酸酐（2毫升）中，並回流22小時。添加冰，並以二氣甲烧萃 取混合物。將有機層以NaHCOH%、水及鹽水洗滌，以硫酸 鈉酐脫水乾燥，及蒸發。使所獲得之粗製物藉管柱層析純 化（矽膠，己烧/醋酸乙酯），產生80毫克（0.223毫莫耳）標題 化合物（71%)。 0 LRMS ： m/Z 359 (M+l)+. ci(DMSO-d6) : 1·35 (t，3H)，3·32 (s，3H)，4.21 (q，2H)，7·51 (m，3H)， 7.58 (d，2Η)，7.86 (d，2Η)，7·93 (d，2Η)，8.40 (s，1Η). 實例56 6_(3-氣苯基）_2-乙基_4_(吡啶_3-基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 按照實例13之程序，自製備43之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（33%)。 LRMS ： m/Z327(M+l)+. 97349 -125- 200526593 5 (DMSO-d6) : 1·37 (t，3H)，4·24 (q，2H)，7·16 (s，1H)，7.42-7.49 (m， 3H)，7.78 (m，1H)，7,88 (s，1H)，7.92 (m，1H)，8.33 (d，1H)，8·71 (s，1H)，9.04 (s，1H)· 實例57 2-乙基-4-[甲基（〃奎淋-5-基）胺基】-6-苯基*荅v井-3(2H)-嗣 使用實例54中所述之實驗程序，自實例26之標題化合物 獲得，為固體（32%)。 LRMS ： m/Z357(M+l)+. δ (DMSO-d6): 1.15 (t，3H)，3.36 (s，3H)，3.95 (q，2H)，7·14 (s，1H)，7.23 (d，1H)，7.42-7.65 (m，5H)，7,90 (m，3H)，8_35 (d，1H)，8·91 (s，1H). 實例58 6-(3_氣苯基）-2-乙基_4-(異喹啉-4_基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 按照實例13之程序，自製備43之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（26%)。 LRMS ： m/Z377(M+l)+. 5 (DMSO-d6) : 1.41 (t，3H)，4.28 (q，2H)，6.44 (s，1H)，7.35-7.42 (m， 2H), 7.52 (d, 1H)5 7,70-7.88 (m5 4H)5 8.23 (d, 1H)5 8.59 (s? 1H)5 9.11 (s, 1H), 9.30 (s，1H). 實例59 N-(2_乙基-3-酮基_6_苯基-2,3·二氫嗒畊_4_基)界峻啉基乙醯胺 使用貫例55中所述之實驗程序，自實例％之標題化合物 獲得，為固體（45%)。 LRMS ： m/Z 385 (Μ+1)+. δ (DMSO-d6) · 1.34 (t，3Η)，2.06 (s，3Η)，4.23 (q，2Η)，7.48 (m，3Η)， 97349 -126- 200526593 7·63 (m，1H)，7.80-7.90 (m，4H)，8.07 (d，1H)，8.24 (s，1H)，8.70 (d，1H)， 8.96 (m5 1H). 實例60 2-乙基_4_(4-經甲基-苯基胺基）_6-n比变-3_基塔〃井-3(2H)-酮 按照實例5之程序，自製備36之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（3%)。 LRMS ： m/Z323 (M+l)+. 滯留時間：11分鐘 實例61 2_乙基-4_(異ρ奎淋·4_基胺基)_6-(4-甲氧苯基）塔呼-3(2H)-網 將製備52之標題化合物（115毫克，〇·47毫莫耳）、4-溴基異 喳啉（117毫克，0.56毫莫耳）、無水碘化銅（ι)(8·9毫克，0.047 毫莫耳）、N，N’-二曱基乙二胺（8.3毫克，0.094毫莫耳）及碳酸 鉀（130毫克，〇·94毫莫耳）在無水二氧陸圜（2毫升）中之經攪 拌混合物，於EmrysTMOptimizer微波裝置中，在160°C下加熱 40分鐘。經過Celite◎墊過濾反應混合物，於減壓下蒸發溶 劑，及使殘留物糟官柱層析純化（C-18逆相Biotage◎藥筒（水 (〇·1Μ醋酸銨）/乙腈95: 5至5: 95)，而得標題化合物，為固 體（19%產率）。 5 (DMSO-d6) : 1.4 (t，3H)，3.78 (s，3H)，4·28 (q，2H)，6.32 (s，1H)，6.90 (d，2H)，7.54 (d，2H)，7.70-7.90 (m，3H)，8_25 (d，1H)，8.58 (s，1H)，9.10 (s， lH)，9.30(s，1H)· LRMS (m/z): 373 (M+l)+. 滯留時間：10.1分鐘 97349 -127- 200526593 實例62 2-乙基邻-甲氧苯基>4_(料·s_基胺基）塔呼_3㈣-酮 將製備52之標題化合物（115毫克，〇·47毫莫耳）、&峻啉基 二絲職⑽毫克，_毫莫耳）、無水醋酸銅（128毫克， 0.70毫莫耳）、三乙胺（〇13毫升，〇94毫莫耳）及4人活化分子 篩（368毫克）在無水二氯甲烷（2毫升）中之混合物，於 EmrysTM〇ptimizer微波裝置中，在12(rc下加熱4〇分鐘。經過 Celite墊過濾反應混合物，於減壓下移除溶劑，及使殘留物 藉管柱層析純化（C_18逆相Bi〇tage©藥筒（水（〇 im醋酸銨乙 月a 95 . 5至5 . 95)，而得標題化合物，為固體（4%產率）。 LRMS(m/z)： 373 (M+1)+. 滯留時間·· 10.08分鐘 實例63 4-苯胺基-2-乙基-6_苯基嗒畊-3(2H)-酮 於製備56之標題化合物（70毫克，〇·27毫莫耳）與無水碳酸 鉀（112毫克，〇·81毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺（2·5毫升）中 之懸浮液内，添加溴乙烧（88毫克，〇·8ΐ毫莫耳），並將所形 成之混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，並將如此 獲得之殘留物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，以水及鹽水洗 滌，脫水乾燥，及濃縮，產生殘留物，使其藉管柱層析純 化（Biotage◎藥筒CH2Cl2/Et2〇 95 : 5)。而得標題化合物，為白 色固體（41%產率）。 δ (CD3 OD) ： 1.45 (t5 3H), 4.31 (q5 2H), 7.15 (s3 1H)? 7.20 (m5 2H)5 7.36-7.47 (m，6H)，7.76 (d，2H). 97349 -128- 200526593 LRMS(m/z)： 292(M+1)+. 滯留時間：10.54分鐘 實例64 2-乙基_6-(4_甲基苯基）_4·(峻琳-5-基胺基）塔〃井-3(2H)_酮 按照實例5之程序，自製備61之標題化合物與5-喹啉基二 羥基硼烷獲得，為固體（8%)。使最後產物藉管柱層析純化 (018逆相Biotage◎藥筒（水（〇·1Μ醋酸銨）/乙腈95 : 5至5 : 95))。 5 (DMS0-d6): 1.40 (t，3Η)，2.28 (s，3Η)，4_26 (q，2Η)，6.45 (s，1Η)，7·16 (d，2Η)，7.49 (d，2Η)，7.55 (dd，1Η)，7·68 (d，1Η)，7·84 (t，1Η)，7.98 (d，1Η)， 8.31 (d，1H)，8.95 (d，1H)，9·07 (s，1H). LRMS(m/z)： 357 (M+1)+. 滯留時間·· 10.67分鐘 實例65 2_乙基-6_(4_甲基苯基)_4_[(1_氧化喹啉_5_基)胺基】塔畊_3(211)_酮 按照實例33中所述之實驗程序，自實例64之標題化合物 獲得’為黃色固體（13%)。使最後產物藉管柱層析純化（〇18 · 逆相Biotage◎藥筒（水（0.1M醋酸銨）/乙腈95 : 5至5 : 95))。 5 (DMS0-d6): 1.40 (t，3H)，2.28 (s，3H)，4.26 (q，2H)，6.52 (s，1H)，7.17 (d，2H)，7·46 (dd，1H)，7·54 (d，2H)，7.75-7.90 (m，3H)，8.48 (d，1H)，8.62 (d， 1H)，9.12(s，1H)· ， LRMS(m/z)： 373 (M+1)+. ^ 滯留時間：9.85分鐘 實例66 2-乙基-6·苯基-4十塞吩并[2,3_c】吡啶_3_基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 97349 -129· 200526593 按照實例13之程序，自製備34之標題化合物與;^溴^塞吩 并[2,3-c]吡啶（S· Gronowitz，E· Sandberg，1970, 32, 249- 68)獲得，為固體（22%)。 5 (CDC13) : 1.52 (t，3H)，4.39 (q，2H)，6.87 (s，1H)，7.38 (m，3H)，7.51 (s，1H)，7·67 (m，3H)，7.78 (s，1Η)，8.59 (m，1H)，9.19 (s，1H). LRMS (m/z) ： 349 (M+l)+. 滯留時間：14分鐘 實例67 1_乙基_6_酮基-3-苯基-5-〇比咬-3_基胺基)_l，6-二氫t»荅v井_4_甲腈 按照實例13之程序，自製備8之標題化合物與3-溴基吡啶 獲得，為固體（20%)。 LRMS(m/z)： 349(M+1)+. 滯留時間* : 8.0分鐘 實例68 1-乙基_3_(3_甲基苯基)_6_酮基_5七比啶-3_基胺基）_1，6_二氫嗒畊 -4-甲腈 按照實例5之程序，自製備69之標題化合物與吡啶-3-二羥 基爛烧獲得，為固體（47%)。使反應混合物回流13小時。 LRMS(m/z): 318(Μ+1)+· 滯留時間：14分鐘 實例69 2_乙基_5_(1_羥乙基)-6_苯基_4十奎啉-5_基胺基）塔啩_3(2Η)_酮 按照實例1之程序，自製備70之標題化合物獲得，為固 1層析方法Β "~ 97349 -130- 200526593 體（99%)。 5 (CDC13) : 1·36 (m，6H)，2.88 (d，1H)，4.16 (m，1H)，4.30 (m，1H)， 4.91 (m，1H)，6.95 (d，1H)，7.41 (m，3H)，7.46 (m，3H)，7·61 (t，1H)，7.85 (d， 1H)，8·33 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.87 (s，1H). LRMS(m/z)： 387(M+1)+. 滯留時間：11分鐘 實例70 2_乙基_6_(4_甲基苯基）·4_(吡啶·3_基胺基 >荅畊-3(2H)-酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備61之標題化合物 與3-溴基吡啶獲得，為固體（8%)。 5 (DMSO-d6): 1.36 (t，3H)，2.34 (s，3H)，4.23 (q，2H)，7.11 (s，1H)，7·27 (d，2Η)，7·43 (dd，1Η)，7·70 (d，2Η)，7.90 (m，1Η)，8·32 (d，1Η)，8·69 (s，1Η)， 8.97 (bs, NH). LRMS(m/z)： 307(M+1)+. 滯留時間：16分鐘 實例71 2_乙基-4-(異喹啉-4_基胺基)-6-(4_甲基苯基）塔畊_3(2H)_酮 知：、貫例13中所述之實驗程序，自製備&之標題化合物 與4-溴基異喹啉獲得，為固體（6%)。 5 (DMSO-d6)： 1.41 (t5 3H)5 2.27 (s5 3H), 4.25 (q5 2H)5 6.33 (s5 1H), 7.16 (d，2H)，7.45 (d，2H)，7.73-7.87 (m，3H)，8.23 (d，1H)，8.57 (s，1H)，9·05 (s， lH)，9.30(bs，NH). LRMS(m/z)： 357 (M+1)+. 滯留時間：17分鐘 97349 -131 - 200526593 實例72 2_乙基_6-(4_甲基苯基）-4_[(4-甲基吡啶各基）胺基】嗒畊酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備61之標題化合物 與3-溴基-4-甲基外I：唆獲得，為固體（1〇%)。 5 (DMSO-d6): 1·37 (t，3H)，2·21 (s，3H)，2.31 (s，3H)，4.21 (q，2H)，6.29 (s5 1H)5 7.22 (d5 2H), 7.39 (d5 1H), 7.57 (d5 2H)5 8.38 (d, 1H)5 8.48 (s? 1H)5 8.60 (bs5 NH). LRMS(m/z)： 321(M+1)+. 滞留時間：9.51分鐘 實例73 2_乙基-6_(3-甲基苯基)_4·(峨啶-3-基胺基）塔畊-3(2H)-酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備75之標題化合物 與3-溴基吡啶獲得，為固體（8%)。 δ (DMSO-d6) ： 1.37 (t5 3H)5 2.36 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (d，1H)，7.33 (t，1H)，7·44 (dd，1H)，7.57 (d，1H)，7.62 (s，1H)，7.90 (m，1H)， 8.34 (d，1H)，8-70 (s，1H)，8.99 (bs，NH). LRMS(m/z)： 307(M+1)+. 坪留時間：15分鐘 實例74 2-乙基4_(異喹啉_4_基胺基)_6-(3_甲基苯基）嗒畊-3(2H)-酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備75之標題化合物 與4-溴基異喹啉獲得，為固體（19%)。 5 (DMSO-d6): 1.41 (t，3H)，2.27 (s，3H)，4.27 (q，2H)，6.35 (s，1H)，7.16 (d，1H)，7·22 (t，1H)，7·31 (d，1H)，7·42 (bs，1H)，7·75 (t，1H)，7·82 (t，1H)， 97349 -132- 200526593 7·86 (d，1H)，8.23 (d，1H)，8.58 (s，1Η)，9·06 (1Η)，9·30 (bs，NH)· LRMS(m/z)： 357 (M+1)+. 滯留時間：17分鐘 實例75 2-乙基_6-(3•甲基苯基)-4-[(4_甲基吡啶-3_基）胺基I嗒畊_3(2H)_酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備75之標題化合物 與3-溴基冰甲基吡啶獲得，為固體（44%)。 5(DMSO-d6): 1.38 (t，3H)，2.23 (s，3H)，2.32 (s，3H)，4.24 (q，2H)，6·32 (s，1Η)，7.20 (d，1Η)，7.28 (t，1Η)，7·37 (d，1Η)，7.50 (s，1Η)，8.37 (d，1Η)， 8.44 (s, 1H), 8.49 (bs, NH). LRMS(m/z)： 321(M+1)+. 滯留時間：15分鐘 實例76 4_([2_乙基_6-(3•甲基苯基)-3-酮基-2,3-二氫嗒畊·4_基】胺基)苯甲酸 將製備76(40毫克，0.11毫莫耳）之標題化合物wLi〇H(65 毫克，0.264毫莫耳）在水/THF/MeOH (1 : 1 : 1)中之3毫升溶液 處理’並於室溫下攪拌過夜。於減壓下移除此混合物之揮 發性溶劑，並使此粗製物質再溶於甲醇中，及藉管柱層析 純化（C-113逆相Biotage◎藥筒（水（〇·ιμ醋酸銨）/乙腈95 : 5至 5 : 95))，而得標題化合物，為白色固體毫克，4%產率）。 δ (CD3 OD) : 1.36 (t，3Η)，2.31 (s，3Η)，4.24 (q，2Η)，7.15 (d5 1Η)，7.23 (t, 1H), 7.28 (s，1H)，7·37 (d，2H)，7.48 (d，1H)，7.54 (s，1H)，7_98 (d，2H)· LRMS(ra/z)： 350 (M+1)+. 滯留時間：17分鐘 97349 -133- 200526593 實例77 2_乙基_6_(5_甲基吡啶_3_基）_4_(吡啶各基胺基）β荅畊-3(2H)_酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備81之標題化合物 與3-溴基吡啶獲得，為固體（9%)。 LRMS (m/z) ： 308 (M+l)+. 滯留時間：12分鐘 實例78 2_乙基_4·(異喹啉_4_基胺基)_6 (5-曱基吡啶-3-基）嗒畊_3(2H)_網 按照實例13中所述之實驗程序，自製備81之標題化合物 與4-溴基異喳啉獲得，為固體（21〇/0)。 5(DMSO-d6):1.42(t，3H)，2.27(s，3H)，4.29(q，2H)，6.46(s，lH)，7.73-7.89 (m，4H)，8.24 (d，1H)，8.37 (s，1H)，8·59 (s，2H)，9.12 (s，1H)，9.30 (s, ΝΗ). LRMS (m/z)： 358 (M+1)+. 滯留時間：11分鐘 實例79 2_乙基-6-(5-甲基吡啶-3_基）_4-[(4-甲基吡啶_3·基）胺基]嗒畊 -3(2Η)-酮 按照實例13中所述之實驗程序，自製備81之標題化合物 與3-溴基-4-甲基吡啶獲得，為固體（67%)。 5 (DMSO-d6): 1.38 (t，3Η)，2.22 (s，3Η)，2.32 (s，3Η)，4.25 (q，2Η)，6.39 (s5 1H)5 7.39 (d5 1H), 7.90 (s? 1H)5 8.38 (d? 1H)5 8.42 (s? 1H), 8.50 (s, 1H), 8.6 8 (d，1H). LRMS (m/z)： 322(M+1)+. 97349 -134- 200526593 滞留時間·· 8分鐘 實例80 2_乙基_4_(1，7-喑啶_5_基胺基)-6_苯基嗒畊_3(2H)_酮 按照實例13之程序，自製備34之標題化合物與5-溴-[1，7] 嗜 定（M· Wozniak 與 H. C· van der Plas，·/· 7/你raqydz.c CTzem.，15, 1978, 731-36)獲得，為固體（u%)。 5 (DMSO-d6) : 1.38 (t，3H)，4.24 (q，2H)，7.23 (m，2H)，7.32(m，3H)， 7_75 (t，1H)，7·85 (t，1H)，7.99 (d，1H)，8.19 (d，1H)，8.31 (s，1H)，9·24 (s，1H)， 9.44 (s, 1H). 熔點：215.9-216.6°C。 實例81 醋酸[1_乙基_6_酮基-3·苯基-5七比啶-3-基胺基)-l，6_二氩嗒畊-4-基】甲酯 按照實例5中所述之實驗程序，自製備84之標題化合物 與吡啶-3_二羥基硼烷獲得，為固體（23%)。 熔點：144-145°C。 (CDC13) ： 1.40 (t5 3H)? 1.78 (s? 3H), 4.10 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.51 (m5 7H), 8.40-8.60 (m, 3H). 實例82 丁酸[1_乙基-6·酮基-3-苯基-5七比咬-3-基胺基）_1，6-二氫e荅呼-4· 基]甲S旨 按照實例5中所述之實驗程序，自製備85之標題化合物 與吡啶-3-二羥基硼烷獲得，為固體（15%)。 熔點：138-142°C。 200526593 5 (CDC13) : 0.99 (t，3H)，1.42 (ζ3Η)，1·62-1·70 (m，2H)，2.38 (t，2H)， 4.29 (q，2H)，5.00 (s，2H)，7·40-7·57 (m，5H)，7·68 (s，2H)，8.25 (t，1H)，8·40 (s，1H)，9.37 (s，1H). 實例83 2_乙基_5-[2-(4-甲氧苯基)-l，3_p塞嗤-4-基】-6-苯基-4_〇比淀_3_基胺 基）嗒畊-3(2H)_酮 將製備87之標題化合物（0.25克，0.618毫莫耳）、3-溴基吡 啶(0.12克，0.74毫莫耳）、碘化銅（1)(12毫克，〇·〇6毫莫耳）、 碳酸鉀（0.18克，1.30毫莫耳）及1，1，-二曱基乙二胺（〇·〇π毫 升’ 0.12毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）中之混合物，於125°C及 氮氣下，在密封管中加熱24小時。一俟於室溫下時，即將 無機鹽過濾，並使溶劑於減壓下蒸發。使殘留物經過急驟 式層析管柱純化，以1 : 9己烷/醋酸乙酯至100%醋酸酯溶 離，產生110毫克所要之最後化合物。（37%產率）。 熔點：201.1-201.9。(：。 δ (DMSO-d6): 1.4 (m，3H)，4.32 (q，J=7.0 Hz，2H)，4.8 (s，3H)，6.80 (dd， J=8.0,4.5 Hz，1H)，6.95 (m，3H)，7.10 (m，1H)，7.15 (m，2H)，7.2 (m，3H)， 7.42 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.81 (m，1H)，8.15 (m，1H)，8.97 (s，1H). 實例84 2-乙基4-(異喹啉-4_基胺基)-6-(6-甲基吡啶-3_基）嗒啡-3(2H)-酮 按照實例83之程序，自製備46之標題化合物與4-溴-異喹 啉獲得，為固體（6%)。 δ (CDC13) : L45 (t，3H)，2.58 (s，3H)，4.40 (q，2H)，6.62 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.80 (m，4H)，8.05 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.65 (m，2H)，9_22 (s，1H)· 97349 -136- 200526593 LRMS (m/z) ： 358 (M+l)+. 滯留時間：11分鐘 實例85 2-乙基-6_(6_甲基吡啶_3基）-4-(吡啶-3_基胺基）嗒畊-3(211)_嗣 按照實例83之程序，自製備46之標題化合物與3-溴基吡 啶獲得，為固體（15%)。 (5 (CDC13) : 1.45 (t，3H)，2.60 (s，3H)，4.38(q，2H)，7.00 (s，lH)，7.20 (m，1H)，7.38 (m，1H)，7·60 (m，1H)，7.62 (s，1H)，7.98 (m，1H)，8.42 (m，1H)， 8.62(s，lH)，8_82(s，lH). LRMS (m/z)： 308 (M+1)+. 滯留時間：7分鐘 實例86 2-乙基_5-[2·(4-曱氧苯基)_1，3_嘧唑-4-基】-4-[(4-甲基吡啶-3基）胺 基]-6_苯基嗒畊-3(2H)-酮 按照實例83之程序，自製備87之標題化合物與3-溴基-4-甲基-峨啶獲得，為固體（29%)。 熔點：210.3-211.TC。 ά (DMSO-d6) : 1.40 (t，J=7.1 Hz，3H)，2.18 (s，3H) 3.80 (m，3H)，4.25 (q，J=7.1 Hz，2H)，6.75 (s，1H)，6.90 (s，1H)，7.00 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.18 (m， 5H)，7.55 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.90 (m，1H)，8.57 (s，1H). 實例87 2-乙基_6_本基-4-(p比咬-3·基胺基）-5-(2-11比咬·4_基-l，3-〃塞吐_4-基） 嗒畊-3(2H)-酮 按照實例83之程序，自製備88之標題化合物與3-溴基吡 97349 -137- 200526593 啶獲得，為固體（62%)。 熔點：207.2-208.0°C。 5 (DMSO-d6) ： 1.40 (t，3H)，4.22 (q，2H)，6·78 (m，1H)，7.05 (m，1H)， 7.10 (m，2H)，7.18 (m，4H)，7.45 (d，2H)，7.80 (m，1Η)，8.05 (m，1H)，8·60 (d，2H)，9·05 (s，1H). 實例88 4_[1-乙基_6-酮基_3-苯基-5-(吡啶-3-基胺基)_1，6-二氫嗒啩_4-基H，3-噻唑-2-羧酸乙酯 按照實例5之程序，自製備90之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（20%)。 熔點：165_9-167.4°C。 5 (CDC13) ： 1.23 (t，3H)，L40 (t，3H)，4.22 (m，4H)，6·82 (s，1H)，7·12 (m，4Η)，7·20 (m，3Η)，7.38 (s，1Η)，8.00 (bs，1Η)，9.00 (s，1Η). 實例89 2_乙基_4-(異喹啉-4-基胺基)-5-[2{4-甲氧苯基)-l，3_嘧唑_4_基】-6_ 苯基嗒畊-3(2H)·酮 按照實例83之程序，自製備87之標題化合物與4-溴-異喹 啉獲得，為固體（6%)。 δ (CDC13) ： 1·45 (t，3H)，3·80 (m，3H)，4.42 (q，2H)，6.22 (s，1H)，6.60 (d，2H)，7.05 (d，2H)，7.20 (m，5H)，7.43 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7.78 (m，1H)， 7.82 (m，1H)，8.20 (m，2H)，8.60 (s，1H)· 實例90 2-乙基-4-[(4-甲基p比咬-3-基）胺基】-6-苯基_5-(2_p比咬-4-基-l，3-p塞 唑-4-基）嗒畊-3(2H)-酮 97349 -138- 200526593 按照實例83之程序，自製備88之標題化合物與3-溴基-4-甲基^比啶獲得，為固體（18%)。 5 (DMSO-d6 ) ： 1.4 (t3 J=7.3 Hz, 3H)? 2.1 (s, 3H), 4.3 (q? J=7.3 Hz, 2H)? 6.7 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.1 (m? 2H), 7.2 (m? 4H)5 7.5 (m, 2H)5 7.7(d5 J=5.0 Hz, 1H)，7.9 (s，1H)，8.6 (m，3H) 實例91 5-[2_(4-氣苯基）-l，3_噻唑-4·基】-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3_基）胺 基】-6-苯基嗒畊-3(2H)_酮 按照實例83之程序，自製備89之標題化合物與3-溴基-4-甲基^比啶獲得，為固體（38%)。 5 (DMSO-d6) ·· 1.40(t，3H)，2.18(s，3H)，4.22(q，2H)，6.78(m，lH)， 7·05 (s，1H)，7.16 (m，5H)，7·45 (d，2H)，7·60 (d，2H)，7.78 (d，1H)，7·90 (s， 1H)，8.60 (s，1H). 實例92 5_[2-(4_氣苯基）_1，3_，塞唑-4-基】-2_乙基-6-苯基-4-(峨咬_3_基胺基） 嗒畊-3(2H)-酮 按照實例83之程序，自製備89之標題化合物與3-溴基峨 啶獲得，為固體（30%)。 LRMS(m/z)： 486(M+1)+. 滯留時間：9.67分鐘' 貫例93 H2_(4_氣苯基)_1，3_，塞唑_4_基】_2_乙基-4-(異邊淋_4_基胺基)冬笨 基嗒畊_3(2H)-酮 一 ~ ^ — 97349 -139- 200526593 按照實例83之程序，自製備89之標題化合物與4-溴基異 p奎琳獲得’為固體（2%)。 5 (CDC13)： 1.45 (t, 3H)5 4.42 (q5 2H), 6.38 (s, 1H), 6.95 (d? 2H), 7.10 (d? 2H)，7.25 (m，6H)，7.45 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7_65 (m，2H)，8.20 (m，2H)· 實例94 2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基】-6-苯基嗒畊-3(2H)_酮 按照實例13之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 溴化物獲得，為固體（47%)。 LRMS ： m/Z307 (M+l)+. δ (DMSO-d6)： 1.38 (t5 3H), 2,22 (s, 3H), 4.23 (q, 2H)5 6.31 (s, 1H), 7.40 (m，4H)，7.68 (m，2H)，8.37 (d，1H)，8.49 (s，1H)，8·64 (s，1H). 實例95 2_乙基_4·[(4-甲基·1_氧化吡啶·3_基）胺基】-6-苯基嗒畊-3(2H)__ 使用實例33中所述之實驗程序，自實例94之標題化合物 獲得，為固體（64%)。 LRMS ： m/Z323 (M+l)+. (5 (DMSO-d6): 1.37 (t，3H)，2，14 (s，3H)，4·22 (q，2H)，6_54 (s，1H)，7·36 (d，1Η)，7.42 (m，3Η)，7,76 (m，2Η)，7·90 (d，1Η)，8.20 (s，1Η)，8·62 (s，1Η). 實例96 4_[(2-乙基-3-酮基-6_苯基_2,3_二氫嗒畊·4_基）胺基】苯甲酸乙酯 按照實例5之程序，自製備34之標題化合物與其相應之 二羥基硼烷獲得，為固體（57%)。 LRMS ： m/Z364(M+l)+. δ (CDC13) : 1.30 (t，3H)，1，50 (t，3H)，4.30 (dq，4H)，7,25 (m，3H)，7.40 97349 -140- 200526593 - (m，3H)，7·70 (m，2H)，7·90 (s，1H)，8，10 (m，2H)· - 下述實例係說明根據本發明之醫藥組合物。 缸合物實例_· 組合物實例1 片劑之製備 配方： 本發明化合物 5.0毫克 乳糠 113.6毫克 微晶性纖維素 28.4毫克 輕質矽酸酐 1.5毫克 硬脂酸鎮 1.5毫克 使用混合器，將15克本發明化合物與34〇_8克乳糖及85.2 克微晶性纖維素混合。使用輥壓實器使混合物接受壓縮模 製，而得經壓縮之薄片狀物質。將此經壓縮之薄片狀物質 使用擊鎚磨機粉碎，並使已粉碎之物質經過2〇網目筛網。 將4.5克部份之輕質矽酸酐與4·5克硬脂酸鎂添加至經篩濾 之物質中，並混合。使已混合之產物接受裝有7·5毫米直徑 孔模/衝模系統之製錠機，藉以獲得3,〇〇〇個片劑，各具有15〇 毫克之重量。 組合物實例2 塗層片劑之製備 配方： 5·〇毫克 95.2毫克 4〇·8毫克 7.5毫克 本發明化合物 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯基四氫卩比。各_ Κ25 97349 200526593 硬脂酸鎂 1.5毫克 羥丙基纖維素 2.3毫克 聚乙二醇6000 0.4毫克 二氧化鈦 1.1毫克 經純化滑石 0.7毫克 使用流體化床造粒機，將15克本發明化合物與285.6克乳 糖及122.4克玉米殿粉混合。另外，使22.5克聚乙烯基四氫峨 咯酮溶於127.5克水中，以製備黏結溶液。使用流體化床造 粒機，將黏結溶液噴塗於上述混合物上，以獲得顆粒。將 4.5克部份之硬脂酸鎮添加至所獲得之顆粒中，並混合。使 所獲得之混合物接受裝有6.5毫米直徑孔模/衝模雙凹系統 之製錠機，藉以獲得3,000個片劑，各具有15〇毫克重量。 經由使6·9克.丙甲基纖維素2910、ι·2克聚乙二醇6〇〇〇、 3.3克二氧化鈦及2.1克經純化之滑石懸浮於72·6克水中，個 別地製備塗覆 >谷液。使用High Coated，將上述製成之3,〇〇〇個 片劑以塗覆溶液塗覆，獲得薄膜塗覆之片劑，各具有154.5 毫克重量。 組合物實例3 膠囊之製備 配方： 5·〇毫克 2⑼毫克 2毫克 20毫克 4毫克 公斤乳糖單水合物、10克膠態二 本發明化合物 乳糖單水合物 膠態二氧化矽 玉米澱粉 硬脂酸鎂 將25克活性化合物 97349 -142- 200526593 氧化矽、100克玉来殿粉及20克硬脂酸鎂混合。使混合物經 過60網目筛網，然後，填入5,〇〇〇個明膠膠囊中。 組合物實例4 乳膏之製備 配方： 本發明化合物 1% 鯨蠟醇 3% 4% 4% 0.8% 0.8% 5% 0.18% 0.02% 15% 100% 列示之成份製備油在水中型乳 硬脂基醇 單硬脂酸甘油酯 單硬脂酸花楸聚糖醋 單硬脂酸花楸聚糖酯P0E 液體凡士林 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基笨甲酸丙酯 甘油 純水csp. 使用習用方法，以上文所 化液乳膏。 97349 -143-

Claims (1)

  1. 200526593 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)嗒畊酮衍生物
    其中 R1表示： •氫原子； 選自醯基、烷氧羰基、⑯甲醯基、單烷基胺甲醯 二烷基胺甲醯基之基團； 院基、烯基或快基，其係、視情況被_或多個 代，取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、芳氧基:烷 硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單或二烷胺基、醯： 胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基或單-或二_烷基胺 甲醯基； & •芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、 次烧一氧基、烧氧魏基、芳氧基、gl基' 酿氧基、烧 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單-或二-烷胺基、 醯基胺基、胺甲醯基或單-或二-烷基胺甲醯基、二氟甲 基、二氟甲基、一氟甲氧基或三氟甲氧基； •飽和或不飽和雜環族基團，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自鹵原子與羥基、羥烧基、羥羰 97349 200526593 基、烷氧基、次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、 醯氧基、烧硫基、芳基硫基、酮基、胺基、硝基、氰 基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單-或二_ 院基胺曱酿基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或 三氟甲氧基； •下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數，而r6表示·· •環烷基或環烯基； •芳基’其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自i原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷二氧 基、烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯 基、經羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷 基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含丨至4個選自氮、氧及硫之雜 原子，違環係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自函原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷二 氧基、胺基、單_或二_烷胺基、硝基、氰基或三 氟甲基； R2表示： •氫原子； •遠自fc基'烷氧羰基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基或 二烧基胺甲酿基之基團； 97349 200526593 •烧基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自||原子與羥基、烷氧基、羥羰基、燒 氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、 單-或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基或單_或二-烷基 胺甲醯基； •芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自齒原子與羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、 次烷一氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單-或二_烷胺基、 醯基胺基、胺甲醯基或單-或二-烷基胺甲醯基、二氟甲 基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； •飽和或不飽和雜環族基團，其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自！I原子與羥基、羥烷基、羥羰 基、烷氧基、次烷二氧基、烷氧羰基、芳氧基、醯基、 醯氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、硝基、氰 基、單-或一-烧胺基、醯基胺基、胺曱醯基或單-或二_ 烷基胺甲醯基、二氟曱基、三氟曱基、二氟甲氧基或 三II甲氧基； •下式基團 _(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，而r6表示： •環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵原子與烧基、經基、燒氧基、次炫二氧 200526593 基、烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯 基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷-基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之雜 原子，該環係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷二 氧基、胺基、單-或二-烧胺基、硝基、氰基或三 0 氟甲基； R3表示單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自： •鹵原子； •烷基與次烷基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵原子與苯基、羥基、烷氧基、芳 氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基 φ 或早-或二-烧基胺甲酿基， •苯基、經基、經烧基、烧氧基、環烧氧基、硝基、 氰基、芳氧基、烧硫基、芳基硫基、烧基亞續醯基、 烧基績酿基、院基胺磺醯基、酸基、胺基、單-或 二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯 基、早-或二-烧基胺甲酿基、脉基、Nf-烧基I尿基、 Nf，Nf-二烷基脲基、烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、單-或二-烷胺基磺醯基、二氟曱氧基或三氟甲氧基； 97349 -4- 200526593 R4表示： •氫原子； •羥基、烷氧基、胺基、單烷胺基、二烷胺基或氰基； •烷基、烯基或烯基，其係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵原子與經基、醯氧基、烧氧基、 方乳基、烧硫基、芳基硫基、胺基、單-或二-烧胺 基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、 胺曱醯基及單-或二-烷基胺曱醯基； •或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數，而r6表示： •環烷基或環烯基； •芳基’其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自原子與烧基、經基、烧氧基、次烧二氧 基、烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯 基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷 基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之雜 原子’該環係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_原子與烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵 笨基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、次烷 一氧基、胺基、單_或二-烷胺基、硝基、氰基或 三氟曱基； 97349 200526593 R5表示-COOR7基團，或單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自： - •鹵原子； •烧基與烯基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、 芳氧基、院硫基、芳基硫基、_基、胺基、單-或 二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯 基、單-或二-烷基胺甲醯基；及 •苯基、羥基、次烷二氧基、烷氧基、環烷基氧基、 烧硫基、烧基亞續醯基、烧基績醯基、烧基胺績醯 基、胺基、单-或二-烧胺基、酿基胺基、頌基、酿 基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基 胺曱醯基、脲基、N1-烷基脲基、Nf，Nf-二烷基脲基、 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、單-或二-烷胺基磺醯 基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； •其中R7表示烷基，其係視情況被一或多個取代基取 0 代，取代基選自ii原子與羥基、烷氧基、芳氧基、 烧硫基、芳基硫基、S同基、胺基、單-或二-烧胺基、 醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或 二-烷基胺甲醯基或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，而R6表示： •環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代 97349 200526593 基遥自鹵原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷二氧 基、烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯 基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷 基胺甲醯基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含丨至4個選自氮、氧及硫之雜 原子，該環係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_原子與烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵 笨基、峨咬基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、次烷 二氧基、胺基、單_或二-烷胺基、硝基、氰基或 三氟甲基； 及其鹽或其N-氧化物， 其附帶條件是，當Ri為甲基，R2為Η，及尺3與汉5為苯基時， 則R4不為1-羥乙基。 2·如睛求項1之化合物，其中Ri係選自包括氫原子與烷基， 其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_原子與 罗二基、烧氧基、烧硫基、經幾基及烧氧幾基。 3·如請求項2之化合物，其中Ri係選自包括未經取代之q 燒基。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自包括： •氫原子； •醯基； •烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵原子與羥基、烷氧基及烷硫基； 97349 200526593 •芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、 次烧二氧基、燒氧幾基、芳氧基、酸基、酿氧基、土烧 硫基、芳基硫基、胺基、硝基、氰基、單·或二_烷胺基、 醯基胺基、胺甲醯基或單_或二-烷基胺f醯基、二氟甲 基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。 5_如請求項4之化合物，其中R2為氫原子。 6·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3表示單環狀或多 環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自： •鹵原子； •烷基與次烧基，其係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵原子與苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、 烧硫基、芳基硫基、酮基、胺基、單-或二-烧胺基、醯 基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺曱醯基或單-或二-烧基 胺甲醯基； •苯基、羥基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環烷氧基、 硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞磺 醯基、烧基續醯基、院基胺確醯基、醯基、胺基、單_ 或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、胺甲醯基、單-或 -一 ·院基胺甲酿基、脈基、烧基膽基、Ν’,Ν1-二院基月尿 基、统基績醯胺基、胺基磺醯基、單-或二-炫胺基績醯 基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。 7.如請求項6之化合物，其中R3表示單環狀或多環狀芳基或 97349 200526593 雜芳基，其係視情況被一個選自_原子、烷基及羥羰基之 取代基取代。 8. 如請求項7之化合物，其中R3表示苯基，或單環狀或多環 狀含N雜芳基，其可被一個選自鹵原子、烷基及羥羰基之 取代基取代。 9. 如請求項1至3中任一項之化合物’其中r4表示： •氫原子； •乳基； 烷基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自自原子與羥基 '醯氧基、烷氧基、芳 氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、單_或二_烷胺基、醯 基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基及單-或二-烷基 胺甲醯基； •或下式基團 _(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數，而r6表示3_至7_員環，包含i至4 個4自氮、氧及硫之雜原子，該環係視情況被一或多 個取代基取代，取代基選自！|原子與烷基、苯基、烷 虱基笨基、齒苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧 基、次烷二氧基、胺基、單-或二_烷胺基、硝基、氰基 或三氟甲基。 10·女明求項9之化合物，其中R4表示氫原子或氰基。 U.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5表示_c〇〇R7基 團，或單環狀或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或 97349 200526593 多個取代基取代，取代基選自： •鹵原子； •烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵原子與羥基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、 早-或二-烧基胺甲酿基；及 •羥基、次烷二氧基、烷氧基、環烷基氧基、烷硫基、 烧基亞續酿基、烧基績酿基、烧基胺續酷基、胺基、 單-或二-統胺基、酿基胺基、硝基、酿基、經幾基、烧 氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、脲基、 Ν’-烷基脲基、N’，N’-二烷基脲基、烷基磺醯胺基、胺基磺 醯基、單-或二-烷胺基磺醯基、氰基、二氟甲氧基或三 氟甲氧基； 其中R7表示烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自齒原子與羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基 硫基、酮基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、羥羰基、 烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，而R6表示： •環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自_原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷二氧基、 烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯基、羥 羰基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯 97349 •10· 200526593 基、氰基、三氟曱基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含丨至4個選自氮、氧及硫之雜原 子，该環係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自鹵原子與烷基、苯基、羥基、烷氧基、次烷二 氧基、胺基 '單-或二_烷胺基、硝基、氰基或三氟 甲基。 12·如印求項u之化合物，其中R5表示單環狀芳基或雜芳基， 其係視情況被一或多個選自_原子與烷基之取代基取代。 13·如請求項！至3中任一項之化合物，其中以係選自包括氫原 子與烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自齒原子與羥基、烷氧基、烷硫基、芳基硫基、羥羰基及 烧氧羰基，與R2係選自包括： •氫原子； •醯基； •烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵原子與羥基、烷氧基及烷硫基； •芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個鹵原子取代。 14·如請求項13之化合物，其中Rl係選自包括未經取代之〇4 烷基，而R2為氫原子。 15.如請求項13之化合物，其中R3表示單環狀或多環狀芳基或 雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自·· •函原子； •烷基，其係視情況被一或多個選自鹵原子與羥基之取 代基取代； 97349 -11 - 200526593 •氰基、羥羰基。 16·如請求項15之化合物，其中r3表示苯基，或單環狀或多環 狀含N雜芳基，其可被一個選自鹵原子、烷基及羥羰基之 取代基取代。 17·如請求項13之化合物，其中R4表示·· •氫原子； •氰基： •烧基、烯基或炔基，其係視情況被一或多個選自鹵原 子與羥基及烷氧基之取代基取代； •或下式基團 -(CH2)n-R6 其中η為〇,而R6表示3-至7-員環，包含1至4個選自氮、 氧及硫之雜原子，該環係視情況被一或多個選自鹵原 子與烷基及苯基之取代基取代。 18·如請求項π之化合物，其中R4表示氫原子或氰基。 19.如请求項13之化合物，其中R5表示-COOR7基團，或單環狀 或多環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自： •鹵原子； •院基，其係視情況被一或多個選自_原子與經基及烧 氧基之取代基取代； •烧氧基、烷氧羰基及羥羰基； 其中R表示燒基，其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_原子與羥基及烷氧基或下式基團 97349 -12- 200526593 _(CH2)n-R6 其中n為0至4之整數，而r6表示： •環烷基或環烯基； •芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自ii原子與烷基、羥基、烷氧基、次烷二氧基、 烷硫基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯基、羥 罗厌基、烧氧魏基、胺曱醯基、單_或二-烧基胺甲酿 基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； •或3-至7-員環，包含1至4個選自氮、氧及硫之雜原 子，該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自_原子與烧基、苯基、經基、烧氧基、次烧二 氧基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、氰基或三氟 曱基。 20_如請求項19之化合物，其中R5表示單環狀或多環狀芳基或 雜芳基’其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自： •鹵原子； •烷基，其係視情況被一或多個選自鹵原子與羥基及烷 氧基之取代基取代；及 •烷氧基。 21·如請求項20之化合物，其中R5表示單環狀芳基或雜芳基， 其係視情況被一或多個選自鹵原子與烷基之取代基取代。 22.如請求項1至3中任一項之化合物，其中Ri表示烧基，R2 表示氫原子或選自醯基、烷基、芳基或雜芳基之基團，其 係視情況被一或多個鹵原子取代，R3表示單環狀或多環狀 97349 -13- 200526593 芳土或雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自i原子、氰基、射炭基及烧基，其係視情況被一或 夕個皂基取代，R4表示氫原子、氰基、烷基或烯基，其係 視情況被一個選自羥基與烷氧基或式（-R6)基團之取代基 取代，其中R6表示4-至6-員環，包含1至3個選自氮、氧及 硫之雜原子，該環係視情況被一個選自烷基與苯基之取代 基取代，而R5表示單環狀芳基或雜芳基，其係視情況被一 個選自_原子、烷基及烷氧基之取代基取代。 23·如請求項1至3中任一項之化合物，其中…係選自包括未經 取代之C1M烷基；R2為氫原子；R3表示苯基，或單環狀或 多環狀含N雜芳基，其可被一個選自鹵原子、烷基及羥羰 基之取代基取代；R4表示氫原子或氰基，而R5表示單環狀 芳基或雜芳基，其係視情況被一或多個選自鹵原子與烷基 之取代基取代。 24·如請求項1之化合物，其係為以下之一： 4-[(3-氯笨基)胺基]-2-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4·[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-5-(1-甲氧基乙基）-6-苯基嗒畊 -3(2H)-酮 4-[(3-氣笨基）胺基]-2-乙基-6_苯基-5-乙烯基嗒畊-3(2H)-酮 4- 苯胺基-2,5-二乙基各苯基嗒畊-3(2H)-酮 5- [(3-氣苯基）胺基]_1_乙基各1同基-3-苯基-1，6-二氣塔呼-4· 羧曱醛-0-曱基肟 5_[(3_氣苯基）胺基]小乙基_6_酮基-3-苯基-1，6-二氫塔_ -4- 曱腈 97349 -14· 200526593 - 1-乙基-5-{[4-(羥甲基）苯基]胺基卜6-酮基-3-苯基-1，6-二氫 ，嗒畊斗甲腈 1-乙基-6-酮基-3-苯基_5-[(3,4,5-三氟苯基）胺基]-1，6_二氫嗒 畊-4-甲腈 5-[(4-氰基苯基）胺基]-1-乙基各酮基-3-苯基·1，6-二氫嗒畊 -4-甲赌 1-乙基-3_(4-氟苯基）-5-{[4-(羥甲基）苯基]胺基}-6-酮基-1，6-二氫嗒畊-4-甲腈 5-[(4-亂基本基）胺基]-1-乙基-3-(4-敗苯基）-6•綱基-1，6-二氣 嗒畊-4-甲腈 1_乙基-3_(4-氟苯基）-6-酮基-5-[(3,4,5-三氟苯基）胺基]-1，6-二 氫嗒畊-4-甲腈 1-乙基-3-(4-氟苯基）-6-酮基-5-(外b σ定-3-基胺基）-1，6-二氫塔 _ -4-甲腈 1-乙基-3-(3-氟苯基）-5-{[4-(經甲基）苯基]胺基}-6-_基-1，6-二氫嗒畊-4-甲腈 5-[(4-氰基苯基）胺基]-1-乙基-3-(3-氟苯基）-6-酮基-1，6-二氫 嗒畊冰甲腈 1-乙基-3-(3-氟笨基）-6-酮基-5-[(3,4,5-三氟苯基）胺基]-1，6-二 氫嗒畊冰甲腈 4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-5-(2-甲基-1，3-ρ塞嗤-4-基）-6-苯基 嗒啡-3(2H)-酮 罾 4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基-5-(2-苯基_1，3-碟吐-4-基） 嗒畊-3(2H)-酮 97349 -15- 200526593 4_[(3_氯苯基）胺基]-2_乙基-5-(l_甲基-1Η_ρ比唾-5_基）-6-苯基 '嗒畊-3(2H)-酮 4-{[2-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基）-3,基-6-苯基-2,3- 二氫嗒啡-4-基）胺基}苯甲腈 2-乙基-5-(5-甲基-1，3,4』号二唑_2_基）_6_苯基-4-[(3,4,5-三氟苯 基）胺基]嗒啡-3(2H)-酮 4-[(3-氣本基）故基]-2-乙基-6-苯基σ答p井-3(211)-¾ 2-乙基冬[(3-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基_4·⑴莕基胺基）_6_苯基塔畊-3(2H)-酮 2-乙基_6_苯基_4-〇比啶-3-基胺基）塔畊-3(2H)-酮 2-乙基-6-苯基-4-0套啉-5-基胺基）塔畊_3(2H)_酮 4-(二喹啉-5-基胺基）-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4-[雙（3,4,5-三氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4-[雙（3,4_* —亂本基）胺基]-2-乙基-6·苯基塔17井-3(2H)-酉同 4-[(3,4-一氣本基）胺基）-2•乙基-6-苯基塔p井-3(2H)-綱 4-[(3-氣基_4_氟苯基）胺基]—2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4-[(2-乙基-3-酮基_6_苯基-2,3_二氫塔畊-4-基）胺基]苯甲腈 2-乙基-4-[(l-氧化吡啶-3-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-_ 2-乙基-6-吡啶-3-基-4七比啶_3-基胺基）塔啩-3(2HH同 2-乙基-4-[(1_氧化喹啉-5-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2HH同 ， 2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-4-(異喳啉-4-基胺基）各苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-6-苯基冬[(3,4,5-三敦苯基）胺基]塔畊-3(2H)-酮 2-乙基-4-[(4-氟苯基）胺基]-6-苯基塔p井-3(2H)-酮 97349 •16· 200526593 ， 2_乙基各吡啶各基-4_〇奎啉-5-基胺基 >荅_ -3(2H)-酮 ， 2-甲基-6-吡啶各基_4-〇奎啉-5-基胺基）塔畊_3(2H)-酮 · 2-乙基-6-吡啶-4-基-4-0奎啉-5-基胺基）塔畊-3(2H)_酮 2-乙基_4-{[4_(羥甲基）苯基]胺基}各苯基嗒畊_3(211)_酮 4-[(2-曱基-3-酮基如比啶_3_基-2,3_二氫嗒啩冰基）胺基]苯 甲腈 4-[(2-乙基-3,基_6_吡啶-3-基-2,3-二氫嗒畊_4_基）胺基]苯 甲腈 4-[(2-乙基-3-酮基-6·苯基_2,3_二氫嗒畊斗基）胺基;|苯甲酸籲 曱酯 4-{[2-乙基-6-(1-氧化吡啶-3-基）-3-酮基-2,3-二氫嗒畊冬基胺 基}苯甲腈 2-乙基-4_(異p奎琳冰基胺基）-6-峨啶-3-基嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-4-[(4_甲基吡啶-3-基）胺基]-6-外1:啶-3-基嗒畊-3(2H)-g同 2-乙基-4-(異喹琳冰基胺基）_6_?比啶-4-基嗒畊-3(2H)-_ 4-[(2-乙基-3-嗣基-6-本基-2,3-二鼠塔呼-4-基）胺基]苯甲酸 2-乙基-4-[(4-曱基p比。定_3_基）胺基]-6-ρ比°定_4_基。答呼-3(2H)-綱 4-[(2-乙基-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒啡-4-基）胺基]苯 曱腈 4-[(2-乙基-3-酮基-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）(甲基）胺基]苯 ， 甲腈 N-(4-亂基苯基）-N-(2-乙基·3-_基-6-苯基-2,3-二氫σ荅呼-4-基）乙酿胺 6-(3-氣苯基）-2-乙基-4七比咬-3-基胺基）σ荅呼-3(2Η)-酉同 97349 -17- 200526593 ， 2-乙基冰[甲基（口奎3林-5_基）胺基]-6-苯基。荅_ _3(2H)_酮 r 6-(3-氣苯基）-2-乙基-4-(異p奎琳_4_基胺基）。荅p井酮 N_(2-乙基-3_酮基-6-苯基-2,3-二氫塔p井冰基）|?奎?林_5_基乙 醯胺 2-乙基-4-(4-經甲基-苯基胺基）«唆—3-基塔p井-3(2H)_酉同 2-乙基_4_(異p奎淋-4-基胺基）-6-(4-甲氧苯基）塔p井_3(2H)_酮 2-乙基-6_(4-甲氧苯基）-4-〇奎啉-5-基胺基）塔畊j(2H)-酮 4-本胺基-2-乙基-6-苯基令呼-3(2Η)-嗣 2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-卜奎ρ林-5_基胺基）σ荅呼_3(2Η)-_ 2-乙基-6-(4-甲基苯基）_4-[(1-氧化ρ奎淋-5-基）胺基]塔畊 -3(2Η)-酮 2-乙基-6苯基-4-0塞吩并[2,3-c]峨啶_3_基胺基）。荅畊-3(2H)-S同 1-乙基-6-嗣基-3-苯基-5-(p比σ定-3_基胺基)-1，6-二氮σ荅喷-4-甲腈 1- 乙基-3-(3-甲基苯基）_6-_基-5-(外b °定-3-基胺基）-ΐ，6-二氫 嗒畊冰甲腈 2- 乙基_5_(1_經乙基）-6-苯基-4七奎淋-5-基胺基荅呼_3(2H)_酉同 2-乙基-6·(4-曱基苯基）-4七比σ定-3-基胺基）σ荅啡-3(2H)_酮 2-乙基-4-(異峻p林-4-基胺基）-6-(4-甲基苯基）塔p井-3(2H)-酮 2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-[(4-甲基？比σ定-3-基）胺基]σ荅呼 -3(2Η)-酮 2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4七比17定-3-基胺基）σ荅啡-3(2Η)-酉同 2-乙基-4-(異峻琳-4-基胺基）-6-(3-甲基苯基）σ荅呼-3(2Η)-嗣 2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4-[(4-甲基外b 0定_3_基）胺基]塔ρ井 -3(2H)-酮 97349 -18- 200526593 4-{[2-乙基-6-(3-甲基苯基）-3-酮基-2,3-二氫塔p井-4-基]胺基} 苯甲酸 2-乙基-6-(5-甲基吡啶-3_基）-4-(吡啶-3-基胺基）塔畊-3(2H)-酮 2-乙基_4-(異喹淋-4·基胺基）-6-(5-甲基吡啶-3-基）嗒呼 -3(2H)-酮 2-乙基-6-(5-甲基p比唆-3-基）-4-[(4-曱基π比唆-3-基）胺基]塔畊 -3(2Η)-酉同 2-乙基-4-(1，7-嗜淀-5-基胺基）-6-苯基塔ρ井-3(2Η)-酮 醋酸[1-乙基-6-1同基-3-苯基-5-〇比咬-3-基胺基）-1，6-二氫塔 畊冬基]甲酯 丁酸[1-乙基-6_酮基-3-苯基-5七比咬-3-基胺基）-1，6-二氫塔 畊-4-基]曱酯 2-乙基-5-[2-(4_甲氧苯基）_1，3-遠嗤-4_基]-6-苯基-4·(ρ比咬-3-基胺基）嗒畊-3(2Η)-酮 2-乙基-4-(異ρ奎淋_4-基胺基）-6-(6-甲基ρ比淀-3-基）°荅ρ井 -3(2Η)-酮 2-乙基-6-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-3-基胺基）嗒畊-3(2Η)-酮 2-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基）-1，3_違嗤-4-基]-4-[(4-曱基ρ比°定-3-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酉同 2-乙基-6-苯基-4-(?比°定-3-基胺基）-5_(2-峨。定-4-基-1，3-遠唾-4-基）嗒畊-3(2Η)-酮 4-[1-乙基-6-_基-3-笨基-5七比σ定-3-基胺基）-1，6-二氫塔呼-4-基]-1，3-嘧唑-2-羧酸乙酯 2-乙基-4-(異。奎淋-4-基胺基）-5-[2-(4_甲氧苯基）-1，3^塞°坐-4- 97349 -19- 200526593 ' 基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 - 2-乙基-4-[(4-甲基被σ定-3-基）胺基]-6-苯基-5-(2-^7比11定-4-基 -1，3-嘧唑-4-基）嗒畊-3(2H)-酮 5-[2-(4-氣苯基）-1，3-遠嗤-4-基]-2-乙基-4-[(4-甲基p比。定基） 胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)_酮 5-[2-(4-氯苯基）-1，3-碟唾-4-基]_2_乙基-6-苯基-4七比咬-3-基 胺基）嗒畊-3(2Η)-酮 5-[2-(4-氣苯基）-1，3-ρ塞吐-4-基]-2-乙基-4-(異峻琳-4-基胺 基）-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2_乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基嗒畊_3(2办酮 2-乙基_4_[(4_甲基-1-氧化吡啶_3-基）胺基>6_苯基嗒畊 -3(2H)-酮 4-[(2-乙基-3-酮基各苯基-2,3-二氫嗒畊冰基）胺基]苯甲酸 乙醋， 及其藥學上可接受之鹽。 25· —種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合 物，與藥學上可接受之稀釋劑或載劑混合。 26·—種如請求項1至3中任一項之化合物在藥劑製造上之用 途α亥藥劑係治#或預[I方容易II由麟酸二醋酶4之抑制而 受改正之病理學症狀或疾病。 3 27·如晴求項26之用途，其中藥劑係用於治療或預防病症，此 • ^症係Μ喘、慢性阻塞肺病、風濕性關節炎、異位性皮 炎、牛皮癬或刺激性腸疾病。 28. —種醫藥組合物，其係用 ιτ « γ /σ療患有容易藉由磷酸二酯酶 97349 -20- 200526593 4之抑制而受改正之病理學症狀或疾病之病患，其包含有 效量之如請求項1至3中任一項之化合物。 29.如明求項28之醫藥組合物，其中病理學症狀或疾病係為氣 喘、慢性阻塞肺病、風濕性關節炎、異位性皮炎、牛皮癬 或刺激性腸疾病。 30· —種組合產物，其包含： (I) 如請求項1至3中任一項之化合物；與 (II) 另一種化合物，選自⑻類固醇，⑼免疫抑制劑，⑹τ_ 細胞受體阻斷劑，及（d)消炎藥物，以供同時、個別或相繼 使用於人類或動物身體之治療。 97349 21- 200526593 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97349
TW093134355A 2003-11-10 2004-11-10 New pyridazin-3(2H)-one derivatives TW200526593A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200302613A ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2003-11-10 Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200526593A true TW200526593A (en) 2005-08-16

Family

ID=34586123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093134355A TW200526593A (en) 2003-11-10 2004-11-10 New pyridazin-3(2H)-one derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7511038B2 (zh)
EP (1) EP1682519A1 (zh)
JP (1) JP2007510689A (zh)
KR (1) KR20070001907A (zh)
CN (1) CN1878759A (zh)
AR (1) AR046445A1 (zh)
AU (1) AU2004291282A1 (zh)
BR (1) BRPI0416212A (zh)
CA (1) CA2545193A1 (zh)
CO (1) CO5690558A2 (zh)
EC (1) ECSP066541A (zh)
ES (1) ES2232306B1 (zh)
IL (1) IL175278A0 (zh)
NO (1) NO20062726L (zh)
PE (1) PE20050490A1 (zh)
RU (1) RU2006120082A (zh)
TW (1) TW200526593A (zh)
UA (1) UA82420C2 (zh)
WO (1) WO2005049581A1 (zh)
ZA (1) ZA200602415B (zh)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1810692A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
CA2584261A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
KR101308803B1 (ko) * 2008-02-05 2013-09-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리디논 및 피리다지논
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2196465A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2360158A1 (en) 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) * 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
BR112014031068A2 (pt) * 2012-06-12 2017-06-27 Abbvie Inc derivados piridinona e piridazinona
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CN104869996A (zh) 2012-12-17 2015-08-26 阿尔米雷尔有限公司 阿地铵的新用途
CN105142673B8 (zh) 2012-12-18 2018-02-16 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物
UY35332A (es) 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
FR3027901B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-16 Universite De Reims Champagne Ardenne Nouveaux procedes appartenant a la famille des pyridazinones.
EP3265453B1 (en) * 2015-03-05 2022-06-29 Boehringer Ingelheim International GmbH New pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain brd9
WO2019236625A1 (en) * 2018-06-04 2019-12-12 Ohio State Innovation Foundation Eaat2 activators and methods of using thereof
CN109620829B (zh) * 2018-12-29 2021-04-06 温州医科大学附属第一医院 一种治疗急性呼吸窘迫综合征的药物组合物及其制备方法
TW202321229A (zh) * 2021-08-18 2023-06-01 美商富曼西公司 殺真菌的取代的雜環化合物
JPWO2023204124A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786840A (en) * 1957-03-26 Aminopyridazone compounds and their
US2824873A (en) * 1958-02-25 Production of pyridazone derivatives
DE579391C (de) * 1932-02-07 1933-06-24 Schering Kahlbaum Ag Verfahren zur Darstellung von in 5-Stellung substituierten 1, 3-Dialkylpyridazonen
GB656228A (en) * 1948-12-30 1951-08-15 Walter Norman Haworth The manufacture of analgesics from pyridazone and pyridazine derivatives
GB788393A (en) * 1953-04-30 1958-01-02 Ciba Ltd Process for the manufacture of pyridazone compounds
DE932489C (de) * 1953-09-11 1955-09-01 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinbasen und deren Salzen
GB794870A (en) * 1955-05-07 1958-05-14 Basf Ag A process for the production of 3-oxo-2,3-dihydropyridazine derivatives
GB788502A (en) * 1956-05-30 1958-01-02 Chimie Atomistique Pyridazine compounds and process of preparing the latter
US2834780A (en) * 1956-07-05 1958-05-13 Dow Chemical Co Phthalidyl piperazines
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
GB889317A (en) * 1959-01-22 1962-02-14 Ciba Ltd New phenyl-diazines and a process for their manufacture
SU405344A1 (ru) 1970-06-01 1975-08-25 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе Способ получени производных 3-замещенных 5-(2-оксифениламино)-пиридазона-6
JPS5312880A (en) * 1976-07-21 1978-02-04 Morishita Pharma Pyridazinone derivatives
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
KR20030031907A (ko) * 2000-06-05 2003-04-23 알타나 파마 아게 β-2-아드레날린 수용체 작동물질로서 뿐만 아니라ＰＤＥ4-억제제로서 효과적인 화합물
EP1471054B1 (en) * 2002-01-11 2009-07-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
KR20050119652A (ko) * 2003-03-24 2005-12-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온

Also Published As

Publication number Publication date
ES2232306A1 (es) 2005-05-16
EP1682519A1 (en) 2006-07-26
ES2232306B1 (es) 2006-08-01
NO20062726L (no) 2006-06-12
WO2005049581A8 (en) 2006-05-04
AU2004291282A1 (en) 2005-06-02
WO2005049581A1 (en) 2005-06-02
US20070197536A1 (en) 2007-08-23
CN1878759A (zh) 2006-12-13
PE20050490A1 (es) 2005-08-24
JP2007510689A (ja) 2007-04-26
CA2545193A1 (en) 2005-06-02
CO5690558A2 (es) 2006-10-31
UA82420C2 (en) 2008-04-10
IL175278A0 (en) 2006-09-05
US7511038B2 (en) 2009-03-31
BRPI0416212A (pt) 2007-01-02
KR20070001907A (ko) 2007-01-04
ZA200602415B (en) 2007-11-28
RU2006120082A (ru) 2008-01-10
ECSP066541A (es) 2006-12-20
AR046445A1 (es) 2005-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200526593A (en) New pyridazin-3(2H)-one derivatives
TWI287545B (en) New pyridazin-3(2h)-one derivatives
ES2251866B1 (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2020203967A1 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
CA2570196A1 (en) Pyridazin-3(2h)-one derivatives and their use as pde4 inhibitors
JP2008525498A (ja) 酵素モジュレータ及び治療
US20060229307A1 (en) Substituted-1-phthalazinamines as vr-1 antagonists
JP2007509123A (ja) キナーゼ阻害剤としてのチエノ−ピリジノン誘導体
CN101263144A (zh) 新颖的吡啶并[3′,2′:4,5]呋喃并[3,2－d]嘧啶衍生物
MXPA06005101A (en) Pyridazin-3 (2h) -one derivatives and their use as pde4 inhibitors