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TW200424183A - New compounds - Google Patents

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TW200424183A
TW200424183A TW092121861A TW92121861A TW200424183A TW 200424183 A TW200424183 A TW 200424183A TW 092121861 A TW092121861 A TW 092121861A TW 92121861 A TW92121861 A TW 92121861A TW 200424183 A TW200424183 A TW 200424183A
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TW
Taiwan
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alkyl
phenyl
methyl
ethyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW092121861A
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English (en)
Inventor
David Wensbo
Tao Xin
Tomislav Stefanac
Jalaj Arora
Louise Edwards
Methvin Isaac
Abdelmalik Slassi
Donald A Mcleod
Thomas M Stormann
Annika Kers
Johan Malmberg
Karin Oscarsson
Original Assignee
Nps Pharma Inc
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nps Pharma Inc, Astrazeneca Ab filed Critical Nps Pharma Inc
Publication of TW200424183A publication Critical patent/TW200424183A/zh

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Description

次、發明說明：
【]J 發明領域 本發明係關於一種新穎的化合物；關於包含該化合物 的醫藥配方；及關於該化合物的治療用途。本發明進:步 關於用來製備該化合物之方法；及關於於此所製備的新穎 中間物。 ' Γ先前老3 發明背景 麩胺酸在哺乳動物的中央神經系統(CNS)中為主要的 刺激性神經傳送素。麵胺酸可藉由黏結至中央神經元上而 因此活化在細胞表面的受體而產生其效應。這些受體已根 據受體蛋白質（此意義為該些受體會將訊號轉導進入細胞） 的結構特徵及藥物學曲線而分成二種主要種類，離子轉移 型（ionotropic)及新陳代謝型(metab〇tropic)麩胺酸受體。 新陳代謝型麩胺酸受體類(mGluRs)為經G蛋白質耦合 的受體’其可在麵胺酸黏結後活化多種細胞内的第二信息 系統。在完整的哺乳動物神經元中，mGluRs之活化會引出 下列一種或多種反應··磷脂酶C之活化；磷酸肌醇(PI)水解 之增加；細胞内鈣之釋放；磷脂酶D之活化；腺苔酸環化酶 之活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)之形成的增加或減少；鳥 σ票呤環化酶之活化；環鳥苷酸(cGMp)之形成的增加；磷脂 酶A:之活化；花生四烯酸釋放之增加；及受電壓及配體限 制之離子通道的活性之增加或減少。史丘普（Schoepp)等 200424183 人，Trends Pharmacol· Sci· 14·· 13(1993)·，史也警，Neurochem· /狀以：439(1994);萍（Pin)等人，妒·經痹理荸 (W⑼: 1(1995);波帝（Bordi)及優夠里尼 (Ugolini)，尸rag. iVd/raMo/· «59 : 55(1999)。 5 已可藉由分子選殖而鑑別出八種可區別的mGluR亞 型，稱為mGluRl至mGluR8。中西（Nakanishi)，神經元 ⑼1031(1994);萍等人，妒·經#理學34: 1(1995); 諾普菲爾（Knopfel)等人，J· M^/· CT^m. : 1417(1995)。 進一步的受體相異性可經由某些mGluR亞型的另一種接合 10 形式之表現性而發現。萍等人，/WdS S9 : 10331(1992); 水上(Minakami)等人，J557?C /99 : 1136(1994);裘立（Joly) 專 k，J· Neurosci· 15 ·· 39Ί0{\995)。 新陳代謝型麩胺酸受體亞型可根據胺基酸序列同源 體、由受體所使用之第二信息系統及其藥物學特徵細分成 15 三種族群：族群I、族群II及族群III mGluR。族群I mGluR 包含mGluiU、mGluR5及其額外接合的變型。促效劑黏結至 這些受體可造成磷脂酶C活化及隨後的細胞内鈣之移動。 在闡明族群I mGluR的生理學角色之方法中已建議這 些受體的活化會引出神經元的激發。多種研究已說明族群I 20 mGluR促效劑在應用至於海馬、大腦皮質、小腦及立腦和 其它CNS區域中之神經元後會產生突觸後的激發。證據顯 示此激發乃由於突觸後的mGluR之直接活化，但是亦已建 議的是突觸前的mGluR之活化的發生會造成神經傳送素釋 放增加。貝斯奇斯（Baskys)，7>奶2办 5W· /5 : %·
7 200424183 92(1992)，史丘普，TV^wr(9C；2em /咐 24:439(1994);萍等人， 妒·經#逻學W : 1(1995);瓦特金斯(Watkins)等人，7>⑼办 Pharmacol Sci. 15 ： 33(1994) °
在哺乳動物的CNS中，新陳代謝型麩胺酸受體已與一 5 些正常過程有牽連。mGluR之活化已顯示出為誘發海馬的 長時間增效作用及小腦的長時間抑制之所需。巴斯赫 (Bashir)等人，冷為: 347(1993);波托羅托 (Bortolotto)等人，冷,#3奶：740(1994);愛巴（Aiba)等人， 鈿廣: 365(1994);愛巴等人，紅敏79 : 377(1994)。 10 mGluR活化在傷害及止痛中的角色亦已說明。美勒(Meller) 等人，Neuroreport 4: 879(1993);波帝及優夠里尼，Brain Res· 577 : 223(1999)。此外，mGluR活化已建議可在多種其它正 常過程中扮演調節的角色，該些過程包括神經興奮之突觸 接合傳染、神經元發育、細胞凋亡的神經元死亡、突觸可 15塑性、空間學習、嗅覺記憶、心臟活動的中央控制、覺醒、 運動控制及前庭與眼球運動神經反射的控制。中西，神經 元: 1031(1994);萍等人，承經藥理學34 : 1 ; 諾普菲爾等人，乂她J C72em.对：1417(1995)。 再者，族群I新陳代謝型麩胺酸受體及特別是mGluR5 20 已建議在多種病理生理學過程及影響CNS的病症中扮演一 定的角色。這些包括中風、頭部外傷、缺氧症及絕血損傷、 血糖過少、癲癇、神經變性病（諸如阿耳滋海默氏 (Alzheimer’s)病）及疼痛。史丘普等人，P/zarmaco/· 5W· 74 : 13(1993)，含寧漢（Cunningham)等人，5W. 54 : 8 200424183 135(1994);吼門（Hollman)等人，如λ?· /7 : 31(1994);萍等人，妒，經藥理學W : 1(1995);諾普菲爾等 人，J· MeJ CTzem· Μ : 1417(1995);史波侖（Spooren)等人。 Trends 尸5W· : 331(2001);加斯怕里寧 5 (Gasparini)等人，Cwrr· Ορζ>ζ· 尸/^rma⑺/· 2 : 43(2002)， Neugebauer疼痨(7^>2)9S: 1(2002)。在這些症狀中，許多病 狀已認為由於CNS神經元經麵胺酸過度誘發之激發。因為 族群I mGluR似乎經由突觸後的機制及提高突觸前的麩胺 酸釋放來增加麩胺酸傳送的神經元激發，其活化大概會促 10成病狀。因此，族群ImGluR受體的選擇性拮抗劑具有治療 的利益，特別是可作為神經保護劑、止痛藥或鎮痙攣藥。 最近在新陳代謝型麩胺酸受體的一般闡明（特別是族 群I)之神經生理學角色的發展中，已建立出這些受體在急性 和慢性神經病學及精神病學病症與慢性及急性疼痛病症之 15治療中作為有前途的醫藥物之目標。因為其生理學及病理 生理學的意義，已對新穎的強效性mGluRK效劑及拮抗劑 (其可對mGluR亞型顯不出南選擇性，特別是族群〗受體亞 型’隶特別是mGluR5亞型）有需求。 本發明之目標為提供一種在新陳代謝型麩胺酸受體 20 (mGluR)(特別是mGluR5受體)上具有活性之化合物。 C發明内容3 發明概要 在本發明之一個觀點中，已提供一種具有式J之化合 物： 9
其中： P選自於由下列所組成之群：C3-7烷基及包含一個或多 個各自獨立地選自於C、N、〇或S的原子之3至8員環，其中 °亥環可與包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、0或S 的原子之5或6員環并合； R1選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝基、 ci-6院基i基、OCk烷基_基、Cm烷基、OCk烷基、C2.6 稀基、OC2-6烯基、c2_6炔基、〇C2_6炔基、CG_6烧基C3_6環烷 10基、0C〇-6烷基C3-6環烷基、C〇_6烷基芳基、〇c〇_6烷基芳基、 (CO)R6、〇(C〇)R6、〇(CO)〇R6、（^_6烷基OR6、〇C2.6烷基 OR6、Cw烷基(CO)R6、OCw烧基(CO)R6、oc〇_6烧基C02R6、 OCw烧基co2R6、cG_6烷基氰基、oc2_6烧基氰基、c〇.6烷基 NR6R7、〇C2_6烷基NR6R7、Cw烷基(CO)NR6R7、OCk烷基 15 (co)nr6r7、c〇_6烷基NR6(CO)R7、OC2_6烷基NR6(CO)R7、 C〇-6烷基NR6(CO)NR6R7、CG.6烷基SR6、OC2_6烷基 SR6、C〇_6 烷基(SO)R6、OC2_6烷基(SO)R6、CG_6烷基S02R6、OC2_6烷基 so2r6、c〇.6烷基(S02)NR6R7、OC2_6烷基(S02)NR6R7、c〇_6 烷基 NR6(S02)R7、OC2-6 烷基 nr6(so2)r7、CG.6 烷基 20 nr6(so2)nr6r7、OC2_6烷基NR6(S02)NR6R7、（CO)NR6R7、 〇(CO)NR6R7、NR6OR7、CG-6烷基NR6(CO)OR7、OC2_6烷基 10 200424183 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； M1選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cw烷基、C2-3 5 烯基、C2_3炔基、CG_4烷基(cO)Qm烷基、CG.3烷基OC〇_3烷基、 C〇-3烷基(CO)NR7R6、C〇-3烷基(CCONRYCm烧基、c〇.4烷基 NR7R6、CG_3 烧基 SC〇_3 烷基、CG_3 院基(SO)C〇-3 烷基及 C〇_3 烧 基(so2)cG_3 烷基； X1、X2及X3各自獨立地選自於由CR、co、N、NR、Ο 10 及S所組成之群； R選自於由下列所組成之群··氫、C〇_3烷基、i基、C〇-3 烷基OR5、C〇_3烧基NR5R6、〇)_3烧基(CO)OR5、C〇_3烧基NR5R6 及CG_3烷基芳基； R2選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 15 二衝以6、^烧基-基、_ 基、Ci_4^基、〇Ci 4烷基、〇(c〇)Ci 4 烧基、Cm院基（s〇)C(M烷基、Cl_4烷基（s〇2)CG.4烧基、 (so)cG-4烧基、（so2)cG_4烷基、〇Cl-4烷基、cG4烷基氰基、
Ci_4烧基OR6及C。·^基nr6r7 ; Μ2選自於由下列所組成之群：一鍵結、Ci 3烷基、c2_3 20稀基、C2-3快基、Cg·4烷基(CO)C(m烷基、C〇.3烷基OC(m烷基、 C〇-3烷基NR6CM烷基、C()虞基(c〇)NR6、C"烧基NR6R7、 C〇_3烧基SCG.3院基、cG3烷基（s〇)Cg_3烷基及cG_3烷基 (so2)cG_3 烷基； R3選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 11 200424183 =NOR6、Cw烷基 _ 基、鹵基、Cm烷基、OCm：^基、CKCC^Cm 烷基、Cm烷基（SO)C〇-4烷基、Cm烷基（S02)C〇_4烷基、 (SO)C(m烷基、（S02)CG_4烷基、C〇_4烷基氰基、（^_4烷基OR6 及 CG_4烷基NR6R7 ; 5 X4選自於C、CR或N ; X5選自於C、CR或N ; Q為一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο或S 的原子之4至8員環或雙環，其中該環或雙環可與一包含一 個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο或S的原子之5或6員環 10 并合，及其中該稠環可由一個或多個A取代； R4選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝基、 氧基、（^_6烷基鹵基、Cw烷基、OCu烷基、C0.6烷基C3_6 環烷基、C〇_6烷基芳基、〇C〇_6烷基芳基、（CO)R6、〇(CO)R6、 Cw烷基OR6、OC2.6烷基OR6、Cw烷基(CO)R6、OCw烷基 15 (CO)R6、CG-6烷基C02R6、OCk烷基C02R6、CG_6烷基氰基、 〇Cb6烷基氰基、CG_6烷基NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、（：〇_6烷 基(CO)NR6R7、OCG_6烷基(CO)NR6R7、CG_6烷基NR6(CO)R7、 〇C2-6 烷基NR6(CO)R7、C〇-6 烷基NR6(CO)NR6R7、cG_6烷基 SR6、OC2_6烷基SR6、CG.6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、 20 c〇_6烷基so2r6、OCG.6烷基S02R6、CG_6烷基（S02)NR6R7、 〇C0-6 烷基（S02)NR6R7、CG_6 烷基 NR6(S02)R7、OC2.6 烷基 nr6(so2)r7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個 或多個各自獨立地選自於C、N、O或S的原子之5或6員環， 其中該環可由一個或多個A取代； 12 200424183
R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、氧基、 Ci_6烧基_基、〇Ci.6燒基_基、Ci_6烧基、〇Ci-6烧基、C〇_6 烷基c3_6環烷基、CG_6烷基芳基、〇C〇_6烷基芳基、（CO)R6、 0(CO)R6、0(C0)0R6、（CO)OR6、C“6烷基OR6、OC2.6烧基 5 OR6、烷基(CO)R6、OCw烷基(CO)R6、CG_6烷基C02R6、 OCw烧基co2r6、cG_6烷基氰基、〇cG_6烧基氰基、c〇_6烷基 NR6R7、OC2_6 烷基 NW'Cw 烷基(CO)NR6R7、CG_6 烷基(CO) 雜芳基、C〇_6烷基(CO)芳基、OCw烷基(CO)NR6R7、Ci.6烷 基(CO)NR6R7、CG.6烷基NR6(CO)R7、OC2.6烷基NR6(CO)R7、 10 cG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、c!_6 烷基 NR6(CO)OR7CG-6 烷基 SR6、OC2_6烷基SR6、C〇.6烷基(SO)R6、OCw烷基(SO)R6、 c0.6烷基 so2r6、ocG.6烷基 so2r6、cG.6烷基（so2)nr6r7、 〇〇0_6烷基（8〇2州116以7、CG.6 烷基 nr6(so2)r7、〇c2-6 烷基 nr6(so2)r7、c〇.6 烷基 NR6(S02)NR6R7、0C2.6 烷基 15 nr6(so2)nr6r7、（co)nr6r7、o(co)nr6r7、NR6OR7、
NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； R6及R7各自獨立地選自於：氫、Ci-6烷基、cG_6烷基C3_6 2〇彡衣烧基、C〇-6烧^基方基、C1-6烧基雜方基及一包含一個或多 個各自獨立地選自於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，及其 中R6與R7可一起形成一包含一個或多個各自獨立地選自於 C、Ν、Ο或S的原子之5或6員環； 其中任何的Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C〇_6烷基c3_6 13 200424183 環烷基、CG-6烷基芳基及CG_6烷基雜芳基則定義在R1、R2、 R3、R4、R5、R6及R7可由一個或多個A取代下；
A選自於由下列所組成之群··氫、羥基、氧基、鹵基、 硝基、Ck烷基鹵基、OCu院基鹵基、（^_6燒基、c〇_4烧基 5 C3-6環院基、C2-6烯基、OCk烧基、C〇_3烧基芳基、Ci_6烧基 OR6、OC2.6烧基OR6、Cu院基SR6、OC2_6燒基SR6、（CO)R6、 0(C0)R6、OC2-6烷基氰基、cG-6烷基氰基、CG_6烷基C02R6、 OCk烧基C02R6、〇(C〇)〇R6、OCk烧基(CO)R6、Ci_6烧基 (CO)R6、NR6OR7、CG.6烷基nr6r7、oc2_6烷基nr6r7、c0.6 10 烷基（CO)NR6R7、〇Cl-6 烧基（CO)NR6R7、〇c2 6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6烧基NR6(CO)R7、C〇_6烧基NR6(CO)NR6R7、 o(co)nr6r7、NR6(C0)0R7、c〇_6 烷基（so2)nr6r7、oc2_6 烧基（S02)NR6R7、C()_6 烷基 NR6(S〇2)R7、OC2_6 烷基 NR6(S〇2)R7 ' S03R6、Cu烧基NR6(S02)NR6R7、OC2.6烧基 15 (S〇2)R6、CV6 燒基（S〇2)R6、C“ 烧基（s〇)R6 及 〇C2 6 烧基 (SO)R6 ；
m及p各自獨立地選自於由〇、丨、2、3及4所組成之群； n、0及q每個各自獨立地選自於0、1、2或3 ; 或其鹽。 20 在本發明的另一個觀點中，已提供一種如申請專利範 圍第1項之化合物，其中： p選自於由下列所組成之群：一包含一個或多個各自獨 立地選自於c、N、〇或S的原子之3至8員環，其中該環可與 一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、〇或s的原子之 14 200424183 5或6員環并合； M1為一鍵結； M2選自於由一鍵結、Q烷基、CO所組成之群； X4為 N ; 5 X5為N ;
Q為一包含二個N原子的6員環或雙環，其中該環或雙 環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο或S 的原子之5或6員環并合，及其中該稠環可由一個或多個A 取代； 10 R5選自於由（CO)OR6及(CS)OR6、（CO)SR6、CONR6R7 所組成之群，其中R6各自獨立地選自於由曱基及乙基、丙 基、異丙基、正丁基及異丁基所組成之群； m選自於1及2 ; η為0 ; 15 〇選自於0及1 ;
ρ選自於0、1及2 ;及 q選自於0及1 ;或其鹽 其限制為該化合物不為下列化合物： 1-哌讲羧酸，4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1Η-吡唑-3- 20 基]-甲基酉旨， 1-哌畊羧酸，4-[5-苯基-4-(4-吡啶基）-1Η-吡唑-3-基]-乙基酯； 1 -哌畊羧酸-4-[[4-( 10H苯并噻讲-2-基）-2-噻唑基]甲 基]-甲基酉旨； 15 200424183 1-哌讲羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1，卜二甲基乙基)-4-羥基苯 基]-2-噚唑基]甲基]-甲基酯單鹽酸； 1-哌讲羧酸，4-[[4-[3,5-雙（U-二甲基乙基)-4-羥基苯 基]-2-噚唑基]甲基]-甲基酯； 5 1-哌讲羧酸，4-[[5-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]·1，2,4-噚二 唑-3-基]羰基]-乙基酯； 1-°辰σ井魏酸’ 4-[1-(乙醯胺基)-4-(4-漠苯基)-1士味嗤_2-基]-乙基酯； 1-哌畊羧酸，4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑啶基]羰基]-乙基 10 酯； 1-"辰啡羧酸’ 4-[[2-(3-吡啶基)·4-噻唑啶基]羰基]-乙基 S旨二鹽酸； 1』底畊羧酸，4-[5-(1•曱基·5_硝基+ 噻二唑-2-基]-乙基酯；及 15 1-哌畊羧酸，4(4,5_二笨基-2-嘮唑基)_乙基酯。 在本發明的進一步觀點中，已提供一種式丨之化合物， 其中： P為苯基； M1為一鍵結； 2〇 M選自於由’結、ci燒基所組成之群； q為1 ; m為1 ; η為0 ; 0為； X選自於Ν及c ; X2為0 ;及χ、Ν ; X4 為 Ν ; X5 為Ν ; 16 200424183 Q為一 6員環；及 R5為（CO)OR8，其中R8選自於甲基及乙基。 本發明的特定具體實施例包括： 4-(5-間-曱苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲-卜羧酸 5 乙基酯鹽酸； 4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯鹽酸；
4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌讲 -1-羧酸乙基酯； 10 4-[5-(3氰基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌畊小羧 酸乙基酯）； 4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2,4]哼二唑_3_基甲基]-哌讲-1-羧酸 乙基酯； 4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3_基甲基]-哌畊-1-羧酸 15 乙基酯；
4-[5-(3-氯基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧 酸乙基酯； 4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌 畊-1-羧酸乙基酯； 20 4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸 乙基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸 甲基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基)-哌啡-1-羧酸 17 200424183 丙基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸 丁基酯； 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]-2-甲基-5 哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸 異丙基酯； 4-[1-(5-(3 -甲基-苯基)-[1，2,4]ϋ亏二 ϋ坐-3-基)-乙基]-σ底口井_ 羧酸乙基酯；或 10 4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯； 4-{氛基-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-異坐-3-基]-甲基}-σ辰 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氣基-苯基)-[1,2,4]哼二唑-3-基甲基]-2-氧基-哌 15 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基)-乙基]-哌讲-1-羧酸乙基-甲基-醯胺； (R) -及（S)-4-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙基]-哌讲-羧酸乙基酯； 20 (R)-及（S)-4-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基）- 乙基]-哌啡-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氯-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基]-丙基卜哌讲 -1-羧酸乙基酯； (S) -4-{ 1 -[5-(5-氯-2-氟-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙 18 200424183 基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； (S)-{l-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，2,4]呤二唑-3-基]-乙 基}-哌畊-1-羧酸乙基酯； (S)_4-{l-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-哌 5 0井-1 -竣酸乙基S旨， (R) -4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基甲 基]-2-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； (S) -4-[5-(2- |L -5-甲基-苯基）-[1，2,4]哼二嗤-3-基甲 基]-2-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 10 (R)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)- 哌畊-1-羧酸乙基酯； (S)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]谔二唑-3-基甲基)-哌 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-甲基硫烷基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌 15 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌讲 -1_羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氣-苯基)-異哼唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基 酯； 20 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基-(R)-甲 基]-3 -甲基-°瓜讲-1 -竣酸乙基S旨， 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基-(S)-甲 基]-3-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌畊 19 200424183 -1-羧酸乙基酯； 4_[5-(2,5-二氣-苯基Hl,2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌啡_l-羧酸乙基酯； 4-(5-噻吩-3-基-異嘮唑-3-基甲基)-哌畊-1_羧酸乙基酯； 5 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧 酸乙基酯； 4-{1-[5-(3 -氣-苯基)-異^亏峻-3 -基]-乙基}- σ辰讲-1 -竣酸 乙基酯；
4-{1-[5-(2-氣-5-甲基-笨基)-異。亏唾-3-基]-乙基}- °底讲 10 -1-羧酸乙基酯； (R)-及（S)-4-{l-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-基]-乙 基}-哌讲-1-羧酸乙基酯鏡像物類； 4-{1-[5-(2-氣-5-曱基-苯基)-異唾-3-基]-丙基}- 0底。井 -1-羧酸乙基酯； 15 4-{環丙基-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-異坐-3-基]-甲基}_
哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(2 -氣-5-甲基-苯基)-異^亏°坐-3-基]-乙基}- 3- (R)-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4-{1-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-異°亏ϋ坐-3_基]-乙基}-3-(S)_ 20 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異哼唑-3-基]-乙基)-3-(R)-甲基-哌 讲-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4-{1-[5-(3 -氣-苯基)-異0亏σ坐-3-基]-乙基卜3-(S)-甲基-°瓜 讲-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 20 200424183 4-{l-[5-(3 -氣·苯基）-異。亏11 坐-3 -基]-乙基}_2-(R)-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 4-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-乙基}_2-(S)-甲基-哌 畊-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； 5 (R)-4-[5-(3 -氣-苯基）-異口亏。坐-3-基甲基]-3-甲基-°辰啡 -1-竣酸乙基醋， (R) -4-[5-(2 -氟-5_甲基-苯基)-異坐-3-基甲基]-3 -甲基 -哌讲-1-羧酸乙基酯；
(S) -4-[5-(3 -氣-笨基)-異口亏σ坐-3-基甲基]-3 -甲基-°底17井-1 _ 10 羧酸乙基酯； (S)-4-[5-(2-氟-5·甲基-苯基)-異坐-3-基甲基]-3 -甲基_ 哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氣-苯基)-0亏°坐-2-基甲基]·σ^σ_-1-竣酸乙基酉旨， 4-[5-(5 -氯-2-氧-苯基）-[1，2,4] σ夸二°坐-3-基甲基]-σ底讲 15 -1-羧酸乙基酯；
4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌讲 -1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氯-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙基}-哌畊 -1-羧酸乙基酯； 20 4-{1-[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-3-(S)- 甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氯苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基卜3-(R)-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-{1_[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]·乙基卜3_(R)- 21 200424183 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3,4]噚二唑-2-基甲基]-哌讲 -1-羧酸乙基酯； 4_{1-[5-(5_ 氯-2-氟-苯基）-[1，3,4]σ夸二唾-2-基]-乙基}_ 5 哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4]噚二唑-2-基甲基]-哌啡 -1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-乙 基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； 10 4-(5 -間-甲苯基-異吟°坐-3 -基甲基）-旅σ井-1 -竣酸乙基 酯； 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸 乙基酯； 4-[5_(3-氣基-苯基)-異40坐-3-基甲基魏酸乙 15 基酯； 4-[5-(3-甲醯基-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸 乙基酯； 4-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-異哼唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧 酸乙基酯； 2〇 4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌羧酸 乙基酯； 4-{1-[5-(5 -氣-2 -氣-苯基)-異坐-3-基]-乙基}- °底0井-1 _ 羧酸乙基酯； 4-[1-(5-間-甲苯基-異吟唾-3 -基)-乙基]-°瓜σ井-1 -竣酸乙 22 200424183 基酯； 4_{l-[5-(3-甲氧基-苯基)-異嘮唑-3_基]_乙基卜。辰啡小 羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氰基-苯基)_異谔唑-3_基]•乙基}_哌哨 5 酸乙基S旨， 4-{1-[5-(5_氰基-2-氟-苯基)-異噚唑_3-基]_乙基}_σ辰啡 -1-羧酸乙基酯；
4_{1-[5-(2-甲基-吨淀-4-基)-異噚唾—3_基]-乙基卜呢啡 •1-羧酸乙基酯； 10 4-{1-[5-(5-氣-2-氟-苯基）-異噚唑_3_基]-2,2,2_三氟_乙 基}-°底啡-1-敌酸乙基酉旨； 4-[5-(2-氟-5-蛾-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基底啡 -1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-羥基-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑基甲基]_哌 15 讲-1-羧酸乙基酯；
4-[5-(5-氯_2_羥基-苯基)-[ι，2,4；Κ二唑i基甲基辰畊 -1 -緩酸乙基g旨。 在本發明的進一步觀點中，已提供一種醫藥配方，其 包含一治療有效量的式〗之化合物及一醫藥上可接受的稀 20 釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 在本發明的更進一步觀點中，已提供一種包含式〗之化 合物的醫藥配方，其可用來治療由mGluR5受體傳送的病 症，特別是神經病學的病症、精神病學的病症、急性及慢 性疼痛。 23 200424183 5 10 15 20 在本發明之仍然進—步觀點中，已提供-種可使用來 / 口療的式化口物其可用來治療由mGluR5受體傳送的病 症，特別是神經病學的病症、精神病學的病症、急性及慢 性疼痛。 在本發明的另-個觀點中，已提供一種用來製備式比 化合物及提供於此的中間物之方、去。 本發明的這些及其它觀點則更詳細地描述在下列本文 中 〇 c ^ 發明之詳細說日月 來描用在專利說明書及申請專利範圍中用 所限定時，該群^包括Γ定義在上文中”或“上述之定義” 義與每種及全部的其它^群組之首先發生和最寬廣的定 為了避免疑彦，兩7如 著-具有卜2、f、解的是在此專利說明書“C“6，，意謂 、4、5或6個碳原子的碳基團。 “烧基’，包括直，除非其它方面有描述’否則名稱 基、而可㈣、乙基、正丙 戊基、異戊基、三丁基、二級丁基、三級丁基、正 級己基。名· ^ 土、新^、正己基或異己基、三 可為甲A、指為具有1至3個碳原子的境基，而 土 土、正丙基及異丙基。
24 200424183 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 壤烧基指為一選擇性經取代的飽和環烴環系統。名稱 “Cp環烧基”可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基0 5 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “稀基”包括直及枝鏈烯基二者。名稱“C^稀基，，指為一具有 2至6個碳原子及一或二個雙鍵的烯基，而可(但是非為限制） 為乙烯基、浠丙基、丙浠基、異丙浠基、丁浠基、異丁浠 基、巴豆基、戊烯基、異戊浠基及己烯基。 謂雞 10 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “炔基”包括直及枝鏈炔基二者。名稱“Cw炔基，，指為一具有 2至6個奴原子及一或二個三鍵的基團，而可(但是非為限制） 為乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔 基及己炔基。 15 名稱“芳基”指為一包含至少一個不飽和芳香環之選擇 性經取代的單環或雙環烴環系統。名稱“芳基，，之實例及合 適的等值物有苯基、萘基、四氫萘基、十朶基及# · 基。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 20 “雜芳基”指為一包含至少一個雜原子之選擇性經取代的不 飽和環或雙環烴環系統，其包括(但是非為限制）呋喃基、異 嘮唑基、異噻唑基、噚唑基、噻唑基、咄讲基、嗒啡基、 吡啶基、嘧啶基、咄咯基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、 吡唑啉基、四氫哌喃基、吲哚啉基、吲哚基、鉻醯基、異 25 鉻醯基、。奎琳基、苯并嘴。坐基、心琳基、奠基、節基、 笨并料基、射基、科料基及二氫_苯#·十井嗣。
在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 包含-個或多個各自獨立地選自於C、N、〇或§的原子之5 5或6員％包括芳香族及雜芳香環和碳環及雜環類（其可飽 和或不飽和）。此些環之實例可為（但是非為限制）呋喃基、 異噚唑基、異噻唑基、噚唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、味 唑啶基、咪唑啉基、三唑基、嗎福啉基、哌讲基、哌啶基、 10 呢。定酮基、Π比唾°定基、啦嗤琳基、σ比洛咬基、σ比洛琳基、 四氣°底喃基、硫嗎琳基、苯基、壞己基、環戊基及環己稀 基。
在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “包含一個或多個各自獨立地選自於C、Ν、0或S的原子之3 15至8員環”包括芳香族及雜芳香環和碳環及雜環類（其可飽 和或不飽和）。此些環的實例可為（但是非為限制）咪ϋ坐咬 基 '咪唑琳基、嗎福琳基、旅讲基、兔咬基、旅淀酮基、 吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫哌喃基 或硫嗎啉基、四氫噻哌喃基、呋喃基、咄咯基、異噚唑基、 20 異噻唑基、嘮唑基、嘮唑啶酮基、吡啡基、吡唑基、嗒啡 基、σ比咬基、喷咬基、吼洛基、坐基、嘴吩基、味唾基、 三唾基、苯基、環丙基、吖。元基、環丁基、吖σ旦基、環戊 基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、 環辛基及環辛烯基。 26 200424183
在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之3 至8員環，其基團可選擇性地與一包含一個或多個各自獨立 地選自於C、N、Ο或S的原子之5或6員環并合”包括芳香族 5 及雜芳香環和碳環及雜環類（其可飽和或不飽和）。此些環的 實例可為（但是非為限制）：萘基、降蒈基、鉻醯基、異鉻醯 基、氫茚基、苯并咪唑或萘滿基、苯并噚唑基、苯并噻唑 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、蔥 吲0朶基、吲σ坐基、吲σ朶琳基、異吲嗓琳基、苯并味。坐基、 10 $二峻基、。塞二ϋ坐基、π奎琳基、唆嗜琳基及苯并三ϋ坐基。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “=NR6”及“=NOR6”包括攜帶R6取代基的亞胺基-及肟基基 團，且可為下列基團（或部分），包括(但是非為限制）亞胺基 烷基、亞胺基羥基、亞胺基烷氧基、脒、羥基脒及烷氧基 15 脒。
在下標為整數〇(零）的實例中，該下標所指出的基團意 謂著並無該基團，即在該些基團間有一直接鍵結。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “鍵結”可為一飽和或不飽和鍵結。 20 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “鹵基”可為氟、氯、溴或碘。 在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則名稱 “烷基鹵基”意謂著如上述所定義的烷基，其經一個或多個 鹵基取代。名稱“C^烷基鹵基”可包括(但是非為限制）氟甲 27 基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氣乙基、漠丙基。 名稱“(χ:“6烧基i基，，可包括(但是非為限制）氣甲氧基、二 氟甲氧基、二氟甲氧基、氟乙氧基及二氟乙氧基。 在本發明的-個具體實施例中，已提供一種之化合 物，其中p為c3.7烧基。在另_個具體實施例中，？為包含一 個或多個各自獨立地選自於C ' N、〇或8的原子之3至8員 % ’其中㈣可與-包含一個或多個各自獨立地選自於C、 N、0或S的原子之5或6員環并合。 在進一步具體實施例中，P為5或6員環。在更進一步具 10體實施例中，P選自於芳香及雜芳香環。在仍然進一步具體 貫施例中，P為苯基、^比。定基或。塞吩基。 Ρ可選擇性經1、2、3或4個R1基團取代，其中在Ρ環上 R1取代基的數目則由m項標示。在本發明的適當具體實施例 中，m為1或2 ;在本發明之進一步具體實施例中，111為1。 在本發明的適當具體貫施例中，選自於由下列所組 成之群：羥基、_基、硝基、Ci 6烷基_基、〇Ci 6烷基鹵 基、Ck烧基、OCw燒基、c2.6烯基、0C2.6烯基、c2_6炔基、· OC2-6炔基、C〇-6烷基(：3_6環烷基、〇CG_6烷基(：3_6環烷基、C〇_6 烧基芳基、OC〇-6 烷基芳基、CO、（CO)R6、0(C0)R6、 20 〇(C〇)〇R6、Cw烷基OR6、〇C2.6烷基OR6、Cw烷基(CO)R6、 0C“6烧基(CO)R6、C〇-6烷基C02R6、OCw烧基co2r6、C〇-6 烧基氰基、〇C2-6烷基氰基、CG.6烷基NR6R7、OC2_6烷基 NR6R7、Cw烷基(CO)NR6R7、OCw院基(CO)NR6R7、c〇.6 烧基 NR6(CO)R7、oc2_6 烷基 nr6(co)r7、CG.6 烷基 28 200424183 NR6(CO)NR6R7、CG-6 烷基 SR6、OC2_6 烷基 SR6、C〇.6 燒基 (SO)R6、OC2-6 烷基（SO)R6、Cg-6 烷基 S02R6、OC2_6 燒基 so2r6、c〇_6烷基(so2)nr6r7、oc2_6烧基(S02)NR6R7、c0.6 烷基 nr6(so2)r7、oc2_6 烷基 nr6(so2)r7、c〇.6 烷基 5 nr6(so2)nr6r7、oc2_6烷基nr6(so2)nr6r7、（CO)NR6R7、 o(co)nr6r7、NR6OR7、c"烷基NR6(CO)OR7、oc2-6烷基
NR6(CO)OR7、SO3R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、0或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代。 10 更合適的是，R1選自於由Meo、OH、CN、呋喃基、 OCF3、CHO、SMe及CF3所組成之群。
在另一個合適的具體實施例中，P為6員芳基或雜芳基 環；及R1選自於：羥基、鹵基、氰基、S_Me、Cl-6烷基鹵 基、OCk烷基函基、Cw烷基、OCk烷基、CO、C〇_6烷基 15氰基、C〇·6烧基SR6及一包含一個或多個各自獨立地選自於 C或Ο之原子的5員環。 在更另一個具體實施例中，P為苯基或吡啶基；及Ri 選自於Cl、F、Me、Meo ' OH、CN、呋喃基、0CF3、CHO、 SMe及CF3。 20 在仍然進一步合適的具體實施例中，P為噻吩基及R1 為氫。本發明的另一個具體實施例係關於式〗之化合物，其 中M1為一在P與包含X1、X2及X3的5員環間之直接鍵結。 本發明的具體實施例包括式1之化合物，其中χΐ、X2 及X母個各自獨立地選自於CR、CO、Ν、NR、Ο及S。在 29 200424183 另一個具體實施例中。X1及X2各自獨立地選自於由CR、N 及Ο所組成之群，且χ3為N。在進一步具體實施例中，χ3 為N、X2為〇及X1選自於N及C。在仍然另一個具體實施例 中，X1為N、X2為〇及X3為N。包含X1、X2及X3的環可形成 5 $二峻、異坐或坐。
本發明之具體實施例包括Μ2為一從5員環直接鍵結至 可變的X4之那些；及Μ2為一選自於下列連結基團的那些： Cw烷基、C2.3烯基、C2.3炔基、Qm烷基(CO)CG-4烷基、C〇-3 烷基〇CG_3烷基、Cq_3烷基NMCu烷基、CG.3烷基(CO)NR6、 10 C()_4烷基NR6R7、c〇_3烷基(so)cG_3烷基及cG.3烷基(so2)c〇_3 烷基。在本發明的較佳具體實施例中，Μ2選自於一鍵結、 Cw烷基及CO。 在另一個較佳的具體實施例中，M2為一鍵結或一亞甲 基連結基團。 15 當M2不為一直接鍵結時，M2可進一步以0、1、2或3個
R3基團取代，其中該取代基R3的數目由〇項標示。在較佳的 具體實施例中，〇為〇、1或2。 取代基R3可選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧 基、=NR6、=NOR6、Cm烧基鹵基、鹵基、Cm烧基、C〇_3 20 烧基環烧基、OCi-4燒基、〇(C〇)Ci_4烧基、Ci_4烧基(S〇)C〇-4 烷基、Cm烷基(S02)C()_4烷基、（SO)CG_4烷基、（S02)C(m烷 基、C()_4烷基氰基、Cm烷基OR6及CG_4烷基NR6R7。在較佳 的具體實施例中，R3選自於：氫、Cm烷基鹵基、Cm烷基、 C〇_3烷基環烷基及C(M烷基氰基。進一步較佳的具體實施例 30 包括R3為甲基、乙基、環丙基、三㈣基或氰基。 在本發明合_具體實施财，已提供-種幻之化合 物，、中Q為包含一個或多個各自獨立地選自於c、N、〇 或S的原子之4至或雙環，其中該環或雙環可與—包含 5 一㈣多個各自獨立地選自於C、N、〇或S的原子之5或6 貝環开合’及其中該㈣可由—個或多個A取代。 在本發明之合適的具體實施例中，Q為-包含-個或多 個原子各自獨立地選自於C及_6員環。在另一個合適的 具體實施例中，Q選自於6員環的烧基、雜環烧基、芳香及 H)雜芳香環。Q可為-6員雜環，特別是呢啡基或旅咬基環。 在本發明之合適的具體實施例中，該環Q包含可變物 X及X，其中X及X各自獨立地選自於C、CR及N，其中R 選自於··氫、C〇-3烷基、鹵基、C〇-3烷基〇R5、C〇 3烷*NR5R6、 C〇-3烧基(CO)OR5、C〇_3烷基NR5R6及CG_3烷基芳基。 15 在本發明的較佳具體實施例中，x4為N。 在另一個較佳的具體實施例中，X5為C或N。 可變物X5可進一步以0、1或2個取代基R5取代，其中該 取代基R5的數目由變數q標示。 取代基R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、i基、 20 氧基、Ci_6烧基鹵基、OCi-6烧基1¾基、Ci_6烧基、〇Cl-6烧基、 C〇-6烷基c3_6環烷基、C〇-6烷基芳基、〇C〇-6烷基芳基、 (CO)R6、〇(CO)R6、〇(CO)OR6、（CO)OR6、C“6烷基OR6、 〇C2_6烧基OR6、Cm烷基(CO)R6、OCw烷基(CO)R6、C〇-6 烷基C02R6、OCu烷基co2r6、CG_6烷基氰基、oc〇_6烷基氰 31 200424183 基、C〇_6烷基NR6R7、〇c2.6烧基NR6R7、Cw烷基(CO)NR6R7、 C〇-6烷基（CO)雜芳基、c〇-6烷基（CO)芳基、OCi.6烷基 (CO)NR6R7、C! .6 烷基(CO)NR6R7、C〇_6 烷基 NR6(CO)R7、OC2_6 烷基 NR6(CO)R7、CG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、Ci_6 烷基 5 nr6(C〇)〇R7Cg.6 烷基 SR6、OC2.6 烷基 SR6、C〇_6 烷基 (CO)SR6、C〇.6 烷基（CS)OR6C〇_6 烷基（SO)R6、OCi.6 烷基 (SO)R6、cQ_6 烷基 so2r6、OCG.6 烷基 S02R6、c〇_6 烷基 (S02)NR6R7、OCg.6烷基(so2)nr6r7、CG_6烷基nr6(so2)r7、 〇c2.6 烷基 nr6(so2)r7、cG_6 烷基 NR6(S02)NR6R7、0(：2.6烷基 10 nr6(so2)nr6r7、（co)nr6r7、o(co)nr6r7、NR6OR7、 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、Ν'Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個Α取代。 在較佳的具體實施例中，取代基R5選自於由下列所組 15 成之群：氫、CG_6烷基C02R6、CG_6烷基(CO)SR6、CG.6烷基 (CS)OR6及(CO)NR6R7。 在另一個合適的具體實施例中，R5為（CO)OR6，其中 R6選自於甲基、乙基、正丙基異丙基及正丁基；或R5為 (CO)SEt、或(CO)NMe2、或(CO)NEt2。 20 在較佳的具體實施例中，取代基R5選自於(CO)OMe及 (CO)OEt。 在本發明之合適的具體實施例中，該環Q可以1、2、3 或4取代基R4取代，其中該R4取代基的數目由P項標示。在 較佳的具體實施例中，則有一個取代基R4。 32 取代基R4可選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵 基、硝基、氧基、Cw烷基_基、Cl_6烷基、〇Cu6烷基、C0_6 烷基C3_6環烷基、CG_6烷基芳基、〇Cg-6烷基芳基、⑺R6、 0(C0)R6、Ci.6烷基OR6、OC2.6烷基〇R6、Cw烷基(CO)R6、 5 OCk烷基(CO)R6、CG_6烷基C〇2R6、OCw烷基C02R6、C〇_6 烷基氰基、OCk烷基氰基、c〇.6烷基NR6R7、OC2.6烷基 NR6R7、C〇_6烷基(CO)NR6R7、0C() 6 烷基(c〇)NR6R7、c〇 6 烷基 NR6(CO)R7、OC2_6 烷基 NR6(c〇)R7、Cq 6 烷基 NR6(CO)NR6R7、C〇_6 烧基 SR6、〇c2.6 烷基 SR6、C〇.6 烧基 10 (SO)R6、〇C2_6 烷基（SO)R6、C"烧基 s〇2R6、〇C()_6 烷基 S02R6、C〇_6烷基(S02)NR6R7、〇cG-6烷基(s〇2)NR6R7、c〇_6 烷基 NR6(S〇2)R7、〇C2.6 烷基 NR6(S02)R7 、nr6or7、 nr(co)or7、so3r6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、〇或s的原子之5或6員環，其中該環可與一包含一 15個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο或s的原子之5或6員環 并a，及其中该環及該稠環可由一個或多個A取代。 在較佳的具體實施例中，R4選自於：氫、氧基、 烧基、C〇·6烧基⑵況6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N或〇之原子的6員環，其中該環可與苯基并合，及其 2〇中該環可由-個或多似取代，及虞基。在合適的 具體實施例中，R4選自於氫、氧基、甲基、乙基魏基及二 氫-苯并_^啡_酮。 在更佳的具體實施例中，R4選自於氫及甲基。 再者，任何的Ci_6燒基、c26烯基、c26炔基、烧基 33 200424183
C3-6環烧基、CG_6烧基芳基及C〇·6燒基雜芳基定義在Rl、R2、 尺3、尺4、尺5、116及以7可由一個或多個八取代之下，及八可選 自於由下列所組成之群：氫、經基、氧基、_基、琐基、 Ci-6烧基_基、OCi.6院基1¾基、Ci_6烧基、（^"烧基匕6環烧 5 基、C2-6稀基、〇Ci-6烧基、C〇_3院基芳基、基QR6、 〇C2_6烧基 OR6、Ci_6烧基 SR6、〇C2_6烧基 SR6、（C〇)R6、 0(C0)R6、OC2_6烷基氰基、CG_6烷基氰基、c〇_6烷基c〇2R6、 OCk烧基C02R6、0(C0)0R6、OCu烧基(CO)R6、Cw烷基 (CO)R6、NR6OR7、C〇-6烷基NR6R7、〇C2_6烷基NR6R7、C〇-6 10 烷基（CO)NR6R7、OCk 烷基（CO)NR6R7、oc2_6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)NR6R7、 o(co)nr6r7、NR6(CO)OR7、C〇-6 烷基（so2)nr6r7、OC2.6 烷基（so2)nr6r7、cG.6 烷基 NR6(S02)R7、OC2-6 烷基 NR6(S02)r7、S03R6、。-6烷基NR6(S〇2)NR6r7、OC2_6烷基 15 (S02)R6、C〇-6 烷基(S02)R6、(：0_6烷基(8〇)116 及 OC2_6 烷基
(SO)R6。 在較佳的具體實施例中，A選自於氫、氧基及 NR6(CO)OR7〇在本發明之合適的具體實施例中，R4以A取 代，其中A可為氧基或NR6(CO)OR7,及其中R6及R7為Cu 20 烷基。 在本發明之更合適的具體實施例中，環Q可以乙氧基醯 胺基甲基或二氫·'笨并-σ号σ井-酮取代。 式I之化合物的進一步實例為下列化合物，其中： Ρ選自於由下列所組成之群：C3-7烷基及一包含一個或 34 200424183 多個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之3至8員環，其 中該環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、〇 或S的原子之5或6員環并合； R1選自於由下列所組成之群：氫、羥基、函基、硝基、 5 Ci-6烷基鹵基、OCi-6烷基_基、Ck烷基、OCk烷基、C2-6 烯基、OC2-6烯基、C2_6炔基、〇(：2-6快基、cG_6烧基c3.6環烷 基、OC〇.6烧基C3_6%烧基、C〇_6烧基芳基、〇C〇_6烧基芳基、 (CO)R6、0(C0)R6、0(C0)0R6、Cw烷基OR6、〇C2_6烷基 OR6、Ci_6烷基(CO)R6、OCu烧基(CO)R6、C〇_6烷基C02R6、 10 OCi-6烧基C〇2R6、C〇_6烧基氰基、〇c2_6烧基氰基、C〇.6烧基 NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、Cw烷基(CO)NR6R7、OCk烷基 (CO)NR6R7、C〇.6烷基NR6(CO)R7、OC2_6烧基NR6(CO)R7、 C〇-6烷基NR6(CO)NR6R7、C〇_6烷基 SR6、OC2_6烧基 SR6、C〇.6 烷基(SO)R6。OC2.6烷基(SO)R6、CG_6烷基S02R6、OC2_6烷基 15 so2r6、c〇_6烷基(S02)NR6R7、OC2-6烧基(S02)NR6R7、c〇.6 烷基 NR6(S02)R7、〇c2_6 烷基 nr6(so2)r7、CG_6 烷基 NR6(S02)NR6R7、〇C2-6烷基NR6(S02)NR6R7、（CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6〇R7、c〇.6烷基NR6(CO)OR7、oc2_6烷基 NR (CO)OR、SO3R6及^包含一個或多個各自獨立地選自 20 於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； M1選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cm烷基、C2-3 烯基、C2-3炔基、C(M烷基(C〇)CG.4烷基、C(M烷基〇C〇-3烷基、 C〇-3烷基(CO)NR7R6、cG_3烷基(CCONWCu烷基、Co.4烷基 35 2D0424183 nr7r6、c〇_3烧基SC0.3燒基、c㈡烧基(S0)C(M烧基及c〇 3烧 基(S〇2)CG_3 烧基； X1、X2及X3各自獨立地選自於由CR、CO、N、NR、Ο 及S所組成之群； 5 R選自於由下列所組成之群：氫、C〇_3烷基、_基、C〇_3 院基 OR5、C〇.3 院基 NR5R6、C〇3 院基(C〇)〇R5、C()3：|;^NR7R6 及Cq-3烧基芳基； R2選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 =NOR6、Cm烧基 i 基、_ 基、Ci_4烧基、〇Ci 4烧基、〇(c〇)Ci 4 10烧基、Cm烧基（SO)cG.4烷基、Cl_4烷基（S02)CG_4烷基、 (SO)C(m烧基、（S02)CG.4烷基、0Cl_4烷基、C(M烷基氰基、 Cm烧基OR6及C"燒基NR6R7 ; Μ2選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cl_3烷基、c2-3 稀基、C2-3炔基、C〇.4烷基(CO)C(M烧基、Cg_3烷基OC()_3烷基、 15 C㈡烷基NMCu烷基、cG_3烷基(CO)NR6、CG.4烷基NR6R7、 C〇_3烧基SCG_3烷基、C()_3烷基（s〇)Cg_3烷基及Cg_3烷基 (S02)C〇-3 烧基； R3選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、=NR6、 ^norLCm烧基鹵基、_基、Cl4烷基、0Cl4烧基、0(C0)Cl4 20烷基、Cl-4烷基（SO)C(M烷基、Q.4烷基（S02)CG.4烷基、 (SO)C(M烷基、（S02)C(M烷基、〇)·4烷基氰基、Cm烷基OR6 及 CG.4烷基NR6R7 ; X4選自於C、CR或N ; X5選自於C、CR或N ; 36 200424183 Q為一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、0或S 的原子之4至8員環或雙環，其中該環或雙環可與一包含一 個或多個各自獨立地選自於C、n、Ο或S的原子之5或6員環 并合，及其中該稠環可由一個或多個A取代； 5 r4選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝基、
氧基、C!_6烧基鹵基、Cl6烧基、〇Ci6烧基、c〇6烧基c36 環垸基、C〇-6烷基芳基、OC〇 6烧基芳基、（c〇)r6、〇(c〇)r6、 Cw院基OR6、〇C2.6烧基〇R6、Cl-6院基(C0)R6、〇Ci 6烧基 (CO)R6、CG_6烷基C02R6、OCk烷基C02R6、C〇_6烷基氰基、 10 0Ci-6烷基氰基、CG.6烷基NR6R7、〇C2.6烷基NW、（^烷 基(CO)NR6R7、oc〇.6燒基(CO)NR6R7、C〇_6烷基NR6(CO)R7、 〇C2-6 烧基 NR6(CO)R7、C〇-6 烷基 NR6(CO)NR6R7、c〇_6 烷基 SR6、OC2_6烧基SR6、C〇.6烧基(SO)R6、OC2_6烧基(SO)R6、 C〇-6烧基 SO2R、OC〇_6 烧基 SO2R6、C〇.6 烧基（S〇2)NR6R7、 15 〇c〇.6 烷基（so2)nr6r7、c〇_6 烷基 nr6(so2)r7、oc2_6 烷基
NR6(S02)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個 或多個各自獨立地選自於C、N、O或S的原子之5或6員環， 其中該環可由一個或多個A取代； R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、氧基、 20 Ci-6炫基ώ基、OCi-6烧基鹵基、Ci_6烧基、OCk烧基、C〇-6 烧基C3-6環烧基、C〇_6烧基芳基、〇C〇_6烧基芳基、（CO)R6、 0(C0)R6、0(C0)0R6、（CO)OR6、Cm烷基OR6、〇C2-6烷基 OR6、C!_6烷基(CO)R6、OCm烷基(CO)R6、C〇.6烷基C02R6、 OCi.6烧基CO2R6、C〇.6院基氰基、〇C〇-6烧基氰基、C〇-6烧基 37 200424183 NR6R7、OC2_6 烷基 NRSr'Ck 烷基(CO)NR6R7、CG.6 烷基(CO) 雜芳基、C〇_6烷基(CO)芳基、OCu烷基(CO)NR6R7、Cw烷 基(CO)NR6R7、CG_6烷基NR6(CO)R7、OC2.6烷基NR6(CO)R7、 C〇_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、Ci.6 烷基 NR6(CO)OR7CG_6 烷基 5 SR6、OC2_6烷基SR6、C〇.6烷基(SO)R6、OCw烷基(SO)R6、 c〇_6烷基 so2r6、ocG.6烷基 so2r6、CG_6烷基（S02)NR6R7、 oc0_6 烷基（so2)nr6r7、CG_6 烷基 nr6(so2)r7、oc2.6 烷基 NR6(S02)R7、（:〇·6 烷基 nr6(so2)nr6r7、〇C2-6 烷基 NR6(S02)NR6R7、（CO)NR6R7、0(C0)NR6R7、NR6OR7、 10 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選自 於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一個或多 個A取代； R6及R7各自獨立地選自於：氫、Cw烷基、cG_6烷基C3-6 環烷基、CG_6烷基芳基、Cw烷基雜芳基及一包含一個或多 15 個各自獨立地選自於C、N、0或S的原子之5或6員環；其中 R6及R7可一起形成一包含一個或多個各自獨立地選自於 C、N、Ο或S的原子之5或6員環； 其中任何的Ck烧基、C2·6稀基、C2_6炔基、〇0-6烧基(：3-6 環烷基、CG·6烷基芳基及C〇·6烷基雜芳基則定義在Rl、R2、 2〇 R3、R4、R5、R6及R7可由一個或多個A取代之下； A選自於由下列所組成之群：氲、經基、氧基、函基、 硝基、Cm烷基鹵基、OCm烷基_基、Cl6烷基、c〇4烷基 C3-6環烷基、C2-6烯基、OCu烷基、C〇_3烷基芳基、Ci 6烷基 OR、OC2-6烧基〇R、（^.6院基SR6、〇C2-6燒基sr6、（c〇)r6、 38 200424183
o(co)r6、OC2-6烷基氰基、CG_6烷基氰基、CG.6烷基co2r6、 OCw烷基C02R6、0(C0)0R6、OCw烷基(CO)R6、Cw烷基 (CO)R6、NR6OR7、c〇.6烷基NR6R7、OC2.6烷基NR6R7、c〇_6 烷基（CO)NR6R7、OCw 烷基（CO)NR6R7、OC2.6 烷基 5 NR6(CO)R7、C〇.6烷基NR6(CO)R7、C〇_6烷基NR6(CO)NR6R7、 0(C0)NR6R7、NR6(CO)OR7、c〇.6 烷基(S02)NR6R7、oc2_6 烷基（S02)NR6R7、CG-6 烷基 NR6(S02)R7、OC2.6 烷基 NR6(S02)R7、S03R6、Cw烧基NR6(S02)NR6R7、OC2_6烧基 (S02)R6、C〇-6 烷基(S02)R6、C〇-6 烷基(SO)R6 及 OC2_6 烷基 10 (SO)R6 ； m選自於0、1、2、3或4 ;及 n選自於0、1、2或3 ; 或其鹽。
本發明係關於如在上文所定義之式I的化合物和其鹽 15 類之用途。可使用於醫藥配方之鹽類將為醫藥上可接受的 鹽類，但是其它鹽類在製造式I之化合物時有用。 醫藥上可接受的鹽類之實例可（但是非為限制）為鹽 酸、4-胺基苯甲酸鹽、胺菌酸鹽、4-胺基水揚酸鹽、4-羥基 苯甲酸鹽、3,4-二羥基苯甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、硝酸 20 鹽及三氟醋酸鹽。其它醫藥上可接受的鹽類及這些鹽類的 製備方法可在例如雷氏醫藥科學（Remington’s PhaRmaceutical Sciences)(第 18 版，馬克出版公司（Mack Publishing Co·))中發現。 某些式I之化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心 39 200424183 (E-及Z-異構物），且需了解的是本發明包含此些光學、非鏡 像異構物及幾何異構物全部。 本發明係關於式I之化合物的任何及全部互變體形式。 本發明更關於式1之化合物的溶劑化物或水合物形 5 式。如使用於此，名稱“溶劑化物”指為合適的溶劑分子可 摻入結晶晶格中的式1之化合物。合適的溶劑實例之一為乙 醇。如使用於此之名稱“水合物”指為水分子摻入結晶晶格 中的式1之化合物。 本發明係關於下列化合物，其可在式I之化合物的製備 10 中使用作為中間物： N，N-雙-(2-二氣甲烧礙基-乙基)-2-石肖基苯石黃酿胺， (氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酯； 2- 氣-N-經基-乙脉， [1 -(N-經基脲基亞胺醯基（hydroxycarbamimidoyl))-乙 15 基]-1-胺基甲酸三級丁基酯； 3- 氯曱基-5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑； 3-(3-氯甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基)-苯甲腈； 3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2,4]哼二唑； 3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2,4]嘮二唑； 20 3-氯甲基-5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑； 3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2,4]哼二唑； 5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2,4]噚二唑； 1-(5-(3 -甲基苯基-[1，2,4]σ亏二嗤-3-基)-乙胺， 1-[1-(5-(3-甲基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基）-乙基]-哌 40 200424183 口井； 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基)_哌讲；或 1-[5-(3-甲氧基-笨基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]冬甲基_ 旅17井。 5 醫藥配方 根據本發明的一個觀點，已提供一種包含式I之化合物 或其鹽的醫藥配方，其可使用來預防及/或治療由新陳代謝 型麩胺酸受體亞型5受體(mGluR5)傳送的病症及任何編列 在下列的病症。 10 該組合物可為一合適於口服給藥的形式，例如可為錠 劑、丸劑、稠漿液、粉末、細粒或膠囊；可為非經腸式的 注射劑（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或輸液），如為 無菌溶液、懸浮液或乳液；可局部給藥，如為軟膏、貼片 或乳貧；或可直腸給藥，如為检劑。 15 一般來說，上述組合物可以習知的方法，使用—種或 多種習知的賦形劑、醫藥稀釋劑及/或惰性載體來製備。 根據本發明的另一個觀點，已提供一種醫藥配方，其 包含一治療有效量的式I之化合物（作為有效成份）而與—種
或多種醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性栽劑結 20 合。 Q 式I之化合物在哺乳動物（包括人類）之治療中每日 的劑量約為謂至250毫克/公斤體重（以每次口服給藥= 及約議至250毫克/公斤體重（以非經腸式給藥為準'=) 效成份之典型的每日劑量可在廣泛範圍内變化，龙將依 41 同的因素而定’諸如相關的適應證、給藥途徑、患者的年 齡、體重及性別；及其可由内科醫生來決定。 用途 經發現，根據本發明之化合物（或其鹽類）對各別的新陳 代礙型麵胺酸受體(mGluR)亞型具有高程度的效力及選擇 性。特別是，根據本發明之化合物對111(}11111族群〗受體具有 強效性及選擇性，更特別的是對111〇111以5。因此，本發明之 化合物預期可有用地預防及/或治療與111(3111]^族群〗受體之 刺激性活化相關的症狀’且可用來抑制由mGiuR族群j受體 10的刺激性活化所造成之神經元損傷，特別是當該mGluR族 群I受體為mGluR5時。該些化合物可使用來在哺乳動物（包 括人類）中產生mGluR族群〗(特別是mGluR5)的抑制效應。 mGluR5在中央及周圍神經系統及在其它組織中具有高度 表現性。因此，可預期的是本發明之化合物相當適合於用 15 來預防及/或治療由mGluR〗受體傳送的病症，諸如急性及慢 性的神經病學及精神病學病症，和慢性及急性疼痛病症。 進一步的病症有阿耳滋海默氏病、老年癡呆、八仍8誘 發的癡呆、帕金森氏(Parkinson’s)病、肌萎縮性脊髓側索硬 化症、亨丁頓氏(Huntingt〇n，s)舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精 20神分裂症、抑鬱、焦慮、急性焦慮、強迫觀念及強迫行為 病症、眼科學的病症（諸如視網膜病、糖尿病的視網膜病、 青光眼）、聽覺神經性的病症（諸如耳鳴）、化學療法誘發的 神經變性病、疱疹後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴 性、成癮及渴望病症、神經發育病症（包括X染色體易脆 42 200424183 症）、自閉症、精神遲延、精神分裂症及唐氏(Down，s)症候 群。 該些化合物亦相當適合於用來預防及/或治療與偏頭 痛相關的疼痛、炎症痛、神經性疼痛病症（諸如糖尿病型神 5經變性病）、關節炎及類風濕性疾病、腰背痛、手術後疼痛 及與多種症狀相關的疼痛，包括心絞痛、腎或膽絞痛、月 經、偏頭痛及痛風。
其它病症有中風、頭部外傷、缺氧症及絕血損傷、血 糖過少、心金管疾病及癲癇。 10 治療或預防治療特別病症所需的劑量將需依欲治療的 宿主、給藥途徑及欲治療的病症之嚴重性而改變。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在治療 上的用途。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在預防 15及/或治療神經病學病症上的用途。
本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在預防 及/或治療精神病學病症上的用途。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在預防 及/或治療慢性及急性疼痛病症上的用途。 20 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其在預防 及/或治療由mGluR5受體傳送的病症上之用途。 本發明係關於如定義在上文之式〗的化合物，其可使用 來預防及/或治療阿耳滋海默氏病、老年癡呆、AIDS候群誘 發癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化、亨丁頓氏 43 200424183 舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精神分裂症、抑鬱、焦慮、急性 焦慮、眼科學的病症（諸如視網膜病、糖尿病的視網膜病、 青光眼）、聽覺神經性的病症（諸如耳鳴）、化學療法誘發的 神經變性病、危療後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴 5 性、X染色體易脆症、自閉症、精神遲延、精神分裂症及唐 氏症候群。
本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其可使用 來預防及/或治療與偏頭痛相關的疼痛、炎症痛、神經性的 疼痛病症（諸如糖尿病的神經變性病）、關節炎及類風濕性疾 10 病、腰背痛、手術後疼痛及與多種症狀相關的疼痛，包括 心絞痛、腎或膽絞痛、月經、偏頭痛及痛風。 本發明係關於如定義在上文之式I的化合物，其可使用 來預防及/或治療中風、頭部外傷、缺氧症及絕血損傷、血 糖過少、心血管疾病及癲癇。 15 本發明亦關於如定義在上文之式I的化合物之用途，其
可用來製造能預防及/或治療由mGluR5受體傳送的病症及 任何編列在上文的病症之藥劑。 本發明亦提供一種治療及/或預防在罹患有由mGluR5 受體傳送的病症及任何編列在上文的病症之症狀或具有該 20 症狀風險之患者的方法，其包括給藥至該患者一有效量如 在上文定義的式I之化合物。 在本專利說明書之内容中，名稱“治療”包括治療和預 防，除非有特定相反的指明。名稱“治療”及“治療地”應該 相應地解釋。 44 200424183 在此專利說明書中，除非其它方面有說明，否則名稱 “拮抗劑”意謂著一種化合物，其可利用任何方法藉由配= 來部分或完全阻礙導致反應產生之轉導路徑。 除非其它方面有描述，否則名稱“病症，，意謂著任何與 5 新陳代謝型麵胺酸受體活性相關的症狀及疾病。 ^ 非醫療用途 其除了使用在治療藥品外，式：[之化合物或其鹽亦可在 試管内及活體内試驗系統的發展及標準測定法中有用地作 為藥物學工具，用來评估與mGluR相關的活性之抑制劑其 10在實驗室動物（諸如貓類、狗類、兔類、猴類、小白鼠類(rats) 及老鼠(mice))中的效應，作為新治療藥劑研究的部分。 藥理學 本發明之化合物的藥物學性質可使用功能活性用之標 準試驗來分析。麩胺酸受體試驗之實例已在技藝中熟知， 15 如描述在例如阿拉摩里（Aramori)等人，淨，經元8 : 757(1992);田邊(Tanabe)等人，命經元8 : 169(1992);米勒 專 k，神經科學期刊（J· Neuroscience)\5 ' 6103(1995);巴拉次（Balazs)等人，#•經學翁办以· 69 : 151(1997)。描述在這些公告中的方法 20 以參考之方式併於本文。本發明之化合物可方便地藉由測 量在表現mGluR5的細胞中之細胞内鈣[Ca2+]i的移動試驗來 研究。
細胞内鈣的移動可藉由偵測在負載有螢光指示劑 fluo-3的細胞之螢光的改變而測量。螢光訊號可使用FLIPR 45 200424183 系統(分子裝置（Molecular Devices))來測量。可使用二種能 偵測化合物可活化或可拮抗該受體的額外實驗。 對FLIPR分析來說，將表現人類mGluR5d的細胞播種在 已塗敷膠原質的96-井板（其底部透明而含有黑色邊）上，且 5 在播種後24小時完成[Ca2+]i移動之分析。
FLIPR實驗使用設定成0.800瓦的雷射及0.4秒的CCD 照相機快門速度來完成。每個FLIPR實驗開始自在該細胞板 的每個井中存在有160微升之緩衝液。在每次加入化合物 後’在1秒區間取樣5 0次的螢光訊號’接著為在5秒區間3個 10 樣品。反應則以在樣品週期内反應的波峰高度來測量。EC50 及IC5G測量可從重覆進行的8點濃度反應曲線(CRC)所獲得 之資料來製得。促效劑CRC可藉由將全部的反應與該些板 所觀察到的最大反應按比例計算而產生。將在相同板上的 14個對照井中之促效劑激發免疫反應的拮抗劑阻斷標準化 15 成該促效劑激發免疫反應的平均反應。
我們已證實以磷酸肌醇酯（IP3)更新為主之mGluR5d的 二級功能試驗。可測量IP3累積作為由受體傳送的磷脂酶C 更新之指標。以[3H]肌醇培養可穩定表現人類mGluR5d受 體的GHEK細胞過夜，以希皮士(HEPES)緩衝鹽液清洗三次 20 且以l〇mM LiCl預先培養10分鐘。將化合物（促效劑類）加入 且在37°C下培養30分鐘。藉由預先培育試驗化合物15分鐘 來測量拮抗劑活性，然後於麩胺酸(80μΜ)或DHPG(30pM) 存在下培育30分鐘。藉由加入過氯酸(5%)來終止反應。收 集及中和樣品’且使用重力進料離子交換管柱來分離石粦酸 46 200424183 肌醇酯類。 試驗本發明之化合物的詳細進行方法則提供在下列的 醫藥實例中。 本發明的一個觀點係關於一種用來抑制mGluR5受體 5 活化之方法，其包括以一有效量的式I之化合物來治療一包 含該受體的細胞。 縮寫 FLIPR 螢光影像讀盤器（Fluorometric Imaging Plate reader) 10 CCD 電荷耦合元件 CRC 濃度反應曲線 GHEK 人類胚胎腎臟表現麩胺酸運載劑（Human
Embrionic Kidney expressing Glutamate Transporter)
15 希皮士 IPs DHPG BSA EDTA 20 DIPEA TBAF 4-(2-羥乙基)-1 -哌畊乙磺酸(緩衝液） 三磷酸肌醇酯 3,5-二羥基苯基甘胺酸； 牛的血清白蛋白 乙二胺四乙酸 N-乙基二異丙基胺 氟化四丁基銨 製備方法 本發明的另一個觀點提供一種用來製備式I之化合物 或其鹽的方法。 47 200424183 遍及下列此些方法之描述，需了解的是，若適當的話 可使用由熟知有機合成技藝之人士容易了解的方法，將合 適的保護基團加入至（且隨後從其中移除）不同的反應物及 中間物中。使用此些保護基團的習知程序和合適的保護基 5團之實例則描述在例如“有機合成中之保護基團，，，τ· w·格 林（Green)，R G· Μ·瓦刺（Wilts)，威利-科學之間 (Wiley-InteRscience)，紐約，1999中。 遍及下列此些方法之描述，需了解的是可使用由熟知 有機合成技藝之人士容易了解的方法來進行交又搞合。習 10知的交叉耦合程序則描述例如在“有機金屬合成”，Μ·史可 羅蛇（Schl〇SSer)(Ed·)，約翰威利及桑斯（Johll Wiley and Sons)(年）。
除非其它方面有詳細指明，否則p、Q、X1、X2、X3、 X4、X5、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、〇、P 15 及q則如式I之定義。 全部的起始材料皆可商業上購得或描述在較早的文獻 中。1Η及13C NMR光譜則在300MHz布魯克(Bmker)之布魯 克300、400MHz的DPX400或 100MHz的瓦里安(Varian)+400 光譜儀之一上做記錄，使用TMS或殘餘的溶劑訊號作為參 20 考標準。 質譜則在QTOF整體微質量（Global Micromass)上或由 阿里安斯（Alliance)2795(LC)與ZQ單一四極質譜儀所組成 之瓦特斯(Waters)LCMS上記錄。該質譜儀配備有一可在正 或負離子模式下操作之電灑離子源。該離子霧化電壓為士3 48 200424183 千伏特，且該質譜儀掃描㈤仏1〇〇-7〇〇，其掃描時間為〇·8 秒。官柱：X-泰瑞（Terra)MS，瓦特斯，C8，21χ5〇毫米， 3.5微米，官柱溫度設定為4〇。〇。應用線性梯度，在4分鐘 内流過從0%至100%的乙腈，流速〇·3毫升/分鐘。動相：乙 5腈/⑺爪厘在5%的乙腈（於迷你Q瓦特(MilliQ Water)中）中之 醋酸銨。
在含有二極體陣列偵測器的吉爾森(Gilson)自動製備 型HPLC上進行製備式層析法。管柱：X泰瑞ms C8，19x300 毫米’ 7微米。以乙腈/〇1^1在5%的乙腈（於迷你q瓦特中） 10中之醋酸錄’在13分鐘内進行通常從2〇%至60%的乙腈梯 度。流速：20毫升/分鐘。 在含有二極體陣列偵測器與ZQ質量偵測器的瓦特斯 自動純化LC-MS系統上進行經MS-觸發之製備型-LC。管 柱· X泰瑞MS C8，19x100毫米，5微米。以乙腈/0.1M在5% 15的乙骑（於迷你Q瓦特中）中之醋酸銨，在ίο分鐘内進行從〇% 至100%的乙腈梯度。流速：2〇毫升/分鐘。
在某些實例中，於旋轉塗敷有矽凝膠/石膏（莫克 (MERK)，60PF_254含有硫酸鈣）的玻璃薄板(其塗層為2毫米） 上’使用TC研究(TC Research)7924T色譜管來進行由色譜 20 管之純化。再者，在該些產物之純化期間，使用化學伊魯 特（Chem Elut)萃取管柱（瓦里安，¢^#^19-8002)及美加 (Mega)-Si(邦德伊魯特二氧化矽(Bond Elut Silica))SPE管检 (瓦里安 ’ cat#12256018 ; 12256026 ; 12256034)。 於能在2450MHz(個人化學（Personal Chemistry)AB，阿 49 200424183 普沙拉(Uppsala)，瑞典(Sweden))下產生連續照射的史密斯合 成器（Smith Synthesizer)單一模式微波腔中進行微波加熱。 縮寫： DMF 5 EDCI HOBt THF TFA Et 10 Ac
DIBAL M，N HBTU Boc 15 MCPBA SPE N，N-二甲基甲醯胺 1-(3-二甲基胺基丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸 1-經基苯并三唾水合物 四氫吱喃 三氟醋酸
乙基 乙醯基 氫化二異丁基鋁 莫耳濃度及當量濃度
六氟磷酸0-笨并三唑-1·基-N，N，N’，N’-四甲基錕 三級丁氧基羰基 間-氯過氧苯甲酸 固相卒取 式V之化合物的共通合成
20 式V之化合物（其中R8及R8’各自獨立地選自於由 或 M2(R3)n-Q(R4)m-R5 或 M2(R3)nLG2 所組成 50 200424183 之群，其中LG2為一離去基團（諸如氯或甲磺酸鹽）或一可隨 後轉換成M2(R3lQ(R4)m_R5之化學官能基團）可透過環化式 1¥之化合物來製備，而式IV之化合物可依次從經合適活化 的式III之化合物與式Η之化合物來形成。 5 式11之化合物可從合適的腈或從經合適取代的胺基氰 (在Μ為鍵…且X為Ν之貫例中），藉由加入經胺（例如如 為鹽酸鹽），在合適的溶劑(諸如甲醇、乙醇、水、二哼烷或 其此a物）中，使用適當的驗(諸如氫氧化物、碳酸鹽、醋酸 鹽或吡啶）來製備。式n之化合物（其中R8為 10 M (R )n_Q(R4)m_R5且Q(R4)m_R5包含一合適的親核殘基）可 經由親核基置換，使用R8為M2(R3)nLG2的式H之化合物來形 成。式III之化合物可以下列非為限制的方法來活化：i}如為 醯基氣，討使用合適的試劑（諸如乙二I氣或亞硫醯氣） 從酸來形成；ii)如為酐或混合的酐，其可從與一諸如氣甲 15酸烷酯之試劑處理而形成；出)使用傳統的方法來在醯胺耦 合反應中活化酸類，諸如EDCI與H0Bt或錕鹽類如HBTU ;卜) 如為烷基酯，當該羥基肺使用強鹼(如三級丁醇鈉或氫化鈉） 在溶劑(諸如乙醇或甲苯）中於高溫(8〇-i10°c)下去質子化時。 此化合物II與III轉變成型式V的化合物可以二個連續 20步驟經由一分離出的型式1v之中間物（如上所述）來進行，2 該就地形成之中間物的環化可在該酯形成期間自然發生。 酯IV之形成可使用適當的非質子溶劑（諸如二氣甲烷、四氫 咬喃、N，N-二甲基甲雜或甲苯)與選擇性適當的有機鹼(二 如三乙基胺、二異丙基乙基胺及其類似物）或無機驗(諸如石炭 51 200424183 酸氫鈉或碳酸鉀）來達成。式ιν之化合物的環化而形成,号二 唑可在未加工的酯上以蒸發並以較高沸點的溶劑（諸如 DMF)溶劑置換，或以水萃取而提供一經半純化的材料，或 以由標準層析方法純化的材料來進行。該環化可藉由傳統 5 加熱或藉由微波照射（100-180°C)，在合適的溶劑（諸如定 或Ν-二甲基甲醯胺）中；或使用較低溫度的方法，使用如象 化四丁基銨的試劑在四氫呋喃中；或藉由任何其它在文獻 中熟知的合適方法來達成。 上述描述的反應之進一步實例可在炮蘭（P〇ulain)等 10 人，四面體快訊（Tetrahedron Lett.)，（2001)，42，1495_98 ; 剛拉特（〇&叩1恤)等人，四面體快訊，（2001)，42，1441_43; 及美斯文克（Mathvink)等人，Bioorg. Med. Chem. Lett· (I999)，9，I%9-74中發現，此些以參考方式併入本文。 使用來製備式II & III之化合物的腈類及酸類之合成 15 可使用來形成式11之化合物（其中M2為一鍵結且X4為N) 之經取代的胺基氰類可從商業上購得，或可藉由以鹵化氰在 a適的洛劑(諸如二乙基醚）_處理一經合適取代的胺而形成。 芳基腈類可利用多種方法來獲得，此包括將一鹵化芳 基或三氟甲基磺酸鹽，在鈀或鎳觸媒下，使用適當的氰化 2〇物來源(諸如氰化鋅广在適當的溶劑（諸如邸_二甲基甲醯 胺）中氰化。相符合的酸可從腈，藉由在酸性或鹼條件下， 於適田的今劑(諸如醇水溶液）十水解而獲得。芳基酸類亦可 攸夕種其匕來源獲得，包括碘_或溴·鋰交換接著以c〇2捕 捉，而直接提供該酸。 52 200424183 動义類可使用任何能活化酸的相容方法來轉換成一級 H員&括經由基氣或混合的酐，接著以任何氨來源 (包括鼠化銨、氫氧化銨、甲醇的氨或氨），於合適的鹼存在 下，在非質子溶劑（諸如二噚烷）中捕捉 。此S藍胺中間物可使 5用多種脫水試劑（諸如乙二醯氣或亞硫醯氣）來轉換成腈。此 將酸轉換成腈的反應順序亦可應用至非芳香族的酸類，包 括經合適保護的胺基酸衍生物。可用於胺基酸或任何其它 酸起始材料的間接位置中之胺的合適保護基團可為任何能 移除該胺官能基團的鹼度及親核性之基團，包括此胺甲酸 10 S旨保護基團，如Boc。 某些酸類更容易利用商業上可購得的類似物來製備。 例如，6_甲基吡啶冰羧酸可藉由2_氯-6_甲基吡啶I幾酸之 除氯反應來製備。某些型式之經取代的氟苯甲腈類及笨甲 酸類可從溴-二氟-苯，經由以合適的親核子基(諸如咪唆）， 15於鹼(諸如碳酸鉀)存在下，於相容的溶劑（諸如N，N-二甲基 甲醯胺）中，在高溫(80-120。〇下一段時間週期來取代—個 氟基團而獲得。該溴基團吁隨後精製成如上所述的酸或 腈。1,3-二取代及1，3,5-三取代的苯甲酸類及苯f腈類可利 用容易獲得之經取代的異酞酸衍生物來製備。該二醋之單 20水解允許該酸與多種試劑的選擇性反應’最典型的為活化 劑（諸如亞硫醯氣、乙二醯氯或氣甲®文異丁 ®曰及其類似物）。 可從該經活化的酸獲得一些產物。除了使用一級醯胺藉由 如上述提及之脫水反應來形成腈外，可在混合的酐或醯基 氯上，使用多種還原劑（諸如硼氫化鈉），在相容的溶劑（諸 53 200424183 士氮夫南）中進行還原成經甲基類似物。該經甲基衍生物 可使用催化的氫化反應，以適當的來源觸媒（諸如把/碳）， 在L田的〜丨(諸如乙醇）中進一步還原成甲基類似物。該經 曱基亦可使用在任何合適於节基醇類的反應，諸如酿化反 5應、烧基化反應、轉換成齒素及其類似反應。此型式之函 甲基苯甲酸類當無法從商業上賭得時，亦可從該甲基衍生 物之/臭化而獲得。藉由燒基化該經甲基衍生物而獲得之醚 ^亦可彳<4苯甲31_甲基芳_衍生物，使用適當的驗(諸如 碳酸鉀或氫氧化鈉），於適當的溶劑（諸如四氫咬喃或醇) 10中，藉由與適當的醇反應而獲得。當其它取代基存在時， ^些亦可使用在標準轉換反應中。苯胺與酸及亞植納之 4理可產生-重氮鹽’其可使用四氟硼酸轉換成鹵化物， 諸如I化物。於合適的驗(諸如碳酸約存在下，盼類與烧基 化試劑反應可形成芳香醚類。 15 式IX之化合物的形成
式Ix之化合物（其中R8及R8,各自獨立地選自於由 M -(R VP-CR1), M2(R3)n.Q(R4)m-R5 ^ M2(R3)nLG2^/t ^ ^ 54 200424183 之群或一可隨後轉換成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學官能基團） 可藉由在鹼性條件下，使用合適的鹼(諸如碳酸氫鈉或三乙 基胺）’在合適的溫度(〇°C-i〇o°c)下，於溶劑（諸如甲苯）中， 在式VI與VII之化合物間1，3-雙極環加成而製備。型式¥1之 5化合物的合成已先前描述在文獻中，例如金(Kim)，傑亮(Jae Nyoimg);柳（RyU)，永(Eung)K ; j· 0rg Chem (1992)，57， 6649-50。與型式VII之乙炔類的U_雙極環加成亦可使用型 式VIII之經取代的硝基甲烷類，於鹼（諸如三乙基胺）存在 下，在高溫(50-100。〇中，經由以親電子基試劑(諸如phNC〇) · 10活化而實現。Li，C-S·;拉卡寫（Lacasse)，Ε·;四面體快訊 (2002)43 ; 3565-3568。一些型式VII的化合物可從商業上購 得，或可利用由熟知此技藝之人士所熟知的標準方法來合 成。 再者，式X之化合物（其可使用鹼性條件，使用鹼(諸如 15氫化鈉或二級丁醇鉀”從甲基酮與酯之克雷森(Claisen)縮 合反應而獲得）可使用羥胺（例如為鹽酸鹽形式），在高溫 (60-120°〇下，經由縮合及隨後的環化而產生式ιχ之化合物。# 需了解的是，對二種方法來說皆需要隨後的官能基團 轉換。在醋基團之實例中，這些轉換可包括(但是非為限制） 2〇下列三種程序的任-種：a)完全還原，使用合適的還原劑(諸 如LAH)，在溶劑(諸如THF)中；b)部分還原，使用合適的選 擇性還原劑（諸如DIBAL)，接著以_化燒基來烧基化；c) 烷基化，使用烷基金屬試劑（諸如齒化烷基鎂”在溶劑（諸 如曱苯或THF)中’接著以例如在甲醇中的侧氫化鈉還原。 55 0200424183 式XIV之化合物的形成 r8a R8
Η XI 人β· LG、Re 川
N一 N + nhnh2
R8.
X ο
〇Kr8.
XIII i fH i8^"NHNH2 + LG^Re，
XIV
XII
式XIV之化合物（其中R8及R8各自獨立地選自於由 M'WVP-WV 或 M2(R3)n-Q(R4)m-R5 或 M2(R3)nLG2所組成 5之群，或一隨後可轉換成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學官能基 團）可從型式XI之四唑化合物，經由使用型式出之丨⑽丨化卜 化合物（諸如醯基氣或酐）或型式III之化合物（其中LG可例 如使用試劑（諸如DCC或EDCI)從酸之活化就地形成）來醯 化，接著再排列成該1，3,4-噚二唑而製備。喬西克(Jursic)， 10 Β· S.;日抓夫克夫斯基(Zdravkovski)，Ζ·; Synth. Commun ; (1994)24 ; 1575-1582。 再者，式XIV之化合物亦可從型式XII的醯基醯耕，於 式XIII或VI之化合物存在下（其中LG為離去基團（諸如氯^匕 物或醇鹽)），經由在高溫(60-130°C)下加熱，於一個步驟中 15 製備。式XIII之化合物的反應可純淨地或使用合適的非質子 溶劑（諸如苯或二甲苯）或質子溶劑（諸如乙醇或正丁醇）& 56 進行，且可因弱驗(諸如KOtBu)或溫和的酸(諸如對-甲苯石黃 酸或醋酸）之存在而促進。參見參考資料：桑得斯 (Saunders)，J·、卡西狄(Cassidy)，M·、富利得曼(Freedman)， S· Β·、哈利（Harley)，Ε· Α·、愛弗森(Iversen)，L. L. J. Med. 5 Chem.，（1990)33 ; 1128-1138 ;皮特(Peet)，N. P.、商德 (Sunder)，S· J. Heterocycl. Chem·，（1984)21 ; 1807-1816 ° 對式VI之化合物來說，可使用脫水劑（諸如五氧化磷）來增加 該形成的反應中間物之環化，如先前已例如由卡給夫達 (Kakefuda)，明夫(Akio)等人；Bioorg· Med. Chem. (2002)， 10 10 ; 1905-1912所描述。 式XVI之化合物的形成
式XVIa之化合物（其中R8及R8’各自獨立地選自於由 或 M2(R3)n-Q(R4)m-R5 或 M2(R3)nLG2 所組成 15 之群，或一隨後可轉換成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化學官能基 團）可藉由於就地產生的Ή(ΟΤί)3存在下，於酸性條件下， 根據李（Lee)及洪(Hong);四面體快訊，（1997)，38，8959-60 中之程序來反應式XVa與XVb的化合物而製備。 再者，異構物XVIb可從式III與XVII之化合物反應而獲 57 200424183 得’此一者可如上所述之式v般反應以提供式xvm之中間 物。此-中間物可提供所需的。号嗤，其可藉由與狄沃克梭_ 浮羅(De〇X〇-FlU〇r)之環化脫水作用來產生該嘮唑啉，接著 在相同反應銷中使用BrCCl3來脫氯。菲力浦（phimps)， 5 烏托(Uto) ’ Y.;維普（Wipf)，p ;輪諾(Ren〇)，m ; 及威廉斯(Williams) ’ D. R·，有機快訊(〇rganic ^㈣， (2000)2 ， 1165-8 。 式I之化合物的共通合成 式I之化合物（其中RlR8之一為Ml (R2)n P_(Rl)mj_R8 · 10 及 R 之一為 M (R3)n_Q(R4)m_R5)可使用式 ν、ιχ、χιν 或 XVIa，b之化合物的共通合成來直接獲得式〗之化合物。例 如，當化合物II包含M2(R3)n_Q(R4)m-R5且化合物见包含 M -(R )n_p_(R、時，可形成^二唾類。在另一個實例中， 異％唾類可從包含ML(R2)n_p_(Rl)m之式VH的化合物與包 15含m2(rVq(rVr5之式VII的化合物來形成。
式XIX之化合物可從包含M2(R3)LG基團之中間物，如 4田述在式V、IX、XIV或XVIa，b^化合物的共通合成般直接 裏化而獲得’或可經形成，隨後使用由熟知此技藝之人士 2〇所热知的轉換反應從另一個官能基團環化而獲得。例如， 58 當存在有一酯官能基團時，其可還原成醇或醛，而此可以 試劑（諸如R3MgX)進行親核基的加成反應以形成二級醇 類。可加入袼利納（Grignard)試劑(R3MgX)(當過量使用時) 至該醋以提供三級醇；或當在限制量内使用時則可提供 5酮。酮類及醛類皆可使用還原劑（諸如NaBH4或其類似物） 進行還原，且所產生的醇類可轉換成離去基團，例如甲磺 酸鹽或氯化物。
式I之化合物（其中X4為N)亦可從式XIX之化合物，在合 適的溶劑（諸如DMF或乙腈）中，與適當的式XX之環胺親核 10 子基反應而製備。可選擇性地加入適當的鹼（諸如碳酸鉀） 以吸收任何在反應中產生的過量酸，而減少所需的親核子 基當量。此反應的實例包括使用X5為N的環雙胺類（諸如哌 讲及高°辰啡），包括N-經單取代的哌畊類，其可從商業上購 得或可使用由熟知此技藝之人士所熟知的方法來製備。 15 單保護的雙胺類（諸如N-Boc-旅讲）可導致式la之化合
物（其中X4為N及R5為N-Boc)，且可使用來在R5基團中增加 範圍及多樣性，而超過商業上可購得的雙胺。式Ia之二級 胺（諸如哌啡類，其中X4為N及R5為H)可從此經保護的衍生 物之去保護而獲得；亦可經由無保護的雙胺及χχ(其中χ4 20為n&r5=h)與式XIX之化合物反應而獲得。因此形成的二 級胺可使用作為親核基而與許多型式的親電子基反應，諸 如鹵烷類、醯基氯類或酐類、氯曱酸酯類、胺甲醯基氣類、 磺醯氯類、異氰酸鹽類、異嘍氰酸鹽類及其類似物。 式I之化合物（其中X4為〇可從式νιπ之化合物與適當 59 200424183 穩定的碳親核子基χχ(其可例如使用適當的環丨，3_二_或 二嚷燒或其類似物來產生）反應而製備；或若相容的話，從 適當的有機金屬試劑（諸如有機銅或辞）與適當的金屬觸媒 反應而製備；或以有機銅酸鹽試劑，使用由熟知此技藝之 人士所熟知的條件反應而製備。
式XXI之化合物（其在Μ2基團中承載一個或多個取代 基R3)可使用包含胺殘基(其含有合適的保護基團ζ1)的適當 起始材料，從列在上文之化合物V ' IX、XIV4XVIa，b的共 10通合成而獲得。例如，式XXI之化合物（其中X1及X2為N及 X3為0)可從胺基酸獲得，如此可容易獲得光學富含物。類 似地’式XXI之化合物（其中X1及X3為N且X2為〇)可從胺基 腈獲得，其可經由脫水從酸官能基形成之一級醯胺、然後 攸所產生的如形成經基脉、接著如上述般形成g旨及環化， 15以產生所需的經保護之式XXI的胺基甲基噚二唑而獲得。式 XXI之異嘮唑類（其中X1為c、x2為〇及χ^Ν)可從式IV之化 合物經由該經合適保護的胺基醛而獲得。 該Q環可經由任何相容的方法在該胺官能基去保護後 建構出，而提供式lb之化合物。此方法之一包括相繼置換 式XXII之化合物的離去基團，其中R5為任何合適的無反應 60 20 7官能基團（包括氨基甲酸_或伽胺類），亦可為一經識 _護基團（諸如B°C或2-硝，基笨明，且LG為任何合適 舌化的離去基團（諸如二氟甲基續酸酯、甲俩_或氯化 物）。可優良地使_2·懿笨㈣保護㈣，因為此可使 反應和產物分離容易。 此形成Μ環的方法可與任何列在上文之化合鮮、 DC、猜或謂a，b的共通合成方法一起使用其令類似的 -級胺可經由以細如可域的氫氧驗、在溶賺如甲 醇或二狀）中的氨溶液或可使用由熟知技藝之人士所熟 知的條件轉換成一級胺之相等物種（諸如疊氮化物））置換 LG2而形成。 實例 現在將藉由下列非為限制的實例來闡明本發明之具體 實施例。 以得爾他刻度(δ)製得NMR度量。 實例1 Ν，Ν-雙-(2-二氣甲烧石黃酿基-乙基)-2-硝基苯石黃酸胺 在75°C之2N的Na2C03(25毫升）中之二乙醇胺（5.0克， 47.6¾莫耳）溶液中，加入諾西氯(nosyl chloride) (10.5克， 47.6毫莫耳），將所得的混合物加熱至95°C 90分鐘。然後， 將該混合物冷卻至室溫並以二氣曱烷(3x50毫升）萃取。以鹽 水清洗該有機萃取物，且在硫酸鎂（無水)上乾燥，在真空中 移除溶劑，以獲得6.2克（45%)的粗產物，為黃色油。 iH-NMRCCDCh)，δ(ρριη) : 7.95(m，1H)，7.70(m，2H)， 200424183 7.61(m，1H)，4.04(br，2H)，3.82(br，4H)，3 46(t 3H)。 在0°C之二氯甲烷（20毫升）中的队义雙_(2_羥基_乙 基)-2-硝基苯石黃醯胺（1·〇克，3·4毫莫耳）溶液中，加入可力 丁(c〇mdine)(1.65克，13.6毫莫耳），接著為三氣甲院石黃酸軒 5 (2·11克，7·5毫莫耳）。在室溫下授拌所得的混合物2小時。 以二氣甲㈣釋該混合物，以水清洗，然後為取的 HC1(3x20毫升)。以鹽水清洗該有機萃取物且在硫酸鎮（無水) 上乾爍，並在真空中移除溶劑，以獲得842毫克(48%)之未 加工的標題化合物，為一白色半固體。 10 實例2 (氣基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酷
將在四氫呋喃（70毫升）中的N_B〇c丙胺酸(5〇克，26.4 耄莫耳）溶液冷卻至0°C，加入三乙基胺（5 0毫升），接著為 氣甲酸乙酯（2.78毫升，29.0毫莫耳）。將所得的混合物留在 15室溫下攪拌1小時。將濃氨水溶液（11·3毫升）加入至上述反 應混合物’且在室溫下攪拌該透明的反應混合物過夜。在 真空中濃縮該反應混合物，且將該分離的殘餘物溶解在醋 酸乙酯（300毫升）中。相繼地以水(3〇〇毫升)及鹽水(200毫升） 清洗該有機相，乾燥(硫酸鈉”過濾且在真空中濃縮。分離 20 出產物，如為白色固體(2.1克，42%)。iH-NMRCCDCh)， S(ppm):6.20(bs，lH)，5.53(bs，lH)，5.02(bs，15H)，4.19(bs， 1H)，1.42(s，9H)，1.24(d，3H)。 將乙二醯氣(7毫升，14毫莫耳，2M二氣甲烷)加入至已 冷卻至0°C的乙腈（20毫升）及二甲基甲醯胺（M毫升，14毫 62 莫耳)溶液，且攪拌所得的混合物15分鐘。此接著為加入在 乙腈（10毫升)與吡啶(0.91毫升，11.2毫莫耳）中的（1-胺甲醯 基-乙基)-胺基曱酸三級丁基酯（2.1克，11.2毫莫耳）溶液。 將反應混合物留在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮該反 5 應混合物且將殘餘物溶解在醋酸乙酯（300毫升）中。相繼地 以水(300毫升）及鹽水(2〇〇毫升）清洗該有機相，乾燥（硫酸 鈉），過濾及在真空中濃縮，以分離出該標題化合物，如為 白色固體（1.15克，60%)。4^]^11(€0(：13)，5&?111):5.05〇， d，1H)，4.62(m，1H)，1.51(d，3H)，1.41(s，9H)。 _ 10 實例3 2-氣-N-經基-乙脒
使用一經修改之夏恩（Shine)等人，J·Ocyc/ic C/^m. 125-128的程序，使用冷水浴將氣乙醯氰(20克， 265毫莫耳）、羥胺鹽酸（184克，265毫莫耳）與水(66毫升） 15之溶液冷卻至15°C。分成數部分將碳酸鈉（14克，132毫莫 耳）加入至該反應混合物，將該溫度保持在低於3〇°C。使用 熱水浴，在30°C下攪拌該反應混合物1小時。將固體氣化鈉 加入至該反應混合物。以二乙基醚(4x150毫升）萃取水相。 乾燥(硫酸鈉）結合的有機相，過濾及在真空中濃縮。將該未 20加工的殘餘物與在己烷類中之二乙基醚混合物一起研磨， 以分離出該標題化合物（13 5克），如為一檸檬黃色固體。 H-NMR(CDC13)，5(ppm) : 4.71(bs，2H)，4.04(s，2H)。 實例4 [1-(N-經基脲基亞胺醯基)_乙基卜μ胺基曱酸三級丁基酯 63 200424183 如描述於實例3般製備[1 - (N -羥基脲基亞胺醯基）-乙 基]-卜胺基甲酸三級丁基酯（1·〇1克，74%，白色固體），其 在水(50毫升）、甲醇(50毫升)及（氰基-甲基-甲基>胺基甲酸 三級丁基酯（1.15克，6.76毫莫耳）中使用羥胺鹽酸(2.35克， 5 33·8毫莫耳）、碳酸鈉(3.58克，33.8毫莫耳）。沒有進一步純 化而使用該產物。 實例5
3-氣甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑
在室溫下，將3-甲基-苯甲醯基氣(802微升，6.1毫莫耳） 10 加入至在二氣甲烷（10毫升）中的2-氯-Ν-羥基-乙脒(440毫 克，4.1毫莫耳）懸浮液。在攪拌30分鐘後，加入三乙基胺(622 微升，4.5毫莫耳)且攪拌另一小時。以二氣甲烷稀釋該反應 混合物，以水及鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及 在真空中濃縮。使用10-20%在己烷類中的醋酸乙酯進行快 15 速管柱層析法(flash column chromatography)，可獲得 814 毫 克的開鏈式酯中間物。將DMF加入至此中間物，然後在135 °C下加熱4小時，以達成環化成噚二唑。在冷卻後，以水(3 次)及鹽水清洗该反應混合物，在無水硫酸鈉上乾燥，過遽 及濃縮。利用快速管柱層析法，在矽凝膠上，使用5%在己 20烷類中之醋酸乙酯純化，可獲得3-氯甲基-5-間-甲苯基 -[1，2,4]嘮二唑，469毫克(54〇/0,超過2步驟），如為白色固體。 4 NMR(CDC13)，5(ppm): 7.99(s，1H)，7.97(m，1H)，7.43(d， 2H)，4.68(s，2H)，2.45(s，3H)。 實例6 64 200424183 3-(3-氣甲基_[ι，2,4]嘮二唑-5-基)-苯甲腈 如描述在實例5中般製備3-(3-氯甲基屮二化等二唑| 基)-笨甲腈（3·57克，43%)，其使用在含有三乙基胺(6·5毫 升’ 46.7毫莫耳）的二氯甲烷(6〇毫升）中之2_氯七雀基-乙脒 5 (4·05克，37·4毫莫耳）及3-氰基苄醯基氣(6·2克，；37·4毫莫 耳）。利用二氧化石夕凝膠層析法進行純化。ij_j NMR(CDC13)， δ(ρριη): 8.47(bs，1H)，8.41(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.72(t， 1H)，4.70(s，2H) ; GC-MS(M+) : 219。
實例7 l〇 3-氣甲基-5-(3-氟-苯基)-[l，244]噚二唑
在室溫下，將DMF(10毫升）加入至3-氟苯甲酸(710毫 克，5.07毫莫耳）、EDCI(972毫克，5.07毫莫耳）、HOBt(685 愛克’ 5.07¾莫耳)及2-氣-N-經基-乙肺(500毫克，4.61毫莫 耳）的混合物中，然後攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混 15 合物、以水(3次)及鹽水清洗、在無水硫酸鈉上乾燥、過濾 及濃縮。將DMF(14毫升）加入至該殘餘物，且加熱所產生 的溶液至135°C 3.5小時，以達成環化成谔二唑。在冷卻後， 以水（3次）及鹽水清洗該反應混合物，在無水硫酸鈉上乾 燥，過濾及濃縮。可利用快速層析法，在矽凝膠上，使用 2〇 5%在己烧中的醋酸乙g旨，而獲得3-氣甲基-5-(3-氣-苯 基)》[l，2,4pf二唾(383毫克，產率35°/。，超過2步驟，黃色 油）。4 NMR(CDCl3)，δ(ρρηι) : 7.96(d，1H)，7.86(m，1H)， 7.54(m，1H) ’ 7.33(m，1H)，4.68(s，2H)。 如實例7之描述般製備實例8至12。 65 200424183 實例8 3-氯甲基-5-(3-蛾-苯基)_[ι，2,4]嘮二唑 3-氣甲基-H3專笨基沖二小号二唑（Μ克，產 44%，白色固體）可從3_碘_苯甲酸(5〇克，2〇2毫莫耳）、= 5氣基-乙脒(2.4克，22.2毫莫耳）、ΕΕ)α(4·3克，22 2古 莫耳)及HOBt(3.0克’ 22.2毫莫耳），在〇娜(10毫升）中而择 得。該開鏈式s旨中間物可利用快速管柱層析法，使用 在己烷類中的醋酸乙酯純化。該標題化合物之純化可利用 SPE(快速)層析法，使用5〇/0在己烷類中的醋酸乙酯來進行。 10 b NMR(CDC13) ’ δ(ρΡιη) : 8.52(S，1H)，8· 13(d，1H)，7.96(d， 1H)，7.29(t，1H)，4.68(s，2H)。 實例9 3-氣甲基-5-(3•氣-苯基)-[1，2,4]σ号二σ坐 3-氯甲基-5-(3-氣-苯基)-[l，2,4]噚二唑(406毫克，產率 15 43°/〇，超過2步驟，白色固體）可從3-氯基苯甲酸(7〇8毫克， 4.52毫莫耳）、EDCI(866毫克，4.52毫莫耳）、HOBt(611毫克， 4.52毫莫耳)及2-氯-N-經基-乙脒(446毫克，4.11毫莫耳），在 DMF(10毫升）中而獲得。純化可利用快速管柱層析法，使 用5%在己烧中的醋酸乙酯而進行。NMR(CDC13)， 20 5(ppm) ： 8.17(t ^ 1H) ^ 8.05(d ^ 1H) ^ 7.59(t ^ 1H) ^ 7.50(t ^ 1H)，4.68(s，2H)。 實例10 3-氣甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[ΐ，2,4]σ号二峻 3-氣曱基-5-(3-三氟曱氧基·苯基)-[ι，2,4]哼二唑(707毫 66 200424183 克，產率55%，超過2步驟，亮黃色油）可從3_三氟甲氧基苯 甲酸(1.05克，5·07毫莫耳）、EdCI(972毫克，5 〇7毫莫岑）、 HOBt(685 *克，5.07毫莫耳）及2_氯七·羥基_乙脒（5〇〇毫 克，4.61¾莫耳），在DMF(l〇毫升）中而獲得。純化可利用 5快速管柱層析法，使用5%在己燒中的醋酸乙酯來進行。1Η NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.1〇(m，1H)，8 〇3(s，1H)，7.61(t， 1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。 實例11 5-(3-溴-苯基)_3-氣甲基_[i，2,4]嘮二唾 10 5-(3_溴-苯基)-3_氣甲基-[1，2,4H二嗤(707毫克，產率 55% ’超過2步驟，白色固體)可從3_漠苯甲酸(1 〇5克，5 〇7 毫莫耳）、EDCI(972毫克’ 5.07毫莫耳）、腦《685毫克， 5.07宅莫耳)及2-氣-N-經基-乙脒(500毫克，4 61毫莫耳），在 DMFU0毫升）中而獲得。純化可彻快速管柱層析法，使 15用5〇/〇在己烧中的醋酸乙酿而進行。1h NMR(cDCy， 5(ppm)：8.10(m，1H)，8.03(s，lH)，7.61(t，lH)，7.48(d. 1H)，4.69(s，2H) 實例12 1-(5-(3-甲基苯基-[丨二外号二唑_3_基)_乙胺 20 [HH3-甲基苯基Hl，2,剌乙基]胺基、 酸三級丁基醋可從[HN_經基脲基亞胺酿基乙基]小胺: 甲酸三級丁基醋（實例4)⑽克，4·97毫莫耳）、對甲苯泛 (680毫克，5·0毫莫耳）及咖卿毫克，5〇毫莫耳） ΗΟ寧戰，5.0毫莫耳）、_㈣物獲得。沒有」 67 200424183 一步純化該未加工的殘餘物而去保護。 將二氟醋酸(5毫升）加入至在〇。〇的二氣曱烷(5毫升）中 之[1-5-(3-甲基苯基冲二小号二唾冬基> 乙基卜胺基甲酸 二級丁基酯溶液。在此溫度下攪拌所得的混合物9〇分鐘， 5然後冑其加入至冷的飽和NaHC〇3，所產生之經中和的混合 物則以二氣甲烷(30毫升）萃取。以鹽水清洗該有機萃取物且 在硫酸鎂（热水)上乾燥，並在真空中移除溶劑。然後，利用 快速官柱二氧化矽凝膠層析法，α5〇/〇(2Μ氨甲醇)在二氯甲 烷中作為沖提液來純化該殘餘物，可獲得28〇毫克(79%)的 1〇標題化合物，如為亮棕色油。iH-NMR(CDCl3)，: 7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2_43(s，3H)， 1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。 實例13 l-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[i，2,4]噚二唑_3_基)_乙基^哌啡 15 在1-(5_(3_甲基苯基-[丨，2,4]^二唑-3-基)-乙基胺(270毫 克，1_33毫莫耳)及N，N-雙-(2-三氟甲烷磺醯基_乙基)_2-硝基 苯磺醯胺(842毫克，1·52毫莫耳）之乙腈（25毫升)溶液中，加 入Na2C〇3(282毫克，2.66毫莫耳），且在室溫下強烈攪拌該 混合物24小時。以醋酸乙酯稀釋該混合物並以水清洗。然 2〇後，以鹽水清洗该有機萃取物且在硫酸鎮（無水)上乾燥，並 在真空中移除溶劑。然後，利用快速管柱二氧化石夕凝膠層 析法，以5%(2M氣曱醇)在二氣甲烧中作為沖提液來純化該 殘餘物，可獲得101毫克（84%)的產物，如為黃色油。 iH-NMRCCDCIO，δ(ρρπι) : 7.96(m，3H)，7.70(m，2H)， 68 200424183 7.55(m ’ 1H) ’ 7.40(m ’ 2H)，4.10(q，1H)，3 38(t , 4H)， 2.70(t，4H)，2.45(s，3H)，1.55(d，3H)。
在H2-石肖基苯石風基甲基_笨基hi，2,例二 口圭-3-基)-乙基]-旅啡(501毫克，U〇毫莫耳)之咖叩〇毫升) 5溶液中，力^入LiOH⑽毫克，4.4毫莫耳），接著為疏醋酸(皿 耄克，2.2¾莫耳），且在室溫下攪拌該混合物9〇分鐘。以二 氣曱烧稀釋該混合物並以水清洗。然後，以鹽水清洗該有 機萃取物且在硫酸鎂（無水)上乾燥，並在真空中移除溶劑。 利用快速管柱二氧化矽凝膠層析法，以醋酸乙酯/己烷作為 10沖提液來純化該殘餘物，可獲得101毫克(34%)的標題化合 物，如為頁色油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.96(m，2H)， 7.40(m，2H)，3.98(q，1H)，2.97(t，4H)，2.60(t，4H)，2.42(s， 3H)，1.80(br，1H)，1.45(d，3H)。 實例14 15 4-(5-間-甲苯基-U，2,4]嶒二唑-3-基甲基)-哌畊-i-羧酸乙基 酯鹽酸
將哌畊-1-羧酸乙基醋（42微升，〇·29毫莫耳)加入至在乙 腈（1毫升）中之3_氣甲基_5_間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑（50毫 克’ 0.24¾莫耳）與碳酸鉀(99毫克，0.72¾莫耳）混合物，且 20在室溫下攪拌所得的混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應 混合物、以水及鹽水清洗、在無水疏酸鈉上乾燥、過濾及 濃縮。遠標題化合物可利用固相萃取層析法(SPE)，在碎凝 膠上，使用10-50%在己烧類中的醋酸乙酯而獲得。1η NMR(CDC13)，δ(ρρηι) ·· 7.98(s，1Η)，7.94(m，1Η)，7.40(d， 69 200424183 2H)，4.12(q，2H)，3.78(s，2H)，3.54(t，4H)，2.58(t，4H)， 2.43(s，3H)，1.24(t，3H)。 將1M在二乙基醚（1·2毫升）中的HC1加入至在0°C之二 氣甲烷(2毫升）中的4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲 5 基)-哌讲小羧酸乙基酯（97毫克，〇·29毫莫耳）溶液’然後加 熱至室溫。在攪拌30分鐘後’以二乙基醚稀釋該反應混合 物，然後經聲波處理。利用過濾分離出沉殿物以獲得該標 題化合物，74毫克(7〇%)，如為白色固體。1H NMR(DMSO)， δ(ρριη) : 7.97(m，2H)，7.57(m，2H)，4.54(bs，2H)，4.06(q， 10 2H)，3.45(bs，8H)，2.43(s，3H)，1.19(t，3H)。LS_MS(ES+ 完全掃描，C17H22N4〇3)M+計算值：330.17，測量值： (Μ+1)+331·17。 如實例14所描述般製備實例15至24，該可選擇的鹽可 從所產生的游離鹼形成。 15 實例15 4-(5-(3-甲氧基苯基)-[1，2,4]。号二唾-3-基甲基井小竣酸 乙基酯鹽酸 4-[5-(3-甲氧基苯基)_[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌讲小 緩酸乙基酯鹽酸（14毫克，白色固體）可從嘴哨^丨—魏酸乙基 20酯（108毫克，〇·68毫莫耳）、3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯 基)-[1，2,4]噚二唑(30毫克，〇·13毫莫耳）、k2C〇3(5〇毫克， 〇·36毫莫耳），在80°C的乙腈（2毫升）中2小時而獲得。利用 一氧化砍凝膠層析法進行純化。如實例14所描述般將該油 轉換成HC1 鹽。1H-NMR(CD3OD)，δ(ρρηα) : 7.76(d，1H)， 70 200424183 7.70(s，1H)，7.53(t，1H)，7.27(d，1H)，4.84(m，4H)，4.73(s， 2H)，4.16(q，2H)，3.88(s，3H)，3.51(m，4H)，1.27(t，3H)。 實例16 1-(5-間-曱苯基-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基)-哌畊 5 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基）-哌讲（598毫 克，97%，白蠟固體）可從在四氫呋喃（15毫升）中的哌讲（1.45 克，16.8毫莫耳）與在四氳呋喃（5毫升）中的3-氯甲基-5-間-曱苯基-[1，2,4]噚二唑(500毫克，2.40毫莫耳)獲得(注意：加 入順序相反）。在矽凝膠上，使用10%氨(2N甲醇)在二氯甲 10 烷中進行純化。1H_NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.95(m，2H)， 7.39(m，2H)，3.75(s，2H)，2.96(m，4H)，2.61(m，4H)， 2.43(s，3H)，2.00(bs，1H)。 實例17 1-(5-(3-甲氧基-苯基)-[l，2,4]噚二唑-3-基甲基)-3-甲基-哌讲 15 1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-3-甲基- 哌畊（124.4毫克，97%，無色油）可從3-氣甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4]哼二唑（100毫克，0.444毫莫耳）、碳酸鉀（156.3 毫克，1.112毫莫耳）及(士 )-2-甲基哌讲（111.5毫克，1.112毫 莫耳），在乙腈（3毫升）中而獲得。利用SPE快速層析法，使 20 用7%2M在甲醇中的氨於二氯甲烷中純化，可產生一無色 油。 實例18 4-[5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯 71 200424183 4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑I基曱基]-哌畊 -1-羧酸乙基酯（19毫克，21%，無色油）可從3_氣甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑(60毫克，0.23毫莫耳）、碳酸 鉀(95毫克，0.69毫莫耳)及哌畊-1-羧酸乙基酯（40微升，0.27 5 毫莫耳），在乙腈（1毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法， 使用15-40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.46(s，1H)，8.35(d，1H)，7.87(d， 1H)，7.70(t，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)， 2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。 10 實例19 4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基]-哌讲-1_羧酸乙 基酯） 4-[5-(3-氰基苯基)-[1，2,4]谔二唑-3-基曱基]-哌讲-1-羧 酸乙基酯（194毫克，64%)可從3-(3-氣甲基-[1，2,4]哼二唑-5-15 基)-苯甲腈（200毫克，0.91毫莫耳）與哌畊-1-羧酸乙基酯 (0.16毫升，1.09毫莫耳），在含有K2CO3(0.378克，2.73毫莫 耳）的乙腈中而獲得。利用二氧化矽凝膠層析法，使用50% 在二氣甲烷中的醋酸乙酯進行純化。1H NMR(CDC13)， δ(ρρηι) : 8.47(t，1H)，8.39(d，1H)，7.89(d，1H)，7.70(t， 20 1H)，4.13(q，2H)，3.81(s，1H)，3.55(t，4H)，2.60(t，4H)， 1.26(t，3H) ; LC_MS(M+H)+ : 342。 實例20 4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2,4]噚二唑_3-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯 4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸 72 200424183 乙基S曰（43.1宅克，54%，無色油）可從哌羧酸乙基酯 毫克，〇·25毫莫耳）、3-氯T基巧-(3-氟-苯基Hl，2，Af二唾 (5〇笔克’ 〇·24毫莫耳)及碳酸鉀(98毫克，0.71毫莫耳），在 乙腈（1¾升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用40_50% 在己烧中的醋酸乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，S(ppm): 7.96(d ’ 1H)，7.86(t，1H)，7.52(m，1H)，7.3l(m，1H)， 4.13(m’ 2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.60(t，1H)，1.26(t， 3H)。 實例21 10 4_[M3’·苯基)-[1，2,4]巧二唑_3_基甲基]_α底畊小羧酸乙基酯
4_[5_(3·峨-笨基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌口丼-1-羧酸 乙基醋（568毫克，82%，白色固體）可從3-氣甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2,4]噚二唑(5〇〇毫克，L56毫莫耳）、碳酸鉀(647毫 克’ 4.68毫莫耳)及哌畊羧酸乙基酯（457微升，312毫莫 15耳），在乙腈（10毫升）中獲得。利用快速管柱層析法，在矽 凝膠上，使用20-40%在己烷類中的醋酸乙酯進行纯化。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.54(S，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d， 1H)，7.28(t，1H)，4.13(q，2H)，3.78(s，2H)，3.55(t，4H)， 2.59(t，4H)，1.26(t，3H) 〇 20 實例22 4-[5-(3-氣-苯基)-[l，2,4H二唑-3-基甲基]辰畊小羧酸乙基酯 4-[5-(3-氣·苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸 乙基酯（56.1毫克，66%，白色固體）可從哌畊-丨-羧酸乙基酯 (66毫克，0.42毫莫耳）、3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]哼二 73 200424183 唑(50毫克，0.22毫莫耳)及碳酸鉀(91毫克，〇·66毫莫耳）， 在乙腈（1毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用45% 在己烧中的醋酸乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρπι): 8.18(t，1Η)，8.04(t，1Η)，7.57(t，1Η)，7.48(t，1Η)，4.13(m， 5 2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。 實例23 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯基)-[l，2,4]σ号二ιι坐_3_基甲基]_σ底σ井l-羧酸乙基酯 4-[5-(3_三氟曱氧基-苯基)412,4]哼二唑_3_基甲基]-哌 10讲-1·羧酸乙基酯（153毫克，100%，白色固體）可從哌畊_ι_ 羧酸乙基酯（108毫克，〇·68毫莫耳）、3-氣甲基-5-(3-三氟甲 氧基-苯基)_[1，2,4]噚二唑（1〇〇毫克，〇·36毫莫耳）及碳酸鉀 (149毫克’ 1.08毫莫耳），在乙腈（2毫升）中而獲得。利用 SPE(快速）層析法，使用4〇〇/0在己烷中的醋酸乙酯進行純 15 化。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.11(d，1Η)，8.03(s，1Η)， 7.59(t，1H) ’ 7.46(d，1H)，4.13(m，2H)，3.80(m，2H)， 3.55(1: ’ 4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。 ΨΡΙ24 4-[5-〇漠-笨基)-[i，2,4]噚二唑I基甲基辰讲小羧酸乙基酯 2〇 臭-笨基)_[1，2,4]噚二唾-3-基甲基]·σ辰啡小緩酸 乙基醋（65·4毫克，乃％，白色固體）可從哌讲-1-羧酸乙基酯 (66毫克’ 0.42毫莫耳）、^⑷溴―苯基)冬氯甲基my嘮二 吐(60毫克’ 〇·22毫莫耳)及碳酸鉀(91毫克，〇·66毫莫耳）， 在乙腈（2毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用40% 74 在己烷中的醋酸乙酯進行純化。1hnmr(cdc13)，^卯⑹： 8.33(s’ 1H)’ 8.09(d，1H)，7.73(d，1H)，7.42(t, lH)，4.13(m， 2H) ’ 3.79(s ’ 2H) ’ 3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。 f例25 4 (5間-曱苯H2,4何二唾i基甲基)会井-卜竣酸甲基醋 在配備有搜拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加人卜(5斗甲苯 基[1，2,4]%一唑_3_基甲基>哌啡(5〇毫克，〇15毫莫耳）、二 氣甲烧(2¾升)及二乙基胺(6()微升，Q 46毫莫耳）。將氯甲酸 甲酉曰（20微升’ 〇·23毫莫耳)加入至此混合物。在室溫下授拌 。亥反應W σ物過促’在其之後，於真空中濃縮且將殘餘物 溶解在醋酸乙§旨（10毫升）中。相繼地以水(3x10毫升）、鹽水 (10宅升)清洗該有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾並在真空中濃 縮。在碎凝膠上，使用5G%在己錢中的醋酸乙_來進行 忒未加工的殘餘物之純化，以分離出該標題化合物（仞毫 15
克，84%)，如為透明的油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι):
7·95(ηι ’ 2Η)，7.4〇(m，2Η)，3.77(s，2Η)，3.68(s，3Η)， 3.54(m ’ 4H) ’ 2.59(m，4H)，2.43(s，3H)。 如實例25所插述般製備實例26至30。 實例26 20 4-(5普甲苯基，叫柄二士3_基甲基)♦井小賊丙基酿 4-(5-間-甲笨基哼二唑_3_基甲基^哌讲-卜羧酸 丙基醋（35·8毫克，69%，透明的油）可從吵間一甲苯基 [1’2,4]口等一坐+基甲基)_旅啡(5〇毫克，〇 15毫莫耳)與氯甲 酸正丙醋(30微升，〇·23毫莫耳），在二氯甲燒(2毫升)與三乙 75 200424183 基胺(60微升，〇·46毫莫耳）中而獲得。利用二氧化石夕凝膠層 析法進行純化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ρρηι) ·· 7 95(m，2H)， 7.40(m，2H)，4.〇3(t，2H)，3 78(s , 2H)，3 54加，仰， 2.59(m，4H)，2.43(s，3H)，1.66(m，2H)，〇.93(t，3H)。 5 實例27 4-(5-間-甲苯基- 4-(5-間-甲笨基七二啊三峻冬基甲基）.井_卜竣酸 丁基酯（41毫克，76%，透明的油）可從丨—^-間·甲苯基 噚二唑-3-基甲基哌讲(50毫克，〇15毫莫耳)與加入的氣甲 10酸正丁酯（3〇微升，〇·23毫莫耳），在二氣甲烷(2毫升)與三乙 基胺(60微升，0.46毫莫耳）中而獲得。利用二氧化矽凝膠層 析法進行純化。1H_NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.95(m，2H)， 7.40(m，2H)，4.07(t，2H)，3.78(s，2H)，3.54(m，4H)， 2.59(m ’ 4H) ’ 2.43(s ’ 3H)，1.61(m，2H)，1.34(m，2H)， 15 0.92(t，3H)。 實例28 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[l，2,4]噚二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌口井 -1-羧酸乙基酯 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-2-甲基·> 2〇 哌畊小羧酸乙基酯（100毫克，89.2%，帶桃紅色的油）可從 1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]_3_甲基·旅啡 (120毫克，0.416毫莫耳)與氣甲酸乙酯（16〇微升，〇62毫莫 耳）、三乙基胺(0.29毫升，2.08毫莫耳）及二氯甲烷(4毫升) 中而獲付。利用一氧化碎凝膠層析法進行純化。lj_j 76 200424183 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.73(d，1H)，7.64(s，1H)，7.43(t， 1H)，7.13(dd，1H)，4.29(m，1H)，4.12(t，2H)，3.92(m， 1H)，3.88(s，3H)，3.75(dd，2H)，3.24(td，1H)，2.94(dd， 1H)，2.74(dd，1H)，2.37(dd，1H)，2.26(td，1H)，1.26(t， 5 3H)，1.25(d，3H)。 實例29 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸異丙 基醋 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸 10 異丙基酯（46.1毫克，89%，透明的油）可從1-(5-間-甲苯基 -[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲(50毫克，0.15毫莫耳)及氯甲 酸異丙酯（0.23毫升，0.23毫莫耳，1M曱苯），在二氣甲烷(2 毫升）及三乙基胺(60微升，0.46毫莫耳）中獲得。在矽凝膠 上，使用80%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。 15 iH-NMRCCDCh)，δ(ρρηι) : 7.95(m，2H)，7.40(m，2H)， 4.91(m，1H)，3.78(s，2H)，3.53(m，4H)，2.58(m，4H)， 2.43(s，3H)，1.23(d，6H)。 實例30 4_[l-(5-(3 -甲基-苯基)-[1，2,4]σ亏二唾_3_基)-乙基]-°瓜讲-竣酸 20 乙基酯 在〇°C的二氯甲烷（5毫升）中之1-[1-(5-(3-甲基-苯 基)-[1，2,4]哼二唑-3-基)-乙基]-哌畊(75毫克，0.28毫莫耳) 與Et3N(0.4毫升，2.88毫莫耳）的溶液中，加入氯甲酸乙酯（60 毫克，0.55毫莫耳），且在室溫下攪拌該混合物過夜。以二 77 ’氣甲燒稀釋该混合物且以水清洗。然後，以鹽水清洗該有 機萃取物亚在硫酸鎮（無水)上乾燥，且在真空中移除溶劑。 j後、’利用快速官柱二氧化石夕凝膠層析法，以醋酸乙酷/己 5 2作為沖提液純化該殘餘⑼，可提供63毫克(μ。/。)的標題化 5合物，如為無色油。如败仰⑶），δ(卯⑹ :7.94(m，2H)， 7.4〇(m，2H)，4.10(q，1H)，4 〇2(q，ih)，3 5咐，4h)，2 _， H) 2 43(S ’ 3H)，l 53(d，3H)，1.22(t，3H)。 ((3夫南-3·基·笨基W1，2,4]。等二唑-3-基甲基]-哌啡_i_ 10 羧酸乙基酯 在小玻瓶中的‘[Μ專笨基Hi，2,4]< 二唑-3-基甲 基]♦井顿酸乙基醋（50毫克，〇 u毫莫耳）中，加入3_咬 南朋1(25笔克，ου毫莫耳）、四（三苯鱗)銘⑼⑴毫克， 、)乙一.一甲基醚（1毫升）及2厘的碳酸鈉（1毫 15升）。然後密封該小玻瓶且在9G°C下加熱H、時，伴隨著充 刀1擾摔/7部遠反應，以醋酸乙酿稀釋，以水及飽和鹽 K月洗㈣、及I縮。快速管柱層析法，使用仙％在 m的醋^乙§旨來純化該殘餘物。藉由與己烧類研磨 及财、而進行的額外純化，此可提供該標題化合物，如為 米，、色 口體 17 宅克(38%)。lH NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8(d 1Η) 8.05(d，1H)，7 84(s，lH)，7 72(d iH)，7 ^(m， 2H) ’ 6.79(S，1H)，41叫，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)， 2.6〇(t，4H)，l.26(t，3H)。 實例 78 200424183 3(R)-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯及3(S)-甲基-哌畊-1-羧酸乙 基酯之合成 (R)-3-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯（502毫克，62%，亮棕 色油）及（S)-3-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯（307毫克，38%，亮 5 棕色油）可從(R)-2-甲基-哌畊（1.0克，9.98毫莫耳）或（S)-2-甲基-哌讲（U)克，9.98毫莫耳）及氣甲酸乙酯（0.45毫升，4.71 毫莫耳），在二氯甲烷(5毫升）中獲得。利用二氧化矽凝膠層 析法進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 4.13(q，2H)， 3.91(m，2H)，2.70(m，4H)，2.42(m，1H)，1.76(br，s，1H)， 10 1.23(t，3H)，1.00(d，3H)。 如實例2所描述般製備實例33-35。 實例33 (S)-(鼠基-甲基-甲基)-胺基甲酸二級丁基酉旨 如實例2所描述般從N-Boc-L-丙胺酸（15.0克，79.2毫莫 15 耳）製備（S)-(氰基-甲基-甲基）-胺基曱酸三級丁基酯（8.0 克，白色固體）。 實例34 (R)-(氣基-甲基-甲基)-胺基甲酸二級丁基酉旨 如實例2所描述般從N-Boc-D-丙胺酸(7.5克，39.6毫莫 20 耳）製備（R)-(氰基-甲基-甲基）-胺基甲酸三級丁基酯（3.55 克，白色固體）。 實例35 (1-氰基-丙基)-胺基甲酸三級丁基酯 如實例2所描述般從2-三級丁氧基羰基胺基-丁酸（5 79 200424183 克，24.6毫莫耳）製備（1-氰基-丙基)-胺基甲酸三級丁基酯 (2.55克，白色固體）。 如實例4所描述般製備實例36-38。 實例36 5 (S)-[1-(N-羥基脲基亞胺醯基)-乙基]-1-胺基甲酸三級丁基酯
如實例3所描述般從（S)-(氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三 級丁基酯（2.3克，13.5毫莫耳）製備該標題化合物（2.35克， 86%，白色固體）。使用該產物而沒有進一步純化。 實例37 10 (R)-l-(N-羥基脲基亞胺醯基)-乙基]-1-胺基甲酸三級丁基酯 如實例3所描述般從(R)-(氰基-甲基-曱基)-胺基甲酸三 級丁基酯（3.55克，20.9毫莫耳）製備該標題化合物(2.92克， 69%，白色固體）。使用該產物而沒有進一步純化。 實例38 15 [1-(N-羥基脲基亞胺醯基)-丙基]-胺基甲酸三級丁基酯
該標題化合物（2.5克，白色固體）可使用羥胺鹽酸(4.81 克，13.8毫莫耳）、碳酸鈉（7.33克，69.2毫莫耳），在水(75 毫升）、甲醇(75毫升）及（氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁 基酯（2.55克，13.8毫莫耳）中製備。使用該產物而沒有進一 20 步純化。 如實例12所描述般製備實例39-44。 實例39 (S)-l-(5-(3-甲基苯基-[1，2,4]哼二唑-3_基)-乙胺 該標題化合物(226毫克，56%，淡黃色油）可從甲苯酸 80 200424183 (340毫克，2.5 毫莫耳）獲得。iH-NMRCCDCU)，δ(ρριη): 7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)， 1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。 實例40 5 (R)-1-(5-(3-甲基苯基-[1，2,4]σ亏二17坐-3-基)-乙胺
該標題化合物(203毫克，淡黃色油）可從甲苯酸(915毫 克，6.77毫莫耳)獲得。iH-NMRCCDCh)，δ(ρρπι) : 7.92(m， 2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，lH)，2.43(s，3H)，1.76(br， 2H)，1.55(d，3H)。 10 實例41 (8)-1-[5-(2-敗-5-甲基-苯基)-[1，2,4]4二°坐-3-基]_乙胺 該標題化合物(295毫克，淡黃色油）可從2-氟-5_甲基苯 曱酸(385毫克，2.5毫莫耳)獲得。111以1^11〇：0(：13)，5(??111)·· 7.91(dd，1H)，7.37(m，1H)，7_16(dd，1H)，4.32(q，1H)， 15 2.42(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
實例42 (S)-1 -[5-(5-氣-2_ 氣-苯基)-[1，2,4]11 夸二 σ坐 _3-基]-乙胺 該標題化合物(407毫克，淡黃色油）可從5-氣-2-氟-苯甲 酸(436毫克，2.5毫莫耳)獲得。h-NMRCCDCb)，δ(ρριη): 20 8.12(dd，1Η)，7.53(m，1Η)，7.23(t，1Η)，4.31(q，1Η)， 1.82(br，s，2H)，1.57(d，3H)。 實例43 (8)-1-[5_(3-氯-苯基)-[1，2,4]17号二嗤-3-基]-乙胺 (S)-l-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]噚二唑_3-基]-乙胺（189 毫 81 200424183 克，亮棕色油）可從3-氣基苯甲酸(391毫克，2.5毫莫耳）獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)， 7.57(t，1H)，7.48(dd，1H)，4.30(q，1H)，1.77(br，s，2H)， 1.57(d，3H) 〇 5 實例44 l-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]噚二唑-3-基]•丙胺 l-[5-(3-氯-苯基)-[1,2,4]哼二唑-3_基]-丙胺（620毫克， 黃色油）可從3-氯基苯甲酸(991毫克，6.33毫莫耳）獲得。 b-NMRCCDCb)，δ(ρρπι): 8· 15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.57(t， 10 1H)，7.48(dd，1H)，4.08(t，1H)，1.8-2.2(m，4H)，1.0(t， 3H)。 如實例13所描述般製備實例45-49。 實例45a及45b (R) -及（S)_l-[l-(5-(3-曱基-苯基)-[1，2,4]谔二唑-3-基)-乙基]- 15 采畊 如實例13所描述般從相符合的（R)-l-(5-(3-甲基苯基 -[1，2,4]哼二唑-3-基）-乙胺（203毫克，1.0毫莫耳）及 (S) -l-(5-(3-甲基苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙胺(226毫克， 1.1毫莫耳）來製備(R)-l-[l-(5-(3-曱基-苯基)-[1，2,4]哼二唑 20 -3-基)-乙基]-哌畊(71毫克，淡黃色油）及(S)-l-[l-(5-(3-甲基 -苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙基]-哌啡(70毫克，淡黃色油）。 實例46 1-{1 - [5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-丙基}-哌讲 1-{1-[5-(3-氯-苯基)_[1，2,4]哼二唑-3-基]-丙基卜哌畊可 82 200424183 如上述實例13般從l-[5_(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-丙 胺（190毫克，0.80毫莫耳)獲得。iHNMRCCDCh)，δ(ρρπι): 8.16(t，1Η)，8.03(dd，1Η)，7.56(dd，1Η)，7.48(t，1Η)， 3.74(dd，1H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)，2.32(br，s， 5 1H)，2.01(m，2H)，0.93(t。3H)。 實例47
(S)-l-{ l-[5-(3-氯-苯基)_[l，2,4p等二嗤-3-基]-乙基}-旅口井 ⑻小{1·[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]哼二唾_3_基]-乙基卜哌 讲(43毫克，亮黃色油）可如上述實例13般從（S)-l-[5-(3-氣-10 苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙胺（189毫克，0·84毫莫耳）獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 8.16(t，1Η)，8.04(dd，1Η)， 7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，4.00(q，1H)，2.93(m，4H)， 2.61(m，4H)，1.66(br，1H)，1.55(d，3H) 〇 實例48 15 (S)-l-{l-[5-(5-氣-2-氟_ 苯基)_[1，2,4]噚二唑-3_ 基]-乙基}•哌讲
(S)-l-{ l-[5_(5 -氯-2_ 氟-苯基）-[1，2,4] σ亏二。坐 _3一γι]_ 乙 基}-哌讲可如上述實例13般從（S)-Ml-[5_(5_氣-2-氟-笨 基)-[1，2,4]噚二唑_3_基]_乙胺(287毫克，ι·19毫莫耳)獲得， 其可使用作為未加工的混合物而沒有進一步純化。 20 實例49 (S)-l-{l-[5-(2-氟甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑_3-基]乙基ρ 旅。井 (S)-l-{l-[5-(2•氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑 _3_基]_ 乙 基卜°底σ井（91毫克，無色油）可如上述實例13般從 83 200424183 (S)-l_{l-[5-(2-氟-5-甲基·苯基）-[ι，2,4]噚二唑基]-乙胺 (225毫克，1.02毫莫耳)獲得，其可使用作為未加工的混合 物而沒有進一步純化。 實例50 5 4-(N-羥基脲基亞胺醯基甲基)-呢畊_丨_羧酸乙基酉旨
將哌讲小羧酸乙基酯（0.62毫升，4·2毫莫耳）加入至在 乙腈（10毫升）中的2-氣-N-經基-乙脒(5〇9毫克，4.7毫莫耳) 與石反酸氫納（820¾克’ 9.8¾莫耳）之混合物，在室溫下授摔 所得的混合物2天。以二氣甲烷稀釋該反應混合物，過濾過 10 塞里塑料塾及濃縮。利用快速管柱層析法，在石夕凝膠上， 使用90-100%在己烧類中的醋酸乙酯，接著為〇-i〇〇/〇在醋酸 乙酯中的甲醇，可獲得該標題化合物（958毫克，〇/〇)。ιΗ NMR(CDC13)，δ(ρριη): 4.98(br s，2H)，4.12(q，2H)，3.47(m， 4H)，2.99(s ’ 2H) ’ 2.42(m ’ 2H)，1.65(v br波峰，1H)，1.25(t， 15 3H) 〇
實例51 氣基-經基亞胺基·醋酸乙基醋 在配備有攪拌棒的1升圓底燒瓶中，加入胺基-醋酸乙 基酯鹽酸(20克，143毫莫耳）及水(30毫升）。將該溶液冷卻 20 下至0°C，接著相繼加入濃鹽酸（11.8毫升’ 143毫莫耳），並 逐滴加入在水（15毫升）中的亞硝酸鈉（9.89克’ 143毫莫耳) 溶液。在10分鐘後，加入另一當量的濃鹽酸及在水中之亞 石肖酸納溶液。將該反應混合物留在〇°C下檟:拌1小時。以醚 0X100毫升）萃取該反應混合物。乾燥（硫酸鈉）結合的有機 84 200424183 相，過濾及在真空中濃縮，以分離出一檸檬黃色固體。從 己烧類再結晶該固體，以分離出一白色的結晶固體（11克， 51%)。iH-NMI^CDCh)，δ(ρρηι) : 9.98(bs，1H)，4.40(q， 2H)，1.38(t，3H)。 5 實例52 3-甲基硫烷基-苯甲酸甲基酯
在冰浴中，將蛾化鉀(0.972毫升)加入至在DMF(8毫升) 中的3-酼-苯甲酸(601毫克，3.9毫莫耳)與碳酸鉀(2.7克，19.5 毫莫耳）之混合物。在將該反應升溫至室溫且攪拌1小時 10 後，以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水清洗(3x)，在無水 硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，以獲得3_甲基硫烷基-苯甲酸 甲基酯（684毫克，96%，黃色油）。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.90(s，1Η)，7.80(d，1Η)，7.44(d，1Η)，7.35(t，1Η)，3.92(s， 3H)，2.53(s，3H)。 15 實例53 3-甲基硫燒基-苯甲酸
在下加熱在甲醇(8毫升）及THF(8毫升）中之3_甲基 硫烧基-笨甲酸甲基酯（684毫克，3·8毫莫耳)&1ΝΝα()Ηρ.6 毫升’ 55.6毫莫耳）1小時。濃縮該反應混合物，然後以水稀 20釋該殘餘物。在HC1酸化至pH〜2後，以醋酸乙酯萃取該水 層’然後以水及飽和鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過 濾及濃縮，以獲得3-甲基硫烷基-苯甲酸(616毫克，97%， 白色固體）。1HNMR(DMSO)，δ(ppm):13·l(bS，lH)，7 76(s， 1H)，7.7〇(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，2.52(s，3H)。 85 200424183 實例54 5-氣-2-氟·苯甲酸甲基酯 在冰浴中，將甲醇(20毫升)加入至在二氯甲烷（10毫升) 中的5-氣-2-氟-苯甲醯基氣（ΐ·2克，6.2毫莫耳)溶液。將該反 應混合物升溫至室溫，攪拌3小時，然後濃縮，可獲得5-氣 -2-氣-苯甲酸甲基酯（i]7克，ι〇0〇/〇)。iH nmR(CDC13)， S(ppm) : 7.93(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，3.96(s， 3H)。
實例55 10 5-氣氟-笨甲酸醯肼 在室溫下攪拌在乙醇(20毫升）中的5-氯-2-氟-苯曱酸甲 基S曰（1.17克’ 6·2毫莫耳)與肼單水合物(〇·451毫升，9.3毫莫 耳）之混合物過夜。濃縮該反應混合物，然後將該殘餘物與 二乙基醚研磨，以獲得5-氣-2-氟-笨甲酸醯肼(497毫克， 15 42%，白色固體）。4 NMR(DMSO)，δ(ρρηι): 9.66(bs，1Η)，
7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，4.58(bs，2H)。 實例56 2_氟-5-甲基-笨甲酸醯肼 在至溫下’將H〇Bt(842毫克，6.23毫莫耳)與EDCI(1.19 2 0 古 見’ 6·23宅莫耳）加入至在乙腈（1〇·3毫升197毫莫耳）中的2-氟一5_曱基'苯甲酸曱基酯（800毫克，5·19毫莫耳）。在二小時 後，在〇C下逐滴加入在乙腈（5.2毫升，98.6毫莫耳）中的肼 單水合物(0.5毫升，1〇·38毫莫耳)與環己烯(〇·13毫升，1.28 笔莫耳）之混合物。在15分鐘後，使用旋渦蒸發器移除溶 86 200424183 劑，以醋酸乙酯稀釋殘餘物，以水(數毫升）中止反應，以石炭 酸鈉清洗(數次），在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，以提供2-氟-5-甲基-苯曱酸醯肼（663毫克，76%黃色固體）。ιΗ NMR(DMSO)，δ(ρριη): 9.48(bs，1H)，7.31(m，2H)，7.14(m， 5 1H)，4.53(bs，2H)，2.30(s，3H)。 實例57 2-(5-氣-2-氟-苯基)-5-氣甲基-[1，3,4]噚二唑 在120°C下，加熱在密封小玻瓶中的5-氣-2-氟-笨甲酸 醯肼（188毫克，1.0毫莫耳）與2-氯-1，1，1_三甲氧基-乙烷（1〇 Φ 10 4：升）1小時。將該反應混合物直接放到快速管柱(石夕凝膠） 上，並使用0-7%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可獲得2_(5_ 氣_2_氟-苯基)_5·氣甲基-[1，3,4]噚二唑（180毫克，73%)。4 NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 8.09(m，1H)，7.55(1H)，7.26(m， 1Η)，4.82(s，1H)。 15 實例58 2-(1•漠-乙基)-5-(5-氣-2-氟_苯基)-[i，3,4]噚二唑 在60 C下，加熱在密封小玻瓶中的5_氣-2-氟-苯甲酸醯 肼（201¾克，1.1¾莫耳）與2-澳_ι，ι，ι_三乙氧基丙烧（1〇9 克，4.3毫莫耳）1小時，然後在丨⑼它下孙分鐘。將該反應 20混合物直接放到一快速管柱(矽凝膠)上，使用0-50%在己烷 類中的二氯甲烷來純化。利用快速管柱層析法，使用醋酸 乙酯：己烷類：二氣甲烷（1 : 19 : 2〇)之混合物再純化該產 物’可獲得2-(1漠-乙基)_5_(5-氣_2_氟_苯基Η1，3,4]σ等二唑 (110毫克，33%，無色油）。1H NMR(CDCl3)，δ(ρρίη):8 〇8(m， 87 200424183 1H)，7·53(1Η)，7.24(m，1H)，5.30(q，1H)，2.21(d，3H)。 實例59 2-氣甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，3,4]嘮二唑
在120°C下，加熱在密封小玻瓶中的2-氟-5-甲基-苯甲 5 酸醯肼（320毫克，1.9毫莫耳）與2-氣-1，1，1-三乙氧基-乙烷 (1.9毫升）30分鐘。將該反應混合物直接放到快速管柱(矽凝 膠）上，且藉由使用0-5%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可 獲得2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4]噚二唑(284.5毫 克，66%)。巾 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.89(q，1H)，7.36(m， 10 1H)，7.16(t，1H)，4.81(s，2H)，2.43(s，3H)。 實例60 2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，3,4]哼二唑
在6(TC下，加熱在密封小玻瓶中的2-氟-5-曱基-苯甲酸 醯肼（176毫克，1.0毫莫耳）與2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷（1.07 15 克，42毫莫耳）1小時，然後在120°C下20分鐘。將該反應混 合物直接放到快速管柱(矽凝膠)上，且使用0-50%在己烷類 中的二氣甲烧來純化。利用快速管柱層析法，使用醋酸乙 酯：己烷類：二氯甲烷（1 : 19 : 20)之混合物再純化該產物， 以獲得2-(1 ->臭-乙基）-5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，3,4]σ号二0坐 20 (81毫克，27%，無色油）。hNMRCCDCl;)，δ(ρρπι): 7.88(m， 1H)，7.35(m，1H)，7.16(m，1H)，5.30(q，1Η)，2.42(s， 3H)，2.21(d，3H)。 如實例7所描述般製備實例61-65。 實例61 88 200424183 3-氣甲基_5-(3-甲基硫烷基-苯基)_[ι，2,4]嘮二唑 3-氯甲基-5-(3 -甲基硫燒基-苯基)_[ι，2,4]σ号二σ坐(348毫 克，產率39%，超過2步驟，白色固體）可從3-甲基硫烷基_ 苯甲酸(617毫克，3.7毫莫耳）、EDCI(773毫克，4.0毫莫耳）、 5 HOBt(545毫克’ 4.0毫莫耳)及2-氣經基-乙脉（1〇9毫克， 4.0毫莫耳），在DMF(5毫升）中而獲得。在起始作用期間， 亦以1NHC1、水、飽和的碳酸氳鈉及水清洗該開鏈式產物， 然後利用快速管柱層析法，以50_80%在己烷類中的醋酸乙 酯沖提而純化。在DMF(5毫升）中環化，且利用快速管柱層 10析法，使用5%在己烷類中的醋酸乙酯純化，可獲得該標題 化合物。1HNMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.00(s，1H)，7.90(m， 1H)，7.46(m，2H)，4.68(s，2H)，2.56(s，3H)。 實例62 3-氣甲基-5-(2-氣-5-甲基-苯基)-[ι，2,4]σ号二唾 15 氣甲基-5-(2-氟_5-甲基-苯基)-[1，2,4]$ 二吐(220.4毫 克，產率36/〇，超過2步驟）可從2-氟-5-曱基_苯甲酸(45〇毫 克 ’ 2.92¾:莫耳）、EDCI(560^:克，2.92毫莫耳）、H〇Bt(447 愛克’ 2.92宅莫耳)及2-氯經基-乙脒(293毫克，2.70毫莫 耳）’在DMF(7毫升）中而獲得。該環狀化合物可從在dmf(7 20毫升）中加熱而獲得，且可利用SPE層析法，在矽凝膠上， 以300毫升2%在己烷類中的丙酮來純化。1hnmr<cdc13)， δ(ρριη) : 7.94(d，1H)，7.40(m，1H)，7 25(t，1H)，4 71(s， 2H)，2.42(s，3H)。 實例63 89 3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基Hl，2,4]噚二唑 3-氣甲基-5-(2-氟-5-溴_笨基y p，2 4]噚二唑（28〇」毫 克，產率50.6%，超過2步驟）可從2•氟_5-溴_苯甲酸(45〇毫 克，2.〇55毫莫耳）、EDCI(393.9毫克，2 〇55毫莫耳）、 5 HOBt(314.7毫克，2.055毫莫耳)及2'氯也乙脉(2〇62毫克， 1.9毫莫耳），在DMF(7毫升）中而獲得。該環狀化合物可從 在DMF(7t升）中加熱而獲得，且可利用SpE層析法，在矽 凝膠上，使用250毫升10%在己烷類中的醋酸乙酯來純化。 4 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.32(m，1H)，7.73(m，1H)， 10 7.22(q，1H)，4.72(s，2H)。 實例64 3_氯甲基-5-(2,5-二氣-苯基)-[i，2,4]噚二唑 3-氣甲基-5-(2,5_ 一 氣 _ 苯基）-[1，2,4]。等二 〇r坐（287.4 毫 克，產率63.9%，超過2步驟）可從2,5-二氣-苯甲酸(450毫克， I5 2.36毫莫耳）、EDCI(452毫克，2.36毫莫耳）、HOBt(361.4毫 克，2.36毫莫耳）及2-氯-N-羥基_乙脒(230毫克，2.12毫莫 耳）’在DMF(5^升）中而獲得。該環狀化合物可從在dmf(5 毫升）中加熱而獲得，且可利用SPE層析法，在矽凝膠上， 使用250毫升10%在己烷類中的丙酮來純化。ιΗ 20 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.13(m，1H)，7.52(m，2H)，4.72(s， 2H)。 實例65 5-(5-氣-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[i，2,4p夸二〇坐 5-(5-氯-2-氟-苯基)·3-氣甲基_[ι，2,4]嘮二唑(438毫克， 90 2|00424183 56%，白色固體）可從2_氟-5-氣基苯甲酸(55〇毫克，315毫 莫耳）、EDCI(665毫克，3.47毫莫耳）、HOBt(469毫克，3.47 毫莫耳）及2_氯-N-羥基-乙脉(377毫克，3.47毫莫耳），在 DMF(10毫升）_而製備。為了達成環化成噚二唑，將DMF(15 5毫升）加入至該中間殘餘物並加熱該混合物1小時。利用快 速管柱層析法，使用1〇〇/0在己燒類中的醋酸乙酯來進行該 標題化合物之純化。1H NMR(CDC13)，δ(ΡΡηι): 8.16(m，1H)， 7.58(m，1Η)，7.29(m，1Η)，4.72(s，3Η)。
實例66 10 3-氣甲基-5_(2-氣-5-甲基-苯基)-[l，2,4]噚二唑
在迴流二小時時，以亞硫醯氣(5毫升)處理2_氯-5-甲基 -苯曱酸（1克，5·8毫莫耳）。在減壓下移除過量的亞硫醯氯。 在室溫下，將殘餘物加入至在二氣曱烷（1()毫升）中的2_氣 -Ν-經基-乙脒(638毫克，5.8毫莫耳）懸浮液。在攪拌3〇分鐘 15 後，加入二乙基胺(2·〇4毫升，14.6毫莫耳)並擾拌另一小時。 以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水及鹽水清洗，在無水 石瓜酉文鈉上乾燥，過濾及濃縮。利用快速管柱層析法，使用 10-20%在己烧類中的醋酸乙酯，可獲得460毫克的開鏈式酯 中間物。將DMF加入至此中間物，然後在i35°C下加熱4小 20時，以達成環化成嘮二唑。在冷卻後，以水(3次)及鹽水清 洗該反應混合物，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾、及濃縮。利 用快速管柱層析法，在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的醋 酸乙酯來純化，可獲得該標題化合物16〇毫克（12%，超過2 步驟），如為白色固體，m/z 244(GCMS)。 91 200424183 實例67 5-(3•氣-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-羧酸乙基酯 在冰浴下，於含有？〇〇：13(16.1克，1〇5.3毫莫耳）的（3-氣-苯甲醯基胺基)-醋酸(9.0克，42.1毫莫耳）之混合物中， 5 在充分擾拌下加入DMF(7.08克，96.8毫莫耳）。在5〇°c下加 熱1小時後，將該反應混合物傾入冰中。過濾該沉澱物及以 水清洗，可獲得10.5克（定量）的2-(3-氣-苯基)-4-二甲基胺基 亞甲基-4H-噚唑-5-酮，如為淡橙色固體。iH-NMRCCDClJ， δ(ρρηι) : 7.96(s，1H)，7.82(d，1H)，7.39(m，2H)，7.16(s， 10 1H)，3.64(s，3H)及3.28(s，3H)。 在迴流下，將2-(3-氣-苯基)-4-二甲基胺基亞甲基-4H-噚唑-5-酮（10.5，41.9毫莫耳）與氫氧化鈉（0.8克，20毫莫 耳），在乙醇（120毫升）中加熱30分鐘。濃縮該反應混合物， 並將殘餘物與4°/。的HC1(100毫升)及醚（100毫升）混合。逐滴 15 加入在水(20毫升）中的NaN02(3.6克，52.2毫莫耳）。充分攪 拌該反應混合物過夜。將該混合物過濾過塞里塑料且以醚 清洗。醚層以水及鹽水清洗，濃縮，利用管柱層析法以二 氣甲烷純化，可獲得6.5克(61.4%)的5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚 二唑-3-羧酸乙基酯，如為淡黃色油。1H-NMR(CDC13)， 20 δ(ρρπι) : 8.26(s，1H)，8.13(d，1H)，7.64(d，1H)，7.53(t， 1H)，4.58(q，2H)及 1.50(t，3H)。 實例68 5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-甲醛 將在二氣曱烷(30毫升）中的5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二 92 200424183
唾-3-魏酸乙基酯（4克，ι5·83毫莫耳）冷卻至-78。〇。逐滴加 入0见八1^(1^1己烷類，28.5毫升，28.5毫莫耳），且將該反 應遺留在-78°C攪拌40分鐘。在以(TC的水(30毫升)及羅雀而 (Rochelle)鹽溶液(5〇毫升）來中止反應後，將該反應升溫至 5室溫且留下攪拌過夜。將該反應混合物過濾過塞里塑料， 然後分離該有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。利用 快速管柱層析法，在矽凝膠上，使用〇-15〇/。在二氣甲烷中的 醋酸乙酯來純化該殘餘物，可獲得543-氯_苯基噚 二唑-3-甲醛(〇·84克，25〇/〇，白色固體）。iHNMR(CDCl3)， 10 δ(ρριη) : 10.23(S，1H)，8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.65(m， 1H)，7_55(m，1H)。 實例69 l-[5-(3-氣·苯基)-[l，2,4]嘮二唾-3-基]-乙醇
在氬氣下，將CH3MgI(4.0毫升，12.08毫莫耳)逐滴加入 15至在〇°C的THF(10毫升）中之5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-甲醛(0.84克，4.03毫莫耳）溶液。將該反應混合物留在0°C下 攪拌1.75小時。在將1N的氫氣酸(20毫升)慢慢加入至該反應 混合物後，以二乙基醚(3x50毫升）萃取該反應混合物。將該 有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。以快速管柱層 20 析法，在矽凝膠上，使用0-30%在己烷類中的醋酸乙酯純 化，可獲得1-[5-(3-氣-苯基）_[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙醇 (0.4478克，50%)。bNMRCCDCU)，δ(ρρηι) : 8.16(m，1H)， 8.05(m，1H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，5.10(q，1H)， 2.53(d，1H)，1.69(d，3H)。 93 200424183 實例70 甲烧磺酸HH3-氣-苯基)-Π，2,4Ηυ鲁乙基_ 在0C的二氣甲烧(10毫升）中之H5_(3'氣苯基叫：川 口号二峻-3-基]-乙醇(448毫克，199毫莫耳），加入三乙基胺 5 (1.39毫升，9.97毫莫耳）及甲磺醯氣(〇46毫升，5 98毫莫 耳）。在-小時後，以水(30毫升）中止該反應混合物且留在〇 1下攪拌另一小時。有機相分離，以丨^^的氫氯酸、碳酸氫 納及鹽水清洗。然後，在揉水硫酸鈉上乾燥該有機層，過 濾及在真空中濃縮，以獲得甲烷磺酸氣-笨基)^12,4] 10噚二唑冬基]_乙基酯（656毫克，亮棕色固體）。ιΗ NMR(CDC13) ’ δ(ρρηι) : 8.16(m，1H)，8.05(m，1H)，7.62(m， 1H) ’ 7.52(m ’ 1H)，5.95(q，1H)，3.16(s，3H)，1.9〇(d， 3H)。 實例71 15 4-(3 -氣-本基)-2，4-二氧-丁酸乙基酉旨 將氫化鈉(60%油分散液，1.24克，31.1毫莫耳）分成數 部分加入至在〇°C的DMF(32毫升）中之3_氣乙醯苯(4 〇克， 25.9毫莫耳)及草酸二乙酯（4.54克，31.1毫莫耳）的溶液中。 在室溫下攪拌該混合物1小時，然後在肋它下加熱半小時。 20 在冷卻後，以3N的HC1處理該混合物，然後以醋酸乙酯稀 釋。以水(3x)及飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上乾 燥’過濾及濃縮。然後，利用快速管柱層析法，在二氧化 秒上’使用0-10%在己烧類中的醋酸乙S旨純化所產生的殘餘 物，以獲得4-(3-氣-苯基)-2,4-二氧_ 丁酸乙基酯（4·43克， 94 200424183 67% ’ 黃色固體）。〖H NMR(CDC13)，δ(ΡΡιη) : 15.12(brs， 1Η) ’ 7.98(s，1Η)，7.88(d，1Η)，7.58(d，1Η)，7.47(t，lH)， 7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3h)。 實例7g_ 5 氣"笨基)-異4 σ坐-3-叛酸乙基酉旨
在80°C下，加熱在甲醇(60毫升）中的4-(3-氣苯基)-2々 一氧'丁酸乙基酯（3.0克，11.8毫莫耳）及羥胺鹽酸(2.46克， 35.4¾莫耳）溶液4小時。在冷卻後，過濾該混合物及以冷甲 醇清洗’可獲得5-(3-氣-苯基）-異σ号。坐竣酸乙基酯（2·〇 1〇 克，71%，白色固體）。iHNMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.82(s， 1H) ’ 7.72(m ’ 1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。甲基及乙 基酯二者之混合物（大部分為甲基）。 實例73 [5-(3-氣-苯基)-異嘮唾_3_基]-甲醇 15 在室溫下，將氫化鋁鋰(320毫克，8.4毫莫耳)慢慢加入
至在THF(100毫升）中的5-(3_氣_苯基異噚唑_3_羧酸乙基 酯（2.0克，8.4)溶液。在丨小時後，以水中止該反應混合物， 然後以醋酸乙酿萃取。以水及飽和鹽水清洗該有機層，在 無水硫酸納上乾燥，過濾及濃縮。然後，利用快速管柱層 20析法’使用15_40%在己烷中的醋酸乙酯純化所產生的殘餘 物，以獲得[5-(3-氣-苯基）_異哼唑冬基甲醇（132克， 75%，黃色固體）。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.78(s，1H)， 7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)， 2.23(t，1H)。 95 200424183 實例74 甲烷磺酸5-(3-氯-苯基)-異哼唑·3-基甲基酯 將三乙基胺（965毫克’ 9.5毫莫耳）及甲磺醯氯（82〇毫 克，7.2毫莫耳)加入至在〇°C的二氯甲烷(50毫升）中之[5-(3_ 5氣-苯基)-異嘮唑-3-基]_甲醇（1·〇克，4.8毫莫耳）溶液。在i 小時後，以冷的飽和碳酸氫鈉中止該反應混合物，然後以 飽和鹽水清洗該有機層’在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃 縮，以獲得甲烷磺酸5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基甲基酯（1.4 克，100%，亮棕色固體）。bNMIUCDCls)，δ(ρρπι): 7.80(S， 10 1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，6.73(s，1H)，5.37(s， 2H)，3.16(s，3H)。 實例75 卜[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-乙酮 在配備有擾拌棒的螺旋蓋小玻瓿中，加入峨化曱基镁 15 (3M在二乙基謎中）(0.79毫升，2.38毫莫耳）、甲苯(1毫升）、 四氫吱喃（0.39毫升，4.77毫莫耳）及三乙基胺（1毫升，ns 毫莫耳）。將該溶液冷卻至〇°C，且將其加入至在甲苯(5毫升） 中的5-(3-氣-苯基)-異σ夸唾-3-緩酸乙基g旨（3〇〇毫克，119毫 莫耳)溶液。將所得的混合物留在〇它下授拌5小時。以in的 20氫氣酸(水性的，6.5毫升，6.5毫莫耳）中止該反應混合物， 以甲苯(35¾升)稀釋，相繼地以水(5〇毫升）、飽和的碳酸氫 鈉（水溶液，30毫升）、水(50毫升)及鹽水(3〇毫升）清洗。在 真空中濃縮該有機相。將分離出的殘餘物溶解在甲醇(8毫 升)及2〇%的氫氧化鉀(水溶液，丨毫升）中。在饥下授掉該 96 200424183
混合物30分鐘。在此點下，於真空中濃縮該混合物。將分 離出的殘餘物溶解在甲苯（6〇毫升）中，相繼地以水（50毫 升）、飽和的碳酸氫鈉（水溶液，5〇毫升)及水(50毫升）清洗。 在真空中濃縮該有機相。在矽凝膠上，使用2%在己烷類中 5的醋酸乙酯純化該未加工的殘餘物，以分離出想要的化合 物，如為白色固體（156毫克，6〇%)。1H-NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s， 1H)，2.69(s，3H)。 實例76 10甲烧磺酸l-[5-(3-氯-笨基)_異十坐_3_基]-乙基酉旨
在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入1-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑-3-基]-乙酮〇〇〇毫克，0.45毫莫耳）、硼氫化鈉 (34毫克，0.90毫莫耳)及甲醇(3毫升）。將所得的混合物留在 室溫下攪拌3小時。以水（3〇毫升）及鹽水（30毫升）中止反 15 應，以二氯曱烷(3x30毫升）萃取。乾燥(硫酸鈉）結合的有機 相，過濾及在真空中濃縮，以分離1-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑 -3-基]-乙醇，如為白色固體（110毫克），^H-NMI^CDCl;)， δ(ρρηι) : 7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s， 1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。在配備有 20攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入該已分離的醇（110毫克， 〇·49毫莫耳）、二氯甲烷(3毫升)及三乙基胺(〇·34毫升，2.46 毫莫耳）。將該混合物冷卻至〇°C且將其加入甲烷磺醯氣 (〇·〇8毫升，0.98毫莫耳）中。留下該反應混合物，在室溫下 攪拌30分鐘。以飽和的碳酸氫鈉（水溶液，40毫升）中止該反 97 %且以二氯甲烷(3x30毫升）萃取。以鹽水清洗（40毫升） 、” 5的有機相，乾燥(硫酸納）’過濾及在真空中濃縮，以分 離想要的化合物，如為棕色油。 ^M77 4久2、氟-5-甲基-苯基)_2,4-二氧-丁酸甲基酯 將氫化鈉（60%油分散液，948毫克，23·7毫莫耳）分成 數部分加入至在〇。(：的DMF(32毫升）中之2，ϋ甲基乙醯 (3·〇克’ 19.7¾莫耳)及草酸一甲醋（2.80克，23.7毫莫耳） 合/夜。在80°C下攪拌該混合物半小時。在冷卻後，以3N的 Hci處理該混合物，然後以醋酸乙酯稀釋。以水(3χ)及飽和 风水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過渡及濃縮。 將殘餘物與1%的醋酸乙酯/己烷類研磨，然後過濾所獲得的 (2貌-5-甲基·苯基)·2,4-二氧-丁酸甲基g旨(2·ι克，45%，稼 色固體）。巾 NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 15.15(bs，1Η)，7.76(m， 1H) ’ 7.37(m ’ 1H) ’ 7.14(s，1H)，7.08(t，1H)，3.94(s，3H)， 2.40(s，3H)。 實例78 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑_3_羧酸甲基酯 在80C下，加熱在甲醇(45毫升）中的4-(2-氟-5-甲基-苯 基)-2，‘二氧-丁酸曱基酯（2·ι克，8.8毫莫耳)及羥胺鹽酸g.8 克，26.4毫莫耳）溶液30分鐘。在冷卻後，濃縮該混合物， 然後以醋酸乙酯稀釋、以水及飽和鹽水清洗，在無水硫酸 鈉上乾燥，過濾、及濃縮。利用快速管柱層析法，在石夕凝膠 上，使用10%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可獲得5_(2- 200424183 氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-羧酸甲基酯（1.7克，80%，亮棕 色固體）。巾 NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.81(m，1H)，7.26(m， 1H)，7.12(m，2H)，4.03(s，3H)，2.43(s，3H)。 實例79 5 [5-(2-氟-5-甲基-苯基)·異σ号嗤_3_基]_甲醇 在室溫下，將氫化鋁鋰（129毫克，3.4毫莫耳)慢慢加入 至在THF(35毫升）中的5_(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑冬羧酸 甲基酯（800毫克，3.4)溶液。在1小時後，以水中止該反應 混合物，然後以醋酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水清洗該有 10 機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，以獲得[5-(2-氟 -5 -甲基-苯基)-異σ夸σ坐-3-基]-甲醇(694毫克，98%，亮黃色 固體）。iHNMRCCDCb)，δ(ρριη) : 7.76(m，1Η)，7.22(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.77(d，1H)，4.86(d，2H)，2.41(s， 3H)，2.05(t，1H)。 15 實例80 甲烷磺酸5-(2-氟-5_甲基-苯基)_異哼唑-3-基甲基酯 在〇°C下，將三乙基胺（0.933毫升，6.7毫莫耳）及甲磺 醯氣(0.389毫升，5.0毫莫耳）加入至在二氯甲烷(35毫升）中 的[5_(2-氟_5-甲基苯基)異嘮唑_3·基]-甲醇(694毫克，3·4 20毫莫耳）溶液。在1小時後，以冷的飽和碳酸氫鈉中止該反 應混合物，然後以飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉 上乾燥，過濾及濃縮，以獲得甲烷磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-異噚唑-3-基甲基酯（943毫克，99%，亮棕色固體）。4 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.77(m，1H)，7.25(m，1H)，7·11(ιη， 99 200424183 1H)，6.85(d，1H)，5.38(s，2H)，3.12(s，3H)，2.42(s，3H)。 實例81 H5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異十坐基]-乙酮 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入碘化甲基鎂 5 (3M在二乙基鱗中）(1.1毫升，3·4〇毫莫耳）、甲苯（1毫升）、
四氫呋喃（0.55毫升，6.80毫莫耳)及三乙基胺（1.42毫升，10.2 毫莫耳）。將該溶液冷卻至〇°C且將其加入在甲苯(6毫升）中 的5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異σ等唾魏酸甲基酯（400毫克， 1·70毫莫耳)溶液。將所得的混合物留在〇它下攪拌3小時。 10以1Ν氫氯酸（水性的，50毫升）中止該反應混合物，且以二 乙基醚(2x50毫升）萃取。以鹽水清洗（5〇毫升）結合的有機 相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使 用2°/〇在己烷類中的二乙基醚來純化該未加工的殘餘物，以 分離出想要的化合物，如為一黃色固體(220毫克，59%)。 15 h-NMI^CDCh)，δ(ρριη) : 7.79(dd，1Η)，7.25(m，1Η)， 7.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.43(s，3H)。 實例82 甲烷磺酸l-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-基]-乙基酯 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入1_[5_(2_氟I 20甲基-苯基)-異°号唑基]_乙酮(22〇毫克，1.00毫莫耳）、蝴 氫化納(76毫克，2.01毫莫耳)及甲醇(5毫升）。將所得的混合 物留在至〉瓜下祝摔3小時。以水(30毫升）及鹽水(3〇毫升）中 止該反應，以二氯甲烷(3x30毫升）萃取。乾燥(硫酸鈉）結合 的有機相，過濾及在真空中濃縮，以分離1-[5-(2_氟-5-甲基 100 200424183 -本基）-異π亏唑_3_基]_乙 女為汽色油。HAMRCCDCb)
δ(ρριη)： 7.77(dd^ 1H^ 7 1T · (m ’ 1H)，7·09(ηι，1H)，6.74(d 1H)，5.13(m，1H)，2 ，TT、 · (S，3H)，2.20(d，1H)，1.63(d， 3H)。將该分離的醇溶解 - 合鮮在一虱甲烷（3¾升）中，且加入三乙 5 土月女(0.70宅升，5.01毫莫耳）。將該混合物冷卻至吖，且將 其加入甲烧磺醯氣(0·16毫升，2〇1毫莫耳）。將該反應混合 物留在至溫下料3G分鐘。以飽和的魏氫鈉（水溶液，从 笔升）中止該反應，以二氣甲郎—毫升）萃取。以鹽水清
洗(40晕升)結合的有機相，乾燥(硫酸納），過渡及在真空中 1〇濃縮，以分離想要的化合物，如為棕色油(327毫克）。 實例83 1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異噚唾冬基]丙]_酮
在配備有授拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入溴化乙基鎂 (3Μ在二乙基醚中）(〇·85毫升，2·55毫莫耳）、甲苯（1毫升）、 15四氫呋喃（0·41毫升，5.丨〇毫莫耳)及三乙基胺（1.07毫升，7.65 毫莫耳）。將該溶液冷卻至(TC且將其加入在甲笨(5毫升）中 的5-(2-氟-5-甲基-苯基)_異嘮唑羧酸曱基酯（3〇〇毫克， 1.28毫莫耳）溶液。將所得的混合物留在〇°c攪拌3小時。以 1N氫氯酸(水性的，50毫升）來中止該反應混合物並以二乙 20 基醚(2x50毫升）萃取。以鹽水清洗(50毫升)結合的有機相， 乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用2% 在己烷類中的二乙基醚來純化該未加工的殘餘物，以分離 出想要的化合物，如為黃色油(40毫克）。iH-NMRCCDCh)， δ(ρρπι) : 7.77(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，2H)，3.15(q， 101 200424183 2H)，2.41(s，3H)，ι·25(ί，3H)。 實例84 甲烷磺酸H5_(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3_基]-丙基酯 10 15 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入卜[5-(2-氟-5-曱基-苯基)-異噚唑-3_基]_丙]，(37毫克，0.16毫莫耳）、硼 氫化鈉（12毫克，〇·32毫莫耳)及甲醇(2毫升）。將所得的混合 物留在室溫下攪拌3小時。以水（丨5毫升）及鹽水（15毫升）中 止反應，以二氣甲烷(3x15毫升）萃取。乾燥（硫酸鈉）結合的 有機相，過濾及在真空中濃縮，以分離出1_[5_(2_氟_5-甲基 -笨基)-異3唑-3-基]_丙_丨_醇，如為黃色油。將該經分離的 醇(38¾克，0116毫莫耳）溶解在二氣曱烷(2毫升）中且加入 三乙基胺(ο·π毫升，0 79毫莫耳）。將該混合物冷卻至吖並 將其加入甲烧石頁隨氯(〇 〇2毫升，〇·32毫莫耳）。將該反應混 ^物留在室溫下攪拌3G分鐘。以飽和碳酸氫納(水溶液，20 愛升）中止反應，且以二氣甲燒(3小毫升）萃取。以鹽水清 洗(20毛升)、、Ό 口的有機相，乾燥(硫酸鈉），過渡及在真空中 濃縮，以分離出甲糾酸WH2|5_甲基苯基)_異十坐冬 基]-丙基酯，如為棕色油。 實例85
20 甲烧石尹、㈣丙基-[5-(2-氟_5_甲基_苯基)_異十坐_3·基]-甲基醋 在配備㈣拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加人5·(2|5-甲 基-苯基)異物·甲_·13克，㈣毫莫耳)及四氫吱喃(2 :升）。將I合物冷卻至代，且將其加入漠化甲基環丙 土卿·5Μ在四氫吱喃中，3.7毫升，183毫莫耳）。將所得 102 424183
的此a物留在〇 C下授拌4小時。以氫氣酸（in，水溶液，10 毫升）中止該反應混合物，以二乙基醚(3x50毫升）萃取。以 水(50毫升）、鹽水(5〇毫升）清洗結合的有機相，乾燥（硫酸 納）’過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用10%在己烷 5頬中的醋酸乙酯純化該未加工的殘餘物，以分離出環丙基 [5_(2_氟-5-曱基-苯基)-異噚唑_3_基]-甲醇，如為透明的油 (121毫克，80%)。iH-NMRCCDCU)，δ(ρριη): 7.67(dd, 1H)， 7-14(m ^ 1H) , 7.01(dt ^ 1H) ^ 6.76(d ^ 1H) ^ 4.26(dd ^ 1H) ^ 3.45(d，1H)，2.34(s，3H)，1.29(m，1H)，0.58(m，4H)。 1〇在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入該經分離的醇 (121毫克，0.49毫莫耳）、二氣甲烷(3毫升）及三乙基胺(0.34 毛升’ 2.45毫莫耳）。將該混合物冷卻至〇艺，且將其加入甲 燒石黃隨氣(0.1毫升，〇·98毫莫耳）。將該反應混合物留在室溫 授拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉（水性的，40毫升）中止該反應 15 日、
且以二氣曱烷(3x30毫升）萃取。以鹽水清洗(40毫升）結合的 有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃縮，以分離出該 標題化合物如為棕色油（160毫克）。 4J186 (5-氣-2-氟-笨基乙炔基)_三甲基-矽烷 20 在配備有攪拌棒及迴流冷凝器的250毫升圓底燒瓶 中，加入4-溴-2-氯小氟-苯(5克，23.9毫莫耳）、三苯膦(250 毫克，0.10毫莫耳）、（三曱基矽基）乙炔(5.2毫升，36.5毫莫 耳）及三乙基胺(60毫升）。以氬充入該反應混合物，接著加 入醋酸鈀(11)(108毫克，0.05毫莫耳）。將所得的混合物留在 103 氣氣中迴流授拌過夜。使用醋酸乙酯將該反應混合物過濾 過基里塑料塾’且將該過濾物在真空中濃縮。讓該分離出 的殘餘物吸收在矽凝膠上且使用己烷類過濾。讓該過濾物 在真空中濃縮以分離出該標題化合物，如為棕色油（5·42 克）。 iJi87 4-氣-2-乙快基-丨_氟_苯 在配備有攪拌棒的250毫升圓底燒瓶中，加入(5-氣-2-氟·•笨基乙炔基)-三甲基_矽烷(5·42克，23.9毫莫耳）、碳酸鉀 (16.5克，120毫莫耳)及甲醇(6〇毫升）。將該反應混合物留在 室溫攪拌1小時。以己烷類(200毫升)稀釋該反應混合物且以 水清洗(250毫升）。以己烷類(2χ1〇〇毫升）萃取水相。以鹽水 >月洗(200宅升）結合的有機相，乾燥（硫酸納），過遽及在真 空中濃縮，以分離出想要的化合物，如為棕色油（3·56克）。 h-NMR^CDClO，δ(ρριη) : 7.47(dd，1Η)，7.30(m，1Η)， 7.05(t，1H)，3.36(s，1H)。 實例88 5-(5-氯-2-氟-苯基)-異$σ坐竣酸乙基酯 在配備有擾摔棒的250毫升圓底燒瓶中，加入4-溪-2-乙炔基-1-氟-苯(2克，12.9毫莫耳）、氣-羥基亞胺基-醋酸乙 基酯（3.92克，25.9毫莫耳）、碳酸氫鈉(7.07克，84.1毫莫耳) 及甲苯(50毫升）。將該反應混合物留在室溫攪拌48小時，在 此之後，於真空中濃縮。將殘餘物混於醋酸乙酯（2〇〇毫升) 中，相繼地以水（150毫升）、鹽水(15〇毫升）清洗，乾燥（硫酸 200424183 鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用3%在己烷類 中的丙酮來純化該未加工的殘餘物，以分離出該標題化合 物，如為一灰白色固體（1·56克）。4小]^111(€0(：13)，5(??111): 8.〇〇(dd，1Η)，7.43(m，1Η)，7.18(m，2Η)，4.51(q，2Η)， 5 1.47(t，3H) 〇 ^189 [5-(5-氣-2-鼠-苯基)-異σ等σ坐-3-基]-甲酵
在配備有攪拌棒及乾燥管的50毫升圓底燒瓶中，加入 5-(5-氣-2-氟-苯基)-異噚唑-3_羧酸乙基酯（0.78克，2.89毫莫 10 界）及四氫呋喃（1〇毫升）。於此攪拌溶液中，加入在四氫呋
喃（2毫升）中的氫化鋁鋰(0.12克，2.89毫莫耳)溶液。將所得 的混合物留在室溫攪拌1小時。使用硫酸鈉十水合物來中止 反應。在63°C下攪拌所得的混合物15分鐘，之後，將其過 濾過塞里塑料墊。將該過濾物在真空中濃縮，以分離出該 15標題化合物，如為黃色固體（0.65克，99%)。 ^-NMRCCDCb) 5 5(ppm) ： 7.73(dd ^ 1H) ^ 7.27(m > 1H) 9 7.24(t ’ 1H) ’ 6.73(d，1H)，4.77(s，2H)，4.45(bs，1H)。 實例90 5-(5-氣-2-氣-苯基)_異σ号tr坐_3_甲酸 在配備有攪拌棒及乾燥管的50毫升圓底燒瓶中 5力α入 5-(5'氣-2-氟-苯基)-異m竣酸乙基轉·78克，2 89毫莫 耳)及二氣曱烷（10¾升）。將該溶液冷卻至_781 ，且於此攪 拌溶液巾加人氫化二異丁絲（1M己賴，5·3毫升，5.3毫 莫耳）。將所得的混合物留在_78。〇下游3小時。使用硫酸 105 200424183 鈉十水合物來中止反應。在63°C下攪拌所得的混合物15分 鐘，之後，讓其過濾過塞里塑料墊。將該過濾物在真空中 濃縮以分離出一灰白色固體，將其與己燒類研磨以分離出 該標題化合物，如為白色固體（〇·55克，84〇/〇)。 5 lH-NMR(CDC13)’ δ(ρριη): l〇.2(s，1Η)，7.99(m，1Η)，7.44(m， 1H) ’ 7.20(m ’ 1H)，7.1〇(d，1H)。 實例91 l-[5-(5-氯-2-氟-笨基)·異嘮唑-3_基]_乙醇 在配備有攪拌棒的50毫升圓底燒瓶中，加入5-(5_氣-2_ 10氟>苯基>異％唑甲醛(0·55克，2·42毫莫耳)及四氫呋喃（6 毫升）。將該混合物冷卻至〇。〇且加入峨化甲基即财二乙 基醚中，3.23毫升，9·67毫莫耳）。將所得的混合物留在吖 下擾拌3小時。卩氫氣酸(1Ν，水溶液，1〇毫升）中止該反應 混合物，以二乙基醚(3χ5〇毫升）萃取。以水(5〇亳升）、鹽水 15 (5〇耄升）清洗結合的有機相，乾燥（硫酸鈉），過濾及在真空 中浪細。在矽凝膠上，使用1〇%在己烷類中的醋酸乙酯來 純化該未加工的殘餘物，以分離出想要的化合物，如為一 透明的油（179毫克，31%)。 實例92 2〇甲烷磺酸5_(5·氣氟笨基)_異十坐冬基甲基酯 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入[5-(5-氣-2-氟-苯基)-異％唑-3-基]_甲醇(296毫克，13毫莫耳）、二氯甲 烷(5¾升)及三乙基胺（1β8ι毫升，丨3毫莫專）。將該混合物冷 部至oc且加入曱烷磺醯氣⑴·4毫升，519毫莫耳）。將該反 106 應：口物召在室溫攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉(水溶液， :升）來中止反應，且以二氣甲烷(3x30毫升）萃取。以鹽 ^月洗(4〇毫升)結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真 空中濃縮，以分離出想要的化合物，如為棕色油(345毫克）。 5 甲烧尹笨基)-異口号唾-3-基]-乙基酯 在配備有攪拌棒的螺旋蓋小玻瓶中，加入1-[5-(5-氣-2-氣-苯基)-異今唾1基]乙醇(190毫克，0.79毫莫耳）、二氯 甲烧(5¾升）及三乙基胺（11毫升，I%毫莫耳）。將該混合 _ ίο物冷卻至ot且加入甲烧項醯氣(〇·24毫升，315毫莫耳）。將 該反應混合物留在室溫攪拌3〇分鐘。以飽和碳酸氫鈉（水溶 液，40¾升）中止反應，且以二氣甲烷(3><3〇毫升）萃取。以 鹽水清洗(40毫升)結合的有機相，乾燥(硫酸鈉），過濾及在 真空中濃縮，以分離出想要的化合物，如為棕色油（3〇1毫 15 克）。 實例94
2,4-二氧-4-噻吩_3_基-丁酸甲基酯 將氫化鈉(60°/。油分散液，ι·9克，47.6毫莫耳)加入至在 〇°C的DMF(32毫升）中之3-乙醯基噻吩(5·〇克，39·6毫莫耳) 2〇及草酸二甲酯（5·6克，47.6毫莫耳）溶液。在室溫下攪拌該混 合物1小時，然後以3Ν的HC1來中止反應。在以醋酸乙醋稀 釋後，以水(3χ)及飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸納上 乾燥，過濾及濃縮。然後，藉由與1%在己烷類中的醋酸乙 酯研磨來純化所產生的殘餘物，可獲得該標題化合物(754 107 200424183 克，90%，亮粉紅色固體）。iH NMR(CDCl3)，δ(ρριη): 15.90(BRs，1H)，8.22(s，1H)，7.60(d，1H)，7.42(d，1H)， 6.91(S.1H)，3.95(s，3H) 〇 實例95 5 5_嚷吩-3-基-異哼唑-3-羧酸甲基I旨
在80C下’迴流在甲醇（15〇毫升）中之2,4-二氧冬嚷吩 -3-基-丁酸甲基酯（4·0克，18·8毫莫耳）及羥胺鹽酸(3·9克， 56.5毫莫耳）溶液1小時。在冷卻後，以醋酸乙酯稀釋該混合 物，以水及飽和鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及 10濃縮。利用快速管柱層析法，使用15-30%在己烷中的醋酸 乙酯來純化所產生的殘餘物，可獲得5_噻吩-3-基_異嘮唑-3_ 羧酸曱基酯（3.37克，86%，白色固體）。4 NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 7.88(s，1H)，7.46(m，2H)，6.81(s，1H)，4.02(s， 3H)。 15 實例96
5-(噻吩-3-基-異哼唑-3-基）甲醇 在冰浴中，將氫化鋁鋰(363毫克，9·6毫莫耳）分成3部 分加入至在THF(100cfe升）中的5-嚷吩-3-基-異σ号σ坐_3_魏酸 甲基酯（2.0克，9.6毫莫耳）溶液。將該混合物升溫至室溫且 20授拌1小時。在以冰中止反應後，然後以醋酸乙酯稀釋，以 飽和鹽水h洗遠有機層’在無水硫酸納上乾燥，過慮及漢 縮’以獲得該標題化合物（1.72克，99%，白色固體）。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 7.80(m，1Η)，7.43(m，2Η)，6.47(m， 1H)，4.82(s，2H)，2.19(bs，1H)。 108 200424183 實例97 甲烷磺酸5-噻吩-3-基-異噚唑-3-基甲基酯
在〇°C下，將三乙基胺(2.63毫升，19.0毫莫耳）及甲磺 醯氣（1.1毫升，14.2毫莫耳)加入至在二氯甲烧（丨〇〇毫升）中 5 的5-(嘍吩-3-基-異哼唑-3·基）甲醇（1.72毫克，9.5毫莫耳）溶 液。在1小時後，以冷的飽和碳酸氫鈉中止該反應混合物， 然後以飽和鹽水清洗該有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過 濾及濃縮，以獲得該標題化合物（2.46毫克’ 99%)。巾 NMR(CDC13)，δ(ρρπι): 7.84(m，1H)，7.45(m，2H)，6.56(S， 10 1H)，5.36(s，2H)，3.11(s，3H)。 實例98 苯甲酸2-硝基-乙基酯
在室溫下，於2-硝基-乙醇(4.55克，50毫升）的苯溶液(40 毫升）中，加入苯甲醯基氣(7.03克，50毫莫耳）。在80°C下 15 加熱該反應混合物24小時。濃縮該混合物，且利用管柱層 析法，以醚：己烷類（1 : 1)來純化殘餘物，可獲得6.76克的 苯甲酸2_硝基-乙基酯，如為白色固體。1H-NMR(CDC13)， δ(ρρηι) : 8.03(d，2H)，7.61(t，1H)，7.47(t，2H)，4.88(m， 2H)及4.77(m，2H)。 20 實例99 4-(2-石肖基-乙基)-σ辰啡魏酸乙基g旨 在室溫下，於苯甲酸2-硝基-乙基酯（1.95克，10毫莫耳） 的乙醇溶液(60毫升）中，加入α底讲_1_竣酸乙基酯（1·58克， 10毫莫耳）。在攪拌2小時後，濃縮該反應混合物。將殘餘 109 200424183 物與醚及飽和的碳酸氫鈉混合。以MgS〇4乾燥該有機層， 濃縮，可獲得1·95克(84·3%)的4-(2-硝基-乙基)-哌讲-1-羧酸 乙基酯，如為透明的油。1H_NMR(CDCl3)，δ(ΡρΠ1) : 4·52(1， 2Η)，4.15(q，2Η)，3.48(m，4Η)，3.04(t，2Η)，2_50(m， 5 4H)及 1.27(t，3H)。 實例100 4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-。底讲小羧酸乙基6旨
在σ辰σ井-1-魏酸乙基11(4.75克’ 30毫莫耳）與硝基甲烧 (2.75克，45毫莫耳）之混合的THF(30毫升）與乙醇（1〇毫升） 10 溶液中，加入乙醛（1.32克’ 30毫莫耳），接著加入KOt-Bu(3 毫升，1M)。攪拌該反應混合物過夜。標準操作。利用管柱 層析法，以20-30%在己烷類中的醋酸乙酯來純化產物，可 獲得2.27克(30.7%)的4-(1-甲基-2-石肖基·乙基底啡小魏酸 乙基S旨，如為黃色油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 4.50(m， 15 1H)，4.26(dd，1H)，4.13(q，2H)，4.50(m，5H)，2.58(m，
2H)，2.45(m，2H)，1.28(t，3H)及l.〇8(d，3H)。 實例101 4-(5-三丁基錫炫基-異噚唑_3-基甲基)-嘴魏酸乙基酯 在氬氣下，將乙炔基-三丁基-錫烷(5.0克，16.1毫莫耳) 20 加入至4_(2_硝基-乙基緩酸乙基酯（2.31克，10毫莫 耳)與PhNCO(3.57克，30毫莫耳）的苯溶液(9〇毫升）中，接著 加入三乙基胺（1毫升）。在室溫下攪拌該反應混合物過夜， 然後過濾且以己烧類清洗。濃縮該過滤物且再次與己烧類 研磨。濃縮該己烧類溶液，利用管柱層析法，以20%在己 110 200424183 烷類中的醋酸乙酯來純化。濃縮該沖提液且與己烷類研 磨。再次濃縮該過濾物，可獲得5.1克(96%)的4-(5-三丁基 錫烷基-異噚唑-3-基甲基)-哌啩-1-羧酸乙基酯，如為黃色 油。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 6.40(s，1H)，4.14(q，2H)， 5 3.69(s，2H)，3.51(m，4H)，2.48(m，4H)，1.05-1.70(m， 21H)及0.91(t，9H)。 實例102 4-[l-(5-三丁基錫烷基-異噚唑-3-基)-乙基]-哌讲-1-羧酸乙 基西旨 10 4-0(5-三丁基錫烷基-異嘈唑-3-基)-乙基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯（3.2克，64.1%)(如為黃色油）可從4-(1-甲基-2-硝基 -乙基)-哌畊-1-羧酸乙基酯（2.27克，9.2毫莫耳），與乙炔基_ 三丁基-錫烷(5.0克，16.1毫莫耳）、PhNCO(3.57克，30毫莫 耳）及三乙基胺（1毫升），在苯中反應而獲得。 15 iH-NMR^CDCh)，δ(ρρηι) : 6.33(s，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m， 1H)，3.49(m，4H)，2.47(m，4H)，1.05] .70(m，24H)及0.90(t， 9H)。 實例103 1，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇 將1-乙氧基-2,2,2_三氟_乙醇(7·62克，52·9毫莫耳)與硝 基甲烷(3.26克，52.9毫莫耳)及k2C〇3(7.3克，52·9毫莫耳）， 在二氣甲烷（5毫升）及乙醇（1〇毫升）中混合3天，以飽和 NHWl中止該反應混合物並以醚萃取。以MgS〇4乾燥該有機 層且濃縮，可獲得7.2克（85%)的u，卜三氟-3_硝基·丙 111 200424183 醇，如為淡標色油。1H-NMR(CDC13)，5(ppm) : 4.88(m，1H)， 4.65(m，2H)及3.66(d，1H) ο 實例104 4- (2,2,2-三氟-1-石肖基甲基-乙基)-°底啡_1_緩酸乙基酯 5 在3〇-35°C下，將1，1，1-三氟_3_硝基丙-2-醇（2.46克，
15.5毫莫耳）與乙醯基氯（1.36克，17.3毫莫耳）混合3天。以 乙醇(20毫升）中止該反應混合物，接著加入來σ井_；μ象酸^ 基酯（2.45克，15.5毫莫耳)且在室溫下攪拌1小時。將二氯甲 烧加入至該反應混合物並以水及鹽水清洗。以MgS〇4乾炼 10 该有機層及7辰縮。以己烧類研磨該殘餘物，可獲得3.3克 (71.1%)的4-(2,2,2-三氟-1-硝基甲基_乙基）_哌畊小羧酸乙 基西旨。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 4.67(dd，1H)，4.57(dd ’ 1H)，4.13(m，3H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，2.68(m ’ 2H)及 1.27(t，3H)。 15 實例105
5- (3-氯-苯基)-2-曱基-σ号u坐 在室溫下，於Tl(〇Ac)3(4.2克，11.1毫莫耳）的乙腈（8〇 毫升）溶液中，逐滴加入三氟甲烷硫酸(5克，33.3毫莫尊）立 攪拌15分鐘。然後將該反應混合物加熱至80°c，且加入在 20乙腈（40毫升）中的1-(3•氣-苯基)-乙酮（1.14克，7.4毫莫耳）。 在一小時後，以二氣甲烷及飽和的碳酸氫鈉來中止反應。 乾燥該有機層，利用管柱層析法，以5-19%在己烷類中的赌 酸乙酯來純化，可獲得1.2(83.9%)克的5-(3-氣_苯基)-2-甲基 -噚唑，如為黃色油。1H_NMR(CDC13)，δ(ρρπι): 7.60(s，1H) ’ 112 200424183 7.48(d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)及2.34(s，3H)。 實例趣 2-溴甲基_5_(3_氯-苯基)-嘮唑 在室溫下，將5-(3•氣-苯基)-2·甲基唑（580毫克，3 5毫莫耳）與在CCU中的NBS(531毫克，3毫莫耳)及βρ〇(36·3 笔克，0.15¾莫耳）混合。在75°C下加熱該反應混合物2小 時，然後以水及二氣甲烷中止反應。乾燥該有機層，濃縮， 利用管柱層析法以2〜5%在己烷類中的醋酸乙酯來純化，可 獲得562毫克(68.3%)的2-溴甲基-5-(3-氣苯基)_噚唑，如為 10 黃色油。1H-NMR(CDC13)，δ(Ρρηι) : 7.67(s，1H)，7.54(d， 1H)，7.35(m，3H)及4.56(s，2H)。 f 例 107 4-{氰基-[5-(2-氟_5-甲基-苯基)-異噚唑_3_基]_甲基卜采啡小 羧酸乙基酯 15 在配備有授摔棒的螺旋盍小玻航中，加入5-(2-氣_5甲 基-苯基)-異4唾-3-甲酸(50毫克’ 0.24毫莫耳)及四氫吱喃(2 毫升）。於此溶液中，加入哌讲-1-羧酸乙基酯（016毫升，i i 毫莫耳），接著為氰基膦酸二乙酯（0.08毫升，〇·6〇毫莫耳）。 在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解在二氯甲燒(5〇 20毫升）中’相繼地以水(50毫升）、飽和的碳酸鈉（水溶液，5〇 毫升）、水(50毫升)及鹽水(50¾升）清洗。乾燥(硫酸鈉）該有 機相，過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用2%在二氣 甲烷中的醋酸乙酯來純化該未加工的殘餘物，以分離出— 灰白色固體。以己烷類與醋酸乙酯之混合物來研磨該經分 113 200424183 離的固體，以分離出該標題化合物，如為白色固體（48毫 克，54%)。iH-NMRCCDCh)，δ(ρρηι): 7.76(dd，1H)，7.25(m， 1H)，7.10(m，1H)，6.80(d，1H)，4.98(s，1H)，4.15(q， 2H)，3.58(m，4H)，2.67(m，4H)，2.42(s，3H)，1.28(t， 5 3H)。 實例108 4-[5-(3-氯-苯基)-[l，2,4]噚二唑-3-基甲基]-2-氧-哌畊-1-羧酸 乙基酯
將哌畊酮（131毫克，1.31毫莫耳)加入至在乙腈（1毫升) 10 中的3-氯甲基-5-(3-氯苯基)-[1，2,4]哼二唑(200毫克，0.87毫
莫耳)與碳酸鉀(362毫克，2.62毫莫耳）混合物，在室溫下攪 拌所得的混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以 水及鹽水清洗，在無水硫酸納上乾燥，過濾及濃縮。該產 物利用固相萃取層析法（SPE)，在矽凝膠上，使用醋酸乙酯 15 己烷類作為沖提液而獲得，可獲得4-[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4] 噚二唑-3-基甲基]-哌畊-2-酮(62毫克，產率24%)，如為一白 色固體。1H NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 8.18(s，1H)，8.05(dd， 1H)，7.60(dd，1H)，7.49(t，1H)，6.69(br，s，1H)，3.88(s， 2H)，3.43(m，2H)，3.38(s，2H)，2.86(t，2H)。 20 在-78°C 的 THF(5 毫升）中之4-[5-(3-氣-苯基)-[l，2,4]哼 二唑-3-基甲基]-哌讲-2-酮(50毫克，0.17毫莫耳）溶液中，加 入n-BuLi(0.1毫升，1.6M在己烷中的溶液，0·16毫莫耳）， 且在此溫度下攪拌該混合物15分鐘。然後加入氯甲酸乙 酯，在以飽和的NH4C1中止前，進一步攪拌所得的混合物15 114 200424183 分鐘。然後以醋酸乙酯（2x15毫升）萃取該混合物，然後以鹽 水清洗結合的有機萃取物，然後在MgS〇4(無水)上乾燥。然 後在真空中移除溶劑，且利用快速層析法純化殘餘物，可 獲得28毫克（45%產率），如為一白色固體。ιΗ 5 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8.18(t ’ 1H)，8.05(dd，1H)，7.59(dd， 1H)，7.48(t，1H)，4.34(q，2H)，3.87(s，2H)，3.82(dd， 2H)，3.52(s，2H)，2.94(dd，3H)，1.29(t，3H)。 實例109
4-[l-(5-間-曱苯基-[l，2,4]哼二唾-3-基)-乙基]底啡•竣酸 10 乙基-甲基-醯胺
在CH2C12中的N-Boc-旅啡(5.0克，26.8毫莫耳）溶液中， 加入Et3N(3.74毫升，26。毫莫耳），接著為羰基二咪唑(4 35 克，26.8¾莫耳）’揽摔該混合物過夜。然後在真空中移除 該浴劑’以CH2C12(60^升）稀釋該殘餘物，以水（2><5〇毫 15升）’然後以鹽水清洗，在NadO4(無水)上乾燥該有機層。 在真空中移除溶劑，可獲得6·4克的白色固體，將其溶解在 乙腈（30毫升）中，然後以MeI〇2.6克，88·5毫莫耳)處理，攪 拌該混合物過夜。在真空中移除溶劑且使用粗產物（81克， 71%產率，白色固體）而沒有進一步純化。將Ν-乙基_Ν•甲胺 20 (207毫克，3.4毫莫耳)加入於CHKl2中的粗產物(300毫克，
0.7毫莫耳）、Et3N(0.5毫升，3·5莫耳），且在室溫下攪拌該 混合物過夜。以醚稀釋該反應混合物，然後以水萃取。然 後在NajO4(無水）上乾燥該有機萃取物，在真空中移除溶 劑以獲得該未加工的殘餘物，其立即以TFA/CH2Cl2(i : U 115 200424183 處理1小時。將該混合物傾入飽和的NaHC03，接著以CH2C12 萃取。隨後洗滌及乾燥該有機層，且在真空中移除溶劑， 可獲得哌啡小羧酸乙基-甲基-醯胺(2〇毫克，17%產率），如 為無色油。 5 4-[1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙基]-哌讲-1- 羧酸乙基-甲基-醯胺(5.3毫克，產率13%，白色半固體）可從 3-氣甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑（70毫克，0.34毫莫 耳）、K2C03(93毫克，0.67毫莫耳)及哌讲-1-羧酸乙基-甲基-醯胺（20毫克，0.17毫莫耳），在乙醯腈中而獲得。 10 iH-NMRCCDCb)，δ(ρρηι): 7.98(m，2H)，7.43(m，2H)，3.80(s， 2H)，3.31(t，4H)，3.22(q，2H)，3.13(m，1H)，2.81(s，3H)， 2.64(t，4H)，2.46(s，3H)，1.15(t，3H) 〇 實例110 (R)-及（S)_4-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唾-3-基)-乙基]- 15 哌畊-羧酸乙基酯 (化)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]°等二唾-3-基)-乙基]-哌讲-羧酸乙基酯（72毫克，無色油，產率80%)可從 (R)-l-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4] 口号二唾-3-基)-乙基]底讲 (70毫克，0.26毫莫耳）來製備。（S)-4_[l-(5-(3-甲基-苯 20基H1，2,4]噚二唑_3_基)-乙基l·哌讲-魏酸乙基酯（62毫克，無 色油，產率72%)可從(3)1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑 -3-基)-乙基]辰讲(7〇毫克，〇·25毫莫耳）來製備。 實例111 (R)·及(S)-4-[l-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2,4]呤二唾-3-基)-乙基]- 116 200424183 旅讲-羧酸乙基酯 (R) _4-[l-(5-(3-甲基-苯基χΐ，2,4]嘮二唑-3-基)-乙基卜 哌讲-羧酸乙基酯（72毫克，無色油，產率80%)可從 (R) -l-[l-(5_(3·甲基苯基叩二引噚二唑_3_基)_乙基]_哌啡 5 (7〇毫克，〇·26毫莫耳）來製備。 (S) -4-[l-(5-(3-甲基-苯基)_[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙基；μ 哌讲-羧酸乙基酯（62毫克，無色油，產率72%)可從 (S) l-[l-(5_(3_甲基-苯基）-[ι，2,4]噚二唑-3-基）-乙基]-哌啡 (70毫克，0.25毫莫耳）來製備。 10 實例112 4-{1-(5-(3-氣_苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基)-丙基)-旅畊_1_羧酸 乙基酯 4-{1-[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]嘮二唑·3-基]-丙基卜哌畊 -1-羧酸乙基酯（33毫克，87%產率）可從1-{1_[5-(3-氣-苯 15基Η1，2,4]噚二4-3-基]-丙基}-ϋ底讲(32毫克，〇·1毫莫耳)獲 得。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.16(t，1Η)，8.03(dd，1Η)， 7.58(dd，1H)，7.50(t，1H)，4.10(q，2H)，3.80(dd，1H)， 3.49(m，4H)，2.56(m，4H)，2.04(m，2H)，1.24(t，3H)， 〇.95(t，3H) 〇 2〇 實例113 (S)-4]l-[5-(5-氣-2-氟-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基卜哌 讲-1-羧酸乙基酯 4-{ 1_[5-(5-氯-2-氟-苯基)_[1，2,4]σ号二。坐 _3_基]•乙基 哌畊-1-羧酸乙基酯（3.4毫克，產率28%，半固體）可從 117 200424183 4-{1-[5-(5•氯-2-氟-苯基-[1，2,4]嘮二唑-3-基]-丙基卜哌畊 (10毫克，0.032毫莫耳)獲得。 4 NMR(CDC13)，δ(ρρπι): 8.16(dd，1Η)，7.56(m，1Η)， 7.24(t，1H)，4.12(q，2H)，4.08(q，1H)，3.52(m，4H)，2.57(m， 5 4H)，1.57(d，3H)，1.26(t，3H)。 f 例 114 (S)-{l-[5-(2-氟-5_ 甲基-苯基)_[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}_吸 讲_1_羧酸乙基酯
該標題化合物（82毫克，73%產率，無色油）可從 10 1-{1-[5-(2-氟_5_甲基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}』辰 讲(91毫克，0.31毫莫耳)獲得。iHNMR^CDCh)，δ(ρρηι): 7.94(dd，1Η)，7.37(m，1Η)，7.16(dd，1Η)，4.10(q，2Η)， 4.07(q，1H)，3.52(m，4H)，2.60(m，4H)，2.42(s，3H)， 1.57(d，3H)，1.25(t，3H)。 15 實例115
(S)-4_{ l_[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]σ等二唾-3-基]-乙基}_σ辰 σ 井 羧酸乙基酯 該標題化合物（40毫克，73%產率，無色油）可從 1 -{1-[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]σ号二嗤-3-基]•乙基}-旅啡(43 毫 20 克，0.15毫莫耳)獲得。 實例116 (R)-4_[5-(2-氟-5-甲基苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基甲 基]-2-曱基-采11井-1-竣酸乙基酉旨 該標題化合物（28毫克，66%，無色油）可在室溫下從 118 200424183 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基-(R)-甲基)-旅畊(34.6毫 克，0.12毫莫耳）、二氯甲烷(2毫升)及三乙基胺(49微升，0.36 毫莫耳），與氣甲酸甲酯（21微升，0.24毫莫耳)於冰浴中1/2 小時而獲得。在矽凝膠上，使用10-20%在己烷類中的醋酸 5 乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.94(dd，1H)，
7.39(m，1H)，7.16(q，1Η)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)， 3.81(m，3H)，3.23(dt，1H)，2.97(d，1H)，2.94(d，1H)， 2.76(D.1H)，2.40(d，1H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。 實例117 10 (S)-4-[5-(2-氟-5-曱基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-2-甲 基_哌畊-1-羧酸乙基酯
該標題化合物（40毫克，83%，無色油）可在室溫下從 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基-(S)-甲基)-采讲(38.3毫 克，0.13毫莫耳）、二氯甲烷(2毫升）及三乙基胺(55微升，0.40 15 毫莫耳），與氣甲酸甲酯（25微升，0.26毫莫耳)在冰浴中1/2 小時而獲得。在矽凝膠上，使用15-25%在己烷類中的醋酸 乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.93(d，1H)， 7.39(m，1H)，7.15(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)， 3.82(m，3H)，3.22(dt，1H)，2.93(d，1H)，2.76(d，1H)， 20 2.40(m，4H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。 實例118 (R)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基)-哌讲 -1-羧酸乙基酯及（S)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑 -3-基甲基)-哌讲-1-羧酸乙基酯 119 200424183
(R)-3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯（80毫克，產率96%，無色油）及(S)-3-甲 基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸乙 基酯（81毫克，產率98%，無色油）可從3-氯甲基-5-間-甲苯 5 基-[1，2,4]嘮二唑(50毫克，0·24毫莫耳，K2C03(100毫克， 0.72毫莫耳）與(R)-或（S)-3-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（83毫 克，0.48毫莫耳），在乙腈中獲得：R及S-異構物二者之 iH-NMRCCDCh)，6(ppm) : 7.93(m，2H)，7.40(m，2H)， 4.12(q，2H)，4.02(s，2H)，3.91(m，2H)，3.13(m，1H)， 10 2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，3H)， 1.21(d，3H)。 實例119 4-[5-(3-甲基硫烷基_苯基)-[1,2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯 15 該標題化合物（62毫克，81%，無色油）可從3-氣甲基
-5-(3-曱基硫烷基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑（50毫克，0.21毫莫 耳）、碳酸鉀（86.1毫克，0.62毫莫耳）及哌畊-1-羧酸乙基酯 (65·7毫克，0.42毫莫耳），在乙腈（2毫升）中而獲得。利用 SPE(快速)層析法，使用40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純 20 化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρηι) ·· 8.01(s，1Η)，7.91(d，1Η)， 7.43(m，2H)，4.13(q，2H)，3.79(s，2H)，3.59(t，4H)，2.59(t， 4H)，2.56(s，3H)，1.26(t，3H)。 實例120 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]瓜讲-1- 120 200424183 羧酸乙基酯 該標題化合物(45.6毫克，99.1%)可從哌讲-1-羧酸乙基 酯（23.2微升，0.158毫莫耳）、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-[1，2,4]噚二唑（30毫克，0.132毫莫耳）及K2C03(45.3毫 5克，0.328毫莫耳），在乙腈（〇·5毫升）中於室溫下過夜而獲 得。利用SPE層析法，在石夕凝膠上，以20-40%在己烧類中 的醋酸乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，3(ppm) ·· 7.95(dd， 1H)，7.37(m，1H)，7.15(t，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，2H)， 3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，2.41(s，3H)，1.26(t，3H) 〇 10 實例121 4- (5-(3-氣-苯基)-異σ等吐基甲基)_旅啡_丨_致酸乙基醋 該標題化合物(66.9毫克，91%，無色油）可從甲烧續酸 5- (3-氣-苯基)-異$ σ圭_3_基甲基g旨（60毫克，〇·2ΐ毫莫耳）、 碳酸鉀(86.5毫克，〇·63毫莫耳)及哌畊-l_羧酸乙基s§(〇 〇616 I5宅升’ 宅莫耳）’在乙腈（2宅升）中獲得。利用gpE(快速) 層析法，使用40-60%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。 NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.78(m，1H)，7.69(m，1H)，7.43(m， 2H)，6.61(s，1H)，4.15(q，2H)，3.67(s，2H)，3 53(t，4H)， 2.51(t，4H)，1.28(t，3H)。 20 實例122 4-[5-(2-氟-5-曱基-苯基)-[l，2,4]哼二唑基气甲基]甲 基-井-1-魏酸乙基酯 該標題化合物(37.1毫克’ 77.6%)可從況)_3_甲基_旅砩 -l-叛酸乙基醋(27.2毫克，（U58毫莫耳）、3_氯甲基二斤氟 121 200424183 -5-甲基-苯基）-[l，2,4]噚二唑（3〇毫克，0.132毫莫耳）及 K2C03(45.3毫克，0.328毫莫耳），在乙腈（0.5+1.0毫升）中於 室溫下過夜而獲得。利用SPE層析法，在矽凝膠上，以1〇〇 毫升20%、100毫升30%、50毫升35%在己烷類中的醋酸乙 5 酯進行純化。iH-NMRXCDClJ，δ(ρριη) : 7.93(dd，1H)， 7.37(m，1H)，7.16(q，1H)，4.12(q，2H)，4.02(s，2H)， 3.91(bs，2H)，3.16(dt，1H)，2.89(m，2H)，2.59(m，2H)， 2.416(s，3H)，1.24(m，5H)。
實例123 10 4-[5-(2-氟-5-甲基·苯基)-[ΐ，2,4]σ等二唾_3_基_〇甲基_3_甲 基-哌畊-1-羧酸乙基酯 該標題化合物（40.1毫克，83.9°/。)可從（S)-3-甲基辰讲 -1-羧酸乙基酯（27.2毫克，0.158毫莫耳）、3-氣甲基-5-(2-氟 -5-甲基-笨基）-[1，2,4]噚二唑（30毫克，〇132毫莫耳）及 15 K2C03(45.3毫克，0.328毫莫耳），在乙腈（〇·5毫升）中於室溫
下過伙而獲彳于。利用SPE層析法，在矽凝膠上，以2〇_35% 在己烷類中的醋酸乙醋進行純化。lH_NMR(CDa3)， 2H)，4.02(s，2H)，3.89(bs，2H)，3l4(dt iH)，2 88(m， 20 2H)，2.57(m，2H)，2.42(d，3H)，U6(m，5H)。 實例124 、基甲基]_哌讲-1·羧酸 從哌啡-1-羧酸乙基 4-[5-(5-漠-2-氣-苯基)-[1，2,4]。号二唉 乙基酯 該標題化合物(61.2毫克， 122 200424183 酯（29·6微升，〇·2〇2毫莫耳）、5-(5-溴-2-氟-苯基)冬氯甲基 41，2,4何二唑(50毫克，0.172毫莫耳)及K2C〇3(72.9毫克， 0.528¾莫耳）’在乙腈（〇·5毫升）中於室溫下過夜而獲得。利 用SPE層析法，在矽凝膠上，以20-30%在己烷類中的醋酸 5 乙酯進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) ·· 8.32(dd，1H)， 7.70(m，1H)，7.18(q，1H)，4.13(m，2H)，3.82(s，2H)， 3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(q，3H)。 實例125 4- [5-(2,5_二氣-苯基等二唑基甲基 >哌畊小羧酸 10 乙基酯 該標題化合物（57.2毫克，78.1%)可從哌讲-1-羧酸乙基 醋（33.1微升，〇·226毫莫耳）、氣甲基_5_(2,5_二氣-苯 基)-[1，2,4]噚二唑(50毫克，0.189毫莫耳)及K2C03(65毫克， 0.47毫莫耳），在乙腈（〇·75毫升）中於室溫下過夜而獲得。利 15用SPE層析法，在矽凝膠上，以5〇〇/。在己烷類中的醋酸乙酯 進行純化。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.13(m，1H)，7.50(m， 2H)，4.14(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.62(t，4H)， L28(q，3H)。 ^Jil26 20 塞吩冬基-異十坐j基甲基羧酸乙基酯 該標題化合物(59·4毫克，97%，無色油）可從甲烷磺酸 5- 噻吩-3-基-異呤唑-3-基甲基酯（50毫克，〇·19毫莫耳）、碳 酸鉀(80毫克，〇.58毫莫耳）及哌啡_丨_羧酸乙基酯（〇〇565毫 升，0.39毫莫耳），在乙腈（2毫升）中而獲得。利用spE(快速） 123 200424183 層析法，使用40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。h NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.80(m，1H)，7.43(m，2H)，6.43(s， 1H)，4.15(q，2)，3.66(s，2H)，3.52(t，4H)，2.51(t，4H)， 1.28(t，3H)。 5 實例127 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙 基酉旨
該標題化合物（36.0毫克，60%，白色固體）可從甲烷磺 酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異哼唑-3-基甲基酯（50毫克，0.174 10 毫莫耳）、碳酸鉀(72毫克，0.521毫莫耳)及哌讲-1-羧酸乙基 酯（0.0509毫升，0.348毫莫耳），在乙腈（2毫升）中而獲得。 利用SPE(快速)層析法，使用40-60%在己烷類中的醋酸乙酯 進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.76(m，1H)，7.22(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.73(d，1H)，4.15(q，2H)，3.69(s， 15 2H)，3.53(t，4H)，2.52(t，4H)，2.41(s，3H)，1.27(t，3H)。
實例128 4-{l-[5-(3 -氣-苯基)-異0亏σ坐-3·基]-乙基}-°辰讲-1 -竣酸乙基酉旨 該標題化合物（37毫克，白色固體）可從甲烷磺酸 1-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-乙基酯（49.3毫克，0.16毫莫 20 耳）、碳酸鉀（113毫克，0.82毫莫耳）及哌啡-1-羧酸乙基酯 (0.05毫升，0.33毫莫耳），在80°C的乙腈（2毫升）中過夜而獲 得。過濾該反應混合物且在真空中濃縮該過濾物。在石夕凝 膠上，使用30%在己烷類中的醋酸乙酯來純化該未加工的 殘餘物。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.78(m，1H)，7.77(m， 124 200424183 1H)，7.43(m，2H)，6.54(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(q， 1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.45(d，3H)，1.27(t， 3H)。 實例129 5 4-{ l-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-異4峻-3-基]-乙基竣 酸乙基酯
該標題化合物（1.08克，黃色油）可從甲烷磺酸1-[5-(2-氣-5 -甲基-苯基)-異吟唾-3-基]-乙基醋（853毫克’ 3.86宅莫 耳）、碳酸鉀(2.6克，19.3毫莫耳)及哌讲-1-羧酸乙基酯（2.66 10 毫升，15.4毫莫耳），在80°C的乙腈（15毫升）中過夜而獲得。 將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋(50毫升），相 繼地以水(50毫升)及鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉），過 濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用10%在己烷類中的 醋酸乙酯來純化該未加工的殘餘物。1H-NMR(CDC13)， 15 δ(ρριη) : 7.74(dd，1H)，7·19(Μ·1Η)，7.06(m，1H)，6.63(d， 1H)，4.13(q，2H)，3.90(q，1H)，3.48(m，4H)，2.51(m， 4H)，2.39(s，3H)，1.48(d，3H)，1.24(t，3H)。 將該經分離的游離鹼溶解在甲醇（10毫升）中，且以氫氯 酸（1N在二乙基醚中，6毫升）處理。在室溫下攪拌該反應混 20 合物20分鐘且在真空中濃縮。以二乙基醚清洗該經分離的 鹽，以分離出該標題化合物的鹽酸鹽，如為白色固體(0.83 克）。 實例130 (R)-及（S)-4-{ 1-[5-(2 -氣-5 -甲基-苯基)-異 坐-3-基]-乙基}_ 125 200424183 哌讲-1-羧酸乙基酯鏡像物 利用對掌性管柱凱拉西爾（Chiracel)OD，以異丙醇 (0.5%的Et2NH):己烷類（5 : 95)來分離上述產物，可獲得二 種鏡像物，其Rt各別為7.74分鐘及9.69分鐘。 5 實例131 4-{1-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)_異吟11坐-3-基]-丙基}-°底11井-1-竣 酸乙基酯
該標題化合物（8毫克，透明的油）可從甲烷磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異哼唑-3-基]-丙基酯（50毫克，0.16毫莫 10 耳）、碳酸鉀（109毫克，0.79毫莫耳）及哌畊-1-羧酸乙基酯 (0.35毫升，0.32毫莫耳），在80°C的乙腈（2毫升）中過夜而獲 得。將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋（10毫 升），相繼地以水（10毫升)及鹽水（10毫升）清洗，乾燥（硫酸 鈉），過濾及在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用10%在己烷 15 類中的醋酸乙S旨來純化該未加工的殘餘物。 iH-NMRCCDCh)，δ(ρρπι) : 7.77(dd，1H)，7.19(m，1H)， 7.08(m，lH)，6.57(d，lH)，4.13(q，2H)，369(q，lH)，3.48(m， 4H)，2.48(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92(m，2H)，1.27(t， 3H)，0.92(t，3ΙΪ)。 20 實例132 4-{ί辰丙基-[5-(2-氣-5 -甲基-苯基)-異吟。坐-3-基]-甲基卜糸讲 -1 -竣酸乙基酉旨 該標題化合物（8.2毫克，透明的油）可從甲烷磺酸環丙 基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-基]-甲基酯（53毫克， 126 200424183
0.16毫莫耳）、碳酸鉀（113毫克，0.82毫莫耳)及哌讲-1-羧酸 乙基酯（0.10毫升，0.65毫莫耳），在80°C的乙腈(2毫升）中過 夜而獲得。將該反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋 (5毫升），以水(5毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及在真空 5 中濃縮。在矽凝膠上，使用30%在己烷類中的醋酸乙酯來 純化該未加工的殘餘物。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7_77(dd，1Η)，7.21(m，1Η)，7.08(m，1Η)，6.75(d，1Η)， 4.16(q，2H)，3.49(m，5H)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)， 2.40(s，3H)，1.27(m，4H)，0.80(m，1H)，0.51(m，2H)， 10 0.21(m，1H)。 實例133 4-{l-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)-異。亏。坐-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基 -哌啡-1-羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物） 該標題化合物可從曱烧石黃酸1-[5-(2-氣-5-甲基-苯基)_ 15 異噚唑-3-基]-乙基酯（68毫克，0.23毫莫耳）、碳酸鉀（156毫
克，1.13毫莫耳）及3-(R)-曱基-哌讲-1-羧酸乙基酯（156毫 克，0.90毫莫耳），在80°C的乙腈（3毫升）中過夜而獲得。將 該反應混合物冷卻至室溫，以二氣甲烷稀釋(5毫升），相繼 地以水(5毫升）及鹽水(5毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及 20 在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酮來 純化該未加工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。可 分離出該非極性的非鏡像異構物（1)，如為透明的油（19.6毫 克）。b-NMRCCDCl;)，δ(ρριη) : 7.74(dd，1H)，7.21(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.32(m，1H)，4.12(q， 127 200424183 2H) ^3.79(0,^2^,3.03^,3^,2.40^,5^ 38(d. 3Η)’ 1.27(t，3Η)’ 1.16(d，3Η)。更大極性的非鏡像異構物 (2)可藉由切錢15%在己㈣巾的醋酸乙 酯再純 化泫經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（161毫 5 克）。H-NMR(CDC13)，δ(ρρηχ) : 7.74(dd，1H)，7.23(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.56(d，1H)，4.46(q，1Η)，4.12(q， 2H) ’ 3.92(m ’ 2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.52(d， 3H)，1.25(m，6H)。
實例134 10 4-{l-[5-(2-氟_5-甲基-苯基)_異π号。坐_3_基]_乙基卜3_(s)_甲基 -哌讲-1-羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物）
該標題化合物可從曱烷磺酸氟-5_甲基_苯基)_ 異噚唑-3-基]-乙基酯（68毫克，0.23毫莫耳）、碳酸鉀（156毫 克，1.13毫莫耳）及3-(S)-甲基-呢啡羧酸乙基酯（156毫 15克，〇.9〇耄莫耳）’在80 C的乙腈（3毫升）中過夜而獲得。將 該反應混合物冷卻至室溫，以二氯曱烷稀釋(5毫升），相繼 地以水(5¾升）及鹽水(5毫升）清洗，乾燥（硫酸納），過濾及 在真空中濃縮。在矽凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酮來 純化該未加工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。可 20 分離出該非極性的非鏡像異構物（1)，如為透明的油（23·2毫 克）。iH-NMRCCDCU)，δ(ρριη) : 7.74(dd，1Η)，7.25(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.31(m，1H)，4.15(m， 2H)，3.72(m，2H)，2.85(m，3H)，2.40(m，5H)，1.38(d， 3H)，1.28(t ’ 3H)，1.16(d，3H)。更大極性的非鏡像異構物 128 200424183 (2)玎藉由在石夕凝膠上使用15%在己烧類中的醋酸乙酯再純 化該經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（19毫 克）。iH-NM^CDClJ，δ(ΡΡιη) : 7.74(dd，1H)，7.24(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.57(d，1H)，4.46(q，1H)，4.12(q， 5 2H)，3.92(m，2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.55(d， 3H)，125(m，6H)。 實例ill
4-{l-[5-(3-氣-笨基異噚唑冬基乙基}-3_(R)_甲基-哌讲 -1-羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物） 10 該標題化合物可從甲烷磺酸1-[5-(3-氯-苯基）_異哼唑
-3-基]-乙基酯（100毫克，〇·35毫莫耳）、碳酸鉀(240毫克，1.74 毫莫耳)及3-(S)-甲基-旅畊-1-羧酸乙基酯(239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙腈（3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫，以二氣甲烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 15升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃 縮。在石夕凝膠上，使用5%在己烷類中的丙酮來純化該未加 工的殘餘物，以分離二種非鏡像異構物。可分離出非極性 的非鏡像異構物（1)，如為透明的油（42·6毫克）。 lH_NMR(CDC13)，3(ppm) : 7.76(bs，1Η)，7.68(m，1Η)， 2〇 7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4 28(q，1H)，4 l6(q，2H)， 3.68(m，2H)，3.03(m，3H)，2.35(m，2HH)，1370，3H)， I28(t ’ 3H)，1.14(d，3H)。更大極性的非鏡像異構物⑺可 藉由在矽凝膠上使用15〇/〇在己烷類中的醋酸乙醋再純化該 經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（37 5毫克）。 129 kNMR^CDClJ，δ(ρριη) : 7.76(bs，1H)，7.66(m，1H) ’ 7.41(m，2H)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.l〇(q，2H)， 3.76(m，2H)，2_97(m，3H)，2.29(m，2H) , 1.5〇(d，3H)， 1.25(t，6H)。 實例136 Μ1_[5·(3_氣-苯基）_異噚唑_3_基]_乙基}-3-(3)-甲基^瓜讲 -1-羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物）
该標題化合物可從甲院續酸氯-苯基)-異σ夸吐 -3-基]-乙基酯（1〇〇毫克，〇 35毫莫耳）、碳酸鉀(240毫克，1_74 毫莫耳)及3-(S)-甲基·哌畊_丨_羧酸乙基酯（239毫克，1·38毫 莫耳），在80°C的乙腈（3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷部至室溫，以二氣甲烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 升)及鹽水(5毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉），過濾及在真空中濃 縮。在秒凝膠上’使用5%在己賴中的丙酮來純化該未加 工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。將該分離出的 不’屯淨^非極H非鏡像異構物⑴溶解在二氯甲邮毫升） '曰以IL歧(在_乙基咐，5毫升)處理。在真空中濃縮 所付的此合物’且將分離出的殘餘物以二乙基醚與己烷類 之此口物研磨以分離出一淡黃色油狀膠。將該經分離的 謬以飽和碳酸納（水溶液，5毫升)處理，以二氯甲燒㈣〇 笔升)卒取。以鹽水清洗(1G毫升)結合的有機相，乾燥(硫酸 200424183 鈉），過濾及在真空中濃縮，以分離，l，如為透明的油（39·7 毫克）。iH-NMRCCDCb)，δ(ρρηι) ·· 7.76(bs，1H)，7.68(m ’ 1H)，7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(m，1H)，4.16(m ’ 2H)，3.70(m，2H)，2.93(m，3H)，2.38(m，2H)，1.38(d ’ 5 3H)，1.28(m，3H)，1.15(d，3H)。更大極性的非鏡像異構 物（2)可藉由在矽凝膠上使用50%在己烷類中的醋酸乙醋再 純化該經分離的不純淨部分2而分離，如為透明的油（39·4 毫克）。iH-NMRXCDCl;)，δ(ρρηι) : 7.76(bs，1H)，7·67(πι， 1Η)，7.41(m，2Η)，6.44(s，1Η)，4.43(q，1Η)，4.10(q， 10 2H)，3.76(m，2H)，2.85(m，3H)，2.25(m，2H)，1.5〇(d， 3H)，1.25(t，6H)。 實例137 4-{1_[5-(3_氣-苯基)-異哼唑_3-基]-乙基卜2-(Rl·甲基-哌啫 -1-羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物） 15 該標題化合物可從甲烷磺酸1-[5-(3-氯-苯基)_異哼唑 -3-基]-乙基酯（1〇〇毫克，0.35毫莫耳）、碳酸釺(240毫克，I·74 毫莫耳)及2-(R)-甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙腈（3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 20升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸納），過濾及在真空中濃 縮。在矽凝膠上，使用卜5%在二氯甲烷中的醚來純化該未 加工的殘餘物，以分離出二種非鏡像異構物。在單一管柱 後，該較少極性的非鏡像異構物為純的（34毫克，透明的 油）。iH-NMRCCDCh)，δ(ρρπι): 7.7l(bs，1H)，7.68(m，1H)， 131 200424183
7·41(γπ，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)， 3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d，2H)， 2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，l_44(d，3H)，l_26(t，6H)。 更大極性的非鏡像異構物（2)可藉由在矽凝膠上使用1-5% 5 在二氯甲燒中的醚再純化該經分離的不純淨部分2而分離 (6毫克，透明的油）。iH-NMRCCDCb)，δ(ρρπι) ·· 7.77(bs， lH)，7.67(m，lH)，7.42(m，2H)，6.53(s，lH)，4.27(br， s，lH)，4.15(q，2H)，3.91(br，d，lH)，3.82(q，lH)，3.16(td， 1H)，2.84(td，1H)，2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt， 1〇 1H)，1.45(d，3H)，1.25(m，6H)。 ^#1138 4-{卜[5-(3-氣-苯基)-異哼唑_3-基]-乙基}-2-(8)-甲基-哌畊 羧酸乙基酯（2種非鏡像異構物） 該標題化合物可從甲烷磺酸1-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑 15 -3-基]-乙基酯（100毫克，〇·35毫莫耳）、碳酸鉀(240毫克，1·74
毫莫耳）及2-(S)-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯（239毫克，1.38毫 莫耳），在80°C的乙腈（3毫升）中過夜而獲得。將該反應混合 物冷卻至室溫，以二氣甲烷稀釋(5毫升），相繼地以水(5毫 升)及鹽水(5毫升）清洗，乾燥(硫酸納），過慮及在真空中濃 20 縮。利用快速層析法，在矽凝膠上，使用2-4%在二氣甲烷 中的醚，此可產生較少極性的非鏡像異構物{31毫克，透明 的油；W-NMI^CDCh)，δ(ρρηι) : 7.71(bs，1H)，7.68(m， 1H)，7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q， 2H)，3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d， 132 200424183 2H)，2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t， 6H)}及更大極性的非鏡像異構物{18毫克，透明的油； b-NMRCCDCh)，δ(ρρηι) : 7.77(bs，1H)，7.67(m，1H)， 7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，4.27(br，s，1H)，4.15(q，2H)， 5 3.91(br，d，1H)，3.82(q，1H)，3.16(td，1H)，2.84(td，1H)， 2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt，1H)，1.45(d，3H)， 1.25(m，6H)}。 實例139
(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-3-曱基-哌畊-1-羧 10 酸乙基酯
(尺)-4-[5-(3_氯-苯基)-異哼唑-3-基甲基]-3-甲基-哌畊 -1-羧酸乙基酯（75.5毫克，85%，無色油）可從甲烷磺酸5-(3_ 氯-苯基)-異噚唑-3-基甲基酯（70毫克，0.243毫莫耳）、碳酸 鉀（134.5毫克，0.973毫莫耳)及(R)-3-甲基-哌讲-1-羧酸乙基 15 酯（125.7毫克，0.730毫莫耳），在50°C的乙腈（4毫升）中獲 得。利用SPE(快速)層析法，使用20-50%在己烷類中的醋酸 乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.78(m，1H)， 7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)， 3.81(m，4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)， 20 1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例140 (R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異哼唑-3-基甲基]-3-甲基-哌 讲-1-羧酸乙基酯 (R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異哼唑-3-基甲基]-3-曱基 133 200424183 -哌畊-1-羧酸乙基酯（80·1毫克，90%，無色油）可從甲烷磺 酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異嘮唑-3-基甲基酯（7〇毫克，〇·245 宅莫耳）、碳酸鉀（135.6¾克，0.981毫莫耳）及(仏)_3-甲基-哌畊-羧酸乙基酯（126.8毫克，0.736毫莫耳），在5〇°C的乙腈 5 (4毫升）中獲得。利用SPE(快速)層析法，使用1〇。/0在己烷類
中的醋酸乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρπι): 7.75(d， 1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q， 2H)，3.83(m，4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m， 5H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 10 實例141 (S)-4-(5-(3-氣-苯基)-異σ等α坐冬基曱基)_3_甲基底啡_1_竣酸 乙基酯
(S)-4-[5-(3-氣-苯基)-異σ等。坐_3_基甲基]-3-甲基-σ^σ井一 羧酸乙基酯（75.6毫克，86%，無色油）可從甲烷磺酸5-(3-氣 15 -苯基)_異噚唑-3-基甲基酯(70毫克，0.243毫莫耳）、碳酸鉀 (134.5毫克，0.973毫莫耳)及(S)-3-甲基-旅讲_1_羧酸乙基酯 (12毫克，0.730毫莫耳），在50°C的乙腈（4毫升）中而獲得。 利用SPE(快速)層析法，使用20-50%在己烷類中的醋酸乙酯 進行純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ρριη) : 7·78(ηι ’ 1H) ’ 7·68(ιη， 20 1Η)，7.42(m，2Η)，6.56(s，1Η)，4.14(q，2Η)，3.81(m， 4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2·41(πι，2H)，1.26(t， 3H)，1.19(d，3H)。 兔例142 (S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異π号ϋ坐-3-基曱基]-3 -甲基-旅啡 134 200424183 -1-象酸乙基酯
(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基苯基)-異。号唑_3_基甲基]甲基_ 哌讲-1-羧酸乙基酯（73.6毫克，83°/❻，無色油）可從甲烷磺酸 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異哼唑-3-基甲基酯（70毫克，〇·245毫 5莫專）、碳酸鉀（135·6毫克，0.981毫莫耳)及(S)-3_甲基-α底畊 小羧酸乙基酯（126.8毫克，0.736毫莫耳），在50°C的乙腈（4 毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，使用1〇%在己烷類 中的醋酸乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.75(d， 1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q， 10 2H)，3.83(m，4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m， 5H)，1.26(t ’ 3H)，1.19(d，3H)。 尤例143 4-[5-(3-氯-苯基)_σ号α坐-2-基甲基]-σ底啡-1-魏酸乙基S旨 4_[5_(3-氣-笨基)_噚唑-2-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯 15 (24毫克’ 68.5%)(如為透明的油）可從2-溴甲基-5-(3-氣-苯
基)-噚唑(27.3毫克，〇·ι毫莫耳），與哌畊小羧酸乙基酯（47.4 毫克’ 0.3毫莫耳)及k2C03(41.4毫克，0.3毫莫耳），在乙腈 (1毫升）中於室溫下反應過夜而獲得。iH-NMR(CDCl3)， 3(ppm) : 7.64(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.29(m，3H)，4.13(q， 20 2H)，3.79(s，2H)，3.54(m，4H)，2.58(m，4H)及 1.26(t， 3H)。 !例 144 4-[5-(5_氯-2-氟-苯基)_[1，2,4]噚二唑基甲基]-哌畊-1-羧酸 乙基酯 135 200424183 4-[5-(5•氯-2-氟-笨基夸二唑_3-基甲基卜哌畊 -1-羧酸乙基酯（55毫克，74%，白色固體）可從5-(5-氣-2_氟一 苯基)-3-氣甲基-[1，2,4]嘮二唑(5〇毫克，〇·2〇毫莫耳）、碳酸 鉀(84毫克，0.61毫莫耳)及哌畊+羧酸乙基酯（63毫克，〇 4〇 5毫莫耳），在乙腈（2毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法， 使用60%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化。ιΗ NMR(CDC13)，δ(ρρπι): 8.18(m，1Η)，7.55(m，1Η)，7.25(m， 1H)，4.15(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.61(t，4H)，
1.27(t，3H)。 10 實例145 4-[5-(2-氣-5-曱基-苯基)-[i，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲小 羧酸乙基酯 該標題化合物可從3-氣甲基-5-(2-氣-5-甲基苯 基)-[1，2,4]嘮二唑(80毫克，0.32毫莫耳）、碳酸鉀（136毫克， 15 〇·96毫莫耳）、°底讲-1-魏酸乙基酯（5〇毫克，0.32毫莫耳），
在乙腈（1毫升）中於室溫下72小時而製備。利用SPE(快速） 層析法，使用30-40%在己烷類中的醋酸乙酯進行純化，可 獲得52毫克（44%)的標題化合物，如為白色固體。1Η NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 7.90(s，1Η)，7.44(d，1Η)，7.32(d， 20 1H)，4.14(q，2H)，3.83(s，2H)，3.55(m，4H)，2.61(m， 4H)，2.40(s，3H)，1.25(t，3H)。 實例146 4-{l-[5-(3-氣-苯基)-[l，2,4]噚二唑基]-乙基卜哌畊-1-羧 酸乙基酯 136 200424183
4-{l-[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-哌讲 羧酸乙基酯（113·9毫克’ 60% ’無色油）可從甲烧績酸 卜[5-(3-氯-苯基Η1，2,4]。号二唾_3-基]-乙基醋（158毫克，〇·52 毫莫；）、碳酸鉀(289毫克，2.1毫莫耳）及°底啡-1-叛酸乙基 5醋（0.229毫升，1.6毫莫耳），在5〇°C的乙腈（4毫升）中而獲 得。利用SPE(快速)層析法’首先使用1〇%在己烷類中的赌 酸乙g旨進行純化且使用5-30%在二氣甲烷中的醋酸乙酯再 純化。e NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8.17(s ’ 1H) ’ 8.05(d ’ 1H)， 7 59(πι，1H)，7.50(m ’ 1H) ’ 4.08(m ’ 3H) ’ 3.52(t，4H) ’ i〇 2 6〇(t，4H)，1.57(d，3H)，1.26(1:，3H)。 4^卜[5-(3-氣-苯基)_[1，2,4]谔二唑-3-基]-乙基}_3-(S)-甲基-♦ 4-1-羧酸乙基酯 4-{1-[5-(3_氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基卜3-(S)-15 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯（14.9毫克，10% ’亮黃色油）可從
甲炫石黃酸1-[5-(3-氯-苯基)_[1，2,4]σ号二唾-3_基]-乙基g旨（120 毫克，0.40毫莫耳）、碳酸鉀(219毫克，1.59毫莫耳)及(S)-3-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯（205毫克，1.19毫莫耳），在5〇°C的 乙腈（5毫升）中而獲得。利用SPE(快速）層析法，首先使用 20 10%在二氣甲烷中的醋酸乙酯進行純化且使用5-10%在己 烧類中的丙酮再純化。較少極性的非鏡像異構物之1Η NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.19(m，1Η)，8.06(m，1Η)，7.58(m， 1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4.15(q，2H)，3.79(m， 2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m， 137 200424183 1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例148 4-{1-[5-(3_氯_苯基)-[i，2,4]噚二唑-3-基]-乙基卜3_(R)·甲基_ 哌讲-1-羧酸乙基酯 5 ΜΗ5"•氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑_3_基]·乙基卜3_(R)_
甲基-哌啡-1-羧酸乙基酯（7·3毫克，5%，亮黃色油）可從甲 烷磺酸1-[5_(3-氯_苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]•乙基酯（120毫 克’ 0.40¾莫耳）、碳酸鉀(219毫克，1.59毫莫耳）及(r)_3_ 甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯(205毫克，1.19毫莫耳），在50°c的 10 乙腈（5毫升）中而獲得。利用SPE(快速)層析法，首先使用 4-7%在二氣甲烷中的醋酸乙酯進行純化且使用3_6〇/〇在己 烧類中的丙S同再純化。較少極性的非鏡像異構物之ιΗ
NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.19(m，1H)，8.06(m，1H)， 7·58(Μ· 1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4· 15(q，2H)，3.79(m， 15 2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m， 1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。 實例149 4-{l-[5-(3-氯-苯基)_[i，2,4]噚二唑-3_ 基]-乙基}_3-(R)•甲基_ 哌啡-1-羧酸乙基酯 2〇 4-{1·[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]•乙基}_3_(R)_ 甲基-哌啡-1-羧酸乙基酯（5.9毫克，3%，亮黃色油）可從甲 烷磺酸1-[5-(3·氣-苯基)_[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基酯（15〇毫 克，0.495毫莫耳）、碳酸鉀(274毫克，1.98毫莫耳)及(11)-3-甲基-°底°井-1-綾酸乙基酯(205毫克，1.19毫莫耳），在8〇°c的 138 200424183 乙腈（5毫升）中4天而獲得。利用SPE(快速)層析法，首先使 用5-40%在二氣甲烷的醋酸乙酯進行純化。將更大極性的非 鏡像異構物溶解在醋酸乙酯中，且以2N的HC1(2毫升）酸 化。在攪拌幾分鐘後，移除水層且在無水硫酸鈉上乾燥該 5 有機層，過渡及濃縮。將該殘餘物再溶解在二氯甲燒中及 以2M碳酸鈉清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。利 用SPE(快速)層析法，使用4-6%丙酮己烷類再純化該殘餘物 以獲得產物。更大極性的非鏡像異構物之
NMR(CDC13)，δ(ρριη): 8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.58(m， 10 1H)，7.49(m，1H)，4.55(q，1H)，4.10(q，2H)，3.98(m， 2H)，3.03(m，2H)，2.70(m，1H)，2.38(m，1H)，2.32(m， 1H)，1.59(d，3H)，1.22(m，6H)。 實例150 4-[5-(5-氣_2-氟·苯基)-[1，3,4]。等二唾-2-基甲基]-旅啡-1-幾 15 酸乙基酯
4-[5-(5-氣-2-敗-苯基)-[1，3,4]$二吐-2-基甲基]-旅畊 -1-羧酸乙基酯（29.2毫克，65%，白色固體）可從2-(5-氣-2-鼠-苯基)-5-氯甲基-[1，3,4]$二n坐(3〇毫克，0.121毫莫耳）、 碳酸鉀（50.3毫克，0·364毫莫耳）及哌讲-1-羧酸乙基@旨 20 (0·〇356毫升，0.243毫莫耳），在乙腈（3毫升）中而獲得。利 用SPE(快速)層析法，使用20-60%在己烷類中的醋酸乙酯進 行純化。1HNMR(CDCl3)，5(ppm) : 8.08(m，1Η)，7.52(m， 1H)，7.24(m，1H)，4.15(q，2H)，3.97(s，2H)，3.56(t，4H)， 2.63(t，4H)，1.27(t，3H)。 139 200424183 4-{l-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[i，3,4]哼二唑_2_基]·乙基卜听井 羧酸乙基酯 4-{1-[5-(5-氣-2_氟-苯基）-^4]噚二唑_2_基]，乙義} 5 σ底啡_1_魏酸乙基酯（34.2毫克，48%，白色固體）可從2(1 溴-乙基)_5_(5-氣_2_氟·苯基)-[1，3,4]噚二唑(π 8毫克，〇 I% 毫莫耳）、碳酸鉀(77.1毫克，〇·558毫莫耳)及哌啡七缓酸乙 基酯（0.0545毫升，0.372毫莫耳），在乙腈（3毫升）中而獲得。 利用SPE(快速)層析法，使用20-50%在己烷類中的醋酸乙酿 10 進行純化。1H NMR(CDC13)，δ(ΡΡιη): 8.06(m，1Η)，7.52(m， 1H) ’ 7.23(m ’ 1H) ’ 4.18(q，1H)，4.10(q，2H)，3·56(1:，4H)， 2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，1.62(d，3H)，1.25(t，3H)。 實例152 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[l，3,4]噚二唑_2_基甲基]_。底_-1- 15 羧酸乙基酯
4-[5-(2-氟-5_甲基-苯基)-[1，3,4]噚二唑-2-基甲基]-哌讲 -1-魏酸乙基1旨（29.3宅克，38%，無色油）可從2_氯曱基_5_(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4]嘮二唑(50毫克，〇·22ΐ毫莫耳）、碳 酸卸(91毫克，0.662毫莫耳）及兔啡_ι_幾酸乙基酯（〇〇32毫 20升，0·221毫莫耳）’在50 C的乙腈（4毫升）中而獲得。利用 SPE(快速)層析法，使用30-70。/。在己烷類中的醋酸乙酯進行 純化。4 NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.88(m，1H)，7.35(m， 1H)，7.15(m，1H)，4.14(q，2H)，3.96(s，2H)，3.55(t，4H)， 2.63(t，4H)，2.42(s，3H)，1.26(t，3H) 〇 140 200424183 實例153 4-{l-(5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-乙基}-哌 讲-1-羧酸乙基酯 4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-[1，3,4]呤二唑-2-基]-乙 5 基}-哌畊-1-羧酸乙基酯（19.9毫克，52%，無色油）可從2-(1-
溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4]噚二唑(30毫克，0.105 毫莫耳）、碳酸鉀(44毫克，0.316毫莫耳)及哌畊-1-羧酸乙基 酯（0.0154毫升，0.105毫莫耳），在50°C的乙腈（4毫升）中獲 得。利用SPE(快速)層析法，使用30-70%在己烷類中的醋酸 10 乙酯進行純化。1HNMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.85(m，1H)， 7.33(m，1H)，7.17(m，1H)，4.20(q，1H)，4.11(q，2H)， 3.51(t，4H)，2.64(m，2H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)， 1.62(d，3H)，1.25(t，3H)。 實例154 15 4-(5-間-曱苯基-異噚唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸乙基酯
將4-(5-三丁基錫烷基-異噚唑-3-基曱基)-哌畊-1-羧酸 乙基酯（106毫克，0.2毫莫耳）與在二噚烷（1毫升）中的 Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克）及3-碘甲苯(37毫克，0.17毫莫耳）混 合，且在110°C下加熱該反應混合物過夜。將該反應混合物 20 直接負載至管柱且以30-50%在己烷類中的醋酸乙酯沖提， 可獲得35.2毫克(63%)的4-(5-間-甲苯基-異哼唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸乙基醋，如為黃色油。1H-NMR(CDC13)， δ(ρριη) : 7.59(m，2H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，6.56(s， 1H)，4.14(q，2H)，3.66(s，2H)，3.52(m，4H)，2.51(m， 141 200424183 4H)，2.42(s，3H)及 1.26(t，3H)。 實例155 4-[5_(3-甲氧基-苯基)-異噚唑-3-基甲基;[-采畊小羧酸乙基醋 該標題化合物(29·7毫克，50.6%，黃色黏稠狀油）可從 5 4-(5-三丁基錫烧基-異噚唑-3-基甲基)-呢哨Μ —羧酸乙基酯
(106毫克，0.2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3-碘茴香醚 (39.8毫克，0.17毫莫耳），在ll〇°C的二嘮烷（1毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.36(m，3H)，6.99(m， 1H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H)， 10 3.52(m，4H)，2.51(m，4H)，2.42(s，3H)及 1.27(t，3H)。 實例156
4-[5-(3-氰基-苯基)-異嘮唑-3_基甲基]底σ井小羧酸乙基酯 該標題化合物(39毫克，67.3%，黃色固體）可從4-(5-三 丁基錫烧基H。坐—3-基甲基）-來讲-1-緩酸乙基酯（ι〇6毫 15克，0·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3_碘苯甲腈（38.9 毫克’ 0.17¾莫耳），在ll〇°C的二σ等烧（1毫升）中過夜而獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 8.07(s，2Η)，8.02(d，1Η)， 7.73(d，lH)，7.62(t，lH)，6.68(s，lH)，4.14(q，2H)，3.68(s， 2H)，3.51(m，4H)，2.51(m，4H)及 1.26(t，3H)。 20 實例157 4-(5_(3_甲醯基-苯基)_異噚唑基甲基井_丨_羧酸乙基酯 該標題化合物(40.5毫克，69.5%，黃色油）可從4-(5-三 丁基錫烷基-異噚唑冬基甲基)-哌讲-1-羧酸乙基酯（1〇6毫 克，0.2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3-碘-苯甲醛(389 142 200424183 毫克，〇·17毫莫耳），在ii〇°c的二谔烷（1毫升）中過夜而獲 得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 10.09(s，1H)，8.28(s，1H)， 8.06(d，1H)，7.96(d，1H)，7.67(t，1H)，6.70(s，1H)，4.14(q， 2H)，3.69(s，2H)，3.52(m，4H)，2.52(m，4H)及 1.26(t， 5 3H)。 實例158 4-[5-(5-氰基-2_氟-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌畊小羧酸乙 基酯
該標題化合物(23.1毫克，37.9%，灰白色固體）可從4-(5-10 二丁基錫烧基-異。号σ坐-3-基甲基)-嗓0井-1-竣酸乙基g旨（1〇6 毫克，〇·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與3-演_4-氟-苯甲 腈（34毫克，0.17毫莫耳），在ll〇°C的二哼烷(1毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) ·· 8.30(dd，1H)，7.76(m， 1H)，7.36(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.14(q，2H)，3·72(3， 15 2H)，3.53(m，4H)，2.52(m，4H)及 1.27(t，3H)。 實例159
4-[5-(5_氣-2-氟-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌呌小缓酸乙基西旨 該標題化合物(45.4毫克，72.7%，灰白色固體）可從4_(5_ 三丁基錫烷基-異噚唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧酸乙基g旨（1〇6 20毫克，0·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(0.2毫克)與2_溴氣小氟_ 苯(35.5毫克，〇·17毫莫耳），在110°C的二哼烷（1毫升）中過 夜而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη): 7.94(dd，1H)，7.4〇(m， 1H)，7.16(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s， 2H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)及 1.27(t，3H)。 143 2p〇424183 實例160 4-{l-[5-(5-氯-2-氣笨基>異噚唑冬基]_乙基卜哌畊羧酸 乙基酯 該標題化合物（150毫克，12.7%，灰白色固體）可從 5 三丁基錫烷基·異噚唑-3-基)-乙基]-哌讲-1-羧酸乙 基酯（1.063克，1.98毫莫耳毫克)與2-溴 _4_氯-1-氣-苯(368毫克，I·%毫莫耳"在110°c的二噚烷（1〇 毫升）中過夜而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.94(dd， 1Η)，7.40(m，1H)，7.17(dd，1H)，6.71(d，1H)，4.13(q， 10 2H)，3.90(q，1H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)，1.86(d， 3H)及 1.26(t，3H)。 實例170 4-[l-(5-間-甲笨基·異嘮唑·3_基> 乙基]-哌讲-；^羧酸乙基酯 該標題化合物（31毫克，53.1%，白色固體）可從4-[1-(5-15二丁基錫烷基—異噚唑-3-基)-乙基;μ哌讲小羧酸乙基酯（1〇9 毫克，〇·2毫莫耳)及pd(pph3)2Cl2(2.0毫克)與3-峨甲苯(37毫 克，〇·17毫莫耳），在]not：的二噚烷（1毫升）中過夜而獲得。 ^-NM^CDCls) 5 5(ppm) ： 7.59(m ^ 2H) ^ 7.39(t ^ 1H) ^ 7.25(dd ’ 1H) ’ 6.49(s，1H)，4.12(q，2H)，3.86(q，1H)， 20 3.50(m ’ 4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)及 1.25(t，3H) 〇 實例171 4-{l-[5-(3-甲氧基_苯基異噚唑_3_基]_乙基卜哌讲小羧酸 乙基酯 r
144 200424183 該標題化合物(26毫克，42.6%，白色固體）可從4_[丨_(5-一 丁基锡院基-異σ亏σ坐_3_基)-乙基]-σ辰σ井_1_緩酸乙基酉旨（jog 毫克，0.2毫莫耳）及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克）與3-碘茵香醚 (39.8毫克，〇·17毫莫耳），在110°(：的二噚烷（1毫升）中過夜 5 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ΡΡπι) : 7.37(m，3Η)，6.99(m， 1H)，6.50(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(m，4H)，3.48(m， 4H) ’ 2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)及 1.25(t，3H)。 £M1J2 乱基-苯基)-異σ号嗤-3-基]-乙基卜呢σ丼小致酸乙 10 基酯 該標題化合物(40毫克，66.4%，白色固體）可從 一丁基錫烧基-異σ坐-3-基)-乙基]-旅4-1-幾酸乙基g旨（109 毫克’ 0.2毫莫耳）及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克）與3-碘-笨甲腈 (45·7毫克，0.Π毫莫耳），在ll〇°C的二噚烧（1毫升）中過夜 15 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.07(s，1H)，8.05(d，
出），7.63(d，1H)，7.62(t，1H)，6.62(s，1H)，4.12(q，2H)， 3.88(q，ih)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.47(d，3H)及 1.25(t，3H)。 ^M121 20 4-{1-[5-(5_氰基-2-氟-苯基)-異噚唑-3-基]-乙基}-哌畊小羧 酸乙基酯 該標題化合物(23毫克，36.3%，白色固體）可從4-[1-(5-二丁基錫烷基-異噚唑-3-基)-乙基]-哌讲-1-綾酸乙基酯（1〇9 毫克’ 0·2毫莫耳^Pd(PPh3)2Cl2(2.〇毫克)與3_溴-4-氟-苯甲 145 200424183 腈（34毫克，0.17毫莫耳），在110°C的二噚烷（1毫升）中過夜 而獲得。1H-NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : 8.29(dd，1H)，7.74(m， 1H)，7.35(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.12(q，2H)，3.91(m， 1H)，3.49(m，4H)，2.50(m，4H)，1.47(d，3H)及 1.25(t， 5 3H)。 實例174 4-{l-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)_異噚唑-3-基]-乙基}-哌畊-1-羧 酸乙基酯
4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基）-異噚唑-3-基]-乙基}-哌畊 10 -1-羧酸乙基酯（30毫克，43.5%)(如為白色固體）可從4-[1-(5- 二丁基錫烧基-異今β坐-3-基)-乙基]-σ底讲-1 -竣酸乙基S旨（109 毫克，〇·2毫莫耳)及Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克)與4-碘-2-甲基-吡 啶(34毫克，0.17毫莫耳），在110°C的二哼烷（1毫升）中過夜 而獲得。1H_NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 8.51(d，1H)，7.69(s， 15 1H)，7.57(dd，1H)，6.64(s，1H)，4.11(q，2H)，3.88(q，
1H)，3.48(m，4H)，2.49(m，4H)，2.43(s，3H)。1.46(d， 3H)及 1.24(t，3H)。 實例175 4-{l-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異哼唑_3-基]-2,2,2-三氟-乙基}-20 哌讲-1-羧酸乙基酯 4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基）-異哼唑-3-基]-2,2,2-三氟-乙 基}-哌讲-1-羧酸乙基酯（38克，21.8%)(如為淡黃色油）可從 4-(2,2,2-二氣-1-硝基甲基-乙基 克，〇·4毫莫耳），與在苯(3.6毫升）中的4-氯-2-乙炔基-l-氟- 146 200424183 苯(98.8毫克，0.64毫莫耳）、PhNCO(143.9毫克，丨2毫莫耳) 及三乙基胺（3滴）反應而獲得。b-NMI^CDCl3)，§(ppm): 7.96(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.78(d，1H)， 4.48(q，1H)，4.12(q，2H)，3.52(m，4H)，2.78(m，2H)， 5 2.60(m，2H)及 1.25(t，3H)。 實例176 4-[5-(2-氣-5-峨-本基）-[l，2,4]〇亏^一°坐-基甲基]_σ辰啡—卜魏 酸乙基酯
將Ν，Ν-二異丙基乙基胺(337微升，0.1.93毫莫耳）加入 10 至2-氟-5-碘节醯基氣(500毫克，1.76毫莫耳）、‘(Nil基脲 基亞胺醯基甲基)-哌讲-1-羧酸乙基酯（445毫克，193毫莫耳) 與二氣曱烷(5毫升）之混合物，且在室溫下攪拌該所得的混 合物過夜。以錯酸乙S旨稀釋該反應混合物，以水及鹽水清 洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。在所產生之未加 15 工的殘餘物中，加入THF(1毫升）及氟化四丁基銨(2毫升， 1.93毫莫耳，1M在THF中的溶液），且在室溫下攪拌該混合 物72小時以完成哼二唑之環化。該標題化合物可利用 SPE(快速）層析法，使用50%在己烷類中的醋酸乙g旨而獲 得，此可獲得133毫克（17%產率，超過二個步驟）的標題目 20 化合物，如為一白色固體。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)·· 8.47(d，1H)，7.85(m，1H)，7.〇6(t，lH)，4.13(q，2H)，3.82(s， 2H)，3.55(m，4H)，2.60(m，4H)，1.20(t，3H)。 如實例176所描述般製備下列實例。 實例177 147 200424183 4-[5-(>羥基_5_甲基-苯基Ml，2,4]嘮二唑-3-基甲基]·α底啩 -羧酸乙基酯 將Ν，Ν-二異丙基乙基胺(454微升，2.6毫莫耳)加入至2· 羥基甲基-苯曱醯基氯(221毫克，1.3毫莫耳）、4-(Ν_羥基 5脲基爻胺醯基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基酯（300毫克，h3毫莫 耳)及二氯甲烷(2毫升）之混合物，且在室溫下攪拌該所得的 混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水及鹽水 清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。於所產生之未 加工的殘餘物中，加入THF(1毫升)及氟化四丁基銨（1·43毫 10升，丨·43*莫耳，1Μ在THF中的溶液），且在室溫下攪拌該 混合物72小時以完成噚二唑之環化。該標題化合物可利用 SPE(快速）層析法，使用505在己烷類中的醋酸乙酯而獾 得，此可獲得72毫克(產率16%，超過二個步驟）的標題化人 物，如為一白色固體。NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 1〇 1(s， 15 1H)，7.71(s，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，4.l5(q，2H)， 3.84(s，2H)，3.54(m，4H)，2.60(m，4H)，1.25(t，3H)。 营例178 4-[5-(5-氣-2-羥基-苯基)-^4]噚二唑_3_基甲基哌畊 羧酸乙基酯 20 將N，N-二異丙基乙基胺(232微升，1.33毫莫耳）加入至 5_氯羥基-苯甲醯基氯（190毫克，1·21毫莫耳）、4_(N__美 脈基亞胺醯基甲基)-旅畊-羧酸乙基酯（3〇7毫克，丨％毫莫 耳)及二氯甲烷(5毫升)之混合物，且在室溫下攪拌該所得的 混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，以水及_水 148 200424183 清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。於所產生之未 加工的殘餘物中，加入THF(1毫升)及氟化四丁基銨（133毫 升，1.33毫莫耳’ 1M在THF中的溶液）’且在室溫下授掉該 混合物72小時以完成噚二唑之環化。該標題化合物可利用 5 SPE(快速）層析法，使用50%在己烧類中的醋酸乙g旨而獲 得，此可獲得58毫克(產率13%，超過二個步驟）的標題化合
物，如為一白色固體。4 NMR(CDC13)，δ(ρρπι) : i〇.22(s， 1H)，7.80(s，1H)，7.37(dt，1H)，6.99(d，1H)，4.07(q， 2H)，3.75(s，2H)，3.46(m，4H)，2.52(m，4H)，i]8(t， 10 3H)。 A R - P13 2 5 7 0) 1-[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]。等二唾-3-基甲基]-1!辰啡
在DMF(2毫升）中的3-氯甲基-5_(3-氣-苯基Hl，2,4]噚 I5 一坐（114¾克，0.50宅莫耳）溶液中，加入派σ井(215毫克， 2.50¾莫耳)及碳酸鉀（1〇4毫克，〇·75毫莫耳）。攪拌該反應 混合物過夜，以醋酸乙酯稀釋及以水清洗，接著為飽和的 氯化鈉水溶液。在MgS〇4上乾燥該有機相及蒸發。利用快 ^曰析去使用3-20%在氯仿中的甲醇分離出該標題化合物 2〇 (66 毫克，48%)。lHNMR(CDCl3)，s(ppm) : 8 释，出）， 8.〇4(m，ιΗ)，7 56(m，1H)，7 —，1H)，3 ，识）， 2.98(m，4H)，2.64(m，4H)。 149 200424183 實例180 4-(N-羥基脲基亞胺醯基)辰畊+羧酸乙基酯 將溴化氰(0.80克，7.51毫莫耳)溶解在無水的二乙基醚 (25¾升）’且加入i-n辰σ井竣酸乙g旨（1·⑽毫升，6.83毫莫耳）。 5在氬大氣氛下攪拌所得的混合物過夜，然後以飽和碳酸氫 鈉水洛液清洗’接著為飽和的氣化鈉水溶液。在MgS〇4上 乾燥該有機相及蒸發。將該殘餘物溶解在二哼烷(2〇毫升) 中，加入吡啶(1.53毫升，18.89毫莫耳)及羥胺鹽酸(ο.%克， 5.67毫莫耳）。在周溫下攪拌該反應混合物3天，然後蒸發。 10該標題化合物(〇·48克，2·21毫莫耳）可利用快速層析法，使 用5-10%在氣仿中的甲醇而獲得。iH nmr(CDC13)， δ(ρριη) : 4.14(q，2H)，3.59(m，4H)，3.49(m，4H)，1.26(t， 3H)。 實例181 15 4七胺基{[(3_氯节醯基)氧基]亞胺基}甲基)旅讲-1-羧酸乙酯
將4-(N-羥基脲基亞胺醯基)_哌畊+羧酸乙基酯（43毫 克’ 0.20¾莫耳)及3-氯基苯甲酸(38毫克，0.24毫莫耳)溶解 在DMF(1毫升）中。加入〇ΙΡΕΑ(70微升，0.40毫莫耳），接著 為HBTU(91毫克，〇·24毫莫耳），且攪拌該反應混合物2小 20時。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，且以水清洗接著為飽 和的氯化納水溶液，在MgS04上乾燥該有機相及蒸發。該 標題化合物（12毫克，17%)可利用快速層析法，使用2%在 氣仿中的甲醇而獲得。1H NMR(CDC13)，δ(ρρηι) : 7.92(m， 1H)，7.84(m，1H)，7.47(m , 1H)，7.33(t，1H)，4.52(s， 150 200424183 2H)，4.09(q，2H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.21(t， 3H) 〇 5'氯甲基-3_(2,5_二氟-苯基)·[1，2,4]噚二唑 5 Ν’-[(氣乙醯基）氧基]-2,5-二氟苯羰肟醯胺
(difluorobenzenecarboximidamide)溶解在無水的 DMF(50 毫 升）中，且加熱至120°C 5小時。在冷卻至室溫後，以醋酸乙 i旨稀釋該反應混合物，且以水清洗接著為鹽水。在MgS04 上乾燥該有機相及蒸發。該標題化合物（1.19克，76%)可利 10用快速層析法，使用25%在庚烷中的醋酸乙酯而分離。1η NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 7.70(m，1Η)，7.18(m，2Η)，4.78(s， 2H)。 如實例14般製備實例183。 實例183 15 氟-5-甲基-苯基Hl，2,4]口号二唑_3_基甲基]•。底啶-2- 基}_曱胺鹽酸
該標題化合物的產率為53%，其可起始自3-氯甲基 _5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑(〇·44毫莫耳）與〇·57毫 莫耳的°底啶-2-基甲基-胺基曱酸三級丁基酯（〇·57毫莫耳）， 2〇在DMF中使用DIPE Α作為驗而獲得。所產生的殘餘物與$毫 升1M的HC1在二乙基醚中攪拌過夜，以移除B〇c保護基團。 MS(ESI) m/z ： 304.9(M+1) 實例184 4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]•哌畊-卜硫代羧酸 151 200424183 s-乙基酯 於在無水的THF(1毫升）中之叩心氯_苯基π，2,· -唾-3-基甲基]-派啡(2〇毫克，72微莫耳）與碳酸钟(2〇毫 克’ 144微莫耳）中’加入氯硫醇甲酸乙醋（15微升，144微莫 5耳）。在氬大氣氛下授拌該混合物過夜。加入醋酸乙醋，且 連續地以水及飽和氣化鈉水溶液清洗所得的混合物。在 MgS04上乾紐該有機相及蒸發。該標題化合物（19毫克，7〇%) 可利用快速層析法，使用20%在庚烧中的醋酸乙醋而分 離。1H NMR(CDCl3)，δ(ρριη) : 8柳，1H)，7 97(m，1Η)， · H) 7.51(m，1H)，7.41(t，1H)，3.73(s，2H)，3 55(m，4H)， 2.84(q ’ 2H)，2.56(t，4H) ’ 1.21(t，3H)。 實例185 1-{1-[5-(3·氯-苯基）-[i，2,4]噚二唑基甲基]_哌啶_4_ 基}-1，4-一氣-苯并[幻[1，3]4讲-2-酮 15 將^哌啶_4_基-1，4·二氫-苯并间[1，3]噚讲-2-酮鹽酸(描
述在貝爾（Bell)，I.M·等人J· Med· Chem. (1998)2146-2163 中）(30毫克，〇·11毫莫耳）及3_氯甲基_5-(3_氯_苯基Hl，2,4] 4一°坐(23愛克，〇·ΐ〇宅莫耳）溶解在無水的dmf(1毫升）。 加入DIPEA(26微升，0.15毫莫耳)及碳酸鉀(28毫克，〇 2〇毫 2〇莫耳）’在周溫下撥摔該混合物20小時。以醋酸乙g旨稀釋該 反應混合物，且連續地以水及飽和氣化鈉水溶液清洗。在 MgS〇4上乾燥該有機相及蒸發。該標題化合物可利用快速 層析法，使用2%在氣仿中的甲醇來分離(33毫克，78%)。ιΗ NMR(CDC13)，δ(ρρηι): 8.11(m，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m， 152 200424183 1H)，7.41(t，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，2H)，6.99(t， 1H)，4.99(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80(s，2H)，3·ΐ2(ιη， 2H)，2.73(qd，2H)，2.36(t，2H)，1.78(d，2H)。 如實例185所描述般製備實例186。 5 實例186 1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]σ夸二唾-3-基甲基]-旅σ定 _‘基}-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚讲-2-酮 该標題化合物可從1-°底唆-4-基-1，4-二氫_笨并[d][l 3] 噚畊-2-酮鹽酸(59毫克，0·22毫莫耳）、3-氣甲基_5-(2_氟_5-1〇甲基-本基)-[1，2,4]°亏二唾(45愛克’ 0.20愛莫耳）、dipea(52 微升’ 0.30¾莫耳)及碳酸卸(55毫克，0.40毫莫耳）來製備成 1-{1-[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]_ α底唆 _4_ 基}-1，4-二氫-苯并[d][l，3]十井-2-酮。該標題化合物（67毫 克’ 79%)可利用快速層析法，使用2%在氯仿中的甲醇而獲 15 得。1H NMR(CDC13)，δ(ρριη) : 7.95(m，1H)，7.49(m，1H)， 7.36(m，1H)，7.24(m，3H)，7.10(t，1H)，5.11(s，2H)， 3.99(tt，1H)，3.85(s，2H)，3.18(m，2H)，2.77(qd，2H)， 2.47(m，2H)。2.41(s，3H)，1.85(m，2H)。 實例187 2〇 4_[5_(3-氯-苯基)-[l，2,4H二唑-3_基]』辰0井+羧酸乙基酉旨 將4-(-胺基{[(3-氣苄醯基）氧基]亞胺基}甲基）哌讲―卜 羧酸乙酯（12¾克，34微莫耳)溶解在無水的THF〇毫升），且 加入TBAF(1M在THF中，34微升，34微莫耳）。搜拌該反應 混合物過夜，然後濃縮。該標題化合物可利用快速層析法， 153 200424183 使用25%在庚烷中的醋酸乙酯而獲得。iH NMR(CDC13)， δ(ρρπι) : 8.00(m，1H)，7.88(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38(t， 1H) ’ 4.11(q，2H)，3.54(m，4H)，3·46(ιη，4H)，1.22(t， 3H) 〇 利用描述在實例14中的方法來製備實例188。 實例188 {1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑_3-基甲基]_哌啶-2- 基}-醋酸乙基酯 該標題化合物（30毫克，83%)可從3-氯甲基-5-(2-氟-5-10甲基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑(24毫克)及哌啶-2-基_醋酸乙基酯 鹽酸獲得(描述在克雷摸(Clemo)等人，j. chem. Soc. 1935 , 1743 中）(21 毫克）。4 NMR(CDCl3)，δ(ρρηι) : 7.94(d，1H)， 7.38(m ’ 1H)，7.14(t，1H)，4.15(q，2H)，3.97(q，2H)， 3.02-2.81(m，3H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，1.83-1.30(m， 15 6H)，1.24(t，3H)。 ϋϋ89 《1-[5-(2_氟-5-曱基-苯基)_[1，2,4]噚二唑_3-基甲基]』辰啶_2-基甲基胺基甲酸乙基酯 於在二氣甲烷（3毫升）中的{i-[5-(2-氟-5-甲基-苯 2〇基X1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-甲胺鹽酸(0·18毫 莫耳)及0.44毫莫耳的〇ΙΡΕΑ(0·44毫莫耳）中，加入氯曱酸乙 醋（〇·23毫莫耳），且在室溫下攪拌該混合物過夜。該標題化 口物可利用SPE，在矽凝膠上，使用3〇%在庚烷中的醋酸乙 酉曰而獲得，產率85%。iHNMR^CDCU)，δ(ρρηι) : 7.93(d， 154 200424183 1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，1H)，5.67(s，1H)，4.11(q， 2H)，3.97(d，1H)，3.87(d，lH)，3.55(m，1H) ,3.40-3.3 l(m， 1H) ’ 2.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.48-2.37(m與s重疊， 4H))，1.75-1.45(m，5H)，1.35-1.19(m與s重疊，4H))， 5 [75-145(111，5H)，1.35-1.19(m與t重疊，4H)。 醫藥實ϋ 族群I受體拮抗劑活性之試驗
對FLIPR分析來說，將細胞播種在膠原質（其塗敷在含 有黑色邊及透明底部的96-井板)上，且在播種24小時後進行 10 [Ca2+]j#動分析。在96_井板中的細胞培養物負載有4μΜ在 0·01%的普盧蘭尼克(pluronic)中之螢光鈣指示劑fluor_3的 乙氧基甲基S旨形式之溶液（分子探針(Molecular Probes)，
尤金(Eugene)，奥勒崗州（Oregon))。全部試驗在包含i27mM 的NaCl、5mM的KC1、2mM的MgCl2、〇.7mM的NaH2P04、 15 2mM的CaCl2、0.422毫克/毫升的NaHC03、2.4毫克/毫升的 希皮士、1.8毫克/毫升的葡萄糖及1毫克/毫升的BSA部分IV 之緩衝液(ρΗ7·4)中進行。 使用0.800瓦的雷射設定、0.4秒的CCD照相機快門速 度，且使用激發及發射波長各別為488奈米及562奈米來進 20 行FLIPR貫驗。母個FLIPR貫驗以160微升存在於該細胞板 的每個井中之緩衝液開始。從拮抗劑板加入4〇微升，接著 從促效劑板加入5〇微升。在每次加入之後，在丨秒區間取樣 50次螢光訊號，接著在5秒區間3個樣品。以在樣品週期内 的反應之波峰高度來測量反應。 155 200424183 EQo/IC%測量可從重覆進行之8點濃度反應曲線(CRC) 所獲得的資料而製得。促效劑CRC可藉由將全部的反應以 對該板子所觀察到的最大反應按比例而產生。將在相同板 上的14個對照井中之促效劑激發免疫反應的拮抗劑阻斷標 5 準化成該促效劑激發免疫反應的平均反應。 在完整的整個細胞中磷酸肌醇酯更新之測量 將能穩定表現人類mGluR5d受體的GHEK播種到24井 塗敷有聚-L-離胺酸之板子上，在包含ipCi/井[3H]肌醇的媒 質中，量為4〇χ104細胞/井。培養該些細胞過夜（16小時）， 10 然後清洗二次且在37 C的希皮士緩衝鹽液（146mM NaCl , 4.2mMKCl，0.5mMMgCl2，0·1°/〇葡萄糖，20mM 希皮士， ρΗ7.4)中培養1小時’以1單位/毫升的楚胺酸丙酮酸鹽胺基 轉移酶及2mM的丙酮酸鹽補充。以希皮士緩衝鹽液清洗該 些細胞一次，且在包含10mM LiCl的希皮士緩衝鹽液中預先 15 培養1〇分鐘。加入化合物（促效劑類）且在37。(：下培養30分 鐘。藉由預先培育試驗化合物15分鐘來測量拮抗劑活性， 然後於麩胺酸(80μΜ)或DHPG(30pM)存在下培育30分鐘。 藉由加入0·5毫升在冰上的過氣酸(5%)來終止該反應，在4 °C下培育至少30分鐘。將樣品收集在15毫升的法空（Faicon) 20 管子中，使用都瓦克斯(Dowex)管柱如描述在下列般分離碟 酸肌醇酯類。 使用重量進料離子交換管柱來進行磷酸肌醇酯類試 驗。 a)離子交換管柱之製備 200424183 以蒸餾水清洗離子交換樹脂（都瓦克斯AG1-X8甲酸酉旨 形式，200-400篩孔，拜歐雷德（BIORAD))三次且貯存在4 °0下。將1.6毫升的樹脂加入至每根管柱，且以3毫升2 5mM 的希皮士、〇_5mM的EDTA(pH7.4)清洗。 5 b)樣品處理
在15毫升的法空管子中收集樣品，以〇·375]ν[的希皮 士、0.75M的KOH中和。加入4毫升的希皮士 /edta (2.5/0.5mM，ρΗ7·4)，以沉澱過氣酸鉀。將上層液加入至該 已製備的都瓦克斯管柱。 1〇 c)磷酸肌醇酯之分離 以8毫升30mM的甲酸銨沖提甘油基磷脂醯肌醇類。 以8毫升700mM的甲酸銨/l〇〇mM的蟻酸沖提總磷酸肌 醇酯類，將溶離液收集在閃爍小玻璃瓶中。計數與8毫升閃 爍體混合的溶離液。 15結果
如在上述描述的試驗中所測量之典型的IC5g值為1〇μΜ 或較少。在本發明之一個觀點中，該；[C%低於2μΜ。在本發 明的另一個觀點中，該1C%低於〇·2μΜ。在本發明的進_步 觀點中，IC50低於〇·〇5μΜ。 2〇 C圖式簡單說明】 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 157

Claims (1)

  1. 200424183 拾、申請專利範圍： 1· 一種具有式I之化合物
    α> 其中： 5 ρ選自於由下列所組成之群：c3_7烷基及一包含一個 或多個各自獨立地選自於c、Ν、Ο或S的原子之3至8員 環，其中該環可與包含一個或多個各自獨立地選自於 C、N、Ο或S的原子之5或6員環并合； R1選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝 10 基、Cw烷基鹵基、OCu烷基_基、Cw烷基、OCw烷 基、C2_6烯基、OC2.6稀基、C2_6炔基、OC2_6炔基、C〇.6 烷基c3_6環烷基、OC〇_6烷基C3-6環烷基、c〇_6烷基芳基、 OCo.6烷基芳基、（CO)R6、〇(CO)R6、0(C0)0R6、Cw 烷基OR6、OC2_6烷基OR6、Cm烷基(CO)R6、OCw烷基 15 (CO)R6、OCG-6烷基C02R6、OCi-6烷基C02R6、CG.6烷基 氰基、〇C2-6烷基氰基、CG_6烷基NR6R7、OC2.6烷基 NR6R7、Ci-6烷基(CO)NR6R7、OCw烷基(CO)NR6R7、C〇-6 烷基 NR6(CO)R7、OC2_6 烷基 NR6(CO)R7、CG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、C〇_6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C〇-6烷基 20 (SO)R6、OC2.6烷基(SO)R6、CG_6烷基S02R6、〇C2.6烷基 S02R6、C〇-6烷基(S02)NR6R7、OC2-6烷基(so2)nr6r7、 158 200424183 5 10 15 20 C〇-6烷基NR6(S〇2)R7、〇C2-6烷基nr6(so2)r7、CG_6烷基 NR6(S02)NR6R7 、oc2_6 烷基 nr6(so2)nr6r7 、 (CO)NR6R7、o(co)nr6r7、NR6OR7、c〇.6 烷基 NR6(CO)OR7、〇C2-6烷基NR6(CO)OR7、S03R6及一包含 一個或多個各自獨立地選自於c、N、O或S的原子之5 或6員環，其中該環可由一個或多個A取代； M1選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cw烷基、 C2-3烯基、C2.3炔基、CG.4烷基(CO)CG_4烷基、CG.3烷基OC〇_3 烷基、Co.3烷基(co)nr7r6、cG_3烷基(cconWc^烷 基、C〇.4烷基NR7R6、CG.3烷基SC()_3烷基、CG_3烷基(SO)C〇_3 烧基及C〇_3烧基(S〇2)C〇_3烧基； X1、X2及X3各自獨立地選自於由CR、CO、N、NR、 Ο及S所組成之群； R選自於由下列所組成之群：氫、C〇_3烷基、基、 c0_3烷基OR5、CG_3烷基NR5R6、CG.3烷基(CO)OR5、C〇_3 烷基NR5R6及c〇_3烷基芳基； R2選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、 = NR6、=NOR6、Cm烧基鹵基、鹵基、Ci-4烧基、OCi-4 烷基、OCCCOCm烷基、Cm烷基(SO)CG_4烷基、Cm烷基 (S02)CG_4烷基、（SO)CG.4烷基、（S02)C(M烷基、OCm烷 基、CG_4烷基氰基、Cm烷基OR6及C().4烷基NR6R7 ; Μ2選自於由下列所組成之群：一鍵結、Cm烷基、 C2.3烯基、C2_3炔基、C()_4烷基(CO)C(M烷基、CG_3烷基OC〇_3 烷基、CV3烷基NR6CM烷基、CG.3烷基(CO)NR6、CG_4烷
    159 200424183 5 10 15 20 基NR6R7、cG.3烷基scG_3烷基、cG_3烷基(so)cG.3烷基及 C〇.3 烧基(S〇2)C〇.3 烧基； R3選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、 =NR6、=NOR6、Cm烧基鹵基、鹵基、Cm院基、OCm 烷基、CHCCOCm烷基、Cm烷基(SO)CG-4烷基、CN4烷基 (s〇2)c〇_4烷基、（SO)CG_4烷基、（S02)C(M烷基、CG_4烷基 氰基、Cm烷基OR6及CG_4烷基NR6R7 ; X4選自於C、CR或N ; X5選自於C、CR或N ; Q為一包含一個或多個各自獨立地選自於C、N、Ο 或S的原子之4至8員環或雙環，其中該環或雙環可與一 包含一個或多個各自獨立地選自於C、Ν、Ο或S的原子 之5或6員環并合，及其中該稠環可由一個或多個A取代； R4選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、硝 基、氧基、Ci_6院基1¾基、Ci_6烧基、OCi.6烧基、C〇_6 烷基c3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、OCG-6烷基芳基、 (CO)R6、0(C0)R6、Cu烷基OR6、OC2.6烷基OR6、Ck 烷基(CO)R6、OCk烷基(CO)R6、CG.6烷基C02R6、OCm 烷基co2r6、CG_6烷基氰基、OCm烷基氰基、CG.6烷基 NR6R7、OC2_6 烷基NR6R7、C〇_6 烷基(CO)NR6R7、〇c0_6 烷基（CO)NR6R7、CG_6 烷基 NR6(CO)R7、OC2.6 烷基 NR6(CO)R7、C〇_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、CG.6 烷基 SR6、0C2_6 烷基SR6、CG_6烷基(SO)R6、OC2.6烷基(SO)R6、CG-6烷基 S02R6、OCG_6烷基S02R6、C〇_6烷基(S02)NR6R7、〇c0_6
    160 200424183 5 10 15 20 烷基（so2)nr6r7、cG_6 烷基 nr6(so2)r7、OC2_6 烷基 NR6(S02)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、S03R6及一包含 一個或多個各自獨立地選自於C、N、O或S的原子之5 或6員環，其中該環可由一個或多個A取代； R5選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、氧 基、Ci-6炫基鹵基、〇Ci_6烧基鹵基、Ci_6烧基、OCk燒 基、CG_6烧基C3_6環烧基、C〇_6烧基芳基、〇CG-6烧基芳基、 (CO)R6、0(C0)R6、0(CO)OR6、（CO)OR6、烷基OR6、 OC2-6烧基OR6、Ci_6烧基(CO)R6、OCk烧基(CO)R6、C0.6 烷基C02R6、OCu烷基C02R6、c〇.6烷基氰基、0(：〇-6烷 基氰基、C〇_6烧基NR6R7、OC2-6烧基NR6R7、Ci_6烧基 (CO)NR6R7、C〇-6烷基(CO)雜芳基、C〇-6烷基(CO)芳基、 〇c!.6烷基（CO)NR6R7、C!_6烷基（CO)NR6R7、CG_6烷基 NR6(CO)R7、OC2.6 烷基 NR6(CO)R7、CG_6 烷基 NR6(CO)NR6R7、Cm 烷基 NR6(CO)OR7C〇.6 烷基 SR6、 〇C2.6烷基SR6、CG_6烷基(SO)R6、OCw烷基(SO)R6、C〇_6 烷基 so2r6、ocG.6烷基 so2r6、cG_6烷基(so2)nr6r7、oc〇_6 烷基（so2)nr6r7、c〇_6 烷基 nr6(so2)r7、OC2-6 烷基 nr6(so2)r7、c〇-6 烷基 nr6(so2)nr6r7、OC2-6 烷基 NR6(S02)NR6R7、（CO)NR6R7、〇(CO)NR6R7、NR6OR7、 NR6(CO)OR7、S03R6及一包含一個或多個各自獨立地選 自於C、N、Ο或S的原子之5或6員環，其中該環可由一 個或多個A取代； R6及R7各自獨立地選自於：氫、Cw烷基、CG_6烷基
    161 200424183 5 C3_6環烷基、CG-6烷基芳基、Cm烷基雜芳基及一包含一 個或多個各自獨立地選自於C、N、〇或S的原子之5或6 員環，及其中R6與R7可一起形成一包含一個或多個各自 獨立地選自於C、N、〇或s的原子之5或6員環； 其中任何的Cw烷基、ο”烯基、c2-6炔基、c〇-6烷 基C3-6環烷基、CQ_6烷基芳基及Q)—6烷基雜芳基則定義在 R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7可由一個或多個A取代之 下； 10 15 20 A選自於由下列所組成之群：氫、羥基、氧基、鹵 基、硝基、Q·6烷基鹵基、OCk烷基鹵基、Cm烷基、 C〇_4烧基C3·6環烧基、C2_6稀基、OCk烧基、cG_3烧基芳 基、Cw烷基OR6、OC2_6烷基OR6、Ci.6烷基SR6、〇C2_6 烷基SR6、（CO)R6、0(C0)R6、〇C2_6烷基氰基、CG_6烷基 氰基、C〇_6烷基C02R6、OCw烷基co2r6、o(co)or6、 OCw烷基(CO)R6、Cw烷基(CO)R6、NR6OR7、CG.6烷基 NR6R7、OC2_6烷基NR6R7、C〇_6烷基(CO)NR6R7、OCi.6 烷基（CO)NR6R7、OC2.6 烷基 NR6(CO)R7、CG-6 烷基 NR6(CO)R7、C〇-6 烷基 NR6(CO)NR6R7、0(C0)NR6R7、 NR6(CO)OR7、C〇-6 烷基（so2)nr6r7、OC2_6 烷基 (so2)nr6r7、CG.6 烷基 NR6(S02)R7、OC2_6 烷基 NR6(S02)R7、S03R6、Cu烷基NR6(S〇2)NR6R7、0C2_6 烷基(S02)R6、CG_6烷基(S02)R6、CG_6烷基(SO)R6及〇C2.6 烷基(SO)R6 ; m及p各自獨立地選自於由0、1、2、3及4所組成之
    162 200424183 群：； η、〇及q每個各自獨立地選自於0、1、2或3 ; 或其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 5 Ρ選自於由下列所組成之群：一包含一個或多個各
    自獨立地選自於C、Ν、Ο或S的原子之3至8員環，其中 該環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、Ν、Ο 或S的原子之5或6員環并合； Μ1為一鍵結； 10 Μ2選自於由一鍵結、Q烷基、CO所組成之群； X4為 Ν ; X5為 Ν ; Q為一包含二個Ν原子的6員環或雙環，其中該環或 雙環可與一包含一個或多個各自獨立地選自於C、Ν、Ο 15 或S的原子之5或6員環并合，其中該稠環可由一個或多
    個Α取代； R5 選自於由（CO)OR6 及（CS)OR6、（CO)SR6、 CONR6R7所組成之群，其中R6各自獨立地選自於由下列 所組成之群：甲基及乙基、丙基、異丙基、正丁基及異 20 丁基； m選自於1及2 ; η為0 ; 〇選自於0及1 ; ρ選自於0、1及2 ;及 163 200424183 q選自於〇及l ;或其鹽 其限制為該化合物不為： 1-°辰σ井魏酸，4-[5-(4-氯苯基)-4-(4^比°定基)-lH-%b°坐 -3-基]•甲基酯； 5 1 -哌畊羧酸，4-[5-苯基-4-(4-吡啶基）-1H-吡唑-3- 基]-乙基醋； 1-哌畊羧酸-4-[[4-(10H苯并噻讲-2·基)-2-噻唑基]甲 基]-甲基酯； 1-哌畊羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1,1-二甲基乙基)-4-羥基 10 苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲基酯單鹽酸； 1_哌讲羧酸，4-[[4-[3,5-雙（1，1-二曱基乙基)冬羥基 本基]-2-σ塞嗤基]甲基]-甲基S旨； 1-哌讲羧酸，4-[[5-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1，2,4-噚二唑-3-基]羰基]-乙基酯； 15 1-哌畊羧酸，4-[1-(乙醯胺基)-4-(4-溴苯基)-1Η-咪唑 -2-基]-乙基S旨； 1-哌讲羧酸，4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑啶基]羰基]-乙基酯； 1-哌畊羧酸，4·[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑啶基]羰基]-20 乙基酯二鹽酸； 1-哌畊羧酸，4-[5-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-乙基酯；及 1-哌畊羧酸，4(4,5-二苯基-2-噚唑基乙基酯。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中M2選自於由一鍵 164 200424183 結、Ci烷基所組成之群；及 R5為（CO)OR6 ;其中R6選自於由甲基、乙基、正丙 基、正丁基及異丁基所組成之群。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中q=o。 5 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中，X3為N。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中X2為0。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中X1選自於N及C。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中P選自於芳香族及 雜芳香族環。 10 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中P為一 5或6員環。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中P選自於苯基、吡 σ定基及°塞吩基。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中m為1。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1選自於由下列 15 所組成之群：Cl、F、Me、Meo、OH、CN、σ夫喃基、 OCF3、CHO、SMe及CF3。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R選自於由下列 所組成之群：C卜F、Me、Meo、OH及CN。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R5為（CO)OR6 ; 20 其中R6選自於甲基及乙基。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中； P為苯基； M1為一鍵結； M2選自於由一鍵結、Ci烷基所組成之群； 165 200424183 q 1，m 1，n 0，〇 ， X1選自於N及C ; X2為O及X3為N ; X4為 N ; X5為 N ; 5 Q為一6員環；及 R5為（CO)OR8，其中R8選自於甲基及乙基。 16.—種化合物，其選自於由下列所組成之群：
    4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基)-哌啡-1-羧 酸乙基酯鹽酸； 10 4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2,4]哼二唑-3_基甲基)-哌讲 -1-羧酸乙基酯鹽酸； 4-[5-(3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基]-哌讲 15 -1-羧酸乙基酯）；
    4-[5-(3-氟苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4_[5_(3_碘-苯基)_[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯； 20 4-[5-(3-氯基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲 -1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基甲 基]-^底11井-1 -竣酸乙基S旨， 4-[5-(3·溴-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌畊-1- 166 200424183 5 10 15 20 羧酸乙基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌畊-1-羧 酸甲基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧 酸丙基酯； 4-(5-間-甲苯基_[1，2,4]噚二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧 酸丁基酯； 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基)-哌讲-1-羧 酸異丙基酯； 4-[1-(5-(3-甲基-苯基）-[1，2,4]σ亏二 °坐-3-基）-乙基]* 哌畊-羧酸乙基酯；或 4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-異噚唑-3-基]-甲 基}-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氯基-苯基Hl，2,4]噚二唑-3-基甲基]-2-氧-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-[1·(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基)-乙基]-哌畊 -1 -竣酸乙基-甲基-酿胺， (R)-及（S)-4-[l-(5-(3_ 甲基-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基)-乙基]-哌畊-羧酸乙基酯； (R)-及（S)-4-[l-(5-(3-甲基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-3- 雜
    167 200424183 ίο 15 20 基)-乙基]-哌畊-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氣-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-丙基}-哌 讲-1-羧酸乙基酯； (S)-4-{l-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基]-乙基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； (S)-{l-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙基卜哌讲-1-羧酸乙基酯； (S)-4-{l-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-哌讲-1-羧酸乙基酯； (R) _4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲 基]-2-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯； (S) -4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲 基]-2-甲基-旅讲-1-竣酸乙基S旨， (R) -3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲 基)-哌讲-1-羧酸乙基酯； (S) -3-甲基-4-(5-間-甲苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲 基)-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-甲基硫烷基-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基甲 基]-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙 基酯； 4-[5-(2-氟-5-曱基-苯基)-[1，2,4]哼二唑-3-基-(R)-甲
    168 200424183 5 10 15 20 基]-3 -甲基-σ瓜讲-1-竣酸乙基S旨， 4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基-(S)-甲 基]-3-甲基-11底11井-1-叛酸乙基自旨， 4-[5-(5->臭-2-氣-苯基)-[1，2,4]σ等二吐-3-基甲基]-°底 畊-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(2,5-二氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-哌讲 -1-羧酸乙基酯； 4-(5-11塞吩-3-基-異17雩唾-3-基甲基)-°底讲-1-竣酸乙基 酯； 4-|>(2-氟-5-甲基-苯基)-異哼唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-{ 1-[5-(3-氣-苯基)-異。亏σ坐-3-基]-乙基竣 酸乙基酯； 4-{ 1-[5-(2-氟-5 -甲基-苯基)-異坐-3-基]-乙基底 畊-1-羧酸乙基酯； (R)-及（S)-4-{ 1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基）-異噚唑-3-基]-乙基}-哌讲-1-羧酸乙基酯鏡像物類； 4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑-3-基]-丙基}-哌 讲-1-羧酸乙基酯； 4-{壞丙基-[5-(2-氣-5-曱基-苯基)-異11号17圭-3-基]-甲 基卜哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(2-氣-5-甲基-苯基）-異崎σ坐-3-基]-乙 基}-3-(尺)-甲基-哌讲-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構 物）；
    169 200424183 4-{1-[5-(2_ 鼠 _5_ 甲基 _ 笨基）_ 基}_3-(S)-甲基』辰畊+羧酸乙基酿 物）； -Η -(3'氣-苯基)L坐_3舞乙基㈠ 基-哌啡-1-羧酸乙基醋，（2種非鏡像異構物）； 4]1-[5-(3-氣_苯基)_異十坐_3基]_乙基叫外 基-哌畊-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； ίο ΜΗ5_(3·氣-苯基)_異，唾_3_基]_乙基^傅甲 基-哌啡-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物” 苯基)_異十坐_3_基]_乙基卜2傅甲 基·哌畊-1-羧酸乙基酯，（2種非鏡像異構物）； (R)-H5-(3-氣-苯基)-異十坐i基甲基]_3_甲基』底 畊-1-羧酸乙基酯； ' 15 (R) _4_[5_(2-氟_5·甲基-苯基)L坐3基甲基]士 甲基-呢畊-1-羧酸乙基酯； (S) -4-[5-(3-氣-苯基)-異十坐-3,基甲基甲基』底 啡-1-羧酸乙基酯； (S)-M5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異噚唑_3_基甲基]_3_ 甲基-哌畊-1-羧酸乙基酯； 20 異$ °坐_3_基]_乙 ，（2種非鏡像異構 氯-苯基)-嘮唑_2_基甲基卜哌畊-卜羧酸乙基 酯； & 4_[5_(5_氣-2-氟-苯基)-[1，2,4]哼二唑_3_基甲基]^底 畊-1-羧酸乙基酯； 4 [5-(2-氣-5-甲基-苯基)-[1，2,4]。号二唾_3·基甲基]_ 170 200424183 5 10 15 哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3 -氣-笨基）-[1，2,4]σ亏二嗤-3-基]-乙基} - σ底 讲-1 -竣酸乙基S旨， 4-{1-[5-(3-氯-苯基）_[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙 基}-3-(S)-甲基-°瓜讲-1 -竣酸乙基醋， 4-{1-[5-(3-氣-笨基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙 基} -3-(R)-甲基-σ底讲-1 -竣酸乙基酉旨， 4-{1-[5·(3-氣-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙 基} -3-(R)-甲基-°底°井-1 -竣酸乙基醋， 4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3,4]噚二唑-2-基甲基]-哌 讲-1 -竣酸乙基醋， 4-{ 1-[5-(5-氯 氟-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-乙 基}-旅讲-1 -叛酸乙基S旨， 4-[5_(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4]噚二唑-2-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4_{1-[5-(2_ 氟-5-甲基-苯基)-[1，3,4]噚二唑-2-基]-乙 基卜哌畊-1-羧酸乙基酯； 4-(5 -間-甲苯基-異0亏σ坐-3 -基甲基)-°底啡-1 -竣酸乙 基酯；
    20 4-[5-(3-甲氧基-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌讲-1-羧 酸乙基酯； 4-[5-(3 -氣基-苯基)-異坐-3-基甲基]魏酸 乙基酯； 4-[5-(3-甲醯基-苯基)-異噚唑-3-基甲基]-哌畊-1-羧 171 200424183 5 10 15 20 酸乙基酯； 4-[5-(5 -氣基-2 -氣-苯基坐-3-基甲基 羧酸乙基酯； 4-[5-(5_氯-2-氟-苯基)-異17等唾-3-基甲基]-11辰17井-1-魏 酸乙基酯； 4-{1-[5-(5 -氣-2-氣-苯基)-異。亏σ坐-3-基]-乙基}-浪讲 -1-羧酸乙基酯； 4-[1-(5-間-甲苯基-異0亏σ坐-3-基)-乙基]-σ瓜讲-1 -竣酸 乙基酯； 4-{1-[5-(3_甲乳基-苯基)-異。亏σ坐-3-基]-乙基}- °底0井 -1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(3-氣基-苯基)-異3 σ坐-3-基]-乙基}- σ底°井-1 _ 羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(5 -氣基-2 -亂-苯基)-異0亏唾-3-基]-乙基}-σ底 讲-1-羧酸乙基酯； 4-{ 1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-異噚唑-3-基]-乙基}-旅 畊-1-羧酸乙基酯； 4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異呤唑-3-基]-2,2,2-三氟-乙基} -σ辰σ井-1 -魏酸乙基自旨， 4-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]-哌 °井-1-竣酸乙基s旨， 4-[5-(2-每基-5-甲基-苯基）-[1，2,4] 等二唾-3 -基曱 基]-哌讲-1-羧酸乙基酯； 4-[5-(5-氯-2-羥基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-
    172 200424183 ίο 哌畊-1-羧酸乙基酯； 或其鹽。 17. —種醫藥配方，其包含一治療有效量之如申請專利範圍 第1項的化合物作為有效成份，而與一種或多種醫藥上 可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑結合。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥配方，其可使用來預防及 /或治療由mGluR5受體傳送的病症。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其可使用來治療。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其可使用來預防及/ 或治療由mGluR5受體傳送的病症。 21. —種如申請專利範圍第1項之化合物在藥劑製造上的用 途，其可使用來預防及/或治療由mGluR5受體傳送的病 症。 22. —種醫藥組合物，其可使用來預防及/或治療由mGluR5 15 受體傳送的病症，其包含一治療有效量之如申請專利範 圍第1項的化合物。 23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其可使用來預防 及/或治療神經病學的病症。 24. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其可使用來預防 20 及/或治療精神病學的病症。 25. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其可使用來預防 及/或治療慢性及急性疼痛病症。 26. —種用來抑制mGluR5受體活化的方法，其包括以一有 效量之如申請專利範圍第1項的化合物來治療包含該受
    173 體的細胞。 27. 一種用來製備如切專利範圍第1項之化合物的方法， 其包含；
    其中LG為任何合適的離去基團，諸如氣基或甲磺 酸鹽或一隨後可轉換成離去基團之基團，且p、Q、xl、
    申請專利範圍第1項之定義。 28·—種化合物，其可為下列： 10 N，N-雙-(L三氟甲烷磺醯基-乙基）-2-硝基苯續隨 胺； (氰基-甲基-甲基)-胺基甲酸三級丁基酯； 2-氣羥基-乙肺； [1-(N-羥基脲基亞胺醯基）-乙基]-1-胺基甲酸三級 15 丁基酯； 3-氣甲基-5-間-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑； 3_(3·氣甲基-[1，2,4]噚二唑·5_基)-苯甲腈； 3_氣甲基-5-(3•氟-苯基)_[1，2,4]口等二唾； 3-氣甲基_5-(3-碘-苯基)-[1，2,4]噚二唑； 3-氣甲基-5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑；
    174 200424183 3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基苯基Ml,2,4]口f二唑； 5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2,4]噚二唑； 1-(5-(3 -甲基苯基-[1，2,4]σ亏二嗤-3-基)-乙胺， 1-[1-(5-(3-甲基-笨基）-[1，2,4]σ亏二 σ坐-3-基)-乙基]_ 5 σ辰口丼； 1-(5-間-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基)-哌讲；或 \ 1 -[5-(3-甲氧基·苯基）_[1，2,4]σ夸二嗤-3 -基甲基]-3- t 甲基-σ瓜讲； ^ 其可在製備如申請專利範圍第1項之化合物中使用 10 作為中間物。
    譬 噶 175 200424183 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R1)
    (I)
    5 200424183 第92121861號專利申請案說明書修正頁 93·〇5 伍、中文發明摘要： 本發明係關於一種新穎的式I之化合物：
    其中 Ρ、Q、X1、X2、X3、X4、X5、R、R〗、R2、R3、R4、r5、 R6、R7、m、η、o、p及q如申請專利範圍第1至12項中任何一項之定 義；關於一種用來製備其之方法；及關於在其中所製備的新中間物； 關於包含該些化合物之醫藥配方；及關於該些化合物在治療上的用 途0 陸、英文發明摘要： The present invention relates to new compounds of formula I,
    (R4)m 、(R5)n wherein P, Q, X1, X2, X3, X4, X5, R, R1, r' R3, R' r5, r7, m, n,〇,p and q are defined as in any one of claims 1 to 12, a process for their preparation and new intermediates prepared therein, pharmaceutical formulations containing said compounds and to the use of said compounds in therapy.
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