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TW200524930A - Quinolone antibacterial agents - Google Patents

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Publication number
TW200524930A
TW200524930A TW093135213A TW93135213A TW200524930A TW 200524930 A TW200524930 A TW 200524930A TW 093135213 A TW093135213 A TW 093135213A TW 93135213 A TW93135213 A TW 93135213A TW 200524930 A TW200524930 A TW 200524930A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
methyl
cyclopropyl
dihydro
cyano
Prior art date
Application number
TW093135213A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmund Lee Ellsworth
Clarke Bentley Taylor
Sean Timothy Murphy
Mark Ryan Rauckhorst
Jeremy Tyson Starr
Kim Marie Hutchings
Chris Limberakis
Denton Wade Hoyer
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of TW200524930A publication Critical patent/TW200524930A/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

200524930 九、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於一種載有喳諾酮核心結構而具有抗菌劑 5 活性的化合物、其製備方法和包含此化合物之醫藥上可接 受的組合物。 【先前技術3 發明背景 於最近幾年中已迅速顯露出抗抗菌劑性之警訊，此為 10 一整體臨床及公共健康問題。在細菌感染會大大擴展之社 區和醫療照護場所中，抗藥性為一重要問題。因為多重抗 藥性為一漸增的問題，内科醫生現在面臨著並無有效治療 法的感染。此感染的罹病率、死亡率及財務成本將普遍引 起醫療照護系統的負擔增加。結果，需要另一種及經改良 15 以治療細菌感染的藥劑，特別可用來治療由抗藥菌株細菌 所造成的感染。 【發明内容】 發明概要 本發明可滿足這些及其它需求，本發明係關於一種式I 20 之化合物：
K X N I I
Re Ri 或其醫藥可接受的鹽，其中： 200524930 X可為N或C’其限制條件為當時，在該位置處無
鹵基(CVC6)環烷基、雜環、芳基、雜芳基及Ch2(C3_C6)環燒
，其中m為整數1至1〇，q為〇4NH ;及^為Η或（CrC6)烷基及R2b為 或N(CrC6)烷基或缺乏； (CrC6)烷基、芳基或雜芳基； 0-(CHR2a)n-Y ’其中1^如上述所定義，n為整數2至丨〇， Y為OH或NR^Rw，其中I。及每個可各自獨立地為H、 (Ci-C6)烧基或(CVC6)環燒基；或 NR^，其中以^如上述所定義；
15如上述所疋義，R2e&R2e，每個可各自獨立地為Η或 烷基，或與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或未 經取代的環；e為整數1至10，p為整數2至1〇，及&和^每 個可各自獨立地為NH或〇 ; 及I每個可各自獨立地為H、〇h、鹵基、NRyRz(其 20中Ry及&每個可各自獨立地為η或(cvc：6)烷基）、（Cl_C6)燒 基、iS 基(crc6)烧基、0(Cl-c6)烧基、0(Cl_C6)_ 烷基、腈； Ri及&可與碳連接在一起以形成一經取代或未經取代 200524930 的5或6員經取代或未經取代的環，其包含0、1或2個選自於 Ο、S、SO、S02或NRX的雜原子，其中Rx可為Η或(CrC6) 烷基；及 R·、 A可為
，其中z為0、 5 1或2及q為0、1、2或3 ;
Ra&Rb每個可各自獨立地為Η、（CrC6)烷基、（CrC6) 烷氧基、鹵基(CrC6)烷基、鹵基；或Ra及Rb與碳連接在一 起形成一C=0、C=NO(CrC6)烷基或一3、4、5或6員經取代 或未經取代的環； 10 11’、11”、11，，，及11””每個可各自獨立地為11、（(：1-(：6)烷基、 -CKCrCd烷基、鹵基(crc6)烷基、芳基或雜芳基； 及B可為 NC_R, 或
Rf'，e X Rc ^ e W Rc 在 Re Rb 或 沁
其限制條件為當B為 時，R’不為-CXCVC6)烷基，及其中“〜〜〜”指為連接位置；
0 -P-OH OH
Rc&Rd每個可各自獨立地為Η、（CrC6)烷基 Ο 一^-0((^-(；6>烷基 ^(CVCe〉烷基 、（CrC6)烷基、（C3_C6)環烷基、雜芳基、 S02_(CrC6)烷基、S02-芳基、S02-雜芳基； 15 200524930 —(cfwwl—oJLqr^，其中g為整數u1〇，Q如上述所 定義；及Rh及每個可各自獨立地為H或(CrC6)燒基，或 與碳連接在一起形成一 3、4、5或6員經取代或未經取代的 環；及可為（CrC0)烷基、芳基或雜芳基；
0 Q 广〇一p一(〇H)2 或（CR2aR2a.)广〇—技一(〇(〇ι·^)炫基)2，其中 R2a及R^a，如上述所定義；
OS 其中“〜〜〜”指為連接位置，p為0或1，及； R2c為Η、（crc6)烷基、〇(crc6)烷基、（c3_c7)環烷基、芳 基、雜環基、雜芳基；或 10 —<CHR2e>h-〇i〇R2b 或—(cmM_Y，其中心、r^q如上 述所定義，及h及j每個可各自獨立地為整數〇至1〇，及丫可 為OH、0P0(0H)2、OPO(〇(Ci_C6))2_R2dR2e，其中〜及 每個可各自獨立地為H、（CrC6)烷基或(C^C?)環烷基； 其中q為0或1 ; R2f及R2f，每個可各自 獨立地為Η、（Cl-C6浪基、芳基或雜芳基，或可與礙連接在 -起形成-3、4、5或6員經取代或未經取代料；及^可 為(CVC6)絲、（C3_C7)環絲、芳基、雜環基或雜芳基； RARf每個可各自獨立地為H、Ci_Q院基、鹵烧基、 齒基；或RARf與碳連接在一起形成_3、4、5或6員經取 15 200524930 代或未經取代的環；
Rg及Rh每個可各自獨立地為H、CA燒基、鹵烧基； 或與碳連接在-起以形成_3、4、5或㈣經取代或未經取 代的環；及
Rj及Rk每個可各自獨立地為H、（c广C6)燒基、函燒基、 (CVC6)烧基-NRcRd、（cvc6)垸基_ORe、芳基、雜芳基、雜 0 環、（cvc6_izi ’其中2為〇或NRe，或&及心與碳 連接在-起⑽成-3、4、5或6貞經取代或未經取代的環。 本發明亦提供一種式II之化合物：
或其醫樂上可接受的鹽，豆中： X可為N或C ’其限制條件為當時，在該位置處無 r5 ;
Ri可為（CVC6)烷基、齒基(Ci_c6)烷基、（C3_c6)環烷基、 15鹵基(Cs-C6)環烷基、雜環、芳基、雜芳基及CH2(C3-C6)環烷 基； R2可為OH、〇BF2、0((^-(：6)烷基、〇(c3-C6)環烷基； 0 0-(CHRynroiQR^，其中m為整數isio，Q為〇或 或N(CrC6)烷基或缺乏；及1^為11或（(：1_€：6)烷基及R2b為 200524930 (CVC6)烷基、芳基或雜芳基； CKCHRJn-Y’其中上述所定義；n為整數2至1〇 ; Υ為ΟΗ或NRuRw ’其中I。及每個可各自獨立地為η、 (CrQ)烧基或(CVQ)環烧基；或 5 10 NR2a，其中1^如上述所定義；
KCHRJp—YrH 其中“〜〜〜”指為連接位置，2a
烷基，或與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或未 經取代的環；e為整數1至10，p為整數2至1〇 ;及&和\每 個可各自獨立地為NH或0 ;
R3、R4及Rs每個可各自獨立地為Η、鹵基、NRyRz(其中 R#Rz每個可各自獨立地為Η或（CVC6)烷基）、（CrC6)烷 基、齒基(CrC6)烧基、〇(CrC6)烧基、〇(crC6)自烷基、腈； 心及心與碳連接在一起形成一經取代或未經取代的5 15或6員經取代或未經取代的環，其包含0、1或2個選自於〇、 s、so、so:或nrx的雜原子，其中RjH或(CrC6)烧基； 及 z為〇、i或2 ; R可為Η、（CrC6)烷基、鹵基(crC6)烷基、芳基或雜 20 芳基；
Ra及Rb每個可各自獨立地為Η、（crC6)烷基、（Ci_c6) 烷氧基、齒基(CrC0)烷基、鹵基；或心及^與碳連接在一 起形成一CK)、C=N0(CrC6)烷基或一3、4、5或6員經取代 10 200524930 或未經取代的環；
Rc-r^H.(Cl-c6)^^. ~!η〇η. ^〇^t^Cl-c6) 烷基、（CVC6)環烷基、雜芳基、s〇2_(Ci_C6)烷基、3〇2_芳 基、so2_雜芳基； Ο 5 —，其中g為整數ml〇，Q如上述所 疋義，及Rza及R^，每個可各自獨立地為Η或(Ci_C6)烷基，或 與碳連接在-起形成-3、4、5或6員經取代或未經取代的 玉衣’及R^b為(Ci_C6)烧基、芳基或雜芳基； 0 〇 (CR2aR2a)g—〇-P-(〇H)2 或一(〇(Ci Ce>炫基 &，其中 10 R2a及R2a，如上述所定義； \/p ，其中“〜〜〜”指為連接位置，p為〇或1 ;及R2c 為Η、（CrC6)烷基、0(CrC6)烷基、（C3-C7)環烷基、芳基、 雜環基、雜芳基；或 —(CHR^h-
〇X 〇R2b或—<CHRd厂γ，其中R2a、R2b及Q如上 15 述所定義；及h及j每個可各自獨立地為整數0至10，及Y為 ΟΗ、〇Ρ〇(〇Η)2、0P0(0(CrC6))2或NR2dR2e，其中 R2d及R2e 每個可各自獨立地為Η、（CrC6)烷基或(C3_C7)環烷基；
，其中q為〇或1 ; R2f及R2f，每個可各自 200524930 獨立地為H、（CrC6)烷基、芳基或雜芳基；或與碳連接在一 起形成一3、4、5或6員經取代或未經取代的環；及R2g為 (CVC6)烷基、（C3-C7)環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；
Re及Rf每個可各自獨立地為Η、C!-C6烷基、鹵烷基、 5 鹵基；或Re及Rf與碳連接在一起形成一 3、4、5或6員經取 代或未經取代的環；及
Rg及Rh每個可各自獨立地為Η、CrC6烷基、鹵烷基； 或與碳連接在一起以形成一3、4、5或6員經取代或未經取 代的環。 10 本發明亦提供一種化合物，其可為：
7-[3-(2-氰基-乙基胺基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟 -8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
7-[3-(2·氮基-乙基胺基)比洛咬-1-基]-1-¾丙基-6-氣
t 8-曱基-4-側氧-1，4_二氫喳啉-3-羧酸； Ο Ο
12 200524930 基-6-氟-8_甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 氧基-乙基)-甲基-胺基]比洛ΰ定-1-基}-1-壞丙 基-6 -氣-8-甲基-4-側氧-1,4-二氮-σ奎琳-3-竣酸， Ο 0
7-[3_(2-氰基-乙基胺基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-8-甲基 •4-側乳-1，4-二鼠-σ奎琳-3-竣酸， Ο 0 广Ν
NC- 7-{3-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-吡咯啶-1-基}-1-環丙 10 基-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7 - {3-[(2-氣基-乙基)-甲基-胺基]比洛σ定-1 -基}-1 -壤丙 基-8-曱基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0 NC"
13 200524930 9-[3-(2-氰基-乙基胺基)-環戊基]-8-氟-3-甲基-6_側氧 -2,3-二氫-6H-1-噚-3a-吖·葩-5-羧酸；或 0 0
9-{3-[(2_氣基-乙基)-甲基-胺基]-¾戊基}-8-氣-3-甲基 5 -6_側氧-2,3_二鼠-6H-1亏-3a-口丫 -肥-5-竣酸。
本發明亦提供一種式III之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X可為N或C，其限制條件為當X為N時，在該位置處無
10 R5 ; I可為(CrC6)烷基、_基((^-(：6)烷基、（c3-c6)環烷基、 鹵基(C3-C6)環烷基、雜環、芳基、雜芳基及CH2(C3-C6)環烷 基； R2可為OH、obf2、o(crc6)烷基、o(c3-c6)環烷基；
〇 一 (CHRJnrO 0
〇R2b，其中m為整數1至10，Q為Ο或NH 或N(CrC6)烷基或缺乏；及R2a為Η或(CrC6)烷基；及R2b為 (CrC6)烷基、芳基或雜芳基； 14 15 200524930 〇，(CHR2a)n-Y ’其中R2a：^上述戶斤定義；η為整數2至ι〇 ; Υ為ΟΗ或NR2cR2d ’其中R2(^R2d每個可各自獨立地為η、 (CrC6)烷基或(C3-C6)環烷基；或 NR2a，其中R2a如上述所定義；
如上述所定義；以^及尺乂每個可各自獨立地為Η或(CrC6) 烧基，或與碳連接在一起形成一3、4、5或ό員經取代或未 經取代的環；e為整數1至1〇，ρ為整數2至1〇 ;及&和¥1每 個可各自獨立地為NH或Ο ; 10 R3、R4及I每個可各自獨立地為H、鹵基、NRyRz(其中
Ry及Rz每個可各自獨立地為Η或（Cl_C6)烷基）、（CVC6)烷 基、齒基(crc6)院基、0(Cl_C6)烧基、0(Cl_C6)自烷基、腈； Ri及Rs與碳連接在一起形成經取代或未經取代的5或6 員經取代或未經取代的環，其包含0、1或2個選自於〇、S、 15 s〇、s〇2或>1心的雜原子，其中心為11或(CrC6)烷基；及 z為0、1或2 ; 為Η、（crc6)烧基、-CKCrQ)烧基、鹵基(crC6)烧 基、芳基或雜芳基；
Ra及Rb每個可各自獨立地為Η、（Ci_c6)烷基、（Ci_c6) 一氧基鹵基(Ci-C6)烷基、鹵基；或Ra及Rb與碳連接在一 成C 0、C=N0(CrC6)烧基或一3、4、5或6員經取代 或未經取代的環； 15 200524930
Rc可為HqcVQ)烷基、 Ο ιι 一Ρ - OH OH 、 —择一 OiCVCe)烧基 〇(C*|-Ce)烧基 (CrC6) 烧基、（C3-C6)環烧基、雜芳基、soyCi-CJ烧基、S〇2-芳 基、S〇2-雜方基； 一 (CR2aR2aV"0」LQR2b，其中g為整數1至1〇 ; Q如上述所 5定義；及心及每個可各自獨立地為Η或(CrC6)烧基，或 與碳連接在一起形成一 3、4、5或6員經取代或未經取代的 環；及Rn可為(CrC6)烷基、芳基或雜芳基； 9 〇 (CR2aR2a_)广0-P-(0H)2 或（CRaaR^g〜0-蜂一(〇((^_(：6> 院基)2，其中 R2a&R2a，如上述所定義； 10 p ，其中“〜〜〜”指為連接位置，p為0或1 ;及r2c 為Η、（CrC6)烧基、0(crc6)烧基、（c3-C7)環烧基、芳基、 雜環基、雜芳基；或 —(CHR2a)h—〇1心或—(CHRz>)「y，其中 及 q如 上述所定義；及h及j每個可各自獨立地為整數〇至1〇 ;及丫 15 可為OH、OPO(OH)2、0P0(0(CrC6))2或NR2dR2e，其中〜 及每個可各自獨立地為H、（q-C6)烷基或(C3_C7)環烷基；
其中q為〇或1 ; R2f&R2f，每個可各自 獨立地為H、（CrC6)燒基、芳基或雜芳基，或與碳連接在一 16 200524930 起形成-3、4、5或6員經取代或未經取代的環；及^可為 (cvc6)烧基、（c3-c7)環统基、芳基、雜環基或雜芳基g;
Re及Rf每個可各自獨立地為H、Ci_C6燒基、南烷基、 鹵基；或Re及心與碳連接在一起形成一3、 :土 )我6員經取 5 代或未經取代的環； 心及^每個可各自獨立地為H、Ci_Q烷基、崮烷基； 或與碳連接在-起以形成一3、4、5或6員經取代或未經取 代的環；及 、
Rj及Rk每個可各自獨立地為Η、（CrC6)烷基、自烷基、 10 (c!-c6)燒基-NReRd，（Crc6)烷基_0Rc、芳基、雜芳基、雜
，其中Ζ為〇或NRc;^^Rk與碳 本發明亦提供一種化合物，其可為 連接在一起以形成一3、4、5或6員經取代或未經取代的環。
15 7 {3—[(2_氰基·乙基胺基)-甲基l·11比咯啶-1-基卜丨_環丙 基氟甲氧基_4-侧氧-1，4-二氫-喳啉羧酸；
7 {3R_[(2-氰基_乙基胺基)_曱基]·π比咯咬小基卜1·環丙 基氟甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉_3_羧酸； 衣 17 200524930 ο ο
Me 人 氮基-乙基胺基)-甲基]-11比嘻唆-1-基}-1-壤丙 基-6-氣-8-曱基-4-側氧-1，4-二鼠-17奎琳-3-竣酸， 0 0
7-(3-{[(2-氮基-乙基）-曱基-胺基]-甲基卜11比17各咬-1-基)-1-環丙基-6-氟_8_曱氧基側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 0 0
10 7-(3-{[(2-氰基-乙基）-曱基-胺基]-曱基}-吡咯啶-1- 基)-1-環丙基-6-氟-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
NC VOM么
、OH 參 7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基]-°比洛11定-1-基}-1-壞丙 基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο Ο
NC^X、W Me 人 7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基]-σ比洛°定-1-基}-1-壤丙 18 200524930 基-6-氣-8-甲基-4-侧氧-1，4-二鼠-啥淋-3-竣酸， Ο 0
Me L\ 7-(3-{l-[(2-氰基-乙基）-甲基-胺基]-乙基卜吡咯啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 0 0
7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)·甲基-胺基]-乙基卜吡咯啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫·喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-{3-[(2-氰基-1-甲基-乙基胺基）-甲基]-吡咯啶-1-10 基}-1 -環丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠奎琳-3-竣酸， 0 0
7 - {3-[(2·乱基-1-甲基-乙基胺基）-甲基]-11比洛淀-1-基}-1-壞丙基-6-氣-8-甲乳基-4-側乳-1，4- 一鼠-唆嚇^ - 3-竣 酸； 19 200524930
5 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基）-曱基]-3-甲基-吡咯啶-1-基}-1-環丙基_6_氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫·喳啉-3-羧
7-{3-[(2-氰基-乙基胺基）-甲基]-3·甲基-吡咯啶-1-基}-1-環丙基-6·氣-8-曱基-4-側氧-1，4-二鼠-。奎琳-3-竣酸，
7-(3-{[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-甲基卜3-甲基-吡咯啶 10 -1 -基)-1 -環丙基-6-氣-8-曱乳基-4-側氧-1，4-二鼠-嗜琳-3-竣
7-(3-{[(2-氰基-乙基)_甲基-胺基]-甲基}-3-甲基-吡咯啶 -1_基)-1-環丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠-σ查琳-3-魏 15 酸； 20 200524930 NC- ο ο
7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)_環丙基]比洛17定基Μ-環 丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 0 0
Η 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-環丙基]-吡咯啶-1-基Μ-環 丙基-6-氟-8-曱基-4-侧氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 0 0
7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-曱基-胺基]-環丙基卜吡咯啶+ 基)-1-環丙基-6-氣-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫奎琳-3-羧酸； NC、 10 0 0
7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-環丙基}-吡咯啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο Ο
7-{3-[2-乙醯胺基-1-(2-氰基-乙基胺基)-乙基]-吡咯啶 21 200524930 -1-基}-1-環丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-峻琳-3-竣 酸； 0 0
Η 7-{3-[2-乙酿胺基-1-(2-亂基-乙基胺基)-乙基]-°比洛唆 -1-基}-1-環丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-嗜琳-3-竣 酸； Ο 0
7-(3-{2-乙醯胺基-l-[(2-氰基-乙基)-曱基-胺基]-乙基Ιο 比洛 咬-l-基)-1-環丙基 -6- 氣 ·8· 曱乳基 -4-側乳 -1 ，4- 二鼠-峻 10 啉-3-羧酸； 0 0
Me 7·(3-{2-乙醯胺基-1-[(2-氰基-乙基)-曱基-胺基]-乙基}-17比洛唆-1-基)-1-環丙基-6-氣-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二鼠-唆 琳-3-竣酸， Ο 0
22 15 200524930 7_{3-[(2-氣基-乙基胺基)-甲基]-σ比洛0定-1-基}-1-$哀丙 基-8-甲乳基-4-側乳-1，4-二鼠-17奎淋-3-竣酸，
7 - 氣基-乙基胺基）-甲基]_ σ比洛σ定-1-基}-1-壤丙 基-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠-σ奎琳-3-竣酸，
7-(3-{[(2-乱基-乙基）_甲基-胺基]-甲基}-σ比17各咬-1-基)-1-¾丙基-8-甲氧基-4-側乳-1，4-二鼠奎琳-3-魏酸，
10 7·(3-{[(2-氰基-乙基）-曱基-胺基]-甲基}-吡咯啶-1-
基)-1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-{3-[1-(2 -氣基-乙基胺基)-乙基]-0比洛σ定-1 -基}-1 - ¾丙 基-8-曱氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 23 200524930
7-{3-[l-(2 -氣基-乙基胺基)-乙基]比洛σ定-1 -基}-1 - ¾丙 基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
5 7-(3-{1-[(2-氣基-乙基）-甲基-胺基]-乙基}·17比洛唆· 1- 基哀丙基-8-曱氧基_4_側氧-1，4-二鼠奎琳-3-竣酸， Ο 0
7-(3-{1-[(2-乳基-乙基）-甲基-胺基]-乙基 基)-1-環丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
10 7 - {3- [(2-氣基-乙基胺基）-甲基]-3-甲基-11比洛唆-1 -基卜1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 24 200524930 Η
5 10 NC、 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基）-甲基]-3-甲基-吡咯啶-l-基}-1 - ¾丙基-8-甲基-4-側乳-1，4-二氮-σ奎琳-3-竣酸，
7-(3-{[(2-氮基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-3-甲基比洛唆 -1-基)-1-¾丙基-8-曱乳基_4·側氧-1，4-二氣奎琳-3-竣酸，
7-(3-{[(2-氮基-乙基)-曱基-胺基]-曱基}-3-甲基-17比洛淀 -1-基)-1-環丙基-8-甲基-4-側氧·1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-{3-[1-(2-氛基-乙基胺基)-¾丙基]比洛17定-1-基}-1-壤 丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氮奎琳-3-魏酸，
7-{3-[1-(2 -氣基乙基胺基)-¾丙基]比洛ϋ定-1 -基}-1 - ϊ哀 25 200524930 丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
7-(3 -{1 - [(2-氣基-乙基)-甲基_胺基]-環丙基比洛σ定-1-基)-1-¾丙基-8-甲氧基_4-側乳-1,4-二氣-嗜琳-3-竣酸， Ο 0
5 7-{3-[2-乙酿胺基-1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基卜0比洛淀 -1-基}-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-11奎琳-3-魏酸， Ο 〇
7-{3-[2-乙醯胺基-1-(2-氰基-乙基胺基)-乙基]-吡咯啶 10 -1 -基}-1 - ¾丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二鼠-σ奎琳-3-魏酸，
7-(3-{2-乙醯胺基-1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-J比洛°定-1-基)-1_壤丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠-邊琳-3-魏 酸； 26 200524930 Ο Ο
7-(3-{2-乙醯胺基-1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-11比洛唆-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-4淋-3- 羧酸；
7-[1-(2-氰基乙基胺基)-5-吖-螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基 -6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉_3_羧酸；
7-[1-(2-氰基-乙基胺基)-5-吖-螺[2.4]庚-5-基]-1-環丙基 10 -6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-丙基]-吖°旦-1-基}-1-環丙基 -6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 27 200524930 ο ο
7-{3-[1-(2·氰基-乙基胺基)-丙基]_吖0旦-1-基}-1-環丙基 -6-說-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠奎琳-3-竣酸， Ο 0
7-(3-{1·[(2·氰基乙基）_甲基·胺基]•丙基}吖°旦小 基)-1-環丙基_6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 〇
10 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基）-曱基-胺基]-丙基}-吖°旦-1- 基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-環丙基]-吖吸-1-基}-1-環丙 基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氮-°奎琳-3-竣酸， Ο Ο
28 200524930 7-{3-[l-(2-氣基-乙基胺基)-¾丙基]-// 17旦-1-基}-1-壤丙 基_6_氟-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-(3 - {1 - [(2-鼠基-乙基）-甲基-胺基]-¾丙基卜口丫17旦-1-5 基)-1-環丙基-6 -氣-8-甲氧基-4-側乳-1，4-二鼠_嗜琳-3-竣酸， Ο 0
7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-曱基-胺基]-環丙基卜吖祖-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3·羧酸；
10 7-(3-{1-[(2-乱基-乙基)-乙基-胺基]-ί哀丙基} - 洛咬-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-σ奎琳-3-魏酸，
7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-乙基-胺基]-環丙基}-吡咯啶-1-基)-1 -環丙基-6 -氣-8 -甲基-4-側乳-1，4-二鼠-σ奎琳-3-竣酸， 29 200524930
7-(3-{2-乙酿胺基-1 - [(2 -亂基-乙基)-乙基-胺基]-乙基}-口比洛咬-1 -基)-1 -環丙基-8-甲乳基-4-侧乳-1,4-二鼠-σ金琳-3- 羧酸；
7-(3-{2-乙醯胺基_1-[(2-氰基-乙基)·乙基-胺基]-乙基}-吡咯啶-1-基)-1-環丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧 酸；
10 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-丙基]-吖吸-1-基}-1-環丙基 -6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸鈉； Ο 0
7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-3-甲基-吖吸-1-基}-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸鈉； 30 200524930
7-{3-[l-(2-氣基-乙基胺基)-¾丙基]-订丫 ϋ旦-1 -基}-1 - ¾丙 基-6-氣-8-曱基-4-側乳-1，4-二鼠-嗜琳-3·竣酸， Ο Ο
5 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-3-乙基-吖呕-1-基}-1- 環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧_1，4_二氫喳啉-3-羧酸；
7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-3-乙基-吖吸-1-基}-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
9-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-環戊基}-8-氟-3-曱基 -6-側氧-2,3-二氫-6H-1-嘮-3a-吖葩-5-羧酸；或 31 10 200524930 ο ο
9_(3-{[(2-氰基-乙基)·曱基_胺基]_曱基環戊基)_8_氟 -3-甲基-6-侧氧-2,3-二氫领]令3心口丫务5_羧酸。 本發明亦針對一種式IV之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X可為N*C ’其限制條件為當X為N時，在該位置處無 r5 ; RA(CrC6)烧基、-基(Ci_C6)院基、（C3_C6)環烧基、 10鹵基(C3_C6)環烷基、雜環、芳基、雜芳基及CH2(C3-C6)環烷 基； R2為OH、〇BF2、〇(Cl_c6)烷基、0(C3_C6)環烷基； 〇 - ，其中m為整數m ; Q為〇或丽 或N(CrC6)烧基或缺乏；及1為Η或(Cl_C6)烷基；及R2b為 15 (crC6)烧基、芳基或雜芳基； 0-(CHR2a)n_Y，其中〜如上述所定義；η為整數2至1〇 ; Υ為0Η或NR^Rm ’其中^。及化^每個可各自獨立地為η、 (Ci_C6)烧基或(C3-C6)環烧基；或 32 200524930
NR
2a，其中汉^如上述所定義； 、 ’其中‘‘〜〜〜’’指為連接位置，2a 如上述所定義；R2e及R2e，每個可各自獨立地顧或(Cl-C6) 烧基，或與碳連接在—起形成—3、4、5或6貞經取代或未 經取代的環；6為整數1至1G，P為整數2至H);及乂抑每 個可各自獨立地為NH或0 ; R3，及R5每個可各自獨立地為Η、齒基、NRyRz(其中 Ry及Rz每個可各自獨立地為时⑴⑹絲）、烧 基、li基(CVC6)絲、0(Crc6)院基、〇(CVC6)齒燒基、骑； 1〇 心及反5與碳連接在一起形成一經取代或未經取代的5 或6員經取代或未經取代的環，其包含0、1或2個選自於〇、 S、SO、S02或NRx的雜原子，其中匕為11或(CVC6)烷基、 及 z為0、1或2 ; 匕及!^每個可各自獨立地為H、（CVC6)烷基、（Cl_C6：) 烷氧基、鹵基(CrC6)烷基、鹵基；或Ra&Rb與碳連接在一 起形成一3、4、5或6員經取代或未經取代的環； R’為H、鹵基、（Cl-C6)烷基、0(Cl_C6)烷基、鹵基(Ci_c6) 烧基、芳基或雜芳基； RC及Rd每個可各自獨立地為Η、（C!-C6)烷基腈、 0 0 _^0Η —h〇(CrCe>烷基 〇H 、 0(crCe)烧基、（Ci-C6)烧基、（C3-C6)環烧基、雜 务基、S〇2-(crc6)烧基、S〇2-芳基、S〇2-雜芳基； 33 200524930 —(CR2aR2a，)0—〇JL〇»^，其中g為整數1至10 ; Q如上述所 疋義，及Rh及Rh’每個可各自獨立地為H*(c厂C6)烷基，或 與石反連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或未經取代的 環；及為(CVC6)烷基、芳基或雜芳基； 0 0 (CR2aR2a.)g〜0-P-(〇H}2 或〇一备一(〇(〇々)烧基)2，其中 R2a及R^，如上述所定義； t«y^R2c P ，其中“〜〜〜”指為連接位置，p為0或1 ;及R2e 為Η、（cvc6)烧基、0(Crc6)烧基、環炫基、芳基、 雜環基、雜芳基；或 10 —(CHR2a)h—〇 0 〇R2b或一《CHRJ广γ，其中R2a、r2aq如上 述所定義；及h及j每個可各自獨立地為整數〇至1〇;及¥為 OH 0P0(0H)2、〇p〇(G(Cl-C6))4NRMRk，其中R2AR2e 每個可各自獨立地為Η、（crc6)燒基或(C3_C7)環烧基； ^乂巧、 q ，其中q為0或1; R2f及R2r每個可各自 15 獨立地為H、（Cl-C6)烧基、芳基或雜芳基，或與碳連接在— 起形成-3、4、5或6貞經取代或未經取代的環；及％為 (CVC6)烧基、（c3_c7)環絲、芳基、雜環基或雜芳基；及 每個可各自獨立地為Η、Ci_Q烷基、齒烷基、 錄；或Re及化與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取 34 200524930 代或未經取代的環。 本發明亦提供一種化合物，其可為： 0 0
9-[3-(1-胺基-2-氣基-乙基)-σ比洛唆-l -基]-8-氣-3-甲基 -6-側氧·2,3-二氫-6Η-1-呤-3a-吖-葩-5-羧酸； 0 0
9-[3-(R)-(2-氰基-1_(S)-甲基胺基-乙基）-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-(S)-曱基-6-側氧-2,3-二氫-6H-1-噚-3a-吖-葩-5- 羧酸 Ο 0
^CN
HN 、0H 10
NCW A 7-[3-(l -胺基-2-乳基-乙基）-0比洛0定-1 -基]-1 -ϊ哀丙基- 6-氟-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
H2N 〆 NC^〇 又 7-[3-(l -胺基-2-乱基-乙基)-σ比洛σ定-1 -基]-1 -壞丙基- 6-氟-4-側氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸； 35 15 200524930 ο ο
7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8_甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 0 0
7-[3-(1-胺基-2-氰基乙基)·吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6- 氟_8·甲基_4_側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 0
〇Me^ 7-[3-(l-胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-8- 曱氧基-4-側氧-1，4-二氮-σ奎琳-3-魏酸， Ο Ο
7-[3-(1-胺基-2-乱基-乙基）-ϋ比洛唆-1 -基]-1 -壞丙基- 8- 10 甲基-4-側氧-1，4-二鼠_σ奎琳-3-竣酸，
ΝΗ2 Ο 0 36 200524930 5 -胺基- 7·[3-(1-胺基-2-亂基-乙基）-σ比洛σ定-1 ·基]-1 · 丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-唆琳-3-竣酸， ΝΗρ Ο Ο
5-胺基-7-[3-(1-胺基-2-乱基-乙基）-u比洛°定-1-基]_1-壞 5 丙基-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠-σ奎琳-3-魏酸， Ο 0
ΟΗ
7-[3-(1-胺基-2 -乳基-2,2-二甲基-乙基)-1：J比洛咬-l-基]-l-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-l，4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο Ο
10 7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二曱基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1- 環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3_羧酸； Ο Ο
7-[3-(1-胺基-2-氣基"*2,2-二曱基-乙基)-11比洛11定-1-基]-1- 37 200524930 環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氳-喳啉-3-羧酸； Ο 0
7-[3-(1-胺基-2-氣基-2,2-二甲基-乙基)-17比洛σ定-1-基]-1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
5-胺基-7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二甲基·乙基)-吡咯啶 -1-基]-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫喳啉-3-羧酸；
5-胺基-7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二曱基-乙基)-吡咯啶 10 -1 -基]-1 - ¾丙基-8 -甲基-4-側氧-1，4-二鼠-。奎咐^3-竣酸， Ο 0
7-[3-(1-胺基-2-氮基-乙基)-σ比洛唆-1-基]-1-¾丙基-6-氟-4-側氧-1,4-二氫-唆琳-3-魏酸； 38 200524930 ο ο
7-[3-(2-乳基-1-甲基胺基-乙基)-σ比洛σ定·1-基]-1-¾丙基 -6-氣-4-側氧-1，4-二氮-嗜琳-3-竣酸， 0 0
5 9-[3-(2-氮基-1 -甲基胺基-乙基)-。比洛σ定-1 -基]-8-氣-3· 甲基-6-側氧-2,3-二氫-6Η-1-哼-3a-吖-葩-5-羧酸； Ο Ο
9-[3(R)-(2-氰基-1(S)-甲基胺基-乙基)-吡咯啶-1_基]-8-氟_3_曱基-6-側氧-2,3-二氫-6H-1-噚-3a-吖-葩-5-羧酸； Ο 0
10 7-[3-(2 -氮基-1 -曱基胺基-乙基)-°比洛°定-1 -基]-1 - ¾丙基 •6-氟-4-側氧-1,4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸； Ο 〇
43-(2-氰基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基 39 200524930 -6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
7-[3(R)-(2-氰基-1(S)-曱基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸；
MeHN NC^ 7-[3-(2-氰基-1-曱基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基 -6-氟-8-甲基-4_側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； Ο 〇
7-[3_(2-氰基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基
10 -8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氳-喳啉_3_羧酸； 0 0
MeHN NC」 7-[3-(2-氰基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基 -8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； νη2 ο ο
ΜθΗΝ HC^/ 40 200524930 5 -胺基-7-[3-(2-氧基-1-甲基胺基-乙基）-π比嘻咬-1 - 基]-1-¾丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二鼠-17奎琳-3-竣酸， νη2 ο p
MeHN NC^X 5 -胺基-7-[3-(2-氣基-1-甲基胺基-乙基）-11比洛咬-1 -基]-U哀丙基-8·曱基-4-側乳-1，4-二鼠-嗜琳-3-竣酸， Ο 0
7-[3-(2-氰基-2,2-二曱基-1-曱基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉·3_羧酸； Ο 0
10 7-[3-(2-氰基-2,2-二曱基-1-曱基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1 - ¾丙基-6 -亂-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠奎琳-3-竣酸， Ο 0
7-[3_(2-氰基-2,2-二曱基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 41 200524930 ο ο
7-[3-(2-氣基-2，2-二甲基-1-甲基胺基-乙基 基]-1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸；
5 5-胺基-7-[3-(2-氣基-2,2-二甲基-1-曱基胺基-乙基)-。比洛 淀-1-基]-1-¾丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二鼠-口奎琳_3-魏酸，或
5-胺基-7-[3-(2-氰基-2,2-二甲基-1-甲基胺基-乙基)-吡 洛ϋ定-1 -基]-1 -壞丙基-8-甲基-4-側氧t -1，4-二鼠-ϋ奎琳-3-魏酸。 10 本發明亦提供一種式V或VI之化合物
42 200524930 或其醫藥上可接受的鹽，其中： X可為N或C，其限制條件為當又為^^時，在該位置處無 R5 ;
Ri為(CrC6)烧基、齒基⑹心)烧基、（c3_C6)環烧基、 鹵基(C3_c0)環烷基、雜環、芳基、雜芳基及CH2(C3-c6)環烷 基； R2為OH、OBF2、〇(CrC6)烷基、〇(c3_C6)環烷基；
〇 - (CHRynroJLQF^，其中m為整數 e1〇，Q為(^NH 10 15 或N(CrC6)烷基或缺乏；及R2a為η或（crC6)烷基及R2b為 (Ci-C6)烧基、芳基或雜芳基； 0-(CHR2a)n_Y，其中R2a如上述所定義；n為整數2至1〇 ; Y為OH或NR2cR2d，其中R2c及R2d每個可各自獨立地為η、 (CVC6)烷基或(C3-C6)環烷基；或 NR2a，其中R2a如上述所定義；
丨一 (CHRA-VH
其中“〜〜〜”指為連接位置，2a 如上述所定義；R2e&R2e’每個可各自獨立地為Η或（C^CJ 烧基，或與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或未 經取代的環；e為整數1至10，p為整數2至10 ;及 個可各自獨立地為NH或Ο ; R3、R4及Rs每個可各自獨立地為Η、鹵基、NRyRz(其中 Ry及Rz每個可各自獨立地為Η或（Crc6)烷基）、（CVC6)燒 基、鹵基(C「C6)烧基、0(Ci_C6)烧基、〇((^-〇6)鹵燒基、腈； 43 200524930 R1及R5與奴連接在一起形成一經取代或未經取代的5 或6員經取代或未經取代的環，其包含〇、1或2個選自於〇、 S、SO、S02或NRX的雜原子，其中仏為H4(Ci-C6)烷基； 及 5 q為0、1、2或3及Z為〇、1或2 ; ^為!！、（eve：6)烷基、鹵基(Ci_c6)烷基、鹵基；或匕 及Rb與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或未經取 代的環；
R’、R”、R’”及R””每個可各自獨立地為Η、（c广烷 1〇基、-〇(Cl-C6)烷基、鹵基(CrC6)烷基、芳基或雜芳基；
Rc B 為 Rf\ 、ReW 、盡
其限制條件為當B為RiTr時，R，不為〇(Cl_Q 基，及其中“〜〜〜”指為連接位置；及
Rc及Rd每個可各自獨立地為Η、（crc6)烷基腈、 0 〇 —^〇H —jL〇(crC6)烷基 〇H 、0<C1-C6>烧基、（C1_C6)烧基、（c3-c6)環烷基、雜 方基、SC^-CCrC^)炫基、S02-芳基、s〇2-雜芳基； —仰23〜)0-〇丄〇吆，其中g為整數m; Q如上述所 又義，及Rh及Rh，每個可各自獨立地為Η或(crc6)烧基，或 與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或未經取代的 44 200524930 % ’及Rn為(C^-C6)炫基、芳基或雜芳基； (CR2aR2a)g-〇4-(OH>2 或（CF^F^Vo—μ一(〇(CrC6)烷基，其中 R2a及R2a，如上述所定義； ☆ ’其中〜〜〜指為連接位置，p為〇或1 ;及R2c 為Η、（CrC6)烧基、0(CrC6)烷基、（crc7)環烷基、芳基、 雜環基、雜芳基；或 —(CHf^ — 〇 0 其中R2a、R2b及Q如上 10 15 述所定義；及h及j每個可各自獨立地為整數〇至1〇，及γ為 ΟΗ、ΟΡΟ(ΟΗ)2、〇Ρ〇(〇((^-(：6))^ΝΚ2ίΐΚ26，其中〜及心 每個可各自獨立地為Η、（CrC6)烷基或(C3_c7)環烷基；
其中q為0或1 ; R2f及R2f，每個可各自 獨立地為Η、（<^6)燒基、芳基或雜芳基，或與碳連接在一 起形成-3、4、5或6員經取代或未經取代的環；及^為 (C「C6)烧基、（CVC7)環烧基、芳基、雜環基或雜芳基； WRf每個可各自獨立地為Η、Cl_C6_、㈣基、 鹵基；或Re&Rf與碳連接在—_成—3、4、$或6員經取 代或未經取代的環； ' 、Ci-C6烧基、鹵燒基， 5或6員經取代或未經取
Rg及Rh每個可各自獨立地為H 或與碳連接在一起以形成一3、4、 代的環；及 45 20 200524930
Rj及Rk每個可各自獨立地為Η、（(^-(36)烷基、鹵烷基、 (CrC6)烷基-NRcRd、（CVC6)烷基-ORc、芳基、雜芳基、雜 Ο 環、（Crc6)烧基一—Z-Rd，其中Z為Ο或NRC ;或Rj及Rk與碳 5 連接在一起以形成一3、4、5或6員經取代或未經取代的環。 本發明亦提供一種化合物，其可為
10 7-[4-(2-氣基-乙基胺基)-六鼠-壞戊[c]17比σ各·2·基]-1 - ¾ 丙基-6-氣-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠奎琳-3-竣酸，
7-[4-(2-亂基-乙基胺基)-六鼠-¾戍[c]吨σ各-2-基]-1 -¾ 丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氮-。奎琳-3-魏酸，
7-[4-(2·氣基-乙基胺基)-六氮·ί哀戊[c]比洛-2-基]-1 -¾ 丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二鼠奎琳-3-魏酸，
46 15 200524930 7-[4-(2-乳基-乙基胺基）-六氮-ί哀戍[c]ϋ比洛-2-基]·1-¾ 丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二鼠-嗜琳-3-竣酸，
7-[4-( 1-胺基-2-氮基-乙基)-六氮-環戍[c]11比17各-2-基]-1 -5 壞丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-二氮奎琳-3-竣酸，
7-[4-(1-胺基-2 -氣基-乙基)-六氣-ί哀戊[c]utb哈-2 -基]-1 -環丙基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
10 7-[4-(1 -胺基-2·氣基-乙基)-六氮-¾戍[c]17比洛-2·基]-1-環丙基-8·甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉_3_羧酸；
7-[4-(1_胺基-2-亂基-乙基)-六氮-¾戍[c]。比洛·2 -基]-1 -壞丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氮-嗜琳-3-魏酸， 47 200524930
7-[3a-(2-氰基-乙基胺基)-六氫-環戊[c]吡咯-2-基]-1-環 丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
5 7-[3a-(2-氣基-乙基胺基)-六氣-¾戍[c]比洛-2-基]-1-¾ 丙基-6-氣-8-曱氧基-4-側乳-1，4-二氮-π奎琳-3-魏酸，
7-[3a-(2-氰基·乙基胺基)-六氫-環戊[c]吡咯-2-基]-1-環 丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氮-。奎琳-3-魏酸，
7-[3a-(2 -氣基乙基胺基)-六氮-¾戊[c]0比洛-2-基]-1 - ¾ 丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 48 200524930
7-[3a-(l-胺基-2-氰基乙基)-六氫-環戊[c]吡咯-2-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
5 7-[3a-(l-胺基-2-氰基-乙基)-六氫·環戊[c]吡咯-2-基]-1- 環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸；
7-[3a-(l-胺基-2-氮基-乙基)-六氣-J哀戍[c] °比洛-2-基]-1 -環丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氮-11奎淋-3-魏酸，或
7-[3a-(l-胺基-2-氰基-乙基)-六氫-環戊[c]吡咯-2-基]-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸。 49 10 200524930 5 10 15 本發明亦提供一種醫藥配方，其包含一式I、U、ΙΠ、 IV、V或VI之化合物’ ^與—醫藥上可接受的稀釋劑 劑或賦形劑混合。 本發明亦提供-種治療哺乳動物之細菌感染的方法， f包括將—有效量之式卜11、111、^，化合物給 樂至需要治療之哺乳動物。 【實施方式;J 較佳實施例之詳細說明 現在將詳細參考本發明目前較佳的組合物或 例及方法，其將構成目前由本發明家所熟知之最;;的I發 明實行模式。 赞 如使用於本文，名稱“烧基，，指為1至6個礙原子的直鏈 或支鏈烴，其包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 I基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戍基、正己基及 其類似物。舰基亦可以—個❹個選自於下列之取代美 Γ二鏈(w烧氧基、（C1_C_代燒氧基1素、i 基、雜芳基、側氧、硫基、-OH、 、-F、-CF3、_〇cf3、 -no2、-C〇2h、_c〇2(CVC6)烧基或、^ ^ o 名稱“(CVC6)環烷基，，意謂著〜包八 煙，例如環丙基、環丁基、環戊基减學3至6個碳原子的環 該環烷基可包含雙鍵，例如，3-環己缔已基。右可能的話， 可未經取代或經一個或多個選自於下，1基。該環烷基環 基、燒氧基、硫代貌氧基、窥基、辟’J的取代基取代··燒 "醇、南素、f醯基、
50 20 200524930 羧基、-C02(Ci-c6)烧基、-C〇(c「c6)烧基、芳基、雜芳基， 其申烷基、芳基及雜芳基如本文所定義戒如於上文烷基中 所指出。經取代的環烷基實例包括氟環丙基。 名稱‘南基’’包括氯、氟、溴及蛾。 名稱“齒烷基，，意謂著經一個或多個鹵基取代之(Crc6) 烷基。 名稱“芳基”意謂著一具有5至12個碳原子的單環或多 裒芳香環’其▼未經取代或經一個或多個上述敛述於烧基 之取代基取代，包括：鹵素、硝基、氰基、_〇H、_SH、_F、 10 15
3、-ocf3、一〆、-C〇2h、名〇2CrC6烷基或_s〇2烷基 其實例包括(但不限於)苯基、2氯苯基、氣笨基、 甲基苯基、3_f絲基、"基苯基、2•甲氧基苯基 甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、2_氣_3_甲基苯基、H4 甲，笨基、2_氣-5-甲基苯基、3|2_甲基苯基、3_氣冬可
，束基、4_氣_2_甲基苯基、4_氣I甲基苯基、5_氣m 錢、2,3·二氣苯基、2,5·二氯苯基、3,4_二氯苯基、2,3 了曱基苯基、3,4_二甲基苯基、萘基、4_硫萘基、蔡滿基 、、、基菲基、苯并萘曱川、苐基、2_乙醯胺基第斗基及4, /臭聯笨。 名稱“雜方基，，意謂著一具有個選自於Ν、〇及^ 雜原子之芳香環或多環的環系統。典型的雜芳基包括2-适 3~重吩基、2_或3-吱喃基、2或3·魏基、2_、*或5_㈣ 基、3-、4-或5-吡唑基、2_、4_或5_噻唑基、3_、4·或5_異1 51 20 200524930 唾基、2-、4-或5-,嗤基、3-、4-或5-異。号唾基、3-或5-1，2,4-三唑基、4-或5-l，2,3-三唾基、四唑基、2-、3_或4-啦唆基、 3- 、4-或5-塔讲基、2-0比讲基、2-、4-或5-嘴咬基、2·、3-、 4- 、5-、6-、7-或 8· 口查琳基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-異 5 喧琳基、2-、3-、4-、5-、6-或7』弓卜朶基、2-、3-、4-、5-、 6-或7-苯并[冲塞吩基、2-、4-、5·、6-或7-苯并π号嗤基、2-、 4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基。 該雜芳基可未經取代或經丨至3個選自於上述描述於烷基、 烯基及炔基的那些取代基取代，例如，氰基噻吩基及曱醯 10基吡咯基。較佳的8至丨〇個原子之芳香并合雜環包括（但不 限於）2-、3-、ζμ、5-、6-、7-或 8-唆琳基 m、5_、 6 7或8-異π奎琳基_ ; 2-、3-、4·、5-、6-或7“弓卜朶基、2-、 、4_、5-、6-或7_苯并[b]噻吩基、2_、4…孓、6•或 ' 苯并 °亏唾基、2_、4_、5·、6_或苯并料基、2_、4_、5-、6- 或7-苯并n塞唾基 〜个开難基。該雜芳基亦包括2_及3_胺基曱基七南、2_ 及3-胺基甲基硫吩及其類似物。
20 52 200524930 括環氧丙燒、笨基氧呒（氧 一田(虱化本乙烯）、順-2-丁烯-氧化物(2,3--甲基叫3-氣四氫吱喃、2,6_ 類:。ί氮基團的雜環諸如物★、斜、四氮 氣比唾及經取代的基團（諸如3·胺基料咬、4-甲 基紗1·基)及其類似物。典型的含硫雜環包括四氮嚷吩、 —7 |醇2_基、六氫嘴吩-4-基及經取代的基團（諸如 妝基甲基嘴吩）。其它通常使用的雜環包括二氣，吩冬 10 基、二氫·1Η·異㈣、四氫，絲、四氫^二嗤基、四氯 二十坐基糾基、六氫三縣、四氫十井基、嗎 ㈣^硫嗎福琳基、四氫錢基、二㈣基(di〇x〇iinyi)、 八虱本并吱喃基、氫苯并咪唾基及人氫苯并料基。對 ^硫雜環來說’亦包括該經氧化包含犯或叫基團的硫雜 ^。其實例包括四氫噻吩的亞砜及颯形式。 20
在某些實例中，為了製備揭示於此之本發明的化合 15物，可使用保護基團，以便於其它官能基團存在下僅合成 操控一個官能基團。熟知此技藝之人士已相當熟知可適當 地使用及選擇保護基團。亦需了解的是，此基團不僅提供 一經保護的化學反應性位置，而且亦可提高溶解度或改變 其匕物理性質。保護基團之製備及去保護之好的一般參考 資料有格林尼(Greene)，席兒多拉(Theodora)，名才滅合及 户的漆護差廣；威利(Wiley) ··紐約，美國，1991及晚後的 版本。因此，需進一步了解的是，特徵為存在有如揭示及 描述在格林尼中之保遵基團的發明化合物亦視為本發明之 化合物。 53 200524930 田~鍵結由諸如““之符號表示時，A音、欲砉- + 矣士可缺各々士 > 7 丁于欲表不該鍵 。4存在，但是所產生的化合物需穩定且符合 求的價數。 &要 “ 鍵結由诸如“〜〜〜”之魂條矣+ n主I»立, 之紐表此意欲表示該 釔為在二個分子次單位間之接附位置。 名％“患者”意謂著全部的哺乳動物，包括人類。其它 患者的實例包括牛類、狗類、 t 類及兔類。 特肖、、帛平頰、豬 10 15 20 “治療有效量”為-本發明之化合物量，當將其給藥至 患者時其可提供想要的效應；即，能減輕與細 關 的症狀嚴重性。 需由熟知此技藝之人士了解的是，本發明之具有—個 或多個對掌中心的化合物可以光學活性及外消旋形式存在 、刀離也式存在。某些化合物可存在有多形現象。需了 解的是，本發明包括本發明之化合物其任何㈣旋、光學 活性、多形態、幾何或立體異構物形式或其混合物，並= 有描述於本文之有用的性質；在技藝中已熟知如何製備光 子舌!·生幵7式(例如’藉由再結晶技術解析外消旋形式 贱學活性起始㈣合成、藉㈣掌性合成、或藉由制 料性靜相進行層析分離），及如何使用描述於本文的標準 測试或使用其它在技藝中熟知之類似的測試來測量活性或 細胞毒害性。 一 本發明之某些化合物亦可有用地作為中間物來製備本 發明的其它化合物。因此，1細2之化合物可經水解以形 54 200524930 成本發明之另一種化合物（其中R2為Η)。 某些式I之化合物能進一步形成醫藥上可接受的酸加 成及/或鹼鹽。這些形式全部在本發明之範圍内。因此，式 I之化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽包括來自無毒的無 5 機酸(諸如氫氯酸、頌酸、填酸、硫酸、氫漠酸、氫峨酸、 氫氟酸、亞磷酸及其類似物）之鹽類，和來自無毒的有機酸 (諸如脂肪族單及二羧酸、經苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷 酸、鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族的磺酸等等）之 鹽類。此鹽類因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞 10 硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、磷 酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、 丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥ί白酸 鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、 扁桃酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝 15 基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸 鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、曱磺 酸鹽及其類似物。亦考慮到的有胺基酸的鹽類，諸如精胺 酸鹽及其類似物、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽（參見例如， 柏吉(Berge)，S·Μ·等人，“醫藥鹽類”，# 學妨⑽r⑽/ 20 of Pharmaceutical Science)，\9ΊΊ ·，·· \-\9)。 該鹼性化合物之酸加成鹽可利用習知的方式將該游離 鹼形式與足夠量想要的酸接觸以產生該鹽而製備。 醫藥上可接受的鹼加成鹽可以金屬或胺類形成，諸如 鹼金及鹼土金屬或有機胺。可使用作為陽離子的金屬實例 55 200524930 =、鎂、妈及其類似物。合適的胺類實例有n，n，-雙 胺：乙::胺、氯普魯卡因、膽驗胺、二乙醇胺、二環己 胺乙一胺、N-還原葡糖胺及普 S.M·，前述，1977)。 〇卡因（參見例如，柏吉 _性化合物的鹼加成鹽可利用 酸形式與足夠量想要的驗接㈣產生該鹽而製備游_ 化的可以未經溶劑化的形式和 式（包括"人^ 3 AW)存在。通常來說，該經溶劑化的形 式（I括3水_式)與未㈣# 10 在本發明之範_。 ⑽式㈣1意欲包含 “前藥體”為一種藥物分子之非活性街生物，其需要化 學或酵素的生物轉化作用以在身體中釋放出 華。 15 ❿ 編列:發明之化合物的特定及較佳基團、取代基及範圍值 下列純有_之目的且它㈣排除其它經定義 的值或其它在敎義㈣f及取代基_内之值。 除非其它方面有描述或定義’否則於本文中所使用的 縮寫遵,、、、美國化學協會期刊（A黯化⑽ch_cal 8〇〇吻 journals)的樣式表。 因此’我們現在返回至具有下列結構之式m化合物：
X的特疋值為C或N。Ri的特定值為(Ci_c6)環烧基及鹵 基％⑺祕基 '芳基或雜芳基。&的特定值為賊肌。 56 20 200524930 R4的特定值為Η或鹵基。當X為C時 甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟 甲氧基。 在另一個式I之化合物的具體實施例中，X的特定值為c *N。心的特定值為環丙基或氟環丙基。&的特定值為Η或 顺2 °仏的特定值為Η或F。X的特定值為C或Ν。R5的特定 值為齒基、曱基或甲氧基。 在另一個式I之化合物的具體實施例中，Ri、r3及化之 、、°構如下列所提供，其中R2可為OH、0BF240(CrC6)烷 10 土 ’R4可為η或F ;及A可為
B
N )2 Rb
或
57 200524930 Ο Ο 0 0 0 0
〇〇 0 0 Me Ο Ο
Ο Ο Ο Ο Ο Ο
58 200524930 Ο Ο Me Ο Ο 0 0
0 0 0 0 ΝΗ〇 Ο Ο
0 0 0 0 Me Ο Ο
Ν
Β
如先前所指出，在本發明之化合物中，Α可為Rb Β0〇ΐ Β，,,>>Οΐ Β WRb或11"" ，其中q可為0、1、2或3及z可為0、 1或2。特別是，當Q為2或3時，z可為0、1、2 ;此外，當q 為0、1、2或3時，z為1或2。 59 200524930 特別疋’ Ra及Rb每個可各自獨立地為Η、（(^ό燒某、 (CVQ)烷氧基、鹵基(CrC6)烧基、鹵基；或匕及&與碳連 接在一起形成一 C=0、C=NO(CrC6)烷基或一3、4、5或6 員經取代或未經取代的環。更特別的是，匕及心每個可各 5自獨立地為Η、甲基、乙基、氟基、氟甲基、三氟甲基、氟 乙基甲氣基、MeO_N=;或與碳連接在一起形成一環丙基 。
特別是，R，、R，，、R，，，及R，，，，每個可各自獨立地為H、 (ci-c0)烷基、_0(Ci_C6)烷基、鹵基(Ci_C6)烷基、芳基或雜 10芳基。更特別的是，R，、R”、R，，，及R，，，，每個可各自獨立地 為Η、氟基、甲基、乙基、氟曱基、氟乙基、苯基、苄基或 甲氧基。
15私為連接位置，R，不為-0(CrC6)烷基。
特別是，Re&Rd每個可各自獨立地為Η、（crc6)烧基 J Ο 腈、〜t〇H — ^〇(CrCe> 燒基 H 、 〇(Ci-C6>院基、（crc6)烷基、（C3_C6)環烷基、 雜芳基、S(V(CrC6)烷基、S〇2_芳基或S〇2_雜芳基。更特 別的是’ RARd每個可各自獨立地為Η、曱基或乙基。 20 特別是，Re及Rf每個可各自獨立地為Η、CrC6烧基、 60 200524930 鹵烧基、鹵基，或Re及Rf與碳連接在一起形成一3、4、$戋 6員經取代或未經取代的環。更特別的是，心及尺£每個可各 自獨立地為Η、甲基或乙基。 特別是，Rg及Rh每個可各自獨立地為η、Ci-C6烧基、 5自烷基，或與碳連接在一起以形成一3、4、5或6員經取代 或未經取代的環。更特別的是，Rg及Rh每個可各自獨立地 為H、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、環丙基、
苯基、異哼唑基、羧甲基、羧基乙基或ANHMe，或與碳連 接在一起形成△。 10 特別是，Rj及Rk每個可各自獨立地為h、（cvcd烧基、 齒燒基、（CrC6)烧基_NRcRd、（CVC6)烧基_〇Rc、芳基、雜 Ο 方基、雜壞、（CrC6)烧基一^—z_Rd，其中Z為〇或]SfRc ;戍
Rj及Rk與碳連接在一起以形成一3、4、5或6員經取代或未 經取代的環。更特別的是，Rj及Rk每個可各自獨立地為Η、 15甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、環丙基、苯 基、異嘮唑基、羧甲基、羧乙基或〆文NHMe，或與碳連接在 一起形成八。 因此’在式I之化合物中，其中為八為Ra Rb ，及乙為 61 200524930
因此可由下列任何結構例示：
5 再者，在式I之化合物中，其中A為
，其中z為0、1或2及q為0 列任何結構例示，其中 2或3，A可由下
62 200524930
B
Νλ
Cb
B
B
B
^*WV p. 其中
B FN
B
’指為連接位置 如先前指出，Β可為
Rc、NCV^Rf ϊβ ， 其中 Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj及Rk具有任何 上述提供的定義。因此B可具有下列任何結構： NC-χ NO ^ΛΛΛ Η . NC-
Me .Nw NC\^n^S Et H Me
Me ,cf3
^入 NC、 H
'NT
H
H
H
Uz
Me Me 人 NC Me
、nc^n人 NC、 Η H , NC、^^八NC、 Et , Et ， F F Η
Me Me、NXn
H
入 NC H
NC、 Me H
NC、x\n〆^ H 63 200524930
NCs
Οχ/NHR
nc〜n Η R=H,(CrC6)烷基 OMe
、lT
Me
因此，所提供的A及B之說明，Ra Rb包括下列任何 結構：
64 200524930
MeHN
Me
其中 R為 CH2CH2CN。 同樣地，所提供的A及B之說明 下列任何結構：
進一步包括
65 200524930
H2N
H2N MeO*
R
R /OMe H2NT w
nh2
h2n f3c
R
h2n
R H2N
其中R為CH2CN
同樣地，所提供的A及B之說明， 1 或 R，"、 J)2 R"" 包括下列任何結構： RHN. RHN^03^ RHN rhn
RHN
RHN
F、
RHN
NHR
RHN
其中R為CH2CH2CN
同樣地，所提供的A及B之說明， R"\ B ^ J)2 R"" MRb包括下列任何結構：
RcHN-^
RcHN^R RcHN^R RcHN^ .R
CD
RcHN
RcHN
RcHN^R DUK1 R ;：
其中心為11或(CrC6)烷基，及R為CH2CN。 現在，我們返回具有下列結構的式II及III之化合物： 66 10 200524930
π m 式II及III之化合物關於q、ζ、X、R〗、R2、R3、R4、R5 及Ra、Rb、Re、Re、Rf、Rg、Rh、R^Rk的特定值及具體實 施例則如式I之化合物所提供。 現在，我們返回具有下列結構的式IV之化合物：
r2
IV 式IV之化合物關於η、X、Ri、R2、R3、R4、R5及Ra、 、Rc、Rd、Re及Rf的特定值及具體實施例貝U如式I之化合 物所提供。 10 現在，我們返回式V或VI之化合物。
r2 67
V VI200524930
式V之化合物關於η、q、X、Ri、R2、R3、R4、R5及R’、 R”、R’”及R’’’’的特定值及具體實施例則如式I之化合物所提 供。 發明化合物之製備 在下列方法中描述本發明之化合物之製備策略。 如可從此公告容易地明瞭，本發明之化合物其特徵為
C-7側鏈
B
N Rb
)Z
10 一喳諾酮核心，其與 J)z 「Rb共價鍵結。如追溯合成地描述在方法I中，本發 明之化合物可藉由將一C-7經合適取代的喳諾酮核心（其中 X2可為鹵基、三氟甲磺酸鹽或由熟練的人士所熟知之類似 反應性基團）與經適當取代的吖咀、吡咯啶、哌啶耦合而製
備
方法I
喳諾酮核心 乂2=齒基，OSO2CF3， R= OH，炫基， obf2 68 200524930 為了反映總整理在方法i中的合成對策，下節之本發明 之化合物的製備將分成數個部分描述。第一部分描述所需 的喳諾酮核心前驅物之合成。第二部分描述所需的C-7側鏈 前驅物之合成。最後部分描述將C-7側鏈與喳諾酮核心前驅 5 物耦合以提供本發明之化合物，及本發明之化合物其任何 進一步化學精製以產生其它發明化合物的細節。 A.喳諾酮核心前驅物之合成 使用來製備本發明之化合物的喳諾酮核心前驅物通常 已由熟練的人士所熟知而可商業購得；或此外，可使用例 10 行的合成方法來製備。下節提供相關的例証，其將描述使 用來進行揭示於本文之本發明的喳諾酮核心前驅物之製 備。
EP 0357047; EP 0167763; EP 0195841 JP8-9958 US 5,869,991 69 200524930
EP 0357047 EP 0172651
US 5,859,026
f. Me〆。A EP 0610958 0 0 OH US 5,639,886
70 200524930 ο ο
ο ο
如提供於上述ΙΑ，除了 使用氟環丙基胺取代環 丙基胺外。 ο ο
如提供於上述1Α，除了 使用氟環丙基胺取代環 丙基胺外。 ο ο
如提供於上述1C，除了 使用氟環丙基胺取代環 丙基胺外。 如提供於上述1D，除了 使用氟環丙基胺取代環 丙基胺外。 71 10 200524930
e. F
0 O
如提供於上述IF，除了 使用氟環丙基胺取代環 丙基胺外。
如提供於上述1H，除了 使用氟環丙基胺取代環 丙基胺外。
72 200524930 ο ο
US 5,998436 ο ο
US 5,998436
ΝΗ〇 Ο Ο
US 5,998436
73 200524930 B. C-7側鏈及側鏈前驅物之合成 Μ ΝΗ2 Νν ΝΗΜθ
之製備 Ν 如提供於方法1般製備
因此，於碳酸铯存在下，讓3-甲醯基比洛啶-1-羧酸节g旨與 5氰甲基-膦酸二乙酯進行反應，以提供3-(2-氰基-乙烯基)_ °比洛咬-1-羧酸苄酯。將氨或甲胺加入至3-(2-氰基-乙稀基)_ 吡咯啶-1-羧酸苄酯，以提供相符合的米迦勒(Michael)複合 物，其隨後由三級丁氧基羰基(Boc)保護。在習知條件下移 除該苄酯基團，以提供該標的化合物，如為經Boc保護的類 10似物；其可進行矽膠層析，以提供每種非鏡像異構物；及 經對掌性HPLC分離，以提供每種鏡像物。利用如描述於本
文的色層分析法來純化可提供純的 N、、B〇CIMe 樣品’和相關的非鏡像異構物用以耦合。在輪 合後，移除Boc保護基團，以提供該無保護的胺類
其中“〜〜〜”指為連接位置。 74 200524930 方法1
2. ϋ之製備 Η
根據方法2製備 Η 。因此，將1-二苯甲基·吖咀 5 -3-腈轉換成1-(1-二苯甲基-吖。旦-3-基）-環丙基胺，如由
Chem· Rev·，1979，第 79冊，第4號及Tet. Lett. 44，2003， 2485提供。將1-(1-二苯曱基丫吸-3-基)-環丙基胺轉換成 N-[l-(l-二苯甲基-吖°旦-3-基)-環丙基]-2,2,2-三氟·乙醯胺， 如由 J· Med· Chem· 1993，第 36冊，第 7號提供。N-[l-(l-二 10苯曱基-十旦-3-基)-環丙基]_2,2,2-三氟-乙醯胺之氫化反應 可提供該標題化合物，其可轉換成游離態胺及在耦合反應 後隨後衍生成喳諾酮核心。 75 200524930 方法2 Η
cf3 O人NH L广NH
如於方法3所提供般製備 。因此，讓溴化乙 5 基鎂與1-二苯甲基-吖咀-3-酮的格利納（Grignard)反應可提
供相符合的醇，1-二苯曱基-3-乙基-吖吸-3-醇。在習知條件 下曱磺醯化在1-二苯曱基-3-乙基-吖吸-3-醇中的醇部分，接 者為CN的親核基加成’以提供1-二苯曱基-3·乙基-0丫0旦-3-腈，其隨後使用氫化鋁鋰(LAH)還原，以提供C-(l-二苯曱 10 基-3-乙基-吖咀-3-基)-甲胺。以三氟醋酸鹽保護C-(l-二苯甲 基-3-乙基-吖咀-3-基)-甲胺，接著氫化以提供該標的化合 物，其可在耦合反應成喳諾酮核心後轉換成游離態胺及隨 後去保護。 76 200524930 方法3
HN、CF3 Μθ^Λ. 如於方法4中所提供般來製備 C^NH_HCI。因此， 5 在習知條件下水解1-二苯曱基-吖"旦-3-腈以提供1-二苯甲基 -吖咀-3-羧酸；隨後於三乙胺存在下，以1-[3-(二甲基胺基) 丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸及N，0-二甲基-羥基-胺鹽酸 處理其，以提供1-二苯甲基-吖咀_3_羧酸甲氧基甲基醯胺。 溴化乙基鎂格利納可加成至1-二苯甲基-吖咀-3-羧酸甲氧 10 基甲基醯胺，以提供相符合的酮，1-(1-二苯甲基-吖咀-3-基)_丙-1-酮。使用醋酸銨及氰硼氫化鈉來還原性胺化1-(1- 77 200524930 二苯曱基-吖咀-3-基)-丙-1_酮；接著，於胺鹼存在下以三氟 醋酸酐處理，以提供1-(1-二苯甲基-吖咀-3-基)-丙-1-酮。氫 化1 - (1 -二苯甲基-// 0旦-3 -基）-丙-1 - S同以提供該標的化合 物，其可在耦合反應成喳諾酮核心後轉換成游離態胺及隨 5 後去保護。 方法4
Me
78 200524930 5·
之製備 如於方法5中所提供來製備 ΝΗ
H.HCI 。因此，類似 於方法3所描述來合成
，讓溴化甲基鎂與1-二 苯甲基-吖咀-3-酮之格利納反應以提供相符合的醇，丨_二苯 5甲基甲基-吖咀醇。在習知條件下，甲磺醯化在1-二苯 甲基-3-甲基-吖σ旦-3_醇中的醇部分，接著以cn進行親核基 取代，以提供卜二苯甲基-3-甲基4 °旦-3-腈，隨後使用氫化 鋁鋰(LAH)還原，以提供(^(卜二苯甲基_3_甲基_,丫0旦各基)_ 甲胺。以三氟醋酸鹽來保護(>(卜二苯甲基_3_甲基_吖咀_3_ 1〇基)_甲胺，接著氫化以提供該標的化合物，其可在耦合反應 成喳諾酮核心後轉換成游離態胺及隨後去保護。 79 200524930
方法5
NC
6.
之製備
如於方法6中所提供來製備該標的化合物
5 及H2N^VJ 。因此，在習知條件下，使用三甲基石夕院基 氣，從相符合的胺來製備N-(三甲基矽烷基甲基)-α-甲基苄 胺。於碳酸鉀及曱醇存在下，反應Ν-(三甲基矽烷基甲基)-α-甲基苄胺與甲醛，以提供Ν-(曱氧基曱基)·Ν-(三甲基矽烷基 甲基)-α-甲基节胺，隨後轉換成1-(1·苯基-乙基)-吡咯啶-3-10 羧酸二苄基醯胺，如為立體異構物之混合物。於Ti(OiPr)4 存在下，以溴化乙基鎂處理該醯胺，以提供該經保護的標 的化合物，如為一可分離的混合物。利用氫化來去保護該 80 200524930 可分離的非鏡像異構物，以提供該標的化合物。 方法6
5 如於方法7中所提供來製備 。因此，曱磺
Si化S 1节基』比口各咬醇，接著使用cN進行親核基加成， 以提i、R小节基“比略咬_3•腈。還原R小节基』比咯啶 1腈’以提供R心(1_节基♦各唆各基> 甲胺。在r_c仆 节基比σ各咬一 3-基)-曱胺中的胺基團⑽心保護可提供（卜节 H) 各咬·3·基甲基)_胺基甲峻三級丁錢，其可經氣化以 供5亥標的化合物。 81 200524930 方法7
如於方法8中所提供來製備
BocHN
因此，以氫
5 化鋁鋰處理5-側氧-1-(1-苯基-乙基）-吡咯啶_3_羧酸甲基 醋，以提供[1-(1-苯基-乙基)-吡咯啶-3-基]-甲醇。於三苯基 膦及偶氮二羧酸二異丙酯存在下，以異吲哚-1，3-二酮處理 [1-(1-苯基-乙基）-吡咯啶-3-基]-曱醇，以提供酞醯亞胺， 2-[1-(1-苯基-乙基)-吡咯啶-3-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮。以 10 肼水合物處理該酞醯亞胺，以提供C-[l-(l-苯基-乙基)-吡咯 啶-3-基]-甲胺，其經BOC保護及氫化以提供該標的化合 物，在耦合反應成喳諾酮核心後將其轉換成游離態胺及隨 後衍生。 82 200524930 方法8
LAH 醚
9· Η 之製備
如於方法9中所提供來製備Υ 。因此，在習知 條件下氫化P格㈣私铺乙絲，讀供鱗咬各 羧酸乙基酯，其隨後經B〇c保護以提供㈣心，3_二麟 1-二級丁基S旨3_乙基酯。還原該t各淀]，3二舰丨_三級丁 基酯3-乙基酯，以提供3_羥曱基_吡咯啶_丨_羧酸三級丁基 醋’其可在史溫(Swem)型式條件下氧化成相符合的醛3_甲 酿基-处洛啶-1-羧酸三級丁基酯。可藉由將經鋰化的 (lithiated)異丙腈加成至中間物a_醯胺基烷基颯，從3_甲醯基 比洛咬七鲮酸三級丁基酯製備3-(1-三級丁氧基羰基胺基 2亂基-2,2-二甲基-乙基)-u比p各咬小羧酸三級丁基g旨。去保 83 10 200524930 護3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2-氰基-2,2-二曱基-乙基)-吡 咯啶-1-羧酸三級丁基酯，以提供該標題化合物3-胺基-2,2-二甲基-3-吡咯啶-3-基-丙腈，如為二鹽酸鹽。 方法9 C02Et ,C02Et C02Et 广OH H2> Pd/c Β〇〇2〇 NaBH4 r\ EtOH ch2ci2 THF, MeOH Η Boc Boc quant. quant. 94% 步驟1 2 步驟2 3 步驟3 4
Ph 1
(COCIfe, DMSO NEt3f CH2CI2
H2NBoc, PhS02Na HCOgH, MeOH, h2o 39% 步驟5 87% 步驟4
Boc 5
HCI CH2〇2 73% 步驟7
10.
BocHN 之製備 如在WO 96/39407中所提供般製備該化合物。 11.
及 rhn、/^cn
之製備 84 200524930
如於方法11中所提供來製備 RHN、^^u 。因此’在容易由熟練的人士獲得及於本文所討 論之條件下，讓環戊-1-烯羧酸甲基酯或其類似物與节基_ 曱氧基曱基·二甲基石續基曱基·胺進行[3+2]環加成，以提 供2-苄基-六氫-環戊[c]咐^各_3a-羧酸甲基酉旨。 以氫化物（使用氫化或氫硼化鋁）來還原2_苄基_六氫 環戊[c]吡咯-3a-羧酸曱基酯，以開始<^3nh之製備，以 提供(2-节基-六氫-環戊[c]吡咯_3心基)_甲醇。將在(2_节基_ 六氫·環戊[c]吡咯-3a-基)-甲醇中之醇部分轉換成離去基團 10 (諸如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽），接著以一級或二級胺取代及 進行一保護去保護程序，以提供(2_苄基_六氫_環戊[c]吡咯 -3a-基曱基)·胺基甲酸三級丁基酯，
再者，若 在醛氧化反應狀態下終止在2_节基_六氳_環戊[c]吡咯_3心 羧酸曱基酯中之酯部分還原（例如，使用DIBALH作為還原 15劑）’則可使用一使用甲酸銨或一級烷基胺(諸如甲基或乙基 胺）之還原性胺化，來提供該胺化產物。還原性胺化條件及 試劑已容易由熟練的人士熟知。 以皂化在2_苄基-六氫-環戊[c]吡咯_3a_羧酸甲基酯頂 端中的酯部分來開始
之製備，以提供2-苄基-六氫- 85 200524930 環戊[C]吡咯-3a-羧酸。使用容易由熟練的人士獲得之條件 及重組來進行2-节基-六鼠-ί哀戊[c]n比洛-3a-竣酸的庫爾提 NHBoc
NH 斯（Curtius)重組，以提供\^^/”·，（六氫-環戊[cp比卩各-3a· 基)-胺基甲酸三級丁基酯。 5 10 以DIB ALH還原2-苄基-六氫-環戊[c]吡咯-3 a-羧酸甲基
QN 酯來開始之製備，以提供相符合的醛。在維蒂希 (Wittig)·或霍納（Horner)-沃茲沃斯（Wadsworth)-依蒙斯 (Emmons)-型式條件下亞甲基化該醛，以提供3-(2-苄基-六 氫-環戊[c]12比洛-3a-基)-丙烯腈。進行米迦勒加成，將氨或 一級烷基胺加成至3-(2-苄基-六氫-環戊[c]吡咯-3a-基)-丙烯 骑’以提供[2-鼠基-1-(六鼠-ί哀戍[cp比σ各-3a-基)-乙基]-胺基 曱酸三級丁基酯。 86 200524930 方法11 /^^C02Me + MeO^N^TMS O-^OMe Ph
d>'
C.耦合C-7側鏈與喳諾酮核心前驅物以提供發明化合物 將側鏈前驅物與喳諾酮核心前驅物耦合以提供本發明 5 之化合物；或可將前驅物與該核心前驅物之游離態酸、烷 基酯或硼酸鹽耦合來提供本發明之化合物，如描述在方法 II中。 87 200524930
方法II
典型上，當在耦合反應中使用游離態酸時，在極性溶 劑（諸如乙腈）中，將莫耳濃度過量的側鏈前驅物與喳諾酮核 5 心結合。加入莫耳濃度過量的胺鹼(諸如三乙胺），及將該反 應混合物加熱至約80°C。該反應混合物典型會變均相。加 熱該混合物一段足夠的時間（典型從約3至約12小時），以驅 使該反應完成。然後，該混合物可根據由熟練的人士廣泛 使用之程序操作，以提供本發明之化合物。 〇 s在邊耦合反應中使用烷基酯時，在溶劑（諸如乙腈） 中結合該喳諾酮核心、側鏈及三乙胺。將所產生的反應混 合物加熱至80C及攪拌12小時。該反應混合物典型會變均 相。加熱該混合物一段足夠的時間（典型從約3至約12小 時）’以驅使反應完成。然後，該混合物可根據廣泛由熟練 200524930 的人士使用之程序操作，以提供本發明之化合物。 當在_合反應中使用蝴酸鹽時，可根據由熟練的人 士可獲得之條件，典型在與卵3反應後從游離態酸製備所需 的硼酸鹽。該硼酸㈣射在溶劑(諸如乙腈）巾與侧鍵結合 5及以胺驗(諸如三乙胺)處理。在室溫下，典型_拌所產^ 的反應混合物-段足夠的時間（典型約24至約％小時），以驅 使反應完成。然後’該混合物可根據廣泛由熟練的人士使 用之程序（即，於三乙胺存在下，在乙醇中對該硼酸酿去保 護)操作，以提供本發明之化合物。 10 D.麵合後轉換 將側鏈前驅物與嗜諾酮核心前驅物麵合可產生發明化 合物。此外，需要麵合後轉換以產生發明化合物。典型的 耦合後轉換包括對該經保護的胺去保護，以提供式〗〗之發明 化合物(如描述在方法爪中）。去保護和與丙烯腈或其類似物 15 反應可產生式III及IV之發明化合物。 200524930
醫藥配方 本發明亦提供一種醫藥組人札 ^ 卡、、且口物，其包含一生物活性發 明化合物或-此鹽或-其醫藥上可接受的鹽；及選擇性一 5醫藥上可接受的載劑。該組合物包括可使用於口服、局部 或非經腸式的那些形式，且可❹來治療哺乳動物（包括人 類)之細菌感染。 根據本發明，可類似於其它生物活性藥劑（諸如抗生 素）’將该化合物(諸如抗生素化合物，於本文亦指為抗菌化 〇合物）配製成能以任何方便於使用在人類或獸醫藥的方法 給藥。此些方法已在技藝中熟知而不於本文中詳細描述。 可將該組合物配製成能利用任何在技藝中熟知的途徑 給藥，諸如皮下、吸入、口服、局部或非經腸式。該組合 物可為任何在技藝中熟知的形式，包括(但不限於)錠劑、膠 200524930 囊、粉末、顆粒、菱錠劑、乳膏或液體製劑（諸如口服或無 菌的非經腸式溶液或懸浮液）。 本發明的局部配方可存在如為，例如軟膏、乳膏或洗 劑、眼睛軟貧及眼睛或耳滴液、浸潰敷料及氣霧劑，且可 5在軟膏及乳膏中包含合適的習知添加劑(諸如防腐劑）、溶劑 (以幫助藥物滲透)及潤膚劑。 該配方亦可包含相容的習知載劑，諸如乳膏或軟膏基 質及用於洗劑之乙醇或油醇。此載劑的存在量可例如為該 配方之約1%至最高約98%。例如，它們可形成最高約該配 10 方的80%。 口服給藥的錠劑及膠囊可為一單位劑量表現形式，及 可包含習知的賦形劑’諸如黏結劑，例如糖漿、刺槐、明 膠、山梨糖醇、特拉加康斯樹膠或聚乙烯η比洛充填劑， 例如乳糠、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸； 15製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽； 崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受的潤溼劑，諸如硫酸 月桂酯鈉。該錠劑可根據熟知的正常醫藥實行方法塗敷。 口服液體製劑可為例如水性或油狀懸浮液、溶液、乳 液、糖漿或藥液酏形式；或可以乾燥產物存在，其能在使 20用之前以水或其它合適的媒劑再構成。此液體製劑可包含 習知的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、 葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂 酸鋁凝膠或經氫化可食用的脂肪；乳化劑，例如印磷脂、 單油酸山梨糖酯或刺槐；非水性媒劑（其可包括可食用的油 91 200524930 類）例如扁桃仁油、油S旨類（諸如甘油、丙二醇或乙醇）； 防腐劑’例如對羥基苯甲酸甲或丙酯或山梨酸；及，若必 要時’習知的調味料或著色劑。 對非經腸式給藥來說，使用該化合物及一無菌媒劑（水 5較佳）來製備一流體單位劑量形式。該化合物(依所使用的媒 劑及濃度而定）可懸浮或溶解在該媒劑或其它合適的溶劑 中。在製備溶液時，該化合物可溶解在注射用之水中，及 在裝入合適的小玻瓶或安瓿中及密封前經過濾消毒。可有 利地將諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑等藥劑溶解在媒 1〇劑中。為了提高穩定性，該組合物可在裝入小玻瓶及於真 空下移除水後冷;東。然後將該經乾燥冷;東的粉末密封在小 玻瓶中，且可提供一裝有注射用水的伴隨小玻瓶，以在使 用則再構成液體。可以實質上相同的方式來製備非經腸式 懸淨液，除了將該化合物懸浮在媒劑中取代溶解及無法藉 I5由過遽達成消毒外。該化合物可藉由在懸浮於無菌媒劑前 曝露至環氧乙院而消毒。在該組合物中可有利地包含一表 面活性劑或龍劑，以使該化合物容易均勻地分佈。 該、、且e物了包含例如約重量％，例如約1〇_6〇重量％ 之活性材料，端視給藥方法而定。若該組合物包含一劑量 20單位，則每單位將包含例如約瓜5〇〇毫克的活性成份。可 使用於成年人治療的劑量範圍例如從每天約1〇〇至3〇〇〇毫 克(例如每天1500毫克），依給藥途徑及頻率而定。此劑量與 每天約1.5至50毫克/公斤相符合。合適的劑量為例如每天約 5至20毫克/公斤。 92 200524930 生物活性 5 10 15 20 可使用在技藝可獲得的方法來篩選本發明之化合物， 以鑑別出生物活性分子與不同的生物活性。生物活性分子 例如可擁有對抗細胞標的（包括（但不限於)酵素及受體或微 生物）的活性。該標的細胞配體或微生物為^ —已熟知或已相 “在病原學或疾病發展上很重要的物種。可用來篩選化人 物之生物活性的疾病狀態實例包括（但不限於)發炎、感染、 高血壓、中央神經系統病症及心血管病症。 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療或防止患 者(諸如人類或其它動物患者)細菌感染的方法，其包括將二 有效量如揭示於本文之發明化合物給藥至患者。在一個具 體實施例中’ §亥化合物可以一醫藥上可接受的形式（其可選 =一醫藥上可接受的載劑中)給藥。如使用於本文，:， 菌=症:::特徵為存在有微生物感染的病症，諸如細 央神經系統錢、外耳感 腔感 吸道感染、生殖膜感染）、上呼吸道感染、下呼 病、骨頭及I 、胃與腸感染、婦科感染、敗成 膜炎ϋ '皮膚及皮膚結構錢、細菌性心内 接受癌科的抗_肋、及在免疫抑制患者(諸如 防。可利用二f的患者或器官移植患者）中的抗菌劑預 合物，諸如局:途徑ί給藥該化合物及包含該化合物之組 將化合物弓丨進;體全身性。全身性施加包括任何 體、、且織的方法，例如鞘内、硬膜外、肌肉 93 200524930 内、經皮、靜脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸及口服给 藥。可如所需地調整欲給藥的特定抗菌劑量和治療週期。 本發明之化合物可使用來治療或預防由多種細菌生物 所造成的感染病症。其實例包括革蘭（Gram)陽性及革蘭陰 5 性的有氧及厭氧細菌，包括葡萄球菌（Staphylococci)，例如 金黃色葡萄球菌（S. aureus);腸球菌（Enterococci)，例如翼 腸球菌（E· faecalis);鏈球菌（Streptococci)，例如肺炎鏈球 菌（S· pneumoniae);嗜血桿菌屬（Haemophilus)，例如嗜血流 行性桿菌（H· influenza);莫拉克氏菌屬（Moraxella)，例如黏 1〇 膜炎莫氏菌（M· catarrhalis);及大腸桿菌屬（Escherichia)， 例如大腸桿菌。其它實例包括分枝桿菌屬（Mycobacteria)， 例如結核分枝桿菌（Μ· tuberculosis);細胞間微生物，例如 衣原體（Chlamydia)及立克次體（Rickettsiae);及黴漿菌 (Mycoplasma)，例如肺炎黴漿菌（M· pneumoniae)。 15 本發明之化合物抑制細菌生長的能力、活體内活性之 闡明及提高的藥物動力學可使用由技藝熟知之藥理學模型 來闡明，例如，可使用諸如描述在下列的測試模型。 試驗A-抗菌試驗 使用標準微滴定技術來試驗本發明之化合物對抗各類 2〇 的革蘭陰性及革蘭陽性生物（寇漢（Cohen)等人， 如，1985 ; 28 : 766 ;黑費茲（jjeifetz)，等人， 如，1974 ; 6 ·· 124)。評估結果顯示在表ία及B。 94 200524930 表ΙΑ 革蘭陰性細菌的最小抑制濃度，微克/毫升 化合物結構 嗜血流行性 桿菌 HI-3542 黏膜炎莫氏 菌 BC-3531 大腸桿菌 2066 OsMe 0.015 0.25 0.015 。…A 0.03 0.25 0.008 0.03 0.25 0.008 NC^N 0.06 0.06 0.004 OMe^ 0.5 1 0.06 0.03 0.06 0.004 NC>lfO L人 0.06 0.06 0.004 N。: 0.25 0.125 0.008 0.25 0.25 0.5 0.03 0.25 0.5 95 200524930 化合物結構 嗜血流行性 桿菌 HI-3542 黏膜炎莫氏 菌 BC-3531 大腸桿菌 2066 0MeA 0.015 0.25 0.5 NCV^VJ 〇Μβ^ 0.06 0.125 0.5 NC^X^J 0Me^ 0.03 0.06 0.125 ^资H 0.015 0.125 0.125 nc^n 0.5 1 2 96 200524930 表IB革蘭陽性細菌的最小抑制濃度，微克/毫升 化合物結構或 實例編號 化膿性鏈球菌 (S. pyogenes) C203
0.06 0.125 0.15 0.25 0.125 0.06 0.03 0.03 0.25 0.125 0.125 0.5 .Ρχ/Λ 0.03 0.015 0.004 0.015 OMe^ 1 0.25 0.125 0.5 0.25 0.125 0.03 0.5 NC^An OMe^ 0.06 0.03 0.008 0.03 0.5 0.5 0.03 1 0.5 1 0.06 0.25 0.5 1 0.125 1 97 200524930 NC、
0.5 0.125
0.125 0.125 0.015 0.125
提供下列實例以闡明本發明，但是其不限制本發明之 申請專利範圍。 A.側鏈前驅物之合成 實例1 5 (2-氰基-1-吡咯啶-3-基-乙基)-胺基甲酸三級丁基酯之製備
A. 3-(2-亂基-乙稀基)-13比洛咬-1-竣酸节基酉旨 98 200524930 Η
在5〇C下’加熱在乾THF(l〇〇毫升）中之3-甲醯基-吡咯 疋-1-鲮酸苄基酯（2.25克，9.65毫莫耳）、氰基甲基-膦酸二 乙基酉旨（I·88克，1〇·6毫莫耳)及碳酸铯(Μ克 ，10.6毫莫耳) 5 ’合液3小時。在真空中移除溶劑。將該粗產物殘餘物混於醋 酉欠乙酯（100毫升）中，及以飽和的NH4C1(100毫升）、鹽水(100 笔升）清洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在40克的矽凝 &官柱上純化該粗產物殘餘物（〇至6〇%在己烷類中的醋酸 乙醋），以提供2.22克的標題化合物，如為E及Z異構物的混 1〇 合物（產率·· 90%)。MS(APCI+) : m/z 257(M+H)+。 Β· 3-(1-三級丁氧基羰基胺基_2_氰基乙基吡咯啶小羧酸 苄基酯
在絕對乙醇（100毫升）中之3-(2-氰基-乙烯基)_吡咯啶 一^羧酸节基S旨（8.24克，32.1毫莫耳）的溶液中，加入氨（約5 毫升）；及在80-100°C下，於密封反應器中加熱該溶液3天。 在真空中濃縮該溶液。將所產生的胺溶解在THF(l〇〇毫升) 中，加入Boc酐（8.76克’ 40.2毫莫耳），及在室溫下攪拌該 99 15 200524930 溶液18小時。在真空中濃縮該溶液。將殘餘物混於醋酸乙 酯（100毫升）中，以飽和的水性NH4C1(100毫升）及鹽水（100 毫升）清洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在330克的矽 凝膠管柱上純化該粗產物（10至50%在己烷類中的醋酸乙 5 酯），以提供9.28克的標題化合物，如為1 : 1的非鏡像異構 物混合物（產率：77%)。MS(APCI+) : m/z 274(M+H-Boc)+。 C· (2-氣基-1_^σ各σ定-3-基-乙基)-胺基曱酸三級丁基酯
將氮氣充入於甲醇(50毫升）中之3-(1-三級丁氧基羰基 10 胺基-2·乱基-乙基竣酸节基g旨(2.00克’ 5.36¾莫 耳)與曱酸銨（1.00克，16.1毫莫耳）的溶液，然後加入10%的 Pd/C(0.5克）。用塞子塞住該混合物及在室溫下攪拌Π小 時。讓該溶液過濾過塞里塑料及以曱醇沖洗該固體。在真 空中濃縮該濾出液，以提供1.25克的標題化合物（產率： 15 97%)。MS(APCI+) : m/z 240(M+H)+ 〇 實例2 N-(l-吖咀基-環丙基)-2,2,2-三氟-乙醯胺之製備
100 200524930 A· 1-(1-二苯甲基4呕-3-基)-環丙基胺
所.，1979，第 79冊，第 4號；44， 2003 ， 2485 5 於室溫下，在THF(200毫升）中之1_二苯甲基-吖咀_3· 腈（10克)溶液中，相繼加入異丙氧化鈦(Ti(OiPr)4)(l當量)及 溴化乙基鎂（2.2當量）。攪拌所產生的反應混合物3〇分鐘。 然後加入二乙醚合三氟化爛(BF3〇Et2)(2當量）。連續授拌30 分鐘。加入10%的氫氧化鈉溶液，及以醋酸乙酯（EtOAc)萃 10 取該混合物三次。在Na2S04上乾燥該結合的醋酸乙酯層及 濃縮。利用色層分析法(EtOAc至7 : 3的EtOAc : EtOH)純化 該粗產物物質，以產生該標題化合物，如為黃色固體(4.96 克，產率44%)。MS(APCI+) : m/z 279(M+H)+。 Β· N-[l-(l-二苯曱基“丫 ！基)-環丙基]-2,2,2-三敗-乙醯胺
參名义Med 1993，第36冊，第7號 在室溫下，在氣仿(60毫升）中之1-(1-二苯甲基-吖α旦-3-基)-環丙基胺(2.5克）的攪拌溶液中，逐滴加入在氣仿(30毫 101 200524930 升）中之三氟醋酸酐（1·25當量）溶液。攪拌該反應二小時， 然後以10°/。的NaHC03及隨後鹽水清洗。然後濃縮該溶液， 利用色層分析法純化（梯度：3 : 1之己烧類：EtOAc至 EtOAc)，以產生〇·57克（產率17%)的標題化合物。 5 MS(APCI+) : m/z 375(M+H)+。 C· N-(l-吖呕-3-基-環丙基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
在曱醇中之N-[l-(l-二苯甲基-吖σ旦冬基）_環丙 基]-2,2,2-三氟-乙醯胺中，加入;[〇〇/〇的Pd/C(2〇0/〇)及氫氯酸〇 10當量）。在氫氣環境下授拌所得的混合物過夜。然後，將該 混合物過濾過墊塞里塑料及濃縮該濾出液，以產生吖咀鏘 鹽酸及二苯基甲烷之混合物(0.56克，產率90%)。將該粗產 物混合物直接用在下一個反應而沒有純化，MS (APCI+): m/z 209(M+H)+ 〇 15 實例3 N-(3-乙基十旦-3·基曱基)·2,2,2-三氟-乙醯胺之製備
Α· 1-二苯曱基-3·乙基-叮。旦_3-醇 102 200524930
以冰浴將在二乙基醚(2〇〇毫升）中之丨_二苯甲基_吖0旦 -3-酮（10克)溶液冷卻至〇°C，逐滴加入在醚中的溴化乙基鎂 溶液(3.0M，2當量）。在〇C下攪拌該反應，直到浴溫上升， 5然後在室溫下反應二天。以氯化銨水溶液中止反應，然後 以EtOAc萃取三次。以鹽水清洗該有機萃取物，乾燥，然後 濃縮。利用快速層析法(2: 1之己烷類：Et〇Ac)純化該產物， 以提供该標題化合物（6.33克，56%)，ms(APCI+) : m/z 268(M+H)+ 〇 10 Β·甲基磺酸1-二苯甲基_3·乙基_,丫0旦〇_基_
在二氣甲烧（100毫升）中之;U二笨甲基各乙基十旦各 醇(6.33克)與三乙胺(1.3當量)的冷卻(〇。〇溶液中，逐滴加入 在二氣甲烧(30毫升）中的甲績醯氯(1·3當量)溶液。一旦全部 的甲確醯氣已經加人，移除冷卻浴，及在室溫下授摔該反 應1小時。然後以更多的二氯甲燒稀釋該溶液及以水清洗二 次。然後乾燥及濃縮該有機溶液(8 〇1克，產率98⑹。將該 粗產物材料使用在下一個步驟而沒有進一步純化。 103 15 200524930 C. 1-二苯甲基-3-乙基ϋ旦-3-月青
於室溫下，在二甲基甲醯胺(DMF)(120毫升）中之甲基 石黃酸1-二苯曱基-3-乙基旦-3-基酯（8.01克）溶液中，逐滴 5加入在水(40毫升）中的氰化鈉(2.5當量）。然後將該溶液加熱 至60°C及攪拌該溶液過夜，然後以500毫升的水稀釋及以 EtOAc萃取該析出物3次。以水清洗該有機萃取物2次，然後 在Na2S04上乾燥及在真空中濃縮。利用色層分析法(梯度： 9 : 1的己院：EtOAc至EtOAc)純化該產物，以提供該標題 10 化合物（5.50克，產率86%)，MS(APCI+) : m/z 277(M+H)+ 〇 D· C-(l_二苯曱基-3-乙基^丫。旦·3-基)_曱基胺
在THF(60毫升）中之1·二苯甲基-3-乙基-吖哩_3_腈 (5.50克)溶液中，慢慢加入在THF(IM)中的LAH(3.5當量）。 15 迴流該溶液2小時。然後將該反應冷卻至室溫，加入1〇〇毫 升的二乙基醚，接著為2.8毫升的水，然後為2.8毫升10%的 NaOH，然後為5.6毫升的水。在充分攪拌30分鐘後，過濾 該混合物。以THF清洗鋁鹽5次。乾燥該結合的有機濾出液 104 200524930 及濃縮。將该粗產物使用在下一個步驟而沒有進一步純 化。5.16克，產率92%，MS(APCI+) : m/z281(M+H)+ 〇 Ε· N-(l-二苯甲基-3-乙基基曱基)_2,2,2-三氟-乙醯胺
5 在室溫下，在氯仿（120毫升）中的C-(l-二苯甲基-3-乙基
-吖哩-3-基)-曱胺（5·16克）之攪拌溶液中，逐滴加入在氯仿 (6〇毫升）中的三氟醋酸酐（I·25當量）溶液。攪拌該反應二小 時，然後以10%的NaHC〇3，然後鹽水清洗。然後乾燥該溶 液，然後濃縮及利用色層分析法純化(3 : 1之己燒類：EtOAc 10 至EtOAc)，以提供該標題目化合物（3.67克，產率53%)， MS(APCI+) ： m/z 377.3(M+H)+ 〇 F. N-(3-乙基-口丫 °旦-3-基甲基)-2,2,2-三氟-乙醢胺
以1當量的HC1氫化(Pd/C，在100毫升的MeOH中）N_(l_ 15二苯曱基-3-乙基-^旦-3·基甲基）_2,2,2_三氟_乙醯胺（3.67 克）過夜，以提供2.40克(產率100%)的標題化合物，直接使 用沒有純化。MS(APCI+) : m/z 211 (M+H)+。 實例4 105 200524930 N-(l-吖咀-3-基-丙基)·2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸之製備 Ο 唧人cf3
NH- HCI Α· 1-二苯曱基旦-3-魏酸
5 將在濃氫氣酸(12Μ，15亳升）中之1-二苯甲基-吖ηΕ-3- 腈(2·09克’ 8.42毫莫耳）懸浮液加熱至迴流3〇分鐘。將所產 生的溶液冷卻至0°C，及加入61V[的氫氧化鈉直到該混合物 的pH到達約7。然後以二氯曱烷(3x150毫升）及二氣甲烷： 曱醇（10 : 1，3x150毫升）萃取該水性混合物。乾燥該結合的 10 有機層，過濾及在減壓下濃縮，以提供該標題化合物（1·6〇 克，71%產率）。MS(APCI) : m/z 268(M+H)+。 B· 1_二苯甲基-吖咀-3-羧酸曱氧基甲基醯胺
將1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸(8·0 15克，42毫莫耳)加入至丨_二苯甲基丫咀-3-羧酸(7.42克’ 27·8 毫莫耳）、Ν，〇-二甲基-經基-胺鹽酸(4.24克，43.5毫莫界)與 200524930 二乙胺(11.6毫升’ 83·3毫莫耳)在二氯甲燒⑽毫升）中的懸 浮液。然後在室溫下攪拌_浮咖分鐘。以二氯甲院(则 宅升）稀__液，及财(3xl⑼毫升）清洗所產生的溶 液。然後乾燥(硫酸細有機層，過渡及在減壓下濃縮。利 用中壓液相層析絲純化所產生的固體，以 醇(4〇: υ沖提，以產生4.76克(產率55%)的標題化合物，如 為白色固體(mp l〇3-i〇6t:); MS(Apci+): _ 3u(m+h)+。 C· 1-(1-二苯甲基_吖咀-3_基)_丙-；1_酮
10 在-70 C下，將在四氫吱喃（ι·〇Μ，32·5毫升）中的溴化
乙基鎮溶液加入至在四氫吱喃（6〇毫升）中的ι_二苯甲基_吖 °旦-3-羧酸甲氧基甲基醯胺(3·36克，1〇·8毫莫耳）溶液。然 後’在〇°C下攪拌所產生的反應混合物1小時。然後，在〇°c 下將飽和的氯化銨水溶液(75毫升)傾入該反應。然後，以二 15乙基_(300毫升）萃取該混合物；然後，再次以二乙基醚 (2x100毫升）萃取水層。在硫酸鎂上乾燥該結合的有機層， 過濾及在減壓下濃縮。利用中壓色層分析法以二氯甲烷： 甲醇(40 ·· 1)沖提來純化粗產物，以獲得2.69克（產率89%) 的標題化合物，如為蠟狀黃色固體（mp 73-75 °C ); 20 MS(APCI+) : w/z 28〇(M+H)+。 D· N_[l-(1_二苯甲基_，丫 0旦_3-基）丙基]-2,2,2_三氟乙醯胺 107 200524930
1. NH4OAc, NaCNBHa 4人分子篩肩6〇扎室溫
、cf3，tea,ch2ci2 53%
醋酸銨(6.00克，77.8毫莫耳)加入至在甲醇(80毫升）中 之1-(1-二苯甲基-吖。旦-3-基)-丙-1-酮(2.59克，9.27毫莫耳） 與4埃分子篩（2.60克）的混合物。將該混合物冷卻至〇°c，及 5 分成數個部分加入氰硼氫化鈉（1.17克，18.5毫莫耳）。然後， 在室溫下攪拌該混合物22小時。過濾該懸浮液，及在減壓 下丨辰縮該濾出液。將所產生的殘餘物部分溶解在二氯甲统 (500毫升）中。然後，以飽和的碳酸鈉水溶液(1〇〇毫升）清洗 該混合物。分離層，及以二氣甲烷(1〇〇毫升）萃取水層。在 10硫酸鎂上乾燥該結合的有機層，過濾及在減壓下濃縮，以 提供2.59克的透明油，直接使用其而沒有進一步純化。 在〇°C下，以三氟醋酸酐（1.06毫升，13.9毫莫耳）處理 在二氣甲烧（60毫升）中之粗產物二胺（2·59克）與三乙胺 (3.86¾升，27.7¾莫耳)溶液。然後，在室溫下攪拌所產生 15的溶液45分鐘。在45分鐘後，加入其它量的三氟醋酸酐(350 微升），及在室溫下繼續攪拌15分鐘。將該溶液冷卻至〇t：， 及加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（10毫升）。然後，將該混合物 分配在二氯甲烷(300毫升）與飽和的碳酸氫鹽水溶液(4〇毫 升）之間。分離層，以水(50毫升）清洗該有機層，在硫酸鎂 20上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。利用中壓液相層析法來純 108 200524930 化所產生的油，以己烷類：醋酸乙酯梯度（8〇: 2〇至6〇: 4〇) 沖提，以提供1.84克(產率53%)的標題化合物(>MS(APCI+): m/z 377(M+H)+ 〇 Ε· N-(l-吖咀-3-基-丙基)-2,2，，2-三氟乙醯胺鹽酸
在50碎/平方英寸下氫化在甲醇(6〇毫升）中之 二苯甲基丫咀-3-基）丙基]-2,2,2-三氟乙醯胺（1.72克，4.57 毫莫耳）、10%的Pd/C(2.02克）、濃氫氯酸（12.0M，0.380毫 升）混合物6小時。加入其它量的1〇% Pd/C(1.5克），及繼續 10 氫化22小時。在減壓下移除溶劑，以產生一黃色殘餘物。 然後以甲苯濃縮該殘餘物數次，然後在50°C之真空中乾燥 數小時，以產生受二苯基曱烷污染之標題化合物。以己烷 類研磨該粗產物物質，以提供1.13克（產率100°/。)的標題化 合物。MS(APCI+) : m/z211(M+H)+。 15 實例5 2,2,2-三氟-N-(3-甲基-吖咀-3-基曱基)-乙醯胺鹽酸之製備
H2,10% Pd/C HCI, MeOH 93%
I—NH- HCI 109 200524930 以50磅/平方英寸來氫化在甲醇（5〇毫升）中之N-(l-二 苯曱基-3-甲基-吖π旦-3-基甲基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（3.19 克 ’ 8.80毫莫耳）、10%的Pd/C(2 5克）、濃氫氣酸（12]\4,0.732 毫升）混合物8小時。在減壓下移除溶劑，以產生一黃色殘 5 餘物。然後以甲苯濃縮該殘餘物數次。然後以己烷類研磨 所產生的固體及丟棄上層液。在真空中乾燥所產生的白色 固體，以提供1.91克(93%產率）的標題化合物。MS(APCI+): w/z 197(M+H)+ 〇 實例6 10 (R)及(S)-l-吡咯啶-3·基-環丙胺之製備
广 NH H^N ^ and^ VJ Α· N，N-二节基丙烯醯胺
CI
Bn2NH//Pr2NEt THF •780C-rt ^γΝΒη2
將四氫呋喃(3750毫升）充入一圓底燒瓶，在氮氣下冷卻 15 至_78°C。加入丙烯醯基氣(55.7克，48.9毫升，0.615莫耳) 及二異丙基乙基胺(87.3克’ 118毫升，0.676莫耳），接著p 慢加入(超過20分鐘）二苄基胺（109.6克，106毫升，〇·555莫 耳）。將該反應混合物加溫上至室溫及在室溫下授掉丨〇小 時。可觀察到大量的白色析出物，薄層色層分析法指出該 20反應已完成。藉由過濾移除固體，在真空中濃縮濾出液以 獲得一定產量的標題化合物。 110 200524930 Β· N-(三曱基矽烷基甲基)-α -甲基苄胺 NH2 Me3SiCH2CI H^N^Si(CH3)3
Ph 入 Me —Ph^Me
在迴流下加熱(SH-)-O-甲基苄胺（100克，106.4毫升， 0.82莫耳）、氣曱基三曱基矽烷（115.1毫升，101.2克，0.82 5 莫耳）與三乙胺（126.5毫升，96.2克，0.95莫耳）之混合物24 小時，直到LCMS指出反應完成。以庚烷研磨該反應混合物 及過濾掉HC1鹽。將庚烷濾出液濃縮成油狀殘餘物，並在真 空下蒸餾（42-50°C/0.4-0.7毫米汞柱），以提供67.8克（產率 40%)的標題化合物。 10 C· N-(曱氧基曱基)-N-(三甲基矽烷基甲基)-α -甲基苄胺 HJ^Si(CH3)3 HCHO ^ H3C、〇^J^Si(CH3)3
Ph^Me MeOH ^
在〇°C下，於水性甲醛(37%，152.1克，1·9莫耳)授摔溶 液中，加入來自先前步驟之Ν-(三曱基石夕烧基甲基)_口_甲基 苄胺(310克’ 1.5莫耳)超過〇·5小時，接著加入曱醇（1⑻毫升) 15及碳酸鉀(2〇〇克）。在〇-l〇°C下攪拌該反應混合物1_2小時。 過濾該混合物及以二乙基醚（1次）萃取該濾出液。以硫酸鈉 乾燥醚層及濃縮成油’使用酷皆露(Kugelrohl)裝置蒸館， 以提供210克(56%)的標題化合物。 D. 1-(1-苯基-乙基)-咐^各咬-3-羧酸二苄基醯胺 111 200524930 Ο
將Ν，Ν_二苄基丙烯醯胺(79·5克，0.317莫耳)與义（甲氧 基曱基)县(三曱基矽烷基甲基)-〇：_曱基苄胺（1〇3克，〇.412 莫耳)溶解在CH2C12(1500毫升）中及冷卻至〇。〇。加入三敗醋 5酸溶液（丨··在CH2Cl2中，27毫升）超過20分鐘，在室溫下 攪拌所產生的反應混合物過夜。以NaHC03水溶液、鹽水清 洗該混合物，在NajCU上乾燥及濃縮。利用快速層析法純 化該殘餘物（庚烷-EtOAC-EtsN/lO : 2 ·· 0.1)，以提供97.7克 的標題化合物（產率77%)，如為二種非鏡像異構物的混合 10 物0 E.二节基-{1-[1_(1_苯基]-乙基)_吡咯啶_3_基]_環丙基卜胺
於-78°C下，在已充入四氫呋喃（14〇〇毫升）的圓底燒瓶 中’加入漠化乙基鎂（EtMgBr)(3.0M在Et20中，178毫升， 0.534莫耳）。然後，以將溫度維持在低於_68。〇之速率加入 於THF(15G毫升）中之Ti(OiPr)4(64.8克，66.G毫升，0.228莫 耳）溶液。在低於48°C下加人於THF(150毫升）中之1-(1-苯 基_乙基)-吡咯啶-3-羧酸二节基醯胺(86·6克，〇·218莫耳）溶 112 15 200524930 液前，於-68°C下攪拌該暗溶液3分鐘。將該反應混合物加 熱至至/m，然後在室溫下攪拌1〇小時，然後在迴流下加熱 1·〇小時。然後將該反應混合物冷卻至8它。加入 EtMgBr(3.0M在醚中，15〇毫升，〇·45〇莫耳），接著快速加 5 入在 THF(150 毫升）中之Ti(〇iPr)4(54 6克，55 6 毫升，〇 192 莫耳）。在以氣化銨水溶液(3〇〇〇毫升）及水（8〇〇毫升）中止 前，在室溫下攪拌所得的混合物1〇小時。將該混合物過濾 過塞里塑料，以醚沖洗。分離有機層。以Na〇H水溶液將該 水層製成鹼性(pH〜8.5)及以醚萃取。在NajO4上乾燥該結 10合的有機層，濃縮及利用迅速色層分析法純化（庚烷 -EtOa\Ac-Et3N/l〇 : 1 : ο])，以提供該標題化合物，如為一 立體異構物之混合物，在隨後的轉換前將其分離。異構物 1(31.3克，35%)，如為無色結晶（mp 76_765。〇。異構物1 的立體化學結構可由單晶X射線繞射實驗証實。 15 異構物2 :將來自上述純化之不純淨的油（18克）進一步 以庚烧/曱基丁基i|(MTBE)/Et3N(100: 〇·5 : 0.5)層析，以提 供11克的異構物2，其純度約90%，如為無色油。將此油溶 解在Et2〇(350毫升）中及以2·〇Μ的Et2〇-HCl(12.8毫升）滴 定。利用過濾收集所產生的白色固體，以醚沖洗，溶解在 20 MeOH中，以15°/〇的NaOH中和、以醚萃取(2次），以鹽水清 洗，在NajO4上乾燥，在真空中濃縮，以獲得一濃油，其 在-30C中以EtOH再結晶，可提供ιοί克的標題化合物（產 率22%)，如為無色結晶（mp 61-61.3。〇。 F· S-1-吡咯啶-3-基-環丙胺 200524930
將20%的pd/c充入二节基-{1-[1-(1-苯基-乙基比^各唆 -3-基]-環丙基卜胺(3 0〇克，7.32毫莫耳），及接受50磅/平方 英寸的氫化條件。在48小時後，過濾該反應及濃縮，以提 5 供764毫克的標題化合物（產率：83%)。MS(APCI+) : w/z 127(M+H)+ 〇 G· (R)-l-吡咯啶-3-基-環丙基胺
將20%的Pd/C充入二苄基-{1-[1-(1-苯基-乙基)_吡咯啶 10 -3-基]-環丙基}-胺(3.01克，7.32毫莫耳），且接受50碎/平方 英寸的氫化條件。在48小時後，過濾該反應及濃縮，以提 供844毫克的標題化合物（產率：91%)。MS(APCI+) : m/z 127(M+H)+。 實例7 15 吡咯啶-3-基曱基-胺基甲酸三級丁基酯之製備 A. (S)-甲基橫酸1-节基-σ比洛σ定-3-基酉旨 114 200524930 Η〇/,ΓΛ^^ + MsC 丨 Ms〇/^r-\ ^ L^N ch2ci2 〇n^ 將1-苄基_ σ比略咬-3_醇（合成通訊（Synthetic
Communications)，1985)(25.01 克，141 毫莫耳）混於二氯甲 烷中及充入三乙胺(29毫升）。將所產生的溶液冷卻至〇°C及 5 充入曱續醯基氣（13.1毫升）。在14小時後，以飽和的碳酸氫 鈉清洗該反應，接著為水及鹽水。乾燥有機層及濃縮，以 提供該標題化合物（30.2克，產率84%)。MS(APCI+) : m/z 256(M+H)+。 Β· (R)-l-苄基-吡咯啶_3_腈
MsO/ \=/
NaCN 10 ^
將⑻小节基各咬各腈(29·8克，117毫莫耳）混於乙 腈中，充入氰化鈉(20.2克，412毫莫耳)及氰化四丁基銨(3.11 克’ 11.6毫莫耳），然後加熱至迴流。在48小時後，以醋酸 乙酯稀釋該反應及以飽和的碳酸氫鈉、水及鹽水清洗。乾 15 燥該有機層，濃縮及利用管柱層析法純化(3 : 1的己烷類/ 醋酸乙酯），可產生15.4克的標題化合物（產率71%)。 MS(APCI+) : w/z 187(M+H)+。 C. (R)-C-(l-苄基』比洛淀-3-基)-甲基胺
115 200524930 將1-苄基比洛咬-3-腈（5.08克，27.3毫莫耳）混於THF中 及冷卻至〇 °C。在10分鐘後’於0 °C下，將在THF中的 LAH(2.09克，55.1毫莫耳)慢慢加入至該吡咯啶溶液。可觀 察到氣體放出，及讓該反應在0°C下繼續30分鐘。將該反應 5 加熱至室溫且攪拌額外的2小時。以水（2毫升）、in的 NaOH(2毫升）及再次以水(6毫升）來中止反應。在墊塞里塑 料上過濾所產生的料漿，以二氯曱烷清洗及濃縮所結合的 遽出液，以提供4.2克的標題化合物（產率：82%)。 MS(APCI+) : m/z 191(M+H)+。 10 D· (R)-(l-苄基-吡咯啶-3-基甲基)-胺基甲酸三級丁基酯
將R_C-(1_苄基比咯啶-3-基)_甲胺(2.033克，10.7毫莫 耳）混於THF中及充入Boc酐(6·787克，31毫莫耳）。將所產 生的溶液溫和地加熱至46 C。在6小時後，將所產生的溶液 15冷卻至室溫及濃縮。將該粗產物殘餘物混於二氣甲烷及以 1.0Ν的HC1清洗。利用色層分析法 純化該有機洗務液，以提供2.4克的標題化合物（產率： 76%)。MS(APCI+) : m/z 291(M+H)+ 〇 Ε·啦洛咬-3-基甲基-胺基甲酸三級丁基醋
116 200524930 將20%的Pd/C充入(R)-(l-苄基-吡咯啶-3-基甲基)_胺基 甲酸二級丁基酯（1·〇〇克，3.44毫莫耳），且以50磅/平方英寸 氫化。之後’過滤該反應及濃縮’以提供511毫克的標題化 合物(產率：74%)。MS(APCI+) : m/z201(M+H)+。 5 實例8 吡咯啶-3-基甲基-胺基甲酸三級丁基酯之製備 A· [1-(1-苯基-乙基)-吡咯啶-3-基]-甲醇
將5-側氧-1-(1-苯基-乙基)-吡咯啶-3-羧酸甲基酯（雜環化 10 學期刊(Journal of Heterocyclic Chemistry)，1992)(10.0 克，40.5 毫莫耳)混於二乙基醚中，且將其慢慢加入至在二乙基醚中的 LAH料漿(2·31克，60.86毫莫耳）。在迴流下加熱所產生的溶 液4小時。將該反應冷卻至室溫及以水/醚混合物中止反應。 在室溫下，攪拌所產生的溶液額外的1小時。過濾該料漿及 15以二氣甲烷清洗。在減壓下濃縮該濾出液，以提供7.76克的 標題化合物(產率：94%)。MS(APCI+) : m/z206(M+H)+。 Β· 2-[1-(1-笨基_乙基吡咯啶-3-基甲基]-異吲哚_;ι，3-二酮
厂0H
117 200524930 將[1-(1-苯基-乙基)-吡咯啶-3-基]-甲醇(4.4克，21 ·5毫莫 耳）混於THF中，及充入三苯基膦(6.27克，23.9毫莫耳)及酞 醯亞胺(3.61克，24.6毫莫耳），接著為逐滴加入偶氮二叛酸 二異丙酯（DIAD)(5.08克’ 25.1毫莫耳）。在4小時後，濃縮 5 該反應及層析所產生的油（M〇%的異丙基醇/二氯曱烷），以 提供5.6克的標題化合物（產率：77%)。MS(APCI+) : m/z 335(M+H)+ 〇 C. C-[l-(l-苯基-乙基)-吡咯啶-3-基]-甲胺
10 將酞醯亞胺(5.00克，14.9毫莫耳）混於異丙醇中及充入
肼水合物(7.04克’ 149¾莫耳）。將所產生的溶液加熱至6〇 °C。在1小時後，已經形成一無色析出物。以異丙基醇稀釋 該反應及過濾。以異丙醇清洗該濾餅，及濃縮所結合的濃 出液，以提供一灰白色油狀固體。將此殘餘物分配在水與 15 1 : 3之二氯曱烷：醚間，以水清洗該有機層，然後在硫酸 納上乾燦’以提供1.68克的標題化合物（產率：μ%) · MS(APCI+) ·· m/z 205(M+H)+ 〇 D· [1-(1-苯基-乙基)-吡咯啶-3-基甲基;]_胺基甲酸三級丁基酯 118 200524930
將C-[l-(l-苯基]•乙基)_吡咯啶冬基]_甲基胺(4 〇1克， 19.6毫莫耳）混於THF中及充入B〇c酐（15.3克，川二毫莫 耳）。將所產生的溶液溫和加熱至50°C。在6小時後，將所 5產生的溶液冷卻至室溫及濃縮。將該粗產物混於二氯甲烷 中及以1N的HC1清洗。濃縮該有機物，以提供3.4克(產率： 58%)的標題化合物。MS(APCI+) : m/z 305 (M+H)+ 〇 Ε·吡咯啶-3-基甲基-胺基曱酸三級丁基酯
10 將本基-乙基）-σ比嘻17定-3-基甲基]-胺基甲酸三級
丁基酯（3.50克，11.5毫莫耳）混於甲醇中及充入20〇/〇的 Pd/C，然後接受50碌/平方英寸的氫化條件。在24小時後， 過濾該反應及濃縮，可產生1.75克的標題化合物（產率： 76%)。MS(APCI+) : m/z 201(M+H)+。 15 實例9 C-哼唑-2-基-C-吡咯啶-3-基·曱胺之製備 NHMe
A. 3-(羥基-噚唑-2-基-曱基)-吡咯啶小羧酸节基酯 119 200524930 〇CN +
BH3THF f-BuLi 56% 於室溫下，在四氫呋喃（3〇毫升）中之噚唑(2.0克，29毫 莫耳)溶液中，逐滴加入硼烷-四氫呋喃複合物(32毫升，1M 在THF中）。將該反應混合物冷卻至-78°C，及逐滴加入三級 5 丁基鋰（19毫升，1.7M在己烷類中）。在攪拌30分鐘後，加 入在四氫呋喃（5毫升）中之3-甲醯基-吡咯啶-1-羧酸节基酯 (2.0克，29毫莫耳）溶液。在-78°C下授拌該反應混合物5小 時，然後加入5%在乙醇中的醋酸(180毫升）。將該混合物升 溫至室溫，傾入鹽水及以醋酸乙酯萃取三次。在硫酸鎮上 10 乾燥該結合的有機層，過濾及在真空中濃縮。利用快速管 柱層析法(40%至100%在己烷類中的醋酸乙酯）純化該粗產 物殘餘物，以獲得該標題化合物(4.9克，56%)。MS(APCI+): m/z 303(M+H)+。 Β· 3-(疊氮基嗤-2-基-甲基)-σ比略唆_1_羧酸苄基酉旨
在一氯曱烧(80宅升）中之3-(經基口坐-2-基-曱基)比 咯啶-1-羧酸苄基酯(4.9克，16毫莫耳）的冷卻(〇。〇溶液中， 加入三乙胺(2.9毫升，21毫莫耳），接著為甲磺醯氣（151毫 升，19.4毫莫耳）。將該溶液升溫至室溫及攪拌過夜。加入 120 200524930 二氯甲烷，及以飽和的氯化鈉水溶液清洗。在硫酸鎂上乾 燥該有機層，過濾及濃縮。將所產生的甲磺酸鹽使用在下 一個步驟而沒有進一步純化。 在N，N-二甲基甲醯胺(8〇毫升）中之粗產物甲石黃酸鹽溶 5液中，加入疊氮化鈉克，160毫莫耳）。在8〇°c下加熱所 得的混合物過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，傾入水及 以醋酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥該有機層，過濾及在真 空中濃縮。利用快速管柱層析法(〇至40〇/。在己烧類中的醋酸 乙酯）純化該粗產物殘餘物，以獲得該標題化合物(49克， 10 94%)，如為無色油。MS(Apci+) : 328(M+H)+。 C· 3-(胺基-噚唑-2-基-曱基)_吡咯啶羧酸苄基酯
在四氫吱喃（20毫升）中之3-(疊氮基_$唑_2_基_甲基)_ 吡咯啶-1-羧酸苄基酯（1·〇克，3.1毫莫耳)溶液中，加入三苯 15膦（1.85克，7·03毫莫耳)及水(〇·60毫升，31毫莫耳），及在5〇 它下攪拌該混合物18小時。將該反應混合物冷卻至室溫及 在真空中濃縮。利用快速層析法（1 : 9甲醇/二氣曱烷)純化 所產生的殘餘物，以獲得該標題化合物(0·66克，71%)。lH NMR(400MHz，CDCl3)6 7.64-7.01(m，7Η)，5.19-5.08(m， 20 2H)，4.01-3.12(m，5H)，2.74-2.53(m，1H)，2.2l-1.55(m， 4H)。 D· C-哼唑-2_基比咯啶_3_基—甲基胺 121 200524930
Ph 在甲醇（10毫升）中之3-(胺基-哼唑-2-基-甲基l·吡咯啶 -1-羧酸苄基酯（0.65克，2.2毫莫耳)溶液中，加入甲酸銨(0.68 克，11毫莫耳)及10%的鈀/碳(0.70，0.65毫莫耳）。在65°c下 5 加熱該反應混合物2.5小時，冷卻至室溫及過濾。在真空中 濃縮該濾出液，以獲得該標題化合物(0.36克，1〇〇%)。4 NMR(400MHz，CDC13)57.95(s，1H)，7.14(s，1H)， 4.04-3.92(m，1H)，3·39-2·58(ηι，7H)，2.18-1.51(m，3H)。 實例10 10 (2-氰基-1-吡咯啶-3-基-乙基)-胺基曱酸三級丁基酯之製備 ester
A. 3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-羧酸 苄基酯
122 200524930 首先在矽凝膠管柱上，以25至75%在己烷類中的醋酸 乙酉旨純化該3-( 1 -三級丁氧基幾基胺基-2-氰基-乙基)_a比a各 咬-1-緩酸苄基酯異構混合物超過50分鐘，以提供非鏡像異 構物A及B。讓該非鏡像異構物接受對掌性hplc(對掌派克 5 (chiralPak)AD，10%在甲醇中的乙醇），以提供鏡像物Α1(8·4 分鐘）及Α2(12·2分鐘）。 在氮環境下，在甲醇(25毫升）中之3-(1-三級丁氧基羰 基胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-羧酸节基酯（〇·53克，141毫 莫耳）溶液中，加入甲酸銨(〇·27克，4.23毫莫耳）及10%的 10 Pd/C(0.25克）。移除氮來源及蓋上該反應燒瓶。在2天後， 將該反應混合物過濾過塞里塑料及在真空中濃縮該濾出 液，以提供0.34克的標題化合物，如為一異構物混合物 (100%) 〇 MS(APCI+) : m/z 240(M+H)+ 〇 實例11 15 吡咯啶-3-基-乙腈之製備
A· 3-(甲苯-4-石風氧基甲基比咯啶小羧酸苄基酯 Ph Ph
在二氣甲烷（10毫升）中之3-羥甲基-吡咯啶-1-羧酸苄基 20 酯（1.80克，入65毫莫耳）溶液中，加入三乙胺（1.60毫升，11.48 毫莫耳)及對甲苯磺醯基氣（1.75克，9· 18毫莫耳）。在3小時 後’以飽和的碳酸氫鈉、水及鹽水清洗該反應混合物。在 123 200524930
MgS〇4上乾燥該有機層，過濾及濃縮該濾出液。利用快速 官柱層析法純化（醋酸乙酯/己烷類梯度），可獲得2·63克的 標題化合物(產率88°/。）。MS(APCI+) : m/z 390(M+H)+。 B· 3-氰基甲基-吡咯啶-；μ羧酸节基酯
在DMSO(3宅升）之3-(甲苯-4-石風氧基甲基)_σ比洛咬 緩酸节基酯（1.52克，3·90毫莫耳)溶液中，加入氮化納(〇·25 克，5.07毫莫耳）。將該反應混合物加熱至川它。在4小時後， 將飽和的碳酸氫鈉傾入該反應混合物及以醋酸乙酯萃取。 10在MgS04上乾燥該有機層，過渡及在減壓下濃縮該渡出 液。利用快速官柱層析法純化（醋酸乙酿/己烧類梯度），可 獲得〇·81克的標題化合物（85%)。·(Αρα+) : _
245(M+H)+ 〇 C·吡咯啶-3-基-乙腈
111(M+H)+。 124 200524930 實例12 3-胺基-3-[l_(3-胺基-1-環丙基各氟_8·曱基_2,4_二氧 -1，2,3,4-四氫-喳唑啉-7-基)-吡咯啶-3-基卜2,2-二甲基-丙腈 鹽酸鹽之製備
Α·吨洛啶-3-缓酸乙基酯
C02Et $ :ςΓ 、Ph Η 於10%的Pd/C(2.0克)存在下，以60磅/平方英寸氫化在 乙醇(200毫升）中之1_苄基比洛咬鲮酸乙基酯（1〇〇〇克， 10 42·9毫莫耳）溶液6小時。將所產生的懸浮液過濾過塞里塑
料，以CH^Cl2清洗及在減壓下濃縮，以產生該粗產物標題 化合物（7.12克，100%產率）。4 NMR S(CDC13) 4.16(q， 2H)，3.02-3.17(m，3H)，2.82-2.94(m，2H)，1.91-2.07(m， 2H)，1.26(t，3H)。LCMS(APCI+)144(100%，MH+)。 15 B.吡咯啶-1，3-二羧酸1-三級丁基酯3-乙基酯
Boc20 CH2CI2 C02Et Ο Η C02Et Boc 在0°C下，在CH2C12(50毫升）中之粗產物吡咯啶-3-羧酸 乙基酯（7.12克）溶液中，加入在。1120：12(50毫升）中之二碳酸 125 200524930 二三級丁酯（10.30克，47·2毫莫耳）溶液超過丨〇分鐘。在加熱 至室溫超過18小時後，以水，然後鹽水清洗該反應混合物， 乾燥(NajO4)及在減壓下濃縮，以產生該標題化合物，直 接使用其而沒有進一步純化（10.4克，產率1〇〇%)。4 NMR 5 S(CDC13)4.14(q，2H)，3.27-3.69(m，4H)，3.02(m，1H)， 2.07-2.16(m，2H)，1.46(s，9H)，1.27(t，3H)。 C· 3-羥曱基-吡咯啶-1-羧酸三級丁基酯 C02Etς? Boc
NaBH4 THF, MeOH
Boc
OH
在〇°C下，在四氫呋喃（50毫升)及甲醇(50毫升）中之吡 10 咯啶]，3_二羧酸1-三級丁基酯3-乙基酯（10.4克，42.9毫莫耳) 溶液中，逐部分加入硼氫化鈉(NaBH4)(3.25克，86毫莫耳） 超過30分鐘。在18小時後，加入更多NaBH4(3.25克，86毫 莫耳）。在另一24小時後，以醋酸乙酯稀釋該反應混合物， 以飽和的NafO3水溶液中止及攪拌15分鐘。分離層，以醋 15酸乙酯萃取水層，然後以水清洗兩次，以鹽水清洗一次該 結合的有機層，乾燥(Na2S04)及在減壓下濃縮。利用管柱 層析法(CH2C12至CH2C12 : MeOH 95 : 5至9 : 1)純化該粗產 物，以提供該標題化合物（8·〇9克，產率94%)。巾NMR S(CDC13)3.25-3.69(m，5H)，3.11(m，1H)，2.40(m，1H)， 20 h97(m，1H)，I67(m，1H)，1.46(s，9H)。 D· 3-曱醯基-吡咯啶_；^羧酸三級丁基酯 126 200524930
(C0CI)2> DMSO NEt3, CH2CI2 〇
在-78°C下，於N2中，在CH2C12(8〇毫升）中之乙二醯氣 (3·86毫升，44.2毫莫耳）溶液中，加入在CH2cl2(2〇毫升）中 之二甲基亞礙(6.28毫升，88.5毫莫耳)溶液。在1〇分鐘後， 5加入在CH2C12(30毫升）中之3-經曱基各咬·1_竣酸三級丁 基酉g(8.09克’ 40.2¾莫耳）溶液超過15分鐘。在另一 3〇分鐘 後，加入三乙胺(28.0毫升，201毫莫耳），及在_78°c下攪拌 該反應混合物1小時，然後在室溫下1小時。以水，然後以 鹽水清洗該反應混合物兩次，乾燥(Na2S〇4)及在減壓下濃 10縮。利用管柱層析法（己烷類：醋酸乙酯9 : 1至1 : 1)純化 粗產物，以提供該標題化合物（6.98克，87%)。4 NMR 3(CDCl3)9.69(d，J=1.7赫兹，1H)，3.26-3.80(m，4H)，3.03(m， 1H)，2.02-2.29(m，2H)，1.46(s，9H)。 Ε· 3-(苯颯基-三級丁氧基羰基胺基_甲基>吡咯啶小羧酸三 15 級丁基酯
在水(50毫升）中之胺甲酸三級丁酯（589毫克，5〇3毫莫 耳)與笨亞磺酸鈉（1.24克，7.55毫莫耳）的懸浮液中，加入在 甲醇（5毫升）中的3-甲醯基-吡咯啶_1_羧酸三級丁基酯（丨.00 20克’ 5·03毫莫耳)溶液，接著為蟻酸(0.19毫升，5.03毫莫耳）。 127 200524930 將該反應混合物加熱至60°C2小時，然後保持在室溫下7 天。過濾掉所產生的白色固體，以水清洗及在減壓下完全 乾燥，以提供該標題化合物（868毫克，39%產率）。hNMll 8(CDCl3)7.91(d，2Η)，7.50_7.68(m，3Η)，4·82-5·18(ιη，2Η)， 5 3.71(m，1Η)，3.54(m，1Η)，3.31(m，1Η)，2.90-3.19(m， 2H)，2.35(m，0.5H)，2.18(m，0.5H)，1.76-1.99(m，1H)， 1.47(s，9H)，1.21(s，4.5H)，1.18(s，4.5H)。
F· 3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2-氰基-2,2-二甲基-乙基 咯啶-1-羧酸三級丁基酯 NHBoc nc NHBoc V thf 10 Boc Boc
在-78°C下，於氮環境中，在乾THF(100毫升）中之異丁 腈(4.07毫升，45毫莫耳)溶液中，加入鋰二異丙基醯胺(3〇 3 毫升，1.5M在環己烷中的溶液，45毫莫耳）。在1小時後， 於-78°C下，利用吸管將此溶液搬移至在乾THF(1〇〇毫升）中 15 之3 -(本諷基-二級丁氧基^基胺基-曱基）_ σ比洛σ定_ 1 _竣酸= 級丁基酯（2.00克，4.55毫莫耳）的攪拌懸浮液。在7小時後， 慢慢將該反應升溫至室溫過夜。然後以飽和的氣化銨水溶 液(NHUC1)來中止該反應，且以CH^2萃取兩次。以飽和的 NaHCCh水溶液清洗有機相，然後乾燥(Na2S〇4)及在減壓下 2〇濃縮。利用管柱層析法純化該粗產物，首先以己燒類：
EtOAc=3 : 1 至2 : 1，然後以CH2C12 : Me〇H=99.5 : 0.5至99 : 1，以提供該標題化合物（I.52克，產率91%)。iH nmr 128 200524930 S(CDCl3)4.64-4.79(m，1H)，3.42-3.85(m，3H)，2.93-3.29(m， 2H)，2.54(m，1H)，1.96-2.14(m，1H)，1.74-1.80(m，1H)， 1.35-1.47(m，24H)。LCMS(APCI+) 366(100%，（M-Η)·)。 G. 3-胺基-2,2-二甲基-3-吡咯啶-3-基-丙腈二鹽酸鹽
HCI CH2CI2
在0°C下，在CH2C12(100毫升）中之3-(1-三級丁氧基羰基 胺基-2-氣基-2,2-二曱基-乙基)-0比洛咬-1-竣酸二級丁基酉旨 (1.52克，4.3毫莫耳）溶液中，加入HC1(21.5毫升，4M在二 噚仙中的溶液，86毫莫耳）。在10分鐘後，在減壓下濃縮前， 10 將該反應混合物升溫至室溫及攪拌18小時。將該油狀殘餘 物混於水，以CH2C12萃取兩次及在減壓下濃縮水相，以提 供該標題化合物（704毫克，73%)。4 NMR δφ20)3·68-3·82(ιη，2H)，3.52-3.63(m，1H)，3.17-3.45(m， 2H)，2.86-3.12(m，1H)，2.46(m，1H)，1.89-2.10(m，1H)， 15 1.60(s，1.5H)，1.59(s，1.5H)，1.57(s，1.5H)，1.56(s，1·5Η)。 LCMS(APCI+)168(100%，MH+)。 實例13 (士吖咀_3_基)_2-氰乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸之製備
20 A.順/反_3-(1-二苯甲基吖α旦-3-基)-丙烯腈 200524930
ο
10 在50°C下，加熱在四氫吱喃（30毫升）中之ι_二笨甲其^丫 口旦-3-酿(carbaldehyde)(1.55克’ 6.17毫莫耳）、（氰基甲基)膦 酸二乙酯（1.30毫升，8.02毫莫耳)與碳酸铯(2·61克，8〇2毫 莫耳）溶液2小時。將該溶液冷卻至室溫及以醋酸乙_(1〇〇 毫升)稀釋。然後以飽和的氣化銨水溶液(20毫升）清洗該溶 液。然後乾燥(硫酸鎂）該有機層，過濾及在減壓下濃縮。利 用中壓液相層析法純化，以己烷類：醋酸乙酯梯度(9〇 : 1〇 至75 : 25)沖提所產生的殘餘物，以產生913毫克(54%)的標 題化合物，如為1 : 1的順/反異構物混合物。分別收集該異 構物，但是晚後結合。順式異構物：Ms〇\pa：KM+iyz 275·0 ; m.p.=117-12〇C。反式異構物：MS(APCI)(M+1/Z) 275.0 ; m.p.=108_110〇C 0 Β· (±)-3·胺基-3-(1-二苯甲基吖吸-3-基)-丙腈
將在甲醇(30毫升）中的飽和氨溶液加入至1 : 1的順/反 _3-(1-二苯甲基吖。旦-3-基)-丙烯腈混合物（863毫克，315毫 130 200524930 莫耳）。然後，在100°c下，在密封管中加熱所產生的懸浮 液19小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該溶液，以產 生912毫克（99.5%)的標題化合物，如為油。MS(APCI) (Μ+1)/Ζ 292Λ。 5 C. (士)-N_[ 1 - (1-二苯甲基-口丫 0旦-3 -基）-2-乳乙基]-2,2,2-二氣 乙醯胺
在0°C下，以三氟醋酸酐(0.659毫升，4.67毫莫耳）處理 在二氯甲烷(30毫升）中之3-胺基-3-(1-二苯曱基吖吸-3-基)-10 丙腈（905毫克，3.11毫莫耳）與三乙胺（1.30毫升，9.32毫莫 耳）溶液。然後，在室溫下攪拌該溶液45分鐘。然後，將該 溶液冷卻至〇°C，及加入水(5毫升）。然後進一步以二氣甲烷 (50毫升）及水（15毫升)稀釋該混合物。分離層，及以水清洗 (2x20毫升)該有機層。然後乾燥（硫酸鎂）該有機層，過濾及 15 在減壓下濃縮。利用中壓液相層析法純化，以己烷類··醋 酸乙酯梯度(75 : 25至55 ·· 45)沖提所產生的殘餘物，以產生 952毫克(79%)的標題化合物。MS (APCI)(M+1)/Z 388.0。 D. (士)·Ν-[1-吖咀-3-基)-2-氰乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸 131 200524930
將在二氣乙燒（15毫升）中之二苯甲基吖哩_3-基)-2-氰乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(491毫克，ΐ·27毫莫耳）溶液 ，· 冷卻至0°C ;隨之，加入氯代甲酸^氯乙酯（〇·41〇毫升，3·8〇 5毫莫耳）。將所產生的溶液加熱至迴流2小時。然後，在減 壓下濃縮該溶液，以產生一油。將甲醇（15毫升）加入至該 · 油，及將所產生的溶液加熱至迴流2小時。在減壓下移除溶 劑，以產生-濃的黃色油。以己燒類研磨該油數次，及丢 棄上層液。所產生的標題化合物如為一黃色殘餘物，391毫 10 克。MS(APCI)(M+1)/Z 222.0。 實例14 (2-氰基如比略咬-3-基-乙基)甲基_胺基甲酸三級丁基醋之製備 A. 3仆三級丁氧基艘基胺基1氰基_乙基)_啦略咬小叛酸 苄基醋 ^
在絕對乙醇(50毫升）中之3你氰基_乙稀基)_翁咬小 缓酸节基醋(4.40克，！7.2毫莫耳)溶液中，加入甲基胺(大約 132 200524930 3笔升），及在8 0 C下’在邊、封反應為中加熱該溶液14小時。 在真空中濃縮該溶液。將所產生的胺溶解在THF(100毫升） 中，加入Boc酐（5.62克，25.7毫莫耳），及在室溫下攪拌該 溶液17小時。在真空中濃縮該溶液。將殘餘物混於醋酸乙 5 酯（1〇〇毫升）中，以飽和NKUC1水溶液（1〇〇毫升）及鹽水（1〇〇 毫升）清洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在12〇克的矽 凝膠管柱上純化該粗產物，使用20至60%在己烧類中的醋 酸乙酯，以50毫升/分鐘沖提超過60分鐘，以提供6.08克多 部分的標題化合物（結合的產率：91%)。MS(APCI+) : 10 288(M+H-Boc)。非鏡像異構物a(頂端點）產率為2.59克(39%) 及非鏡像異構物B(底部點)產率為2.82克(42%)。 鏡像物之對掌性HPL^^
利用對掌性HPLC，使用對掌派克ad管柱，以甲醇/乙 133 200524930 醇梯度沖提來分離非鏡像異構物Β(2·1克），以提供0.87克的 異構物Bl(41%)及0.53克的異構物B2(25%)。 B· (2-氰基-1』比洛啶_3-基-乙基)_甲基-胺基甲酸三級丁基酯
5 以1〇%的Pd/C氫化在THF(50毫升）中之3-(1_三級丁氧 鲁 基幾基胺基-2-氰基-乙基)-u比洛淀-1-魏酸节基酯（非鏡像異 構物B，0.690克，1.78¾莫耳）溶液。利用過渡移除觸媒及 在真空中濃縮該濾出液，以提供〇·436克的標題化合物（產 率：97%)。MS(APCI+) : m/z 254(Μ+Η) 〇 10實例15 3-(1-三級丁氧基幾基胺基-2-氰基·乙基)-u比π各ϋ定_ι_幾酸苄 基酯之另一種製備
在無水DMF(12毫升）中之3-(1-三級丁氧基羰基胺基_2_ 15氰基-乙基)·σ比咯啶-1-羧酸节基s旨（異構物B2)(586毫克，1·57 毫莫耳）溶液中，加入NaH(60重量％，188毫克，4·71毫莫 134 200524930 耳），及在室溫下欖拌該溶液1小時。然後將碘甲烷⑺78克， 12.5毫莫耳)加入至該混合物，及在室溫下攪拌i小時。將飽 和的NHUC1水溶液(80毫升)傾入該溶液，及以二乙基醚（12〇 毫升）萃取。以鹽水(50毫升）清洗該有機物，以MgS〇4乾燥 5及在真空中濃縮。在1〇克的矽凝膠管柱上進行該粗產物之 純化，以20至70%在己烷類中的醋酸乙酯沖提超過1小時， 以提供0.44克的標題化合物（產率：72%)。MS(APCI+) : w/z 288(M+H-Boc)。 Β·將側鏈前驅物搞合至唆諾_核心 10 耦合實例1 9-[3_(1-胺基-2-氰基-乙基)-0比略cr定-1-基]-8-敦-3-甲基-6-側 氧-2,3-二氫吖-葩-5-魏酸之製備
A. 9-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基_2_氰基·乙基)-处咯啶-1-15 基]各氟-3-曱基-6-側氧_2,3-二氫-6H-1-。等羧酸
三乙基胺
在乙腈（8毫升）中之(2氰基小吡咯啶-3-基-乙基)-胺基 甲酸三級丁基酯（256毫克，ι·〇7毫莫耳）及8,9-二氟-3-甲基 -6-側氧-2,3-二氫-6H-lUa-吖-葩-5-羧酸(281 毫克，l.oo 200524930 毫莫耳）溶液中，加入三乙胺(506毫克，5·00毫莫耳），及在 80°C下加熱該溶液4天。在真空中濃縮該溶液。將該殘餘物 混於氯仿（50毫升）中，以飽和的氯化銨水溶液（5〇毫升）清 洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在40克矽凝膠管柱上 5 進行該粗產物之純化，以0至8%在二氣甲烷中的甲醇沖提 超過1小時，以提供241毫克的標題化合物（產率：48%)。 MS(APCI+) : m/z 501(M+H)。 Β· 9-[3-(l-胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]各氟_3_甲基_6_ 側氧-2,3-二氫-6H-1-嘮-3a-吖-葩-5-羧酸
在二氣曱烷(5毫升）中之9-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基 -2-氰基-乙基各咬-1-基]-δ-氟-3 -曱基-6-側氧_2,3-二氮 -6H小节羧酸(241毫克，0.481毫莫耳）溶液中， 加入10重量％在乙醇中之HC1溶液（1毫升），及在室溫下授掉 15 該溶液16小時。以二氯甲烷稀釋該混合物。利用真空過淚 收集析出物及以醋酸乙酯沖洗。在45°C之真空中乾燥該哀 黃色固體，以提供62毫克的標題化合物，如為鹽酸鹽（產 率：32%)。MS(APCI+) : m/z 401(M+H) 〇 耦合實例2 20 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)』比略°定-1-基]-1_環丙基-6-氣_4 側氧-1，4-二氫喳啉-3-羧酸之製備 136 200524930
5
在乙赌（10宅升）中之3-胺基-3-11比洛。定-3-基-丙骑（200宅 克，1.44毫莫耳)與1-環丙基-6,7-二氟-4-側氧-1,4-二氫-喳啉 -3-羧酸(265毫克，1.00毫莫耳）溶液中，加入三乙胺（505毫 克，5.00毫莫耳），及在80°C下加熱該溶液17小時。利用真 空過濾收集析出物及以乙腈沖洗。在45°C之真空中乾燥該 固體過夜，以提供281毫克的標題化合物（產率：73%)。 MS(APCI+) : m/z 385(M+H)。 耦合實例3 10 7-[3-(1-胺基-2-乱基-乙基)-0比嘻唆-1 -基]-1 -壞丙基-6-氣-4· 側氧·1，4·二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸之製備
在乙腈（10毫升）之3-胺基-3-吡咯啶-3-基-丙腈（200毫 克，1.44毫莫耳)與7-氣-1-環丙基-6-氟-4-側氧-1，4-二氫-[1，8] 15 萘啶-3-羧酸(282毫克，1.00毫莫耳）溶液中，加入三乙胺(505 毫克，5.00毫莫耳），及在8(TC下加熱該溶液17小時。利用 真空過濾收集析出物及以乙腈沖洗。在45°C之真空中乾燥 該固體過夜，以提供240毫克的標題化合物（產率：62%)。 MS(APCI+) : m/z 386(M+H)。 137 200524930 耦合實例4 7-[3-(l -胺基-2-氣基-乙基）-ϋ比洛唆-1 -基]-1 -壤丙基-8-甲氧 基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備 A. 7-[3-(1-二級丁氧基魏基胺基-2-氣基-乙基 5 基]-1 -ί哀丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-喧琳-3-竣酸二 氟硼酸酯
在乙腈（4毫升）中之1-環丙基-7-氟-8-曱氧基-4-側氧 -1，4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯（0.45克）及(2_氰基-1_吡 10 咯啶-3-基-乙基)-胺基甲酸三級丁基酯（1.3當量）溶液中，加 入三乙胺(5當量），及在80°C下加熱該溶液24小時。然後濃 縮該溶液及直接將該粗產物使用在下一個反應中。 MS(APCI+) : m/z 497.3(m -BF2+H)。
Β· 7-[3-(l-三級丁氧基羰基胺基-2-氰基-乙基）-吡咯啶-1-15 基]-1-環丙基-8-曱氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸
在EtOH(4毫升）中之7-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2-氰 基-乙基比洛0定-1 -基]-1 - ¾丙基-8-甲乳基-4-側乳-1，4-二鼠 -喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯溶液中，加入三乙胺（5當量），及將 20 該反應加熱至80°C 6小時。濃縮該粗產物溶液，然後混於 138 200524930 氯仿’以NH4C1(水溶液)清洗，在Na2S〇4上乾燥及濃縮。利 用快速層析法（等度；97 : 3EtOAc : EtOH)純化該粗產物物 質’以產生純羧酸（0.50克，對二種反應來說72%)。 MS(APCI+) : rn/z 497·3(Μ+Η)。 C· 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-咐i17各σ定·1-基]_1-環丙基甲 氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳琳-3-羧酸
在一氣甲烧(5宅升）中之粗產物7-[3-(1-三級丁氧基幾 基fe基-2_氰基-乙基)比洛唆-i-基]-1-環丙基曱氧基_4_ 10侧氧-1，4-二氫嗜啉—3_羧酸(0.698克)溶液中，加入1〇%的乙 醇11^^毫升）及在室溫下攪拌該反應過夜。濃縮該粗產物 反應混合物，混於EtOAc(15毫升）中及經聲波處理2〇分鐘。 利用過濾收集所產生的析出物，所產生的純產物如為一黃 色固體(0.315克，57%)，MS(APCI+) : m/z 397.3(M+H) 〇 15耦合實例5 7 胺基-環丙基)-十旦-1-基]-1-環丙基-6-氟甲基-4· 側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備
nc~nh 八’1_環丙基-6-氟-8-甲基-4-侧氧-7-{3-[1_(2,2,2-三氟_乙醯 200524930 基胺基)-¾丙基]0旦-1-基}-l，4-二鼠-喧琳-3-竣酸二氣 硼酸酯
在DMSO(3毫升）中之1-環丙基-6,7-二氟-8-甲基-4-側氧 5 -1，4·二氫-喳啉-3_羧酸二氟硼酸酯（0.400克）與N-(l-吖咀-3-
基-環丙基)-2,2,2-三氟-乙醯胺（1.5當量）溶液中，加入三乙 胺(5當量），及將該溶液加熱至80°C過夜。將該粗產物溶液 負載在逆相中壓液相層析(MPLC)管柱上。從該溶離劑中移 除乙腈，及讓剩餘的水性料漿立即接受下一個反應， 10 MS(APCI+) : m/z 468.2(m -BF2+H)。 Β· 7-[3-(1-胺基-¾丙基)-// ϋ旦-1-基]· 1-¾丙基-6-亂-8-曱基 -4-側氧-1,4-二氫-喳琳-3-羧酸
在75%的甲醇水溶液(30毫升）中之1-環丙基-6_氟_8-甲 15 基-4-側氧_7-{3_[1_(2,2,2-二氣-乙酿胺基）-?哀丙基]-口丫 ϋ旦_ 1 基}-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯溶液中，加入10毫升 的飽和碳酸氫鈉及將該反應加熱至70°C 3天。然後將該溶 140 200524930 液濃縮至10毫升，從析出的NaHC〇3傾出，及直接負載到逆 相MPLC管柱上。該經沖提的產物為純形式，可產生〇·23克 (51%二個步驟）的標題化合物，mS(APCI+) : w/z 372·3(Μ+Η)。 5 C. 7-{3-[1-(2_氰基•乙基胺基)-環丙基]σ旦小基環丙 基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫查琳_3_魏酸
nc/Ns/NH
將7-[3-(1-胺基-環丙基基]_；μ環丙基_6_氟_8_ 曱基-4-侧氧_1，4-二氫-喧啉-3-羧酸(游離鹼)(〇.23克）溶解在 10 MeOH(20毫升）中，及加入丙烯腈（1〇當量）及三乙胺（5當 量）。在室溫下攪拌該溶液過夜，然後加熱至⑽它數小時。 然後濃縮該粗產物物質及溶解在小量的水中，及負載到逆 相 MPLC 上以純化，（〇11 克，42〇/〇) ms(APCI+) : m/z 425·3(Μ+Η) 〇 15 耦合實例6 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)_甲基]乙基_十旦小基卜丨_環丙 基-6-氟-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉_3_羧酸之製備
141 200524930 Α· 1-環丙基-7-{3-乙基-3-[(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-甲基]-吖咀小基}-6-氟-8-甲基-4-侧氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸二 氟硼酸酯
5 在DMSO(8毫升）中之1-環丙基-6,7-二氟-8-甲基-4-側氧
-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯（1·〇克）及Ν·(3-乙基-吖咀 -3-基甲基)-2,2,2-三敦-乙醯胺(2當量）溶液中，加入三乙胺(5 當量），及將該溶液加熱至80°C四小時。將該粗產物溶液施 加至逆相MPLC頂端，直接產生該產物與羧酸之混合物（硼 10 酸鹽水解(〇·70克，49%))。MS(APCI+) ·· m/z 470·1(Μ+Η)。 B. 7-(3-胺基甲基-3-乙基-吖°旦-1-基)小環丙基_6_氟-8-甲基 -4-側氧-1，4-二氫-喳琳-3-羧酸 〇 〇
在50毫升的水及100毫升的甲醇中之7-(3-胺基曱基-3-15 乙基°旦-1-基)小環丙基-6-氟-8_曱基-4-側氧_1，4_二氫-嗜 啉-3-羧酸二氟硼酸酯溶液中，加入50毫升的飽和碳酸鉀及 將該反應加熱至60°C過夜。然後將該溶液濃縮至30毫升， 及直接負載到逆向管柱上。可獲得0.41克的產物（74%)， MS(APCI+) ： m/z 374.2(M+H) 〇 2〇 C· 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-3-乙基-吖。旦-1_基}-1-環 142 200524930 丙基-6-氟-8-曱基-4-側氧_i，4-二氩_σ奎琳各羧酸
將7-(3-胺基甲基-3-乙基-吖。旦-；1-基)環丙基_6_氟_8_ 甲基-4-側氧-1，4-二氫-唆啉_3_羧酸(〇.41〇克）溶解在1〇毫升 5的MeOH中，及加入丙烯腈（3當量）。在室溫下攪拌該溶液 過仪，然後加熱至50C數小時。然後濃縮該粗產物物質及 鲁 溶解在小量的水中，及負載到逆相MpLC上以純化。 耦合實例7 7_{Η1-(2_氰乙基胺基)_丙基]旦小基}小環丙基_6_氟_8_ 10甲基-4-側氧-1，4-二氫4琳-3-鲮酸之製備 Α· 1-環丙基-6-氟冬甲基-4-側氧-7·{ΗΜ2,2,2_三氟乙醯基 胺基)_丙基]吖咀-1-基卜1，4-二氫喳琳_3_羧酸
將在dmso(3毫升）中之r環丙基_6,7_二氟各甲基冰側 15氧-1，4-二氫-。奎琳_3_竣酸二敦魏醋（35〇毫克，1〇7毫莫 耳）^ 丫旦3·基-丙基)-2,2’2-三氟乙醯胺鹽酸(660毫 克，2·68笔莫耳)與二異丙基乙基胺(G.932毫升，5.35毫莫耳) 143 200524930 之溶液，在8〇°c下加熱20小時。將該溶液冷卻至室溫及以 乙醇(2〇耄升）稀釋，然後加入三乙胺（1.05毫升，7·5〇毫莫 耳）。然後，將所產生的溶液加熱至迴流4小時。在減壓下 移除乙醇以產生紅色溶液。以二氯甲烧(1〇〇毫升)稀釋該溶 5液及以1Ν氫氣酸(20毫升）、水(2x20毫升）清洗，乾燥（硫酸 鎂），過濾及在減壓下濃縮。可獲得一紅色半固體。加入二 氣甲烷(8毫升），以部分溶解該半固體。慢慢加入己烷類(6 毫升）’以產生其它固體形式。然後，將該混合物放置在冷 凍器中1小時。然後過濾該懸浮液以產生278毫克(55%)的標 10題化合物，如為一橙色固體。熔點=220-223。(： ； MSCAPCI) m/z 470.0。 Β· 7-[3-(1-胺基丙基)_吖。旦―卜基^^環丙基_6_氟_8_甲基-4_ 側氧-1,4-二氫喳啉-3-羧酸鈉
〇 〇
O-Na·» OH Na2C03
MeOH, H20, 70 C H2N 75% Me. 15 將飽和的碳酸鈉水溶液(4.5毫升）加入至在甲醇··水(8 毫升· 4毫升）之混合物中的1-環丙基_6_氟_8_甲基_4_側氧 -7-{3-[l-(2,2,2-三氟乙醯基胺基)_丙基]_吖吸小基卜丨，4-二 氫喳啉-3-羧酸(260毫克，0.554毫莫耳)懸浮液中。然後在5〇 C下加熱該混合物。在2小時後，起始材料仍然存在，因此 將溫度提高至7(TC ;在7叱下繼續攪拌6小時。然後在減壓 下移除曱醇，以提供-溶液。然後，將所產生的溶液直接 負載在逆向管柱上。以水：乙腈梯度(99 : 13G : 7〇)完成 144 200524930 官柱沖提’以產生一黃色固體。將該固體溶解在最小量的 水中及冷凍乾燥，以產生164毫克(75%)的標題化合物，如 為一絨毛狀黃色固體。熔點=160-170°C ; MS(APCI) m/z 374.0。 C· 7-{3-[1-(2氰乙基胺基>丙基]•，丫 σ旦小基丨小環丙基各氟 -8-甲基-4-側氧-1,4-二氫喳啉-3-羧酸
將丙烯腈（1毫升）加入至在甲醇（1·5毫升）中之7_[3兴 胺基丙基P丫咀小基]環丙基各氟各曱基冰側氧]不二 10氫11奎琳綾酸鈉（87毫克，〇·220毫莫耳)溶液，然後在室溫 下擾拌該溶液18小時。在減壓下移除溶劑，以產生一油。 利用中壓液體逆相層析法純化該油，以水：乙腈梯度(99 :
1至50 : 50)沖提，以產生32毫克的黃色固體。利用製備型 咼效能液體逆相層析法來進一步純化該固體，以水(01%蟻 15酸）：乙腈（〇·1°/❶蟻酸)梯度(95 : 5至50 : 50)沖提，以獲得一 黃色殘餘物。將該殘餘物溶解在最小量的水中及冷凍乾 燥’以產生19毫克(20°/。)的標題化合物，如為一黃色固體。 該化合物大約為75°/〇的母化合物及25〇/〇的曱酸鹽（利用4 NMR)。lc/MS(APCI)427.2 ; HPLC純度= 100%。 2〇 搞合實例8 743·[(2-氰乙基胺基)-曱基]-3-曱基吖。旦-1-基}-1-環丙基-6_ 145 200524930 氟_8_曱基_4-側氧-1，4-二氫喳啉-3-羧酸鈉之製備
A. 1-環丙基-6-氟-8-甲基-7-{3-甲基-3-[(2,2,2-三氟乙醯基 胺基)-甲基]吖咀-1-基卜4-側氧-1,4-二氫喳諾酮-3-羧酸
80%
將在二曱基亞颯（10毫升）中之1-環丙基-6-氟-8-甲基 -7-{3-甲基-3-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-甲基]吖。旦-1-基}-4-側氧-M-二氫喳諾酮-3-羧酸二氟硼酸酯（1.43克，4.37毫莫 耳）、2,2,2-三氟-N-(3-曱基-吖哩-3-基甲基)-乙醯胺鹽酸（1·88 10 克，8.08毫莫耳)及二異丙基乙基胺(3·81毫升，21.9毫莫耳) 溶液，在80°C下加熱4小時。將該溶液冷卻至室溫及以乙醇 (80毫升）稀釋，然後加入三乙胺(4.27毫升，30.6毫莫耳）。 然後，將所產生的溶液加熱至迴流4小時。在減壓下移除乙 醇，以產生一紅色溶液。以二氯甲烷(300毫升）稀釋該溶液 15 及以1N氫氯酸(50毫升）、水(3x30毫升）清洗，乾燥（硫酸 鎂），過濾及在減壓下濃縮。可獲得一橙色固體。加入二氣 曱烷（15毫升），以部分溶解該固體。慢慢加入己烷類（20毫 146 200524930 升），以產生其它固體形式。然後將該混合物放置在冷凍器 中1小時。然後過濾該懸浮液以產生1 ·5 9克(8 0 %)的標題化 合物’如為一撥色固體。MS(APCI)所/ ζ456· 1 ’ mp 215-218 °C。 5 B. 7-(3-胺基甲基-3_甲基1^丫 σ旦-1-基)-1-環丙基-6_氟-8-曱基 -4-側氧-1，4-二氫喳諾酮-3-羧酸鈉
將飽和的碳酸鈉水溶液(25毫升)加入至在甲醇：水(45 毫升：20毫升)之混合物中的1-環丙基-6-氟-8_甲基-7-{3_甲 10 基-3-[(2,2,2-三氟乙酿基胺基)-曱基]// 0旦-1_基}-4-側氧_1，4_ 二氫□諾酮-3-羧酸(1.24克，2.72毫莫耳）懸浮液。然後，在 70°C下加熱該混合物2小時。然後在減壓下移除甲醇，以提 供一溶液。然後，將所產生的溶液直接負載在逆向管柱上。 然後利用中壓逆相層析法來純化該粗產物，以1〇〇〇/0的水至 15 50%的水：50%的乙腈梯度沖提，以產生616毫克(59%)的標 題化合物，如為一白色粉末。]\48(八？(：1)所々（(：〇〇扣360.1。 HPLC純度=96.4%(254奈米）。 C. 7-{3-[(2-氰乙基胺基)-甲基]-3-曱基吖η旦-1-基卜ι_環丙基 -6-氟-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫嗜琳-3-鍰酸鈉
147 20 200524930
將丙烯腈（1.47毫升，22.3毫莫耳)加入至在甲醇(1〇毫升) 中之7-(3-胺基甲基冬曱基令且小基）小環丙基冬氣各甲 基-4-侧氧-1，4-二氫喳諾酮-3-羧酸鈉(425毫克，L11毫莫耳） 溶液。然後，在室溫下攪拌該溶液18小時。在減壓下移除 5溶劑，以產生一白色殘餘物。將該殘餘物溶解在最少量的 水中，及將所產生的溶液負載在逆向管柱上。利用中壓液 體逆相層析法來純化該粗產物，以100%的水至50%的水： 50%的乙腈梯度沖提，以產生73毫克（15%)的標題化合物， 如為一黃色固體。LC/MS(APCI) m/z (COOH) 413.2。 10 mp=190-200°C (分解）；HPLC純度=97·4%(254奈米）。 耦合實例9 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)_甲基-胺基]_乙基}_吡咯啶“―基卜^ 環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-唆琳-3-叛酸之製備 0 0
NC^
ΜθΟΗ Et3N
15 將1-環丙基-6_氟-8-曱氧基-7-[3-(l-甲基胺基-乙基)-吡 咯啶-1-基]-4-側氧_1，4-二氫-喳啉-3-羧酸(WO 9209596A卜 1粗)(0.274克，〇·679毫莫耳）混於丙烯腈（4毫升）中，及充 入三乙胺(0.1毫升）。在4小時後，濃縮該溶液。將該殘餘物 混於二氣甲烷及充入2.0N的HC1/醚，直到混濁。利用過濾 20 收集所產生的析出物及以二乙基醚清洗，可產生97毫克的 標題化合物，如為HC1(產率：31%)。MS(APCI+) : m/z 457(M+H) 〇 148 200524930 耦合實例ίο 7- {3-[l-(2-裝基-乙基胺基）_乙基]-σ比略η定_1-基}-1-$哀丙基 •8-甲氧基-4-側氧-μ-二氫-喹啉-3-羧酸之製備
5 將7-0(1-胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-8-甲氧基
-4-側氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸HC1 鹽（WO 9914214Α1， 1^)(0.347，〇·854毫莫耳）混於甲醇中及充入Et3N(0.5毫 升）。將丙烯腈（1毫升）充入該反應。在24小時後，濃縮該溶 液。將該殘餘物混於二氯甲烷及充入2.0N HC1/醚，直到混 10 濁。利用過濾收集所產生的析出物及以二乙基醚清洗，可 產生104毫克的標題化合物，如為HC1鹽（產率：30%)。 MS(APCI+) ·· m/z 425(M+H) 〇 耦合實例11
7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)·乙基-胺基]-乙基卜吡咯啶-1-基)-1-15 環丙基-6-氟-8-羥基-4-侧氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備
0 0 0 0
將1-環丙基-7-[3-(l-乙基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-6-氟 -8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(WO 9209596A1， 1992)(0.103 ^,，0.24〇毫莫耳）混於甲醇及充入三乙胺（〇.〇5 149 200524930 毫升）。將丙浠腈（0·10毫升）充入該反應及在眼窩播動5|中 搖晃。在12小時後’濃縮該反應及混於二氣甲烷中，並充 入2.0N HC1/醚直到混濁。利用過濾收集所產生的析出物及 以二乙基醚清洗’可產生62毫克的標題化合物，如為HC1 5 鹽（產率：55%)。MS(APCI+) : m/z 471(M+H) 〇 耦合實例12 7-(3-{[(2-氰基-乙基)-乙基-胺基]-甲基}-11比17各唆-1-基)-1_環 丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫奎琳-3-叛酸之製備
10 將卜環丙基·7·(3·乙基胺基甲基-々b11各σ定·1-基)-6-氣-8- 甲氧基-4-侧氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸（EP 230295， 1987KQ.05克，0.124毫莫耳）混於甲醇中及充入三乙胺(〇.〇2 毫升）。將丙烯腈（0.1毫升）充入該反應，及在眼窩搖動器中 搖晃所產生的溶液。在12小時後，濃縮該反應及混於二氣 15 甲烷中，及充入2N HC1/醚直到混濁。利用過濾收集所產生 的析出物及以二乙基醚清洗，可產生29毫克的產物，如為 HC1 鹽（產率：51%)。MS(APCI+) : m/z 457(M+H) 〇 耦合實例13 7-(3 - {1-[(2-氰基-乙基)-曱基-胺基]-乙基}-0比洛咬-1-基)-1-20 壤丙基-6-氣-8-經基-4-側氧-1，4-二氮-σ奎琳-3-魏酸之製備 150 200524930
將氟喳諾酮(WO 9209596A1，1992)(0.05克，〇·124毫莫 耳）混於甲醇中及充入三乙胺(〇.〇2毫升）。將丙烯腈（0.1毫升)
充入該反應及在眼窩搖動器中搖晃所產生的溶液。在12小 時後，濃縮該反應及混於二氣甲烷中，及充入2NHC1/醚直 到混濁。利用過濾收集所產生的析出物及以二乙基醚清 洗，可產生33毫克的產物，如為HC1鹽（產率：58%)。 MS(APCI+) : m/z 457(M+H)。 耦合實例14 10 7-(3-{1_[(2-氰基·乙基)-胺基]-乙基}-吼洛咬-1-基)-1-ί哀丙基 -6-氟-8-經基_4_側氧-1,4-二氫_嗜琳_3-羧酸之製備
NC^ MeOH Et3N Ο Ο
氟喳諾酮HC1鹽（化學及醫藥公報（Chemical & Pharmaceutical Bulletin)，1994，42(7)，1442-54)(0·804克’ 15 2.142毫莫耳）混於曱醇中及充入三乙胺(0.5毫升）。將丙烯腈 (1毫升）充入該反應。在12小時後，濃縮該反應及混於二氯 甲烷中，及充入2NHC1/醚直到混濁。利用過濾收集所產生 的析出物及以二乙基醚清洗，可產生850毫克的產物，如為 HC1 鹽（產率：92%)。MS(APCI+) : m/z 427(M+H)。 20 耦合實例15 151 200524930 7 -{3-[(2 -亂基-乙基胺基)-甲基]-17比略12定-1-基}-1-壤丙基- 8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備
A. 7-(3-胺基曱基-σ比洛σ定-1-基)-1-ί哀丙基-8-甲乳基-4-側乳 5 -1,4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯
將吡咯啶(ΕΡ 153163，1985)(0.247^，2.47毫莫耳）及 6_ 消氟喳喏酮(WO 9914214，1999X0.506 象，1.56 毫莫耳) 混於乙腈中及充入三乙胺（1.0毫升）。在18小時後，濃縮該 10 反應，以產生545毫克的標題化合物（產率：87%)。 MS(APCI+) : m/z 406(M+H)。根據可容易由熟練的人士獲 得之方法，該化合物在下列水解步驟前經BOC保護。 B. 7-[3-(二級丁氧基幾基胺基-甲基)-11比洛咬-1-基]-1-¾丙 基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氮奎琳-3-竣酸
將7-[3-(三級丁氧基羰基胺基-甲基)-吡咯啶-1-基]-1-環 丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯 (0.600克，1.19毫莫耳）混於乙醇中及充入三乙胺（1.0毫升）。 200524930 將所產生的溶液加熱至60°C。在24小時後，濃縮該反應， 混於二氣甲烷中及以氣化銨清洗，可產生523毫克的標題化 合物（產率：96°/〇)。MS(APCI+) : m/z 458(M+H)。 C. 7-{3-[(2-氣基-乙基胺基)-甲基]-11比略11定-1-基}-1-壞丙基 5 -8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸
將7-(3-胺基甲基-11比洛咬-1-基)-1-¾丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸(如為HC1鹽）(0.332，0.846毫莫 耳）混於甲醇中及充入三乙胺（0.5毫升）。將丙烯腈（1毫升） 10 充入該反應。在24小時後，濃縮該溶液及混於二氣曱烷中， 及充入2NHC1/醚直到混濁。利用過濾收集所產生的析出物 及以二乙基醚清洗，可產生176毫克的標題化合物，如為HC1 鹽（產率：51%)。MS(APCI+) : m/z411(M+H)。
耦合實例16 15 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-環丙基]-吼咯啶-1-基}-1-環丙基 -6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備 Ο 0
A. 7-[3-(1 -胺基-壞丙基比洛ϋ定-1 -基]-1 - ¾丙基氣-8-甲 氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯 153 200524930
ο ο
obf2 Et3N ch3cn ο 〇
將已混於乙腈中之氟喳諾酮硼酸酯（ΕΡ 241206， 1^)(2.01克，5.85毫莫耳）充入1-吡咯啶_3_基-環丙基胺 (0.886克，7.00毫莫耳），及充入三乙胺(4.0毫升）。在20小時 5 後，濃縮該反應，可產生1.76克的標題化合物(產率：67%)。 MS(APCI+) : m/z 45〇(M+H)。在下列步驟前，讓該化合物 接受如在實例15之步驟B中所提供的水解。 丑.7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-環丙基]_。比11各咬_1-基}-1-環 丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫奎琳_3-羧酸
將7-[3-(1-胺基-環丙基)-σ比17各嘴>1-基]小環丙基-6-氣 -8-曱氧基冰側氧-1，4-二氫-喳啉-3_羧酸11(：1鹽(0.8477克， 1.93毫莫耳）混於曱醇中及充入三乙胺(〇·4〇毫升）。將丙烯腈 (1毫升）充入該反應及搖晃。在12小時後，濃縮該反應及混 15於二氣曱烷中，及充入2NHC1/醚直到混濁。利用過濾收集 所產生的析出物及以二乙基醚清洗，可產生647毫克的標題 化合物，如為 HC1 鹽（產率：67°/。）。MS(APCI+) : w/z 455(M+H)。 耦合實例17 20 Ό-胺基甲基比哈咬小基M-環丙基-8-甲氧基-4-側氧 154 200524930 -1，4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備 0 0
A. 7-[3-(三級丁氧基羰基胺基-甲基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙 基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯
將吡咯啶（0.496克，2·48毫莫耳）及6-消氟喳喏酮 (W09914214，1999)(0.682克，2.10毫莫耳）混於乙腈中及充 入三乙胺（1·5毫升）。在18小時後，濃縮該反應，可產生752 毫克的標題化合物（產率：69°/〇)。MS(APCI+) : m/z 10 506(M+H)。 Β· 7-[3-(二級丁氧基幾基胺基-甲基)_π比洛咬小基]_丨_環. 基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳琳繞酸
0 0 BocHN
OBF2
Ο Ο BocHN
Et3N 一
EtOH 將7-[3-(三級丁氧基幾基胺基·曱基)♦各咬-卜基 丙基各甲氧基_4_側氧_1，4·二氫___3,酸二氣棚酸 (0.747克，1.48毫莫耳）混於乙醇(5〇毫升）中及充入三乙 (L00毫升）。將所產生的溶液加熱至8叱。在2〇小時後， 該反應冷卻至室溫及濃縮。將原油混於二氯甲烧中及以 155 15 200524930 化鈹清洗。乾燥該有機物及濃縮’可產生544毫克的標題化 合物（產率：80%)。MS(APCI+) : m/z 458(M+H) 〇 C· 7-(3-胺基甲基-吡咯啶-1_基)-1-環丙基各甲氧基_4_側氧 -1,4-二氫-喳琳-3-羧酸
將7-[3-(三級丁氧基羰基胺基-甲基)-吡咯啶小基]_；^環 丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4·二氫-喳啉-3-羧酸(〇·ι01克， 0.219毫莫耳）混於二氯甲烷中，及充入2Ν HC1/醚直到混 濁。利用過遽收集所產生的析出物及以二乙基喊清洗，可 10 產生55毫克的標題化合物，如為HC1鹽（產率：70%) MS(APCI+) m/z 358(Μ+Η)。 D· 7-{3-[(2-亂基-乙基胺基)-甲基]-σ比洛淀-ΐ·基環丙基 -8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫·喳啉-3-羧酸
156 200524930 75〇/〇)。MS(APCI+) : m/z411(M+H) 〇 耦合實例18 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-11比略咬小基]-1_環丙基_6_氣_8 甲基-4-側氧-1,4-二氫-唆琳-3-魏酸之製備
ΜΘΔ Α· 7-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2_氰基_乙基）_吡咯啶q 基：Μ-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉_3-羧酸
在乙腈（10毫升）中之(2-氰基-1-吡咯啶_3_基_乙基)_胺 ίο基甲酸二級丁基酯（1: 1的非鏡像異構物混合物)(256毫克， 1.07毫莫耳）與^環丙基-6…二氟_8_甲基_4_側氧丄屯二氫· 喳啉―3·*羧酸(280毫克，〇·86毫莫耳）溶液中，加入三乙胺(433 耄克，4·3毫莫耳），及在8〇°C下加熱該溶液3天。在真空中 /農縮忒，谷液。於該殘餘物中加入乙醇(8毫升）及三乙胺(々Μ 毫克4·3毫莫耳），及在80°C下加熱該混合物5小時。在真 空中移除溶劑。將殘餘物混於氯仿(50毫升）中，以飽和的氣 化錢水溶液(5〇毫升)清洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。 利用石夕膠層析法純化該粗產物物質，以0至8%在二氣甲烧 中的甲醇沖提超過1小時，以提供1GG亳克的標題化合物(產 157 200524930 率：23%)。MS(APCI+) : m/z 499(M+H)。 Β· 7-[3-(l-胺基-2 -氣基-乙基)-0比洛0定-1 -基]-1 - ¾丙基-6-氣 -8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸
Μθ A 在二氣甲烷(5毫升）中之7-[3-(l-三級丁氧基羰基胺基 -2-氣基_乙基)-σ比略咬-l -基]-1-¾丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧 -1,4-二氫-喳啉-3-羧酸(100毫克，0.20毫莫耳）溶液中，加入 10重量％在乙醇中的HC1溶液(0.5毫升），及在室溫下攪拌該 溶液18小時。在真空中移除該溶劑。在醋酸乙S旨及二氣甲 10 烷中漿體化該黃色固體，利用真空過濾收集及以醋酸乙酯 沖洗。在真空中乾燥該亮黃色固體，以提供44毫克的標題 化合物，如為鹽酸鹽（85%母化合物，產率：47%)。 MS(APCI+) : m/z 399(M+H)。 耦合實例19 15 9-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-側 氧-2,3-二氫-6H_1-哼-3a-吖葩-5-羧酸之製備
A. 9-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2-氰基-乙基）-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-曱基-6-側氧-2,3-二氫-6H-1-哼-3a-吖-葩-5-羧酸 158 200524930
9 〇 F
10 15 在乙腈（8毫升）中之(2-氰基-1^比咯啶-3_基_乙基)_胺基 甲酸三級丁基酯（270毫克，L13毫莫耳）及8,9_二氟_3•甲^ -6-侧氧-2,3-二氫-6H-1-噚-3a-吖-葩-5-羧酸(313毫克，〇·95 毫莫耳）溶液中，加入三乙胺(481毫克，4·75毫莫耳)及在5〇 C下加熱該溶液π小時。在真空中濃縮該溶液。將該殘餘 物加入乙醇(4毫升）、二噚仙（4毫升）及三乙胺(481毫克，4·75 毫莫耳）中，及在80°C下加熱該混合物4.5小時。在真空中移 除溶劑。將該殘餘物混於氯仿（50毫升）中，以飽和的氣化銨 水溶液(50毫升）清洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在4〇 克矽凝膠管柱上對該粗產物進行純化，以〇至8%在二氣甲 燒中的曱醇沖提超過1小時，以提供227毫克的標題化合物 (產率：48%)。MS(APCI+) : m/z 501(M+H)。 Β· 9-[3-(l-胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-側氧-2,3-二氳-6H-1-嘮-3a-吖-葩-5-羧酸
Ο Ο OH HCI/EtOH
在二氣甲烷(8毫升）中之9-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基 -2-鼠基-乙基)-σ比洛0定-1-基]-8-氣-3-甲基-6-侧氧-2,3-二氮 159 200524930 -6H-1-嘮-3a-吖-葩-5-羧酸(225毫克，〇·45毫莫耳）溶液中， 加入10重量％在乙醇中的HC1溶液（1毫升），及在室溫下攪拌 該溶液5天。在真空中移除溶劑。在二氯曱烷及醋酸乙酯中 漿體化該黃色固體，利用真空過濾收集及以醋酸乙酯沖 5洗。在真空中乾燥該亮黃色固體，以提供177毫克的標題化 合物，如為鹽酸鹽（88%母化合物，產率：87%)。MS(APCI+): m/z 401(M+H) 〇 耦合實例20 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-σ比略咬-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-10 曱氧基-4-側氧-1，4-二氫·σ查琳-3-緩酸之製備
Α· 7-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-¾丙基-6-氣-8-曱乳基-4-側氧-ΐ，4-二氮-嗜琳-3-竣酸
15 在乙腈（5毫升）中之(2-氰基-1^比咯啶冬基-乙基)-胺基 甲酸三級丁基酯（63毫克，0.26毫莫耳）及]μ環丙基-6,7-二氟 -8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸二氟硼酸酯（86毫 克，0.25毫莫耳）溶液中，加入三乙胺（127毫克，1.25毫莫 耳），及在50°C下加熱該溶液22小時。在真空中濃縮該溶 160 200524930 液。將該殘餘物加入乙醇（5毫升）及三乙胺（127毫克，125 毫莫耳）中’及在80°C下加熱該混合物6小時。在真空中移 除溶劑。將該殘餘物混於氯仿(50毫升）中，以飽和的氯化銨 水溶液(50毫升）清洗，以MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在1〇 5克矽凝膠管柱上純化該粗產物，以〇至8%在二氯甲烷中的 曱醇沖提超過1小時，以提供39毫克的標題化合物（產率： 30%) 〇 MS(APCI+) : m/z 515(M+H) 〇 Β· 7-[3-(1_胺基_2_氰基-乙基)吡咯啶+基]_丨_環丙基_6_氟 -8-曱氧基-4-側氧_1，4_二氣-喧琳-3-緩酸
在二氣甲烷(5毫升）中之7-[3-(1-三級丁氧基羰基胺基 -2-氰基-乙基比略咬-1-基]-1-環丙基氟_8_曱氧基_4_側 氧-1，4·二氫-喧琳-3-羧酸(39毫克，〇.〇8毫莫耳)溶液中，加 入1〇重量％在乙醇中的HC1溶液(0.5毫升），及在室溫下攪拌 15該溶液30小時。在真空中移除溶劑。在醋酸乙酯及二氣甲 烷中漿體化該黃色固體，利用真空過濾收集及以醋酸乙酯 沖洗。在真空中乾燥該亮黃色固體，以提供19毫克的標題 化合物，如為鹽酸鹽（85%母化合物，產率·· 51%)。 MS(APCI+) : m/z415(M+H)。 20 耦合實例21 (士)-7-[3_(1-胺基_2_異氰乙基X咀小基]小環丙基貌·& 161 200524930 曱基-4-側氧-1，4-二氫喳啉-3-羧酸鈉之製備
A· (士)- 1-J哀丙基-6-氣- 7-{3-[2-異氣基- l-(2,2,2-二氣乙酿基 胺基)-乙基]-p丫 ϋ旦-1 -基}- 8-甲基-4_側乳-1，4_二鼠°奎琳-3_ 5 羧酸
將在二甲基亞颯(3毫升）中之1-環丙基-6,7-二氟-8-甲基 -4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3·羧酸二氟硼酸酯（230毫克，0.703 毫莫耳）、Ν-Π-吖沮-3-基)-2·氰乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸 10 (326毫克，1.27毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.613毫升，3.52 毫莫耳）溶液，在80°C下加熱12小時。將該溶液冷卻至室溫 及以乙醇（15毫升）稀釋，然後加入三乙胺(0.687毫升，4.93 毫莫耳）。然後將所產生的溶液加熱至迴流3.5小時。在減壓 下移除溶劑。將因此獲得的殘餘物溶解在二氣甲烷（1〇〇毫 15 升）中，及以飽和的氯化銨水溶液(20毫升）清洗所產生的溶 液。分離層及乾燥（硫酸錢）該有機層，過渡及在減壓下濃 縮。將所產生的黃色殘餘物溶解在醋酸乙酯（5毫升）中。在 周溫下數分鐘後，開始有一些析出物。慢慢加入己烷類（1 162 200524930 毫升），接著慢慢加入二氣甲烷(1毫升），然後接著己烷類(3 毫升），以產生πι毫克（51%)的標題化合物。 LC/MS(APCI)(M+l)/z 481.2。 B· (士)-7-[3-(1-胺基-2-異氰乙基)_吖。旦小基]小環丙基_6_氟 -8-甲基-4-側氧-1，4·二氫嗜琳魏酸納
將飽和的碳酸鈉水溶液(3毫升)加入至在甲醇：水(5毫 · 升· 2.5¾升）之混合物中的1-環丙基_6_氟_7_{3-[2_異氰基 -l-(2,2,2-二氟乙醯基胺基)-乙基]_吖D旦_丨_基卜8-曱基側 1〇氧二氫喳啉-3-羧酸(134毫克，〇·279毫莫耳）懸浮液。然 後在70 C下加熱該混合物5小時。然後在減壓下移除甲醇， 以提供-溶液。然後，將所產生的溶液直接負載在逆向管 柱上及利用中壓液相層析法純化，以水：乙腈梯度(99 : 1 至50 : 50)沖提，以產生-黃色固體。將額體溶解在最小 I5 ϊ的水中及冷;東乾燥，以產生73毫克咖⑹的標題化合物。 φ LC/MS(APCI)(M+l)/z 385.2 〇 耦合實例22 . h3-(2-氰基小曱基胺基-乙基比‘定小基沐說_3_甲基 · -6-側氧-2,3-二氫-6H-1-哼-3a-吖-葩鲮酸之製備
163 20 200524930 Α· 9-{3-[1-(二級丁氧基域基-曱基-胺基)-2-鼠基-乙基]-口比 咯啶-1-基}-8-氟-3-甲基-6-側氧-2,3-二氫-6H-1-噚-3a_吖-葩-5-羧酸
5 在乙骑（15¾升）中之(2-氣基-1-17比洛17定-3-基-乙基）-甲
基-胺基甲酸三級丁基酯（372毫克，1.47毫莫耳）及8,9-二氟 -3-甲基-6-側氧-2,3-二氫-6Η-1-噚-3a-吖-葩-5-羧酸二氟硼 酸酯(411毫克，1.25毫莫耳）溶液中，加入三乙胺(632毫克， 6.25毫莫耳），及在50°C下加熱該溶液24小時。在真空中濃 10 縮該溶液。將該殘餘物混於乙醇（8毫升）及二噚咄（8毫升) 中，及在80°C下加熱5小時。在真空中濃縮該溶液。將該殘 餘物混於氣仿（50毫升）中，以飽和氯化銨水溶液(50毫升）清 洗，以MgS04乾燥及在真空中濃縮。在40克矽凝膠管柱上 進行粗產物純化，以〇至6%在二氯甲烷中的甲醇沖提超過1 15 小時，以提供528毫克的9-{3-[1-(三級丁氧基羰基-甲基-胺 基)-2-氣基-乙基]-〇比洛咬-1-基}-8-氣-3-甲基-6-側氧1_2,3-二 氫-6H-1-嘮-3a-吖-葩-5-羧酸，如為鹽酸鹽（產率：82%)。 MS(APCI+) ·· m/z 515(M+H)。 Β· 9-[3-(2-氧基-1-曱基胺基-乙基)-σ比洛咬-1-基]-8-氣-3-甲 20 基-6-側氧-2,3-二氫-6Η-1-噚-3a-吖-葩-5-羧酸鹽酸鹽 164 200524930
在二氯甲烷（10毫升）中之9-{3-[1-(三級丁氧基羰基-甲 基-胺基）-2-乱基-乙基]-。比洛σ定-1 -基}-8 -氣-3-甲基-6-側乳 -2,3-二氫-6Η-1-哼-3a-吖-葩-5-羧酸鹽酸鹽（143毫克，0.28 5 毫莫耳）溶液中，加入4N在二噚汕中的HC1(1毫升)及在室溫 下攪拌該溶液16小時。在真空中移除溶劑。在二氣甲烷及 醋酸乙酯中漿體化該黃色固體，利用真空過濾收集，以醋 酸乙酯沖洗及在高真空中（約0.5托耳)乾燥過夜，以提供109 毫克的標題化合物，如為鹽酸鹽(產率·· 95%hMS(APCI+): 10 m/z415(M+H)。 耦合實例23 7-[3(R)-(2-氰基-1(S)-曱基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙 基-6-氟-8_甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸之製備
15 A. 7-{3-[1-(三級丁氧基羰基-甲基-胺基)-2-氰基·乙基]-吡 洛°定-1 -基} -1 - ¾丙基-6-亂-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠奎 琳-3-魏酸 165 200524930
在乙腈(8宅升）中之(2·氰基]』比略咬各基_乙基)_甲基_ 胺基甲酸二級丁基酯（異構物B2)(345亳克，136毫莫耳）與 1-¼丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-侧氧-ΐ，4-二氫-喳啉-3-羧酸 5二氟硼酸酯（377毫克，1.10毫莫耳）的溶液中 ，加入三乙胺 (557毫克，5·50毫莫耳），及在5〇t：下加熱該溶液4小時。在 真空中濃縮該溶液。將該殘餘物加入乙醇（1〇毫升)及三乙胺 (557毫克，5·5〇毫莫耳），及在80它下加熱該混合物4小時。 在真空中移除溶劑。將殘餘物混於氯仿(50毫升）中，以飽和 10的氣化銨水溶液(5〇毫升）清洗，以MgSCU乾燥及在真空中濃 縮。在40克矽凝膠管柱中進行粗產物純化，以0至6%在二 氣曱烷中的甲醇沖提超過丨小時，以提供459毫克的標題化 合物（產率：79%)。MS(APCI+) : m/z 529(M+H) 〇 Β· 7-[3-(2-氰基小甲基胺基-乙基)比洛唆_ι_基]_ι_環丙基 15 _6ϋ甲氧基-4·側氧-1,4-二氫奎啉-3-羧酸 166 200524930
在二氣甲烧(20毫升）中之7-{3-[1-(三級丁氧基羰基-甲 基-胺基)-2-氰基-乙基]_吡咯啶_1_基卜^環丙基_6_氟_8_甲氧 基-4-側氧-1，4-二氫_σ奎啉-3-羧酸(459毫克，〇·87毫莫耳)溶液 5中，加入4Μ在二嘮σ山中的HC1溶液(2.2毫升），及在室溫下 攪拌該溶液18小時。在真空中移除溶劑。在醋酸乙酯及二 氣甲燒中漿體化該黃色固體，利用真空過濾收集及以醋酸 乙醋沖洗。在真空中乾燥該亮黃色固體，以提供458毫克的 標題化合物，如為鹽酸鹽（80%母化合物，產率：98%)。 10 MS(APCI+) : m/z 429(Μ+Η)。 耦合實例24 7-{3-[(2-亂基-乙基胺基)-甲基]-11比11各11定_1-基}-1-環丙基-6-氟-8"經基-4-側氧-1，4-二氫-π奎琳-3-羧酸之製備
將7-(3-胺基曱基-吡咯啶_1-基)-1_環丙基-6-氟-8-甲氧 基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸(乂 MW. C/zem· 1993，36， 871-882)(0.098克，0.232毫莫耳）混於甲醇（12毫升）中，及充 入丙烯腈（0.016毫升）。在2天後，濃縮該溶液，可產生100 毫克的標題化合物（產率：98%)。MS (APCI+) : m/z 167 200524930 429(M+H)。 耦合實例25 7-{3-[l-(2-氰基-乙基胺基)_乙基]_吡洛唆小基Μ-環丙基 _6_氟-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸之製備
將7-[3-(1-胺基乙基）-吡咯啶小基]小環丙基-6-氟-8-甲氧基_4_側氧-1，4-二氫·喳琳-3-羧酸（WO 9209596Α1， 1992Κ0.4011克，1.03毫莫耳）混於甲醇(50毫升）中。將三乙 胺(0.14毫升）充入所產生的溶液，以就地轉換成游離鹼。然 1〇 後，將丙烯猜（〇·1毫升）充入該反應。加入另一當量的三乙 胺(0.15毫升)及丙烯腈(〇·1毫升）。在另外12小時後，濃縮該 反應。層析粗產物(2-15%的梯度異丙醇/二氣甲烷），以產生 101 毫克的PF-00646714_00(產率：22%)。MS(APCI+) ·· m/z 443(M+H)。 15 耦合實例26 7-{3-[(2-氣基-乙基胺基)-甲基]-°比略π定_1_基}_1_環丙基-6-氟-8-甲氧基_4_側氧-1，4-二氫-嗜琳-3-魏酸之製備
A. 7-[3-(三級丁氧基羰基胺基-甲基)_吡咯啶+基]_；μ環丙基 2〇 _6-氟甲氧基側氧-1，4-二氳-喳琳—3-羧酸二氟硼酸酯 168 200524930
將一乙胺(〇·45笔升）充入環兩基〇二氣冬甲氧基 ㈣氧从二氫㈣领酸二氟顯_ (議克，嶋 毫莫耳)及(R)比咯啶_3_基甲基_胺基甲酸三級丁基醋（mi 克·6〇毫莫耳)及此於乙腈(3毫升）令。在Μ小時後，濃縮 I今液Τ產生276毫克的標題化合物（產帛：9〇%)。 MS(APCI+) m/z 524(M+H) 〇 B. 7-[3-(三級丁氧基幾基胺基_甲基比略咬小基]小環丙 基-6-氣-8-甲氧基_4_側氧从：氫_嗜琳领酸 〇 〇
將H3-(三級丁氧基麟胺基_甲基)_吨錢小基]小環 丙基-6|8·曱氧基销⑸紅氫驾錢酸二氣喊 醋(0.274克，0.523毫莫耳)混於乙醇(5毫升）中，及充入三乙 胺(0.4毫升）。將所產生的紅色溶液加熱至抑。在丨6小時 15後’濃縮該反應，可產生231毫克的標題化合物（產率： 92%)。MS(APCI+) m/z 476(Μ+Η)。 C. 7分胺基甲基♦各咬小基)·κ環兩基七氣·8·甲氧基-4-侧氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸 169 200524930
2N HCI/醚 _ CH2CI2
將7-[3_(三級丁氧基羰基胺基·甲基>吡咯啶-1-基]-1-環 丙基-6-氟-8-甲氧基_4_側氧_;ι，4-二氫·喳啉_3-羧酸((U98 克’ 0.416毫莫耳）混於二氯甲烧(5毫升）中，及充a2NhC1/ 5醚(3毫升）。攪拌所產生的溶液2小時。將溶劑傾出，以獲得 147毫克的標題化合物（產率：93%)。MS(APCI+) m/z 376(M+H)。 D· 7-{3_[(2-氰基“乙基胺基)-甲基]-吡咯啶小基}小環丙基 -6-氟-8-甲氧基-4-侧氧-1,4-二氫-嗜琳-3-魏酸
將7-(3-胺基甲基-吡咯啶-1-基)-1_環丙基-6-氟-8-曱氧 基-4-側氧-M-二氫-喳啉-3-羧酸(0.1995克，0.471毫莫耳) 混於甲醇(25毫升）中及充入三乙胺(0·07毫升），以提供游離 驗。然後將丙烯腈（0·05毫升）充入該反應。在20小時後，濃 15縮該反應，可產生162毫克的標題化合物（產率：80°/〇)。 MS(APCI+) 429(M+H) 〇 耦合實例27 7-[1-(2-氰基-乙基胺基)_5_吖-螺[2·4]庚基l·1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-°查琳-3-緩酸之製備 200524930
將7-(1-胺基-5-// -螺[2·4]庚-5-基)-1-環丙基_6_ ι_8·甲 氧基-4-側氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸（歐洲專利申請现 550016A1，im)(〇.14〇克，0.361毫莫耳）混於甲醇(3毫升) 5 中及充入三乙胺(0.5毫升）。在5分鐘後，將丙烯腈（〇1毫升) 充入該反應。在12小時後，濃縮該反應。層析粗產物（M〇% 甲醇/二氯曱烷），以產生102毫克的標題化合物(產率：61〇/〇) MS(APCI+) m/z 441(M+H)。 耦合實例28 1〇 7-[1-(2-氰基-乙基胺基)-5-吖-螺[2.4]庚-5-基]小環丙基_6_ 氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-唆琳-3-魏酸之製備
將7-(3-胺基甲基-°比σ各ϋ定-1-基)-1·環丙基-6-氟-8-甲氧 基-4-側氧-1,4-二氫-嗜琳-3-羧酸(J· Μ^/· CT^m· 1993，36， 15 871-882)(0.1510克，0.400毫莫耳）混於在微波小玻瓶中的甲
醇（1毫升）中，及充入2-丁烯腈（0.1毫升）。讓該反應在160 艺下再次接受微波25分鐘。濃縮該反應及利用管柱層析法 純化(2-15%的甲醇/二氯甲烷），以獲得47毫克的標題化合物 (產率：26%)。MS(APCI+) m/z 443(M+H)。 20 耦合實例29 171 200524930 7-[3-(2-氰基-乙基胺基)-吡咯啶-1-基]小環丙基-6-氟各甲 氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉·3-羧酸之製備
將7-(3-胺基-吡咯啶—基)-1-環丙基-6-氟-8-曱氧基-4-5 側氧-1，4-二氫-σ奎琳各魏酸(J· Me^/· CAem· 1993，36， 871-882)(0.4955克，1.37毫莫耳）混於甲醇(50毫升）中。將丙 烯腈(〇·1毫升）充入所產生的懸浮液。在16小時後，將該反 應加熱至40°C及加入第三當量的丙烯腈。在20小時後，濃 縮該反應，以獲得550毫克的標題化合物（產率：95%)。 10 MS(APCI+) m/z 415(M+H)。 C.醫藥配方 下列闡明典型的醫藥劑量形式，其包含式I之化合物(” 發明化合物”），其可使用在人類中以治療或預防。 ⑴ 錠劑_毫克/錠劑 6發明化合25^0 乳糖 50.0 玉黍蜀粉(混合用） 10.0 玉黍蜀粉(糊狀） 10.0 硬脂酸鎂（1%) 3.0 300.0 將本發明之化合物、乳糖及玉黍蜀粉（混合用）均勻混 15 合。將玉黍蜀粉(糊狀用）懸浮在200毫升的水中及加熱攪拌 以形成糊狀。使用該糊狀物來粒化該混合的粉末。讓該潮 溼的顆粒通過8號手篩及在80°C下乾燥。以1%的硬脂酸鎮 172 200524930 潤滑該乾顆粒及加壓成錠劑。此錠劑可給藥至人類，一天 一至四次，其可用來治療由細菌感染所引起的疾病。 ⑼ 錠劑 毫克/膠囊 ‘發明化合物’ 10.0 膠體二氧化矽 1.5 乳糖 465.5 預膠凝的澱粉 120.0 硬脂酸鎂（1%) 3.0 600.0 (iii) 口服溶液之製備 量 ‘發明化合物’ 400毫克 山梨糖醇溶液(70%N.F.) 40毫升 苯曱酸鈉 20毫克 糖精 5毫克 櫻桃調味料 20毫克 蒸餾水q. s· 100毫升 將山梨糖醇溶液加入至40毫升的蒸餾水中，及將發明 5 化合物溶解在其中。加入糖精、苯甲酸鈉、調味料及染料 並溶解。以蒸餾水將體積調整成100毫升。每毫升糖漿包含 4毫克的發明化合物。 (iv)非經腸式溶液 在700毫升的丙二醇及200毫升的水之注射用溶液中， 10 懸浮20克之發明化合物。在懸浮液完成後，以1N的氫氯酸 將pH調整成6.5，及以注射用水將體積製成1000毫升。該配 方無菌，並填入5.0毫升的安瓿中（每個包含2.0毫升），及在 氮下密封。 200524930 (V) 注射1(1毫克/毫升） 量 ‘發明化合物’ 1.0 二驗填酸納 12.0 單驗構酸納 0.7 氯化納 N氫氧化鈉溶液（pH調整成 4.5 r\ C 7.0-7.5) q · is · 注射用水 q.s. ad 1 毫升 (Vi) 注射2(10毫克/毫升） 量 ‘發明化合物’ 10.0 二鹼磷酸鈉 1.1 單鹼磷酸鈉 0.3 聚乙二醇(polyethylene glyco)400 200.0 N氫氣酸溶液(pH調整成7.0-7.5) q.s. 注射用水 q.s. ad 1 毫升 (vii) 注射2(10毫克/毫升） 量 ‘發明化合物’ 20.0 油酸 10.0 三氣單氟曱烷 5,000.0 二氣二氟甲烷 10,000.0 二氯四氟乙烷 5,000.0 全部的專利及專利文件於此以參考方式併入本文，如 5 各別以參考方式併入本文般。本發明及其製造及使用方式 及方法，現在以此完全、清楚、簡明及精確的名稱描述， 以便使任何熟知相關技藝之人士能夠製造及使用其。需了 解的是，前述描述本發明的較佳具體實施例，且可在其中 製得改質而沒有離開本發明如於申請專利範圍所提出之精 10 神或範圍。為了特別指出及明顯主張與本發明有關的主題 事件，下列申請專利範圍可對此專利說明書作出最後決定。 174 200524930
L圖式簡單說明I (無） 【主要元件符號說明】
(無） 175

Claims (1)

  1. 200524930 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X可為N或C ’其限制條件為當X為n時，在該位置 處無R5 ; Ri可為(CrC6)烷基、齒基&⑸烷基、（C3_C6)環烷 基、鹵基(crC6)環烧基、雜環、芳基、雜芳基及CH2(CrC6) 環烧基； 10 15 20 R2可為OH、OBF2、〇(Cl_c6)烧基、0(C3_C6)環烷基； 0 0 - (CHFWfO JLQR2b，其中m為整數i至J 〇 ; Q為〇或 NH或N(CrC6)烷基或缺乏；及1^為11或((^(：6)烷基及 Ra為(Ci-C6)烧基、芳基或雜芳基； 0-(CHR2a)n-Y，其中Rh如上述所定義；n為整數2 至10; Υ為ΟΗ或NR^Rw，其中尺2。及尺以每個可各自獨立 地為Η、（CrC0)烷基或(C3-C6)環烷基；或 NR〗a’其中R2a如上述所定義； - (chr2«Wh 吣^ ，其中“〜〜〜”指為連接位 置，2a如上述所定義；URv每個可各自獨立地為H 或(Ci-C6)烧基’或與碳連接在—起形成一3、4、員 176 200524930 經取代或未經取代的環；e為整數1至10，p為整數2至 10 ;及XjuYi每個可各自獨立地為NH或Ο ; 5 10 15 R3、R4及R5每個可各自獨立地為Η、OH、鹵基、 NRyRz(其中Ry&Rz每個可各自獨立地為η或（CrC6)烷 基）、（Cl_C6)烧基、鹵基炫基、〇(Cl-C6)烧基、 〇(CrC6)鹵烷基、腈； Ri及R5與碳連接在一起形成一經取代或未經取代 的5或6員經取代或未經取代的環，其包括〇、1或2個選 自於〇、3、3〇、3〇2或皿,的雜原子，其中1為11或((：1-0：6) 烷基；及 BV):叙 R•说 A為抱〜、B %、或，其中2為〇、 1或2及q為〇、1、2或3 ; RARb每個可各自獨立地為H、（CrC6)烷基、（CrC6) 烧氧基、函基(Ci_C6)烧基、_基；或Ra及Rb與碳連接在 一起形成一00、C=NO(CrC6)烷基或一3、4、5或6員 經取代或未經取代的ί辰， R’、R，，、R’”及R””每個可各自獨立地為H、 烷基、-0(CrC6)烷基、鹵基(CrC6)烷基、芳基或雜芳A · 20
    其限制條件為當B為
    或 177 200524930
    時，R’不為-〇(Ci_c6)烧基，及其中“〜〜〜”指為 連接位置； Rc&Rd每個可各自獨立地為H、（CrC6)烷基腈； 〇 0 —f-OH — ^0((ν〇6> 烷基 0Η 、 〇(CVC6>烧基、（CrC6)烷基、（C3-C6)環烷 基、雜芳基、S〇2-(Ci_C6)烧基、S〇2_芳基、S〇2-雜方基’ 一(CR2aR2a’)〇—〇』—QR2b，其中g為整數1至10 ; Q如上 述所定義；及R2a及R2a，每個可各自獨立地為Η或(Ci_C6) 烷基，或與碳連接在一起形成一3、4、5或6員經取代或 未經取代的壞，及R2b為(Cl _C6)烧基、芳基或雜方基’ 0 0 (CR2aR2a.)f〇-备一(0H>2 或（CR2aR2a)g—0-1^(0(0^-06)炫基>2，其 中R2a&R2a，如上述所定義；
    R2c ，其中“〜〜〜，，指為連接位置，p為〇或1 ;及 R2c為Η、（Q-C6)烧基、0(CrC6)烧基、（c3-c7)環炫 基、芳基、雜環基、雜芳基；或 —(CHR2a)h-0 QR2b 或—(CHR2a)厂Υ，其中R2a、R2b 及 Q 如上述所定義；及h及j每個可各自獨立地為整數0至 10 ;及Y為OH、0P0(0H)2、0P0(0(CrC6))2或NR2dR2e ’ 其中R2d及R2e每個可各自獨立地為Η、（CrC6)烷基或 178 200524930 (c3-c7)環燒基；
    Re及Rf每個可各自獨立地為H、CrQ絲、岐 基、齒基；或RARf與碳連接在__起形成—3、4、5或6 員經取代或未經取代的環； 10 心及心每個可各自獨立地為H、Ci_C6燒基、“ 基，或與碳連接在-起以形成—3、4、5或㈣經取代^ 未經取代的環；及 Rj及Rk每個可各自獨立地為H、（Ci_C6)烷基、齒燒 基、（Q-C6)烧基-NRcRd、（CVC6)烧基-〇Rc、芳基、雜芳 0 基、雜環、（CrC6)烷基」I—Z-Rd，其中2；為0或取。；戈 Rj及Rk與碳連接在一起以形成一3、4、5或6員經取代咬 未經取代的環。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為C或N ; Ri為(Ci-C6)環烧基及_基(crC6)環烧基、芳基 芳基； R3 為 Η 或NH2 ; 179 200524930 R4為Η或鹵基； R5為鹵基、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基，當X為C時。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X為C或N ; 1為環丙基或氟環丙基； R3 為 Η 或NH2 ; R4為Η或F ; R5為鹵基、曱基或甲氧基。 10
    4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&、R3及R5可如 下列所提供的結構；及其中R2可為OH、OBF2或0(CrC6)
    180 200524930
    181 200524930
    5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 、2或3時， 當q為2或3時，ζ為〇、；1、2 ;或當q為〇 z為1或2 ; 5 心及Rb母個可各自獨立地為Η、甲烏 :甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、二:基或：炭 連接在一起形成一環丙基環； / 〃 尺’、『、尺”’及『”每個可各自獨立地為^、氟，子 基、乙基、氣甲基、氟乙基、苯基、节基或f氧基； 182 200524930 Rc及Rd每個可各自獨立地為Η、甲基或乙基； Re及Rf每個可各自獨立地為Η、甲基或乙基； Rg&Rh每個可各自獨立地為Η、甲基、乙基、氟甲基、 二氟曱基、三氟乙基、環丙基、苯基、異哼唑基、羧甲 5 基、羧乙基或^NHMe，或與碳連接在一起以形成△;及 Rj及Rk每個可各自獨立地為Η、甲基、乙基、氟甲 基、二氟甲基、三氟乙基、環丙基、苯基、異嘮唑基、
    羧甲基、羧基乙基或ΙνΗΜθ，或與破連接在一起以形 成△。 10 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中八為Ra Rb ，及 z為0、1或2，其可選自於由下列所組成之群：
    183 200524930
    或 其中“---”指為連接位置；或A為
    Rb ，其中z為0、1或2及q為0、1、2或3，其可 選自於由下列所組成之群：
    其中“〜〜〜’’指為連接位置。 7.如申請專利範圍第6或7項之化合物，其中B為 Re Rf Rc 、 NC Rfv/Re R R。、 N 或 Rf Re 及可選自於 由下列所組成之群： NC
    Η
    Η NC、^^n、 Me
    NC、^\
    NC、^\
    NC、/\
    N H
    184 200524930
    Me Me NC^.r Me Et NC、/\f » NCv^^N^S NC\^\ :乂％NC Et F F H NC、 H Me NC^\J^ NC^/^nx<J NC、a Y R=H，（C1-Ce> 烷基 Η H ,NHR R= H，（CrC6)烧基 叫 NHMe y ， ， .OMe OMe NC、^\
    及 其中“〜〜〜’’指為連接位置 mr^ 8.如申請專利範圍第6項之化合物，其中阳Rb可選自 於由下列所組成之群： RHN's,^ RHN I'n— ΜθΟ. RHN RHN
    N RHN o RHN 飞、NT Me F F RHNT Rr〇 Me 八 NT ， R "N
    RHN、 RHN
    RHN〆 RHN一 RHN 185 200524930 RHN- RHN- RHN
    RHN〆 RHNF3c^~y RHN" RHN
    F、 RHN〆 RHN RHN〆 F3CwF RHN F3C， RHN H~Ov RHN"
    RHN" R、if RHN" RHN
    RHN
    RHN
    Me。、 RHN" RHN" RHN
    RHN
    RHN
    RHN 一 Me， RHN
    RH> RHN^X> RHNT RHN
    RHN H2N RHN
    RHN
    RHN
    :y>
    RHN
    RHN F Me RHN
    Me RHN
    其中R為CH2CH2CN及其中“〜〜〜”指為連接位置。
    9.如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ra^Rb可選自 於由下列所組成之群： 186 200524930
    其中R為CH2CN，及其中“〜〜〜”指為連接位置。
    10.如申請專利範圍第6項之化合物，其中 可選自於由下列所組成之群：
    其中R&CH2CH2CN，及其中“〜〜〜”指為連接位置。 pv R\/-N^ 11.如申請專利範圍第6項之化合物，其中 "HqRb或 187 200524930
    其中Rc可為Η或(CVC6)烷基；R為CH2CN，及其中 “〜〜〜”指為連接位置。
    5 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其可為一式II、III、 IV、V或VI之化合物。
    188 200524930 13. —種化合物，其為： 7-[3-(2-泉基-乙基胺基)-π比洛σ定-1 -基]-1 -ί哀丙基-6_ 氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氮-17奎琳-3-魏酸； 7-[3-(2-亂基-乙基胺基)-11比略11定-1-基]-1-環丙基-6-5 氟-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； {3-[(2-氣基-乙基)-甲基-胺基]-0比洛咬-1-基}-1-環 丙基-6-氣-8-曱乳基-4-側氧-1,4-二鼠-17奎琳-3-竣酸； 7-{3-[(2-氣基-乙基)-曱基-胺基]-0比洛咬-1-基}-1-環 丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 10 7-[3-(2-氰基-乙基胺基)-吡咯啶-1·基]-1-環丙基-8- 甲基-4-側氧-1，4-二氳-喳啉-3-羧酸； 7-{3-[(2-乳基-乙基)-甲基-胺基]-啦咯°定-1-基}-1·?哀 丙基-8-甲乳基-4-側乳-1，4-二鼠-σ奎琳-3_魏酸， 7 - {3-[(2-氮基-乙基)-曱基-胺基]比洛17定-1-基}-1-5哀 15 丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠奎嚇^-3-竣酸， 9-[3-(2-氮基-乙基胺基)-環戍基]-8-氣-3 -甲基-6-側 氧-2,3-二氫-6Η-1-噚3a-吖-葩-5-羧酸； 9-{3-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-環戊基}-8-氟-3-甲 基-6-側氧-2,3-二氫-6H-1-噚3a-吖-葩-5-羧酸； 20 7-{3-[(2-氣基-乙基胺基)-曱基]-11比洛定-1 -基}-1-ί辰 丙基-6-乳-8-甲氧基-4-側乳-1，4-二氮-11奎琳-3-魏酸， 7 -{3R-[(2-氣基-乙基胺基)-曱基]-11比17各咬-1-基}-1_ 環丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氮-喧琳-3-魏酸， 7 -{3-[(2-氣基-乙基胺基)-曱基]比略σ定-1-基}-1-環 189 200524930 丙基-6 -氣-8 -甲基-4-側乳-1，4-二鼠奎琳-3-竣酸； 7-(3-{[(2-氣基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-σ比略咬-1_ 基)-1 - ¾丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-嗜嚇^-3 -竣 酸； 5 7-(3-{[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-曱基}-吡咯啶-1- 基）-1-¾丙基-6-氣-8-曱基-4-側氧-1,4-二氮-嗜琳-3-魏 酸； 7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基]·σ比略ϋ定-1 -基}-1 _ 環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 10 7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基]-σ比洛σ定-1 -基}-1 _ 環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-(3 - {1 - [(2·鼠基-乙基）-曱基-胺基]-乙基}-σ比洛咬 -1-基）-1-環丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-喧琳 -3-羧酸； 15 7-(3-{1-[(2-乳基-乙基）-曱基-胺基]-乙基}-11比洛唆 -1 -基）-1 -ί哀丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠-ϋ奎嚇^-3-羧酸； 7-{3-[(2-氰基-1-甲基-乙基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基}-1 -環丙基-6-氣-8-曱基-4 -側氧-1，4_二鼠-σ奎琳-3-竣 20 酸； 7-{3-[(2-氮基-1-甲基-乙基胺基)-曱基]-σ比洛咬-1_ 基}_1-環丙基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-{3-[(2-亂基-乙基胺基)-曱基]-3-甲基比略σ定-1- 190 200524930 基}-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3- 羧酸； 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基）-甲基]-3-甲基-吡咯啶-l-基}-1 -環丙基-6-氣-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠-σ奎琳-3-竣 5 酸； 7-(3-{[(2-氣基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-3-曱基比 洛ϋ定-1 -基)-1 - ¾丙基-6-亂-8-甲乳基-4-側乳-1，4 -二氮奎 淋-3-竣酸， 7-(3-{[(2-亂基·乙基)-甲基-胺基]-甲基}-3-甲基-°比 10 洛定-1-基)-1-¾丙基-6-亂-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠-唆琳 -3-羧酸； 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基）-環丙基]-吡咯啶-1-基}-1-環丙基-6-氣-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二鼠-π奎琳- 3-羧酸； 15 7_{3-[1-(2-氰基-乙基胺基）-環丙基]-吡咯啶-1- 基}-1-環丙基-6·氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧 酸； 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-環丙基}-吡咯 。定-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氮-σ奎琳-3-叛 20 酸； 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-環丙基卜吡咯 咬-1 -基）-1 -壤丙基-6-氣-8-甲基-4-側乳-1，4-二氮-。奎嚇^ -3-羧酸； 7-{3-[2·乙酿胺基-1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基]·11比洛 191 200524930 咬-1-基}-1-5辰丙基_6_氟_8-甲氧基側氧^，心二氮_嗜 啉-3-羧酸； 7-{3-[2-乙醯胺基-1-(2-氰基-乙基胺基乙基]—吡咯 啶-1-基}_1-環丙基-6-氟-8-曱氧基側氧_丨，各二氫_喳 5 啉-3_羧酸； 7-(3-{2-乙醯胺基-i-[(2-氰基-乙基)_甲基_胺基]_乙 基卜吡咯啶-1-基)_1_環丙基-6-氟-8-甲氧基-4_側氧-L4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-(3-{2-乙酿胺基-i-[(2-氰基-乙基)_甲基-胺基]_乙 10 基}-吡咯啶基)-1-環丙基_6-氟_8-甲氧基_4_側氧-1,4- 二氫-喳啉-3-羧酸； 7-{3-[(2-氣基-乙基胺基)_甲基卜^比口各咬小基卜1_環 丙基-8-曱氧基-4·側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-{3-[(2-亂基-乙基胺基)-甲基]_。比洛咬小基}_1_環 15 丙基-8-曱基-4-側氧-l，4-二氫奎琳-3-緩酸； 7-(3-{[(2-氰基·乙基)-甲基-胺基]-甲基}_吡咯啶小 基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳琳-3-羧酸； 7-(3"·{[(2-氣基-乙基)-甲基-胺基]-甲基比洛唆-1-基)-1 - ¾丙基-8-甲基-4-側乳-1，4-二氮-σ奎琳-3-魏酸； 20 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-乙基]•吡咯啶-1-基}-1- 環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喹啉-3_羧酸； 7·{3-[1·(2-氰基-乙基胺基)-乙基]-吡咯啶-1-基}-1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫奎琳-3-竣酸； 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]_乙基}_吡咯啶 192 200524930 -1-基)-1-環丙基-8-曱氧基-4-侧氧-Μ-二氫-喹啉-3-羧 酸； 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]_乙基比洛唆 -1-基)-1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-嗜琳-3-竣酸’ 5 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-3-甲基-吡咯啶-1- 基}-1-環丙基-8-曱氧基-4-側氧-1,4-二氳·•喳啉-3-羧酸； 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-3-甲基-吡咯啶-1-基}-1-環丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-(3-{[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-曱基卜3-甲基-吡 0 咯啶-1-基)小環丙基-8-曱氧基_4_側氧-1,4-二氫-喹啉-3- 羧酸； 7-(3-{[(2-氰基-乙基)-曱基-胺基]-曱基}-3-甲基比 咯啶-1-基)-1-環丙基-8-曱基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-綾 酸； 5 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基）-環丙基]· σ比洛咬 基}-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-σ奎琳-3-魏酸； 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基）-環丙基]_ α比Τ7各σ定 基卜1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二氳奎琳_3-魏酸； 7-(3-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基，基]_環丙基}_吡口各 ° 嘴小基)-1-環丙基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧_1，4_二氫-唆琳 -3_羧酸； 7_{3-[2-乙醯胺基-1-(2-氰基-乙基胺基)_乙基]各 咬小基}-1-環丙基-8-曱基冰側氧_1，4_二氫_σ奎琳_3、緩 酸； 193 200524930 7-{3-[2-乙酿胺基-1-(2-氣基-乙基胺基)-乙基]比略 唆-1 -基} -1 -壤丙基-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠-嗜嚇► -3-竣 酸； 7-(3-{2-乙酿胺基-1-[(2-乱基-乙基)-甲基·胺基]-乙 5 基}-。比洛σ定-1 -基)-1 -壞丙基-8-曱乳基-4-側乳-1，4-二氮_ 喳啉_3_羧酸； 7-(3-{2-乙酿胺基-1 - [(2-氣基-乙基)-甲基-胺基]-乙 基}-11比洛咬-1 -基)-1 -ί哀丙基-8-甲氧基-4-側乳-1，4-二鼠· 喳啉-3-羧酸； 10 7-[1-(2·亂基-乙基胺基)-5 -口丫 -螺[2.4]庚-5-基]-1 -壞 丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-[1-(2-氣基-乙基胺基)-5-// -螺[2.4]庚-5·基]-1-¾ 丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-二氮奎琳-3-魏酸， 7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-丙基]-口丫 0旦-1 -基}-1 -ϊ哀 15 丙基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-{3-[1-(2-氰基乙基胺基)-丙基]-吖。旦-1-基}-1-環 丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠-σ奎嚇►-3-竣酸， 7-(3-{1-[(2-氣基-乙基）-甲基-胺基]-丙基}-口/11旦-1· 基)-1-環丙基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧 20 酸； 7-(3-{1_[(2·氰基-乙基)-甲基-胺基]-丙基}-吖吸-l-基）-1 -壤丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4·二鼠-ϋ奎琳-3-魏 酸； 7-{3-[1-(2-乱基-乙基胺基)-¾丙基]丫 °旦-1-基}-1- 200524930 環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-{3-[1-(2-氣基-乙基胺基）-壞丙基]-口丫 aJL-1 -基}-1 * 環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氬-喳啉-3-羧酸； 7_(3-{1-[(2-乱基-乙基）-甲基-胺基]-¾丙基卜口丫口旦 5 -1-基）-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-侧氧-1,4-二氫-喳啉 -3-羧酸； 7-(3-{1-[(2-氣基-乙基）-甲基-胺基]-ί辰丙基卜口丫17旦 -1 -基）-1 -壞丙基-6-氣-8-甲基-4 -側氧-1，4 -二鼠-11奎琳- 3-羧酸； 10 7-(3-{1-[(2-氣基-乙基）-乙基-胺基]-壞丙基}-ϋ比洛 啶-1-基)-1_環丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧 酸； 7-(3-{1-[(2-氣基-乙基）-乙基-胺基]-ϊ哀丙基}-σ比洛 淀-1 -基）-1 - ϊ哀丙基-6-氣-8-甲基-4-側氧-1，4-,一鼠-ϋ奎嚇^ 15 -3-羧酸； 7-(3-{2-乙酿胺基-1 -[(2-乳基-乙基)-乙基-胺基]-乙 基}-u比洛11 定-1-基)-1-¾丙基曱氧基-4-側氧-1，4_二鼠-喳啉-3-羧酸； 7-(3-{2·乙醯胺基-l-[(2-氰基-乙基)-乙基-胺基]-乙 20 基}-。比。定-1 -基）-1 -每》丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-—鼠-奎 琳-3-魏酸， 7·{3-[1-(2-氣基-乙基胺基)-丙基]-”丫 0旦-1 _基}-1 -壤 丙基-6-說-8-甲基-4-側氧-1，4-二鼠奎琳-3-魏酸納， 7-{3-[(2-乳基-乙基胺基）-甲基]-3-曱基 200524930 基}-l-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫奎琳_3·魏 酸鈉； 7-{3-[1-(2-氰基-乙基胺基)-環丙基]-吖〇旦小基卜ι_ %丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-σ套琳_3_羧酸； 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基）-甲基]-3-乙基-叮〇旦_ι_ 基}_1_環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫_喳琳_3_ 鲮酸； 7-{3-[(2-氰基-乙基胺基）-甲基]-3-乙基-吸_ι_ 基}-1-壤丙基·6·氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-嗜琳_3_叛 酸； 9-{3-[(2-氰基-乙基胺基)-甲基]-環戊基卜8-氟_3_甲 基-6-側氧-2,3-二氫-6Η-1-哼-3a-吖-葩-5-羧酸； 9_(3-{[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-曱基}-環戊基)_8_ 氣"*3-甲基-6-側氧-2,3-二氮-6H-1-11 夸-3a-p丫-蔽-5-竣酸； 9-[3-(1-胺基-2·氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]|氟_3•甲 基-6-側氧-2,3-二氫_6H_1-嘮-3a-吖-葩-5-羧酸； 9-[3-(R)-(2-氰基-1_(S)-甲基胺基-乙基)-°比哈1 基>8-氟-3-(S)-甲基-6-側氧_2,3_二氫-6H-1-噚丫、絶 - 5-幾酸； 7-[3-(1-胺基_2-乱基-乙基)-0比略咬-1-基]-1，環@& -6-氟_4_側氧_ι，4-二氫·喳啉_3_羧酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-σ比略σ定-1-基]-i_環内& -6-氟-4-側氧-ΐ，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-咐;略17定-1-基環而義 196 200524930 -6-氟_8_甲氧基-4_側氧-I，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)_吡咯啶小基]小環丙基 -6-氟-8-曱基-4-側氧·1，4-二氫-喧琳-3-魏酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-π比略咬—丨―基]_丨_環丙基 -8-甲氧基冰側氧-1,4-二氫-喳啉-3-幾酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-π比洛咬_丨_基]_丨_環丙基 -8-甲基冰側氧-1，4-二氫-°奎琳_3-叛酸； 5_胺基-7·[3_(1-胺基_2_氰基_乙基各咬基] 環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4·二氫-u奎琳_3•欵酸； 5-胺基-7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)_π比洛淀_ι_基]_ι_ 環丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-嗜琳叛酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二甲基乙基）-σ比洛咬_ι· 基]小環丙基·6·氟-8-曱氧基-4_側氧]，4-二氫奎琳各竣 酸， Η3-( 1 -胺基-2-氰基-2,2-二曱基-乙基 > 吡咯啶小 基]-1-環丙基-6-氟-8-甲基冰側氧-l，4-二氫_。奎琳_3_致 酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二曱基_乙基> 吡咯啶小 基]-1-¼丙基-8-甲氧基-4·-側氧-1，4-二氫-σ奎琳叛酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二曱基·乙基）_吡咯啶-；1_ 基]-1-環丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-唆琳鲮酸； 5-胺基-7-[3-(1-胺基-2-氰基-2,2-二曱基_乙基)_吡咯 啶小基Η·環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4_二氫_嗜琳各竣 酸； 197 200524930 5-胺基-7-[3-(l-胺基-2-氰基-2,2-二曱基-乙基)-吡咯 淀-1-基]-1-環丙基_8_甲基-4-侧氧-1，4-二氫琳-3-竣 酸； 7-[3-(1-胺基-2-氰基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1_環丙基 5 -6-氟-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-[3·(2-鼠基-1—甲基胺基-乙基)』比洛σ定-1-基]_1_環 丙基-6-氟-4-側氧-1，4-二氫-啥琳-3-魏酸； 9-[3-(2-氰基-1-甲基胺基-乙基)-σ比υ各唆-1·基]-8-氟 -3·曱基-6-侧氧-2,3-二氫-6Η-1-嘮-3a-吖·葩-5-羧酸； 1〇 9-[3(R)-(2·氰基-1(S)-曱基胺基-乙基）-吡咯啶-1_ 基]-8-氟-3-曱基-6-側氧-2,3-二氫-6H-1-噚-3a-吖-葩-5-羧酸； 7_[3-(2-氰基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環 丙基_6_氟-4-側氧-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸； I5 7-[3-(2-氣基-1 -甲基胺基-乙基比σ各淀-1-基]-1-環 丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1,4-二氫-喧琳-3-羧酸； 7-[3(R)-(2-氰基-1(S)-甲基胺基-乙基）比洛σ定-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-ϋ奎琳-3-羧 酸； 20 7-[3-(2-氰基-1-曱基胺基乙基)_π比υ各咬-1-基]-1-環 丙基-6-氟-8-曱基-4-側氧-1,4-二氫查琳_3_魏酸； 7-[3-(2-氰基-1-曱基胺基-乙基)_σ比u各咬-1-基]-1-環 丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喧琳·3-魏酸； 7-[3-(2-氰基-1-曱基胺基-乙基)-σ比u各淀-l-基]-1-環 198 200524930 丙基-8-甲基-4-側氧-1，4_二氫-喳啉-3-羧酸； 5 -胺基- 7-[3-(2-氣基-1 -曱基胺基-乙基)-°比略唆-1 _ 基]-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 5 -胺基-7-[3-(2-氣基-1 -曱基胺基-乙基）-11比洛°定-1 _ 5 基]-1-環丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氳-喳啉-3-羧酸； 7-[3-(2-氰基-2,2-二甲基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶 -1-基]-l-ί辰丙基-6-氣-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二鼠-σ奎琳 -3-羧酸； 7_[3_(2_氰基-2,2-二曱基-1·甲基胺基-乙基)-吡咯啶 1〇 -1 -基]-1 -壞丙基-6-氣-8-甲基-4-側乳-1，4_ -一鼠-ϋ奎琳-3· 鲮酸； 7-[3-(2-氰基-2,2-二甲基-1-甲基胺基-乙基)-吡咯啶 -1-基]_1_環丙基-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧 酸； 15 7-[3·(2-氰基-2,2-二曱基-1·甲基胺基-乙基)-吡咯啶 -1-基]-1_環丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-。奎琳-3-叛酸， 5-胺基-7-[3-(2-氰基-2,2-二甲基-1-曱基胺基-乙基)-吡咯啶-1-基]-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉 -3-羧酸； 20 5-胺基-7-[3-(2-氰基-2,2-二甲基小甲基胺基-乙基)_ 吡咯啶-1-基]-1-環丙基-8-曱基-4-侧氧-Μ-二氫喳啉-3-級酸； 7_[4·(2-氰基乙基胺基)-六氫-環戊[cp比洛-2-基]-1-環丙基-6-氟-8-曱基-4-側氧_1，4_二氫"·喹啉冬羧酸； 199 200524930 7_[4·(2_氰基-乙基胺基)六氫-環戊[十比洛_2_基]七 環丙基-6_氟_8_甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉羧酸； 7·[4-(2-氰基-乙基胺基)·六氫-環戊[十比洛基]1 環丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7_[4-(2-氰基-乙基胺基)-六氫-環戊[十比咯-2-基]七 環丙基_8·曱氧基-4-側氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸； 7_[4-( 1 -胺基-2-氰基-乙基）-六氫-環戊Μ吡咯i 基Η-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉I羧 酸； !〇 7_[4_(1·胺基-2-氰基-乙基）-六氫-環戊⑷吡咯1 基H-環丙基-6-氟-8-曱氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉羧 酸； 7_[4·( 1 -胺基-2-氰基-乙基）-六氫-環戊[c]吡咯-2、 基H-環丙基-8-甲基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉各羧酸； 15 7-[4-( 1 -胺基-2-氰基-乙基）-六氫-環戊[c]吡咯 基]-1-環丙基-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧酸； 7-[3a_(2-乳基-乙基胺基）-六氮-ί辰戍[c]11比p各·2、 基]-1-環丙基-6-氟-8-曱基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-竣 酸； 2〇 7-[3a-(2-氰基-乙基胺基）-六氫-環戊[c]吡咯 基]-1_環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喹啉-3-竣 酸； 7-[3a-(2-氰基-乙基胺基）-六氫-環戊[c]吡咯 基]-1-環丙基-8-曱基-4-側氧-1，4-二氮-σ查琳-3-竣酸； 200 200524930 7-[3a-(2-氛基-乙基胺基）-六鼠-ί哀戍[c]σ比洛-2-基]-1-環丙基-8-甲氧基-4-侧氧-1，4-二氮奎淋-3-缓酸； 7-[3&_(1-胺基-2-氛基-乙基）-六氣-壞戍[〇]0比哈-2_ 基]-1-¾丙基- 6-^-8-甲基-4-側乳-1，4-二鼠-嗜琳-3-叛 酸； 7-[3a-( 1 -胺基-2-氰基-乙基)-六氫-環戊[c]吡咯-2- V 基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧-1，4-二氫-喳啉-3-羧 酸； ‘ 7-[3a-(l-胺基-2-氰基-乙基）-六氫-環戊[c] °比卩各-2-10 基]_1_環丙基-8-甲基-4-側氧-1,4-二氫-喳啉-3-羧酸；或 7-[3a-(l-胺基-2-氰基-乙基)_六氫-環戊[cp比咯-2-基]小環丙基-8-甲氧基-4-側氧_1，4_二氫-σ奎淋_3_竣酸； 14· 一種醫藥配方，其包含式I、II、III、IV、V或VI之化合 物，與一醫藥上可接受的稀釋劑、載劑或賦形劑混合。 15·—種治療哺乳動物之細菌感染的方法，其包括將有效量 的式I、II、III、IV、V或VI之化合物給藥至需要治療之 哺乳動物。 ^ 201 200524930 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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