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TW200524890A - Phenyl-piperazine derivatives as modulators of muscarinic receptors - Google Patents

Phenyl-piperazine derivatives as modulators of muscarinic receptors Download PDF

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TW200524890A
TW200524890A TW093129269A TW93129269A TW200524890A TW 200524890 A TW200524890 A TW 200524890A TW 093129269 A TW093129269 A TW 093129269A TW 93129269 A TW93129269 A TW 93129269A TW 200524890 A TW200524890 A TW 200524890A
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TW
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ring
compound
aliphatic
Prior art date
Application number
TW093129269A
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English (en)
Inventor
Miguel Garcia-Guzman Blanco
Daniele Bergeron
Peter D J Grootenhuis
Dennis Hurley
Akiko Nakatani
Lewis R Makings
Daniel Disepio
Gabriel Raffai
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
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Description

200524890 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於蕈毒鹼受體之調節劑。本發明亦提供包含 此等調節劑之組合物及用其治療蕈毒驗受體調控疾病之方 法。 【先前技術】 神經遞質乙醯膽鹼與兩種類型之膽鹼能受體結合：離子 型家族之菸鹼受體及代謝型家族之蕈毒鹼受體。蕈毒鹼受 體屬於更大超家族之原生質膜結合G蛋白偶合受體 (GPCRs)。迄今為止，五種亞型之蕈毒鹼受體（Mi_M5)已自 多種物種中得以選殖並測序，並且其在各物種及受體亞型 中均展示出顯著之高度同源性。該等ΜγΜ〗蕈毒鹼受體主要 在副交感神經系統内表達，副交感神經系統對中樞及周邊 組織實行激發及抑制控制且參與包括心率、喚起（arousal)、 認知、感覺處理及運動控制之許多生理功能。 諸如蕈毒驗及毛果芸香驗之簟毒驗激動劑及諸如阿托品 (atropine)之拮抗劑已為吾人所知超過一個世紀，但是在受 體亞型選擇性組合物之發現中卻鮮見進展，因而使得難以 對個別受體賦予特異功能。參見（例如）DeLapp，N·等人之 ’’Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System，’’ J. Med· Chem·，43(23)，第 4333_ 4353 頁 (2000); Hulme，Ε· C.等人之’’Muscarinic Receptor Subtypes，1’ Ann· Rev· Pharmacol. Toxicol，30,第 633-673 頁（1990); Caulfield，Μ. P. 等人之&quot;Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and 96137.doc 200524890
Function,&quot; Pharmacol. Ther·，58，第 319-379頁（1993); Caulfield, Μ· P.等人之’’International Union of Pharmacology. XVII· Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors，’’ Pharmacol. Rev” 50，第 279-290頁（1998)，其揭示内容以引用之方式併入本文。 蕈毒鹼家族之受體係用於多種疾病之大量藥理製劑之目 標，該等藥劑包括用於COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿 茲海默症（AchE抑制劑）及疼痛之主導藥物。 疼痛可大體上劃分成三種不同類型：急性、炎性及神經 性。急性疼痛在保持生物體安全以避免可產生組織損傷之 刺激物中發揮重要保護作用。嚴重之熱、機械或化學輸入 量若不予以注意則具有對生物體造成嚴重損傷之可能性。 急性疼痛發揮著自危害性環境中快速移除個體之作用。急 性疼痛僅就其性質而言一般持續時間短且劇烈。另一方 面，炎性疼痛可持續更長一段時間且其強度更具漸次變 化。炎症可出於包括組織損傷、自身免疫反應及病原體入 侵之諸多原因發生。炎性疼痛係由物質P、組胺、酸、前列 腺素、舒緩激肽，CGRP、細胞激素、ATP及神經遞質釋放 組成之”炎性混成物（soup)’’所調控。第三類疼痛係神經性 的，且涉及導致神經蛋白質及迴路重組之神經損傷，其中 該重組生成病理’’敏化’’狀態且此狀態可產生持續數年之慢 性疼痛。此類疼痛不提供適合之益處，且用現有之療法尤 其難以治療。 疼痛、尤其神經性及難治之疼痛係普遍（large)未獲滿足 之醫療需求。數百萬人罹患著由當前治療劑無法很好控制 96137.doc 200524890 之重度疼痛。當前用來治 ^ ^ '、；痛之樂物包括 NSAIDS、COX2 〜⑷犬員鴉片藥物、三璟i丄七偷 m ^ ^ 、几p鬱劑及抗痙攣劑。由於神 、、二性疼痛只對達到高劑量之 丄甘 員鴆片樂物才能很好地反應， 口此其一直尤其難以治療。俜 60°/^ g 加巴潘〉丁（Gabapentin)僅在 60 /〇之^者中起作用且在該 么 予心、者中顯不適中之功效，但 其係目珂用於治療神經性疼 管在較古兩丨θ πμ 、兩又月睞之治療劑。然而，儘 吕社罕乂冋劑1下鐘靜作用 ，、 成問通，但該藥物非常安全且 副作用大體上可以忍受。 儘管此家族具有大的治疼 μι 療彳貝值，但膽鹼能藥物受該等藥 背J缺乏選擇性之限制，且复 、，B 一 一 .、、、員者/舌化副交感神經自主系統 並提高不良作用之發生率。爭 ^ 取近，利用基因剔除小鼠 (kn〇ck-〇ut mice)進行葦毒驗受體之分子選殖（m〇lecular ^㈣及赛別特異重整異構體（isof〇rm)之生理作用已描 繪出研發選擇性蕈毒鹼配體之新機遇，且有助於界定出用 於增強功效及降低副作用所f之選擇性概況。 σ人而要早毋鹼叉體之調節劑。亦需要用於治療簟 毒鹼受體調控疾病之方法。 亦需要對亞型Ml-M5具選擇性之葦毒驗受體調節劑。 【發明内容】 本發明提供一種調節蕈毒鹼受體活性之方法，其包含使 該受體與具有式⑴之化合物相接觸之步驟：
96137.doc (I)； 200524890 其中： B為選自 _4坑基 Θ·ν〇^ (i) Ci-4烧基（ii) Cw院基（出） &gt; D為 CF2、CH2、或 CHR9 ; 環C為視情況經Rl、R2、R3、r4_5中之丄至4個取代 基； 環/為3-8員單環碳環、7]4員雙環碳環、7-14三環碳環、 :二員單環雜環、7_14員雙環雜環或μ員三環雜環，其中 該等雜環含有1-5個選自〇、S&amp;N之原子； 其中環A含有高達5個獨立選自Rl、R2、R3、…或汉5之取 代基； 各Κ獨立為氧基或（(C「C4)脂族）m-Q1 ; 各 Q 獨立為鹵基、CN、N〇2、Cf3、〇Cf3、〇H、sr6、 S(〇)R26、S〇2R6、N(r6)2、NR6R8、COOH、COOR6或 0R6 ; 各R2獨立為視情況經1-3個獨立選自R1、R4或r5之取代基 取代之脂族。 tfR3獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中各環 脂^族、芳基、雜環或雜芳基視情況經卜3個獨立選自Ri、R、 R4或R5之取代基取代。 各R 獨立為 OR、0R6、〇c(〇)r6、〇c(〇)r5、(⑺、 (O)OR、〇C(〇)n(r6)2、〇c(〇)n(r5)2、〇c(〇)n(R6R5)、 96137.doc 200524890 S(0)iR6、S(0)iR5、S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、 C(0)R5、C(0)0R5、C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、 c(o)n(r5)2、C(0)N(R5R6)、c(o)n(or6)r6、c(o)n(or5)r6、 C(0)N(0R6)R5、C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、 C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、 NR5C(0)R5、NR6C(0)R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)0R6、 NR5C(0)0R6、NR6C(0)0R5、NR5C(0)0R5、NR6C(0)N(R6)2、 NR6C(0)NR5R6 、NR6C(0)N(R5)2 、NR5C(0)N(R6)2 、 NR5C(0)NR5R6、NR5C(0)N(R5)2、NR6S02R6、NR6S02R5、 NR5S02R5、NR6S02N(R6)2、NR6S02NR5R6、NR6S02N(R5)2、 NR5S02NR5R6、NR5S02N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、 N(OR5)R5 或 N(OR5)R6 ; 各R5獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中各環 脂族、芳基、雜環或雜芳基視情況經1-3個R1取代。 各R6獨立為Η或視情況經R7取代之脂族； 各R7獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中各環 脂族、芳基、雜環或雜芳基視情況經（Ci-Cd-直鏈或支鏈烷 基、（C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-伸乙二氧基或（CH2)n-Q2中之1至2個取代。 各Q2獨立選自鹵基、CN、N02、CF3、OCF3、OH、S-脂 族、S(O)-脂族、S02-脂族、COOH、c(o)o-脂族或ο-脂族； 各R8獨立為胺基保護基團； 各R9獨立為R2、R3或R6 ; 各i獨立為0、1、2或3 ; 96137.doc -10- 200524890 各m獨立為〇或1 ;且 各η獨立為〇或1 ; 進一步限制條件為
則環A (ii)當η為1、D為CIVC為苯基且B為六氫1
•井時，則環A不為 (出）當η為〇、C為苯基且b為六氫吼畊時， 不 為
OH (iv) 當η為卜D為CH2、環A為視情況經汉4取 # i，2,3,4四 風1啉、且B為六氫吼畊時，則環c不為經南基取代之苯 基、經-OCH3取代之苯基或經鹵基及_〇(：113取代之笨基· (v) 當η為1、D為CH2、環Α係 土，
-C(0)0R5、-C(0)0R6，B 為六 基或-OCH3取代之苯基。 其中 ’ R20為-C(〇)R5、-C(0)R6、 氣°比呼時，則C不為視情況經鹵 本發明亦提供式⑴之化合物、包含式⑴之化合物 之組合 物及使用式⑴之化合物治療蕈毒驗受體調控疾病之方法。 有利地’本4¾明之化合物出乎意外地調節蕈毒驗受體。 96137.doc -11 - 200524890 【實施方式】 除非另有指示，否則如本文所用之如下定義將適用。 無指明受體亞型之字首之術語”蕈毒鹼受體&quot;係指五種受 體亞型MrMs中之一或多個。 如本文所用之術語&quot;調節&quot;意謂以可量測之量增加或減少 (例如）活性❶藉由增加蕈毒鹼受體之活性來調節簟毒鹼活性 之化合物稱為激動劑。藉由減少蕈毒鹼受體之活性來調節 蕈毒鹼活性之化合物稱為拮抗劑。激動劑與蕈毒鹼受體相 互作用來增加受體響應於内源性配體結合而轉導細胞内訊 號之能力。拮抗劑肖蕈毒驗受體相互作用1與内源性配體 或受質競爭受體上結合部位來減少受體響應於内源性配體 結合而轉導細胞内訊號之能力。 短語”治療簟毒鹼受體調控疾病或減少其嚴重度&quot;既指治 療由蕈毒鹼活性直接造成之疾病亦指減輕並非由蕈毒鹼活 性直接造成之疾病之症狀。其症狀可受蕈毒鹼活性影響之 疾病之實例包括（但不限於）CNS衍生之病變，其包括認知失 調症、注意力不足多動失調症（ADHD)、肥胖症、阿兹海默 症（Alzheimer，s disease)、諸如血管性癡呆之各種癡呆症、精 神病（包括精神分裂症、癲狂、躁鬱症（bip〇lar dis〇rder))、疼 痛病症（包括急慢性症候群）、亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s
Chorea)、弗利德來運動失調症（Friederich，s ataxia)、妥瑞症 候群（Gilles de la T〇urette，s Syndrome)、唐氏症候群（Downs Syndrome)、匹克症（Pickdisease)、臨床抑鬱症、帕金森症 (Pafkinson、disease)、周邊失調症諸如降低青光眼中眼内 96137.doc -12- 200524890 壓及治療包括修格倫氏症候群（Sj5gren，s Syndr〇me)之乾眼 及乾口、心搏緩慢（bradhycardia)、胃酸分泌哮喘 '⑴障 礙（GI disturbance)及傷口 癒合。 短語’’視情況經取代”與短語”經取代或未經取代，，互換使 用。 ' 如本文所用之術語”脂族”或”脂族基團&quot;意謂直鏈或支 鏈、完全飽和（烷基）或不飽和（烯基或炔基）之經取代或未經 取代之烴鏈。除非另外指明，否則脂族基團具有丨至12個碳 原子、較佳1_6個碳原子、且更佳1-4個碳原子。該脂族中高 達3個且較佳2個-CH2-可經Ο、S、或-NR6置換。 術語”環脂族”意謂具有連接至分子之其餘部分之單個連 接點之飽和或部分不飽和單環或雙環烴環。除非另外指 明，否則較佳環脂環係3-8員單環，更佳3_6員，且甚至更佳 3、5或6員。除非另外指明，否則同樣較佳為8_12員雙環烴 環，更佳10員雙環烴環。 除非另外指明，否則術語”雜原子，，意謂氮、氧或硫且包 括氮及硫之任何氧化形式及任何鹼性氮之季銨化形式。並 且術語”氮&quot;包括雜環之可取代氮。作為一實例，在具有〇_3 個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮 可為N(如在3,4·二鼠_2m洛基）、NH(如在σ比洛唆基中或如 在Ν取代。比咯啶基中）。 如本文所用之術語’’不飽和，，意謂雙鍵或三鍵。各個此類 鍵構成一個不飽和單元。 單獨或如在”芳烷基”、”芳烷氧基&quot;或”芳氧基烷基”中作為 96137.doc -13- 200524890 一1固季父大部分中之一部分 η ^ 斤使用之術語fr芳基f丨係指覃严 又衣二環芳族碳環系統。除非另外拃 衣、 環有總共5·14個環成M，其中 a ’否則較佳芳基 在雙環或三環之情況下)為芳族， 们哀(右存 古古、去/ /、十在該糸統中各環会 -達6個環成員。術語&quot;芳基&quot;可與術 用。苯基為芳基之實例。 方丞％互換使 如本文所用之術語&quot;雜環&quot;、&quot;雜環 , ,,^ 签 雜J衣之，意謂其中 一或夕個環成員為雜原子之非芳族、 、 ^ 早衣、雙環或三環系 、’先。除非另外指明，否貝丨丨古歹糸 ’、 0 线巾各環較佳含有3_7個環成 貝，該等3-7個環成員較佳具有丨_3個雜原子。 單獨或如在&quot;雜芳烷基&quot;或，，雜芳基烷氧基&quot;中作為一個較 大部分中之-部分所使用之術語&quot;雜芳基&quot;係指單環、雙環 及二ί哀系統’丨中在該系統中至少—個環為芳族，且在系 統中至少-個環含有一或多個雜原子。除非另外指明，否 則此類環系統較佳具有總共5-丨5個環成員，其中在該系統 中各環較佳含有3-7個環成員，且該等3_7個環成員較佳具有 1-3個雜原子。該術語”雜芳基”可與術語，，雜芳基環，，或術語 ’’雜芳族’’互換使用。 術語”胺基保護基團π係指可連接至氮原子之合適化學基 團。該術語π經保護’’指當指定之官能團連接至合適之化學 基團（保護基團）時。在 T.W· Greene及 P.G.M.Wuts之 Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley及 Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser之Fieser and Fieser’s Reagents for
Organic Synthesis，John Wiley及 Sons(1994); L. Paquette編 96137.doc -14- 200524890 著之 Encyclopedia of Reagents f〇r 〇rganic Synthesis，J〇hn
Wiley及Sons( 1995)中描述了合適之胺基保護基團及保護基 團之實例且在本發明令所使用之某些特異化合物中例示了 該等基團。 僅當取代基或變數之組合導致形成穩定或化學上可行性 化合物時，該組合方為可容許的。穩定化合物或化學上可 灯性化合物係於不存在濕氣、光或其它化學反應條件之情
況下在4(TC或更低之溫度下可保存至少一週而大體上不發 生變化之化合物。 X 根據一實施例，本發明提供一種調節蕈毒鹼受體活性之 方法，其包含使該受體與具有式（IA)之化合物接觸之步
D為 CF2、CH^chr9、s(〇)、s(〇)2、c⑼。 。環A為含有卜5個選自0、S、及N之原子之3_8員單環或7_i4 員又％方基、3-8員單環或7-14員雙環雜芳基、3_8員單環 7 14員雙％或三環碳環，或3-8員單環或7_14員雙環 = 她傅· 一八一土衣 其中’環A含有高達5個獨立選自R!、r2、r3、 取代基；a 以之 各 上式1中所定義。 以 96137.doc -15· 200524890 本發明之此態樣之實施例包括一或多種以下實施例。 D為 CF2、CH2、CHR9 或 C(O)。D為 CF2、CH2、CHR9。D 為 CH24C(0)，或 D為 CH2 或 CF2。D為 CH2。D為 C(O)。η為 0。 η為1 〇 本發明之方法採用式（ΙΑ)之化合物，其限制條件為在式 (ΙΑ)中存在以下一或多種情況：
Ph (〇當η為〇且C為苯基時，則環Α不為
(ii)當η為〇且C為3-氣苯基時
時，則環Α不 為
則環A不 為 96l37.doc -16- 200524890
(V)當η為1、D為CH2且c為心氯苯基時，則環A不為
(v\)當n為1、D為CH2且c為苯基時，則環a不為 (vm)當n為1，e^chr9(其中r9為甲基），且匸為2_甲氧苯 基、苯基或4-硝基苯基時，則環a不為4_笨磺醯基_苯基或 4-(4’-甲苯基）-笨基。 A為視情況經取代之單環C3-C8環脂族環，諸如視情況經 取代之環丙基、環戊基、環己基或環庚基。A為視情況經取 代之C7-C14環脂族環，諸如雙環、橋接雙環或橋接三環。 尤其地，A為視情況經取代之丨_金剛烷基、2_金剛烷基、卜 I1牛冰片基或1-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基。A為視情況經取代 之C6-C10芳基環。尤其地，a為視情況經替代之苯基或萘 基。A為視情況經取代之C5_C12雜芳基環。例如，a係選自 視情況經取代之三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶 基、噻二唑基、三唑基、噁二唑基、異噻唑基、吡唑基、 咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲 嗪基（mdolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、笨并呋喃基、苯并 [b]噻吩基、1H-吲唑基、笨并咪唑基、笨并噻唑基、嘌呤 基、喹啉基、異喹啉基、啐喏啉基、呔嗪基（phthazinyl)、 1唑啉基、喹喏琳基、1，8-萘啶基、喋啶基、吖啶基、啡唤 96137.doc -17- 200524890 基、啡噻嗪基或啡噁嗪基。A為視情況經取代之單環、雙产 橋接雙環或橋接三環C3-C12雜環。A係選自視情況經取&amp;代 之氮雜環丙烷（aziridine)、氧呒（oxirane)、硫雜環丙烧、比 咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧戊環基、吡咯啉 基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、i，4_二氧雜環 己烷基、嗎啉基、1，4-二噻p山基（dithianyl)、硫嗎啉基、六 氲°比p井基、3Η_σ弓卜朵基或$卜朵淋基。 在式I及ΙΑ之化合物之其它實施例中，a為單環、雙環、 橋接雙環或橋接三環C3-C12雜環，各自視情況經1-5個獨立 選自R1、R2、R3、R4或R5之取代基取代。例如，A選自視情 況經取代之氧呒（0Xirane)、硫雜環丙烷、吡咯啶基、四氫 吱喃基、四氫售吩基、二氧戊環基、tl比略琳基、旅喃基、 旅唆基、1，4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、丨，仁二噻，山基 (dithianyl)、硫嗎啉基或吲哚啉基。如下面在某些實施例中 所述’環A連同環A上之任何取代基不包括任何鹼性氮原 子。 兩個R1基團形成i，2-亞甲二氧基或ι，2-伸乙二氧基。兩個 R1 基團形成-CH=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、 。R1為R6，其中R6為視情況經r7取代之直鍵或 支鏈（C1-C6)烷基或（C2-C6烯基）或炔基。R1為（CH2)m-Y，其 中 m為 0、1或 2，且 γ為鹵基、CN、N02、CF3、OCF3、OH、 SR6、S(0)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、 CO〇R6或 OR6。R1選自鹵基、cf3、NH2、NH(C1_C4 烧基）、 NHC(0)CH3、OH、0(C1 - C4 烷基）、Oph、O-苄基、S-(C1-C4 96137.doc -18 - 200524890 烷基）、C1-C4脂族、N02、CN、亞甲二氧基、伸乙二氧基、 S02NH(C1-C4烷基）或S02N(C1-C4烷基）2。Ri選自甲基、正-丙基、異丙基、第三-丁基、鹵基、CF3、NH。、、 NHC(0)CH3、OH、OCH3、OPh、Ο-苄基、S-(C2H5)、S-CH3、 N02、CN、亞甲二氧基、S02NH(正-丙基）或s〇2N(正-丙基）2。 R2為視情況經R1、R4或R5取代之直鏈或支鏈（C1-C6)烷基 或（C2-C6)烯基或炔基。R2為視情況經Ri、R^R5取代之直 鏈或支鏈（C1-C4)烷基或（C2-C4)烯基或炔基。 R3為視情況經取代之苯基、萘基、C5-C10雜芳基或C3-C7 雜環基。R3為視情況經取代之苯基、C5-C6雜芳基或C3-C6 雜壞基。 R4選自 OR5、OR6、SR5、SR6、NR5COR5、NR5COR6、 NR6COR5 或 NR6COR6。 R5為視情況經高達2個R1取代之C5-C6環烧基、C6或CIO 芳基、C5-C10雜芳基或C3-C7雜環基。R5為視情況經取代之 環己基、苯基、C5-C6雜芳基或C3-C6雜環基。 R6為Η。R6為視情況經R7取代之直鏈或支鏈（C1_C6)烷基 或（C2-C6烯基）或炔基。R6為直鏈或支鏈（C1-C6)烷基或 (C2-C6稀基）或快基。 R為C5-C6環烧基、苯基、萘基、C5-C10雜芳基或C3-C7 雜環基，其視情況經直鏈或支鏈（C1-C6)烷基或（C2-C6烯基） 或块基取代。R7為C5-C6環烷基、苯基、萘基、C5-C10雜芳 基或C3-C7雜環基，其視情況經1-2-亞甲二氧基、1,2-伸乙 二氧基或（CH2)n-Q2取代。在其它實施例中，R7為視情況經 96137.doc -19- 200524890 取代之環己基、苯基、C5-C6雜芳基或C3-C6雜環基。 R8為乙醯基、芳基磺醯基或烷基磺醯基。 環A係選自如下所示之（a)-(η) ··
本發明亦以如下之式I化合物為特徵，其中六氫吡啩環可 由下式（i)-(xiv)中之任一置換： 96137.doc -20- 200524890
(
(xiii) (xiv) 根據另一態樣，本發明提供具有式（II)之化合物
其中： 環Απ係選自： 96137.doc -21 - 200524890
X、Y及Z5各自獨立為CR’或N ; Χι及Υι獨立選自一鍵、CH2、CHR9、Ο、S、NH、NR’、 c(o)、s(o)或S02,其限制條件為X1&amp;Y1兩者不同時為一鍵； Z為 C(R’)2、C(R’)2-C(R’)2、C(R’)2-Q或 Q，其中 Q為 0、NR’、 S(O)、S02或 C(O); 各 Zi、Z2、Z3及 Z4獨立選自 CH2、CHR，、O、S、NH、NR，、 C(O)、S(O)、S02 ; 各 R，獨立選自（C1_C4)脂族）m-Q1、S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5、R2 或 R6，其限制條件為當 Xi、Yi、z、Zi、Z2、 Z3 及 Z4 中之任一為 NR1 時，則 R’ 為 S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5 ； 各B、D、Qi、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、尺9及 96137.doc -22- 200524890 η係如以上式i中所定義；且 進一步限制條件為以下一 (i)當C為一甲基氟·苯基、 或多種情況： η為 1、D為 CH2、Z為 C(CH3)2、 X及Y均為CH且B為六氫吡畊時，則Χι&amp;Υι均不為;且 (11)當C為2-甲基苯基、_ 1、〇為(：(〇)、z為c(烷基）2、 Χι及Υι均為CH或CH2，且B為六氫。比畊時，則又及丫不同時 為CH ; (iii) 當C為經R2取代之苯基、〇為C(0)或ch2、η為1，且B 為六氫°比畊時，則環Απ不為金剛烷基；且 (iv) 該化合物不為苯基-4-4(三環[3 3丄13,7]癸）_丨基甲 基-六氮att* p井。 式II之化合物之實施例包括以下一或多種實施例。 式（II)之化合物中之基團R，為（(C1 — C4)脂族）m-Qi。基團R， 為R2。基團R’為R6。 式（II)中之環An有如下結構
Y1 ，其中 X、Y、Z、 X1&amp;Y1如上所述。X及Y為CH。X及Y中之任一為CH且X及 Υ中之另一為N。皆為CH2。皆為NR。 中之任一為CH2且义丨及丫丨中之另一為NR，諸如NH。Z為0、 CH2 或 NR，諸如NH。Z 為 C(O)、-CH2-C(0)_、或-C(0)-CH2-。 96137.doc -23- 200524890 kj kj tl .2¾ /Z2 式（II)中之環Al具有如下結構q ，其中Zl、22及乙 如上所述。各Zl及Z2為CH2、CHR、NH或c(0)β各Zl及z: 為 CH2 或 NH。z5 為 CH。z5 為 N。 式（II)中之環Αι具有如下結構
其中Zi、 Z3、X及Y如上定義。&amp;及23各自獨立為（：出或1^。4及4 各自為CH2。較佳地，各义及丫為⑶。或者，各χ&amp;γ為n。 或者，兩個X中之任一為Ν。或者，兩個γ中之任一為Ν。 在式（II)之化合物之其它實施例中，變數X、¥及4各自 獨立為 CR’ ； Χα Υ，立選自一鍵、ch2、CHR9、0、S、 NR1、C(O)、S(〇)、s〇2或共同形成_CH=CH_，其限制條件 為Xi及Yi皆不同時為一鍵；Z為C(R，）2、（^(Ri-C^R，^、 C(R’)2-Q或 Q ’ 其中 Q為 〇、NR，、s(0)、S02或 C(O);各Zi、 Z2、Z3及 Z4獨立選自 CH2、CHR，、ο、s、NR，、C(O)、s(0)、 S02 ;且R’選自（(C1-C4)脂族）m-Q1、R2或R6，其限制條件為 當Χι、Yi、z、Zi、z2、Z3及Z4中之任一為NR，時，則R，不 為氫。 根據另一態樣，本發明提供具有式（III)之化合物： 96137.doc -24- 200524890
(III)； 其中： 環Ani為
，其視情況經1-3個R’取代；
Xjf 立選自一鍵、CH2、CHR9、Ο、S、NH、NR’、C(O)、 S(O)、S02 ; 各 R1獨立選自（（C1-C4)脂族）m-Q1、S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5、R2 或 R6，其限制條件為當 Xi、Yi、Z、Zi、Z2、 Z3 及 Z4 中之任一為 NR’ 時，則 R’ 為 S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 C(0)N(0R6)R6 、C(0)N(0R5)R6 、C(0)N(OR6)R5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5 ; 96137.doc -25- 200524890 各y為0、1或2 ; 各z為0、1或2 ’其限制條件為y+z為i、2或3 ; 鍵r為單鍵或雙鍵；且 各B、D、Qi、Ri、R2、r3、 係如以上式I中所定義； R4、R5、R6、R7、R8、R9及 n 其限制條件為當D為CH2、y為丨且2為2時，彼X1不為c(〇) 或-CH(OH)- 〇 此態樣之實施例包括以下一或多種。&amp;為NRi。&amp;為 -N(C(0)0R5)“ 獨立選自一鍵、ch2、CHR9、〇、s、皿，、 c(0)、S(O)、S02 ;且 R，選自（(C1-C4)脂族 vQl、r2*r6， 其限制條件為R6不為氫。 在一些實施例中，式z、IA、Π&amp;ΙΠ2化合物在任何B、D 或A及任何連接至B、D&amp;A之取代基中僅包括單個鹼性氮原 子/、中驗丨生氮原子係定義為其共輛酸pka值大於7·ι之任何 氮。例如相對於C之位置4處之氮原子為鹼性氮原子。在其 它實施例中，A及連接至八之取代基不包括任何鹼性氮原 子，但B及D以及連接至B&amp;D之取代基可包括一或多個鹼性 氮原子。或者，環A不包括形成環A之鹼性氮原子，諸如哌 啶中之氮，但B、D及連接至B、D&amp;A之取代基可包括一或 多個鹼性氮原子。 在其它態樣中，本發明以包括上述之不同態樣及實施例 之組合之式I、ΙΑ、II及III化合物為特徵。例如，式m之化 合物之實施例可包括上述用於式I之化合物之一或多種實 施例。 96137.doc -26- 200524890 除非另有陳述，否則本文所描述之結構亦意欲包括該結 構之所有立體化學形式’亦即，各非對稱中心之R及S組熊。 因此’本發明之化合物之單一立體化學異構體以及對映異 構體及非對映異構體混合物係在本發明之範嘴内。除非另 有陳述，否則本文所描述之結構亦意欲包括僅在存在一或 多個同位素富集原子方面不同之化合物。例如，除了由氣 或亂置換氫及由画集c或C之碳置換碳之外具有本發明 之結構之化合物係在本發明之範疇内。此等化合物係有用 的’例如，作為生物學檢定中之分析工具或探針。 式（I、ΙΑ、II及III)之化合物可用此項技術中已知之方法 容易地合成。生成式（I、ΙΑ、II及III)之化合物（當環B為六 氫σ比畊時）之例示性合成路徑在以下流程1中提供
PG
X為i素且PG為保護基
參照流程1，在合適之還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉）存 在下，酮或醛與式（A)之胺反應生成式〖，之化合物。熟習此 項技術者應認識到上文所述之以上合成路徑係通用的且用 熟習此項技術者已知之方法能輕易地使其適合於式⑴之化 合物之其它實施例。 式（A)之化合物可商業購得或利用熟習此項技術者已知 之方法自視情況經保護之六氫吡畊及芳基_化物合成。另 外，可用本文所述之方法及其它熟習此項技術者已知之方 96137.doc -27- 200524890 法來生成其中六氫吡畊環由以下各物置換之式j、IA、 ΠΙ化合物：
(vii) (viii) (ix) Ά Ά、 (x) (xi) (xii)
(xiii) (xiv) 例如，可置換其它六氫吡畊環來提供下列胺 I_^〇1_4筑基
C-N NH C-|v/~NNH Μ (i) 院基⑻C1-4.烧基 本發明將本發明之化合物的醫藥學上可接受之前藥包括 在其範疇内。”醫藥學上可接受之前藥，，意謂本發明之化合 :之任何醫藥學上可接受之鹽、酉旨、醋鹽或其它衍生物， 當投予受治者時，該等衍生物能（直接或間接）提供本發明之 化合物或其活性代謝物或殘留物。較佳之前藥為將本發明 之化合物投予哺乳動物時增加該等化合物之生物藥效率 (bioavailabihty)或增強親本化合物向相對於親本物種之生 96l37.doc -28- 200524890 物代謝區（biological c〇mpartment)之傳遞之彼 η 酸之偏甘油酯（partial glyCeride)混合物、水、鹽類或♦介 質，其中該等鹽類或電介質諸如硫酸精蛋白、磷酸氫1二乂 磷酸氫鉀、氣化鈉、辞鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚 乙烯σ比咯烷酮、纖維素基物質、聚乙二醇、緩甲基纖維素 鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚環氧丙烷_嵌段聚合物、聚 乙二醇及羊毛脂。 彳:：”醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑&quot;係：不破碑 與，起調配之化合物之藥理活性之非毒性載劑、佐叫： 媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載 劑、佐劑或媒劑包括（但不限於）離子交換劑、氧化鋁、石匕 酸鋁、印磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩二：質曰 (諸如魏鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀）、飽和植物脂肪 本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自醫藥 學上可接受之無機和有機酸及鹼之彼等鹽。合適之酸性鹽 之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、 苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二 烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反式丁烯二酸鹽、葡糖 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、 乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸 鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、粽橺酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戍酸鹽、 96137.doc -29- 200524890 丙酸鹽、水揚酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、甲苯確酸鹽及*i —酸鹽。儘管諸如草酸之其它酸本 身並非醫藥學上可接受的，但其可用於製備作為中間物之 鹽’其中該等作為中間物之鹽適用於獲取本發明之化合物 及其醫藥學上可接受之酸加成鹽中。 衍生自適當之驗之鹽包括驗金屬（如鈉及卸）、驗土金屬 (如妈或鎮）、錄及N (Ci_4燒基）4鹽或離胺酸與精胺酸之鹽。 本發明亦預計（envision) 了本文所揭示之化合物之任何鹼性 含氮基團之季錄化作用。藉由此季銨化作用可獲取水或油 可溶性或可分散之產物。其它鹽類可見諸&quot;practical Pr〇cess，
Research, &amp; Development/» Anderson, Neal G.5 Academic Press，2000，其内容以引用之方式併入本文。
由植入之儲集囊（implanted reserv〇ir)投用。如本文所用之 術語&quot;非經腸”包括皮下、靜脈内、 、肌肉内、關節内、滑膜
96137.doc -30- 200524890 及荨張氯化鈉浴液。另外，無麵不揮發油習知地作為溶劑 或懸浮介質來使用。 為此目的，可利用包括合成單_或雙_甘油酯之任何溫和之 不揮發油。如同（尤其）以其聚氧化乙烯變體形式之醫藥上可 接X之天然油（諸如撖欖油或蓖麻油）一樣，脂肪酸（諸如油 酸）及其甘油酯衍生物可用於製備注射劑。該等油溶液或懸 浮液亦可含有長鏈醇類稀釋液或分散劑，諸如叛甲基纖維 素或通常在包括乳液或懸浮液之醫藥上可接受劑型之調配 中使用之相似分散劑。其它通常使用之界面活性劑，諸如 吐溫（Tweens)、司盤（Spans)及通常在製造醫藥上可接受之 固體、液體或其它劑型中使用之其它乳化劑或生物藥效率 增強劑亦可用於調配之目的。 本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可用包括（但不限 於）膠囊、錠劑、水懸浮液或溶液之任何經口可接受之劑型 經口投用。在用於經口使用之錠劑之情況下，通常使用之 載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦可添加諸如硬脂酸鎂之 潤滑劑。對於以膠囊形式經口投用，適用之稀釋劑包括乳 糖及乾玉米澱粉。當要求用水懸浮液經口使用時，將活性 成份與乳化及懸浮劑結合。必要時，亦可添加某些甜味劑、 調味劑或著色劑。 或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以用於經直腸 投用之栓劑形式投用。該等組合物可藉由將該藥劑與室溫 下為固體但直腸溫度下為液體且因而在直腸中融化以釋放 出藥物之合適非刺激性賦形劑混和來製備。此等物質包括 96137.doc -31 - 200524890 可可油、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部地投用，尤其 當治療目標包括局部施用所易於接達（accessible)2區域或 时g ( i括眼皮膚或下部腸道之疾病）時更是如此。就各個 δ亥等區域或器官而言，合適之局部調配物係易於製備的。 用於下邛腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物（見上） 或以合適之灌腸劑調配物而實現。亦可使用局部透皮貼片 (patch) ° 對於局部施用，醫藥上可接受之組合物可以含有懸浮或 溶解在一或多種載劑中之活性組份之合適油膏而調配。用 於局4杈用本發明之化合物之載劑包括（但不限於）礦物 油^夜體礦脂、白色礦脂、丙二醇、聚氧化乙稀、聚氧化 丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥上可接受之組合物 可以含有懸浮或溶解在一或多種醫藥上可接受之載劑中之 活性組份之合適洗劑或乳劑（⑽am)而調配。合適之載劑包 括（但不限於）礦物油、山梨聚糖單硬脂酸醋、聚山梨醇醋 6〇、録壤基酉旨蝶、十六硬g旨酸醇（她_ 叫、2•辛基 十二烷醇、苄基醇及水。 土 ”就眼科用途而言，醫藥學上可接受之組合物可調配為於 等張、PH值經調節之無菌生理食鹽水中之微粉化懸浮液， 或較佳地，具有或不具有諸如氯节烧敍咖㈣仙⑽聰 Chl〇nde)之防腐劑的於等張、PH值經調節之無菌生理食鹽 水中之溶液。或者’就眼科用途而言，醫藥上可接受之組 合物可以諸如礦脂之油膏而調配。 、 96137.doc -32 - 200524890 本發明之醫藥上可接受之組 ^ J猎由鼻内氣霧劑或 吸入來投用。此等組合物根據 飞務 很踝W樂凋配之技術中孰知之技 :來製備且可利用节基醇或其它合適之防腐劑、增強生物 樂效率之吸收促進劑、碳氟化合物、及或其它習知之增溶 或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。 最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物係調 口投用。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之組合物之本發明 合物的量應視所治療之主體、特定投藥模式而變化。較， 地’應調配出該等組合物使得對於每天每公斤體重介; 0.01-100毫克之間之劑量的調節劑可投予接受此等組合; 之患者。 ΰ
應瞭解··用於任何特定患者之特異劑量及治療方案應視 多種因素而定，該等因素包括使用之特異化合物之活性、 /體重纟力合健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排 率某物組成及治療醫生之判斷與正所治療之特定疾病 π重程度組合物中之本發明之化合物之量亦應視組合 物中特定化合物而定。 視特疋病症或即待治療或預防之疾病而定，通常投用以 /σ療或預防此病症之額外治療劑亦可出現在本發明之組合 物中。應知曉：如本文所用的經投用以治療或預防特定疾 病或病症之額外治療劑”對於所治療之疾病或病症係適宜 的，，0 根據一較佳實施例，式（I、ΙΑ、II及III)之化合物為Ml、 96137.doc -33- 200524890 M2及Μ,之選擇性調節劑。更佳地，式（1、之化 合物為吣及吣之選擇性調節劑。或者，式（1、认、η及 之化合物為Μ:及Μ*之選擇性調節劑。另外更佳地，式（工、 ΙΑ、II及III)之化合物為Ml、MjM447之任一之選擇性調節 劑。式（I、ΙΑ、II及in)之化合物為吣之選擇性調節劑。式 (I、ΙΑ、II及III)之化合物為Μι之選擇性調節劑。 申請人認為：本發明之化合物調節蕈毒鹼受體活性之能 力係源自该等化合物與蕈毒鹼受體之親和力。申請人認 為··此親和力活化簟毒鹼受體（亦即激動劑）或抑制簟毒鹼受 體之活性。 根據另一實施例，式（^^、：^及^^之化合物為仏、％: 及Μ*全體之選擇性活化劑。在另一實施例中，式（〗、ia、 II及III)之化合物為Μ!、Μ2及Μ*中之任一之選擇性活化劑以 及Μ!、Μ:及Μ*中之另外兩個之選擇性抑制劑。在另一實施 例中，式（I、ΙΑ、II及III)之化合物為Μι、％及中之高達 兩個之選擇性活化劑以及Μ丨、Μ?及M4中之其它之選擇性抑 制劑。在另一實施例中，式（1、ΙΑ、Π&amp;ΠΙ)之化合物為％、 Μ?及Μ*全體之選擇性抑制劑。 根據另一實施例，式（I、ΙΑ、π及m)之化合物為Ml、％ 或Μ4中之一或多個之選擇性抑制劑。在一實施例中，較佳 地’式（I、ΙΑ、II及III)之化合物為¥4之選擇性抑制劑。在 另一實施例中，式（I、ΙΑ、II及in)之化合物為…丨之選擇性 抑制劑。在另一實施例中，式、IA、π及in)之化合物為 M i及Μ*之選擇性抑制劑。在仍另一實施例中，式（][、j； a、 96137.doc -34- 200524890 II及III)之化合物為Μ!及Μ〗或MU及Μ〗之選擇性抑制劑。 如本文所用之術語”選擇性，，意謂與其它簟毒鹼受體亞型 相比調節一種簟毒鹼受體之可量測之更大能力。例如，術 語’’選擇性Μ4激動劑’’意謂與一化合物對於其它蕈毒鹼受體 亞型之激動劑活性相比具有充當Μ*激動劑的可量測之更大 能力之化合物。 根據一替代性實施例，本發明提供一種治療哺乳動物中 蕈毒鹼受體調控疾病之方法，其包含將包含式G、ΙΑ、π 及ΠΙ)之化合物或者如上述之其較佳實施例之組合物投予 該哺乳動物之步驟。 根據一較佳實施例，本發明提供一種治療由Μι、Μ24Μ4 中之一或多個調控之疾病之方法，其包含將包含式（Ι、ΙΑ、 II及III)之化合物或者如上述之其較佳實施例之組合物投予 該哺乳動物之步驟。或者在另一實施例中，該疾病由吣調 控。或者，該疾病由⑷調控。另外更佳地，該疾病由^調 L。在進—步實施例中，該疾病由Ml、％及全體來調控。 在另一實施例中’該疾病由仏、％機中之兩個調控。 根據-較佳實施例，本發明提供—種治療患者疾病或降 低其嚴重程度之方法’纟中該疾病選自⑽衍生之病變， 其包括認知失調症、注意力不足多動失調症⑽叫、肥胖 症、阿兹海默症、諸如血管性癡呆之各種癡呆症、盥⑽ 失調症有關之精神病（包括精神分裂症、癲狂、躁鬱症）、疼 痛病症（包括急慢性症候群）、f 丁頓氏舞蹈症 動失調症、妥瑞症料、唐以 以運 抶鮮、匹克症、臨床抑鬱 96137.doc -35- 200524890 症、帕金森症、周邊失調症諸如降低青光眼中眼内壓及治 療包括修格倫氏症候群之乾眼及乾口以及傷口癒合，其尹 該方法包含使該患者與根據本發明之化合物接觸之步驟。 在一實施例令，本發明提供一種治療以下病症或減輕其 嚴重程度之方法，該等病症包括··急性、慢性、神經性或 炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、 疱疹神經痛、綜合神經痛、癲癇或癲癇病症、神經退化性 失調症、精神失調症（諸如焦慮及抑鬱）、肌強直、心律失常、 運動失調症、神經内分泌失調症、共濟失調症、多發性硬 化症:大腸激躁症候群、失禁、内臟疼痛、骨關節炎疼痛、 癌療後神經痛、糖尿病神經病變、神經根疼痛、坐骨神締 痛 '背部疼痛、頭或頸部疼痛、重度或難治性疼痛 ^ 、 大银注尽痛、手術後疼痛、或癌症疼痛，該 方法u將有效里之化合物或包含化合物之醫藥上可接受 之組合物投予需要其之對象。在某些實施例中，提供_種 治療急性、慢性、神經性或炎性疼痛或減輕其嚴重程度之 :法二其包含將有效量之化合物或醫藥上可接受之組合物 =需要其之對象。在某些其它實施例令，提供一種治療 神經根疼痛、坐骨神經痛 ’、 減輕其嚴重程度之方法，其包含 次 u ^ ^ 3將有效ΐ之化合物或醫藥 上可接受之組合物投予需要Α ' 摇根# 對象。在其它實施例中， 梃仪一種治療重度或難治性疼 北加士 、 急性疼痛、手術後疼痛、 月邛疼痛或癌症疼痛或減輕盆 七― /、嚴重耘度之方法，其包含將 有效ί之化合物或醫藥上可接 安又之組合物投予需要其之對 96137.doc -36- 200524890 象。 ::时：代性實施例’本發明提供一種治療患者疾病或 度之方法，其中’該疾病選自疼痛、精神病(包 括精神以症、約覺及錯覺）、阿兹海默症、帕金森症、主 光眼、心搏緩慢、胃酸分泌、哮喘、GI障礙或傷口癒合。 根據一較佳實施例’本發明㈣於治療精神病、阿兹海 默症、疼痛或帕金森症或減輕其嚴重程度。 為使吾人更充分理解本文所述之發明，陳述以下實例。 應瞭解：豸等實例僅係用於例示性目的且不應以任何方式 將其理解為限制本發明。 以上引用之所有參照案均以引用之方式併入本文。 以下展示式（I、ΙΑ、π及ΠΙ)之化合物之其它實施例。以 下實例為例示性之式（I、IA、„&amp;m)化合物且並非意欲限 制該等化合物。 實例 貫例1 · 1-雙環[2·2·1]庚-5-烯-2-基甲基-4-(2-氣-苯基）_六氫 吡畊之合成。
在250毫升燒瓶中將1兴2-氣-苯基）-六氫吡啩（4.0 g，20.34 mmol)溶解於80毫升無水12-二氣乙烷（DCE)中，接著加入 2·48 g(20.34 mmol)5-降冰片烯-2-甲醛及 6·05 g(28.47 mmol，1.4 eq)之三乙醯氧基硼氫化鈉[NaBH(OAc)3]。以氮 96137.doc -37- 200524890 冲洗邊燒瓶，且允命稅拌18小時。該反應物用〇 · ^ n NaOH 稀釋且萃取產物置入二氣甲烧（3 X 100毫升）中。將該二氣 甲烧用1 0%飽和石反酸氫納、鹽水洗條、經Na2s〇4乾燥並濃 縮以形成無色油。將殘留物安置於30毫升無水二乙醚中並 且藉由添加10.2毫升HC1於醚中之溶液（2〇 M於醚中之溶 液，20.4 mmol)使產物沈澱為HC1鹽。將白色沈澱物過渡、 用醚洗滌，且然後自乙酸乙酯/甲醇中重結晶以生成為白色 晶體之產物。 lK NMR(400 mHz, DMSO-d6) δ 10.34(bs, 1H), 7.45(dd, J= 7·9 Hz，1·4 Hz，1H)，7.35 (dt，J = 7.9 Hz，1.4 Hz，1H)，7.21 (dd，J= 8.1 Hz，1.4 Hz，1H)，7.11 (dt，J= 7.8 Hz, 1·4 Hz，1H)， 6·24 (m，0.8H)，6.14 (m，0.4H)，6.07 (m，0.8H)，3.59 (m，2H)， 3·38 (m，2H)，3.11-3.30 (m，4.5H)，2.90-3.05 (m，1.5H)， 2·75-2_90 (m，2H)，2.54 (m，0.8H，為 DMSO 所遮掩），2.00 (m，0·8Η)，1·80 (m，0·2Η)，1.2-1.37 (m，2.5H)，0.71 (m， 0.8H)； LC/MS保留時間（10-99% CH3CN/0.085% TFA梯度超過 5 分鐘）：2·39分鐘；理論上（M+H)+ m/z = 303.2;實驗值303.2。 實例2: 1-雙環[2·2·1]庚-2_基-4-鄰甲苯基-六氫咐^井之合成。
在100毫升燒瓶中將1-(2-甲基-苯基）-六氫。比畊（1.76 g， 10.0 mmol)溶解於20毫升無水1，2-二氣乙烷（DCE)中，接著 96137.doc -38- 200524890 加入1.10 g(10.0 mm〇l)降樟腦、115毫升冰乙酸（2〇 及2.97 g(14.0 mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉[NaBH(OAc)3]。 以氮沖洗該燒瓶，且允許在室溫下攪拌72小時。用2〇%飽 和碳酸氫鈉稀釋該反應物且萃取產物置入二氯甲烧（3 X 1〇〇毫升）。將該二氣甲烷用鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥並濃 縮以形成無色油。將殘留物安置於30毫升無水二乙醚中且 用1宅升無水乙®？淨化。精由添加4.9¾升HC1於鍵中之溶液 (2·0 Μ於醚中之溶液，9.8 mmol)使產物沈澱為HC1鹽。將白 色沈澱物過濾、用醚洗滌，並且乾燥以生成為白色粉末之 產物。 咕 NMR (400 mHz，DMSO_d6) δ 10.50 (bs，1H)，7·17_7·21 (m，2H)，6.99-7.04 (m，2H)，3.40-3.50 (m，4H)，3.18-3.32 (m， 2H), 3.05-3.16 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.25 (m, 3H)，1.90-1.96 (m，2H)，1.49-1.60 (m，3H)，1.29-1.45 (m， 3H)； LC/MS保留時間（10-99% CH3CN/0.085% TFA梯度超過 5 分鐘）；2.10分鐘；理論上（M+H)+ m/z = 271.4;實驗值27i_4。 貫例3 · 1-(2 -氣-本基）-4-(4 -乙基-環己基）-六氣η比啡之合成
NaBH(OAc)3 —氣乙 RT, 72 h 將2-氣苯基六氫吡畊（U0毫克，0.713 mmol)與‘乙基環 己酮（100毫克，0.792 mmol)在1，2-二氯乙烧（4毫升）中混 合，且然後用三乙醯氧基硼氫化鈉（21 8毫克，1.03 96137.doc -39- 200524890 及冰乙酸（43毫克，0.713 mmol)處理。室溫下將該混合物在 N2下攪拌18小時。通過添加ΐ·〇 n NaOH(10毫升）中止該反 應，且萃取產物置入二氣甲烷（2 X 1〇〇毫升）中。將該二氯 曱烷用鹽水（25毫升）洗滌、經Na2S04乾燥，並且過濾。蒸 發溶劑得到為無色油之粗游離鹼。將該產物溶解於無水二 乙醚且用醚性HC1(1 eq)處理得到HC1鹽。自乙酸乙酯/甲醇 中重結晶提供為白色晶體之產物。 4 NMR (HC1 鹽，d6-DMSO) δ 10.35 (bs，1H)，7.46 (dd， 1H)，7.35 (dt，1H)，7.21 (dd，1H)，7·11 (dt，1H)，3.60 (d，2H)， 3.43 (d，2H)，3.11-3.24 (m，5H)，1.35-2.0 (m，11H)，0.86 (t， 3H)； LC/MS保留時間（10-99% CH3CN/0.05% TFA梯度超過5分 鐘）：2_75分鐘。理論上（M+H)+ m/z = 3 07.2 ;實驗值307.2。 實例4 : 1-雙環[2·2.1]庚-5-烯-2-基甲基-4-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-六氫σ比畊之合成
Cs2C03/PhMe 微波，140°C 30 mins
Pd2(dba)3 (±)-BINAP
將15毫克（0.016 mmol，0.027 eq)三（二亞苄基-丙酮）二|巴 (0)(Pd2dba3)、27 毫克（0.043 mmol，0.072 eq)外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基二萘基[(±)-ΒΙΝΑΡ]及450毫克（1.38 mmol，2.3 eq)碳酸I色在微波瓶中化合。力σ入1 ·5毫升無水甲 苯，接著加入121毫克（0.60 mmol，1.0 eq)2-溴-4-甲基苯甲 醚及207毫克（2.40 mmol，4.0 eq)六氫吡畊。先將該瓶用氮 沖洗，接著在140°C下用微波加熱30分鐘。用3.0毫升 96137.doc -40- 200524890 DMSO:甲醇（1:1)稀釋該反應混合物，且用逆相Ηριχ(2_99% CH3CN於0.085% TFA中之混合物（水溶液），5〇毫升/分鐘，3 X 1.5毫升注入）純化。生成=83毫克（43%)為淡黃油之i_(2_ 甲氧基-5-曱基-苯基）-六氫°比_ (離析為單-tfa鹽）； iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.97 (br s，2H)，6.85 (d， J= 8·2 Hz，1H)，6.80 (dd, J= 8.2 Hz，1.3 Hz，1H)，6.74 (d，J= 1·7 Hz，1H)，3.75 (s，3H)，3.23 (br m，4H)，3.14 (br m，4H)， 2.22 (s，3H); LC/MS保留時間（10-99% CH3CN/0.05% TFA梯 度超過5分鐘）· 1.58分鐘，理論上（Μ+Η)+ m/z = 207.1 ;實 驗值207.2。 將32毫克（〇·1〇 mmol，1.0 eq)l-(2_甲氧基_5-甲基-笨基）-六氫ϋ比啡（為單-TFA鹽）懸浮在1·0毫升無水ι，2-二氣乙烷 (DCE)中並用1.0 eq(10毫克）三乙胺處理。力口入1·〇 eq(12毫 克）5-降冰片烯-2-甲醛，接著加入1.4 eq(30毫克）三乙醯氧基 硼氫化鈉[NaBH(OAc)3]。在室溫下攪拌該反應物5分鐘，然 後用1.0毫升DMSO :甲醇（1:1)中止。過濾反應混合物且藉 由逆相HPLC(2-99% CH3CN於0.085% TFA中之混合物（水溶 液），50毫升/分鐘，2.0毫升注入）純化。生成=30毫克 (70%)(離析為單-TFA鹽）； ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (br s, 1H) ? 6.86 (d5 J= 8.2 Hz，1H)，6.81 (dd，J= 8.2 Hz，1.2 Hz，1H)，6.73 (d，J = 1·7 Hz，1H)，6·25 (m，0.8H)，6.15 (m，0.2H)，6.04 (m，0.8H)， 5·92 (m，0.2H)，3.75 (s，3H)，3.58 (m，2H)，3.48 (m，2H)， 3.18 (br m, 2H), 2.95 (br m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.23 (s5 96137.doc -41 - 200524890 3H), 2.00 (m5 0.8H)? 1.78 (m5 〇.4H), 1.35 (m? 1.4H), 1.27 (m? 1·6Η)， 〇·67 (m， 0.8H); LC/MS 保留時間（10-99% CH3CN/0.05% TFA梯度超過5分鐘）：216分鐘；理論上 (M+H)+ m/z = 313·2 ;實驗值 313.2。 實例5 : 1-雙環[2·2·1]庚-5-烯-2-基甲基-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基）-2 -甲基-六氫井之合成。
將 10 毫克（0.010 eq) Pd2dba3 · CHC13、9.0毫克（0.015 eq) 外消旋 BINAP、135 毫克（ΐ·4 eq)NaOt_Bu、370 毫克（1·4 eq) 18-冠-6醚及1·0毫升無水四氫呋喃結合於微波瓶中。加 入268毫克（1.0 eq，1·〇 mmol)4·氣-2-碘苯甲醚，接著加入120 毫克（1_2 eq)外消旋2-曱基六氩吼畊。先將該瓶用氮沖洗， 接著在80°C下用微波加熱5分鐘。用1.〇毫升DMSO:曱醇（1:1) 稀釋該反應混合物，且用離心機分離（4,〇〇〇 rprn，RT，8分 鐘）。過濾上層清液並用逆相HPLC(2-99% CH3CN於0.085% TFA(水溶液）中，50毫升/分鐘，2.0毫升注入）純化。產量=50 毫克（14%)淡褐色油（離析為單-TFA鹽）； lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br d5 J = 8.6 Hz, 1H)，8.71 (br d，J = 7·8 Hz，1H)，7.10 (dd，J = 8_7 Hz，2.4 Hz， 1H)，6.99 (d，J = 8·8 Hz，1H)，6.94 (d，J = 2·5 Hz，1H)，3.80 (s，3H)，3.42 (br m，4H)，3.17 (m，1H)，2.85 (m，1H)，2.72 (m， 1H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz，3H); LC/MS滯留時間（10-99% 96137.doc -42- 200524890 CH3CN/0.05% TFA梯度超過5分鐘）：1.82分鐘；理論上 (M + H)+ m/z = 241.1 ;實驗值 241.2。 將48毫克（0.2 mmol) 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-六氫 吡畊溶解於1.5毫升無水1,2-二氯乙烷中。加入5-降冰片烯-2 -甲酸（2 5毫克，0·2 mmol)，接著加入63毫克（0.3 mmol)三 乙醯氧基硼氫化鈉[NaBH(OAc)3]。隔夜攪拌該反應物，然 後用1.0毫升DMSO :甲醇（1:1)中止。過濾反應混合物且藉 由逆相 HPLC(2-99% CH3CN 於 0.085% TFA(水溶液）中，50 毫升/分鐘，2.0毫升注入）純化。將產物1-雙環[2.2.1]庚-5-細-2-基甲基- 4- (5 -氣-2-甲氧基-苯基）-2 -甲基-六氮σ比1:7井離析 為單-TFA鹽。理論上（M+H)+ m/z = 347.9 ;實驗值348.0。 實例6 : 式I、ΙΑ、II及111(1-1直至1-1 88)之特異化合物可藉由上述 方法使用熟習此項技術者已知之修飾來產製。
96137.doc -43 200524890
200524890
19 20 21 22 23
30 31 32 33 96137.doc -45 - 200524890
96I37.doc -46- 200524890
53 54
96137.doc -47- 200524890
96l37.doc -48- 200524890
76 77 78 96137.doc -49- 200524890
96i37.doc -50- 200524890 實例7 式I、ΙΑ、II及111(89-1-294)之額外化合物藉由上述方法使 用熟習此項技術者已知之修飾來產製。
96137.doc -51 - 200524890 96137.doc 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） 91 321.10 2.28 y Cl Q 92 285.20 2.17
52- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） 93 301.20 1.97 0 1 94 317.20 2.24 •53 - 96137.doc 200524890
96137.doc 54- 200524890 96137.doc
-55 - 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） φτ。 Cl 99 333.30 2.55 .ip 100 378.20 2.12 56- 96137.doc 200524890
96137.doc 57- 200524890
96137.doc 58- 200524890 96137.doc 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） π卢 105 315.20 2.26 &lt;9 106 347.20 2.36
59- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） &lt;xP 107 305.20 2.30 CK° 108 297.10 2.73 60- 96137.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） 1 \ Γ 109 319.20 2.15 。冶 A 110 421.21 2.07 -61 - 96137.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） :)pXs 111 372.20 2.26 N Ο b 112 290.83 2.04 62- 96137.doc 200524890
96137.doc 63- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） Ό Q 115 285.10 2.50 9 。〇 Γ 116 305.00 1.89 64- 96l37.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） 。冶 (¾ 匕\' 117 387.25 1.76 Ό 118 361.20 2.39 65- 96137.doc 200524890
96137.doc 66 - 200524890 96137.doc
67- 200524890
96137.doc 68- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） Ό 125 313.20 2.16 夕〇广 Cl 126 317.00 2.45 69- 96137.doc 200524890 96137.doc
70- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） &lt;9 129 328.20 1.85 P' 〇Η- X) 130 344.20 2.15 -71 - 96137.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） 9 0 131 287.00 2.20 α〇^) 132 353.20 2.50 72- 96137.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） &lt;y C叭 134 357.20 2.02 0/CHJ 00^ 135 312.20 1.86 73- 96137.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） C1 136 303.50 2.35 CMj CMj 137 74- 96137.doc 200524890
96137.doc 75- 200524890
96137.doc 76- 200524890
96137.doc 77- 200524890 96137.doc
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80- 200524890 96137.doc
-81 _ 200524890 96137.doc
82- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） Γ ^ CHj v° 156 xci; 157 348.20 2.66 83- 96137.doc 200524890 96137.doc 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） p r\ 0。 01^ 158 350.20 1.82 160 326.20 1.64
84- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） O . c, M / (K。 161 330.40 1.92 .xp ^ 0 162 314.20 1.52
96137.doc -85- 200524890
96137.doc 86- 200524890 96137.doc
87- 200524890
96137.doc 88- 200524890
96I37.doc 89- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） 176 321.00 2.34 。。么 177 395.00 2.35 90- 96137.doc 200524890 96137.doc
-91 - 200524890
96137.doc 92- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） Cl 182 397.00 2.34 0 ό 人 0〆、0 183 444.20 2.14 -93 - 96137.doc 200524890
96137.doc 94- 200524890 96137.doc 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） Ο Η —\ 1,0/ ο 186 369.00 2.16 。公 Ο Ν \ 187 387.20 2.14
95- 200524890
96l37.doc 96- 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） fn k' Ο, 190 287.20 1.82 Q 191 349.20 2.30 97- 96137.doc 200524890 化合物 Cmpd # LC/MS m/z LC-RT (分鐘） a 192 337.40 2.45 實例 96、102、106、125、129、139、140、150、160 及 177中之A-環亦可例示為 112
實例
實例11 8中之A環亦可例示為
實例8 細胞内鈣之功能性活化作用以測定簟毒鹼受體活性 96137.doc -98- 200524890 3 7°C下在含有5% C02之潮濕氣氛中在組織培養瓶中以單 層種養表達簟毒鹼受體（Ml至M5)之CHO細胞且每隔3-5天 繼代移種（passaged)—次。種養基質為道爾貝克氏改質依戈 爾氏基質（Dulbecco’s modified eagles medium)(DMEM， Gibco Cat# 1243 0 -054)，其含有 25 mM Hepes且用胎牛血清 (Hyclone，Cat# SH30071.03)、0.1 mM MEM非必需胺基酸 (GIBCO，Cat# 11140-050)、1 mM MEM 丙酮酸鈉（GIBCO Cat# 11360-070)及100單位/毫升之青黴素G及100 gg/毫升 之鏈黴素（GIBCO Cat# 15 140-122)補充。重組蕈毒鹼受體細 胞株使用含有25 pg/毫升芥森（zeocin)及500 pg/毫升G418 (M1-CHO)、4 pg/毫升嘌呤黴素、50 μ§/毫升芬森及2.5 pg/ 毫升殺稻瘟菌素（M2及M4-CHO)或50 pg/毫升芬森及4 pg/ 毫升嘌呤黴素（M3及M5-CHO)之基質在抗生素壓力下種養。 在 80-90% 密集度（confluence)下用 Versene(GIBCO Cat# 15040-066)採集細胞，藉由離心法收集並播種18-24小時， 而後在背壁式、底部透明之384-孔盤（BD Biocoat，聚-D-離 胺酸，Cat# 3 56663)中以5,000-10,000細胞/孔之密度進行鈣 檢定。實驗那天，藉由洗盤機（Bioteck Instruments，ELX 405) 利用含有1 mM羧苯磺丙胺之bathl緩衝液（140-mM NaCl， 4.5-mM KC1，2-mM CaCl2，1-mM MgCl2，10-mM Hepes-Na， 10-mM葡萄糖，pH值7.4，以及NaOH)洗滌細胞。接著，將 I弓染料 Fluo-3(於 4 μΜ下之 25 μΐ/孔之 Fluo-3 AM，Molecular Probes F-l241，其在含有1 mM羧苯磺丙胺之Bath 1緩衝液 中）添加到盤洗滌後留存在各孔中之25 μΐ Bath 1中且在 96137.doc -99- 200524890 3 7°C下經60-90分鐘將染料載入組織培養培育器中。使用洗 盤機用含有1 mM羧苯磺丙胺之Bath 1移除螢光染料，洗滌 過之後剩餘25 μΐ/孔之該溶液。另外，可藉由將於含有1 mM 羧苯磺丙胺之Bath 1中之5 μΐ 5X溶液染料（每染料瓶10毫升 Cat# R7182以生成溶液20Χ)加入至20 μΐ相同緩衝液中而將 來自 Molecular Devices(Calcium 3 Assay Reagents，Cat # R7 181)之鈣指示劑裝載至細胞。在裝載60分鐘後，無需移 除染料即可進行該實驗。 藉由在含有1 mM魏苯續丙胺之bath 1中復原預潰染 (pre-spotted)之化合物而在 96-孔盤（圓底，Costar Corning Cat# 3 656)中以2x倍濃度製備化合物。最終DMSO濃度為0.5 %，且DMSO之量在各檢定盤中經規格化。為測定化合物對 於蕈毒驗受體之激動劑作用，使用FLIPR 3 Instrument (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)之多通道自控系統將復 原之化合物添加（25 μΐ化合物/孔）入細胞檢定盤（含有25 μΐ/ 孔）。為測定化合物對於蕈毒鹼受體之功能抑制作用，將復 原化合物添加（25 μΐ化合物/孔）至檢定盤且預先培養15分 鐘，而後添加3Χ EC80下之25 μΐ碳醯膽鹼用於各蕈毒鹼亞 型。或者，該等化合物可與激動劑同時共同施用。在兩個 檢定模式中，使用FLIPR 3裝置記錄螢光歷經60秒鐘（激勵 波長為48 8 ηΜ且發射波長為540 nm)。 藉由篩查整個家族（Ml到M5細胞）之化合物活性來評估 蕈毒鹼化合物之效價、功效及選擇性。 吾人發現：本發明之化合物選擇性地調節簟毒鹼受體， 96137.doc -100· 200524890 超過對其它受體類型之選擇性。 實例9 : lS-内醯胺酶檢定以測定簟毒鹼受體活性 表達簟毒鹼受體（Ml至M5)及含有基因報告系統（心内醯 胺酶）之CHO細胞，其中該基因報告系統具有由鈣釋放 (NFAT活化作用）調控之轉錄控制。見Zlokarnik，G; Negulescu，Ρ·Α·; Knapp，Τ·Ε·; Mere，L; Burres，N; Feng，L; Whitney，M; Roemer，K; Tsien，R.Y·之 Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with iS-lactamase as reporter 〇 Science, 1998 Jan 2， 279 (5 347):84-8)。37°C下在含有5% C02之潮濕氣氛中在組織培 養瓶中以單層成長細胞且每隔3-5天繼代移種一次。成長培 養基為道爾貝克氏改質依戈爾氏培養基（DMEM，Gibco Cat# 12430-054)，其含有25 mM Hepes且用10%胎牛血清 (Hyclone，Cat# SH30071.03)、0.1 mM MEM非必需胺基酸 (GIBCO，Cat# 11140-050)、1 mM MEM 丙酮酸鈉（GIBCO Cat# 11360-070)及100單位/毫升之青黴素G及100 /xg/毫升 之鏈黴素（GIBCO Cat# 15 140-122)補充。重組蕈毒鹼受體細 胞株使用含有25 Mg/毫升芥森及500 /xg/毫升G418 (Ml - CHO)、4 gg/毫升嘌吟黴素、50 gg/毫升芥森及2.5 #g/ 毫升殺稻瘟菌素（M2及M4-CHO)或50 Mg/毫升芥森及4 gg/ 毫升嘌呤黴素（M3及M5-CHO)之培養基在抗生素壓力下成 長。 在 80-90%密集度下用 Accutase(Innovative Cell Technologies， 96l37.doc -101 - 200524890
Inc. Cat# AT104)採集細胞，藉由離心法收集並在黑壁、底部 透明之 384-孔盤（BD Biocoat，聚-D-離胺酸，Cat# 356663) 中以15,000-20,000細胞/孔之密度播種2-6小時。用 DMEM+1%胎牛血清置換基質且再培養12-18小時，而後進 行β-内醯胺酶檢定。實驗那天，藉由於DMEM +1% FBS中 復原預潰染之化合物而在96-孔盤（圓底，C〇star C〇rning Cat# 3656)中以lx倍濃度製備化合物。最終DMSO濃度為0.5 %，且DMSO之量在各檢定盤中經規格化。為測定蕈毒鹼受 體對於化合物之激動劑作用，用Multimek 96(Beckman)之多 通道自控系統將復原之化合物添加（25 μΐ化合物/孔）至細胞 檢定盤（其中已移除基質）。在37°C、5% C02下與細胞一起 培養化合物3小時以允許表達報告基因β-内醯胺酶。 3小時後，將5 μ 6Χ倍濃CCF2/AM染料加入檢定盤並在室 溫下培育1小時。用CytoFluor系列4000(PerSeptive Biosystems)測定兩個波長（460 nm及530 nm)之榮光發射’ 且對報告基因表達之估算係如先前公開案中所指明而確定 {Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien5 R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter o Science，1998 Jan 2, 279(5347):84-8}。 用β-内醢胺酶檢定發現：本發明之化合物調節蕈毒鹼受 體活性。 96137.doc -102«

Claims (1)

  1. 200524890 、申請專利範圍： 驗受體活性用 之 一種將式（I)之化合物用於製備供調節簟毒 藥物中之用途，
    其中： B係選自
    (£&gt;NMN-? 0-ν^ν1 (丨〇。1-4 烷基（iii) D為 CF2、CH2*CHR9 ; 至4個取代之笨 環C係視情況經R1、、r3、r4或r5中之1 基； 環A係3-8員單環碳環、7_14員雔罗 ^ 1 ^ ^ 只又％石反％、7-14員三環石山 環、3-8員單環雜環、7_14員雙 、反 只又衣亦隹％或7-14員三環雜環， 其中該等雜環含有1-5個選自〇、S&amp;N之原子； 其中環A含有至多5個獨立選自Rl、r2、r3、 代基； 各R獨立為氧基或（(C1-C4)脂族）; 各Q:獨立為 i 基、CN、n〇2、CF3、〇CF3、〇h、sr6、 ()2 S〇2R、N(R6)2、Nr6r8、C〇〇H、COOR6或 OR6 ; 獨立為視情況經1-3個獨立選自Rl、仏4或反5之取代基 取代之脂族； 96137.doc 200524890 各R3獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜環或雜芳基各自視情況經1-3個獨立選自 R1、R2、R4或R5之取代基取代； 各 R4獨立為 OR5、OR6、0C(0)R6、0C(0)R5、0C(0)0R6、 0C(0)0R5、0C(0)N(R6)2、0C(0)N(R5)2、0C(0)N(R6R5)、 S(0)iR6、S(0)iR5、S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、 C(0)R5、C(0)OR5、C(0)R6、C(0)OR6、C(0)N(R6)2、 c(o)n(r5)2、c(o)n(r5r6)、c(o)n(or6)r6、c(o)n(or5)r6、 C(0)N(0R6)R5、C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、 C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、 NR5C(0)R5、NR6C(0)R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)0R6、 NR5C(0)0R6、NR6C(0)0R5、NR5C(0)0R5、NR6C(0)N(R6)2、 NR6C(0)NR5R6、NR6C(0)N(R5)2、NR5C(0)N(R6)2、 NR5C(0)NR5R6、NR5C(0)N(R5)2、NR6S02R6、NR6S02R5、 NR5S02R5、NR6S02N(R6)2、NR6S02NR5R6、NR6S02N(R5)2、 NR5S02NR5R6、NR5S02N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、 N(OR5)R5 或 N(OR5)R6 ; 各R5獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜環或雜芳基各自視情況經1-3個R1取代； 各R6獨立為Η或視情況經R7取代之脂族； 各R7獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜環或雜芳基各自視情況經（C^Cd-直鏈或支 鏈烷基、（C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞曱二氧基、 96137.doc -2- 200524890 1，2-伸乙二氧基或（CH2W中之1至2個取代； 各Q係獨立選自鹵基、CN、N02、CF3、OCF3、〇H、s 月曰無、s(o)_脂族、s〇2_脂族、c〇〇H、c(〇)〇_脂族或〇·脂 族； s 各R8獨立為胺基保護基團； 各R9獨立為R2、尺3或反6 ; 各i獨立為〇、1、2或3 ; 各m獨立為〇或1 ;且 各η獨立為〇或1 ; c為苯基且B為六氫u比畊時，則環A 其進一步限制條件為 (i)當 η為 1，D 為 CH2，
    —-—Ph 不為 Ph ; ，D為CH2, C為苯基且B為六氫吡畊時，則環a 不為 (iii)當η為0，C為苯基且B為六氫吡啡時，貝,】環A不 衣不為
    (iv)當η為1，D為CH2，環A為視情況經取代之^ 2 3斗 氫喹啉，且B為六氫。比畊時，則C不為經_基取代之笨臭 經-OCH3取代之苯基或經鹵基及-OCH3取代之笨&amp; . 96137.doc 3- 200524890 (v)當η為1
    其 中’ R2〇為-C(0)R5、-C(0)R6、-C(0)0R5、-C(0)0R6，且 B 為六氫％畊時，則C不為視情況經鹵基或-0CH3取代之苯 基。 2.如請求項1之用途，其中D為CH2或CHR9。 3·如請求項1之用途，其中〇為ch2或CF2。 4·如睛求項3之用途，其中d為CH2。 5·如睛求項2之用途，其中〇為chR9。 6·如晴求項1-4中之任一項之用途，其中η為〇。 7·如請求項1_4中之任一項之用途，其中η為1。 8·如印求項1之用途，其中Α為視情況經1-5個獨立選自R1、 R、R、R4或R5之取代基取代之單環C3-C8環脂族環。 9·如μ求項8之用途，其中八為環丙基、環戊基、環己基或環 庚基’其各自視情況經1-5個獨立選自R1、R2、R3、尺4或r5 之取代基取代。 10·如請求項1之用途，其中A為雙環、橋接雙環或橋接三環 C7_C14環脂族環，其各自視情況經ι·5個獨立選自r1、R2、 r3、R4或R5之取代基取代。 Π·如請求項1之用途，其中八為i-金剛烷基、2_金剛烷基、卜 降偌基或1-雙環[2·2·1]-庚-5_烯_2_基。 12.=求項i之用途’其中A為單環、雙環、橋接雙環或橋接 :%C3_C12雜環，其各自視情況經卜5個獨立選自r1、R2、 96137.doc 4- 200524890 R3、之取代基取代’其限難件為環纽及環A之任 何取代基不包括鹼性氮原子。 Π.如請求項12之用途，其中八係選自視情況經取代之^各咬 基、四氫吱喊基、四氫嗟吩基、二氧戊環基、吼洛琳基、 哌喃基、旅啶基、丨+二氧雜環己烧基、嗎啉基、丨斗二嗟 烷基⑽hianyl)、硫嗎琳基或十朵琳基，其限制條件為環A 以及環A之任何取代基不包括鹼性氮原子。 14·如請求項1之用途，其中a為
    其中 X、Y及Z5各自獨立為CR，； Χι 及 丫！獨立選自一鍵、CH2、CHR9、〇、s、NR,、C(O)、 S(O)或S〇2，其限制條件為Xj 丫！不同時為一鍵； Z為 C(R’)2、C(R’)2-C(R，)2、C(R，)2-Q、或 Q、其中 Q係 〇、 NR1、S(O)、S02或 C(O); 各 Zi、Z2、Z3 及 Z4 獨立選自 CH2、CHR，、Ο、S、NR，、C(O)、 S(O)、S02 ; R’選自（(C1-C4)脂族）m-Q1、S(0)iR6、S(0)iR5、S02N(R6)2、 % S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、C(0)R6、 C(0)0R6、C(0)N(R6)2、c(o)n(r5)2、c(o)n(r5r6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 96137.doc -5. 200524890 c(o)n(or5)r5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5、R2、或 R6，其限制條件為當 X!、Y!、Z、Zi、 Z2、Z3 及 Z4 中之任一為 NR’時，則 R’為 S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)OR5、 C(0)R6、C(0)OR6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5 〇 15·如請求項1之用途，其中A為
    Xdf 立選自一鍵、CH2、CHR9、Ο、S、NR，、C(O)、S(O)、 S〇2 ； R，選自（(C1-C4)脂族）m-Q1、S(0)iR6、S(0)iR5、S02N(R6)2、 S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、C(0)R6、 C(0)0R6、c(o)n(r6)2、C(0)N(R5)2、c(o)n(r5r6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5、R2或R6，其限制條件為當 Xi、Yi、Z、Zi、Z2、 Z3 及 Z4 中之任一為 NR* 時，則 R’ 為 S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 96137.doc -6- 200524890 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 C(0)N(0R6)R6 、C(0)N(0R5)R6 、C(0)N(0R6)R5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5 ; y為0、1或2 ; z為0、1或2 ;且 鍵r視情況為單鍵或雙鍵； 其限制條件為當D為CH2、y為1且z為2時，XI不為C(O)或 -CH(OH)-。 16. 如請求項1之用途，其中B為六氫吡畊。 17. 如請求項1之用途，其中式（1)之該化合物係選自如下化合物 中之任一
    96137.doc 200524890
    200524890
    19 20 21 22 23
    30 31 32 33 96137.doc -9- 200524890
    200524890
    200524890
    55
    61
    96137.doc 200524890
    96137.doc 200524890
    18.如請求項1之用途，其中式（I)之該化合物係選自如下化合物 中之任一 96137.doc -14- 200524890
    96137.doc -15- 200524890
    96137.doc -16- 200524890
    96137.doc -17- 200524890 CO 〇 107 Qpr 108 Γ 109
    96137.doc -18- 200524890
    96137.doc -19- 200524890
    96137.doc -20- 200524890 Ό 125 &lt;^ι 夕。广 Cl 126 9 0 127
    96137.doc -21- 200524890
    96137.doc -22- 200524890 9 0 138 0：〇Λ 139 140
    96137.doc -23- 200524890
    96137.doc -24- 200524890 cA〇t &lt;9 150 151 0 cy 152
    96137.doc -25- 200524890
    96137.doc -26- β Ο CM, 161 Ο&lt;έ 9
    162 163 200524890 0 166 oc八 167 rCHj Λ V 168 6&quot;
    96137.doc -27- 200524890
    96137.doc -28- 200524890
    96137.doc -29- 200524890
    96137.doc -30- 200524890
    19·如靖求項1之用途，其中該方法係對於Μι及Μ4中之至少一 個具有選擇性。 20·如α求項19之用途，其中該方法係對於具有選擇性。 21.如明求項!之用途，其中該調節為活化作用。 22· 一種具有式（Π)之化合物：
    其中： Β選自
    D為 CF2、CH2 或 CHR9 ; 環C為視情況經…、尺^汉^…或“中之丨至斗個取代之 基； 環ΑΠ選自： 96i37.doc -31- 200524890
    X、Υ&amp;Ζ5各自獨立為CR’ ； XAYl獨立選自一鍵、CH2、CHR9、Ο、S、NR，、C(O)、 S(O)、S02，或者义1與丫1共同為-CH=CH_，其限制條件為X! 及Yl不同時為一鍵； 各 Z獨立為 C(R，)2、C(R，)2-C(R，)2、C(R，)2-Q 或 Q，其中 Q 為 Ο、NR，、S(O)、S024C(0); 各 Zi、Z2、Z3 及 Z4獨立選自 CHR，、Ο、S、NR1、C(O)、 S(O)、S02 ; 各 R’獨立選自（（C1-C4)脂族）m-Q1、S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、 c(o)n(or5)r6 、 c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5、R2或 R6，其限制條件為當 Xi、Yi、Z、Zi、Z2、 Z3 及 Z4 中之任一為 NR’ 時，則 R’ 為 S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(〇)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5 ； 96137.doc -32- 200524890 各R1獨立為氧基或（（C1-C4)脂族）m-Q1 ; 各 Q1獨立為鹵基、CN、N02、CF3、OCF3、OH、SR6、 S(0)R6、S02R6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或 OR6 ; 各R2獨立為視情況經1-3個獨立選自R1、R4或R5之取代基 取代之脂族； 各R3獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜環或雜芳基各自視情況經1-3個獨立選自 R1、R2、R4或R5之取代基取代； φ 各 R4獨立為 OR5、OR6、0C(0)R6、0C(0)R5、0C(0)0R6、 0C(0)0R5、0C(0)N(R6)2、0C(0)N(R5)2、0C(0)N(R6R5)、 S(0)iR6、S(0)iR5、S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、 C(0)R5、C(0)0R5、C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、 c(o)n(r5)2、c(o)n(r5r6)、c(o)n(or6)r6、c(o)n(or5)r6、 C(0)N(0R6)R5、C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、 C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、 NR5C(0)R5、NR6C(0)R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)0R6、 ® nr5c(o)or6、NR6C(0)0R5、NR5C(0)0R5、NR6C(0)N(R6)2、 NR6C(0)NR5R6、NR6C(0)N(R5)2、NR5C(0)N(R6)2、 NR5C(0)NR5R6、NR5C(0)N(R5)2、NR6S02R6、NR6S02R5、 NR5S02R5、NR6S02N(R6)2、NR6S02NR5R6、NR6S02N(R5)2、 NR5S02NR5R6、NR5S02N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、 N(OR5)R5 或 N(OR5)R6 ; 各R5獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 96137.doc -33- 200524890 脂族、芳基、雜 6 或雜芳基環各自視情況經1-3個R1取代； /蜀立為H或視情況經R7取代之脂族； 各R獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜靈 或雜芳基環各自視情況經（Cl-C6)-直鏈或 支鍵烧基、（C2_c0)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2_亞甲二氧 基伸乙二氧基或（CH2)n-Q2中之1至2個取代 各〇獨立選自鹵基、CN、N02、CF3、OCF3、OH、S-脂 族、S(〇)·脂族、S〇r脂族、COOH、C(0)0-脂族或〇-脂族； 各R8獨立為胺基保護基團； 各R9獨立為R2、R3或r6 ; 各i為0、1、2或3 ; 各m為0或1 ; 各η為0或1 ;且 其進一步限制條件為 ⑴當C為二甲基-氟-苯基，η為1，D為CH2, Ζ為c(CIi3)2， X及Y均為CH且B為六氫。比畊時，則Χι&amp;Υι均不為CH2 ;且 (ii) 當C為經R2取代之苯基，d為CH2，η為1，且b為六氣 0比畊時，則環Α„不為金剛烷基；且 (iii) δ亥化合物不為1-苯基-4-4(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲 基·六鼠0比p井。
    23.如請求項22之化合物，其中環AlI為 96137.doc -34- 200524890 24·如請求項23之化合物’其中X及Y為CH。 25. 如請求項23之化合物’其中X及γ中之各Rf係不相同。 26. 如請求項23之化合物，其中乂丨及丫丨均為CH2。 27. 如請求項23之化合物，其中X1&amp;Y1共同為-CH=CH-。 28·如請求項23之化合物，其中Xj Yi中之一為ch2且Xj Yi 中之另一為NRf。 29.如請求項23之化合物，其中Z為Ο、CH2或NR，。 30·如請求項23之化合物，其中Z為C(O)、-CH2-C(0)-或 -C(0)-CH2- 〇 if
    Zi 31·如請求項22之化合物，其中環Απ為 Z5 。 32·如清求項3 1之化合物，其中各义丨及Z2獨立為CH2、CHR，、 NR·或 C(〇) 〇 33·如請求項31之化合物，其中各心及心獨立為cH2或NR,。 34·如請求項31之化合物，其中各2：1及22為(：：112。
    35·如請求項22之化合物，其中環Ah為 36.如明求項35之化合物，其中各21及Z3獨立為CH2或NR，。 37·如請求項35之化合物，其中&amp;及乙各自為CH&quot; 38·如明求項35之化合物，其中各X及γ為cr，。 96137.doc -35- 200524890 3 9.如請求項35之化合物，其中各X及Y為CH。 40. 如請求項22-39中之任一項之化合物，其中B為六氫吡啡。 41. 如請求項22之化合物，其係選自
    96137.doc •36- 200524890
    96137.doc -37- 200524890
    96137.doc -38- 200524890
    ο Ο jj) kk) 11)
    96137.doc -39- 200524890
    42.如請求項22之化合物 96137.doc 40- 200524890
    96137.doc -41- 200524890
    96137.doc -42- 200524890 101 A) &lt;9 102 &amp;〇^ 104
    96137.doc -43- 200524890 Qp 108 OVT 乂 Γ 109 (¾ 善V 110 丄D
    CM,
    111 112 rc\ 113 96137.doc -44- 200524890 Q &quot;ό 114 0 115 9 Γ 116
    96137.doc -45- 200524890
    96137.doc -46- 200524890
    96137.doc -47- 200524890 e, &amp;〇 136 139 140
    96137.doc -48- 200524890
    96137.doc -49- 200524890 CHj [ 155 157 c? 158
    96137.doc -50- 200524890
    96137.doc -51- 200524890 177 Μ 178 CJ 179 0&quot;~S ~*〇 一丨一
    96137.doc -52- 200524890
    96137.doc -53- 200524890
    43. —種式III之化合物
    (III)； 其中： B選自
    -54- 96137.doc 200524890 D為 CF2、CH2 或 CHR9 ; 環C為視情況經R1、R2、R3、R4或R5中之1至4個取代之苯 基； 環Απι為
    Xdf 立選自一鍵、CH2、CHR9、Ο、S、NRf、C(O)、S(O)、 S02 ; 各 R，獨立選自（（C1-C4)脂族）m-Q1、S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 c(o)n(or5)r5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5、R2 或 R6，其限制條件為當 Xi、Yi、Z、Zi、Z2、 Z3 及 Z4 中之任一為 NR’ 時，則 R1 為 S(0)iR6、S(0)iR5、 S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5、 C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、C(0)N(R5)2、C(0)N(R5R6)、 c(o)n(or6)r6 、c(o)n(or5)r6 、c(o)n(or6)r5 、 C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、 C(NOR5)R5 ; R1為氧基或（(C1-C4)月旨族 U-Q1 ; 各Q1獨立為鹵基、CN、N02、CF3、OCF3、OH、SR6、S(0)R6、 96137.doc -55- 200524890 S02R6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或 OR6 ; 各R2獨立為視情況經1-3個獨立選自R1、R4或R5之取代基 取代之脂族； 各R3獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜環或雜芳基環各自視情況經1-3個獨立選自 R1、R2、R4或R5之取代基取代； 各 R4獨立為 OR5、OR6、0C(0)R6、0C(0)R5、0C(0)0R6、 0C(0)0R5、0C(0)N(R6)2、0C(0)N(R5)2、0C(0)N(R6R5)、馨 S(0)iR6、S(0)iR5、S02N(R6)2、S02N(R5)2、S02NR5R6、 C(0)R5、C(0)0R5、C(0)R6、C(0)0R6、C(0)N(R6)2、 c(o)n(r5)2、C(0)N(R5R6)、c(o)n(or6)r6、c(o)n(or5)r6、 C(0)N(0R6)R5、C(0)N(0R5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、 C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、 NR5C(0)R5、NR6C(0)R6、NR6C(0)R5、NR6C(0)0R6、 nr5c(o)or6、nr6c(o)or5、NR5C(0)0R5、NR6C(0)N(R6)2、 NR6C(0)NR5R6、NR6C(0)N(R5)2、NR5C(0)N(R6)2、鲁 NR5C(0)NR5R6、NR5C(0)N(R5)2、NR6S02R6、NR6S02R5、 nr5so2r5、nr6so2n(r6)2、nr6so2nr5r6、nr6so2n(r5)2、 NR5S02NR5R6、NR5S02N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、 N(OR5)R5 或 N(OR5)R6 ; 各R5獨立為環脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 脂族、芳基、雜環或雜芳基環各自視情況經1-3個R1取代； 各R6獨立為Η或視情況經R7取代之脂族； 96137.doc -56- 200524890 ^ 獨立為％脂族、芳基、雜環或雜芳基環，其中該環 :芳基、雜裱或雜芳基各自視情況經（CrCJ-直鏈或支 鏈烷基、（C^C：6)直鏈或支鏈烯基或炔基、丨，2_亞曱二氧基、 ’伸乙一氧基或（CH2)n-Q2中之i至2個取代； ^㈣獨立選自齒基、CN、N〇2、❿、〇CF3、〇H、s月旨 昶、s?)_脂族、s〇2_脂族、c〇〇H、c(〇)〇_脂族或〇_脂族; 各R8獨立為胺基保護基團； 各R9獨立為R2、r^r6 ; 各i為0、1、2或3 ; 各m為〇或1 ; 各η為〇或1 ; 各y為0、1或2 ; 各2為〇、1或2，其限制條件為y+z為1、2或3 ;且 鍵r為單鍵或雙鍵； 其限制條件為當D為CH2，y為1且2為2時，則χι不為c(〇) 或-CH(〇H)… 44. 45. 46. 47. 如請求項43之化合物，其中。 如請求項43之化合物，其中X4_n(c(〇)〇R5)一。 如請求項43、44或45中任一項之化合物，其中B為六氫吡畊。 如凊求項4 3之化合物，其係選自 96137.doc -57· 200524890
    96137.doc -58- 200524890
    96137.doc -59- 200524890
    48·如請求項43之化合物，其係選自 96137.doc -60- 200524890
    96137.doc -61- 200524890
    96137.doc -62- 200524890 广 (tp 101 102 104
    96137.doc -63- 200524890 Qp 108 Γ 109 (¾ 110
    96137.doc -64- 200524890 Q 114 0 115 9 。〇 Γ 116
    96137.doc -65- 200524890
    96137.doc -66- 200524890
    96137.doc -67- 200524890 &amp;〇r 136 Λ A 139 , 140
    96137.doc -68- 200524890 Γ1 σ:， 146 π -〇JD 147 &amp;〇r 148
    96137.doc -69- 200524890 CMj / j 155 157 P 0。 158 % 160 (V &amp;广 161 ώ 162 -70- 96137.doc 200524890
    96137 doc 200524890 本O' 。。么 177 178 Ozzs ZZO k 179
    96137.doc -72- 200524890 Γ\ οΧΜ 0 Η —1 1 〇 Q \ 184 。公 Ο Ν—, ο 186 Ά Ο Ν—、 187 ό κι—\ lc (1} % /Mj CMj \ 、S、 Q Cl 188 P Qh 190 0 191 -73- 96137.doc 200524890
    50. -種將如請求们之化合物用於製備供治療哺乳動物中 蕈毒驗受體調控疾病或降低其嚴重程度用之藥物 途。 51. 如請求項50之用途，其中該蕈毒鹼受體為以〆 52·如請求項50之用途，其中該蕈毒鹼受體為Μ〗。 53· -種將如請求们之化合物用於製備供治療患者中疾病 或降低其嚴重程度狀藥物之用途，其巾該錢係選自 CNS衍生之病纟交，其包括認知失調症、注意力不足過動症 (ADHD)肥胖症、阿鉍海默症（Aizheimer，sdisease)、諸 如血g型失智症之各種癡呆症、與CNS失調症相關之精神 病（包括精神分裂症、躁症、雙極性病症）、疼痛病症（包 括急性症候群）、亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s Chorea)、弗利德來運動失調症（priederichk ataxia)、妥瑞 症候群（Gilles de la Tourette’s Syndrome)、唐氏症候群 96i37.doc •74- 200524890 (Downs Syndrome)、匹克症（Pick disease)、臨床抑營症、 帕金森氏症（Parkinson’s disease)、周邊失調症諸如降低青 光眼中眼内壓及治療包括修格倫氏症候群（Sj0gren’s Syndrome)之乾眼及乾口、心搏緩慢、胃酸分泌、哮喘、 GI障礙及傷口癒合。 96137.doc 75- 200524890 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    96137.doc
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