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TW200423872A - Novel anthelmintic and insecticidal compositions - Google Patents

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TW200423872A
TW200423872A TW093103924A TW93103924A TW200423872A TW 200423872 A TW200423872 A TW 200423872A TW 093103924 A TW093103924 A TW 093103924A TW 93103924 A TW93103924 A TW 93103924A TW 200423872 A TW200423872 A TW 200423872A
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TW
Taiwan
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thio
triazol
phenyl
methoxyphenyl
ethyl ketone
Prior art date
Application number
TW093103924A
Other languages
English (en)
Inventor
Byung Hyun Lee
Martha Jane Larsen
Teresa Maria Kubiak
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
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Description

200423872 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上有關一種新穎之驅蟲和殺蟲組成物，詳 言之，一種含有三唑衍生物以作爲活性成份之組成物。 【先前技術】 人類及動物族群之寄生蟲感染的防治仍爲重要之全球 性努力方向。致病性有機體可分爲線蟲綱、條蟲綱及吸蟲 綱或原生動物門之體內寄生蟲，或節肢動物門之體外寄生 蟲。前者包含胃部、腸道、淋巴系統、組織、肝、肺、心 臟及腦之感染。實例包括旋毛蟲病、淋巴性絲蟲病、絲蟲 病、血吸蟲病、利什曼氏病（leishmaniasis)、錐蟲病、 梨形蟲病、球蟲病及瘧疾。後者體外寄生蟲包含蝨、蜱、 邬、刺吸蠅（biting flies )、跳蚤及蚊。此等經常成爲體 內寄生蟲傳播給人類或動物宿主之媒介及中間宿主。雖然 特定蠕蟲病可使用已知藥物治療，但抗藥性之發展使得進 一步尋求新一代驅蟲劑之改良效果成爲必要。 長時間以外，皆認爲體外寄生蟲諸如跳蚤、蜱、刺吸 蠅及其類者之防治係爲人類及動物保健法之一重要層面。 傳統之治療係局部施藥，諸如出名之家畜藥浴，該種治療 實際上仍廣爲使用。然而，最現代之硏究是針對於可經口 投藥或非經腸投藥於動物，且可在寄生蟲吸食接受治療之 動物的血液時將之毒殺，而達到防止體外寄生族群的化合 •5- (2) 200423872 體內寄生蟲，尤其是腸道寄生蟲，之防治亦爲人類及 動物保健法之一重要層面。雖然使用許多殺體外寄生蟲劑 及殺體內寄生蟲劑，但此等藥物仍有各種問題，包括活性 範圍有限、需重複治療、及在許多情況下寄生蟲產生抗藥 性。因此，新穎之殺體內寄生蟲劑及殺體外寄生蟲劑需確 定長期安全且有效地治療虜泛之寄生蟲。 儘管有前述教示，技術界仍需要處理害蟲之方法。 阿列托抑制釋放因子（a 11 a t 〇 s t a t i n s )係爲一種重要之 昆蟲神經激素，控制包括進食、移動、營養吸收、複製、 生長及感知之各種不同功能 （Nichols, R.? J.Neurogenetics, 2002，16，1-18; Birgulet ^ ? The EMBO J，，1999，18, 5892-5900; Lenz 等 5 Biochem. Biophys. Res Comm. 2000，2 73，1126-1131 ) 〇 【發明內容】 根據本發明’提供一種可防治昆蟲之新穎的物質組成 物。該組成物係包含具有通式I之三唑衍生物：
N一N Λ义s R2 〇
式I 其中R]、R2及R4個別選自Η、烷基、苯基、經 取代之苯基、苄基、經取代之苄基、雜芳基、經取代之雜 方基、雜芳基伸甲基及經取代之雜芳基伸甲基； -6 - (3) (3)200423872 爲Η、CC 8烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳 基； 以作爲活性成份。此等本發明提供含有通式I化合物 之組成物，及通式I化合物及其組成物作爲殺昆蟲劑及驅 蟲劑的用途。 【實施方式】 定義 在本文中，使用以下辭彙。“烷基”一辭本身或作爲另 一取代基之一部分時，除非另有陳述，否則係表示具有所 示之碳原子數（即，係表示1至8個碳原子）的直 鏈或分支鏈、或環狀烴基，或其組合物，其可完全飽和、 單-或多不飽和，且可包含二-及多價基團。飽和烴基之實 例係包含基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第三丁基、異丁基、第二丁基、環己基、（環己基） 乙基、環丙基甲基、下列基團之同質物及異構物··例如正 戊基、正己基、正庚基、正辛基，及其類者。不飽和烷基 係爲具有一或多個雙鍵或參鍵之基團。不飽和烷基之實例 包含乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、1-異戊烯基、2-(2-丁 二烯基）、2,4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基）、乙炔 基、卜及3 -丙炔基、3 - 丁炔基、及更高級之同系物及異構 物。“伸烷基”一辭本身或作爲另一取代基之一部分係表示 自烷所衍生之二價基團，例示爲-ch2ch2ch2ch2-。 “烷氧基......烷胺基”及“烷硫基”等辭係表示個別具有 (4) (4)200423872 經由氧、氮或硫原子鍵結於分子之其餘部分的烷基。相同 地，“二烷胺基，，一辭係習用以表示-NRR，其中R基團可 爲相同或相異烷基。 “雜烷基”本身或與其他用辭組合時，除非另有陳述， 否則表示安定之直鏈或分支鏈、或環狀烴基，或其組合 物，完全飽和或含有1至3不飽和度，由所述數目之碳原 子及一至三個選自0、N及S之雜原子所組成，且其中該 氮及硫原子可視情況經氧化，且該氮雜原子可視情況經季 鹼化。該雜原子Ο、N及S可位於該雜烷基的任何內部位 置。實例包含-ch2-ch2-o-ch3、CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3 、 CH2-S-CH2-CH3 、 -CH2-CH2-S(0). CH3、-CH2-CH2-S(0)2-CH3 ^ -CH = CH-0-CH3 > -Si(CH3)3. 、-ch2-ch=n-och3、及-ch = ch-n(ch3)-ch3。 可連續有多達兩個雜原子，諸如例如-^411-0 C Η 3。該用辭“雜烷基”亦包括下文中詳述爲“雜環烷基，， 之基團。該辭“伸雜烷基”本身或作爲另一取代基之一部分 時係表不自雜院基所衍生之二價基團，例如_ C Η 2 - C Η 2 · S · CH2CH2 -及- CH2-S-CH2CH2-NH-CH2-。就伸雜院基而言， 雜原子亦可佔據任一鏈端或兩鏈端。而且，就伸院基及伸 雜烷鍵合基而言，並未指出該鍵合基之取向。 “環烷基”及“雜環烷基”用辭本身或與其他辭彙組合 時’除非另有陳述，否則個別表示“烷基”及“雜院基，，之環 狀型態。此外，就雜環烷基而言，雜原子可佔有該雜環連 接於分子之其I余部分的位置。環院基之實例包含環戊基、 (5) (5)200423872 環己基、1-環己烯基、3 -環己烯基、環庚基及其類者。雜 環烷基之實例係包含哌啶基、2 -哌啶基、3 - _ D定基' 4 -嗎福啉基、3 -嗎福啉基、四氫呋喃—2 -基、四氫咲喃-3 -基、四氫噻吩·2-基、四氫噻吩-3_基、^哌畊基、2__畊 基及其類者。 “鹵基”或“鹵素”本身或作爲另一取代基之一部分時， 除非另有陳述，否則係表示氟、氯、溴、或碘原子。此 符5諸如“氟烷基”之用辭係包括單氟烷基及多氟烷基。 單獨使用或與其他辭句結合使用之“芳基，，一辭（例如 芳氧基、芳硫氧基、芳烷基）除非另有陳述否則係表示可 爲單環或多環（最多達三環）之稠合或共價鍵合之芳族取 代基。”雜芳基”一辭係包括含有零至四個選自Ν、0及S 之雜原子的芳基環，其中該氮及硫原子係視情況經氧化， 且該氮原子係視情況經季鹼化。該，，雜芳基，，可經由氫原子 鍵結於分子之其餘部分。芳基及雜芳基之非限制實例係包 括本基、1 -萘基、2 -萘基、4 ·聯苯基、1 - D(t咯基、2 ·吼咯 基、3 -吡咯基、3 ·吡唑基、2 -咪唑基、4 -咪唑基、吡哄 基、2-哼唑基、4-Df唑基、2-苯基-4-哼唑基、5-Df唑基、 3-異Df唑基、4-異Df唑基、異哼唑基、2_噻唑基、〇噻 唑基、5·噻唑基、2 -呋喃基、3 -呋喃基、3 -噻吩基、3 -噻 吩基、2 -吡Π定基、3 _吡Π定基、4 -吡Π定基、2 -嚼Π定基、4 _嚼 啶基' 5 -苯并噻唑基、嘌呤基、2 -苯并咪唑基、5 -吲哚 基、1 ·異喹啉基、5 ·異喧啉基、2 - D奎Df啉基、5 -喹Df啉 基、j - D奎琳基及6 - D奎琳基。 (6) (6)200423872 前述芳基環系統之取代基係選自下述可接受取代基。 “芳院基”一辭係包括其中芳基或雜芳基係鍵結於烷基（例 如卡基、苯乙基、吡啶甲基及其類者）或雜烷基（例如苯 氧甲基、2-吡啶氧甲基、3-(1_萘氧）丙基、及其類者） 之基團。前述用辭（例如“烷基”、“環烷基”、“雜烷基，，、 “雜芳基”、“芳基”、“烷氧基，，、“烷基胺基”、“烷基環胺 基”、“二烷基胺基，，及“烷基硫基，，）各包括所示基團之經 取代及未經取代形式。各類基團之較佳取代基係出示於下 文。 烷基及雜烷基之取代基（包括經常稱爲伸烷基、稀 基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環燒 基、及雜環烯基）可爲選自下列基團之各種基團：_ OR’，-〇，=NR，，=N-OR，，-NR，R”，-SR，，-鹵素·， SiR，R”R，-〇C(0)R，，-C(0)R，，-C02R，，C0NR，r，，， 0C(0)NR，R” ， -NR，C(0)R， ， -N R，- C ( 0 )N R，，R，，，， NR，COOR，，·ΝΗ·(：(ΝΗ2) = ΝΗ，-NR, C(NH2) = N-H，·Νη c(nh2)=nr，，-s(o)r，，s(o)2r，，-s(o)2nr，r，，，-Cn 及 N〇2數量爲零至（2N+1)個，其中N係爲該基團中之碳 原子總數。R，、R”及X”個別表示氫、未經取代（ 烷基及雜烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素所取π 之芳基、末經取代之烷基、烷氧基或硫烷氧基、或_ (C1-C4 )烷基。當R’及R”鍵結於相同氮原子時，其$ 與氮原子結合以形成5·、6·、7或7·員環。例如，， 係包括1-毗咯烷基及4 -嗎福啉基。根據前文取代_ ^ -10- (7) (7)200423872 論，熟習此技術者應瞭解“烷基”一辭係包括諸如鹵烷基 (例如-CH3 及-CH2CH3 )及醯基（例如-C ( 0 ) CH3、-C (Ο) CF3、-c(o) CH2OCH3及其類者）之基團。 相同地，芳基之取代基不同且係選自：鹵素、-OR，，-0C(0)R，，-NR，R”，-SR，，-R，，-CN，-N02，-C02R， ， -CONR，R:， ， -C(0)R， ， - 0 C (0 )N R，R ··，，- NR，，C(0)R，， ·ΝΙΙ，，(：（0)2ΙΙ，， -NR、C(〇)NR，，R，，，， -NH- C(NH2) = NH ， -NR，C(NH2) = NH 5 -N H» C (N H 2) = N R ?，-S(0)R’，-S(0)2R’，-S(0)2NR’R”，-N3，-CH(P1i)2，全氟 (C1-C4);〖兀氧基、及全截（C]-C4)院基，數量係由零至 芳族環系統上開放價數之總數；其中R，、R，’及R，，，個別選 自氫、（C】-C8 )烷基及雜烷基、未經取代之芳基、（未 經取代芳基）-()烷基、及（未經取代芳氧基-(CrCd烷基。
芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩個可視情況以通 式-T-C ( Ο ) · ( CH2 ) q-U-之取代基置換，其中τ及U個 別係爲-NH-、-0-、-CH2-或單鍵，且下標q係爲〇至2之 整數。或’芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩個可視情 況以通式- A-(CH2)之取代基置換，其中八及B個別 係爲- CH2-、.〇-、-ΝΗ-、-S— _s(0)…_S(〇) ”、-S (Ο ) aNR’·或單鍵，且r係爲丨至3之整數。所形成之新 環之單鍵中之一可視情況以雙鍵置換。或芳基環之相鄰原 子上的取代基中之兩個可視情況以通式-:^)，-)^ (CH2 ) t-之取代基置換，其中s及t個別係爲〇至3之 -11 - (8) 200423872 整數’且 X 係爲-〇-、-NR’-、-S-、-S(〇) -、-S( 或-S (O) 2NR’-。-NR’-及-S (0) 2NR’-中之取代基 選自氫或未經取代（C^Cs)烷基。 本發明所使用之“雜原子”係包括氧（〇 )、氮（ 及硫（S )。 “醫藥上可接受之鹽”係包括使用相對無毒性酸或 製備之活性化合物的鹽類，視在所述化合物上發現 取代基而定。當本發明化合物含有相對酸性官能性時 藉著使該化合物之中性形式與足量之所需鹼（單純驗 適當之惰性溶劑中）接觸而製得。醫藥上可接受之驗 鹽的實例係包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基、或鎂鹽 類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能性時，酸 鹽可藉著該化合物之中性形式與足量之所需酸（單純 在適當之惰性溶劑中）接觸而製得。醫藥上可接受之 成鹽的實例係包括自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、 單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單 酸、氫碘酸、或亞磷酸及其類者所衍生者，及自相對 性有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二 苄酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、醫藥 接受之、苯磺酸、對-甲苯磺酸、酒石酸、甲磺酸及 者所衍生之鹽，及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及 者之鹽（參照例如Berge等（ 1977) J. Miami. Sci· 19 )。特定本發明化合物同時含有鹼性及酸性官能基 使化合物轉化成鹼或酸加成鹽。 0)2-R，係 鹼或 特定 ，可 或在 加成 ，或 加成 酸或 酸加 碳酸 氫硫 ATT- 無母 酸、 上可 其類 其類 66:1- ，可 -12 - (9) (9)200423872 中性形式之化合物可藉著該鹽與鹼或酸接觸，並依習 用方式單離親代化合物而再生。親代形式之化合物之特定 物性異於各種鹽，諸如在極性溶劑中之溶解度，但就本發 明而言該鹽之其他方面等同於親代形式之化合物。 除了鹽形式之外，本發明提供前驅藥物形式之化合 物。“前驅藥物”一辭係表示已知直接作用之藥物的衍生 物，該衍生物具有較該藥物改良之輸送特性及治療値，且 由酶催化，例如於血液中藉由水解，或化學方法轉變成活 性藥物[參照 T. Higuchi 及 V· Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,55 Vol. 14 of the A.C.S. Symposium
Series; B i o r e v e r s i b 1 e Carriers in Drug Design，e d . Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ( 1 98 7); N otari ? R.E.， “Theory and
Practice of Prodrug Kinetics，“ Methods in Enzymology? 112:309-323 ( 1 9 8 5 ); B o d o r, N.，“Novel Approaches in
Prodrug Design，’’ Drugs of the Future, 6(3): 165-182 (1981);及 Bundgaard， H.， “Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities,” in Design of Pro drugs ( H.
Bundgaard, ed·)，Elsevier，Ν·Υ. ( 1985)]。該前驅藥物係 與具有改良之化學安定性、改良之患者接受性及依從性、 改良之生物可利用性、長作用時間、改良之器官選擇性、 改良之調配物（例如較高之水溶性）、及/或較低副作用 (例如毒性）之標的調配。本發明所使用之“前驅藥物”係 -13- (10) (10)200423872 爲在投藥於受藥者時，於體內釋出式I之活性親代藥物的 任何共價鍵結載劑。式I化合物之前驅藥物係藉著以一方 式修飾位於該化合物上之官能基，而依例行操作或於體內 切除該修飾成爲親代化合物。前驅藥物包含（但不限於） 自式I化合物衍生之化合物，其中羥基、胺或氫硫基係鍵 結於任何基團，當投藥於受藥者時，該基團斷裂以個別形 成游離經基、胺基或氣硫基。選擇之實例包括（但不限 於）生物可水解之醯胺及生物可水解之酯類及醇與胺官能 基之生物可水解之胺基甲酸酯、碳酸酯、乙酸酯、甲酸酯 及苄酸酯衍生物。此外，前驅藥物包括其中胺基酸殘基或 二或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈係經 由醯胺或酯鍵共價結合於通式I及通式II化合物之游離 胺基、羥基或羧酸基的化合物。該胺基酸殘基係包含（但 不限於）2 0種通常以三字母符號表示之天然胺基酸，亦 包ΰ 4 -經基脑|女酸、經基離胺酸、迪莫辛（demosine)、 異迪莫辛、3 -甲基組織胺酸、正纈胺酸、θ —丙胺酸、7 _ 胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫 胺酸硕。 h疋之本發明化合物可存在未溶合形式及溶合形式， 包含水合形式。通常，該溶合形式係等同於未溶合形式， 且係涵蓋於本發明範圍內。特定之本發明化合物可存爲多 晶或非晶形式。通常，所有物性形式對於本發明所需用途 皆相等，且皆涵蓋於本發明範圍內。 特定之本發明化合物具有不對稱之碳原子（光學中 -14- (11) (11)200423872 心）或雙鍵；該消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物及個 別異構物皆包括於本發明範圍內。 本發明化合物亦可含有位在構成該化合物之一或多個 原子上的非天然比例之原子同位素。例如，該化合物可使 用放射性同位素加以放射標記，諸如例如氚（3 Η )、碘_ 1 2 5 ( 12 5 1 )或碘-14 ( i4c )。本發明化合物之所有同位素 變化形式（不論是放射性與否）係涵蓋於本發明範圍內。 較佳實施例詳述 本發明提供一種通式I之化合物，其包含：
其中Ri、R2及R4個別選自Η、C】-C8烷基、苯基、經 取代之本基、卡基、經取代之；基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基伸甲基及經取代之雜芳基伸甲基； R3爲H、C]-C8院基、雜院基、環院基、芳基、雜芳 基； 含有通式I化合物之組成物，及通式I化合物及其組 成物作爲殺昆蟲劑及驅蟲劑的用途。 tit ίί：圖I所不之一般合成序列可用於製得本發明化合 物。 -15- (12) 200423872
2NNaOH
RjCONHNH2 + r2-n=c=s A B
N—NH Rz D
流程圖I 流程圖I中，Rl、R2、R3及R4係如通式I所描述； X 係選自-Cl、-Br、-1、-〇s〇2R5’ R5係爲甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基。 使通式B之異硫代氰酸酯與通式A之酸醯肼接觸’產 生通式C之硫代半卡巴肼（thiosemicarbazide)，其以鹼 環化，產生通式 D之三唑硫酮，如文獻所述（參照例 如：Jaiswal，R.K·，等Heterocycl. Chem·，1979，16，561; Lee，U.S. Patent 5,49 8,720; Connor 等·，U.S.Patent No· 5,4 8 9,5 98; Gall 等·，U.S.Patent No· 4,481，3 60 ) 。D 與通 式E之酮反應，產生本發明通式I化合物，如文獻所述 (梦 照 例 如 ： Babichev， F · S. 5 等·，K h i m i y a Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1 97 7， 8， 1132; Lee， op.cit·; Knish，E.G·;等.5Farmatsevtichnii Zhurnal 1983， 2，64，Guleiman，N.N·，等 Farniac〇(2〇〇i)，56(12)，953-9 5 8 )。 本發明化合物係以下文所述之阿列托抑制釋放因子 -16- (13) (13)200423872
(allatostatins )受體鍵結檢定評估（Larsen, M. J. 等 ^Biochemical and Biophysical Reseach Communications, 200 1 ? 2 8 6， 8 95 -90 1 ; Lowery, D.E·， 等 ”200 1， WO 0 1 /3 1 00 5 )。驅蟲活性係於下文所述之豬蛔蟲（ mvm)肌肉張力檢定評估（Bowman，J.W 等·，JNeurophys·， 1 995，7 4 ( 5 )，1 8 8 0 - 8 ; D a v i s , R · E .，等·，J . N e u r 〇 s c i ·，1 9 8 9， 9，403 -4 1 4 ) 〇 實施例 相信熟習此技術者可在不需辛苦推敲之情況下，使用 前文描述最充分地進行本發明。以下詳例係描述如何製備 各種化合物及/或進行各種本發明方法，且僅供作說明， 而絕不限制前文揭示內容。熟習此技術者應可自方法同時 針對反應物及反應條件及技術立即確認變化。 -17- 200423872
K2C〇3 4 c，ap 5a ； X = 4-0 Me 5b \ X = 4-CI 5c ； X = 4-Ph 5d ； X = 3-N02-4-NHC0CH3 5e ; X = 4-NHCOCH3
5f ；X = 4-F
5g;X=H
5h I X = 2,4-di-CI 自1製備3 異菸醯肼（1，4.58克，33.4毫莫耳）及異硫代氰酸 苯酯（2，4.52克，33.4毫莫耳）於乙醇中回流2小時。 混合物冷卻至室溫（rt )後，過濾收集白色沉澱物（8.92 克）° 物理特性·· w/z 之 MS ( ES + ) 2 72 ( M + H )。 自3製備4 化合物 3(8.19克，30毫莫耳）於2N NaOH (水溶 液，60毫升）中回流5小時。反應混合物冷卻至rt，添 加3N鹽酸（70毫升）以酸化該溶液。過濾收集白色沉澱 -18- (15) (15)200423872 物，以蒸餾水洗滌並乾燥（6.62克）。 物理特性：爪/之之MS ( ES- ) 2 5 3 ( Μ-Η ) 〇 實施例1 · 6之製備 化合物 4(35晕克’ 0.14毫莫耳）、2·•氯-甲 氧苯基）-乙酮（5a，25毫克，0.14毫莫耳）、及碳酸鉀 (19毫克，0·14毫莫耳）於丙酮（15毫升）中回流3小 時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（4 0毫升）中。 混合物以一氣甲院（4 0毫升）萃取。將有機層乾燥 (Na2S04 )並濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二 氯甲烷中之5 %甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體 (54毫克，97%產率）。 物理特性：爪/z 之 MS (ES+) 403(M + H)+;NMR(CDC13) ο 8.54，8.03，7.56，7.31，6.96，4.97，3.88。 實施例2· 7之製備 化合物4(42毫克，0.165毫莫耳）、4-氯·苯醯甲基 氯（5b，31毫克，0.165毫莫耳）、及碳酸鉀（23毫克， 0 · 1 6 5毫莫耳）於丙酮（I 5毫升）中回流3小時。冷卻至 rt後，反應混合物倒入鹽水（4〇毫升）中。混合物以二 氯甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃 縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之5 % 甲醇溶離。單離所需化合物之淡黃色固體（64毫克，97% 產率）。 -19- (16) (16)200423872 物理特性：”7/2 之 MS ( ES+ ) 407，409(M + H)+ ; NMR(CDCh) (5 8.55， 8.01， 7.59， 7.49， 7.31， 4.95 。 實施例3·8之製備 化合物4(45毫克，0.177毫莫耳）、2-氯-4’-苯基乙 醯苯（5c，41毫克，0.177毫莫耳）、及碳酸鉀（25毫 克，〇. 1 7 7毫莫耳）於丙酮（1 6毫升）中回流3小時。冷 卻至rt後，反應混合物倒入水（4 0毫升）中。混合物以 二氯甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並 濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之 5%甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（79毫克， 9 9%產率）。 物理特性：之 MS ( ES + ) 449(Μ + Η)+ ;NMR(CDC13) (5 8.56，8.14，7.2-7.7, 5.05。 實施例4· 9之製備 化合物4(47毫克，0.185毫莫耳）、2-硝基- 4-(2-氣乙醯基）-乙醯替苯胺（5d，47毫克，0.185毫莫 耳）、及碳酸鉀（26毫克，0.185毫莫耳）於丙酮（15毫 升）中回流3小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入水 (40毫升）。混合物以二氯甲烷（40毫升）萃取。將有 機餍乾燥（N^SO4 )並濃縮。殘留物於二氧化矽板上層 析，以於二氯甲烷中之5 %甲醇溶離。單離所需化合物之 淡黃色固體毫克，99 %產率）。 -20- (17) (17)200423872 物理特性：m/z 之 M S ( E S + ) 4 7 5 (Μ + Η) + ; 1 Η N M R ( C D C 13) 〇 10.63， 8.99， 8.91, 8.31， 7.58， 7.32， 4.91 。 實施例5· 10之製備 化合物4(44毫克，0.173毫莫耳）、4· (2 -氛乙酿 基）-乙醯替苯胺（5e，37毫克，0.173毫莫耳）、及碳 酸鉀（24毫克，0.173毫莫耳）於丙酮（15毫升）中回流 3小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入水（4 0毫升） 中。混合物以二氯甲烷（4 0毫升）萃取。將有機層乾燥 (Na2S04 )並濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二 氯甲烷中之 5 %甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體 (74毫克，99 %產率）。 物理特性：m/z 之 MS (ES+) 430(M + H)+; ]H NMR(CDC13) (5 8 · 5 7，8 · 0 2，7 · 7 9，7.6 8 5 7 · 6 1，7 · 3 5，4 · 9 6 ° 實施例6 · 1 1之製備 化合物4(46毫克，0.18毫莫耳）、2-氯氟乙醯 苯（5f，31毫克，0.18毫莫耳）、及碳酸鉀（25毫克， 〇 · 1 8毫莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流3小時。冷卻至 rt後，反應混合物倒入水（4 0毫升）中。混合物以二氯 甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃 縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之5 % 甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（70毫克，99%產 率）。 -21 - (18) (18)200423872 物理特性：m/z 之 M S ( E S + ) 3 9 1 ( Μ + Η)+ ;】Η N M R (C D C 13) (5 8 · 5 6，8 . 1 1 5 7 · 5 9，7 · 3 3，7 · 1 8 5 4 · 9 7。 實施例7· 12之製備 化合物 4(46毫克，0.18毫莫耳）、2-氯乙醯苯 (5g，28毫克，0.18毫莫耳）、及碳酸鉀（25毫克， 0.1 8毫莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流3小時。冷卻至 rt後，反應混合物倒入水（4 0毫升）中。混合物以二氯 甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃 縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之5 % 甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（65毫克，99%產 率）。 物理特性：m/z 之 MS (ES+ ) 373(M + H)+;NMR(CDC13) δ 8.56， 8.06， 7.5-7.8, 7.33， 5.02 。 實施例8· 13之製備 化合物4(51毫克，0.2毫莫耳）、2,2’，4’-三氯乙醯 苯（5h，45毫克，0.2毫莫耳）、及碳酸鉀（28毫克， 0.2毫莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流3小時。冷卻至rt 後，反應混合物倒入水（40毫升）中。混合物以二氯甲 烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃縮。 殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之5 %甲醇 溶離。單離所需化合物之白色固體（8 8毫克，9 9 %產 率）。 -22- (19)200423872 Η 物理特性：w/z 之 MS ( ES+ ) 44 1， 4 4 3 (M + H)+ ; N M R (C D C 13) (5 8 . 5 6，7 · 7 5 5 7 · 6 0，7 · 4 8，7 · 3 9 , 7 · 3 1，4 · 7 7。
實施例9 · 14之製備 化合物4(51毫克，0.2毫莫耳）、6-氯乙醯-1,4-苯 并二Df烷（5i，43毫克，0.2毫莫耳）、及碳酸鉀（28毫 克，0 · 2毫莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流3小時。冷卻 至rt後，反應混合物倒入水（40毫升）中。混合物以二 氯甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃 縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之5 % 甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（86毫克，99%產 率）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 43 1 ( M + H)+ ; h NMR(CDC13)5 8.56，7.59，7.33，6.95，4.94，4.34，4.30。 Ο
實施例1 ο ·】5之製備 -23- (20) 200423872 化合物4(25毫克，〇」毫莫耳）、6-氯乙醯-2-苯並 口等D坐琳嗣（5 j ’ 2 1毫克，〇 · 1毫莫耳）、及碳酸鉀（1 4毫 克’ 〇 ·2笔吴耳）於丙酮（1 5毫升）中回流3小時。冷卻 至r t後反應混合物倒入水（4 0毫升）中。混合物以二 氯甲院（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃 縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以於二氯甲烷中之5 % 甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（18毫克，42 %產 率）。
物理特性：之 MS ( ES+ ) 43 0 ( M + H)+ ;】H NMR(CDCl3)d 12.18，7·93，7.61，7.51，7.2 8, 7.2 6, 4.96。
18
X 19;X = 4-OMe 5a X: =4-OMe 20 ；X = 4-F 5f X = :4-F 21；X = H 5g X: =H 22； X = 2,4-di-CI 5h x = =2,4-di-CI 23;X = 3,4-di-OH 5k X = 3l4-di-〇H 自16製備17 I甲基苯醯肼（16，2.0克，Ι3·3毫莫耳）及異硫代 -24 - (21) 200423872 氰酸苯酯（2，1·6莫耳，13.3毫莫耳）於乙醇中回 小時。混合物冷卻至室溫（rt )後，過濾收集白色沉 (3.62 克）。 物理特性：m/z 之 M S ( E S + ) 2 8 6 ( M + Η )。 自17製備18 化合物17 ( 3.5克，12.3毫莫耳）於2Ν ΚΟΗ ( 液，2 5毫升）中回流1小時。反應混合物冷卻至rt 添加3 N鹽酸（7 0毫升）以酸化該溶液。過濾收集 沉澱物，以蒸餾水洗條並乾燥（1 · 2克）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES- ) 266 ( M-H ) 〇 實施例1 1 · 19之製備 化合物 18(47毫克，0.176毫莫耳）、2-氯-卜 甲氧苯基）-乙酮（5a，32毫克，0.176毫莫耳）及 鉀（24毫克，0.176毫莫耳）於丙酮（15毫升）中巨 小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（4 0毫 中。混合物隨之以二氯甲烷（40毫升）萃取。將有 乾燥（Na2S04 )並濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析 在二氯甲烷中之4%甲醇溶離。單離所需產物之白色 (73毫克，99%產率）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 416 (M + H) + NMR(CDC13) (5 8·〇5，7.50，7·29，7·〇95 6.97，4·96, 2.32。 流2 澱物 水溶 後， 白色 (4，- 碳酸 丨流2 升） 機層 ，以 固體 ；JH 3.89, -25- (22) (22)200423872 實施例12· 20之製備 化合物18(45毫克，〇·168毫莫耳）、2-氯-4，-氟乙 醯苯（5f，29毫克，〇.168毫莫耳）及碳酸鉀（23毫克， 〇 .】6 8毫莫耳）於丙酮（〗5毫升）中回流2 · 5小時。冷卻 至rt後，反應混合物倒入水（4 0毫升）中。混合物隨之 以二氯甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S〇4 ) 並濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以在二氯甲烷中之 2 · 5 %甲醇溶離。單離所需產物之白色固體（5 9毫克，8 7 % 產率）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 404 (M + H)+ ; NMR(CDC13)5 8.11，7.52，7.29，7.19，7.09，4.95，2.33。 實施例13 · 21之製備 化合物 18(54毫克，0.2毫莫耳）、2-氯乙醯苯 (5g，31毫克，〇·2毫莫耳）及碳酸鉀（28毫克，0.2毫 莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流1小時。冷卻至rt後’ 反應混合物倒入水（4 0毫升）中。混合物隨之以二氯甲 烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S〇4 )並濃縮。 殘留物於二氧化矽板上層析’以在二氯甲院中之2 · 5 %甲 醇溶離。單離所需產物之白色固體（62毫克’ 80%產 率）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 3 86 (M + H)+ ; 1Η NMR(CDCl3)^ 8.08，7.62，7·53，7.30，7.09，5.01，2.33。 -26- (23) (23)200423872 實施例14 · 2 2之製備 化合物18 (47毫克，0.176毫莫耳）、2,2，，4’-三氯乙 醯苯（5h，39毫克，0.176毫莫耳）及碳酸鉀（24毫克， 〇. 1 7 6毫莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流2小時。冷卻至 rt後，反應混合物倒入水（4〇毫升）中。混合物隨之以 二氯甲烷（40毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並 濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以在二氯甲烷中之 3 . 8 %甲醇溶離。單離所需產物之白色固體（7 8毫克，9 8 % 產率）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 4 5 4，45 6 (M + H)+ ; 4 NMR(CDC13)o 7.77，7.2-7.6, 7.08，4.72，2.32。 實施例15 · 2 3之製備 化合物18 ( 43毫克，0.16毫莫耳）、2-氯-3’，4’-羥基 乙醯苯（5k，30毫克，0.176毫莫耳）及碳酸鉀（22毫 克，0.1 6毫莫耳）於丙酮（1 5毫升）中回流1小時。冷 卻至rt後，反應混合物連續以水（4x20毫升）、二氯甲 烷（2 0毫升）及丙酮（1 5毫升）洗滌。將白色固體乾燥 (6 2毫克，9 3 %產率）。 物理特性：w/z 之 MS (ES-) 416 (M-H)+;】H NMR(CDC13) (5 10.00，9·45; 7.56，7.40，7.23，7.15，4.82，2.27。 (24)200423872
27 ； X = 4-OMe 28 ； X = 2,4-di-CI K2C〇3 αΛ0
X
5a ； X = 4-OMe 5h ； X = 2,4-di-CI 自24製備25 4-甲氧基苯醯肼（24，166毫克，1毫莫耳）及異硫代 氰酸苯酯（2，1 3 5毫克，1毫莫耳）於乙醇中回流0.5小 時。混合物冷卻至rt之後，過濾收集白色沉澱物（2 5 0毫 克）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 3 02 ( M + H )。 自25製備26 化合物25 ( 2 5 0毫克，0.83毫莫耳）懸浮於2N KO Η (水溶液，4毫升）中，混合物加熱至60°C歷經0.5小 時。反應混合物冷卻至rt後，添加3 N鹽酸（3毫升）以 酸化該溶液。過濾收集白色沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾燥 (150毫升）。 物理特性·· 7??/z 之 M S ( E S - ) 2 8 2 ( Μ - Η )。 -28- (25) (25)200423872 實施例16 · 2 7之製備 化合物26(40毫克，0.14毫莫耳）、2-氯甲 氧苯基）-乙酮（5a，25毫克，0.14毫莫耳）、及碳酸鉀 (24毫克，0.176毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5 小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 〇毫升） 中。混合物以二氯甲烷（1 5毫升）萃取。將有機層乾燥 (Na2S04 )並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶 (37毫克，白色固體）。
物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 4 3 2 (M + H)+ ;】H NMR(CDC13) ό 8.03，7 · 4 8 5 7.3 3 5 7 · 2 5，6 · 9 6 5 6.7 9 5 4 · 9 4 5 3.89, 3.78 〇 實施例17 · 28之製備 化合物26 ( 28毫克，0.1毫莫耳）、2,2’，4’-三氯乙酿 苯（5h，22毫克，0·1毫莫耳）、及碳酸鉀（24毫克， 0.1 7 6毫莫耳）於丙酮（5毫升）中回流〇 · 5小峙。冷卻 至rt後，反應混合物倒入水（1 〇毫升）中。混合物以二 氯甲烷（1 〇毫升）萃取。將有機層乾燥（N a2 S 0 4 )並濃 縮。殘留物於二氧化砂板上層析’以在二氯甲院中之5 % 甲醇溶離。單離所需產物之白色固體（3 7毫克，7 9 %產 率）。
物理特性··爪/z 之 MS ( ES+ ) 4 70，472 (M + H)+ ;】H NMR(CDCh) ο 7.75， 7.2-7.6, 6·7 8， 4.69， 3.78 。 (26)200423872
34;X = 4，F 35 ； X = 2,4-di-CI K2C〇3 31 -- ：αΛρ
X
5a ； X = 4-OMe 5b ； X = 4-CI 5f ；X = 4-F 5h;X = 2,4-di-CI 自1製備30 異菸醯肼（1，137毫克，1毫莫耳）及異硫代氰酸4-甲氧苯酯（29，149毫克，1毫莫耳）於乙醇（6毫升） 中回流〇. 5小時。混合物冷卻至rt後，過濾收集白色沉澱 物（2 3 0毫克）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES + ) 3 02 ( M + H )。 自30製備31 化合物30 ( 210毫克，0.7毫莫耳）懸浮於2N KOH (水溶液，4毫升）中，混合物加熱至60°C歷經0.5小 時。反應混合物冷卻至rt後，添加3N鹽酸（3毫升）以 酸化該溶液。過濾收集白色沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾燥 (150毫克）。 -30- (27) (27)200423872 物理特性：m/z 之 M S ( E S - ) 2 8 3 ( Μ · Η )。 實施例18· 32之製備 化合物31 (40毫克，0.14毫莫耳）、2-氯-1-(4、甲 氧苯基）-乙酮（5a，25毫克，0.14毫莫耳）及碳酸鉀 (24毫克，0.176毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5 小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 〇毫升） 中。混合物以二氯甲烷（1 0毫升）萃取。將有機層乾燥 (Na2S04 )並濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以在二 氯甲烷中之5 %甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體 (40毫克，67 %產率）。
物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 4 3 3 (M + H)+ ; ]H NMR(CDC13) ο 8.56, 8 · 0 4，7.3 4，7 · 2 2，7 · 0 4 5 6 · 9 7，4 · 9 6， 3.90,3.89。 實施例19 · 33之製備 化合物31 (50毫克，0.176毫莫耳）、4 -氯苯醯甲基 氯（5b，40毫克，0.211毫莫耳）及碳酸鉀（30毫克， 0 · 2 2毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流〇. 5小時。冷卻至 rt後，反應混合物倒入鹽水（1 〇毫升）中。混合物以二 氯甲烷（10毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃 縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶（3 7毫克，淡粉色 固體）。
物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 4 3 7，4 3 9 (M + H)+ ;】H -31 - (28) (28)200423872 NMR(CDC 1 3 ) (5 8.5 6， 8 · 0 0，7 · 4 9，7 · 3 4 5 7.2 2， 7 · 0 4，4 · 9 3， 3.90。 實施例20. 34之製備 化合物31(50毫克，0.176毫莫耳）、2-氯-4、氟乙 醯苯（5f，29毫克，〇·2〇3毫莫耳）及碳酸鉀（30毫克， 〇. 2 2毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0 · 5小時。冷卻至 rt後，反應混合物倒入鹽水（1 〇毫升）中。混合物以乙 酸乙酯（1 0毫升）萃取。將有機層乾燥（N a2 S 〇 4 )並濃 縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以在二氯甲烷中之5 % 甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（52毫克，70%產 率）。
物理特性：”7/2 之 MS ( ES+ ) 421 (M + H)+ ; ]H NMR( CD Cl 3) 5 8.56， 8.10， 7.34， 7.1-7.3， 4.95， 3.90 。 實施例21· 35之製備 化合物31(40毫克，0.14毫莫耳）、2,2’，4、三氯乙 醯苯（5h，31毫克，0.14毫莫耳）及碳酸鉀（24毫克， 〇. 1 7 6毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流〇. 5小時。冷卻 至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升）中。混合物以 乙酸乙酯（10毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並 濃縮。殘留物於二氧化矽板上層析，以在二氯甲烷中之 5 %甲醇溶離。單離所需化合物之白色固體（4 5毫克， 6 8 %產率）。 -32- (29) 200423872 物理特性：m/z 之 MS ( ES+) 471，473 (M + H)+ ;】H NMR(CDC13)5 8.55， 7.74， 7.47， 7.38， 7.32， 7.20， 7.03, 4.74， 3.91 。
實施例22 · 36之製備 化合物 31(50毫克，0.17 6毫莫耳）、6 -氯乙醯基-1，4-苯并二鸣烷（5i，43毫克，0.2毫莫耳）及碳酸鉀 (30毫克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5小 時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升）中。 混合物以二氯甲烷（10毫升）萃取。將有機層乾燥 (Na2S04 )並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶 (3 5毫克，淡粉色固體）。
物理特性·· m/z 之 MS ( ES+ ) 461 (M + H)+ ; ]H NMR(CDC13) ο 8.55, 7·58; 7.34，7.22，7.04，6.94，4.92, 4.34， 4.29， 3.90 ° - 33- 200423872
EtOH X 5a ； X = 4-OMe 5h ； X = 2,4-di-CI
37 R = 4-Me R = 4-CI R = 2-F
R K2C〇3
Cl〜 r\
41 * R = 4-CI, X = 4-OMe 42 ； R = 4-Clf X = 2,4-di-CI 43 ; R = 2-F, X = 4-OMe 44 ； R = 2-F, X = 2,4-di-CI 自1製備37a 異菸醯肼（1，274毫克，2毫莫耳）及異硫代氰酸4-甲基苯酯（36a，300毫克，2毫莫耳）於乙醇（10毫 升）中回流〇. 5小時。混合物冷卻至rt後，過濾收集白色 沉澱物（5 00毫克）。 物理特性：m/z 之 M S ( E S + ) 2 8 7 ( M + Η )。 自1製備37b 異菸醯肼（1，274毫克，2毫莫耳）及異硫代氰酸4-氯苯酯（36b，340毫克，2毫莫耳）於乙醇（10毫升） 中回流〇. 5小時。混合物冷卻至rt後，過濾收集白色沉澱 物（5 0 0毫克）。 物理特性：m/z 之 M S ( E S + ) 3 0 7 ( M + Η )。 -34- (31) (31)200423872 自1製備37c 異菸醯肼（1，2 74毫克，2毫莫耳）及異硫代氰酸2-氟苯酯（36c，306毫克，2毫莫耳）於乙醇（10毫升） 中回流0.5小時。混合物冷卻至後，過濾收集白色沉澱 物（5 5 0毫克）。 物理特性：w/z 之 MS ( ES + ) 29 1 ( M + H )。 自37a製備38a 化合物37a (500毫克，1.75毫莫耳）懸浮於2N KOH (水溶液，8毫升）中，混合物加熱至60°C歷經0.5小 時。反應混合物冷卻至rt後，添加3N鹽酸（7毫升）以 酸化該溶液。過濾收集白色沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾燥 (3 00毫克）。 物理特性：m/z 之 M S ( E S - ) 2 6 7 ( Μ - Η )。 自37b製備38b 化合物37b ( 4 8 0毫克，1 .56毫莫耳）懸浮於2N KOH (水溶液，6毫升）中，混合物加熱至6(TC歷經1.5小 時。反應混合物冷卻至rt後，添加3 N鹽酸（5毫升）以 酸化該溶液。過濾收集淡黃色沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾 燥（2 5 0毫克）。 物理特性：m/z 之 M S ( E S - ) 2 8 7，2 8 9 ( Μ _ Η )。 自37c製備38c _35- (32) (32)200423872 化合物37c ( 5 3 0毫克，1.83毫莫耳）懸浮於2N KOH (水溶液，1 0毫升）中，混合物加熱至6 0 °C歷經3小 時。反應混合物冷卻至rt後，添加3N鹽酸（8毫升）以 酸化該溶液。過濾收集白色沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾燥 (3 0 0毫克）。 物理特性：,„/z 之 M S ( E S - ) 2 7 1 ( Μ - Η ) 〇 實施例23 · 39之製備 化合物38a(48毫克，0·18毫莫耳）、2-氯-1-(4、 甲氧苯基）-乙酮（5a，32毫克，0.18毫莫耳）、及碳酸 鉀（30毫克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5 小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升） 中。混合物以二氯甲烷（1 〇毫升）萃取。將有機層 (NadCU )乾燥並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結 晶（40毫克，淡黃色固體）。 物理特性： m/ ζ 之 MS (ES+ ) 43 9(M + Na) + ;]H NMR(CDC13) (5 ί 3.55, 8.03，7 • 33，7·17, 6.97， 4.96, 3.89, 2.48。 實施例24· 40之製備 化合物38a (41毫克，0.15毫莫耳）、2,2’，4’·三氯乙 醯苯（5h，35毫克，0.]6毫莫耳）、及碳酸鉀（30毫 克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5小時。冷 卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升）中。混合物 -36 - (33) (33)200423872 以二氯甲烷（10毫升）萃取。將有機層（Na2S04 )乾燥 並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶（3 0毫克，白 色固體）。 物理特性：爪/z 之 MS ( ES+ ) 4 7 7 (M + Na)+ ; 1 Η NMR(CDC13)5 8.55，7.73，7.47，7.38，7.34，7.31，7.16, 4.74; 2.48 。 實施例25。41之製備 化合物 38b(50毫克，0·17毫莫耳）、2-氯-1-(4、 甲氧苯基）-乙酮（5a，36毫克，0.2毫莫耳）、及碳酸 鉀（30毫克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5 小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升） 中。混合物以二氯甲烷（1 〇毫升）萃取。殘留物於二氧 化矽板上層析，以在二氯甲烷中之5 %甲醇溶離。單離所 需化合物之白色固體（43毫克，55%產率）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+ ) 43 7 (M + H)+ ; 1U N M R ( C D C 13) δ 8 · 5 8， 8 · 0 2 5 7.5 4， 7 · 3 1， 7 · 2 7 5 6 · 9 7， 4.9 7 5 3.89。 實施例26 · 42之製備 化合物38b(50毫克，0·18毫莫耳）、2,2，，4’·三氯 乙醯苯（5h，44毫克，0.2毫莫耳）、及碳酸鉀（30毫 克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5小時。冷 卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升）中。混合物 -37- (34) (34)200423872 以二氯甲烷（10毫升）萃取。將有機層（Na2S04 )乾燥 並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶（3 7毫克，白 色固體）。 物理特性：w/z 之 MS ( ES + ) 4 75，4 7 7，4 79 (Μ + Η)+ ; ]Η NMR(CDC13)5 8.58，7.73，7.55，7.47，7.38，7.28，4.76。 實施例27 · 43之製備 化合物38c(50毫克，0·18毫莫耳）、2-氯-1-(4’-甲氧苯基）-乙酮（5a，36毫克，0.2毫莫耳）、及碳酸 鉀（30毫克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5 小時。冷卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升） 中。混合物以二氯甲烷（1 〇毫升）萃取。將有機層 (Na2S04 )乾燥並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結 晶（3 0毫克，淡黃色固體）。 物理特性：m/z 之 MS ( ES+) 421 (M + H)+ ; N M R (C D C 13) δ 8 · 5 7 5 8 · 0 3，7 · 6 0，7 · 2 - 7.5 , 6.9 7，5 · 0 7，4 · 9 2， 3.89。 實施例28 · 44之製備 化合物38c(50毫克，0.183毫莫耳）、2,2’，4’-三氯 乙醯苯（5h，44毫克，0.2毫莫耳）、及碳酸鉀（30毫 克，0.22毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5小時。冷 卻至rt後，反應混合物倒入鹽水（1 0毫升）中。混合物 以二氯甲烷（]0毫升）萃取。殘留物於二氧化矽板上層 -38- (35) 200423872 析，以在二氯甲烷中之5 %甲醇溶離。單離所需化合物之 白色固體（55毫克，65%產率）。 物理特性·· m/z 之 MS ( ES+ ) 4 5 9，461 (M + H)+ ; NMR(DMSO)5 8.61， 7.91， 7.79， 7.71， 7.64， 7.56， 7.50, 7.32， 4.87 。
OCH〇 ch3o:
2N NaOH
5a ； X = 4-OMe 5f ；X = 4-F
ch3o 48 ; X = 4-OMe 49 ； X = 4-F 自45製備46 3-噻吩羧酸醯肼（45，2 84毫克，2毫莫耳）及異硫代 氰酸4-甲氧苯酯（29，330毫克，2毫莫耳）於乙醇（10 毫升）中回流0.5小時。混合物冷卻至rt後，過濾收集白 色沉澱物（600毫克）。物理特性：m/z之MS ( ES+) 3 0 8 ( M + H )。 自46製備47
化合物4 6 ( 6 00毫克，1 .95毫莫耳）懸浮於2N K0H (水溶液，4毫升）中，混合物加熱至6 0 °C歷經0.5小 -39- (36) (36)200423872 時。反應混合物冷卻至rt後，添加3 N鹽酸（4毫升）以 酸化該溶液。過濾收集白色沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾燥 (420 毫克）。物理特性：m/z 之 MS ( ES - ) 2 8 8 ( M- H )。 實施例29· 48之製備 化合物47(50毫克，0.173毫莫耳）、2 -氯-1-(4 甲氧苯基乙酮（5a，36毫克，0.2毫莫耳）及碳酸鉀 (3 0毫克，0 · 2 2毫莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0 · 5小 時。冷卻至rt後，將反應混合物倒入鹽水（1 0毫升） 中。混合物以二氯甲烷（1 〇毫升）萃取。將有機層乾燥 (Na2S04 )並濃縮。殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶 (5:2毫克，白色固體）。 物理特性：777/z 之 MS ( ES+ ) 43 8 (M + H)+ ; NMR(CDC13) ό 8.61 ? 7.34? 7.2 5, 7.09, 7.05, 6.95, 4.92? 3.90, 3.88 。 實施例30· 49之製備 化合物 47(50毫克，0.183毫莫耳）、4-氟乙醯苯 (5f，34毫克，0.2毫莫耳）及碳酸鉀（30毫克，0.22毫 莫耳）於丙酮（8毫升）中回流0.5小時。冷卻至rt後， 將反應混合物倒入鹽水（1 〇毫升）中。混合物以二氯甲 烷（10毫升）萃取。將有機層乾燥（Na2S04 )並濃縮。 殘留物自二氯甲烷/二乙醚再結晶（3 0毫克，白色固 -40- (37) (37)200423872 體）。 物理特性·· m/z 之 MS (ES+) 42 6 (M + H)+ ; ]H N M R (C D C13) (5 8 · 1 0， 7.0 - 7 · 4 5 4.9 1 5 3 · 9 0 。 實施例31·生物檢定簡述及所選擇之化合物的生物活性 如前文所述（所列Larsen文件），CHO細胞於1 0厘 米培養皿上轉移感染DAR-2 DNA ( 5毫克/皿），在轉移 感染之後以胰蛋白酶作用24小時，且於2 X 104細胞/井 洞之密度下平板接種於黑壁96井洞培養皿中，在使用或 不使用百日咳毒素（PTX，100毫微克/毫升）下於 37 °C /5% C02下保溫培養另外24小時。在處理當日，吸取培 養基，細胞以 HBBS/HEPES (漢氏平衡鹽溶液（Hank，s Balanced Salt Solution )，補充有 10 mM HEPES)洗滌， 於 37°C/5°/〇 C02 下以在 HBSS/HEPES 中之 4 μΜ Fluo-3AM (另外補充 2.5 m M殘苯擴胺（p r o b e n e c i d )以抑制多重 藥物抗藥性泵（1毫升/井洞））保溫培養1小時。培養 皿以溫HBSS/HEPES/羧苯磺胺緩衝劑洗滌兩次，之後即 時活化鈣反應，在最後洗滌之後保留1 00微升緩衝劑/井 洞。鈣反應係藉著添加備用受體促效劑化合物（於 HBSS/HEPES中2 X濃度，1 0 0微升/井洞）而起始。該 DSK-R1/SHEP細胞係於37°C /5% C02下使用在含有4 mM C a C 12 二水合物、0 · 8 ηι Μ M g S 0 4 · 7 Η 2 0、2 0 m Μ N a C I、 20mM Tris-HEPES、120 mM Ν-甲基-D-還原葡糖胺/HC1、 5·3 niM KCI、5.6 M-D葡萄糖及9 mM Tris鹼之經改質 -41 - (38) (38)200423872
Earle氏平衡鹽溶液中之 4 μ Μ鈣綠/ 0 · 0 2 %泊洛尼克酸 (pluronic acid )充塡1小時。於以96井洞板爲主之螢 光成像板讀取機（FLIPR )上以氨< 雷射（14〇16^131· D e v i c e s，S u η n y v a 1 % C A )測量螢光。細胞之基礎螢光係 於添加備用促效劑之前2 0秒測定，自反應信號扣除基礎 螢光水平。以每2秒之讀數測量鈣信號歷經約2 0 0秒。使 用鈣離子載體 A2 3 1 8 7作爲非受體專一性鈣釋放之對照 評估所選擇之化合物在前述檢定中之抗寄生活性。評 估結果出示於表1。 (39)200423872 化合物 I C 5 0 (η Μ ) 6 54 7 77 9 765 10 297 11 268 12 124 13 1200 14 43 6 1 5 45 00 32 34 33 0.002 34 898 35 4 14 36 103 39 0.00018 40 4 8 00 4 1 0.0027 43 0.0014 44 0.1 6 49 1 4600
表1 -43- (40) 200423872 實施例32 :肌肉張力檢定 如前文所述（所述Bowman文件），將2厘米片段之 豬 虫回蟲 (A s c ar i s suum ) 肌肉條 懸 浮於充塡有3 7 〇 A s c aris Ri n g e 1. s 溶 液{ARS ;以 mM表 示 ：CK1 ( 24.5 ) Ca Cl2 ( 5.9 ) ，MgCl2 ( 4.9 )， NaCl ( 4 )，NaC2H302 (1 [25) 及 Tr is ( 5 ) ;pH 7 .4丨之肌 肉浴中 〇 該製劑先設定於 12 至 15 克張 力 ，在藥 物治療 前先使 之 安定化約1 5 至 3〇 分
化合物# 濃度 活性 6 3 0 μΜ 有刺激性 表II 鐘。以吸量管添加試驗化合物至該浴中，最終濃® 30μΜ，反映出試驗槽中之稀釋。自BioReportT1MM式收集 原始數據。評估所選擇之化合物的結果係列於表Π中° -44-

Claims (1)

  1. 200423872 ⑴ 拾、申請專利範圍
    其中R!、R2及R4個別選自Η、CrC8烷基、苯基、經 取代之苯基、苄基、經取代之苄基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基伸甲基及經取代之雜芳基伸甲基； R3爲烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳 基； 其限制條件爲該不爲： 卜（4 -甲氧苯基）-2-[ ( 4 -苯基-5-吼啶-4-基- 4H-1，2,4-三唑-3 -基）硫基]乙酮（6 ); 1- ( 4 -氯苯基）-2-[ ( 4 -苯基-5-口比啶-4-基- 4H-1，2,4 -三 唑-3-基）硫基]乙酮（7 ); 1- ( 4 -氟苯基）-2-[ ( 苯基-5-卩比啶_4 -基- 4H-1，2,4 -三 唑-3-基）硫基]乙酮（1 1 ); 卜苯基-2-[ ( 4·苯基-5 -吡啶-4 -基-4H-1，2,4 -三唑-3· 基）硫基]乙酮（1 2 ); 2- {[5- ( 4-甲基苯基）-4-苯基- 4H-1，2;4-三唑-3·基]硫 基卜卜苯基乙酮（21 ); 卜（4 -甲氧苯基）-2-{[5- (4 -甲氧苯基）-4 -苯基- 4H-1 ;2,4-三唑·3·基]硫基}乙酮（27 );或 -45- (2) (2)200423872 1- ( 4 -甲氧苯基）-2-{[4- ( 4 -甲基苯基）-5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮（39)。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，係選自： a) 1 - ( 1，1’-聯本-4-基）-2-[ ( 4 -本基-5-口比〇疋-4-基_ 4H-1，2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； b) Ν· ( 2-硝基- 4-{[ ( 4-苯基-5-吼啶-4·基- 4H-1，2,4-三唑-3 ·基）硫基]乙醯基}苯基）乙醯胺； c) N- ( 4-{2-[ ( 4 -苯基-5» 吼啶-4-基·4Η-1，2,4-三唑》 3-基）硫基]乙醯基}苯基）乙醯胺； d) 卜（2,4-二氯苯基）-2-[ ( 4-苯基-5-吼啶-4-基-4Η-152,4·三唑-3·基）硫基]乙酮； e) 卜（2,3-二氫-1，4-苯并二氧己環-6-基）-2-[ ( 4-苯基-5-吡啶基-4H-152,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； f) 6 - {[( 4 -苯基-5 - 口比啶-4 -基-1 5 2，4 -三唑-3 -基）硫 基]乙醯基卜1，3-苯并鳄唑-2 ( 3H)-酮； g) 卜（4 -甲氧苯基）-2-{[5- (4 -甲基苯基）-4-苯 基-4H-1，254 -三唑-3-基]硫基}乙酮； h) 1-(4 -氯苯基）-2-{[5-(4 -甲基苯基）-4 -苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基丨乙酮； i) 卜（2,4-二氯苯基）-2-{[5-(4-甲基苯基）-4-苯 基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； j) 卜（3,4-二羥基苯基）-2-{[5-(4-甲基苯基）-4-苯基·4Η-1，254-三唑-3-基]硫基}乙酮； k) 卜（2,4-二氯苯基）-2_{[5-(4-甲氧苯基）-4-苯 -46- (3) (3)200423872 基_4H-152,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； l) 卜（4 -甲氧苯基）-2-{[4- (4 -甲氧苯基）-5-吡 啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； m) 1- ( 4-氯苯基）-2-{[4- ( 4-甲氧苯基）-5-吡啶-4·基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； η) 卜（4-氟苯基）-2-{[4-(4-甲氧苯基）-5-吡啶-4-基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； 〇) 卜（234-二氯苯基）-2~{[4- (4-甲氧苯基）-5·吡 啶-4-基- 4Η-1，2,4 -三唑-3-基]硫基}乙酮； ρ)卜（2,3-二氫- ]，4-苯并二氧己環-6-基）-2-{[4-(4-甲氧苯基）-5-吡啶-4-基-41*1-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙 酮； q) 1- (2,4-二氯苯基）-2-{[4- (4-甲基苯基）-5-吡 啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； r) 2-{[4- ( 4-氯苯基）-5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基卜卜（4-甲氧苯基）乙酮； s) 2-{[4- ( 4-氯苯基）-5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基卜卜（2,4-二氯苯基）乙酮； t) 2-{[4- ( 2-氟苯基）-5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}-1-(4-甲氧苯基）乙酮； υ) 1- ( 2,4-二氯苯基）-2·{[4- ( 2-氟苯基）-5-吡 啶-4-基-4Η-1;2;4-三唑-3·基]硫基}乙酮； ν) 卜（4 -甲氧苯基）-2-{[4- (4 -甲氧苯基）-5-噻 吩-3-基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基）乙酮；及 -47- (4) 200423872 w) 卜（4-氟苯基）-2-{[4- (4-甲氧苯基）-5-噻吩-3-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮。 3 . —種用於治療昆蟲或蠕蟲之寄生的醫藥組成物， 其包含治療有效劑量之通式I化合物或其醫藥上可接受之 鹽
    N—N 义 r2 〇 式ι 其中 R】、R2及R4個別選自Η、C】-C8烷基、苯基、經取代 之苯基、苄基、經取代之苄基、雜芳基、經取代之雜芳 基、雜芳基伸甲基及經取代之雜芳基伸甲基； R3爲Η、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳 基。 4.如申請專利範圍第3項之組成物，其中該化合物 係爲· a) 1- ( 4 -甲氧苯基）-2-[ ( 4 -苯基-5-吡啶-4 -基-4H-1，2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； b) 1- ( 4-氯本基）-2-[ ( 4 -本基-5 -卩比卩疋-4 -基-4H· 1，2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； c) 1- ( 1，1’ -聯本-4-基）-2-[ (4 -本基-5-吼 D定·4 -基-4Η-1，2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； d ) Ν - ( 2 -硝基-4 - { [ ( 4 -苯基-5 _ 吼啶-4 -基· 4 Η - ] 5 2,4 - -48- (5) (5)200423872 三唑-3-基）硫基]乙醯基}苯基）乙醯胺； e ) N- ( 4·{2-[ ( 4 -苯基-5-哦啶-4-基- 4H-1，2,4 -三唑- 3-基）硫基]乙醯基}苯基）乙醯胺； f) 1- ( 4-氛本基）-2-[ ( 4 -本基-5-D比卩疋-4 -基-4H -1，2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； g) 1-苯基- 2-[(4-苯基-5-吼啶-4-基-4H-1，2,4-三唑- 3-基）硫基]乙酬； h) (2,4 - 一> 本基）-2-[ ( 4° 本基-5 -吼 D疋-4 -基-4H- 1，2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； i) 卜（2,3 -二氫-1,4 -苯并二氧己環-6-基）-2-[( 4 -苯 基-5-吼啶-4-基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫基]乙酮； j) 6-{[(4-苯基-5-吼啶-4-基-1，2,4-三唑-3-基）硫基] 乙醯基卜1，3-苯并卩f唑- 2(3H)-酮； k) 卜（4 -甲氧苯基）-2-{[5- ( 4 -甲基苯基）-4 -苯 基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； ]) 1-(4 -氯苯基）-2-{[5-(4 -甲基苯基）-4 -苯基- 4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； m) 2-{[5- ( 4 -甲基苯基）-4-苯基- 4H-1，2,4-三唑- 3-基]硫基}-卜苯基乙嗣； π) 1 - ( 2,4- 一 氣本基）-2-{[5- ( 4 -甲基本基）-4 -本 基-4H-1，254 -三唑-3-基]硫基}乙酮； 〇) 1- (3,4·二羥基苯基）-2-{[5- (4-甲基苯基）-4-苯基-4H-15254-三唑-3-基]硫基}乙酮； p) 1-(4 -甲氧苯基）-2-{[5-(4 -甲氧苯基）-4-苯 -49- (6) (6)200423872 基·4Η-1，2,4 -三唑-3-基]硫基}乙酮； q) 1-(2,4-二氯苯基）-2-{[5-(4-甲氧苯基）-4-苯 基_4H-1，2,4 -三唑-3-基]硫基}乙酮； r) 1- (4·甲氧苯基）-2-{[4- (4 -甲氧苯基）-5-吡 啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； s) 1- ( 4 -氯苯基）-2-{[4- ( 4 -甲氧苯基）-5 -吡卩定-4-基- 4H-1，2,4 -三唑-3-基]硫基}乙酮； t) 1-(4 -氣本基）-2-{[4-(4 -甲氧本基）-5-吼Π疋~ 4·基_4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； υ) 1-(2,4-二氯苯基）-2-{[4-(4-甲氧苯基）-5-吡 啶-4-基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； ν)卜（2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環-6-基）-2-{ [4-(4-甲氧苯基）-5-吡啶-4-基- 4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙 酮； w) 卜（4 -甲氧苯基）-2-{[4- (4 -甲基苯基）-5-吡 啶-4-基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； X) 卜（2,4-二氯苯基）-2-{[4-(4-甲基苯基）-5-吡 啶-4-基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； y) 2·{ [4- ( 4-氯苯基）·5-吡啶-4-基- 4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基卜卜（4-甲氧苯基）乙酮； z) 2-{[4- ( 4-氯苯基）-5-吡啶-4-基- 4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}-卜（2,4 - 一·氣本基）乙酬， aa) 2-{[4-(2-氟苯基）-5-吡啶-4-基-4]^152,4-三唑-3-基]硫基}-1-(4 -甲氧苯基）乙嗣； -50 - (7) (7)200423872 bb) 卜（2,4-二氯苯基）-2-{[4- ( 2·氟苯基）-5-吡 啶-4·基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮； cc) 1- ( 4 -甲氧苯基）-2-{[4- ( 4 -甲氧苯基）-5-噻 吩-3-基-4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮；及 dd)卜（4-氟苯基）-2-{[4- ( 4 -甲氧苯基）-5-噻吩-3 -基- 4H-1，2,4-三唑-3-基]硫基}乙酮。
    -51 - 200423872 柒 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代 定一二 圖 第 明 說 單 簡 號 符 摘、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：第I化學式
    N—N R2 ο 式ι
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