TW200413339A

TW200413339A - Aryl and heteroaryl morpholine derivatives

Info

Publication number: TW200413339A
Application number: TW092121850A
Authority: TW
Inventors: Manuel Javier Cases-Thomas; Helen Louise Haughton; Carlos Lamas-Peteira; Sivi Ouwerkerk-Mahadevan; John Joseph Masters; George Simmonds Robin; Catherine Eugenie Rudyk Helene; Wilhelm Walter Magnus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2002-08-23
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2004-08-01
Also published as: EP1534694A1; US20060003998A1; AR041026A1; PE20040975A1; AU2003268024A1; US7354920B2; GB0219687D0; WO2004018441A1

Description

200413339 玖、發明說明·… 【發明所屬之技術領域】本發明有關新穎之芳基及雜芳基嗎啉化合物及有關其用於選擇性抑制去甲腎上腺素再攝入之用途。【先前技術】去甲腎上腺素再攝入之選擇性抑制劑為治療受易感疾病之相當新穎作用模式。去甲腎上腺素似乎在干擾與易感、焦慮及認知疾病有關之發育功能中扮演重要角色。阿技莫汀（atomoxetine)鹽酸鹽為去甲腎上腺素再攝入之選擇性抑制劑，且以上市用以治療注意力不足活動過度疾病 (ADHD)。雷伯汀（reboxetine)亦為選擇性去甲腎上腺素再攝入之抑制劑，且以上適用於治療抑鬱。WO 99/15177揭示使用雷伯汀治療ADHD及WO 01/01973揭示使用S，S-雷伯汀治療 ADHD。【發明内容】依據本發明，提供下式（I)之化合物：

其中 Rx為 Η ;

Ry為}1或CVC4烷基；各Rz獨立為Η或CrC4烷基； X代表Ο ; 87047 200413339 Y代表OH或or ; R為CrC4烷基；八“為苯基或5-或6-員雜芳基環，其各可經1、2、3、4或5 個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自下列之取代基取代· C1-C4坑基、〇(Cl-C4^元基）、S(Ci_C4燒基）、齒基、經基、说症基、隹吩基及視情況經1、2、3、4或5個各獨立選自鹵基、Ci-C4烷基或〇(CrC4烷基）之取代基取代之苯基；及

Aq為苯基或5-或6-員雜芳基環，其各可經1、2、3、4或5 個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自垸基、〇(CrC4烷基）及鹵基之取代基取代；其中各上述CrQ烷基視情況經一或多個鹵原子取代；或其醫藥可接受性鹽。【實施方式】本發明較佳具體例中，提供式（I)化合物，其中：八^為苯基、p比啶基、嘧啶基、p塞峻基、異遠峻基、p号口坐基、異号吐基、p塞吩基、吱喃基、咪吨基、三峻基、p号二峻基或噻二唑基，其各可經1、2、3、4或5個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自下列之取代基取代：Crc4烷基、〇(CrC4烷基）、S(CrC4烷基）、鹵基、羥基、吡啶基、隹吩基及視情況經1、2、3、4或5個各獨立選自鹵基、CrC4 燒基或0(C「C4烷基）之取代基取代之苯基；及

Ah為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、唠唑基、異呤唑基、p塞吩基、呋喃基、咪唑基或三唑基，其各 87047 200413339 可經1、2、3、4或5個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自下列之取代基取代：CVC4烷基、OiCi-Q烷基）及鹵基；其中各上述CrC*燒基視情況經一或多個鹵原子取代。就上述式（I)化合物而言，較好Ari為經1、2、3、4或5個取代基，更好經1或2個取代基取代之苯基或5-或6-員雜芳基環。就上述式（I)化合物而言，當Ari為經取代之苯基或5-或6-員雜芳基環時，較好該等取代基不超過一個以上為吡啶基、嘧吩基或視情況經取代之苯基。上述式（I)較佳化合物為其中Ar!包含键結在2-位置之取代基者。亦即，該取代基键結至相鄰於可形成Ari與使該Ari 連接至分子其餘部分之亞甲基之鍵接點之原子上。例如，當Ari為苯基，則較好為鄰位-取代。本發明又較佳具體例中，提供上述式（I)化合物，其中： Rx為 Η ;

Ry為H4crc4烷基；各Rz獨立為η或crc4烷基； X代表Ο ; Y代表OH或〇R ; rSCVC4烷基；及八巧及Αι*2各獨立選自苯基及經取代苯基所成之組群；及其醫樂可接受性鹽。 _ 此又較佳具體例中，An基可為經取代或未經取代之笨基。例如Ari可為未經取代之苯基，或較好經1、2、3、4或$ 87047 -9- 200413339 個取代基取代之，苯基，較好經1或2個例如經1個取代基取代。當為二取代時，該經取代之苯基較好取代在及5-位置。當為單取代時，該經取代之苯基較好取代在2-位置。適宜取代基包含CKc4燒基、〇(Cl-C4烷基）、S(Ci-C4烷基）、鹵基及視情況經例如函基、C1-C4燒基或0(Ci_C4燒基）之取代基取代之苯基。此又較佳具體例中，該Ar2基可為經取代或未經取代之苯基。例如Αι*2可為經1、2、3、4或5個，較好經1個取代基取代之苯基。適宜取代基包含Cl-C4烷基、CXCrQ烷基）且特別是鹵基。本文所用之“CrCU烷基，，包含1、2、3或4個碳原子之直鏈及分支鏈燒基且可為未經取代或經取代。以Crc2烷基較佳。適宜取代基包含鹵基，尤其是C1及/或F。因此境基’’包含鹵燒基。特佳之經取代Cl_C4烷基為三氟甲基。定義不同碳原子數之類似名詞（如“烷基，，）具有類似意義。當Ryg q-C4烷基時，其較好未經取代。當以為烷基時其較好未經取代。當汉為^七4烷基時，其較好未經取代。本文所用之5-員#芳基環”意指包含至少一個獨立選自 Ν 0及原子之5·員芳族環。較好環中總計不超過㈣雒原子。更好環中總計不超過2個雜原子。更好環中總計不超過1個雜原子。該名詞包含例如嘧唑基、異嘧唑基、噚^ 基、異呤唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、三巧基、崎二唑基及嘧二唑基。個獨立選本文所用之“6-員雜芳基環，，意指包含至少一 87047 -10- 200413339 較好環中總計不超過3個雉原子。更好環中總計不巧匕啶基、嘧啶基、吡井基、 N、Ο及S之雜原子之^員芳族環。雜原子。更好環中總計不超過2個超過1個雜原子。該名詞包含例如嗒井基及三井基。 “鹵基’’包含F、C卜Br及I且較好為匕戈α。本又所用比啶基，，包含2-吡啶基、3-吡啶基及‘吡啶基。本文所用之“嘧啶基，，包含2-嘧啶基、‘嘧啶基及5_嘧啶基。本文所用之“嗒井基，，包含3-嗒井基及4_嗒井基。本文所用之“p比井基”包含2-吡井基及3-吡井基。本文所用之“三井基，，包含2-(1，3,5-三井基）、3_、5_及 6-(1，2,4-三井基）及4_及5-(1，2,3-三井基）。本文所用之“嘍唑基，，包含2-噻唑基、4-嘧唑基及5-噻唑基。本文所用之“異噻唑基，，包含3-異嘧唑基、4-異噻唑基及5-異嘍唑基。本文所用之“吟也基”包含2-^号峻基、4-0号嗅基及5-0号咬基。本文所用之“異嘮唑基，，包含3-異嘮唑基、4-異嘮唑基及5-異4岐基。本文所用之“噻吩基，，包含2-噻吩基及3-噻吩基。本文所用之“呋喃基，，包含2-呋喃基及3-呋喃基。本文所用之“p比p各基”包含2-p比洛基及3-峨洛基。本文所用之“咪唾基”包含2-咪η坐基及4-咪嗤基。本文所用之“三唑基，，包含1-三唑基、4-三唑基及5-三唑基。本文所用之“嘮二唑基，，包含4-及5-(1，2,3-呤二唑基）、3-及 5-(1，2,4-4二唑基）、3-(1，2,5-哼二唑基）、2-(1，3,4-17号二峻基）。 87047 -11 - 200413339 本文所用之“者二唑基，，包含4-及5-( 1，2,3-噻二唑基）、3-及 5-(1，2,4-噻二唑基）、3-(l，2,5-噻二唑基）、2_(1，3,4_噻二唑基）。對上述式⑴化合物而言，Ry較好為Η或Me。更好Ry為Η。對上述式（I)化合物而言，各Rz較好為Η或Me而Rz之〇、1、 2或3個為Me。更好僅1個以為Me。最好所有Rz為Η。對上述式（I)化合物而言，γ較好為ΟΗ或OMe。更好Υ為〇Η。對上述式⑴化合物而言，較好Ry及所有RZ均為1!且丫為 OH。對上述式（I)化合物而言，較佳之立體化學性顯示如下：

本發明之較佳化合物係以式（II)表示：

(Π) 其中仏及R2各獨立選自Η、CVC4烷基、0(crc4烷基）、s(crc4 燒基）、基及苯基；及 R3係選自η、CrC4烷基及鹵基；及其醫藥可接受性鹽。

Ri較好為C「C3烷基（尤其三氟甲基）、〇(Cl-C3烷基尤其甲氧基或三氟甲氧基）、F或苯基（Ph)。R2較好為η。R2亦較好 87047 -12 - 200413339 為F。R3較好為η。 #本發明特佳化合物為1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基基)_乙醇及2_(5_氟·2_甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1，苯基-乙醉。對該等化合物而言，以（S，R)立體異構物較佳。對續等化合物而言，較佳鹽態為鹽酸鹽。本發明化合物為去甲腎上腺素再攝取之選擇性抑制劑。 =物胺運載蛋白可控制突觸斷裂中生物胺神經傳導物之里。個别運載蛋白抑制作用導致突觸斷裂中神經傳導物濃度升高。式1化合物及其醫藥可接受性鹽在使用下述之閃爍鄭近为析對去甲腎上腺素運載蛋白測定，展現&值小於_ nM。更佳之式桃合物及其醫藥可接受性鹽對去甲腎上腺素運載蛋白展現&值小於⑽nM。更佳之式【化合物及其醫藥 :接文性鹽對去甲腎上腺素運載蛋白展現&值小於％碰。 I佳〈式I化合物及其醫藥可接受性鹽對去甲腎上腺素運載蛋白展現Kl值小於2〇 nM。較好，相對於血清素及多巴胺運載蛋白’本發明化合物可選擇性抑制去甲腎上腺素運載蛋白至少5倍，更好至少1〇倍。 :外’本發明化合物為酸穩定。有利地，其與肝酵素細 =色素P450(CYP2D6)之相互作用低（無論作為受質及抑制劑）。Μ ’依據下述之CYP2D6受質分析其經由⑽咖路，較好展現小於75%之代謝機制且較好依據下述cYp2D6抑制劑分析展現IC50>6_。其顯示可治療哺乳類中愈去甲腎上腺素功能不全有關之疾病，尤其是人類，包A 少年及成人。 P 87047 -13- 200413339 甲之:去―甲腎上腺素功能不全，，代表突觸斷裂内去因："乳:二傳/物：量降低至低於被視為正常值者。内去甲、腎上V辛、二Λ上腺素功能不全，，代表與突觸斷裂門玄r θ上腺素神經傳導物之種中被視為正常值者有關之其；低於相關哺乳類物 g5, L ^ 耆有關《疾病。相信與突觸斷裂中去甲 θ腺素降低量有關之目前疾病料實例如下述。列：：明化合物亦顯示可用以治療可藉使畴乳類之突觸斷 :中去甲腎上腺素神經傳導物之量增加至高於相關哺乳類物種中被視為正常值而予以舒緩之疾病。本文所用之々療代表治癒及預防性治療與去甲腎上腺素功能不全有關之疾病。本發明化合物可依據下列方法製備。、其中Y為OH之本發明化合物之一般反應圖顯示如下（反了解類似方法可應用於其他可能之斛2、々及以值。應圖1)。就清楚起見，Arz顯示為苯基及心與以顯示為H。需

4

HO

方法A

87047 -14- 200413339 反應圖1

本發明化合物可藉習知有機化學技術自號數kNU 酮基嗎啉藉加入適當有機金屬衍生物(方法A)或經由添加適且有機至屬4劑至號數2之環氧化物（方法B)而製備，如反應圖1所概述。斤1型 < 消旋中間物可如反應圖2概述般獲得，藉使沁苄基 ?基嗎啉5 (醫藥化學期刊，1993,36,第683_689頁)與適宜万基有機金屬試劑縮合接著酸水解。號數丨之消旋N_苄基— 芳基-酮基嗎啉之對掌性HPLC分離獲得所需之單一對映異構物，亦即號數（2S)-N-;基-芳基_酮基嗎啉（反應圖2)。

反應圖2 對掌性之號數6之（2S)-N-爷基-芳基_酮基嗎啉與市售之鹵化苄基鎂或使用標準格林納技術自對應之鹵基_苄基衍生物製備之鹵化苄基鎂縮合，獲得號數3之三級醇而未觀察到存在不對稱中心引起之差向作用（ee，s/de，s之測定可使用對掌性HPLC進行）且具有極高之總計非對應異構物過量（參見反應圖3)。在號數3之化合物上之N-芊基保護基斷裂後，獲得號數4之最終化合物。該去保護反應可使用催化性鈀氫解或與ACE-C1(氯甲酸1-氯乙基酯）進行胺基甲酸酯交換而進行’獲得號數7之中間物’接著如反應圖3所示般甲醇分解。 87047 -15- 200413339

反應圖3 中間物3可使用例如反應圖4所示之號數8之鄰-溴化物及芳機硼酸間之有機金屬類型之偶合予以完成。為清楚起見’八1^及其取代基顯示為苯基且取代發生在位置。需了解類似方法可應用於其他可此之八1：1及&值及其他可能之取代位置。此方式亦可藉固相合成方法進行，如下述實例更詳細敘述者。

裂備奉發明化合物〜刀自f卢數1之、、肖、^ 谷徑為方法B (參見反應圖1

物二笮基·酮基嗎啉形成號數2之中間物環氧物可使用例如料三〗物衣戰行。號數2與市隹有機入η ^鹽及通且驗例如氫化鋼。幾至屬或自對應南基芳基衍生物製備 87047 -16 - 200413339 方基有機金屬縮合，獲得號數3之中間物，為非對映星構物之混合物。最終之去保護反應可如下述進行(參見：應圖 3)。使用方法B所製得之最終化合物可使用對掌性HpLc 化。、、、其中Y為OR且尺為Q-C4烷基之本發明化合物可在- 原子去保護之前藉號數3之中間物進行標準燒化而合成，如反應圖5所示。適宜之強鹼將為本技藝者悉知者，且口包含例如氫化鈉。類似地，適宜燒化劑將為本技藝者已知者且包含例如CVC4 _化物如甲基琪。

4

::7¾ =〔。、反應圖5 中，提供一種製備式（I)化合物之本發明另-具體例中’提供一種製備式法，包括之步驟為使式（111)化合物去保護··

Ar.

Rz>n 如

Pg RZ 其中Pg代表N-保謹其Η α 士 * ⑽ . 、— 土且所有其他變數如式（I)定義；獲得 (I)化$物，接著視情 ,㈢/兄包έ形成醫藥可接受性鹽之步騾本發明另一且晋#々|丄 ^ 中，本發明提供一種可用以製備式 87047 -17- 200413339 化合物之中間物'。因此本發明提供式（ιν)之化合物： R：Vf^Ar2 RZHz

Rz I Rz

Pg (IV) 其中Pg代表N-保護基且所有其他變數如式（I)定義。對上述式（IV)中間物而言，較佳之立體化學性如下 .、、队 Pg 〇 Αγ2

Rz

Rz 較佳之中間物包含下列化合物：

適宜之Ν-保護基將為本技藝熟知該基移除領域已知者。適宜保護基之進一步資訊見於悉知參考書“有機合成保護基”，Theodora W· Greene及 Peter G.M. Wuts，John Wiley & Sons， Inc.，紐約，1999，第494-653頁。較佳之N-保護基包含苄基、烯丙基、胺基甲酸酯如苄氧基羰基（cbz)及第三丁氧羰基（boc) 及醯胺類。除了式（I)及式（II)化合物及製備該等化合物之方法以外，本發明又提供醫藥組合物，其包括式（I)或式（II)化合物 87047 -18 - 200413339 或其醫藥可接受性鹽，以及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。再者，本發明提供式（I)或式（II)化合物或其醫藥可接受性鹽作為醫藥之用途；及該式（I)或式（II)化合物或其醫藥可接受性鹽作為去甲腎上腺素再攝取之選擇性抑制劑之用途。本發明化合物及鹽可用以治療可用以治療哺乳類中與去甲腎上腺素功能不全有關之疾病，包含易感、焦慮及認知疾病。與哺乳類中與去甲腎上腺素功能不全有關之疾病包含例如神經系統病況，係選自易感疾病及戒除徵候群、調節疾病（包含壓抑情緒、焦慮、混合之焦慮及壓抑情緒、傳導干擾及混合之傳導及情緒干擾）、年齡相關之學習及精神疾病 (包含阿茲海默氏（Alzheimer’s)疾病）、酒精上瘾、神經性厭食症、淡莫、因一般藥物病況引起之注意力缺乏疾病 (ADD)、注意力缺乏反應過度疾病（ADHD)包含主要非注意型ADHD及主要反應過度-衝動型ADHD、兩極性疾病、神經性貪食症、慢性疲勞徵候群、慢性或急性壓力、認知疾病包含溫和認知受損（MCI)及與精神分裂症有關之認知受損 (CIAS)、傳導疾病、更替性精神病疾病、阿茲海默氏型痴呆（DAT)、抑鬱（包含青少年抑鬱及小兒抑鬱）、沮喪徵候群、感情調節不全、纖維肌痛及其他軀體疾病（包含身體疾病、轉化疾病、疼痛疾病、臆想病、身體技藝疾病、未分化之身體疾病及身體類型之NOS)、普遍化焦慮疾病、低反應狀態包含直立低血壓、尿失禁（亦即壓力尿失禁、真實壓力尿失禁及混合尿失禁）、吸入疾病、中毒疾病、躁狂、偏 87047 -19- 200413339 頭痛、神經病理性疼痛、尼古丁上瘾、肥胖症（亦即包含體重肥胖或過度肥胖病患）、肥胖強迫性疾病及相關病譜疾病、對抗藐視疾病、疼痛包含慢性疼痛、神經病理疼痛及抗感受傷^疼痛、驚恐疾病、末梢神經疾病、外傷後壓力疾病、經前不安疾病（亦即經前徵候群及後黃體素期不安疾病）、牛皮癬、精神活化物質使用疾病、精神疾病（包含精神分裂症、分裂性易感及精神分裂病樣疾病）、季節性易感疾病、睡眠障礙（如輕度麻醉及遺尿）、社會恐懼症（包含^ 會焦慮疾病）、特殊發展疾病、選擇性血清素再攝取抑制作用（SSRI)“枯竭’’徵候群（亦即最初令人滿意期過後無法對 SSRI維持令人滿意之反應之病患）、tIC疾病（如托雷特氏 (Tourette’s)疾病）、香煙上癮及脈管痴呆。本發明化合物尤其通用於治療注意力缺乏過度反應疾病、ADHD。本發明化合物亦特別適合治療精神分裂症。 Q此，本發明亦提供式⑴或式（π)化合物或其醫藥可接受性鹽用以選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取。較好此選擇性抑制作用發生於哺乳類細胞（包含哺乳類細胞膜製劑），尤其疋見於中樞及/或末梢神經系統者。更好此選擇性抑制作用黍生於哺乳類中樞神經系統之細胞中，尤其是需要該抑制又人類；及式⑴或式（11)化合物或其醫藥可接受性鹽係用以治療哺乳類中與去甲腎上腺素功能不全相關之疾病；及式（1)或式（II)化合物或其醫藥可接受性鹽用以製備供選擇 t生抑制去甲腎上腺素再攝取之醫藥之用途；及式⑴或式（II 匕石物或其醫樂可接受性鹽用以製造供治療與哺乳類中與 87047 -20- 200413339 去甲腎上腺素功能不全相關之疾病（包含上述所列者）之醫藥用途。再者’本發明提供一種於哺乳類中選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取之方法，包括對需要之病患投予有效量之式⑴ 或式（II)化合物或其醫藥可接受性鹽；及提供一種於哺乳類中冶療與去甲腎上腺素功能不全有關之疾病之方法，包括對品要之病患投予有效量之式⑴或式（H)化合物或其醫藥可接受性鹽。本發明包含式（I)及式（II)化合物之醫藥可接受性鹽。適宜鹽讀包含加成鹽’包含與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸所形成之鹽，或與有機酸如羧酸或磺酸例如乙醯氧基苯甲酸、檸檬酸、乙醇酸、鄰·扁桃小酸、扁桃_dl_ 酸、扁桃d酸、順丁烯二酸、偏酒石酸單水合物、羥基順丁晞二酸、反丁歸二酸、乳糖醛酸、蘋果酸、甲烷磺酸、蓁石買酸、萘二磺酸、莕甲酸、草酸、棕櫚酸、苯基乙酸、丙酸、吡啶基羥基丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、胺磺酸、酒石酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯肩^續酸及xinaf〇k酸。除了醫藥可接受性鹽以外，其他鹽亦包含於本發明。其可作為純化本發明化合物之中間物或製備其他例如醫藥可接受性酸加成鹽時之中間物或可用以鑑定、特徵化或純化。需了解式（I)及式（II)化合物帶有一或多種不對稱碳原子，且在本發明中以特定之個別立體異構物較佳。本發明說明書巾’ t結構式在一或多個對掌中心為特定立體化學性時，名欠包含所有立體異構物及所有彳能之立體異構物之 87047 -21 - 200413339 =物（包含’但不㈣’消旋混合物），其可源自在各一友夕個對掌中心之立體異構化作用。，發明化合物可使用作為人類醫藥或獸醫醫藥。該化合婉Υ ϋ各種路徑投藥，例如經口或經直腸路徑、局部或非 -腸逼投藥’例如注射，且一般使用醫藥組合物型態。此組合物可藉醫藥領域已知方法製備且一般包括至少一 :’舌性化合物與醫藥可接受性稀釋劑、賦型劑或載劑組 #哉製Τ本發明組合物中，該活性成分-般與載劑混合或猎月!稀釋及/或包封在載劑内其例如可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器内。當載劑作為稀釋劑時，其可為固體、半 :體或液體物質，其可作為活性成分之載體、賦型：或介貝：因此’該組合物可呈錠劑、錠片、藥囊、Α藥囊、甘 ^'懸浮液'溶液、糖聚、1溶膠（作為固體或液體介質）、 :有例如高達1〇重量％活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、注射溶液及懸浮液及殺菌包裝粉劑。適宜载劑有些實例為乳糖、葡萄糖、植物油、爷醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸醋、明I、碳水化物如澱粉 …林束膠、薦糖山梨糖醇、甘露糖醇、殿粉、阿拉伯恥、铸酸妈、褐藻酸鹽、西黃耆膠、明膠、糖聚、甲基纖㈣H基苯甲酸及㈣、滑石、硬脂酸鍰及礦油。式（I)化合物亦可經;東乾且該所得;東乾物用以例如製造注射製劑。所示製射經㈣及/或可含有佐劑如潤㈣、保存劑、安足劑及/或濕潤劑、乳化劑、進行等張壓之鹽、緩衝物質、著色劑、墙位劑及/或—或多種其他活性化合物，如 87047 -22- 200413339 一或多種維他命'。本發明組合物可調配為利用本技藝悉知程序對病患投藥後可提供快速、持續或緩慢釋出活性成分。該組合物較好調配為單位劑型，各單位劑型含有約5至約 500毫克，更一般約25至約300毫克活性成分。“單位劑型” 一詞代表適合作為對人類個體及其他哺乳類單次投藥之物理分隔單位，各單位含經計算可產生所需治療效果之預定量活性物質以及適宜之醫藥載劑。下列實例說明本發明化合物及其製備方法。立體化學轉化… 下列化合物之絕對立體化學性使用X-射線結晶儀測定。

所有最終化合物係經由使用對掌性純的起始物或使用對掌性分離方法如對掌性HPLC獲得單一異構物。中間物之合成= (4-卞基_嗎淋-2 -基笨基_甲酉同之製備 a) 4-卞基-嗎淋-2-甲腊

具機械攪拌器並藉冰浴冷卻之一升反應器中饋入N-苄基 87047 -23 - 200413339 乙醇胺（172.2克；·1當量，購自Aldrich化學公司）。以2分鐘滴加2-氯丙婦腈（100克；1當量，購自Aldrich化學公司）。溫度藉冰浴方式維持在23°C至29°C之間且隨後在水浴維持在15 °C。4.5小時後在TLC上仍偵測到N-苄基乙醇胺。在室溫攪拌1夜後（水浴），藉1H NMR未偵測到N-苄基乙醇胺。混合物溶於四氫呋喃並移至2升反應器中藉冰/NaCl浴冷卻至-5 QC。四氫呋喃總體積為1.35升。於1小時内分次添加第三丁醇鉀（148克；1.1當量），反應溫度維持在0±2°C。在後攪拌1小時後，混〜合物以飽和NaHC03 (500毫升）驟冷。水層以乙醚（500毫升）萃取。有機層以MgS04脫水及蒸發至乾。將250 克乾殘留物負載在1公斤Si02上以下列梯度溶離後，獲得標題化合物（149_8克；65%): 5% AcOEt-95%正庚烷 2.5升 10% AcOEt-90%正庚烷 2升 15% AcOEt_85%正庚烷 2升 20% AcOEt-80%正庚烷 5升 b) (2S)-(4-芊基-嗎啉-2-基）-苯基-甲酮

3升雙夾套反應器饋入4-芊基-嗎啉-2-甲腈（135.05克；1當量）及無水乙醚（1.4升）。或者，使用甲苯替代乙醚。當Tj = 0 °C及Tm= 1°C (Tj=夾套溫度，Tm=内容物溫度）時，以1小時滴 87047 -24- 200413339 加氯化苯基鎂（2M之四氫呋喃溶液，360毫升，1.08當量，購自Aldrich化學公司）。Tm上升至4°C並在添加結束時回至2 °C。Tm在45分鐘内逐漸升高至17.5°C且混合物在此溫度又攪拌45分鐘。反應器冷卻至Tm=2°C及Tj = 0°C (75分鐘）並以兩部分添加鹽酸（700毫升5N溶液）。Tm升至33°C。數分鐘後，結晶出酮之鹽酸鹽。當Tm=Tj=室溫時，過濾三相懸浮液。去除母液之有機層。濾餅接著以二氯甲烷（700毫升）洗滌。此液體與酸水層一起饋入反應器中。處理鹽酸鹽：真空乾燥後，被MgCl2污染之164.4克鹽酸鹽懸浮於水/二氯甲烷（500毫升/800毫升）之兩相混合物中。懸浮液以氫氧化鋼水溶液（75 毫升30%溶液）在冰浴冷卻下鹼化。Mg(OH)2沉澱且水層以二氯甲烷萃取。添加Celite後，有機層以Celite 512床過滤。過濾之有機相以硫酸鎂脫水並蒸發至乾。靜置後結晶出酮 (132.4克；70%)。母液之處理：合併之有機相以氫氧化鈉水溶液（750毫升2N溶液）洗滌。Celite 512 (160克）添加至該懸浮液中，其接著經Celite床過濾。分離水層並以二氯甲烷萃取。合併之有機相以=硫酸鎂脫水及蒸發至乾，獲得35.8克富含未反應腈之標題化合物。使用對掌性HPLC在Daicel chiralpak AD 20微米管柱上以100%乙醇/0.3% DMEA作為溶離液以150 毫升/分鐘分離並以300奈米之UV偵測後，獲得對掌性化合物。或者，自乙腈分段結晶使用0.55至1當量二苯甲醯基酒石酸分離兩種對映異構物，獲得標題化合物之非對映異構鹽。過濾收集結晶並以30% NaOH中和獲得光學活化之標題化合物。 87047 -25 - 200413339 £1：—爷基-嗎啉-2-基·）_笨基-甲酮之劍^^槽合成 1600升GL反應器中在A及211下依序負載2_氯丙缔腈 (33.2公斤，379莫耳）及甲苯（114升）。接著添加1苄基乙醇胺 (57公斤，377莫耳）且反應混合物在室溫後攪動約17小時。接著混合物以甲苯（336升）稀釋，冷卻至-12·4^並分數次（1〇) 添加第三丁醇鉀（42.3公斤，377莫耳），維持」3rc灯㈣物^28 C。反應在約0 C後攪動2.5小時，藉添加超純水（142.5升）驟冷維持2.1 C STm d8.7°C。後攪動35分鐘使反應物達15¾後分離水層（176公斤），且甲苯層以超純水（142·5升）洗滌且分離水層（162公斤）。有機層接著減壓（15〇毫巴）濃縮維持7内容物S60 C以蒸館出162公斤甲苯。濾液接著以甲苯（丨14升）稀釋並以Si〇2 (Merck碎膠60，〇·〇63-0·1毫米，74.1公斤）在室溫擾動下處理1.25小時。過濾Si〇2並以甲苯（2 X 114升）清洗。接著濾液減壓（150毫巴）濃縮維持τ内容物s60〇C以蒸餾出351.8公斤甲苯（KF : 0·01ο/〇 w/w H20)。 4-苄基-嗎啉-2-甲腈（169.2公斤）溶液以甲苯（157升）稀釋並冷卻至0°C且於反應混合物中緩慢（以3.5小時）添加氯化苯基鎂（25重量％之THF溶液，213公斤，389莫耳，1.36莫耳當量），維持-3〇C ST内容物S7t：〇反應混合物在T内容物約為〇。(：下後攪拌2小時。接著藉添加乙酸（8.55升，T内容物= 5—17.2〇C ) 進行驟冷’後擴;掉10分鐘且冷卻至5 °C後’添加乙酸/水混合物（229升，33/67 v/v)。騾冷期間，以使T内容物不超過20。(：（典型上T*容*=4.6。(：至1〇.4。(：）之速率進行添加。混合物在RT後攪動隔夜且萃取水層（285.8公斤）。 87047 -26- 200413339 ,口 5N NaOH水溶液（420.1公斤）

甲苯層冷卻至〇°C並缓慢添办維持-2.4。(：<丁以物^11。(：。反應乂層（494.8公斤）。甲苯層減壓（5〇添加超純水025.4升）且混合物在尺了攪拌隔夜，並冷卻至約（TC歷時1小時。過滤沉殿且以冷卻之水/異丙醇5〇/5〇 v/〜溶液（76.6公斤）清洗。濕沉澱物在真空下以丁以=35。〇乾燥％小時獲得灰白色粉末之標題化合物，總產率59%。標題化合物藉上述分段結晶製程解析。 (1-苄基-嗎啉-孓羞上-笨某V甲酮之攀備 a) (4-苄基-嗎啉-2胃基）-(3-氟-苯基>甲酮

於4-爷基-嗎琳_2-甲腈（1〇克，5〇毫莫耳）之無水乙醚（1〇〇毫升）洛液中，在-10C及氮氣中添加（添加時間3〇分鐘）溴化3_ 氟苯基鎂（〇·5Ν之四氫呋喃溶液，12〇毫升，6〇毫莫耳，a 當量，得自Aldnch化學公司或1^]^金屬公司）且反應混合物又在-l〇°C攪拌30分鐘。接著反應溫至室溫並攪拌丨小時。反 87047 >27- 200413339 應接著冷卻至〇°C·並藉添加鹽酸（2N水溶液，50毫升）騾冷且所得混合物在〇°C攪拌30分鐘。接著溶液真空濃縮且殘留物置入氫氧化鈉（2N水溶液，60毫升）中。水溶液以乙醚萃取，收集有機部分及脫水（MgS04)且減壓移除溶劑獲得棕色油之標題化合物（15克，100%)°FIA[M+H] + = 300.1。 2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯之製備 a) (5-氟-2-甲氧基-苯基）-甲醇

於2-甲氧基-5-氟苯甲醛（11.093克，1當量，購自Alddch化學公司）之甲醇溶液中，在-10°C及氮氣中逐次添加NaBH4 (7.515克，2.7當量）。使溶液溫至室溫且30分鐘後減壓移除反應溶劑並以二氯甲烷置換。此溶液倒入冰水上並再以二氯甲烷萃取。收集有機部分並脫水（MgS04)且減壓移除溶劑獲得油狀標題化合物（9.794克，87%)。4 NMR (300MHz， CDC13) : δ 2.58 (m，1H)，3.81 (s，3H)，4.63 (d，2H，J=6.3 Hz)，6.78 (dd，1H，J=8.9及4.3 Hz)，6_94 (td，1H，J=8.5及3.1 Hz)，7.04 (dd，1H， J=8.7及3.1 Hz)。 b) 2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯

純的（5-氟-2-甲氧基-苯基）-甲醇（19.587克，1當量）在-78°C 87047 -28- 200413339 及氮氣中添加至純的S0C12 (42.2毫升，4.6當量）中且溶液溫至室溫並攪拌直至氣體停止逸出。於瓶中添加等體積之無水甲苯且溶液加熱至60°C。冷卻後反應溶液倒至冰水上。分離甲苯層且脫水（MgS04)及減壓移除溶劑。粗物質昇華 (60-80°C /0.05毫巴）獲得白色固體之標題化合物（13.40克， 61%)。4 NMR (300MHz，CDC13) ·· δ 3.87 (s，3H)，4.60 (s，2H)， 6.79-7.20 (m, 3Η)。 1-氯甲基-2-異丙氧基-苯之製備 a) (2-異丙氧基-苯基）-甲醇

2-羥基苄醇（21.04克，1當量，購自Aldrich化學公司）、2-異丙基碘（32.3毫升，1.9當量，購自Aldrich化學公司）及K2C03 (71.42克，3當量）於乙醇中之混合物回流3小時。冷卻後反應混合物過濾且減壓移除溶劑並以二氯甲烷置換，接著過濾且移除溶劑獲得油狀標題化合物（27.751克，99%)。b NMR (300MHz，CDCl3):3 1.37(d，6H，J=6-0Hz)，3-55(bs，lH)，4.50-4.70 (m，3H)，6.78-6.90 (m，2H)，7.15-7.25 (m，2H)。 b) 1-氯甲基-2-異丙氧基-苯

使用上述製備2-氯甲基-4-象-1-甲氧基-苯之一般程序製 87047 -29- 200413339 備標題化合物，接著下列處理：粗反應物質在矽膠上層析且以1:9乙酸乙酯/庚烷溶離後’誤餘（4〇-60°C /0.05毫巴）。4 NMR (300MHz，C：DC13) : δ 1_37 (d5 6H5 J-6.0 Hz)? 4.50-4.70 (m5 3H), 6.80-7.00 (m, 2H)? 7.23-7.30 (m5 2H)。本發明化合物之合成實例1 啉_2·基-1-1某-乙醇鹽酸鹽之製備〜 a) 1-(4-苄基-嗎啉|基）^(2-甲氧基__苯基）_卜苯基_乙醇

口鎂屑（9.5克’ 28當量）在氮氣中在室溫以磁攪拌棒激烈揽拌隔夜。接，著鐵以無水乙㈣覆蓋並於該懸#液中添加 1’2 /穴乙烷（50械升）。接著施加冷卻浴並滴加1-氯甲基-2- 甲氧基苯（18.18克，5當量，購自八1(1齡化學公司）之乙_(71 毛升）/合液，其溫度維持至多15。〇。所得黑色懸浮液在室溫揽拌30分鐘且冷卻至-2〇χ：。經套管滴加（心宇基-嗎4 基）_ 苯基甲酿I (4克’ 1备I )之乙醚（5〇毫升）溶液。反應混合物溫至罜溫歷時2小時接著藉添加他咖3飽和水溶液（5〇毫升） /合液以乙萃取，有機相以μ的a脫水，真空蒸發 87047 -30- 200413339 獲得7克黃色非晶-型固體。化合物未經進一一步驟。FIA[M+H] + = 404。 b) 2-(2-甲氧基-苯基）_1_嗎淋_2-基步純化即用於次

Μ +苯基-乙醇鹽酸鹽

添加甲酸銨（3.9克，25當量）接著添加鈀/碳（1〇%，丨克）。反應混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫接著經Celite過濾。所有揮發物予以真空蒸發且所得固體經製備性Ηριχ純化。單離之白色固體置入乙醇中。添加氯化氫（大為過量，於乙醚中之液）且混合物攪拌直至變為透明溶液。接著真空移除所有揮發物’獲得650毫克白色固體之標題化合物 (75%)。巾 NMR (300MHz，DMSO D6) δ : 2.43-2.51 (m，2H)， 2.77-2.92 (m，2H)，3.15-3.23 (m，3H)，3·41 (s，3H)，4.10-4.19 (m， 2H)，6.66-6.72 (m，2H) 6.98-7.07 (m，2H)，7.13-7.20 (m，5H)，9·32 (bs，2H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H]+ = 314 @ Rt 3·96分鐘。單一主要峰。實例2 G，R) 2-(2_乙氣基-笨基VI-噁啉-2-基-1-茉某-广碎_酸鹽之製備 a) 1-(4-爷基-嗎淋-2-基）-2-(2-乙氧基-苯基）-1-苯基-乙醇 87047 -31 - 200413339

依猶類似實例；^之Y 基）茨（‘卞基_嗎啉-2-基）-2-(2-甲氧基-苯丞>» i冬基·乙醇之合 (購自Rieke_全屬八司^序，使用市售溴化2-乙«爷基鎂得標題化人物Afta「4起始物且未做其他重要變化，獲。。物 & FIA [M+H]、418。氧基-苯基）+嗎啉基小苯基_乙醇鹽酸鹽

CIH 依循實例1b之2-(2_甲氧基-苯基）-1_嗎琳-2-基-i-苯基-乙醇鹽酸鹽之合成柽序且未做重要變化，獲得標題化合物。ιΗ NMR (300MHz, DMSO D6)5 ： 1.11 (t, 3H, 1=6.97 Hz), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 3H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.84 3.92 (m3 1H)? 4.05-4.20 (m, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H)? 7.01-7.18 (m，8H)，8_92 (bs, 2H) ppm。LCMS (12分鐘方法）[M+H] + = 328 @ Rt 4 · 5 7分鐘。單'主要峰。實例3 87047 -32- 200413339 之製備 . a) 1-(4-苄基-嗎啉-2-基）-2-(2-異丙氧基-苯基）-1-苯基-乙醇

固體鎂屑（4.6克，48當量）在氮氣中在室溫以磁攪拌棒激烈攪拌隔夜。接著鎂以無水四氫呋喃覆蓋。接著施加冷卻浴並滴加1-氯甲基-2-異丙氧基-苯（3.0克，4當量，如上述製備）之四氫呋喃（40毫升）溶液。緩慢添加親電子試劑期間，未觀察到放熱因而又添加3個結晶破以促進反應起始。此添加後，反應溫度固定在50°C，接著快速冷卻至8°C後，溫至室溫歷時1小時。所得黑色懸浮液冷卻至-10°C接著滴加（4-苄基-嗎啉-2-基）-苯基-甲酮（1·2克，1當量）之四氫呋喃（10毫升）溶液。反應混合物溫至室溫歷時30分鐘接著藉添加 NaHC03飽和水溶液（50毫升）騾冷後經Celite過濾。水溶液以乙醚萃取，有機相以MgS04脫水，真空蒸發獲得3克黃色非晶型固體。化合物未經進一步純化即用於次一步騾。LCMS (6分鐘方法）[乂+11] + = 432 @以3.25分鐘。主要峰。 b) 2-(2 -異丙乳基-苯基）-1 -嗎淋-2-基-1 -苯基-乙醇鹽鹽

87047 -33 - 200413339 依循實例lb之;Z-(2-甲氧基-苯基）-1-嗎啉-2-基小苯基-乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物ιΗ NMR (300MHz, MeOH D3) δ ： 1.12-1.16 (m? 6Η)? 2.51-2.55 (m? 1Η)? 2·89-3·14 (m，4Η)，3.56-3.60 (m，1Η)，3.82-3.92 (m，1Η)，3.99-4.03 (m，1H)，4.17-4.22 (m，1H)，4.36-4.44 (m，1H)，6.50-6.55 (m，1H)， 6.66-6.73 (m，2H)，6.92-6.98 (m，1H)，7·07_7.20 (m，5H) ppm。LCMS (12刀名里方法）[H] = 3 4 2 @ Rt 4 · 9 0分鐘。主要峰。實例4 (^1^：3_氟-笨基V2-(2-甲氧基-笨基）-1-嗎某-乙醇鹽酸鹽之製備 a) 1-(4-芊基-嗎啉-2-基）-1-(3-氟-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-乙醇

市售溴化2-甲·氧基苄基鎂（購自Rieke-金屬公司）之〇·25Μ 四氫呋喃溶液（80毫升，3當量）在氮氣中磁攪拌下，冷卻至 4〇°C並於其中添加純的（4_苄基-嗎啉-2-基）+(3-氟-苯基）-甲酮（2.1克，1當量）。使溶液溫至室溫且使用質譜儀追蹤反應。1·5小時後，於反應中再度添加溴化2-甲氧基芊基鎂溶液（14¾升，〇·5當量）且又0·5小時後添加飽和NaHC〇3水溶液 (50毫升）終止反應。水溶液以乙醚萃取，有機相以MgS04脫水，真空蒸發獲得2·8克黃色非晶型固體。化合物未經進一 87047 34- 200413339 步純化用於次一步騾。LCMS(6分鐘方法）[m+h] + = 422 @ Rt 3-03及2.86分鐘。主要峰。 b) (S，R)-l-(3-氟-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）小嗎啉_2_基_乙醇鹽酸鹽

CIH 於1-(4-芊基-嗎啉_2_基）小(3_氟_苯基）_2_(2_甲氧基-苯基）_ 乙醇（2.8克，1當量）之乙酸乙酯（1〇〇毫升）溶液中，在室溫及氮氣中添加甲酸铵（4.3克，1()當量）接著添加免/碳〇〇%，2·7 克）。反應混合物回流加熱丨小時，冷卻至室溫接著經以丨知過濾。真空移除所有揮發物且所得固體經製備性Ηριχ純化’獲得所需非對映異構物。進—步以製備性對掌紙以離後獲得活性對映異構物。該白色固體之活性對映異構物置入乙醇中並添加氯化氫(大為過量，2M之乙醚溶液)且混合物攪拌直至變=為透明溶液。接著真空移除所有揮發物，獲知447¾克白色固體之標題化合物。1h 護沿， DMSO D6) δ ： 2.49-2.53 (m? ιΗ)5 2.80-2.93 (m5 2H)5 3.12-3.33 (m5

4H)，3.41 (s，3H)，3.85-3.92 (m，1H)5 4.G7-4.2G (m，2H)，6.70-6.75 (m，2H)，6.92-7.1G (m，5H)，7.20-7.27 (m，1H)，9.G8 (bs，2H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H]、332。Rt4 u分鐘。實例5 (S，R) 氧基-笨某V乙醢_ _ 87047 -35- 200413339

二敦甲基_苯基）-乙醇嗎琳-2-基）-2-(2-甲氧基-苯使用溴化2-(三氟甲氧基）芊基依循類似實例la之1-(4_苄基基苯基-乙醇·之合成程序，办鎂（購自Flu〇rochem公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物FIA [M+H] + = 458。或者，使用下列方法。鎂屑（24·2克，〇.935莫耳，2當量）及乙醚（300¾升）在&下負載於反應器中。以添加漏斗添加 2-三氟甲氧基苄基溴（165克，0.647莫耳，1.3當量）之乙醚（3〇〇毫升）溶液。添加碘結晶及小量2_三氟甲氧基苄基溴溶液且反應混合物攪拌以起始反應。接著滴加其餘2-三氟甲氧基卞基臭/谷液維持反應混合物溫度低於3 5 °C。添加完成後，混合物在23°C又攪拌5分鐘。滴加（4-芊基-嗎啉-2-基）-苯基_ 甲酮（140克，0.498莫耳）之乙醚（2.1升）溶液，維持反應混合物溫度低於25°C。所得溶液在20°C攪拌1小時。反應混合物藉由添加飽和NaHC〇3水溶液（700毫升）及水（700毫升）驟冷。過濾固體且以乙醚（200毫升）洗滌。濾液負載至分離漏斗中並分離層。水層以乙醚（1升）萃取。合併有機層且濾液真空濃縮至約2升。溶液以MgS〇4脫水，過濾及濾餅以乙_ 87047 -36- 200413339 (200毫升）洗滌。濾液真空濃縮成橘色油。殘留物溶於甲苯 (500毫升）中並濃縮成固體產物進行兩次。粗標題化合物產量為 235克（103%)。b-NMR (CDC13) : 6.80-7.07 ppm，11H，mp; 7.04- 7.01 ppm，1H，mp; 7.01-6.86 ppm，1H，dt; 6.84-6_80 ppm，1H，d; 3.98-4.03 ppm, 1H5 dt; 3.86-3.89 ppm, 1H, dd; 3.70-3.60 ppm, 1H? dt; 3.52-3.58 ppm? 1H? d; 3.37-3.42 ppm, 1H, d; 3.13-3.37 ppm, 1H? d; 3.05- 3.08 ppm, 1H，d; 2.44-2.45 ppm，1H，d; 2.30-2.00 ppm，3H， b) (S,R) 1 -嗎基-1-本基-2-(2-二氣甲氧基-苯基）-乙醇鹽酸鹽

於1 - (4 -卞基-嗎淋-2 -基）-1-苯基2-(2-二氣甲氧基-本基）-乙醇（7克，1當量）之無水1，2-二氯乙烷（40毫升）溶液中，在及氮氣下，添加ACE-C1 (20.33克，10當量）。反應混合物溫至室溫歷時48小時。真空蒸發所有揮發物且所得固體置入甲醇（50毫升）並在室溫攪拌隔夜。溶液經酸離子交換管柱過濾且所需部分蒸發至乾。所得固體置入乙腈中且濾除不溶物。母液真空濃縮並經製備性HPLC純化。兩部分予以混合 (得自漿液及得自HPLC者）並置入乙醇中。添加氯化氫（大為過量，2M於乙醚溶液）並攪拌混合物。接著真空移除所有揮發物，獲得1.9克白色固體之標題化合物（33%)。4 NMR 87047 -37- 200413339 (300MHz，DMSO D6) δ · 2.45-2.50 (m，1H)，2·81-2·97 (m，2H)， 3.18-3.30 (m，3H)，3·89-3·97 (m，1H)，4.15-4.18 (m，2H)，7.02-7.29 (m，9H)，9.18 (bs，2H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H] + = 368 @ Rt 4.88分鐘。單一主要♦。NET Ki=12.39 nM。或者，可使用下列方法。不銹鋼Buchi氫化反應器負載有 1-(4-爷基-嗎淋-2-基）-1-苯基-2-( 2-三氟甲氧基-苯基）-乙醇 (230克，〇·5〇3莫耳）、甲醇（1升）、Pd/C (10%，46克，20% 負載）之甲醇（500毫升）懸浮液及甲醇（500毫升）（得自清洗儀器）。添加HC1之乙醇溶液（1.6N，460毫升，0.736莫耳，1.5 當量）且反應器以Hi加壓（3巴）。反應混合物加熱至4〇°C並揽拌3小時。反應混合物冷卻至20°C並以N2吹拂。濾除觸媒並以甲醇（0·5升）洗滌。濾液真空濃縮獲得黃色固體。粗標題化合物之產量為198克（97.5%)。反應器中在Ν2下負載粗標題化合物（190克，0.47莫耳）及甲苯（6·65升）。懸浮液回流加熱並添加甲苯（150毫升）直至所有固體溶解。溶液回流又攪拌 I5分鐘接著緩慢冷卻至2〇t。懸浮液在2〇t攪拌丨小時。過濾固體，以甲苯（680毫升）洗滌，在4(rc真空乾燥。純標題化合物之產量為158.5克（83·4%)。 π 實例6 苯基小苯基-乙蹲備 a) Μ4-苄基-嗎啉'-2-基）-2-聯苯-2-基-1-苯基_乙醇

87047 -38- 200413339 1-(4_宇基-嗎啉：2-基）-2-(2-溴-苯基Η-苯基-乙醇（0.50克’ 1〇當量，依據下述實例15a製備）及冬基棚fe(0.402克’ 3.0當量，得自Aldrich化學公司）懸浮於乙醇/水（Π ’ 7·5毫升）及 Pd(Ph3)4 (0.022克，〇·〇4當量）之混合物中’接著添加K2CO3 (0.654克，4.30當量）。混合物在氮氣中加熱至。16小時後，反應冷卻至室溫並經Celite過滤，接著以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以MgS〇4脫水，過漉及真空濃縮獲得黃色油，其藉矽膠管柱層析（10% EtOAc :己烷）獲得0.491克（98%)白色固體之標題化合物。 b) ( S，R) 2_聯苯基- l-嗎淋-2-基-1_苯基-乙醇鹽酸鹽

依循實例lb之2-(2-甲氧基-苯基）_1_嗎啉基小苯基_乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。1h NMR (300MHz5 DMSO D6) δ ： 2.16-2.20 (m? 1H)? 2.54-2.62 (m5 1H)5 2.67-2.76 (m，1H)，2.85-2.89 (m，1H)，3.24 (s，2H)，3.61-3.69 (m， 2H)，3.93-3.98 (m，1H)，5·14 (bs，1H)，6.80-6.92 (m，5H)，7.04-7.17 (m，5H)，7.27-7.30 (m，3H)，7.36-7.39 (m，1H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H] + = 360 @ Rt 5.15分鐘。單一主要學。實例7 氯-苯醇鹽酸錄々ί a) 1-(4-爷基-嗎啉-2-基）-2-(2-氯-苯基）苯基_乙醇 87047 -39-

基）小苯基^醇^之Μ爷基_嗎琳-2-基）-2-(2甲氧基-薄化學公司）作h 成程序，使用2_氯爷基氯（購自Ald士 ._τ 、、、起始物且未做其他重要變化，獲得樟題化么物 fIA[m+h]、4〇^4i〇。于U化口 b) (S,R) 2 (2-氯_苯基）小嗎淋_2_基小苯基_乙醇鹽酸蜂 α-Ο 现 0Η 依 <盾只例5b之（S，R) 1_嗎ρ林-2-基-1-苯基-2-(2-三氣甲氧基_ 苯基）-乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。4 NMR (300MHz，DMSO D6) δ : 2.45-2.54 (m，1H)， 2.84-2.93 (m，2H)，3.17-3.22 (m，1H)，3.33-3.38 (m，3H)，3.89-3.97 (m，1H)，4.14-4.18 (m，2H)，7.06-7.11 (m，2H)，7.15-7.26 (m，7H)， 9 24 (bs，2H) ppm。LCMS (12分鐘方法）[Μ+Η] + = 318·320 @ Rt 4.36分鐘。單一奪。實例i 攀甲擎.某-苯基）+嗎琳二基:,1-—蓋基-乙醉直皇鹽之ΑΑ a) 4-芊基_嗎琳-2-基）-2-( 5-氟-2-甲氧基-苯基）-1-苯基-乙醇 87047 -40- 200413339

依循類似實例la之H4-苄基-嗎啉I基卜2_(2-甲氧基_苯基）-1-苯基-乙醇之合成程序，使用2_氯甲基_4_氟_丨_甲氧基苯 (如上述合成）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物，其未經純化用於次一步驟。LCMs (6分鐘方法）[1^1+11]、422〜@1^2.85分鐘。主要學。或者’可使用下列方法。鎂屑（21 ·6克，〇·888莫耳，2當量）及乙醚（300毫升）在&下負載於反應器中。以添加漏斗添加 5-氟-2-甲氧基苄基氯（ι16克，0·664莫耳，15當量）之乙醚（2〇〇毫升）溶液。添加碘結晶及小量5-氟甲氧基苄基氯溶液且反應混合物攪拌以起始反應。接著滴加其餘5-氟_2_甲氧基苄基氯溶液維持反應混合物溫度低於28°C。添加形成白色懸浮液後，混合物在19°C又攪拌5分鐘。滴加（4-苄基-嗎n 基）-苯基-甲酮（1。25克，0.444莫耳）之乙醚（1.8升）溶液，維持反應混合物溫度低於251：。所得懸浮液攪拌2小時。反應混合物藉由添加飽和NaHCCb水溶液（625毫升）及水（5〇〇毫升）驟冷’溫度維持低於20°C。混合物揽拌30分鐘且過滤固體，以水（125毫升）及乙酸（200毫升）洗務。濾液負載至分離漏斗中並分離層。水層以乙醚（1升）萃取。合併有機層且以MgS04 脫水，過濾及濾餅以乙醚（100毫升）洗滌。濾液真空濃縮。粗標題化合物產量為201克（107%)，為黃色固體。標題化合 87047 -41 - 200413339 物（200克’ 〇·474莫耳）接著在乂中懸浮於異丙醇（400毫升）中。懸浮液回流加熱直至所有固體溶解。溶液冷卻以4小時攪拌下至20°C。過濾固體，以異丙醇（100毫升）洗滌及在40 °C真空下乾燥。純標題化合物產量為158克（79%)。4 NMR (CDC13) : 6.99-7.26 ppm，10H，mp; 6.60-6.71 ppm，1H，dt; 6.49-6.60 ppm，1H? dd; 6.31-6.44 ppm5 1H5 dd; 3.92-4.01 ppm, 1H? dt; 3.80-3.90 ppm, 1H? dd; 3.64-3.73 ppm5 1H? dd; 3.59-3.64 ppm? 1H? d; 3.52-3.59 ppm，3 + 1 H，2s; 3.37-3.45 ppm，1H，d; 3.07-3.17 ppm, 1H， d; 2.84-2.92 ppmrlH, d; 2.43-2.53 ppm5 1H5 d; 2.20-2.28 ppm5 1H? d; 1.98-2.11 ppm，2H，mp o b) (S，R) 2-( 5-氟-2-甲氧基-苯基）-1-嗎p林-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽

CIH 依循實例lb之2-(2-甲氧基-苯基）-1-嗎琳-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽之合成程，序且未做重要變化，獲得標題化合物。ιΗ NMR (300MHz，DMSO D6) δ : 2.44-2.50 (m，1H)，2.79-2.96 (m，2H)， 3.15-3.20 (m，2H)，3.27-3.33 (m，2H)，3.42 (s，3H)，3.86-3.94 (m， 1H)，4·09-4·18 (m，2H)，6.66-6.71 (m，1H)，6.80-6.90 (m，2H) 7.14-7.23 (m，5H)，9.20 (bs，2HPLCMS (12分鐘方法）[m+h] + = 332。NET Ki=3.60 nM o 或者，可使用下列方法。玻璃氫化瓶負載有甲醇（1.55 升）、Pd/C (10%，31克，20% 負載）、H4-;基-嗎啉士基 87047 -42- 200413339 氟-2-甲氧基-苯基）_ι_苯基-乙酵（155克，〇·368莫耳）及乙醇溶液（2·5Ν’ 233毫升，〇·582莫耳，L6當量）。反應器架設於Parr儀器上以Η:加壓（49 Psi)。反應混合物在2(rc及15。〇之間搖晃隔夜。濾除觸媒並以甲醇（〇_5升）洗滌。濾液真空濃縮。粗標題化合物之產量為109·5克（81%)。觸媒再度以甲醇（2X500毫升）洗滌。合併濾液並真空濃縮。第二次粗標題化合物收量為21.7克（16%)。反應器中在乂下負載粗標題化合物（131克，0.356莫耳）及異丙醇（1.3升）。懸浮液回流加熱4 小時。混合物冷卻至20。(：並過濾固體，以異丙醇（丨3()毫升）洗滌並在50°C真空乾燥。純標題化合物之產量為115·9克 (88.5%產率）。實例9 嗎啉-2-基_1_笔三氟甲基硫某_苯基乙醇酸鹽之Μ備 a) 1-(4-芊基-嗎琳-2-基）-1_苯基三氟甲基硫基_苯基）_乙醇

依循類似貫例la之1-(4-苄基_嗎p林_2_基）_2-(2-甲氧基_苯基）-1-苯基-乙醇之合成程序，使用丨·溴甲基_2_三氟甲氧基硫基苯（購自Fluorochem公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物。4 NMR (300MHz，CDC13) δ : 2.05-2.33 (m 87047 •43- 200413339 3H), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 1H), 3.67 3.89 (m, 2H), 3.91-4.08 (m, 2H), 4.09-4.22 (m, 1H), 6.91-7.05 (m，1H)，7.10-7.42 (m, 12H)，7 5〇_7 63 (m，ih)啊。 b) (S，R) i-嗎淋_2_基·苯基_2_(2_三氟甲基硫基-苯基）_乙醇乙酸鹽

於ι·(4,卞基）苯基2仆三氟甲基硫基-苯基）_ 乙醇（218毫克，i當量）及固體擔持之Hunig，s驗（講自a— ，1克，5當無水四氫呋喃（4毫升）溶液中，在〇。〇及氮氣下，添加ACE-C1 (502微升，1〇當量）。反應混合物溫至室 /m C時48小時。真空瘵發所有揮發物且所得固體置入甲醇 (50¾升）並在室溫攪拌隔夜。溶液經酸離子交換管柱過濾且所而部分备發至乾。所得固體經製備性HpLC純化，獲得以笔克播色油之標題化合物。iHNMR(300MHz，CDC13) δ:2·01 (s， 3Η)，2.43^2.47 (m，ιη)5 2.63-2.70 (m，1Η)，2.81-2.94 (m，2Η)，3·24 (d，1H，J-13.57 Hz)，3.85-3.96 (m，2H)，4·01-4·05 (m，1H)，4.09-4.13 (m，1H)，4.45 (bs，4H)，6.90-6.93 (m，1H)，7·13-7·26 (m，7H)， 7·55-7·58 (m，iH) ppm。LCMS (12分鐘方法）[m+H] + = 384 @ Rt 5.13分鐘。單一學。實例10 苯基-2-(2-三i,甲某-茉基V乙醇之製備 87047 -44- 200413339 匀4-苄基_2_(2_苯基_環氧乙基）_嗎啉

-〇万、碘化二甲基亞硫酸鹽（783毫克，丨當量）及氫化鈉（142毫克1 *里）之二甲基甲醯胺（17毫升）混合物中在〇°C及氮氣中添加一甲基亞砜（251微升，丨當量）且所得懸浮液攪拌刈分鉍。接著滴加（4-苄基-嗎啉-^基）—苯基_τ_(1克，工當量）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液。繼續攪拌3〇分鐘且反應藉添加水（50¾升）終止。水洛液以乙醚萃取，有機相以MgS〇4脫水並真空蒸發。粗物質使用矽膠管柱層析純化以乙酸乙酯/庚烷（20/80)之混合物溶離，獲得無色油之標題化合物825毫克 (78%) ’為兩種非對映異構物之混合物。lcms 分鐘方法）[M+H] + = 296 @ Rt 1.88分鐘。單一導。 b) 1-(4-辛基-嗎| 基）小苯基_2_(2_三氟甲基-苯基）_乙醇

於鎂屑之四氫呋喃（2毫升）室溫及氮氣中攪拌之懸浮液中，添加1-溪-2-三氟曱基-苯（7.6克，5當量，購自A_)之四氫呋喃（32毫升）溶液中及混合物攪拌丨小時。溶液冷卻至_78 X：且添加碘化銅（646毫克）接著滴加4_芊基_2_(2_苯基-環氧乙基）-嗎啉（2克，1當量）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液。所得混 87047 -45 - 200413339 :物以2小時溫至.室溫接著以水（1〇毫幻處理。溶液以乙酸午取’有機相以MgSCW水並真空蒸發。粗物質使用石夕膠其柱層析純化以乙酸乙醋/庚燒（10/90)之混合物溶離，獲得35&2 毫克無色油之標題化合物（12%)。LCMS [M+Hr = 442 @Rt3.〇5分鐘。主要峰。 &万法） C) (S，R) 1-嗎琳1基小苯基_2_(2_三氟甲基_苯基）_乙醇

於1-(‘爷基-嗎啉_2_基）_丨_苯基冬(2_三氟甲基·苯基）_乙醇 (352¾克，1當量）之乙醇（15毫升）溶液中，在室溫及氮氣中添加甲酸銨（507毫克，10當量）接著添加鈀/碳〇〇%，355毫克）反應心合物回流加熱1小時，冷卻至室溫接著經Celite 過濾。真空恶發所有揮發物獲得265毫克白色固體之標題化合物（94%)。對映異構物使用對掌性HPLC解析，獲得單一對映異構物之標題化合物。1H NMR (300MHz，CDC13) δ : 2.25-2.30 (m，1Η)，2.56-2.64 (m，1Η)，2.75-2.87 (m，2Η)，3.18 (d，1Η，J=14.88 Hz)，3.71-3.81 (m，2H)，3.89 (d，1H，J=14.88 Hz)，4.024.05 (m5 1H)， 6.83-6.86 (m，1H)，7.09-7.34 (m，7H)，7.53-7.55 (m，1H) ppm。LCMS (12分鐘方法）[]^1+11] + = 352 @1^4.73分鐘。單一峰。實例11 (S，R) 2-(2-氯-苯基）-1-(3-氟-笨基）-1-嗎淋-2-基-乙醇鹽酸鹽之製備 a) 1-(4-爷基-嗎琳-2-基）-2-( 2-氯-苯基）-1-( 3-氟-苯基）-乙醇 87047 -46- 200413339

依循類似實例4a之1-(4-苄基-嗎啉-2-基）-1-(3-氟-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-乙醇之合成程序，使用2-氯苄基氯 (購自Aldrich化學公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物，其未經純化直接用於次一步騾。LCMS (6分鐘方法）[M+H]+=426 @ Rt 2.85分鐘。主要峰。 b) (S，R) 2-(2-氯-苯基）-1-(3-氟-苯基）-1-嗎啉-2-基-乙醇鹽酸

於1-(4 -卞基-嗎淋-2-基）-2-(2 -氯-苯基）-1-(3 -氣-苯基）-乙醇 (3.2克，1當量）之無水1，2-二氯乙烷（40毫升）溶液中，在氮氣下添加ACE-C1 (20.33克，5當量）。反應混合物在室溫攪拌隔夜接著回流直至完全。真空蒸發所有揮發物且所得固體再溶於乙腈中。溶液經酸離子交換管柱過滤且滤液部分置入甲醇（50毫升）中並回流3小時。溶液再度經酸離子交換管柱過濾且所需部分蒸發至乾。所得固體先經製備性HPLC純化接著經對掌性HPLC純化。純化之活性對映異構物置入乙醇中並添加氯化氫（大為過量，2M於乙醚之溶液）且攪拌混合物。接著真空蒸發所有揮發物，獲得519毫克白色固體之標 87047 -47- 200413339 題化合物（18%)。iH NMR (300MHz，DMSO D6) δ : 2.43-2.54 (m， 1H)，2.81-2.95 (m，2H)，3.16-3.23 (m，1H)，3.30-3.44 (m，2H)，3·54 (bs，1H)，3·92·4·00 (m，1H)，4.15-4.23 (m，2H)，6.96-7.29 (m，8H)， 9.32-9.45 (m，2H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H] + = 336。 k嗎p林-2 -基-1 -笨基-2-對-甲未基-乙鮮鹽酸鹽之 a) 1 (4·卞基-嗎淋-2 -基）-l -豕基-2 -對-甲本基-乙醇·

依循類似實例la之1-(4-苄基-嗎啉-2-基）-2-(2-甲氧基_笨基）_1-苯基-乙醇之合成程序，使用市售溴化2-甲基苄基鐵 (講自Rieke-金屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物FIA [M+H]+ =388。 b) (S，R) 1_嗎啉_2_基小苯基_2_對_甲苯基_乙醇鹽酸鹽

'N I H CIH 依循實例lb之2-(2-甲氧基-苯基）小嗎啉冬基小苯基-乙酵鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。4 NMR (300MHz，DMSO D6) δ : 1.62 (s，3H)，2.40-2.58 (m，1H) 2.78-3.01 (m，2H)，3.03-3.09 (m，1H)，3.15-3.31 (m，2H)，3·9〇、4.〇5 87047 -48- 200413339 (叫 2H)。 (m，1H)，4.15-4.25 (m，2H)，6.89-7.28 (m，9H)，9.21-9.55 LCMS(12分鐘方法）[m+H]+ = 298。單一峰。實例13 -2-某-1.2-二茉某-乙醇鹽酸骧夕 a) 1-(4-苄基-嗎琳基）-1，2-二苯基-乙醇

依循類似實例la之1-(4-芊基-嗎啉-2-基）Κ2-甲氧基.苯基）-1_苯基-乙醇之合成程序，使用市售溴化苄基鎂（購自丁口美國公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化人物。LCMS [Μ+Η] + = 374·1。主要單一峰 @ 3·82分鐘。 b) (S，R) 1-嗎琳_2-基-1，2_二苯基-乙醇鹽酸鹽

Η CIH 依循實例lb之2-(2-甲氧基-苯基）-丨_嗎啉：基苯基_乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。4 NMR (300MHz? CDC13) δ ： 2.36-2.41 (m5 1Η)? 2.64-2.71 (m3 ιΗ)? 2.78-2.91 (m? 3Η)? 3.16^3.32 (m? 2Η)? 3.73-3.82 (m? 2Η)? 4.08-4.11 (m，1Η)，6.80-6.83 (m，2Η)，7.07-7.12 (m，3Η)，7.16-7.27 (m，6Η)。 LCMS [Μ+Η] + = 284·1 單一锋 @ 3.82分鐘。 87047 -49- 200413339 a、！….甘 —苯...ϋ醇鹽酸鹽之芻備 (4_卞基-嗎琳-2-基）_2仆氟_苯基Η•苯基_乙醇

基^員似只例1&之爷基-嗎啉-2-基）-2-(2-甲氧基-苯自苯土乙醇之合成程序，使用市售氯化2-氟苄基鎂（購王屬A司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得裇題化合物。Πα[μ+η]、392 1。 )(S’R) 2-(2备苯基嗎琳·、基心-苯基-乙醇鹽酸鹽

依循實例lb之2-(2-甲氧基-苯基）小嗎啉-2-基小苯基-乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。ιΗ NMR (300MHz，DMSO D6) δ : 2.40-2.56 (m，1H)，2.78-2.97 (m，2H)， 3.17-3.29 (m，3H)，3.89-3.96 (m，1H)，4.14-4.19 (m，2H)，5·47 (bs, 1H)，6.82-6.94 (m，2H)，7.01-7.25 (m，7H)，9.28-9.38 (m，2H>LCMS [M+H] + = 302.1單一主要峰 @ 3.82分鐘。實例15 (8，1〇2-(2-溴-笨某）-1-苯某-1-嗎4-2-某-乙酵之製備 -50- 87047 200413339 a) 1_(4-字基·嗎啉基）_2-(2-溴_苯基）小苯基-乙醇

依循類似實例：^之(夂苄基-嗎啉_2_基）_2_(2_甲氧基# 基）-1-苯基-乙醇之合成程序，使用市售溴化孓溴芊基鎂= 自Rieke至屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，: 標題化合物。HA [M+H] + = 452M54。又知 b) (S，R) 1-嗎啉_2_基_2-(2_溴_苯基）小苯基-乙醇

依循實例5b之（S，R) 1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲-冬土）-乙醇之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物巾 NMR (300MHz，CDC13) δ : 2.64-2.68 (m，1H)，3.02-3.21 2。 3.27-3.33 (m，3H); 3.45-3.50 (m，1H)，3.63-3.68 (m，1H)，3·99 4， (m，1Η)，4·20_4·24 (m，1Η)，4.29-4.34 (m，1Η)，4.87 “ 6.98-7.21 (m，2H)，7.24-7.59 (m，7H) ppm。LCMS (6分鐘方〉)’ [Μ+Η] + = 362·3 @ Rt 2.85分鐘。單一峰。 · ) 實例16 二苯4 -2-某葚廬之製i a) 2_(2’-氯[1，1’_聯苯]-2-基）小苯基小[4-(苯基甲基）嗎啉 87047 -51 - 200413339

基]乙醇依循類似實例6a之合成程序’使用2-氯苯基棚敗（'鼻自 Aidrich化學公司）作為起始物且未做其他重要變化’獲得心題化合物。ΠΑ [M+H]+ =485。 b) (S，R) 2-(2’-氣[1，1’-聯本]_2_基）-1-嗎淋_2-基-1-冬基-乙醇鹽

依循貫例6b之合成程序，———叹河你咫儿貧 m 物。1H NMR (300MHz，CDC13) δ :2.10-2.21 (m，iH)，2.57-2 65 ( 1Η)，2·62·2·75 (m，1Η)，2.83-2.87 (m，1Η)，3.20 (s，2Η)，3 63_3 7

(m? 2H)? 3.95-3.97 (m5 1H)5 5.12 (bs5 1H)5 6.80.6.92 (m? 5H 7.04-7.17 (m’ 5H)’ 7.27-7.37 (m，3H)。LCMS (12分鐘方、 [M+H] + = 393 @ Rt 4·75分鐘。單一主要峰。里万去實例17 L鼠-2-(2-嗎淋-2-基-2-笨基丙某、西分鹽酸 a) 4-氟_2-(2-嗎啉-2-基-2-苯&丙基）酚鹽酸鹽

F 87047 200413339 甲硫醇納（13當·量’ 186毫克）一次添加至微波溶氣中之 2-{2-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-1-甲基-卜苯基乙基}嗎啉鹽酸鹽 (75.2毫克，0.204毫莫耳，如上述實例8所述般合成）之無水 DMF (3毫升）溶液中。添加後，反應容器密封並於CEM-發現號微波爐中以150瓦加熱於5分鐘到達1 l〇°C並在此溫度維持 6分鐘。反應容器冷卻至室溫且反應混合物置入甲醇（5毫升）中並藉SCX-2層析法純化獲得游離鹼之透明油（50毫克）。依循一般程序後獲得白色固體之鹽酸鹽（52毫克，鹽形成後

72%)。MW 353.83 ; C18H22N03FC1 ; bNMR^CDjOD) : 7.29-7.26 (2H，m)，7·20-7·08 (2H，m)，6.53-6.50 (2H，m)，6.30-6.26 (1H，m)， 4.18 (1H，dd，12.6 Hz，2.6 Hz)，4.02 (1H，dd，10.9 Hz，2.3 Hz)，3.86 (1H，td，12.6 Hz，2.6 Hz)，3.60 (1H，V2 AB)，3.16 (1H，d，12_6 Hz)， 3.08-2.90 (3H，m)，2.58 (1H，m) ; 19F NMR (CD3OD)-128.4 ; LCMS (12分鐘方法）m/z 318.1 [M-HCl+H] + @ Rt 3.954分鐘。會例18 氟二氯-苯基嗎啉-2-基-l-苽某-乙醇鹽酸鹽之轉 a) H4-芊基_嗎啉基）-2-(2-氯-6-氟-苯基）-1-苯基-乙醇

於氯化2-氯-6-氟；基鎂（12·8毫升，3.2〇毫莫耳，3當量，購自Rieke金屬公司）之無水四氫呋喃（15毫升）〇τ及氮氣中攪拌（溶液中以15分鐘滴加苄基-嗎啉_2_基苯基-曱酮 87047 -53- 200413339 (300毫克，1.07毫莫耳，1當量）之四氫呋喃（5毫升）溶液。反應接著在〇°C攪拌1小時。反應混合物於2小時内溫至室溫且又攪拌18小時。“真空”蒸發溶劑且殘留物再溶於二氯甲烷 (30毫升）。有機溶液以NaHC03飽和水溶液（50毫升）洗滌。水溶液以二氯甲烷使用疏水相分離器萃取。“真空”蒸發二氯甲烷且再溶於甲醇（2毫升）。樣品結合至SCX-2 (5克）上並以甲醇（30毫升）洗滌。樣品使用2M氨之甲醇（30毫升）溶離。接著使用反應熱吹除站蒸發溶劑，獲得450毫克黃色非晶型固體。此物質未經純化用於次一步驟b)。LCMS (6分鐘方法）[M+H] + = 426 @ Rt 3.27分鐘。主要峰。 b) 2-(2 -氣-6-鼠-本基）-1 -嗎p林-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽

CIH 於1-(4 -卞基-嗎淋-2-基）-2-(2 -氯-6-氣-苯基）-1-苯基-乙醇 (450毫克，1當量）之乙酸乙酯（15毫升）溶液中，在室溫及氮氣下，添加甲酸銨（1.69克，25當量）接著添加鈀/碳（10%，450 克）。反應混合物回流加熱1.5小時，冷卻至室溫接著經Celite 過濾。真空蒸發所有揮發物，且所得固體經製備性HPLC純化。單離之白色固體置入乙醇中。添加氯化氫（大為過量， 2M於乙醚之溶液）且混合物攪拌直至變為透明溶液。接著 “真空”蒸發所有揮發物，獲得147毫克白色固體之標題化合物。1H NMR (300MHz，CD3ODD4) δ :2.51-2.61 (d，lH)，2.79-2.91 87047 -54- (t，1H)，2.96-3.09 (m，1H)，3.09-3.16 (m，1H)，3.32-3.54 (q，2H)， 3.82-3.97 (t，1H)，4.09-4.24 (t，2H)，6.73-6.84 (t，1H)，6.93-7.08 (m， 2H)，7.08-7.21 (m，5H)。LCMS (12分鐘方法）[m+H]+ = 336 @ Rt 4.44分鐘。單一主要辛。實例19 二甲基-笨基）小嗎？林-2-某-1 -笨基-乙醇鹽酸鹽之製備 a) 1-(4苄基-嗎啉_2_基）-2-(2,5-二甲氧基-苯基苯基-乙醇 …、、仰/

依猶類似實例18a之1-(4-苄基·嗎琳-2-基）-2-(2-氯-6-氟-苯基）*"1-苯基-乙醇之合成程序’使用氯化2,5-二甲氧基爷基鎂 (購自Rieke-金屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物。此物質未經進一步純化用於步驟b)。LCMS (6 分鐘方法）[M+HJ+ =434 @ Rt 3·10分鐘。主要導。 b) l(2,5-二甲氧基-苯基）小嗎琳-2-基小苯基_乙醇鹽酸鹽

HCI 依循實例18b之2-(2-氟-6-氯-苯基）-1-嗎啉_2_基+苯基-乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。 87047 -55- 200413339 4 NMR (300MHz，CD3OD D4) δ : 2.53-2.62 (d，1H)，2.86-3.10 (m， 3H)，3.13-3.27 (m，2H)，3.36-3.51 (m，6H)，3.81-3.93 (t，1H)， 4.02-4.08 (d，1H)，4.15-4.25 (d，1H)，6.28-6.33 (s，1H)，6.49-6.64 (m， 2H)，7.06-7.22 (m，5H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H] + = 344 @ Rt 4.15分鐘。單一主要锋。 2-(2,4-二氣-莽某卜嗎4-2-某-1-笨基-乙醇鹽酸鹽之製備 a) 1(4-苄基-嗎啉-2-基）-2-(2,4-二氟-苯基）小苯基-乙醇

依循類似實例18a之1-(4-卞基·嗎琳-2-基）-2-(2-氯_6-氣-苯基）-1-苯基-乙醇之合成程序，使用溴化2,4-二氟苄基鎂（購自 Rieke-金屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物。此物質未經進一步純化用於步騾b)。LCMS (6分鐘方法）[M+H]+ M10 @ Rt 3_19分鐘。主要峰。 b) 2-(2,4-二氟-苯基）小嗎啉基小苯基-乙醇鹽酸鹽

依循實例18b之2-(2-氟-6-氯-苯基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。 87047 -56- 200413339 4 NMR (300MHz，CD3〇D D4) δ : 2.48-2.59 (d，1Η)，2·87·3·〇9 (m， 2H)，3.11-3.17 (m，2H)，3.26-3.38 (m，1H)，3.81-3.95 (t，ih)， 4.02-4.11 (d，1H)，4.13-4.25 (d，1H)，6.48-6.60 (m, 2H)，7·7〇·6·98 (m，1H)，7.08-7.28 (m，5H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H]、320 @

Rt 4.20分鐘。主要峰。實例21 二氯二苯基）-1-嗎琳_2_基-i-苯某-乙醇鹽酸鹽之笔 a) 1-(4-苄基-嗎啉-2-基）-2-(2,6·二氣-苯基）小苯基-乙醇

依循類似實例18a之1-(4-苄基-嗎啉-2-基）-2-(2-氯冬氟-苯基）-1-苯基-乙醇之合成程序，使用氯化2，卜二氯苄基鎂（購自 Rieke-金屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標越化合物。此物質未經進一步純化用於步騾。lCMS (6分鐘方法）[M+H]叫42 @ Rt 3 49分鐘。主要峰。 b) 2_(2,6-二氯_苯基）小嗎啉·2_基小苯基·乙醇鹽酸鹽

於1-(4-爷基-嗎p林 (450毫克，1當量）之乙基馬啉-2-基）_2-(2,6-二氯_苯基）-1-苯基-乙醇 1當量）之乙酸乙酯（15毫升）溶液中，在室溫及氮 87047 -57胃 200413339

2M於乙醚之溶液）且混合物攪拌直至變為透明溶液。接著真空条發所有揮發物，獲得6〇毫克白色固體之標題化合 ^ ^ NMR (300MHz5 CD3OD D4) δ ： 2.52^2.61 (d5 1H)? 2.79-2.96 (t，1H)，2.98-3.13 (t，1H)，3.15-3.19 (S，1H)，3·56·3.71 (q，2H)， 3.88-4.02 (t5 1Η)Γ4.10-4.21 (d5 1H)? 4.29-4.39 (d? 1H)? 6.97-7.08 (m5 1H)，7_10-7_21 (m，7H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H]+=352 @ Rt 4 ·6 3分鐘。單一主要辛。實例22 K2,5-一乳-苯基）_ι-嗎琳某-1-苯基-乙醇鹽酸鹽之製借 a) 1-(4-苄基-嗎啉-2-基）-2-(2,5-二氯-苯基）-1-苯基-乙醇

依循類似實例18a之1_(4_爷基-嗎啉-2-基）-2-(2-氯-6-氟-苯基>1-苯基-乙醇之合成程序，使用氯化2,5-二氯芊基鎂（購自 Rieke-金屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物。此物質未經進一步純化用於步驟b)。LCMS (6分鐘方法）[]\/1+11] + = 442 @扮3.48分鐘。主要峰。 b) 1(2,5-二氯-苯基）-1_嗎啉_2·基小苯基-乙醇鹽酸鹽 87047 -58- 200413339

HCI 依循貝例21b之1-(4-+基-嗎琳-2-基）-2-(2,6-二氯-苯基）-l_ 苯基-乙醇之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。 'HNMR (300MHz, CD3OD D4) δ ： 2.49-2.61 (d5 1H)5 2.88-3.1 1 (m? 2H)，3.12-3.24 (m，1H)，3.24-3.35 (m，1H)，3.41 -3.53 (d，1H)， 3.82-3.96 (m，1H)，4.04-4.25 (m，2H)，6.90-7.00 (m，1H)，7.02-7.29 (m，7H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H] + = 352 @ Rt 4.86分鐘。主要峰。 ±J^L23 狀-苯基嗎琳_2·基-1-笨基-乙醇鹽酸鹽> a) K4-_基_嗎啉_2_基）|(2,5-二氟-苯基）-1-苯基·乙醇

依循類似實例1%之丨<4_苄基_嗎啉1基）氯·心氟# 基μ-苯基-乙醇之合成程序，使用溴化2,5_二氟节基鎂 Rwke-金屬公司）作為起始物且未做其他重要變化，庐俨西題化合物。此物質未經進一步純化用於步驟b)。lc_ 2 ί里方法）[M+H] + = 410 @ Rt 3 η分鐘。主要峰。 )(2,5 一氟丰基）-1-嗎淋-2-基-1-苯基《乙醇鹽酸_ 87047 -59- 200413339

依循貫例18b之2-(2-氟-6-氯-苯基）-1-嗎琳-2-基-1-苯基乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。 4 NMR (300MHz，CD3OD D4) δ : 2.48-2.59 (d，1H)，2.87-3.09 (m 2H)，3.11-3.17 (m，1H)，3.26-3.38 (m，2H)，3.81-3.95 (t，ιΗ) 4.02-4.11 (d，1H)·，4.13-4.25 (d，1H)，6.62-6.77 (m，3H)，7.08-7.28 (m，5H)。LCMS (12分鐘方法）[m+H] + = 320 @ Rt 4.20分鐘。單一主要峰。實例24 1：(2-氟_5-苯,,基_:苯基上上嗎啉_2_某小1篡-乙醇鹽酸之^^ a) 1_(4_芊基-嗎啉-2-基）K2-聯苯基-5-氟-苯基）-1-苯基-乙醇

依循類似實例18a之：u(‘芊基_嗎啉_2_基）-2-(2-氯冬氟_苯基）-1-苯基-乙醇之合成程序，使用溴化2-苯基士氟宇基鎂作為起始物且未做其他重要變化，獲得標題化合物。此物質未經進〆步純化用於步驟b)。LCMS (6分鐘方法）[M+H]+ =468 @1^3.62分鐘。主要_。 b) 2-(2-氟-5苯基-笨基）_丨_嗎淋_2_基_ι_苯基_乙醇鹽酸鹽 87047 -60- 200413339

依循實例18b之2-(2-氟-6-氯-苯基）小嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽之合成程序且未做重要變化，獲得標題化合物。 lH NMR (300MHz5 CD3OD D4) δ ： 2.35-2.48 (d? 1H)5 2.77-2.91 (t? 1H)，2.91-3.04 (m，1H)，3.04-3.16 (m，1H)，3.22-3.28 (m，1H)， 3J0-3.42 (m，1H)，3.66-3.87 (m，2H)，4.01-4.14 (d，1H)，6.70-6.89 (m，5H)，6.98-7.Π (m，4H)，7.14-7.25 (m，4H)。LCMS (12分鐘方法）[M+H]+ = 378 @ Rt 5·22分鐘。主要峰。本發明化合物之固相合成其中ArHf、經芳族基取代（亦即吡啶基、嘍吩基及視情況取代之苯基）之本發明化合物可使用下列所示路徑（黑色點代表聚苯乙烯樹脂）之固相合成。

87047 -61- 200413339 該順序較好在聚苯乙晞樹脂上進行，且樹脂結合之中間物未予特徵化。 i) 碳酸對-硝基苯樹脂（Novabiochem)之整份（52毫克，0.05毫莫耳）分散於4.5毫升MiniBlock反應管（Mettler-Toledo)中。於各樹脂中添加DMF (0.5毫升）接著添加0.2M之2-(2-溴-苯基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇之DMF溶液（0.5毫升，0.1 毫莫耳）。密封該管且藉軌道搖晃攪動24小時。樹脂接著予以過濾並以DMF (3X 1.0毫升）、二異丙基乙基胺（0.25毫升）之DMF (Γ.0毫升）及最後以DMF (4X1.0毫升）洗滌。 ii) 於各樹脂中添加2M視情況取代之芳基硼酸之DMF溶液 (0.5毫升，1.0毫莫耳）、0.5M三苯遴之DMF溶液（0·2毫升，〇·1毫莫耳）、0.25Μ之乙酸Pd(II)之DMF溶液（0.2毫升，0.05 毫莫耳）及1.25M之碳酸铯之水溶液（0.1毫升，0.125毫莫耳）。密封管，藉軌道搖晃攪動並在80°C加熱20小時。反應接著冷卻至周圍溫度且樹脂以DMF (2 X 1.0毫升）、 MeOH(3Xl.O 毫升）及 DCM(4X1.0 毫升）洗滌。 iii) 於各樹脂中添加TFA/H20混合物（95:5v/v，1毫升）。密封管並藉軌道搖晃攪動6小時。反應過濾且以DCM (2X2毫升）洗滌。合併適當滤液且合併洗液及真空蒸發移除揮發成分。各樹脂溶於MeOH (1毫升）且溶液施加至“6〇11_洗滌之SCX-2匣（0.5克/3.0毫升）上（Jones層析儀）。藉重力排出後，該匣以MeOH (2.5毫升）洗滌接著產物使用2M之氨之MeOH溶液（2.5毫升）溶離。真空蒸發移除揮發成分後，獲得所需產物，其藉製備性LCMS純化。 87047 -62- 200413339 f牝方法製備下列： ^125 2-(4，、，、甲基-聯苯-2-基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT (6分鐘梯摩\。

2-(4 J 3.11分鐘，[M+H]+ 374.2。度）3

2_(4，田 ^ ’氯-聯苯基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT (6分鐘梯 ·36分鐘，[M+H]+ 394.2。氣基-聯‘苯-2 -基）-1 -嗎^林-2 -基-1 -冬基·乙醇’ RT (6分鐘棒户h， + 反）1 2_37分鐘，[M+H]+ 390.2。 ^!U8 RT (6分鐘梯 2-(3 ’ t 、氣-聯笨-2-基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇度）q .39分鐘，[M+H]+ 378.4。 RT (6分鐘梯 -63- 1 (3、氯-聯苯基嗎啉基-^苯基-乙醇度）2·53分鐘，[Μ+Η]+ 394·4。； 2 2-(3，、审备甘基-聯丰-2-基）-1-嗎淋-2-基-1-苯基-乙醇，rt (6分叙梯度）2·31分鐘，[M+H]+ 390.4。實例31 2_(2、甲基-聯苯_2-基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT (6分鐘梯度）2·45分鐘，[M+H]+ 374.4。實例32 (3 ’ 氣-聯丰-2-基）-1-嗎淋-2-基-1-苯基-乙醇，rt (6分 87047 200413339 鐘梯度）3.71 分鐘，，[Μ+Η]+ 428·3。實例33 2-(2’，4、二甲基-聯苯-2-基）-1-嗎啉-2-基-1-苯基_乙醇，RT (6 分鐘梯度）3.59分鐘，[m+H]+ 388.4。實例34 2-(2’，4’·二甲氧基_聯苯_2•基）小嗎啉心基苯基-乙醇，灯 (6分鐘梯度）3.33分鐘，[m+H]+ 420.4。實例35 丄、-嗎，林_2_基小苯基·2_(2_晚咬_3去苯基）_乙醇，Μ⑽鐘梯度）2.17分鐘，[m+h]+ 361.4。實例36 1- 嗎淋-2-基小苯基-2_(2_,塞吩_3_基_苯基）_乙醇，3·25分鐘， [Μ+Η]+ 366.4 〇實例37 2- (3’，4’_二氯-聯苯_2_基）+嗎啉-2_基+苯基_乙醇，rt 0分鐘梯度）3.56分鐘，[μ+Η]+ 428.1。本發明化合物之藥理輪廓可如下證明。所有上述例舉之化合物均發現使用下述閃爍鄰近分析測定，對去甲腎上腺素運載蛋白展現之Ki小於500 ηΜ。再者，使用下述閃爍鄰近分析，上述所有例舉之化合物發現相對於血清素及多巴胺運載蛋白可選擇性抑制該去甲腎上腺素運載蛋白至少5 倍。胺Ί甲血清素運盤唇命々穩定細胞株之 87047 -64- 200413339 使用標準分子選殖技術產生表現人類多巴胺、去甲腎上腺素及血清素運載蛋白之穩定細胞株。使用聚合酶鏈反應 (PCR)以自適當cDNA庫單離及擴增各三個全長cDNA。使用下列公開之序列資訊設計PCR之引子：人類多巴胺運載蛋白：基因庫M95167。參考文獻： Vandenbergh DJ，Persico AM及Uhl GR。人類多巴胺運載蛋白 cDNA預測降低之糖化作用、扮演新穎之重複元素及提供人種二同型TaqI RFLPs。分子腦部研究（1992)卷15，第161-166 頁。 … 人類去甲腎上腺素運載蛋白。基因庫M65105。參考文獻： Pacholczyk T，Blakely，RD及 Amara SG 〇可卡因-及抗抑鬱-敏感性人類去甲腎上腺素運載蛋白之表現選殖。Nature (1991) 卷 350，第 350-354頁。人類血清素運載蛋白：基因庫L05568。參考文獻： Ramamoorthy S，Bauman AL，Moore KR，Han Η，Yang-Feng T， Chang AS，Ganapathy V及Blakely RD 〇抗抑鬱-及可卡因-敏感性人類血清素運載蛋白：分子選殖、表現及染色體局部化。美國國立科學院會議錄（1993)卷90，第2542-2546頁。使用標準接合技術經PCR產物選殖入哺乳類表現載體上 (如pcDNA3.1 (Invitrogen))。接著使用構成物使用市售脂轉染試劑（LipofectamineTM-Invitrogen)依循製造商指示穩定地轉染 HEK293細胞。用以測定試驗配位體在去甲腎上腺素運載蛋白之親_和性之閃爍鄰近分析 87047 -65- 200413339 本發明化合物為去甲腎上腺素再攝取抑制劑且於例如閃爍鄰近分析中帶有優異活性（如J· Gobel，D.L· Saussy及A. Goetz，藥理學毒物學期刊（1999)，42，237-244)。因此於以編碼人類去甲腎上腺素運載蛋白結合蛋白質之DNA轉染之細胞株中結合至去甲腎上腺素再攝取位置之3H-尼索汀 (nisoxetine)用以測定配位體在去甲腎上腺素運載蛋白之親和性。細胞膜製劑：自大量製造可表現經選殖之人類去甲腎上腺素運載蛋白之HEK-293細胞之細胞糊膏在4體積之含300 mM NaCl及5 mM 1^1’口117.4之5〇111]\/1丁1^-11(1：1中均質化。均質物離心兩次 (40,000g，1〇分鐘，4°C )而第一次離心後粒片再懸浮於4體積之含上述試劑之Tris-HCl緩衝液中，及第二次離心後再懸浮於8體積之該緩衝液中。懸浮之均質物離心（100g，10分鐘， 4 C )且保留上澄液並再離心（4〇,〇〇〇g，20分鐘，4°C )。粒片與10% w/v蔗糖及〇·1 mM苯基甲基磺醯氟（PMSF)—起再懸浮於含上述試劑之Tris-HCl緩衝液中。使用前該細胞膜製劑整份儲存於-8(TC。細胞膜製劑之蛋白質濃度使用bicinchoninic 酸（BCA)蛋白質分析試劑套組（購自Pierce)測定。 [3h]_尼索汀結合分析： 96洞微滴定盤各洞中設定成含下列： 50微升 2 nM [N-甲基-3H]-尼索汀鹽酸鹽（70_87Ci/毫莫耳，得自NEN生命科學產物公司） 75微升分析緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.4含 300 mM NaCl及 87047 -66- 200413339 5 mM KC1) 25微升試驗化合物、分析緩衝液（全部結合）或10 μΜ解螺胺（desipramine) HC1 (非特異結合） 50微升小麥胚芽凝急素塗佈之聚（乙缔基甲苯）（WGA PVT) SPA珠粒（Amersham生物科學RPNQ0001)(10毫克/毫升） 50微升細胞膜（每毫升0.2毫克蛋白質）該微滴定盤在室溫培育10小時後於Trilux閃燦計數器中讀取。結果使用自·動雲型規套入程式（Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析而對各試驗化合物提供Ki值。血清素結合分析試驗化合物與[3H]-希妥普胺（citalopram)對其在含細胞膜之經選擇人類血清素運載蛋白之結合位置上之競爭能力使用作為試驗化合物經由其特異運載蛋白阻斷血清素再攝取之能力指標（Ramamoorthy，S·，Giovanetti，E·，Qian，Y·，Blakely, R·，（1998)生物化學期刊，273，2458)。細胞膜製劑：· 基本上類似上述含細胞膜之去甲腎上腺素運載蛋白般製備細胞膜製劑。使用前該細胞膜製劑整份儲存在-70°C。使用BCA蛋白質分析試劑套組測定細胞膜製劑之蛋白質濃度。 [3H]-希妥普胺結合分析： 96洞微滴定盤各洞中設定成含下列： 50微升 2 nM [ H]_希女普胺（60-86Ci/愛莫耳，Amersham生物 87047 -67- 200413339 科學公.司） 75微升分析緩衝液（50mMTris-HαpH7.4含150mMNaCl 及 5 mM KC1) 25微升稀釋之化合物、分析緩衝液（全部結合）或100 μΜ 氟色丁（fluoxetine)(非特異結合） 50微升 WGA PVT SPA珠粒（40毫克/毫升） 50微升細胞膜（每毫升0.4毫克蛋白質）該微滴定盤在室溫培育10小時後於Tiilux閃爍計數器中讀取。結果使用自〜動雲型規套入程式（Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析而對各未知化合物提供Ki值（nM)。多巴胺結合分析試驗化合物與[3H]-WIN35,428對其在含經選殖之人類多巴胺運載蛋白之人類細胞膜之結合位置上之競爭能力使用作為試驗化合物經由其特異運載蛋白阻斷多巴胺再攝取之能力指標（Ramamoorthy等人1998，同上文獻）。細胞膜製劑：基本上類似上述含經選殖之人類血清素運載蛋白之細胞膜般製備細胞膜。 [3H]-WIN35,428結合分析： 96洞微滴定盤各洞中設定成含下列： 50微升 4 nM [3H]-WIN35,428 (84-87Ci/毫莫耳，得自 NEN生命科學產物公司） 75 微升分析緩衝液（50mMTris-HClpH7.4含150mMNaCl 及 5 mM KC1) 87047 -68- 200413339 25微升稀釋之化合物、分析緩衝液（全部結合）或10〇 μΜ 諾米分辛（nomifensine)(非特異結合） 50微升 WGA PVT SPA珠粒（1〇毫克/毫升） 50微升細胞膜（每毫升0.2毫克蛋白質） ▲ Μ滴足盤在皇；m培育120分鐘後於Trilux閃燦計數器中讀取。結果使用自動雲型規套入程式（Multicalc，Packard， Milton Keynes，UK)分析而對各未知化合物提供Ki值。酸穩定性測定本發明北合物之酸穩定性係在6種不同pH值（HC1 〇·1Ν ’ pH2 ’ pH4，pH6，pH7 及 pH8)之緩衝溶液中在40X：歷時72小時測定。在研究開始時及3、6及24小時後取樣並藉毛細管電泳分析。此研究中所用最初樣品含0.8%不需要之差向異構體作為内標準。研究期間在不同時間點取樣並未顯示不需要差向異構體之百分比有明顯變化。此分析確認本發明化合物在酸性條件下為化學且結構穩定者。於人類肝細胞微粒體中體外測定化合物與CYP2D6之相互作微粒體P450 2D6 (CYP2D6)為一般與代謝約30%醫藥化合物有關之哺乳類酵素。再者，此酵素顯示因存在有不良及正常代謝物群結果之遺傳多型性。在化合物代謝作用中 CYP2D6之低牵涉性（亦即化合物為Cyp2D6之不良受質）為所需，以降低化合物藥理動力學中個體對個體間之任何變化。又，對CYP2D6具有低抑制劑潛力之化合物為所需，以避免與CYP2D6受質之共同投藥之藥物間之藥物-藥物相互 87047 -69- 200413339 作用。該化合物可作為受質及作為此酵素之抑制劑同時藉下列分析測試。 CYP2D6受質分析理論：此分析測定化合物在微粒體中總氧化代謝作用之CYP2D6 酵素關聯程度。本發明較佳化合物展現經由CYP2D6路徑之小於75%總代謝作用。就此體外分析而言，在奎寧環（一種CYP2D6之特異化學抑制劑）不存在及·存在下培育30分鐘後測定人類肝臟中微粒體（HLM)之氧化代謝程度。在抑制劑不存在及存在下代謝程度差異顯示CYP2D6在化合物代謝中之關聯性。材料及方法：自人類生物學系（Scottsdale，AZ，USA)得到人類肝臟微粒體（20個不同捐贈者之混合物，混合性別）。奎寧環及 β-ΝΑϋΡΗ(β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核咁酸磷酸酯，還原態，四鈉鹽）購自Sigma (聖路易，MO，USA)。所有其他試劑及溶劑為分析等級。新化學實體（NCE)原料溶液於乙腈/水中製備以達培育時乙储最終濃度低於〇_5%。微粒體培育混合物（總體積0.1毫升）含NCE (4 μΜ)、 β-NADPH (1 mM)、微粒體蛋白質（0·5毫克/毫升）及奎寧環（〇或2 μΜ)於100 mM磷酸鈉緩衝液中（pH 7·4)。該混合物在37 °C於搖晃水浴中培育30分鐘。反應藉添加乙腈（75微升）終止。樣品打泫渦且變性之蛋白質藉離心移除。添加内標準後，上澄液中NCE量藉液體層析儀/質譜儀（LC/MS)分析。培 87047 -70- 200413339 育開始時（t==o)亦取樣並類似地分析。藉液體層析儀/質譜儀進行NCE分析。10微升稀釋樣品（20 倍稀釋於移動相中）注入Spherisorb CN管柱中（5微米及2.1毫米 X 100毫米）（Waters公司，Milford，MA，USA)。由溶劑 A/溶劑B 30/70 (v/v)混合物所構成之移動相以流速0.2毫升/分鐘泵入（Alliance 2795，Waters公司，Milford，MA，USA)管柱中。溶劑A及溶劑B為甲酸銨5 X 1(T3 M pH 4.5/甲醇分別對溶劑A 及溶劑B之以95/5 (v/v)及10/90 (v/v)比例之混合物。該NCE 及内標準使用在正電喷霧離子化操作之質譜儀ZMD或ZQ (Waters-Micromass公司，Machester，UK)追縱其分子而予以定量 ° 比較在培育中奎寧環不存在及存在下代謝程度而計算 CYP2D6關聯程度（CYP2D6關聯度％)。無抑制劑時代謝程度（％)如下計算·· ί锋口口中典抑.jjj^NCE反應)時㈣一（樣品中無抑制劑之NCE反應)時間3Q X 1〇〇 (樣品中無抑制劑之NCE反應)時間〇含抑制劑時代謝程度（％)如下計算： jjj口口中…抑H?NCE反應)之NCE反應上X 1〇〇 (樣品中無抑制劑之NCE反應)時_ 其中NCE反應為LC/MS分析圖譜中Nce面積除以内標準面積’時間〇及時間3〇對應於〇及3()分鐘之培育時間。 CYP2D6關聯度（％)計算如下： Χ100 -呈度 %) 無抑制劑之代謝程度％ ^ΧΡ2Ρ@卩嚴崖分析： 87047 -71 - 200413339 理論： CYP2D6抑制劑分析評估化合物抑制CYP2D6之潛力。此藉測量由化合物對普氟醇（bufuralol) 1 ’ -¾基酶活性相較於對照組而進行。該普氟醇之1’-羥基化作用微對CYP2D6特異之代謝反應。'本發明較佳化合物展現對CYP2D6活性高於6 μΜ 之IC5G，該IC5G為獲得CYP2D6活性50%抑制作用之化合物濃度。材料及方法：自人類生物學系（Scottsdale，AZ，USA)得到人類肝臟微粒體（20個不同捐贈者之混合物，混合性別）。β-NADPH購自 Sigma (聖路易 ’ MO，USA)。普氟醇購自 Ultrafine(Manchester， UK)。所有其他試劑及溶劑為分析等級。微粒體培育混合物（總體積0.1毫升）含普氟醇1〇 μΜ、 β-NADPH (2 mM)、微粒體蛋白質（〇·5毫克/毫升）及新化學實體（NCE)(0，5及25 μΜ)於100 mM磷酸鈉緩衝液中（pH 7.4)。該混合物在37°C於搖晃水浴中培育5分鐘。反應藉添加甲醇（75 微升）終止。樣品打泫渦且變性之蛋白質藉離心移除。上澄液藉連接至螢光偵測器之液體層析儀分析。於對照組樣品 (0 μΜ NCE)及於在NCE存在下培育之樣品中追蹤1，-羥基普氟醇。NCE之原料溶液於乙腈/水之混合物中製備以達到培育中最終乙腈濃度低於1 .〇%。樣品中Γ-羥基普氟醇之測定藉液體層析儀以螢光測定器偵測如下進行。25微升樣品注入Chromolith Performance RP-18e管柱（100毫米 χ4·6毫米）（MerckKGAa，Darmstadt，德國） 87047 -72- 200413339 中。移動相（由溶.劑A及溶劑B之混合物所構成，其比例依據下列變）以流速1毫升/分鐘泵入管柱：時間（分鐘）溶劑A(%) 溶劑B(%) 0 65 ~ ~^~~ 2.0 65 35 2.5 0 100 5.5 0 100 6.0 65 35 溶劑A及溶劑B由〇.〇2 Μ二氫磷酸卸緩衝液pH 3/甲醇以 90/10 (v/v)(對溶劑A而言）及10/90 (v/v)(對溶劑B而言）之混合物所構成。操作時間為7.5分鐘。藉由螢光測定器偵測以λ 252 nm消光及λ 302 nm發射追蹤1，-羥基普氟醇之形成。藉測量在NCE存在下（已知濃度之NCE)形成1，-經基普氟醇形成抑制作用相較於對照組樣品（無NCE)之百分比而計算 NCE對 CYP2D6之 IC5〇。形成1’-羥基普氟醇之抑制作用百分比計算如下： —[齋j形成之Γ-羥基普氟醇)一（含抑制劑形成之1，-羥基普氟醇） (無抑制劑形成之Γ-羥基普氟醇）形成1’-羥基普氟醇之抑制作用百分比所計算之IC5Q計算如下（假設為競爭抑制作用）： ----MCE濃度X(100—抑制百分比)_ 抑制百分比孩1C%估算係假定若抑制作用介於20%及80%之間有效 (Moody GC ’ Griffin SJ，Mather AN，McGinnity DF，Riley RJ， 1999 °藉主要人類肝臟細胞色素P450 (CYP)酵素催化之活性元王自動化分析：評估人類CYP抑制作用潛力。Xenobiotica， 29〇) : 53-75) 〇 87047 -73-

Claims

200413339 拾、申請專利範園· 1· 一種式（I)之化合物， ΑΓ1

其中 Rx為 Η ; Ry為Η或CVC4烷基；各Rz獨立為11或CrC4烷基； X代表0 ; Y代表OH或OR ; R為C1-C4燒基； Ar々苯基或5-或6-員雜芳基環，其各可經1、2、3、4或5 個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自下列之取代基取代：CrC4燒基、〇(CrC4烷基）、s(CrC4烷基）、鹵基、#1基、晚啶基、p塞吩基及視情況經1、2、3、4或5個各獨立選自鹵基、CrC4烷基或烷基）之取代基取代之苯基；及 Aq為苯基或5-或6-貝雜方基ί募’其各可經1、2、3、4或5 個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自烷基、烷基）及鹵基之取代基取代；其中各上述Ci-C#烷基視情況經一或多個卣原子取代；或其醫藥可接受性鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 87047 200413339 Aq為苯基、吡4基、嘧啶基、嘧唑基、異嘧唑基、噚唑基、異吟峻基、T2塞吩基、吱喃基、咪峻基、三峻基、4 二唑基或嘧二唑基，其各可經1、2、3、4或5個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自下列之取代基取代：CVC4烷基、OCCVQ烷基）、SCCVC4烷基）、自基、羥基、p比淀基、p塞吩基及視情況經1、2、3、4或5個各獨立選自鹵基、CrC4烷基或〇(CrC4烷基）之取代基取代之苯

基；及 Ar2為苯基、桃淀基、喊淀基、碟峻基、異遠嗤基、p号吐基、異噚唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或三唑基，其各可經1、2、3、4或5個（視可提供之取代位置數量而定）各獨立選自下列之取代基取代：CrC4烷基、0(C「C4烷基）及1¾基；其中各上述CVC4烷基視情況經一或多個鹵原子取代。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：

Ar!為未經取代之苯基或經1、2、3、4或5個各獨立選自 Ci-C4燒基、0(Ci-C4燒基）、S(CrC4燒基）、鹵基及視情況經鹵基、CrC4烷基或〇(CrC4烷基）之取代基取代之苯基之取代基取代之苯基；及 Ah為未經取代之苯基或經1、2、3、4或5個各獨立選自 C1-C4燒基、C(CVC4燒基）及鹵基之取代基取代之苯基；其中各上述C1-C4烷基視情況經一或多個鹵原子取代。 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物，係由式（II)所示者： 87047 -2 - 200413339

其中以1及R2各獨立選自Η、CVC4烷基、0(CrC4烷基）、 S(Ci_C4燒基）、鹵基及苯基，及 R3係選自Η、cnc4烷基及鹵基；其中各上述CrC4烷基視情況經一或多個鹵原子取代；或其醫藥可接受性鹽。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中&係選自crC4烷基、〇(CrC4烷基）、F及Ph其中各上述crC4燒基視情沉經一或多個自原子取代。 6.如申請專利範圍第4項之化合物，其中1係η或F。 7·如申請專利範圍第4項之化合物，其中化係η。 8·如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中Ari包含附接在 2-位置之取代基。

或其醫藥可接受性鹽。 10. —種下式之化合物， 87047 413339

11· 一種下式之化合物，

12· —種下式之化合物

h3c—〇或其醫藥可接受性鹽。 13. 如申請專利範圍第1、八札 9、10、11或12項中任〜瑁之泛物，係作為醫藥用途者。八 14. 如申請專利範圍第卜人物^ 〇、11或12項中任〜項之。作4去甲腎上腺素再攝取之選擇性抑㈣去種如申請專利範園第1項之化合物之用途：議療哺乳類中與去甲腎上腺素功能不全、’、係用於: 6.—種如申請專利範園第1項之化合物之4又叛病。造供治療哺乳類中與去甲腎上腺素^，係用於集病之醫藥。此不全有關之疾 87047 200413339 17· —種用以於哺·乳類中選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第1、2、 9、10、11或12項中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性稀釋劑、賦型劑或載劑。 18. —種用以於哺乳類中與去甲腎上腺素功能不全有關之疾病之醫藥組合物，包括有效量之如申請專利範圍第丄項之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性稀釋劑、賦型劑或載劑。 19. 如申請專利-範圍第15、16及18項中任一項之醫藥組合物或用途，其中該疾病係選自神經系統病況，係選自易感疾病及戒除徵候群、調節疾病（包含壓抑情緒、焦慮、混合之焦慮及壓抑情緒、傳導干擾及混合之傳導及情緒干擾）、年齡相關之學習及精神疾病（包含阿茲海默氏， (Alzheimer’s)疾病）、酒精上瘾、神經性厭食症、淡莫、因一般藥物病況引起之注意力缺乏疾病（ADD)、注意力缺乏反應過度疾病（ADHD)包含主要非注意型adhD及主要反應過度-衝動型ADHD、兩極性疾病、神經性貪食症、慢性疲勞徵候群、慢性或急性壓力、認知疾病包含溫和認知受損（MCI)及與精神分裂症有關之認知受損 (CIAS)、傳導疾病、更替性精神病疾病、阿兹海默氏型叛呆（DAT)、抑鬱（包含青少年抑鬱及小兒抑鬱）、沮喪徵候群、感情調節不全、纖維肌痛及其他軀體疾病（包含身體疾病、轉化疾病、疼痛疾病、臆想病、身體技藝疾病、未分化之身體疾病及身體類型之N〇s)、普遍化焦慮 87047 200413339 疾病、低反應·狀態包含直立低血壓、尿失禁（亦即壓力尿失禁、真貫壓力尿失禁及混合尿失禁）、吸入疾病、中毒疾病、躁狂、偏頭痛、神經病理性疼痛、尼古丁上瘾、肥胖症（亦即包含體重肥胖或過度肥胖病患）、肥胖 ^迫性疾病及相關病譜疾病、對抗藐視疾病、疼痛包含慢性疼痛、神病病理疼痛及抗感受傷害疼痛、驚恐疾病、末梢神經疾病、外傷後壓力疾病、經前不安疾病（亦即經别徵候群及後黃體素期不安疾病）、牛皮癖、精神活化物質使-用疾病、精神疾病（包含精神分裂症、分裂性易感及精神分裂病樣疾病）、季節性易感疾病、睡眠障礙（如輕度麻醉及遗尿）、社會恐懼症（包含社會焦虞疾病）、特殊發展疾病、選擇性血清素再攝取抑制作用 (SSRI)“枯竭”徵候群（亦即最初令人滿意期過後無法對 SSRI維持令人滿意之反應之病患）、TIC疾病（如托雷特氏 (Tourette’s)疾病）、香煙上癮及脈管痴呆。 20. 如申請專利範圍第15、16及18項中任一項之醫藥組八物或用途，其中該疾病係選自注意力缺乏過度反應疾病、 ADHD 〇 21. 如申請專利範圍第15、16及18項中任一項之醫藥組八物或用途，其中該疾病係精神分裂症。 22· —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第i、2、&、^、 11或12項中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性稀釋劑、賦型劑或載劑。 ' 23. —種式（IV)之化合物， 87047 200413339 ο

Αγ2 Pg (IV) 其中Pg代表Ν-保護基且所有其他變數如申請專利範圍第 1項中式（I)之定義。 -7 - 87047 200413339 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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