TW200412969A

TW200412969A - New antagonist derivatives of the vitronectin receptor, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TW200412969A
Application number: TW092131850A
Authority: TW
Inventors: Jean-Marie Ruxer; Jean Michel Lefrancois; Bertrand Heckmann
Original assignee: Proskelia Sas
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2004-08-01
Also published as: CO5700761A2; HK1076277A1; FR2847254A1; FR2847254B1; US20060052398A1; KR101140752B1; CN1738817A; AR077476A2; SI1565467T1; JP4567459B2; AU2003299330B2; RU2005119163A; CN101928287A; PT1565467E; AU2009212779B2; DK1565467T3; PL376866A1; KR20050083926A; CY1112218T1; CA2506310C

Description

200412969 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明之目的爲透明質蛋白受體之新穎拮抗劑衍生物、彼之製法 '彼作爲藥品之應用，以及含彼之醫藥組成物。本發明之目的爲式（I )化合物：

R1 其中R]、R2、R3、R4和G具有指示於下之意義以及其生理上可接受的鹽和其前藥。式（I )化合物爲一種具有藥理學活性且因此可作爲藥品使用之化合物。他們爲透明質蛋白受體的拮抗劑及細胞黏著抑制劑且他們抑制破骨細胞媒介的骨耗損。因此他們可用於治療或預防治療至少部份由骨耗損的不良增加所引起之疾病’例如骨質疏鬆症。本發明之目的也爲一種製備式（1 )化合物之方法、彼特別是作爲藥品的應用以及含彼之醫藥組成物° 【先前技術】骨固定進行一種包括骨耗損和骨形成的動態過程。@ 些過程經由特殊化細胞媒介。骨形成是礦物基質被骨母細胞沈積的結果及骨耗損是破骨細胞溶解此骨基質的結果° -5 - (2) (2)200412969 多數的骨疾病是由於骨形成和骨耗損之間的平衡被干擾而引起。骨質疏鬆症以此骨基質的乾損失爲特徵。經活化之成熟破骨細胞在黏著至骨基質之後經由分解蛋白質酵素的分泌而再吸收骨及黏著區側之始基（proton )，當破骨細胞本身從骨分開時，在骨表面產生凹陷或空洞。硏究顯示骨上的破骨細胞之固定由受體：整合素媒介。整合素爲媒介細胞/細胞且更特別是細胞/基質黏著過程的受體，包括特別是作爲血小板受體的a Ilb /3 3 (纖維蛋白原）和作爲透明質蛋白受體的α、,点3的超級家族。包含RGD單位之肽和抗a v 0 3抗體已知他們抑制齒質的再吸收作用和預防破骨細胞黏著在礦物化基質上之能力 (Horton 等人，Exp. Cell. Res. ( 1991) ，195，3 6 8 )。從蛇毒單離之肽Echistatin也包含RGD單位且被描述作爲破骨細胞黏著至骨的抑制劑且在活體外培養組織中 (Sato 等人，J. Cell. Biol . ( 1 99 0 ) ，111，1713)和在鼠活體內（費雪等人，內分泌學（1 9 9 3 ) ，1 3 2，1 4 1 1 ) 爲有效的骨耗損抑制劑。 α V /5 3受體爲一種穿膜糖蛋白，其在很多細胞，包括內皮細胞、平滑肌細胞、破骨細胞和癌細胞中表現，其因此導致根據本發明式（I )化合物的多種作用。事實上，在破骨細胞的膜中表現之α V々3受體爲黏著 /再吸收過程的基礎，有助於細胞 c y t 〇 s k e 1 e t ο η的組織，和涉及骨質疏鬆症。在主動脈平滑肌細胞表現之α v θ 3受體，刺激他們遷移至neointima，其導致動脈硬化的形成 -6- (3) (3)200412969 和狹窄的後-血管母細胞（a n g i ο p 1 a s t i c )復發的發生（布朗等人，Cardiovascular Res. ( 1 9 9 4 ) ，28，1815)。內皮細胞分泌生長因子爲內皮之有絲分裂原且會有助於新血管的形成（血管生成）。 α V yS 3整合素的拮抗劑因此可導致由血管生成性血管的 apoptosis誘發之癌腫瘤的退化（Brook等人，細胞 (1 9 94 ) 79, 1 1 5 7 )。

Cheresh等人（科學1995，270，1500)已描述抗 a v々3-抗體或α ν Θ 3受體的拮抗劑，其在鼠眼睛中抑制由 bFGF誘發之血管生成的過程，一種可用來治療視網膜病 (特別是糖尿病患者）的性質。專利申請案 WO-A-94/12181揭述芳族或非芳族取代系統和 WO-A- 94/0 8 5 7 7揭述作爲纖維蛋白原受體的拮抗劑和血小板聚集的抑制劑之經取代之雜環。EP-A- 5 2 8 5 8 6 和EP-A- 5 2 8 5 8 7揭述被胺烷基或雜環取代之苯丙胺酸衍生物和 WO-A- 9 5 /3 2 7 1 0揭述作爲因破骨細胞之骨耗損的抑制劑之芳基衍生物。W 0 - A - 9 6 / 0 0 5 7 4揭述苯並二氮呼和 WO-A- 96/0 073 0揭述作爲透明質蛋白受體的拮抗劑之抑制纖維蛋白原受體的化合物，特別是連接至5個氮成員的環之苯並二氮呼。W098003 95、W099/3 245 7 和 W099/3 762 1 揭述透明質蛋白受體的酪胺酸衍生物拮抗劑。EP 0 8 2 099 1 申請作爲透明質蛋白受體的拮抗劑之環烷基衍生物。已進行其他的硏究，其可能表示式（I )的衍生物顯示作爲透明質蛋白受體之拮抗劑和經由破骨細胞媒介之骨 (4) (4)200412969 耗損的拮抗劑之活性。【發明內容】本發明之一目的爲一種式（I )之化合物

於其所有異構物形式’單獨或混合物，以及其生理上可接受的加成鹽，其中 _ G表示 R7R8N-C ( =NR6) -NH-CO-Het-NH-CO-;

Het-NH-CH2-，

Hei-，

Het表示單環或多環系統，各環由4到i〇個芳族或非芳族成員組成’該環或該等環之至少一個包含]到4個氮原子’被一或多個R9基取代或非被取代 -R】表示氫原子；（C5-Cl4) _芳基；（CVCi4) _芳基-(Cl-⑺-院基-基團；非被取代或被包含1到4個碳原子的烷基及/或醯基單取代或二取代之胺其· -R表不氫原子，鹵素原子；硝基；包含i到4個碳原子的烷基；#被取代或被包含】到4個碳原子的烷基及冬 (5) 200412969 /或醯基單取代或二取或-(CH2 ) G|〇r5 基代之胺基；-(CH2 ) 0-2-CO2R5 基； -氫原子 -C02R5 基， -S〇2R5基或 -表不單環或多環系統，各環由4到1 〇個芳族或非

芳族成員組成’該環或該等環之至少一個包含1到4個選自N、0或s的雜原子，被一或多個R9基取代或非被取代， -R 表示 OH; (c]_c8) _ 院氧基·；（C5_Cl4) _芳基_ (Cl-C4) ~ 烷氧基(C5-Ci4) _ 芳氧基 (c3_Ci2) _環知"氧基-’ （C 3 - C ] 2 )-環烷基-(C】-C 4 )-烷氧基-;(C】- \ (

〔〇：”(：4)-烷氧基-;((：5-€14)-芳基-((：]_04)-烷 _氧|基_((：]44)烷氧基(c]_c8)二烷胺羰基甲氧基-’ （c5-c]4)-芳基-(c]_c4)-二烷胺羰基甲氧基-;非被耳又代或被（CVC4)-烷基及/或（C5-C]4)-芳基及/或（c5-c】4)-芳基-(c】-c4)-烷基-基團及/或（c5_Cl4 )-醯基單耳又代或二取代之胺基；或胺基酸D或L的殘基；汉、表不（C〗-C；8)-院基，（C5-C14)-方基，（C.5-C】4 )-芳基-(Cl-C4 )-烷基-;(C3-C】2 )-環烷基或（c3-C】2 )-環烷基·（ c]-c4)-烷基-，雙環烷基-(Κ4) -烷基…三環烷基-(c ] - C 4 )-烷基-，該芳基、烷基、環烷 ® '雙環烷基和三環烷基爲非被取代或被一或多個所選之 -9- (6) (6)200412969 R9基取代； -R6表示氫原子；羥基；硝基、（C「C6 )-烷基-0_ CO-;或（C〗-C6)-烷基- 0- C0-0-基； -R7和R8彼此獨立表示氫原子或非被取代或被R9基取代之； -R9表示鹵素；胺基；硝基；羥基、（)-烷氧基(C1-C4)-院硫基殘基，（C1-C4)-院氧端基-，非被取代或被一或多個鹵素原子、（C5-C14)-芳基、 (C5-Cm )-芳基-()-烷基-取代之（Ci-C8 )-烷基，所有可在式（I )化合物中發現幾次的基，例如 R3 基，彼此獨立且可爲相同或不同。烷基可爲直鏈或支鏈，飽和或單·或多不飽和。這也應用於當他們具有取代基或當他們包含在基團中例如烷氧基、烷氧羰基、芳烷基或雜芳烷基時。 (C 1 - C 8 ) •院基代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，這些基之正-異構物、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3 -甲基戊基、 2^,4 -三甲基己基、第二-丁基、第三-丁基、第三-戊基。較佳基之中可提及（)-烷基例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、和第三-丁基。較佳烷基表不甲基或乙基。環烷基可爲單環、二環或三環。他們爲例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環 -10- (7) 200412969 癸基、環Η——基、環十二基、環十四基、或環十八基，如果適當，可被例如包含1到4個碳原子之烷基取代。作爲經取代之環烷基，可提及4 -甲基環己基和2，3 -二甲基環己基。

二環烷基和三環烷基可爲非被取代或在任何的位置被取代，例如被一或多個氧基及/或1或多個相同或不同的烷基例如甲基或異丙基和較佳甲基取代。二或三環基的連接鍵可位於所有分子的位置。該鍵可位於橋聯碳原子或其他碳原子之一。此鍵也可發生於任何立體化學的位置，例如外向或內向。作爲二環烷基或三環烷基的例子，可提及获基（camphanyl與bornyl )、金剛烷基例如丨·金剛院基或2_金剛烷基、¥基（caranyl)、表異莰基、表莰基、降莰基或降蒎基。鹵素代表氟、氯、溴或碘。術語（C 5 - C ] 4 )-芳基代表

-雜環（c5-c14)-芳基卜（c5_Ci4) _雜芳基），其中一或多個的環碳原子被雜原子例如氮、氧或硫置換， -或環碳（C6-Ci4 )-芳基c 在環碳（c6-c]4)-芳基之中，可提及苯基、蔡基、聯苯基、® 基絲基和相當特別地Θ基、W基和苯基。牛寺別是苯基，可爲非被取 j完基，特別是（c「c4) 、C】-C8 )-烷氧硫基、鹵除非另有指不，否則芳基，代或被一或多個選自（C】-C8 ) 院基、羥基、（C】-C8 )-烷氧基 (8) 200412969 素例如氟、氯和溴、硝基、胳# 月女基、（Ci-C4 )烷胺基、二一 ()烷胺基、三氟甲其赛、羥基、亞甲二氧基、氰基、胺羰基、（C ] - C4 )烷胺销哎氣基、二-(Cl_C4 )烷胺羰基、羧基、（C 1 · C 4 )-烷氧羰其 &基、苯基、苯氧基、苯甲基和苯甲氧基的相同或不同基取代。在單取代苯基的情況中，取代基可於位置2、3或 4，和較佳在位置3或4。在％# #本基被二取代的情形中，取代基可在位置2,3或2,4或？ < 或2,6 或3,4或3,5。較佳，在二取代苯基中，二個的 1U取代基是在位置3,4。當這個苯基被三取代時，位置如下. I .2、3、4 或 2、3、5 或 2、 3、6 或 2、4、5 或 2、4、a， 0戥3、4、5。同樣地，萘基或其他芳基可在任何位置被取# ^ ®取代，例如1-萘基在位置2-、 3-、4-、5-、6-、7-、和 8 一及萘基在位置1-、3-、4-、 5 -、6 -、和 Ί。 5-1】4)-芳基也可李〜 ^ 表7Κ單環或多環芳族系統，其 2、3、4或5個的

C.-C 中* &」π %」_ ^環碳原子被雜原子，特別是由氮、氧：硫組成的相同或不同基置換。在雜環（c5. Cm)方基（（C5-Ci4-雜芳基））之中可提及2_吡啶基3吡啶g 4吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、吡D疋基、吡I]井基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、呔卩井基、D奎啉_、異喹啉基、。奎喏啉基、喹唑啉基、Π半琳基、Θ -昨琳基亦或這些基的苯並稠合、環戊-環己-或运庚-稠合彳汀生物。雜環系統可被上述環碳系統之相 - 12- (9) (9)200412969 同取代基取代。包a在式（I )化合物中的光學活性碳原子可彼此獨立地表示r組態或s組態。式（1 )化合物可於純對映異構物或純非對映異構物的形式或於對映異構物的混合物的形式，例如於消旋物或 #對映異構物之混合物的形式。本發明一目的因此爲純對映異構物、這些對映異構物的混合物，純非對映異構物和這些非對映異構物的混合物。本發明係有關二或超過二種式（I)立體異構物的混合物和這些立體異構物在該混合物中之全部比例。式（I )化合物’如果適當的話，可以E異構物或z 異構物的形式存於。本發明一目的因此爲純E異構物，純 Z異構物和於任何比例的E/Z混合物。本發明也有關式（I )化合物的所有互變異構物形式’考慮有關例如以式（I)表示的形式，具有（3 = C ( =NR6 ) -NH-CO-，其中醯基胍以-C〇-N = C ( NHRi ). NR2R7基的形式存在之形式，和其他以氫原子的不同位置而不同之所有形式。非對映異構物，包括E/Z異構物，可分離成個別異構物，例如藉由色層分析法。消旋物可藉由標準方法例如掌性相色層分析法或解析方法分離成二個對映異構物。式（I )化合物的生理上可接受的鹽特別是可被藥學上使用的鹽或生理上使用的非毒性鹽或鹽。 -13- (10) (10)200412969 當式（I)化合物包含酸基例如羧酸時，他們爲例如驗或鹼土金屬的鹽例如鈉、鉀、鎂、鈣鹽，以及該等與生理上可接受的四級錢離子所形成的鹽和與酸例如氨和生理上可接受有機胺例如例如三乙胺，乙醇胺或參-(2 -羥乙基）胺的加成鹽。當式（I )化合物包含鹼基時，他們可與酸形成加成鹽，例如與無機酸例如氫氯酸、硫酸、磷酸或與有機羧酸例如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁嫌二酸、酒石酸、甲烷磺酸或對甲苯磺酸形成之加成鹽° 包含鹼基和酸基（例如胍基和羧酸）之式（I)化合物可以兩性離子（甜菜鹼）的形式存在，其也包括在本發明中。如適當，生理上可接受的Q -陰離子可包含在包含帶電銨之式（I )化合物中。較佳有機或無機非毒性之生理上可接受和特別是藥學上可接受的酸之單價陰離子或是多價陰離子的同等物，例如上述酸之一的陰離子或陰離子同等物，可用於形成加成鹽。 Q ^可爲例如選自氯、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁燒二酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽的群組之陰離子（或陰離子同等物）之一。式（ϊ)化合物的鹽可藉由熟習該項技術者已知的標準方法，例如藉由在溶劑或分散劑中合倂式（I )化合物 -14- (11) (11)200412969 與有機或無機酸或鹼或藉由陽離子或陰離子交換從其他鹽獲得。本發明也包括式（I )化合物的所有鹽，他們因爲其低生理上可接受性而不能夠直接作爲藥品使用，·但可作爲中間產物產物使用以實現式（I )化合物後來的化學修正或作爲製備生理上可接受的鹽之起始產物。本發明也包括式（I )化合物的所有溶劑合物例如水合物’與醇形成之溶劑合物，和所有式（I )化合物的衍生物，例如酯、前藥和其他生理上可接受的衍生物，以及式；（I )化合物的新陳代謝產物。本發明的一更特別之目的爲其中 G表示 Het、Het-NHCO-或Het-NH-CH2-基之式（I )化合物，其中Het表示：

15- (12) 200412969

本發明的一更特別之目的爲如上述定義之式（I )化合物，其中R3爲：

-16- (13) (13)200412969 以及其醫藥上可接受的加成鹽。本發明的一更特別之目的爲如上述定義之式（I )化合物，其中R3爲苯甲氧羰基，以及其醫藥上可接受的加成鹽。本發明的一更特別之目的爲如上述定義之式（I )化合物，其中R2爲氫，包含1到4個碳原子的烷基，且非常特別的是甲基或乙基，或氟原子以及其醫藥上可接受的加成鹽。本發明的一更特別之目的爲如上述定義之式（I )化合物，其中： • G表示

以及其醫藥上可接受的加成鹽。本發明的一更特別之目的爲如上述定義之式（I )化合物，其中： G表示

-17- (14) (14)200412969 R1表示氫原子 R2表示氫原子、氟原子、甲基或乙基， R3表示苯甲氧基羰氧基 R4表示羥基或C】-C4烷氧基，以及其醫藥上可接受的加成鹽。本發明的一特別之目的爲式（I )化合物，其名稱如下： 3-[[5-乙基-6-[4-(1，2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸， 3-[[5-乙基-6-[4-[(1，2,3,4,5,6-六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰基]-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基] 丙胺酸 3-[[6-[4- ( 1，2,3,4 -四氫-158·•瞭陡-7-基）-1-_Π定基]- 5 -甲基-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 3-[[6-[4-[ ( 1，253545556 -六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰基]-1-哌啶基]-5 -甲基-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 3-[[5 -乙基- 6- [4- ( 1，2,3,4 -四氫-1，8·嘹啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基;Ι-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯 3-[[6-[4- ( 1，2,3,4 -四氫-1,8-瞭卩定-7-基）-卜哌卩定基]· 5_甲基-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸異丙酯 3-[[5-乙基-6-[4-(1，2,3,4-四氫-1，8-瞭1]定-7-基）-1-_ 啶基]-4 -嘧啶基]胺基：1-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 -18- (15) (15)200412969 (1，卜二甲基乙基）酯 3 - [[ 5 -甲基-6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-卜哌 Π定基]-4 -嘧啶基]胺基；I-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜二甲基乙基）酯 3 - [[ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1，2，3 5 4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-Ν-(卜萘磺醯基）丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯組態（R )或（S )組態或其混合物，以及其加成鹽。本發明一目的也爲一種製備式（I )化合物之方法。化合物通常可藉由，例如在集中（converSent)合成期間藉由偶合二或多個可以式（1)化合物的向後合成 (retrosynthesis)獲得之片段而製備。爲了避免在每個合成階段期間官能基導致不要的或次級反應，在式（I )化合物的合成期間引入於先質形式之官能基（其然後轉換成所要的官能基），或藉由實現熟習該項技術者所知的適合於合成之保護基策略（Greene，Wuts有機合成中的保護基’維斯1 99 1 )暫時封阻這些官能基可爲有利的或必需的。因此式（I )化合物可根據下圖製備： -19- (16) 200412969

HO

OH N

R1 R2

R1

因此本發明之目的爲一種製備式（I )化合物之方法，其中一種式（π)的化合物

⑼ 其中R1、R2、R3和R4如前述所定義，係 a) 與一種式（ΙΠ)之化合物 -20- (17) 200412969

(III) 其中G如前述所定義，在鹼或過渡金屬偶合劑存在下反應， b ) 然後式（I )化合物任意地進行R3-NH-官能的裂解以便再生游離胺，接著_C〇2_R5或-S〇2_R5結構的r3基的縮合，及/或如果適當’進行水解和任意地進行酯化作用或醯胺化作用及/或成鹽作用。利用一種變化，本發明之目的也爲一種製備式（I ) 化合物之方法，其中 a ) 如前述所定義之式（11 )化合物與式（ΠI a )化合物反應： (Ilia)

以便獲得式（IV )的中間化合物：

-21 - (IV) (18) (18)200412969 b) 然後使式Het-NH2反應，以便獲得具有G表示 Het-NHCO-基之式（I)化合物， c) 然後所得的式（I )化合物任意地進行R3-NH-官能的裂解以便再生游離胺，接著-C02-R5或-S02-R5結構的R3基的縮合，及/或如果適當，進行水解和酯化作用或醯胺化作用及/或成鹽作用。式（Π )的化合物與式（III )或（Ilia )的哌啶衍生物的偶合作用可在位阻強鹼存在下於回流下進行。在特別是使用二異丙基乙胺。反應可在回流下從4變化到1 2小時。在式（IV )化合物的含量，當〇R爲羥基時，因此如果式（Het-NH2 )的胍與式（IV )的羧酸反應，則羧酸首先被活化。活化作用可例如使用二環己基碳化二醯亞胺 (DCCI)或使用〇-((氰基（乙氧羰基）-亞甲基）胺基）-1，1，3,3-四甲基脲陽離子（uronium)四氟硼酸鹽 (TOTU ; Konig 等人，P r 〇 c · 2 1 s t E u r 〇 p . P ep t i d e Symp.1990 ( Eds Giralt 5 Andreu ) ， Escom ，Leiden 1991，第243頁）或另一目前使用於肽合成之活化劑。除了式（Het-NH2 )之游離胍之外，胍鹽也可用在與式（IV )化合物之反應中，游離胍爲就地形成或藉由利用鹼的分開階段。式（IV )的活化羧酸衍生物與式（Het-NH2 )的胍 (或衍生物）之反應較佳以本身已知的方法於有機質子或 -22- (19) (19)200412969 非質子但爲惰性的溶劑中進行。在此情形下，使用溶劑例如甲醇、異丙醇、三級-丁醇，二甲基甲醯胺，二氯甲烷或四氫呋喃在從0 °C到這些溶劑的回流溫度範圍之溫度下，特別是在甲基或乙基酯（OR爲甲氧基或乙氧基）與胍的反應期間。式（IV )化合物與游離胍的反應有利地在惰性非質子溶劑例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷中進行，如果適當的話加入鹼例如三級-丁醇鉀、甲醇鈉或無機驗例如N -甲基嗎福啉。然而，也可使用水作爲式（IV )化合物與式（Het-NH2 )之胍的反應之溶劑，例如藉由使用鹼例如氫氧化鈉。然後處理反應混合物和如果需要，反應產物依照熟習該項技術者已知的方法純化。任意存在於從式（IV)化合物與式Het-NH2的胺或胍或從式（Π )化合物與式（III )化合物獲得之式（I )化合物中的保護基然後藉由標準方法脫去；例如三級-丁基酯基以三氟乙酸處理而轉化成羧酸，苯甲基藉由氫化作用而脫去亦或苐基甲氧羰基在二級胺存在下脫去及其他反應係使用標準方法，例如藉由醯化反應進行。爲了獲得酸（C0R4 = C02H)的衍生物之水解反應，爲了獲得酯或前藥（特別是COR4 =從對應酸開始的烷氧羰基或芳氧羰基）的酯化反應或醯胺化反應（COR4 =從對應酸開始的單或二取代之胺羰基）係依照熟習該項技術者已知的平常方法進行。 -23- (20) 200412969 特別是水解在酸介質中，三氟乙酸存在下，例如在齒化有機溶劑例如二氯甲烷中進行。如果需要，藉由熟習該項技術者已知的方法進行至生理上可接受的鹽之轉化作用。式（II)的起始化合物可根據文獻上所述之方法製備或類似地獲得。式（Π)化合物的製備說明於上述圖中，應了解本發明不被限制於這些合成或這些起始產物。對於熟習該項技術者爲了製備其他根據本發明的式（π)化合物修正本申請案中所述之合成不是非常困難。因此本發明之目的爲一種製備式（II )化合物之方法’其特徵在式（V )的化合物

其中R和R2如前述所定義，及X表示鹵素，較佳氯與式（V I )化合物在強鹼存在下反應，〇 (VI) H2N 八 HN. R3 其中R3和R4如前述所定義。 ~般’熟習該項技術已知用於完成親核性取代的反應 -24- (21) 200412969 條件下使用位阻強鹼例如：骞丙基乙胺。較佳操作在二甲基甲醯胺存在和在回流溫h發生。而且⑽4基較佳將表示位阻酯基例如三級丁氧绩其。根據本發明力變體，式的產物也可根據下圖製備： R2

R1 (lla)

根據本發明，一種製備式（I )產物之方法，其由下列所組成 a ) 種通式（IIa )的產物

G

R1 (Ha) -25- (22) 200412969 其中r1、R2、（5和x如前述所定義與式（VI )之產物反應，

R4 HN、 R3 (VI) 其中R3和R4如前述所定義，在強鹼存在下或藉由以鈀催化， φ b ) 然後式（I )的產物任意地進行R3-NH-官能的裂解以便再生游離胺，接著-C02-R5或-S02-R5結構的R3基的縮合，及/或如果適當，進行水解和任意地進行酯化作用或醯胺化作用及/或成鹽作用。式（Π a )嘧啶與通式（VI )胺的反應在類似於前述式（V )的嘧啶與通式（VI )的胺之反應的條件之條件下進行。特別地，可能在有機溶劑中例如醯胺（例如二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺）的二異丙基乙胺內’在包含90 # 。(：和反應混合物的回流溫度之間的溫度下操作。也可能藉由使用鈀（例如參（二苯亞甲基丙酮）二鈀）之觸媒作用、在氟化鉋存在下、在反應混合物的回流溫度下操作。應了解會被反應干擾的功能將被保護。這些功能之保護和釋放依照不會改變分子其餘部分的平常方法進行° 在游離胺上之-C〇2-r5或-S〇2_r5結構的R3基的縮合作用及水解作用如前述進行。式（II a )的嘧D定衍生物可藉由式（111 )的產物 -26- (23) 200412969

其中G如前述所定義，在式（v )嘧啶的二鹵·化衍生物上的作用製備，

其中R 、R2和X如則述所定義。反應有利地在位阻強鹼存在下、於反應混合物的回流溫度下進行。例如操作在後文實例中所述之條件進行和特別是在位阻胺例如二異丙基乙胺存在下，在醯胺例如二甲基乙醯胺中進行。應了解會被反應干擾的功能將被保護。這些功能之保護和釋放依照不會改變分子其餘部分的平常方法進行。式（I )化合物爲具有藥理活性之化合物和因此可作爲藥品，特別是治療或預防骨疾病、腫瘤疾病和心臟血管疾病的藥品使用。因此本發明一目的爲作爲藥品的式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽。式（I )化合物以及其生理上可接受的鹽和其前藥可投予到動物，較佳哺乳動物且特別是人類中作爲治療或預 -27- (24) (24)2(00412969 防藥品。他們可以其本身投予或以一或多種其他式（I )化合物的混合物或也以允許腸內或非經腸投予且包含有效劑量的至少一種式（Ο化合物及/或其生理上可接受的鹽作爲活性成分以及目前且藥學上惰性載體及/或添加劑之醫藥製劑（醫藥組成物）的形式投予。根據本發明之醫藥組成物允許腸內或非經腸投予，包含有效劑量之至少一種式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽作爲活性成分和一或多種藥學上惰性載體及/或一或多種平常添加劑。因此本發明一目的爲一種醫藥組成物，其包含如前述定義之式（I )化合物和一或多種賦形劑。該等藥品可口服，例如以藥九、錠劑、塗佈錠劑、膜衣錠劑、粒劑、明膠膠囊和軟膠囊、溶液、糖漿、乳膠、懸浮液或氣溶膠混合物的形式投予。然而投予可以直腸路徑，例如以栓劑的形式、以非經腸路徑’例如以可注射溶液、灌注、微膠囊或植入物的形式、以經皮路徑，例如以軟膏、溶液、顏料或著色劑的形式、以貼片形式之經皮路徑、或以其他路徑例如以氣溶膠的形式或鼻噴霧進行。根據本發明之醫藥製劑係依照本身已知的方法，藥學上惰性有機或無機載體，加至式（1)化合物及/或其生理上可接受的鹽中而製備。爲了製備藥九、錠劑、塗佈錠劑和硬明膠膠囊，可能 -28- (25) (25)200412969 使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊或栓劑的適當載體爲例如脂肪、蠟、半固體或液態多元醇、天然或修正之油類等。用於製備溶液’例如可注射溶液、乳液或糖漿的適當媒液爲例如水、醇、甘油、多元醇、糖、反轉糖、葡萄糖、蔬菜油等。用於微膠囊或植入物的適當載體爲例如gly〇XiliC酸和乳酸共聚物。醫藥製劑正常包含從0·5重量％到90重量％之式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽。除此活性成分和載體之外，醫藥製劑可包含添加劑例如，例如，稀釋劑、崩散劑、結合劑、潤滑劑、濕潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、緩衝劑以及溶劑或助溶劑或獲得延遲釋放效果之試劑和修正滲透壓力的鹽、塗佈劑或抗氧化劑。他們也可包含二或多種式（I )化合物及/或其生理可接受的鹽。而且，除至少一種或多種式（I )化合物及/ 或其生理上可接受的鹽之外，他們可包含至少一種或多種可用於治療或預防用途之活性成分。醫藥製劑（醫藥組成物）正常包含0.2到5 0 0毫克，和較佳1到2 0 0毫克的式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其前藥。式（I)化合物爲透明質蛋白受體的相當特別之拮抗劑和因此能夠例如抑制破骨細胞黏附在骨表面上和因此被破骨細胞的骨耗損。式（I )化合物的作用可在例如其中測定透明質蛋白 -29- (26) (26)200412969 結合至包含透明質蛋白受體的細胞之抑制作用的測試中被証明。有關這個測試的進一步資訊給予於下文中。作爲透明質蛋白受體的拮抗劑，式（I )化合物和其生理上可接受的鹽一般適合於治療或預防與透明質蛋白受體和其配位體之間的交互作用，在細胞-細胞或細胞·基質交互作用的過程中或其可被此類型的交互作用之抑制作用影響有關的疾病，以減輕或治癒，當需要此類型的交互作用之抑制作用時。如開頭所解釋的，該交互作用在骨耗損、在血管生成或血管平滑肌細胞的細胞增殖中扮演重要角色。其之治療或預防需要使用式（I )化合物的骨疾病特別是，質疏鬆症、高錦血症、osteopenia、例如由骨轉移病變引起、牙齒疾病例如齒周膜炎、副甲狀腺功能亢進、特別是類風濕性關節炎中的糜爛和Paget氏疾病。而且式 (I )化合物可用以減輕、預防或治療由於使用糖皮質激治療、有關服用類固醇或皮質類固醇或雄性或雌性性激素缺乏的治療所引起之骨疾病。所有的這些疾病以骨損失爲特徵，其係由於缺乏骨形成和骨破壞之間的平衡所引起且其可被抑制因破骨細胞的骨耗損有利地影響。除此作爲破骨細胞媒介之骨耗損的抑制劑之外，式（I )化合物和其生理上可接受的鹽可作爲腫瘤生長或癌轉移病變的抑制劑使用，用於發炎疾病的治療，用於心臟血管疾病的治療或預防，例如動脈硬化或再狹窄，或腎變性病或視網膜病例例如糖尿病視網膜病的治療或預防。根據本發明的化合物也可具有與其他整合素有關的活 -30- (27) (27)200412969 性，其經由三肽序列RGD ( α v /3 i、a v yS 5、a IIb /9 3 )與他們的配位體互相作用，而給予他們可用以治療病理上與這些受體有關的藥理性質。此關於整合素之活性因此使得式（I )化合物使用於預防或治療很多疾病例如上述或由 D e r m 〇 t C ο X D N § P 之出版品8 (4) 197-2051995年5月（其內容被合倂在本申請案中）中所述之疾病。因此本發明一更特別之目的爲如上述所定義之式 (Ϊ )化合物及/或其生理上可接受的鹽，其作爲具有對透明質蛋白受體的拮抗劑活性之藥品。因此本發明一更特別之目的爲如上述所定義之式 (I )化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其前藥，其作爲具有對骨耗損的抑制活性或用於治療或預防骨質疏鬆症之藥品。因此本發明一更特別之目的爲如上述所定義之式 (Ο化合物及/或其生理上可接受的鹽，其作爲具有對腫瘤生長或癌轉移病變的抑制活性之藥品。因此本發明一更特別之目的爲如上述所定義之式 (I)化合物及/或其生理上可接受的鹽，其作爲具有抗發炎活性或用於治療或抑制心臟血管疾病、再狹窄、動脈硬化、腎變性病或視網膜病之藥品。本發明一目的也爲如上述所定義之式（I )化合物及/ 或其生理上可接受的鹽於製備意欲預防或治療骨質疏鬆症的藥品之應用。 -31 - (28) (28)200412969 本發明一目的也爲如上述所定義之式（I )化合物及/ 或其生理上可接受的鹽於製備意欲抑制腫瘤生長或癌轉移病變的藥品之應用。本發明一目的也爲如上述所定義之式（I )化合物及/ 或其生理上可接受的鹽於製備預防或治療心臟血管疾病、再狹窄、動脈硬化、腎變性病或視網膜病的藥品之應用。當使用式（I)化合物時，該等劑量可在廣泛限度中改變且必需依照欲治療的人設定。此視例如所使的化合物和欲治療疾病的性質和嚴重性而定，且如使用於預防治療，則無論情況是否嚴重或急性的。在以口服路徑投予的情況中，每日的劑量一般從〇. 〇 1 變化到1 0 0毫克/公斤和較佳從0 . 1到5 0毫克/公斤，特別是從〇 . 1到5毫克/公斤例如，對於7 5公斤重爲的成人，每曰劑量可從〇 . 3變化到0.5毫克/公斤。在以靜脈內路徑投予的情況中，每日的劑量從大約〇.〇1改變到100毫克/公斤和較佳從0.05到10毫克/公斤。每曰劑量，特別是在大量投予活性成分的情況中，可分成數份例如2、3或4份。如果適當，視個別行爲而定，其可能需要投予不同的增加或減少之劑量。除了使用式（I )化合物作爲藥品之外，也可能預見他們作爲活性成分之媒液或載體以便明確地遞送這些活性化合物向目標之應用（藥物對準，參見對準之藥物遞送， R.C. Juliano，實驗藥理學手冊，100 冊，Born, G.V.R.等 -32- (29) (29)200412969 人編輯，Springs Verlag )。該等可被遞送的活性成分特別是該等用於治療或預防上述疾病之者。式（I )化合物及其鹽也可作爲診斷劑使用，例如用於活體外方法或作爲其中需要阻斷透明質蛋白受體或影響細胞-細胞或細胞-基質交互作用之生物化學硏究中的助劑。而且他們可作爲製備其他例如藉由基或官能基的修正或引入可從式（I )化合物獲得之化合物，特別是其他活性成分的中間物使用。【實施方式】實例該等產物以質譜（M S )、紅外線（IR )及/或N M R 光譜鑑定。以使用一種包含例如乙酸或三氟乙酸的溶離劑的色層分析法純化，和其然後乾燥或其中，在最後合成階段期間，例如使用三氟乙酸以便除去三級-丁基保護基之化合物視乾燥產物的方式而定，有時包含源自溶離劑或最後合成階段的酸和因此發現部份地或完全地於所使用之酸的鹽形式，例如於乙酸或三氟乙酸鹽之形式。他們也可多少被水合。選擇性使用之縮寫/化學名稱：

AcOEt ：乙酸乙酯；EDCI: 1-(3·二甲胺基丙基）-3· 乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽；DMF :二甲基甲醯胺； DIPEA :二異丙基乙胺；MeOH :甲醇；TEA :三乙胺； TFA:三氟乙酸；THF:四氫呋喃；MCPBA:間-氯過氧苯 -33- (30) 200412969 甲酸；DBU : 1，8-二氮雙環[5·4·0]十一 -7-烯；PTSA :對甲苯磺酸；DPPA:二苯基磷醯基疊氮化物；dm SO:二甲基亞碩；Pd/C在碳上的鈀；Boc ··三級丁氧羰基；cBz : 苯甲氧羰基；DCC 1,3-二環己基碳化二醯亞胺；BrTMS : 溴三甲基甲矽烷；TMSI :三甲基甲矽烷碘化物。 IR :紅外線；N M R :核磁共振；μ S :質譜；P E S :正模態電動噴霧；sh.:肩部；S :強；s :單峰；d :二重峰；t:三重峰；quad:四重峰；qUint:五重峰；b:寬峰；m:多重峰；J:偶合常數；Rf:滯留因子（色層分析法）。應了解在後面的實例1至5之產物的實例爲消旋形式，實例6到9，1 1和13到41的產物及其酯先質於3 -胺基丙胺酸的不對稱中心上爲（S )形式和實例1 0和1 2 及如果適當其酯先質於3 -胺基丙胺酸的不對稱中心上爲 (R )形式。製備1 4,6 -二氯基-5 -乙基-嘧啶（式（V)的化合物）之合成。

HO

0H POCI3/PhNEt2

Cl 5克（35.7毫莫耳）的5-乙基-4,6-二羥基-嘧啶（由 (31) 200412969

Aldrich銷售）在30毫升氧氯化磷中的混合物回流1小時。在回到室溫之後，逐滴加入4毫升的N，N - 一乙基苯胺在1 〇毫升的氧氯化磷中的混合物及反應介質回流4小時。在回到室溫之後，反應介質倒入冰和水的混合物內，接著以乙酸乙酯萃取，以2 N鹽酸洗滌有機相，經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發到乾。獲得6克（產率=95 % )之棕色油狀物的預期產物，其如此使用於下。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇90- 10 ) 實例1 3 - [[ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1 5 8 -暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）

階段a) 3-[ ( 6-氯基乙基-4-嘧啶基）胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，1_二甲基乙基）酯的合成。

毫升之二異丙基乙胺加至3.8克（21毫莫耳）的 4,6-二氯基-5-乙基-嘧啶和4.4克（15毫莫耳）的3-胺基- -35- (32) 200412969 N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，1-二甲基乙基）酯（依照 J. Med. Che m .(2001) ^ 44(8) ，1158-1176 製備）

在5 0毫升二甲基甲醯胺中之混合物內，然後此混合物於 1 2 0 °C加熱6小時。然後在真空下除去二甲基甲醯胺及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相然後經過硫酸鎂乾燥和藉由在真空下蒸發除去溶劑。殘餘物在矽凝膠上使用1 〇〇 %庚烷到庚烷-乙酸乙酯50-5〇的梯度溶離進行色層分析。獲得4·7克（產率=70% )之油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.2 (矽凝膠，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 70- 30 ) IR ( C H C13 ) :3411(NH) ； 1718( C = 0 ) ； 1571； 1 4 9 8 cm-1 (雜環+芳族+醯胺） ]H*NMR ( DMSO-d6 ) : (5 1·02 ( t，3H，CH2-CH3) ；1 .30 ( s，9H，tBu ) ； 2.57 ( q，2H，CH2-CH3) ； 3.74 (m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 4.29 ( bq，1H，NH-CH2 -

CH-NH ) ； 5 ·00 及 5.06 ( syst. AB，2H，0-CH2-Ph ); 7.22 (bt，1H，NH-CH2-CH-NH) ； 7.34 (m，5H，Ph)； 7.64 ( bd，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ； 8.1 6ppm ( s，1H，N- CH-N ) HPLC/MS ： ( tr = 26min ) : 4.35 ( MH+) ； 3 79 ( MH- tBu+) o 階段b ) -36- (33) (33)200412969 3 - [ [ 5 -乙基 _ 6 _ [ 4 - ( 1 5 2，3，4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-；1 -哌啶基；l·4 -嘧啶基]胺基；1-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜二甲基乙基）酯的合成。

1.68克（3毫莫耳）的1，2,354-四氫-7-(4-哌啶基）-1 ,8-嘹啶，參（三氟乙酸鹽）（依照專利EP 1 065207或 WO 0078317製備）和7.5克（14.1毫莫耳鹼當量）之胺甲基聚苯乙烯（聚合物實驗室1.88毫莫耳/克）在200毫升二氯甲烷-甲醇5 0 - 5 0中之溶液中的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾混合物，以甲醇及二氯甲烷洗滌樹脂和在真空下濃縮濾液至乾產生63 0毫克的游離胺。651毫克 (]..5毫莫耳）之3-[(6 -氯基-5-乙基-4-嚼卩定基）胺基]-N -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯和2 毫升的二異丙基乙胺加至此殘餘物中和反應介質回流8小時，接著在真空下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相’經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發溶劑。殘餘物在砂凝膠上以純一氯甲院、二氯甲烷-甲醇90-10的混合物然後二氯甲院-甲醇-水β乙酸9 0 -1 0 -1 -1的混合物連續地溶離進行色層分析。獲得 1 1 5毫克（產率==1 2 % )油狀物形式的預期產物。另外也 -37- (34) (34)200412969 回收2 8 0毫克（4 3 % )之氯化起始化合物。 T L C ·· R f = 0.5 5 (氧化鋁，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 5 0- 5 0 )。 IR ( CHC 1 3 ) : 3 4 3 8 ( NH 17 17 ( C = 0) ； 1 5 8 3 ； 1 5 0 0 c m -1 (雜環+芳族+醯胺）。 JH-NMR ( DMSO-d6 ) : ά 1 · 0 6 ( t，3H，CH2-CH3)

;1 .3 1 ( s，9H，tBu ) ; 1 .77 ( m，2H，CH2，CH2，CH2-NH )；1.78 ( m，4H，CH2-CH-CH2) ； 2.43 ( q，2H，CH2-CH3 ) ； 2.51 ( m，1H，CH2-CH - CH2 ) ； 2.61 ( m，2H， CH2-CH2-CH2-NH ) CH2-CH2 ) ; 3 ·23 ( m，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ； 3.72 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH) ; 4.23 (m，IH，NH-CH2-CH-NH ) ;5.03(bd，2H，CH2-Ph) ;6.22(m，lH，CH2- C H 2 - C H 2 - N H ) ; 6.30 及 7.05 (2 m，2H，H嘹啶）；6.35 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH) ; 7.34 (m，5H，Ph) ； 7.60 ( m，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ； 8.1 lppm ( n = CH-N )。 HPLC/MS ： ( rt=14min ) ; 616 ( MH+)。階段c) 3 - [[ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 2，3，4 -四氫-1，8 -卩奈啶-7 -基）-1 -哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。 -38- (35) 200412969

110 毫克（0.18 毫莫耳）的 3-[[5 -乙基-6-[4-(1，2 5 3 5 4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（i，l-二甲基乙基）酯在5毫升二氯甲烷中於室溫下與1毫升三氟乙酸一起攪拌直到根據 TLC (矽凝膠，溶離劑：（：112(：12-河6〇11-1120-AcOH 9 0-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應介質在真空下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量的具有小量甲醇的二氯甲烷中，然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 108毫克（產率=76% )非晶形固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.33 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0 - 1 - 1 )

IR(CHC13) ： 1 67 7 ( C = 0 ) ； 1626； 1586； 1500 cm-1 (雜環+芳族+醯胺）。】H-NMR ( DMSO-d6 ) : ο 1·〇7 ( t，3H，CH2-CH3) ;]·77 及 1 .94 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH- ) ; 1 ·84 ( ηι， 2H，NH-CH2-CH2-CH2- ) ； 2.45 ( q，2H，CH2-CH3)； 2.75 ( t，2H，NH-CH2-CH2-CH2- ) ; 2.85 ( t，1H，N-

CH2-CH2-CH-) ； 2.98 及 3.53 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH-);3.43 ( m ^ 2H，N-CHrCH2-CH2〇 ; 3.61 及 3.85 (2 m ，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 4.32 ( q，1 Η，N H - C H 2 - C H - N H -39- (36) 200412969 )；4.99&5.04(systAB，2H，O-CH2-Ph);6.67(d， 1H，H 嘹啶）；7.22 ( bs，1 Η，N Η - C Η 2 - C Η - N Η ) ； 7.35 ( m，5H，Ph ) ； 7.60 ( d ^ 1H，NH-CH2-CH-NH) ； 7.64( d，lH，暸啶），8.26(s，lH，N = CH-N) ； 8.2 9 ppm ( bs ，1 H，NH-CH2-CH2-CH2-)。 HPLC/MS : ( rt = 8.0min ) : 5 60 ( MH+) ； 427 ( MH- 暸啶 + ) ; 2 8 0 ( M + 2H + + )

微元素分析：理論 C = 51.84% ； H = 4.99% ； Ν=12·45% ; 實測 C = 52.0% ; Η = 5·2% ; N=12.4% ; 實例2 3-[[5-乙基- 6-[4-[ ( 1，2,3,4,5,6-六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰基；Μ -哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]·Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸。階段a) 3-[[5 -乙基- 6-[4·(甲氧羰基）-I-哌啶基]-4-嘧啶基] 胺基；1-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1;1-二甲基乙基）酯的合成。

-40- (37) 200412969

1 ·2克（2.8毫莫耳）的3·[ ( 6-氯基-5-乙基-4-嘧啶基）胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯，5毫升的4-哌啶基羧酸甲酯和1毫升的異丙基乙基胺的混合物在1 1 〇和1 2 0 °C之間加熱4小時。在冷卻到室溫之後，反應介質溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥然後在真空下濃縮到乾。殘餘物在矽凝膠上以純庚烷到純乙酸乙酯的梯度進行色層分析。獲得260毫克（產率=17% )油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.36 (矽凝膠，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 5 0-5 0 )。 IR ( C H C 13 ) : 3 4 2 2 ( Ν Η ) ； 1 7 2 5 ( C = Ο ) ； 1 5 82 ； 1 499 cm-1 (雜環+芳族+醯胺） !H-NMR(DMSO-d6) ： 5 105(t，3H，CH2-CH3)；

1.30(s，9H，tBu) ； 1.67 及 1.88(2m，4H，N-CH2-CH2-CH ) ； 2.40 ( q，2H，CH2-CH3) ； 2.50 ( m，1H，N-CH2- CH2-CH ) ； 2.8U3.33(2m，4H，N-CH2-CH2-CH)；

3.62 (s，3H，0-CH3 ) ;3.71 (m，2H，NH-CH2-CH-NH );4.22 ( q，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5.0 2 ( s，2 H，0- C H 2 - P h ) ;6.36(t，lH，NH-CH2-CH-NH) ； 7.34 ( m 5 5H，Ph) ； 7.64 ( d，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ； 8. 1 0 p p m ( s，1 H，N = CH-N )。 HPLC/MS ： ( rt=12min ) ： 5 64 ( MNa+) ； 542 ( MH+ ) ； 48 6 ( MH-tBu+ )。 -41 - (38) (38)200412969 階段b ) 3-[[5-乙基-6-[4-[(1，2,3,4,5,6-六氫-2-喷陡基）醯亞胺羰基;1-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]~N-[(苯甲氧基）鑛基] 丙胺酸的合成。

250毫克（0.46毫莫耳）的3-[[5-乙基(甲氧羰基）-1 -暖π定基]-4 -嚼D定基]胺基]-N -[(苯甲氧基）鑛基] 丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯和200毫克（2·〇毫莫耳）的 2-胺基-1·4,5,6-四氫嘧啶（依照 R. F· Evails j. Chem.

Soc. 1964，2450-2455製備）在15罨升二氯甲院中的混合物於室溫下攪拌24小時。在真空下蒸發到乾之後，殘餘物在5夕凝膠上以純二氯甲院到二氯甲院··甲醇-水-乙酸混合物85-15-2-2的梯度溶離進行色層分析。在有用部份之溶劑蒸發之後，殘餘物溶解在最小量的甲醇/二氯甲烷 5 0 - 5 0之混合物中和藉由加入乙醚而酸沈澱。在過濾和真空下乾燥之後，獲得1 8毫克（產率=7 % )非晶形固體形式之預期產物。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-乙酸 70-20-10) -42 - (39) (39)200412969 IR ( CHC13 ) ： 3 2 8 7 ( OH/NH ) ； 1 700 ； 1600 (C = 0 ) ; 1582; 1499 cm-l (雜環 +芳族 +醯胺）。 j-NMR ( DMSO-d6 ) ： (5 1 · 0 5 ( t，3H，CH2-CH3) ;1.67及1.86(2111，41^，1^-(3112-(：}12-(：11-) ;1.80(m， 2H，NH-CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.2 6 ( m，1 Η，N - C H 2 - C H 2- CH-) ； 2.38 ( m，2H，CH2-CH3) ； 2.78 及 3.33 (2 m，4H ，N-CH2-CH2-CH- ) ; 3.24 ( m，4H，NH-CH2-CH2-CH2- NH ) ； 3.42 及 3 .75 ( 2m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4.08 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4 · 9 5 及 5 · 0 0 ( sy st AB，2H， 0-CH2-Ph) ； 6.10 ( bt，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ； 6.74 ( bs，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ； 7.30 ( m，5H，Ph ) ； 8.05 (s，1H，N = CH-N) ； 8.55ppm ( bs，2H，NH-CH2-CH2- ch2-nh)。 HPLC/MS ： ( rt = 6min ) ： 5 5 3 ( MH+ ) ； 3 64 ( MH- t B υ - P h C H 2 + ) ; 3 2 0 ( MH-tBu-Z+)。實例3 3-[[6-[4- ( 152,354 -四氨-1，8-晓 Π疋-7-基）-l-丨呢 D定基]-5 -甲基-4-嘧啶基]胺基；I-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸階段a) 3-[ ( 6-氯基-5·甲基-4-嘧啶基）胺基]-Ν·[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯的合成。 -43- (40) (40)200412969

325毫克（2毫莫耳）之4,6 -二氯基-5-甲基-嘧啶（由 SPECS銷售）、600毫克（2毫莫耳）的3-胺基-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，1 -二甲基乙基）酯（依照J. Med. Chem. ( 2001) J 44(8) ，1158-1176 製備）在 3 毫升二甲基甲醯胺和3毫升二異丙基乙胺中的混合物在120 。(：加熱過夜。反應介質在真空下濃縮至乾且殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在真空下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以庚院（1 〇〇 % )到庚烷-乙酸乙酯（5 0 - 5 0 )的混合物之梯度溶離進行色層分析。獲得4 5 0毫克（產率=5 3 % )油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-庚烷 (25 -75 ) 】H- NMR (CDC13 ) :δ 1.48(j s，9H ，t B u ) ；2 • 08 ( s ，3H， ch3 ) ;3.80及 3.97 (2m， 2H， NH-CH 2-CH -NH ) ；4. 50 (m， 1Η，ΝΗ· •CH2- CH-NH )； 5.08 及 5.15 (s y s t AB， 2H ，0- C Η 2 - P h ) ;5 · 8 6 ( b d， 1H， NH-CH 2-CH -NH ) ；6. 1 2 (b s， 1H，NH- ch2- CH-NH )；， 7.35 ( r 11，5H，Ph );8.30ppm ( s , 1H，N = CH-N)。 -44- (41) (41)200412969 MS ( FAB ) : 421 ( MH+) :3 6 5 ( MH-tBu )。階段b) 3 - [ [ 6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-丨，8 _暸啶-7 ·基）—丨_哌啶基]· 5 -甲基-4-嘧啶基]胺基；I-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，1-二甲基乙基）酯的合成。

3 70毫克（0.88毫旲耳）的3-[( 6 -氯基-5-甲基-4-嚼啶基）胺基；I-N -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（〗，^二甲基乙基）酯和1.0克（1.79毫莫耳）.之l52;3,4_四氫·7·([ 哌啶基）H暸啶，參（三氟乙酸鹽）（依照專利Ερ 1065207或WO 0078317製備）在}毫升二異丙基乙胺中的混合物於1 2 0 DC加熱2小時。然後加入】〇毫升甲苯及介質回流4小時。反應介質溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相及以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥及在真空下蒸發到乾和殘餘物在矽凝膠上以1 0 0 %乙酸乙酯到乙酸乙酯-甲醇-三乙胺-二氯甲烷 5 0」0 - 1 0 - 5 0的混合物之梯度進行色層分析。獲得32毫克（產率=6 % )的預期產物及回收 200毫克（54% )之氯化起始產物。 >45- (42) (42)200412969 TLC : Rf=0.6 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇 5 0 _ 4 0 - 1 0 ) 1 H-NMR ( CDC13 ) · δ 1 ·49 ( s，9H，tBu ) ； 1.97( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ;2.01(s，3H，CH3) ； 2.18 (m，4H，N-CH2-CH2-CH ) ; 2.7 9 ( m，2 Η，N H - C H 2- CH2-CH2 ) ; 2.98 ( m，1H，N-CH2-CH2-CH) ; 3.39 及

3.89 (2m，4H，N - CH2-CH2 - CH) ; 3.52 (m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ; 3 .77 及 4.09 ( 2m，2H，NH-CH2-CH - NH )；4.47 (m，1H，NH-CH2-CH-NH) ； 5.13 (bs，2H， O - C H 2 - P h ) ; 5.92 ( bs，1H，N H · C H 2 - C H - N H ) ； 6.47 ( bd，lH，H嘹啶）；7.37( m，5H，Ph) ;7.38(m，lH， H嘹啶）；8.41 ; 8.68及14.80ppm(3bs，3H，N = CH-N及移動物）。 M S : 6 0 2 ( Μ Η + ) ； 5 4 6 ( Μ Η -1Β u + )。階段c) 3 - [[ 6 - [ 4 - ( 1 ; 2,3，4 -四氫-1 5 8 -暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]-5 -甲基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸的合成。

-46- (43) (43)200412969 38 毫克（0.06 毫莫耳）的 3-[[6-[4-(l，2,3,4-四氫-1,8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基]-5 -甲基-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，1_二甲基乙基）酯和2毫升三氟乙酸在1 0毫升二氯甲烷中的混合物於室溫下攪拌 3小時。然後加入5毫升的甲苯，接著混合物蒸發到乾。獲得 26毫克（產率=76% )於非晶形固體形式的預期產物。 TLC : Rf=(K8 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0 - 1 - 1 )。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 1 · 8 4 ( m，2 Η，Ν Η - C Η 2- C Η 2 - C Η 2 ) ;1.92(s，3H，CH3) ;1.75及1.91(21!1，411 ，N-CH2-CH2-CH ) ; 2.74 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 )

;2·84 ( m，1H，N-CH2-CH2-CH ) ; 2 · 9 2 及 3 · 6 7 ( 2 m，4 H ，N - C H 2 - C H 2 - C h ) ; 3 · 4 4 ( m，2 Η，N H - C H 2 - C H 2 - C H 2 ) ；3·63 及 3.82 ( 2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ； 4.2 9 (m， 1H，NH-CH2-CH-NH) ； 5.02 ( bs，2H，0-CH2-Ph)； 6.6 8 ( d，1 Η，H 暸啶）；7.2 0 至 7 · 4 0 ( m，5 Η，P h )； 7.64 (bd，]H，NH-CH2-CH-NH) ; 7.65 (d，1H，H暸啶 );7.82 及 8.21ppm ( 2bs，3H，N = CH-N 及移動物）。 HPLC/MS : ( rt = 7min ) 5 4 6 ( MH+) ; 2 7 3 ( m + 2H + + 實例4 3-[[6-[4-[ ( 1，2,3,4,5;6-六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰基l·!- -47- (44) (44)200412969 哌啶基]-5-甲基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸階段a ) 3-[[6-[4-(甲氧羰基）-1-哌啶基]-5-甲基-4-嘧卩定基] 胺基；I-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯的合成。

8〇毫克（0.19毫莫耳）的3-[ ( 6-氯基-5-甲基密啶基）胺基；I-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1;1_二甲基乙基）酯和3毫升4-哌啶基羧酸甲酯的混合物在回流下加熱3小時。在冷卻之後反應介質溶解在水、乙酸乙醋和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在真空下除去溶劑。殘餘物在矽凝膠上以庚烷（1 〇〇 % )到庚烷-乙酸乙酯（50-50 )的梯度溶離進行色層分析。獲得25毫克（產率二2 5 % )油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.3 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-庚烷 50- IR ( C H C13 ) · 3 4 2 1 ( Ν Η ) ； 1 724 ( C = 0 ) ； 1 5 8 5； -48- 50 ) (45)200412969 15 0 1cm'1 ( C = C ，C = :N ) 】H-NMR ( DMSO-d6 ) : 6 1.31 ( s，9H， t B u ) ； 1.68 (bq，2H ch2_ CH (C — 0 ) ) ，1 . 87 (m，2H， ch2-ch ( c =〇）) 5 1.87 (s ，3H，CH3-C=) 2.5 1 ( 遮蔽，1只，- ch2-ch-ch 2 -) ；2. 80(bt，2H，- N_ (ch2 ) 2 - (ch2 ) 2. )；3.44 ( bd， 2H ，-N- ( CH2 ) 2- ( CH2 ) 2 -) ;3.62 ( s ，3H，CH： ?-〇 ) > 3.7 1 ( m，2H ，nh-ch2- CH-NH-)； 4.22 ( m ， 1 H， NH -CH2-CH-NH-) ; 5.03 ( b s ，2H ，〇- C H 2 - P h ) y 6.3 5 9bs ，1H，NH-CH2- CH-NH-) > 7.34 ( m， 5H ， Ph) 9 7.63 (bd，1H，NH-CH2- CH-NH- ) ;8.0 8 p p m (s ， 1H ， N = c h - N ) o HPLC/MS ： ( rt=l 7min ) 528 ( MH+ ) > 4 72 ( MH- t Β υ + ) 〇階段b ) 3-[[6-[4-[ ( 1，2,3,4;5;6-六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰基：l·卜哌啶基]-5 -甲基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸的合成。

1〇〇毫克（〇·19毫莫耳）的3-[[6-[4-(甲氧羰基）- -49 - (46) 200412969 卜哌啶基]-5 -甲基-4 -嘧啶基]胺基]-N -[(苯甲氧基）羰基] 丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯和150毫克（1.5毫莫耳）的 2-胺基 _1，4,5,6-四氫嘧啶（依照 R. F· Evans J. Chem. Soc. 1964，2450-2455製備）在10毫升二氯甲烷中的混合物於室溫下攪拌5小時。反應介質在真空下蒸發到乾及殘餘物在矽凝膠上以二氯甲院-甲醇-水-乙酸混合物8 5 -15-2-2溶離進行色層分析。

獲得1 〇毫克（產率==1 0 % )非晶形固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 8 5 - 1 5 - 2 - 2 ) ]Η-ΝΜΚ ( DMSO-d6 ) : 5 1.64&1.74(2m,4H，N- CH2-CH2 - CH) ; 1 .77 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2-NH )； 1 ·85 ( s，3H，CH3 ) ; 2. 1 1 ( m，1 H，N-CH2-CH2-CH )；

3.17 ( m，4H，NH-CH2-CH2-CH2-NH) ; 2.68 及 3.42 ( 2m ，4H，N-CH2-CH2-CH) ; 3.30 R3.62(2ni，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 3 · 7 3 ( m，1 Η，N - C H 2 - C H - N H ) ; 5 · 0 0 ( m， 21-1，0-CH2-Ph ) ； 6.54 ( bd，1H，N H - C H 2 - C Η · N H )； 6.77 (bs，1H，NH-CH2-CH-NH) ； 7.33 (m，5H，Ph) ；8.0 4 ppm ( s ^ 1H，N = CH-N)。 HPLC/MS ： ( rt=1.9min ) 107 7 ( 2MH+ ) ； 53 9 (MH+ ) ; 44 0 ( MH-胺基四氫嘧啶+ ) 實例5 -50- (47) 200412969 3 - [[ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1 5 2，3，4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-：l -丨派啶基]嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯’ 二鹽酸鹽

160//1(2.19毫莫耳）之硫醯氯在氮氣下加至4毫升之冷卻至-1 2 °C之乙醇中和混合物攪拌3 0分鐘。然後加入 3 5 4 毫克（〇,45 毫莫耳）的 3-[5-乙基-6-[4-(l，2,3,4-四氫-1 ,8-暸啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]—N-[(苯甲

氧基）羰基]丙胺酸，雙（三氟乙酸鹽）在1 3毫升之乙醇中的溶液。混合物於-1 2 t攪拌3 0分鐘，然後使回到室溫和最後在氮下於4 (TC加熱4小時。反應介質在真空下蒸發到乾及殘餘物從二異丙醚和戊烷之混合物結晶和過濾固體。獲得2 8 4毫克（產率=95% )非晶形淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf = 0.4 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1) IR ( CHCls ) : 3400-3000 ( OH，NH) ； 17 19 (C = 0 ) ； 1 6 5 4； 1 623； 1 5 8 0； 1 5 04 cm -1 ( C = C，C = N，芳族） ]H-NMR ( DMSO-cU ) : 5 1 . 0 9 ( t，3 H，C H 2 - C H 3 ) -51 - (48) 200412969 ;1 . 1 4 ( t，3H，0-CH2-CH3 ) ; 1.85 ( m，

CH2-CH2 ) ; 1.85 及 2.00 ( 2m，4H，N-CH 2.48 ( m，2H，CH2-CH3) ； 2.75 ( t，2H， CH2 ) ； 2.92 ( m，1 H，N-CH2-CH2-CH )； 2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ; 3.44 (t，2H CH〇 ) ； 3.76及3.87(2111，211，鼎-€112-(：11- q，2H，O-CH2-CH3 ) ； 4.39 ( q，1H，NH- ；5.03 ( s，2H，O - CH2-Ph) ； 6.62 ( d，II 6.86 ( bs，1H，NH-CH2-CH-NH ) ； 7.30 ( ;7.33 ( bs，1H，NH-CH2-CH-NH ) ； 7.58 口定）；8.20ppm ( s，1H，N = CH-N) 〇 HPLC/MS ： ( rt = 6.2min ) 5 8 8 ( MH+) COOCH2Ph+) ； 43 7 ( MH-NHCOOCh2Ph+) 實例6 4;6-二羥基-5-甲基-嘧啶的合成。 2H，NH-CH2-2-CH2-CH )； NH-CH2-CH2-3 · 0 3 及 3 . 5 7 ( ，n-ch2-ch2- NH ) ； 4.07 ( CH2-CH-NH ) ί，Η嘹啶）； m ， 5Η ， Ph) (d ， 1H ， H嘹；454 ( ΜΗ- rV ο ο

η3ν^νη B0Na α ΒΟΗ

102毫升（282毫莫耳）的在乙醇中之溶液加到7 . 5克（94毫莫耳）的甲脒鹽酸鹽卻至〇 °C之乙醇中的溶液內及混合物攪拌3 加入13毫升（94毫莫耳）的丙二酸二乙1 毫升乙醇中的溶液，接著在室溫下攪拌過夜 -52- 2 1 %乙醇鈉的在2 5 0毫升冷〇分鐘；然後 ^甲基酯在5 0 。反應混合物 (49) 200412969 在減壓（2 kPa )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和乙酸中以便調節p Η到6。過濾沈澱物然後連續地以水、異丙醇、二乙醚和最後以戊烷洗滌。獲得7克（產率 =6 0 % )淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=〇.20 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇 5 0 - 4 0 - 1 〇 ) 1H-NMR ( DMSO d6 ) : ppm 1.73 ( s，3H，C- CH3 ) ; 7.88 ( s，N = CH-N )。 MS ： 127 ( MH+) ; 125 ( M-H-)。 4，6 -二溴基-5 -甲基-嘧啶的合成。

HO

OH P〇Br3

6克（47.6毫莫耳）之5-甲基- 4;6-二羥基-嘧啶在18 克氧溴化磷中的混合物在2 0 0 °C下3小時。在回到室溫之後，反應混合物溶解在冰水和碳酸氫鈉之混合物中和以乙酸乙酯進行萃取，接著以水洗滌有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 k P a )下蒸發到乾。獲得9克（產率=7 5 % ) 的淺褐色固體。 TLC : Rf=〇.27 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-戊烷 5 0 - 5 0 ) 1H-NMR ( CDC13 ) ： ppm 2.58 ( s，3 Η，C-CH3); 8.51 (s ’ N = CH-N) 〇 MS : 2 5 3 -2 5 5 ( MH+ )。 -53- (50) (50)200412969 6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-卜哌啶基]-5 -甲基_ 4 -溴基-喷卩定的合成：

70毫升二甲基乙醯胺、7.56克（30毫莫耳）的4,6-二溴基-5-甲基-嘧啶在4〇毫升二甲基乙醯胺和14毫升二異丙基乙胺中的溶液加至包含8克（3 6.8毫莫耳）的從其鹽釋放之4 - ( ；[，2，3，4 _四氫-〗，8 _嘹啶-7 •基）-卜哌啶的單頸燒瓶內。此混合物於i 4 〇它加熱4小時然後在減壓（2 kP a )下濃縮到乾。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓 (2 kPa )下蒸發掉溶劑。所得固體以二異丙醚然後與戊烷洗滌幾次，獲得7.7克淺棕色粉形式的預期產物。濾液濃縮至乾，然後在矽凝膠上以乙酸乙酯（1 〇〇 % )然後乙酸乙酯-甲醇（9 5 - 5 )的梯度溶離進行色層分析。獲得5 3 3 毫克黃色粉形式的預期產物。（總產率° 游離胺形式之嘹啶的製備： 22克的暸啶於攪拌下以6質量當量的鹼性amberlyst A21 樹脂（R-NMe2 類型之樹脂）在 CHaCh-MeOH-AcOEt 混合物1 Π /1中從其鹽置換3 0分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹20分鑊。爲了鹽之置換完 -54- (51) 200412969 全，這操作必須重複3次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後獲得8克（3 6.8毫莫耳）的游離嘹啶。 TLC : Rf-0.33 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯（1〇〇 % ))。】H-NMR(DMS〇-d6) ·· 5 1.7至 1·85 ( m，6H，NH_ CH2-CH2-CH2 5 N-CH2-CH2-CH-CH2 ) ； 2.23 ( s，3H， CH3- ) ; 2.60 ( m，3H，C H 2 - C H - C Η 2，N H - C H 2 - C H 2 - C H 2

);3.23 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ; 2.97 及 3.92 ( 2m ，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ; 6.3 及 7.05 ( 2d，2H， CH = CH 瞭啶）；8.28 ( s，1H，N = CH-N ) 〇 MS ( FAB ) ： 3 8 8 ( M ) ;389(MH+) 〇 3 - [[ 5 -甲基-6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸

620毫克（1.6毫莫耳）的4 -溴基-5 -甲基-6-[4-(1，2，3，4 -四氫-8 -暸啶-7 -基）-卜哌啶基]_嘧啶、5 6 5毫克（1.92毫莫耳）的3-胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯（依照 J. Med. Chem. (200 1 ) ，44 ( 8 ) ，1 1 5 8 - 1 1 7 6 製備）、3 4 0 毫克（2·25 -55- (52) (52)200412969

毫莫；g：)的氟化絶、73毫克（〇·〇8毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 、100毫克（〇·16毫吴耳）之S (_ ) 2,2，_雙（聯苯基-磷醯基）-l51，-聯萘在5〇毫升二噁烷中的混合物於回流下加熱5小時。在冷卻之後，然後加入另外的280毫克（〇·96毫莫耳）之3 -胺基[(本甲氧基）羰基]丙胺酸（丨，卜二甲基乙基）酯、34〇毫克 (2.25毫莫耳）的氟化鉋、73毫克（0.08毫莫耳）的參 (二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)和100毫克（0.16毫莫耳）的s(-) 2,2，-雙（聯苯基-憐酿基）聯萘及反應混合物在回流下加熱5小時。反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相’經過硫酸鎂乾燥和在減壓 (2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物首先在矽凝膠上以乙酸乙酯-二氯甲烷-三乙胺-甲醇從5(K5〇_〇_〇到5〇·5(μ2-2之梯度溶離進行色層分析。所得襄物在氧化銘上以庚院-二氯甲烷5 0- 5 0然後乙酸乙酯-:::场興丙醚5 0-5 0的梯度溶離進行第二次色層分析。獲得3 6 ^ 毫克（產率=37% )非晶形白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf 二 0.20 (矽凝膠，、〜增離劑：二氯甲烷-甲醇 95-5 ) 〇 IR ( CHC13 ) ： 3 4 3 5 ( ; 1717 ( 〇〇 ); 1583.1555.1501 cm-1 (雜環 +芳 ^ 峰+醯胺）。 ]H-NMR(CDCh ) ： (5 1 .47 (s，9H，tBu) ； 1 .94 ( s ，3H，C-CH3 ) ; 1 ·75 至 2·05 (

切，6Η，CH2-CH2-CH2_NH Ί (53) (53)200412969 及 CH2-CH-CH2) ； 2.60 至 2·77 ( m，3H，CH2-CH-CH2 及 CH2-CH2-CH2_NH ) ; 2.93 及 3 ·90 ( 2m，4H，CH2-CH2-N- CH2-CH2 ) ; 3 ·42 ( m，2H，CH2-CH2-CH2_NH ) ； 3.66 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH) ; 4.45 (m，1H，NH-CH2 - CH-NH ) ; 4.95，5.25 及 6.20 ( 3m，3H CH2-CH2-CH2-NH NH- CH2-CH-NH，NH-CH2-CH-NH) ; 5.12 ( s，2H，CH2-Ph) ;7.35(m，5H，Ph) ;8.29ppm(s，N = CH-N)。 MS : 602 ( MH+ ) ； 5 46 ( MH-tBu+ ) ； 412 ( MH- COOCH2Ph+)。 [a D] ( 0.62 5 % EtOH ) ·· -4.5。 3-[[5 -甲基- 6- [4-(l，2,3,4 -四氫-1，8 -嘹啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。

3 5 0 毫克（0.58 毫莫耳）的 3-[[5-甲基-6-[4-(1 5 2，3,4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-卜哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯在15毫升二氯甲烷中與3毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：0112012-1^011420-A cOH 9 0-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物 -57- (54) (54)200412969 在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得3 3 0毫克（產率=73%以二三氟乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.44 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0 -1 - 1 ) IH-NMR(CDC13 ) ： 5 1.96 ( s，3H，C-CH3 ) ; 1.80至 2·05 ( m，6H，CH2-CH2-CH2_NH 及 CH2-CH-CH2) ; 2.76 (t，2H，NH-CH2-CH2-CH2〇 ; 2.96 ( t，1H，N-CH2-CH2-CH-) ;3·21 及 3.83(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-)；

3.50 ( in，2H，N-CH2-CH2-CH2〇； 3.83 及 4.05 (2m，2H ，NH-CH2 - CH-NH ) ; 4.54 ( q，1 H，NH-GH2-CH-NH )； 5.50 ( s，2H，0-CH2-Ph ) ； 6.40 ( d，1H，H嘹啶）； 6 _ 5 5 ( b d，1 Η，N H ) ; 7.2 8 ( m，5 Η，P h ) ; 7.4 5 ( m 1， 1H，NH) ; 8.22 (d，lH，H暸啶），8.22(s，lH， N = CH-N) ;9.62ppm(bs，lH)。 MS： 546 (MH+) ;412(MH-COOCH2Ph+) ; 544-( M - H 〇 ; 4 3 6 - ( 5 4 4 - 0 C H 2 P h - ) ; 1 0 8 9 - ( 2 M - H -) [a D] ( 0.60% MeOH) ;-14.0。實例7 游離胺形式之暸啶的製備： 2 2克的暸啶以6質量當量的鹼性a m b e r 1 y s t A 2 1樹脂 (R-NMe2類型之樹脂）在 CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物 -58- (55) 200412969 1/1/1中於攪拌下從其鹽置換30分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹20分鐘。爲了鹽之置換完全，這操作必須重複3次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後，獲得8克（3 6 · 8毫莫耳）的游離暸啶。 TLC : Rf=0.33 [矽凝膠，溶離劑：乙酸乙醋（ι〇〇 % )] W-NMIUDMSO —d6) : (5 1.7 至 1.85 ( m，6H，NH-

CH2-CH2-CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2 ) ； 2·23 ( s，3H， CH3 - ) ; 2.60 ( m，3H，CH2-CH-CH2，NH-CH2-CH2-CH2 );3.23 ( m，2H，N H - C H 2 - C H 2 - C H 2 ) ； 2.97 及 3.92 ( 2m ，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ; 6.3 及 7.05 ( 2d，2H， CH = CH暸啶）；8,28 ( s，1 H，N = CH-N ) 〇 MS ( FAB ) : ( rt = 0.5 0 min 和 2·80 min ) ： 3 8 8 (M ) ； 3 8 9 ( MH+ ) N - ( a ) - Z - L，2 - 3 -二胺基丙酸乙酯的合成。

12毫升（168毫莫耳）之硫醯氯逐滴且於〇°C加進包含2 6毫升絕對乙醇之單頸燒瓶內。此混合物在AT攪拌約二十分鐘然後2克（8.4毫莫耳）之N - ( α - - Z -L，2 - -59- (56) (56)200412969 3 -二胺基-丙酸以小量加至其中’出現白色霧狀。反應混合物然後回流（7 8 °C ) 2小時（在加熱幾分鐘之後，溶液變爲透明）° 在冷卻之後，溶液濃縮至乾’獲得黃色的液體，其中加入異丙醚。預期的產物固化’然後除去上澄淸液及殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相及再次以乙酸乙醋萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在真空下蒸發掉溶劑。獲得 1 .4克淡黃色油狀物，其爲游離胺形式的酯（產率=6 3 % )。 TLC ; Rf=0.41 [矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇 (8 5 - 1 5 )和 2 % 的水-乙酸（1 -1 )。】H-NMR(CDC13 ) ： (5 1 ·33 ( t，3H，CH3-CH2-0 )； 2·53 ( m，2H，NH2-CH2-CH) 3.15 ( m，2H，NH2-CH2-CH );4·22 ( q，2H，CH3-CH2-0 ) ; 4 · 4 2 ( m，1 Η，N H 2- CH2-CH-NH ) ； 5.85 ( m，1H，CH-NH-CO ) ； 5·]5 ( s， 2 Η，O - C H 2 - P h ) ； 7.3 5 ( m，5 Η，P h ) MS ( FAB) ： ( rt = 0.5 lmin 及 1 · 2 m i n ) : 2 6 7 ( Μ H + );5 3 3 ( 2 Μ H + ) [a ]D ( CDC13 ) = + 6.336 3-[[6·[4- ( 1,2,3,4-四氫暸啶-7-基）-1-哌啶基]- 5 -甲基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯的合成。 -60- (57) (57)200412969

1-9 克（4·9 毫莫耳）之 6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1，8-暸 D定-7 -基）-1 -哌啶基卜5 _甲基-4 _溴基-嘧啶和1 . 6 2克（6 . 〇 8 毫莫耳）之3-胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯的混合物’於1 . 0 6克（6 · 8 6毫莫耳）的氟化鉋、3 1 0毫克 (49微莫耳）之（2,2，_雙（二苯基膦基）_l5l，_聯萘和 230毫克（245微莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二銷 (〇 )存在下於4 〇毫升1，2 -二甲氧基乙烷中在回流下加熱4小時。反應混合物然後至加入2 3 〇毫克（2 4 5微莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇 )的溫度，然後再次回流1 6小時。在冷卻之後溶液濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相及水相以乙酸乙醋萃取。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發至乾。殘餘物在矽凝膠上以丨00 %乙酸乙酯進行色層分析’獲得1 . 1 5克淡黃色油狀物形式的預期產物（產率 = 40% ) TLC : Rf=〇.16 (矽凝膠溶離劑·· 100%乙酸乙酯）】H-NMR(CDC13 ) ： 5 1 .25 ( t，3H，CH3-CH2-0 )； 1·80 至 2.05 ( m，9H，NH-CH2-CH2-CH2，N_CH2-CH2-CH- CH2，CH3-OC- ) ； 2.72 ( m，3H，CH2-CH-CH2，NH- - 61 - (58) 200412969

CH2-CH2-CH2) ; 2.95 及 3·93 ( 2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 3.45 ( m，2，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 3.68 ( d，2H ，NH-CH2-CH-NH) 4.23 (t，2H，CH3-CH2-0) ^ 4.4 5 ( m ，：l H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5 . 1 0及 5 . 1 7 ( syst AB，2H，〇- C H 2 - P h ) ; -6.41 及 7.18 (2d，2H，CH = CH暸啶）；7.35 ( m，5H，Ph) ； 8.27 ( s，1H，N = CH-N)。 HPLC/MS : ( rt = 0.48min 及 2.9min) : 574 ( MH+)

；440 [MH-Z + ] ； 2 8 7([MH- ( tBu-Z+ )] [a ]D ( CDC13 ) = + 0.788 鹽酸鹽的形成：

3 _ [ [ 6 _ [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1 ; 8 ·暸啶-7 -基）-卜哌啶基]-5 -甲基嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙醋溶解在最小量的二氯甲院中。此溶液倒進乙醚內，溶液必須保持透明。然後在攪拌下，逐滴加入2.6 5毫升之稀釋於小量乙醚的2N H C1。鹽酸鹽固化，除去上澄淸液’ 然後從異丙醚結晶殘餘物。則獲得固體，其過濾，以醚然後戊烷沖洗。在乾燥之後’獲得8 90毫克淡黃色粉末。 (產率=73% ) -62- (59) 200412969 實例8 游離胺形式之暸啶的製備：

22克的嘹啶以6質量當量的鹼性amberlyst A21樹脂 (R-NMe2類型之樹脂）在 CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物 1 /1 /1中於攪拌下從其鹽置換3 0分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹20分鐘。爲了鹽之置換完全，這操作必須重複3次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後，獲得8克（3 6 · 8毫莫耳）的游離暸啶。 TLC : Rf=0.33 [矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯（1〇〇 % )] 1 H-NMR(DMSO-d6 ) ： <5 1.7 至1.85(111，611，1^11- CH2-CH2-CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2 ) ； 2.23 ( s，3H， CH3- ) ； 2.60 ( m，3H，C H 2 - C H - C Η 2，N H - C H 2 - C H 2 - C H2 )；3 .23 ( ，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 2.97 及 3.92 ( 2m

，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ; 6.3 及 7.05 ( 2d，2H， CH = C:H暸啶）；8.28 ( s，1H，N-CH-N )。 MS ( FAB) ： ( rt = 0.50min 及 2 · 8 0 m i n ) : 3 8 8 ( M ) ；3 8 9 ( Μ H + ) N- ( a ) -Z-L，2-3_二胺基丙酸異丙酯的合成。 -63- (60) (60)200412969

4 6毫升（8 4 〇毫莫耳）之硫醯氯逐滴且於〇 t加進包含1 2 5毫升異丙醇之單頸燒瓶內。此混合物在a τ下攪拌約二十分鐘，然後10克（42毫莫耳）之N-(a-) -Z-L，2-3-二胺基-丙酸以小量加至其中，出現白色霧狀。反應混合物然後回流（7 8 °C ) 2小時（在加熱幾分鐘之後，溶液變爲透明）。在冷卻之後，溶液濃縮至乾，獲得黃色的液體，其中加入異丙醚。預期的產物固化，然後除去上澄淸液及殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相及再次以乙酸乙酯萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在真空下蒸發掉溶劑。獲得7.4 克白色粉末，其爲游離胺形式的酯（產率=42% )。 TLC ; Rf=0.5 [矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇（85-]5 )和2 %的水-乙酸（1 -1 )。 1H-NMR(CDC13 ) : (5 1 .25 ( d，6H，CH3-CH-CH3 ) ;1·60 ( m，2H，NH2-CH2-CH) 3.10 ( m，2H，NH2-CH2-CH ) ; 4.35 ( ni，1H，NH2-CH2-CH-NH ) 5.10 ( m，1H，

CH3-CH-CH3 ) ; 5.15 (s，2H’ 0-CH2-Ph) ; 5·2 (ni，1H ，CH-NH-CO) ，7.37 (m，5H，Ph) (61) (61)200412969 MS ( FAB) : ( r t = 0.5 2 m i n 及 2.09min) :281( MH+ ) ； 2 3 9 ( MH-ipr+ ) [a ]D ( CDC13 ) =+15.02 3 - [[ 6 - [ 4 - ( 1 5 2，3，4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]- 5 -甲基-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸異丙酯的合成。

1.5 克（3·86 毫莫耳）之 6-[4-(]52,354-四氫-1,8-暸啶-7 -基）-卜哌啶基]-5 -甲基-4 -溴基-嘧啶和 1 . 3 0克 (4.63毫莫耳）之3-胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸異丙酯的混合物，於8 2 5毫克（5.4 1毫莫耳）的氟化鉋、 241毫克（386微莫耳）之（2,2夂雙（二苯基膦基）-1,1’-聯萘和1 8 0毫克（1 9 3微莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)存在下於40毫升1,2-二甲氧基乙烷中在回流下加熱5小時3 0分鐘。反應混合物然後至加入1 8 0毫克 (24 5微莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0 )的溫度，然後再次回流1 6小時。次曰，反應混合物在加入1 8 0毫克（1 93微莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0 )之後加熱另9個小時。 -65- (62) 200412969 在冷卻之後溶液濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相及水相以乙酸乙醋萃取。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發至乾。殘餘物在矽凝膠上以1⑽％乙酸乙酯進行色層分析，獲得 1 · 5 2克淡黃色結晶形式的預期產物（產率=5 0 % )。

TLC : Rf=0.18 (矽凝膠溶離劑：100%乙酸乙酯 W-NMRCCDCh ) ： δ 1 .27 ( d，6H，CH3-CH-CH3 ) ；1 .83 至 2.05 ( m，9H，NH-CH2-CH2-CH2，-CH2-CH2-CH-CH2，CH3_C = C- ) ; 2·72 ( m，3H，CH2-CH-CH2，NH· CH2-CH2-CH2 ) ; 2.95 及 3.93 ( 2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-

CH2 ) ; 3.45 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ; 3.68 ( d，2H ，NH-CH2-CH-NH ) ，4.50 ( m，1H，NH-CH2:CH-NH ); 5.07 (m，]H，C H 3 - C H - C H 3 ) ; 5.12 (s，2H，0 - C H 2 - P h

)；6.42及 7·18 (2d，2H，CH = CH嘹啶）；7.35(m，5H ，Ph ) ; 8.28 ( s，1H，N = CH-N )。 HPLC/MS ： ( rt = 0.48min 及 3.03min) ； 5 8 8 ( MH + )；454[MH-Z + ] ; 412[MH- ( ipr-Z ) +] [a ]D ( CDCI3 ) = + 0.76 5 5 鹽酸鹽的形成： -66 - (63) (63)200412969

M W =624.19 Μ F =C32H41N704,HCI 3-[[6-[4- ( 1,2,3,4 -四氣-1，8 -瞭 D定-7-基）-1-卩底 Π疋基]-5 -甲基-4-嘧D定基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸異丙酯溶解在2 0毫升二氯甲院中。此溶液倒進乙醚內，溶液必須保持透明。然後在攪拌下，逐滴加入3.23毫升之稀釋於小量乙醚的 2N HC1。鹽酸鹽固化，除去上澄淸液，然後從異丙醚結晶殘餘物。則獲得固體，其過濾，以乙醚然後戊烷沖洗。在乾燥之後，獲得3·44克淡白色粉末。（產率=8 5 % ) 實例9 4，6 -二溴基、5 _乙基·嘧啶的合成

2·8克（20毫莫耳）的5_乙基二羥基-嘧啶（由 Aldrich銷售）和8.85克（3 1毫莫耳）的氧溴化磷之混合 -67- (64) (64)200412969 物於1 6 (TC下1小時。在回到室溫之後，反應混合物倒進冰、碳酸氫鈉的飽和溶液和乙酸乙酯之混合物內。在傾析之後，有機相以碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，接著經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下藉由蒸發除去溶劑。殘餘物在矽凝膠上以1 〇〇 %庚烷到庚烷-乙酸乙酯5 0 - 5 0的梯度溶離進行色層分析。獲得3.92克（產率=74% )淺棕色固體的預期產物，其如此使用於下。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 90- 10 ) IR(CHC13) ： 1 5 3 8 ； 1503 (C = C，C = N ) 】H-NMR(DMSO-d6 ) ： ό 1·16 ( t，3H，CH2-CH3)； 2.86 ( q，2H，CH2-CH3) ，· 8.63 ppm ( s » 1H，N = CH-N) MS ： 2 6 6 ( MH+ ) ； 24 9 ( MH-CH3+ ) ； 1 84 ( MH- HBr + )。 4 -溴基-5-乙基- 6- [4- ( 1,2,3,4 -四氫-1，8-嘹 Π定·7-基）- 1 -哌啶基]-4 -嘧啶基的合成。

3 · 6 7克（6.4 5毫莫耳）的1，2，3，4 -四氫-7 - ( 4 -哌啶基）-1，8 -嘹啶，參（三氟乙酸鹽）（依照專利 EP 1 0 6 5 2 0 7 或 WO 0 0 7 8 3 1 7 製備）和 25 克的 Amberlyst -68- (65) (65)200412969 A-21樹脂（預先以二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇溶液洗滌之來源Fluka 06424 )在150毫升的二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇1 -1 -1的溶液中的混合物於室溫下攪拌1小時。過濾混合物及以該三元溶液洗滌樹脂。所得濾液在25克如前處理之Amberlyst A-21存在下於室溫下攪1小時；此操作進行三次。如此獲得的濾液在減壓（2 kPa )下濃縮至乾產生1.4克的游離胺。2.06克（7.74毫莫耳）之 4，6 -二溴基-5 -乙基·嘧啶、2 0 0毫升的二甲基乙醯胺和5毫升的二異丙基乙胺加至此殘餘物中，接著在1 00 °C下加熱 3 · 5小時。反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa.〇下蒸發溶劑。殘餘物在矽凝膠上以100%庚烷到庚烷-乙酸乙酯5 0-5 0的梯度溶離進行色層分析。獲得1 . 5克（產率=5 8 % )淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.5 (氧化鋁，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 50- 50 ) IR ( CHC13 ) ： 3 4 4 0 ( N Η ) ； 1596，1586，1547， 1 5 0 8，1 480 cm-1 (雜環 +芳族） 1H-NMR(DMSO-d6 ) : (5 1 . 2 3 ( t，3 Η，C Η 2 - C Η 3 )； 1.75 ( m ， 6H ， CH2-CH2-CH2-NH ， CH2-CH-CH2 ) ； 2.67 (m，5H，CH2-CH3，CH2-CH-CH2，CH2-CH2-CH广NH) ;3.02 ( t，2H，CH2-CH2-N ) ; 3 · 2 3 ( m，2 H，C H 2 - C H 2- CH2-NH ) ; 3.90 ( d，2H，CH2-CH2-N ) ; 6.20 ( s，1H， -69- (66) (66)200412969 CH2-CH2-CH2-NH ) ; 6.30 及 7.04 ( 2d，2H，H 暸啶）； 8.27ppm(s，N = CH-N)。 MS : 4 0 3 ( MH+ )。 3 - [[ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1-哌啶基卜4 -嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1,1-二甲基乙基）酯的合成。

317毫克（0.79毫莫耳）的 4-溴基-5-乙基-6-[4_ (1，2，3，4 -四氫-1 , 8 -嘹啶-7 -基）-1-哌啶基]-嘧啶、2 7 9毫克（0.95毫莫耳）的3-胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1;1-二甲基乙基）酯（依照 J. Med. Chem. (2001) ^ 44(8) ， 1158-1176 製備）、168 毫克（1.11 毫莫耳）的氟化鉋、36毫克（0.04毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇 ) 、4 9毫克（0 · 0 8毫莫耳）$S(-

)2,2’-雙（聯苯基-磷醯基）聯萘在11毫升二噁烷中的混合物於回流下加熱2 1小時。在冷卻之後，然後加入另外的140毫克（0.48毫莫耳）之3-胺基-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯、168毫克（1.11 毫莫耳）的氟化鉋、36毫克（0.〇4毫莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)和49毫克（0.08毫莫耳）的S -70· (67) (67)200412969 (-)2，2 ’ -雙（聯苯基-磷醯基）-1，1 ’ -聯萘在2毫升二噁烷中及反應混合物在回流下加熱3 .5小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 k P a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以庚烷-乙酸乙酯-甲醇 50-50-0、25-75-0、0-100-0，和最後 0-10 0-3之梯度溶離進行色層分析。獲得400毫克（產率 = 83% )油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.55 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-甲醇-三乙胺 95-2-2)。 IR ( CHC13 ) ： 3 43 5 ( NH ) ； 17 17 ( C = 0 )； 1 5 8 3· 1 5 5 5.1 5 0 1 cni-1 (雜環 +芳族 +醯胺）。 ^-NMRCDMSO-de) : 5 1 . 0 6 ( t，3 Η，C Η 2 - C Η 3 )； 1 .3 1 ( s，9Η，tBu ) ; 1 .75 ( m，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ;1 .77 ( m，4H，CH2-CH-CH2 ) ; 2 · 4 6 ( m，2 H，C H 2- CH3 ) ； 2.5 3 ( m，1H，CH2-CH-CH2 ) ; 2.62 ( t，2H， CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.83 及 3.44 ( 2m，4H，CH2-CH2-N- C H 2 - C H 2 ) ; 3.24 ( m ^ 2H，C H 2 - C H 2 - C H 2 - N H ) ； 3.72 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH) ； 4.23 (q，1H，NH-CH2-CH-NH ) ;5.02(s，2H，CH2-P1i) ;6.24(s，1H，CH2- CH2-CH2-NH) ； 6.30 及 7.06 (2d，2H，H暸啶）；6.36 ( ill，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 7 · 3 4 ( m，5 Η，P h ) ； 7.62 ( d，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 8· 1 lppm ( s，N = CH-N )。 MS : 616 (ΜΗ+) ； 5 6 0 ( MH-tBu+ ) ； 42 6 ( MH- -71 - (68) 200412969 C〇〇CH2Ph+)。 [α ] D ( 1 % C D C 13 ) :+2.4° [a ]D ( 1.05% EtOH ) : -6. 1。 3 - [[ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1，2，3 5 4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-卜哌啶基；1-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。

475毫克（0.77毫莫耳）的（1，卜二甲基乙基）之3-[[5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1，2 ; 3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1 J浪啶基]- 4 -嘧啶基]胺基]-N -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸酯在1 5毫升二氯甲烷中與3 . 5毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照丁LC (矽凝膠，溶離齊U : CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10- 1-].)起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 368毫克（產率= 63%以二三氟乙酸鹽表示）之非晶形固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.33 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 -1 0 - 1 - 1 ) IR ( CHC13 ) ·· 1677(00) ； 1 62 5； 158 7; 149 2 -72- (69) 200412969 cm-1 (共軛系統+芳族）。 1H-NMR(DMSO-d6 ) · (5 1.04 ( t 5 3H ? CH2-CH3)； 1.77 及 1·90 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH-) ; 1·81 ( m，2H， NH-CH2-CH2-CH2- ) ； 2.45 ( q，2H，CH2-CH3 ) ； 2.73 ( t ，，2H，NH-CH2_CH2-CH2-）； 2.78 ( t，1H，N-CH2-CH2- CH- ) ； 2·87 及 3.48 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH-) ; 3.23 (m，2H，N-CH2-CH2-CH2-) ;3.58及3.83(2111，2}1， NH-CH2-CH-NH ) ； 4.28 ( q，1H，N H - C H 2 - C H - N H )； 5.0 1 ( syst AB，2H，0-CH2-Ph) ； 6.6 5 ( d，1Η，H 嘹啶 )；6.55 ( bs，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 7.33 ( m，5H，

Ph ) ； 7.68 ( d，1H，NH-CH2-CH-NH ) ； 7.58 ( d，1H， H嘹啶）；8.15(s，lH，N = CH-N) ;6.24ppm(bs，lH， NH-CH2-CH2-CH2-)。 MS: 560 (MH+) ； 426 (MH-COOCH2Ph+) ； 558-( M-H-）； 4 5 0 -（ 5 5 8 -OCH2Ph-) ； 1117- ( 2MH-H〇。 [a ] D ( 1 % C D C 13 ) :+2.4° 實例1 0 N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯 h2n

AcOtBu/HCI04

-73 0 (70) (70)200412969 1毫升的過氯酸逐滴加到在1 5毫升的乙酸三級丁酯中之480毫克（2毫莫耳）的N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸。二相混合物在室溫下攪拌24小時。混合物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以庚烷-乙酸乙酯-甲醇100-0-0、0-100-0，和最後 0-95-05的梯度溶離進行色層分析。獲得50毫克（產率=1 〇 % )油狀物形式的預期產物。 TLC ·· Rf=0.20 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0 - 1 -1 ) [a 〇] ( 1 .25% CHC13 ) ·· -9.0。 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1，8-嘹啶-7-基）-卜哌基]-4 -峰卩定基]胺基][(本甲氧基）環基]P3胺酸 (],1-二甲基乙基）酯的合成。

200毫克（0.5 毫莫耳）的 4-溴基-5-乙基-6-[4-(1 ; 2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1 -哌啶基]-嘧啶、5 0毫克 (0.17毫莫耳）的（D) 3-胺基-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，1-二甲基乙基）酯、4〇毫克（0.26毫莫耳）的氟化鉋、15毫克（0.016毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) 、20毫克（0.032毫莫耳）之2,27-雙（聯苯基- -74- (71) 200412969 磷醯基）-151，-聯萘在20毫升二噁烷中的混合物於回流下加熱5小時。在冷卻之後，然後加入另外15毫克（〇.〇16 毫莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0 )，及反應混合物在回流下加熱1 5小時，接著在減壓（.2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在氧化鋁上以乙酸乙酯-二異丙醚-二氯甲烷 50-50-50、10-50-50和最後 10-20-70之梯度，然後在矽凝膠上以乙酸乙酯溶離進行色層分析。獲得40毫克（產率=3 8 % )油狀物形式的預期產物。 TLC ·· Rf=0.25 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯）。 MS ： 6 16 ( MH+ ) ； 5 60 ( MH-tBu+ )。 [a D] ( 1 ·〇% CHC13 ) :-2.4 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1;2,3,4-四氫-1,8-暸啶-7-基）-1-哌啶基]嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。

40 毫克（0.77 毫莫耳）的 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1;8-暸啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯在10毫升二 -75- (72) 200412969 氯甲烷中與1毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照TLC (矽凝膠，溶離齊!1 : CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物在矽凝膠上 CH2Cl2-MeOH-H20-Ac0H混合物90-10-1-1溶離進行色層分析。獲得25 毫克（產率=4 8 %以二三氟乙酸鹽表示）非晶形固體形式的預期產物。

TLC : Rf=0.10 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0-1 - 1 ) MS ： 5 60 ( MH+) ； 426 ( MH-COOCH2Ph+ ) ； 5 5 8 - (M-H- ) ； 4 5 0 - ( 5 5 8 -OCH2Ph-) ； 1 1 1 7-[ ( 2M-H-) [a D ] ( 1 . 7 5 % C H C13 ) : - 6.0 實例1 1 3 - [ [ 5 -乙基-6 - [ 4 - ( 1，2，3，4 -四氫-];8 -暸啶-7 -基）-卜 ^^啶

基；1-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯，二鹽酸鹽

160//1(2.19毫莫耳）之硫醯氯在氮氣下加至5毫升之冷卻至-1 2 t之乙醇中和混合物攪拌3 0分鐘。然後加入 354 毫克（0.45 毫莫耳）的 3-[5-乙基-6-[4-(1，2,3,4-四 -76- (73) (73)200412969 氫-1,8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]·Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙（三氟乙酸鹽）在13毫升之乙醇中的溶液。混合物於-1 2 t攪拌3 0分鐘，然後使回到室溫和最後在氮下於40 °C加熱4小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物從二異丙醚和戊烷之混合物結晶和過濾固體。獲得2 84毫克（產率=95% )非晶形淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1) IR ( CHC 1 3 ) : 3400-3000 ( OH，NH) ; 1719 (C = 0 ) ； 1 6 5 4； 1 62 3； 1 5 8 0； 1 5 04 cm- 1 ( C = C，C = N，芳族） 1H-NMR(DMSO-d6) ： ό 1.09 ( t，3H，CH2-CH3 )； 1 · ] 4 ( ί，3H，〇-CH2-CH3 ) ; 1·85 ( m，2H，NH-CH2-CH2- CH2 ) ; 1.85 及 2.00 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH ) ； 2.48 ( m ，2.H，CH2-CI-I3 ) ; 2.75 ( t，2H，NH-CH2-CH2-CH2 )； 2.92 ( m，1H，N-CH2-CH2-CH ) ； 3.0 3 及 3 · 5 7 ( 2 m，4 H， N-CH2-CH2-CH ) ； 3.44 ( t，2H，N - C H 2 - C H 2 - C H 2 )； 3.76&3.87(2m，2H，NH-CH2‘C-NH);4.07(q，2H， 0-CH2-CH3) ; 4·39 ( q，】H，NH-CH2-CH-NH ) ； 5.03 ( s ，2H，0-CH2-Ph) ； 6.62 ( d，1H，H 嘹啶）；6.86 ( bs， 1 H，NH-CH2-C-NH ) ; 7.30 ( m，5H，Ph ) ; 7.33 ( bs， 1H，NH-CH2-CH-NH ) ； 7.58 ( d，1H，H 暸啶）； 8.2 0 ppm ( s ^ 1H，N = C-N )。 -77 (74) 200412969 MS: 588 (MH+) ； 454 ( MH-COOCH2Ph+) ; 426 ( 454-C2H4+) 0 [a ] D ( 1 % C D C 13 ) : +4 實例1 2 N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯

SOCI2/EtOH

6毫升（6 3毫莫耳）之硫醯氯在氮氣下加至1 2毫升之冷卻至〇 °C的乙醇中及混合物在室溫下攪拌2 0分鐘。然後加入950毫克（4毫莫耳）之N-[(苯甲氧基）羰基] 丙胺酸在5毫升之乙醇中的溶液。混合物在氮氣、回流下攪拌1小時。反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾及殘餘物從二異丙醚和戊烷之混合物結晶和過濾固體。所得固體溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。獲得 5；35毫克（產率= 50% ) 無色油形式的預期產物。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0 - 1 - 1 ) HPLC./MS ： ( rt = 0.5 和 1 .4min ) 267 ( MH+)。 [a D] ( 1 ·0% CHC13 ) ： -11.2 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1,8-瞭啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸乙酯 -78- (75)200412969 的合成。

3 2 0毫克（0·8毫莫耳）之 4-溴基-5-乙基-6-[4-(1，2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-卜哌啶基]-嘧啶、2 1 5毫克（1.04毫莫耳）的（D) 3-胺基-Ν-[(苯甲氧基）羰基] 丙胺酸乙酯、190毫克（1.25毫莫耳）的氟化鉋、37毫克 (0.04毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 、50 毫克（0.08毫莫耳）之 S(-) 2,2’-雙（聯苯基-磷醯基）-1，1 聯萘在1 5毫升二噁烷中的混合物於回流下加熱 5小時。在冷卻之後，然後加入另外3 7毫克（0.04毫莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0 )，及反應混合物在回流下加熱7小時，接著反應混合物在減壓（2 kP a ) 下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以乙酸乙酯-二異丙醚-二氯甲烷5 0 - 5 0 - 5 0、1 0 - 5 0 - 5 0和最後1 0 - 2 0 - 7 0之梯度溶離進行色層分析。獲得260毫克（產率=55% )油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.25 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯）。 ^-NMRCCDCh ) : ό 1 . 1 6 ( t，3H，CH2-CH3 )； (76) (76)200412969 1.27 (t，3H，0-CH2-CH3) ； 1.85 至 2.00 (m，6，N-CH2- CH2-CH 及 NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 2.46 ( m，2H，CH2-CH3 )；2.75 ( t，3H，NH-CH2-CH2-CH2 及 N-CH2-CH2-CH ) ; 3 .89 ( t，2H，N-CH2-CH2-CH2 ) ;3.47 及 3 .6 1 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH ) ; 3.00 及 3.98 ( 2m，2H，N H - C H 2 - C H - N H ) ； 4.22 ( m，2H，O- CH2-CH3 ) ; 4.54 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5.13 ( s ，2H，0-CH2-Ph ) ; 6.43 ( d，1H，H 暸啶）；7·22 ( d

，1H，H 暸啶）；7.35(m，5H，Ph) ;8.27ppm(s，lH ，N-CH-N )。 MS:588 (MH+) ;454 (MH-COOCH2Ph+)。 [a ]d ( 1 .3% CDC13 ) : -6.0 實例1 3 6 - [ 4 - ( 1 5 2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-；l -哌啶基]-5 -乙基-4 -氯基-嘧啶的合成：

80毫升二甲基乙醯胺、溶解在40毫升二甲基乙醯胺和24毫升二異丙基乙胺中之11.8克（30毫莫耳）的4,6-二氯基-5-甲基-嘧啶加至包含12.5克（57.5毫莫耳）的從其鹽釋放之 4 - ( 1 5 2 5 3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1 -哌啶的 -80- (77) (77)200412969 單頸燒瓶內。此混合物於140 °C加熱5小時然後在真空下濃縮到乾。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在真空下蒸發掉溶劑便產生1 5 · 5克的橘色油狀物。此油狀物溶解在最小量的二氯甲烷中且從異丙醚沈澱，獲得9克淺褐色粉末形式的預期產物。濾液濃縮至乾，然後在矽凝膠上以環己烷 (100% )、乙酸乙酯-環己烷（5 0-5 0 )然後乙酸乙酯-環己烷（7 0-3 0 )的梯度溶離進行色層分析。獲得3克淡黃色粉形式的預期產物。（總產率=5 8 % ) 〇游離胺形式之暸啶的製備： 2 8 . 5克的瞭n定以6質量當量的鹼性a m b e r 1 y s t A 2 1樹脂（R-NMe2類型之樹脂）在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物 1 /1 / 1中於攪拌下從其鹽置換3 0分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹2 0分鐘。爲了鹽之置換完全，這操作必須重複3次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後，獲得1 2.5克（5 7.5毫莫耳）的游離暸啶。 TLC : Rf=0.32 [矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯（100 % )]。】H-NMR( ) ： 5 1 .32 ( t，3H，CH3-CH2 ) ； 1.81 至 2.05 ( m，6H，NH-CH2-CH2-CH2，N-CH2-CH2_CH-CH2) ;2.70 ( m，5H，CH2-CH-CH2，NH-CH2-CH2-CH2，CH3- -81 - (78) (78)200412969 CH2 ) ； 3.43 (m，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ； 3.05 及 3.97

(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ; 6 · 4 及 7 · 1 2 ( 2 d，2 H ，CH = CH 嘹啶）；8·37 ( s，1H，N = CH-N)。 HPLC/MS : ( rt = 0.5 lmin 及 2.93min) ; 3 5 8 ( MH + ) 3-[[6-[4- ( 1;2,3;4-四氫-1，8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基]- 5_乙基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸異

1克（2.79毫莫耳）的6-[4-(152,3,4-四氫-158-暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]-5 -乙基-4氯基-嘧啶、9 4 0毫克（3 . 3 5 毫莫耳）的3-胺基-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸異丙酯的混合物，在5 94毫克（3.91毫莫耳）氟化鉋、174毫克 (2 7 9微莫耳）的（2,2’-雙（二苯基膦基）-1，1’-聯萘和 130毫克（140微莫耳）參-二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 存在下，在35毫升1，2-二甲氧基乙烷中於回流下加熱5 小時。反應混合物然後至加入1 8 0毫克（1 4 0微莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇 )之室溫，然後再次回流 ]6小時。 -82- (79) (79)200412969 在冷卻之後，溶液濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相及以乙酸乙酯萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發到乾。殘餘物在矽凝膠上以1 0 0 %乙酸乙酯進行色層分析。獲得1.07克淡黃色結晶的預期產物（產率=64 % )。 TLC : Rf=0.20 (矽凝膠溶離劑：乙酸乙酯100% )。 1H-NMR(CDC13 ) : 5 1 · 1 8 ( t，3H，CH3-CH2 )； 1.25 ( d，6H，CH3-CH-CH3 ) ; 1 . 8 3 至 2.0 5 ( m，6 Η，N Η- CH2-CH2-CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2 ) ； 2.45 ( q，2H， CH3-CH2 ) ； 2.72 ( m，3，CH2-CH-CH2，NH-CH2-CH2- CH2 ) ; 2·97 及 3.93 ( 2 m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2)； 3.45 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 3 · 6 0 ( d，2 Η，NH- CHrCH-NH) ，4·50 ( m，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4.97 至 5.20 ( m，3H，CH3-CH-CH3，0-CH2-Ph) ; 6·43 及 7.18 ( 2 d，2 Η，C Η = C H 暸啶）；7.3 5 ( m，5 Η，P li ) ； 8.28 ( s ，：1 H，N = CN-N )。 HPLC/MS ： ( rt = 0.50min 及 3.14min) ： 602 ( MH + );468 ( MH-Z + [ ; 426 [MH- ( ipr-Z) +] [a ]O ( CDCh ) = + 2.175 鹽酸鹽的形成： -83- (80) 200412969

M W =638.22 Μ F =C33H43N704,HCI 3.2克（5.3毫莫耳）之3-[[6-[心（1，25354-四氫-158-瞭卩定-7-基）定基]-5 -乙基- 4-1¾、卩定基]胺基]-N-[(本甲氧基）羰基]丙胺酸異丙酯溶解在最小量的二氯甲烷中。此溶液倒進乙醚內，溶液必須保持透明。然後在攪拌下，逐滴加入2.65毫升之在乙醚中的2N H C1。鹽酸鹽固化，除去上澄淸液，然後從二異丙醚結晶殘餘物。獲得固體，其然後過濾，以乙醚然後戊烷沖洗。在乾燥之後，獲得 3 . 5克淡白色粉末。（產率=定量）。實例1 4

2- ( 2-苯甲氧羰胺基- 乙基- ( 5,6,75S-四氫- [1 · 8 ]暸啶-2 -基）-哌啶-1-基]-嘧啶-4 -基胺基}-丙炔胺基）-4-甲基戊酸三級丁酯的合成。

80 毫克（0.15 毫莫耳）之 3-[[5-乙基- 6-[4-(l，2,3,4- -84- (81) (81)200412969 四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]_ 4 _嘧啶基]胺基卜n -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，45毫克（0.20毫莫耳）之L-亮胺酸三級-丁酯鹽酸鹽、22毫克（0.16毫莫耳）的卜羥基苯並三唑、30毫克（0.16毫莫耳）的二甲胺基）丙基]-3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、two毫升（〇·45毫莫耳）之Ν -甲基嗎福啉和〇〇7〇毫升（ο."毫莫耳）之三乙胺在5毫升二甲基甲醯胺中於室溫下攪拌2 4小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以5 0 - 5 0 - 0到5 0 - 4 5 - 5之乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇的的梯度溶離進行色層分析。獲得60毫克（產率=55% )白色固體形式的預期產物。 T L C : R f = 0.6 6 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷_甲醇》水-乙酸 85-15-2-2) ]H-NMR(CDC13 ) ： 0 0.91 ( t，3H，CH2-CH3)； 1.16 ( d，6H，CH2CH ( CH3 ) 2 ) ; 1.28 ( bt，2H，C H 2 C H (C H 3 ) 2 ) ·，1 · 4 1 至 1 . 5 7 ( m，] H，c H 2 C H ( C H 3 ) 2 ); 1 .48 ( s，9H，tBu ) ； 1 .80 至 2.05 ( m，6H，CH2-CH2- CH2-NH，CH2-CH-CH2 ) ; 2.49 ( m，2H，CH2-CH3 )； 2.67 ( tt，1H，CH2-CH-CH2 ) ； 2.73 ( t，2H，CH2-CH2- CH2-NH ) ； 2.98 及 3·66 ( bq 及 m，4H，CH2-CH2-N-CH2- CH2 ) ； 3.43 ( m，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 3.70 及 4.16 (2 m，2H，NH-CH2-CH-NH) ; 4.32( m，lH，NH-CH2- -85- (82) 200412969 CH-NH) ； 4.49 ( m，1 H，C Ο N H - C H 2 C H ( C H 3 ) 2 ) -CO) ;5.13 (m，2H，CH2-Ph) ; 5.42，6.83及7.92 (3H，移動 Hs) ;6.43&7.15(2d，2H，H 暸啶）；7.37(m，5H ，Ph) ;8.2ppni(s，lH，N = CH-N)。 MS : 729 ( MH+ )。 2- ( 2-苯甲氧羰胺基- 3-{5-乙基-6-[4- ( 5,6,7,8-四氫-[1.8]嘹啶-2-基）-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基胺基卜丙炔胺

基）-4 -甲基戊酸的合成。

60毫克（0_0 8 3毫莫耳之2-(2-苯甲氧羰胺基-3-{5-乙基- - ( 5,657,8 -四氫-[1 ·8]嘹啶-2-基）-哌啶-卜基]-嘧啶-4-基胺基}-丙炔胺基）-4-甲基戊酸三級丁酯在5毫升二氯甲烷中與〇 . 5毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 T L C (矽凝膠，溶離齊U : C Η 2 C 1 2 - M e Ο Η - Η 2 0 - A c Ο Η 90-10-1 - 1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 55毫克（產率= 74%以二三氟乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.52 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇- -86- (83) 200412969 水-乙酸 8 5 - 1 5 - 2 - 2 ) MS : 67 3 ( MH+ )。實例1 5 4，6 -二羥基-5 -丙基-嘧啶的合成。

102毫升（2 82毫莫耳）之在乙醇中之21%乙醇鈉的溶液加到7.5克（9 4毫莫耳）的甲脒鹽酸鹽在2 0 0毫升冷卻至〇 °C之乙醇中的溶液內及混合物攪拌3 0分鐘；然後加入19.5毫升（94毫莫耳）的丙二酸二乙基甲基酯在50 毫升乙醇中的溶液及反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在1 0 0毫升氯化鈉飽和溶液中和以8 0 0和2 0 0毫升的正丁醇進行萃取。有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓（2 kP a)下蒸發到乾。獲得 7.3克（產率=5 0 % )淺褐色固體形式的預期產物。 ^-NMRCDMSO d6) ： δ 0.85 ( t，3H，CH2-CH2-CH3 )；1.39 (六重峰，2H，CH2-CH2-CH3) ； 2.23 (t，2H， CH2-CH2-CH3 ) ； 7.85ppm ( s，N = CH-N)。 MS： 1 5 5 ( Μ H + ) ;159(M-H-)。 4.6- _氣基-5-丙基1¾ Π疋的合成 -87- (84) (84)200412969

3克（19.5毫莫耳）的5-丙基-4,6-二羥基-嘧啶在20 毫升的氧氯化磷中之混合物回流1小時。在回到室溫之後，逐滴加入3毫升N，N-二乙基苯胺在10毫升氧氯化磷中的混合物及反應混合物回流4小時。在回到室溫之後，反應混合物慢慢地倒進冰和水的混合物內，然後慢慢地加入碳酸氫鈉至鹼性pH接著以乙酸乙酯萃取，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物在氧化鋁上以庚烷-二氯甲烷100-0到8 0-2 0的梯度溶離進行色層分析。獲得2克（產率=5 4 % )淡藍色固體形式的預期產物。丁 LC : Rf=〇.35 (矽凝膠，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 90-10)。 6 · [ 4 - ( 1 ; 2 ; 3，4 -四氫-1 , 8 -卩奈啶-7 -基）-1 -哌啶基]-5 -丙基氯基-嘧啶的合成：

50毫升二甲基乙醯胺、2克（10.5毫莫耳）的4,6 -二氯基-5-丙基-嘧啶和4毫升二異丙基乙胺加至包含1.6克 -88- (85) (85)200412969 (7.4毫莫耳）的從其鹽釋放之4-(1，253,4-四氫-1，8-嘹啶-7 -基）-1 -哌啶的單頸燒瓶內。此混合物於1 4 (TC加熱5 小時然後在減壓（2 kPa )下濃縮到乾。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以5 0 - 5 0-0到0-0-100的庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯之梯度溶離進行色層分析。獲得8 75毫克非晶形固體形式的預期產物。（產率=50% )。 TLC : Rf=0.25 [矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯（100 % )] ]H-NMR(CDC13 ) ： 5 1 .02 ( t，3H，C-CH2-CH2-CH3 )；1.72 (六重峰，2H，C-CH2-CH2-CH3 ) ； 1.81 至 2.07 (m，6H，NH-CH2-CH2 - CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2 )； 2.64 ( t，2H，C-CH2-CH2-CH3 ) ; 2.73 ( m，3H，GH2- CH-CH2，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 3.46 ( t，2H，NH-CH2- CH2-CH2 ) ; 3.06 及 3.96 ( m，及 d，4H，CH2-CH2-N- C H 2 - C H 2 ) ; 5.00 ( m，2H，NH-CH>CH2-CH2 ) ； 6.40 及 7.14 (2d，2H，CH = CH 嚓啶）；8.38 (s，1H，N = CH-N )0 MS： 372.374 (MH+)。 3-[[5-丙基-6-[4-(1，2,3,4-四氣-1，8-瞭卩定-7-基）-1-喊啶基；1-4 -嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜二甲基乙基）酯的合成。 -89- (86) 200412969

600毫克（1.62毫莫耳）的4-氯基-5-丙基-6-[4-(1，2，3 5 4 -四氫-1，8、暸啶-7 •基）-^哌啶基卜嘧啶、5 9 〇毫克（2毫莫耳）的3-胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，1-二甲基乙基）酯（依照 j· Med. Chem. (2001) ，44 (8) ，1158-1176製備）、38〇毫克（2.51毫莫耳）的氟化鉋、76毫克（〇·〇83毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 、102毫克（0.163毫莫耳）之2,2，-雙（聯苯基-磷醯基）-1，1 ’ -聯蔡在5 0毫升二噁烷中的混合物於回流下加熱20小時。反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物在氧化鋁上以二氯甲烷-二異丙醚-乙酸乙酯-甲醇-從 5 〇 -5 〇 - 〇 - 〇到〇 -5 0 -5 〇 - 〇然後〇 - 〇 -1 〇〇 - 〇和最後0-0-90-10之梯度溶離進行色層分析。獲得62 0毫克（產率二6 1 % )非晶形黃色固體形式的預期產物。 T L C : R f = 〇 · 1 2 ( ^&夕凝膠，溶離劑：乙酸乙醋）。 ]H-NMR(CDC13 ) : (5 0.90 ( t，2H，C-CH2-CH广CH3 )；1 .01 ( t，3，C-CH2-CH2-CH3 ) ； 1.48 ( s，9H，tBu )；1 .8 1 至 2.07 ( m，6H，NH-CH2-CH2-CH2，N-CH2-CH2- CH-CH2) ； 2 3 9 ( t，2H，C - C H 2 - C H 2 - C H 3 ) ； 2.65 ( bt， -90- (87) 200412969 1 Η，CH2-CH_CH2 ) ; 2·73 ( t，2Η，NH-CH2-CH2-CH2 )

;2.97 及 3.55 (bt 及 bd，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3.44 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 3 · 8 5 及 3 · 9 3 ( 2 m，2 H

，NH-CH2-CH-NH) ; 4.46 (m，1H，NH-CH2-CH-NH)； 5·14 ( s，2H，CH2-Ph ) ; 6 · 1 6 ( d，1H CH2-CH2-CH2-NH );6 · 4 4 ( d，1Η，H 嘹啶）；7. 1 5 ( d，1Η，H 暸啶），7·37 ( m，5H，CH2Ph) ； 8.29 ( s，1H，N = CH-N)；

MS : 6 3 0 ( MH+ ) ； 5 74 ( MH-tBu-f ) ； 440 ( MH- COOCH2Ph+)。 3-[[5-丙基- 6-[4-(l，2,3,4-四氫嘹啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。

610 毫克（0.97 毫莫耳）的 3-[[5-丙基-6-[4-(1，2,3,4-四氫-1,8-暸啶-7-基）-1-哌啶基卜4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，1-二甲基乙基）酯在50毫升二氯甲烷中與5毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠’溶離劑：CH2C12-Me0H-H20-AcOH 90-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具 -91 - (88) 200412969 有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得4〇〇毫克（產率= 51%以二三氟乙酸鹽表示）之淺褐色固體形式的預期產物。 T L C : R f = 0.4 0 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 8 5 - 1 5 - 2 - 2 ) ^-NMRCDMSO d6 ) ： (5 0.93 ( t，3H，C-CH2-CH2- CH3) ； 1.48 ( m，2H，C · C H 2 - C H 2 - C H 3 ) ； 1。67 至 2.00 (

m，6H，CH2-CH2-CH2-NH 及 CH2-CH-CH2) ; 2.40 ( t， 2H，C-CH2-CH2-CH3 ) ； 2.65 至2.96(111，511，觀-。]^2- CH2-CH2-，N-CH2-CH2-CH-，N-CH2,CH2-CH- ) ; 3.32 至 3 ·5 1 ( m，4H，N-CH2-CH2-CH-及 NH-CH2-CH2-CH2-)； 3.56 及 3.84 (2 m，2H，NH-CH2-CH-NH) ; 4.31 (q，1H， NH-CH2-CH-NH) ; 5·02 ( s，2H，0-CH2-Ph) ; 6.68 ( d

，1H，H 暸啶）；7.33(m，5，Ph) ;7.61(m，lH，H 瞭 Π定）；8.20(s，1H，N = CH-N)。

MS： 574 (MH+) ； 440 ( MH-COOCH2Ph+) ; 572-( M-H-) ； 464- ( 572-OCH2Ph-) ； 1145- ( 2M-H-) [a ] D ( 1 . 2 0 % C D C13 ) : -1 7.7 〇實例1 6 4,6-二羥基-5-異丁基-嘧啶的合成。

-92 - (89) 200412969 102毫升（282毫莫耳）之在乙醇中之21%乙醇鈉的溶液加到7.5克（94毫莫耳）的甲脒鹽酸鹽在冷卻至〇°C 之2 0 0毫升乙醇中的溶液內及混合物攪拌3 0分鐘；然後加入20.6毫升（94毫莫耳）的丙二酸二乙基甲基酯在50 毫升乙醇中的溶液及反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在1 〇〇毫升氯化鈉飽和溶液中和以8 0 0和2 0 0毫升的正丁醇進行萃取。有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。獲得1 3 · 7克（產率=8 6 % )淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.53 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 8 5 - 1 5 - 2 - 2 ) 1 H-NMR(DMSO d6 ) ： δ 0.81 ( d，6 Η，C Η 2 - C Η -( CH3 ) 2 ) ; 1.85 (m，1H，_CH2-CH_(CH3) 2) ; 2.13 (d ，2H，_CH2-CH_ ( CH3 ) 2 ) ; 7.8 lppm ( s，N = CH-N )。 MS: 169 (MH+) ； 167 ( M-H- ) 0 4,6-二氯基-5-異丁基-嘧啶的合成

3克（1 7.9毫莫耳）的5-異丁基·4,6-二羥基-嚼D定在 2 0毫升的氧氯化碟中之混合物回流]小日寸。在回到·^心1 -93 - (90) 200412969 之後，逐滴加入3毫升N，N -二乙基本fe在鼋升氧氣化磷中的混合物及反應混合物回流4小時。在回到室溫之後，反應混合物慢慢地倒進冰和水的混合物內’然後慢慢地加入碳酸氫鈉至鹼性pH，接著以乙酸乙酯萃取，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物在氧化鋁上以庚烷-二氯甲烷100-0到8 0-20的梯度溶離進行色層分析。獲得0.9克（產率=2 5 % )之棕色油狀物。

TLC : Rf=0.25 (矽凝膠，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 95-5)〇 6-[4- ( 1，2,354 -四氯-1，8·瞭 Π定-7-基）-1-呢 Π定基]-5 -異丁基-4-氯基-嘧啶的合成：

25毫升二甲基乙醯胺、〇·9克（4.4毫莫耳）的4,6- 二氯基-5 -異丁基-嘧啶和2毫升二異丙基乙胺加至包含〇·95克（4.4毫莫耳）的從其鹽釋放之4- ( 四氫_

1，8 -嘹啶-7 -基）-1 - P底啶的單頸燒瓶內。此混合物於1 2 0 °C 加熱5小時然後在減壓（2 kP a )下濃縮到乾。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2 k P a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以從50-50-0到〇·〇-]〇〇之庚院·二氯曱 -94 - (91) (91)200412969 烷-乙酸乙酯之梯度溶離進行色層分析。獲得1克淺褐色固體形式的預期產物。（產率=60% )。 TLC : Rf-0.25 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯（1〇〇 % ))。 ]H-NMR(CDC13 ) : δ 0.89 ( d，6Η，CH2-CH- (CH3 ) 2 ) ; 1.77 至 2·12 ( m，7H，NH-CH2-CH2-CH2， N-CH2-CH2-CH-CH2 及 CH2-CH- ( CH3 ) 2 ) ； 2.66 ( d , 2H，-CH2-CH- ( CH3 ) 2 ) ； 2.73 ( t，2 Η，N H - C H 2 - C H 2- CH2 ) ; 2.6 1 m 2.77 ( 1H，遮蔽，CH2-CH-CH2) ； 3.44 (m，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ； 3.03 和 3.87 (t 和 d， 4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 5.11 ( m，2H，NH-CH2- CH2-CH2) ;6.41 和 7.15(2d，2H，CH = CH 暸啶）； 8 ·40 ( s，1 H，N = CH-N )。 MS: 386.388 (ΜΗ+ )。 3-[[5-異丁基-6-[4-(1，2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，1-—甲基乙基）醋的合成。

450毫克（1.17毫莫耳）的 4-氯基-5-異丁基-6-[4- (1 , 2 : 3 ; 4 -四氫-1 , 8 -嘹啶-7 -基）-1-哌啶基]-嘧啶、4 ] 3毫 -95 - (92) (92)200412969 克（1 ·4毫莫耳）的3-胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜一甲基乙基）酯（依照J . M e d · C h e m · ( 2 0 0 1 )， 44(8) ’1158·1176 製備）、275 毫克（1.81 毫莫耳）的氟化鉋、55毫克（0.060毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 、75毫克（〇·ΐ2毫莫耳）之2,2，-雙（聯苯基-磷醯基）-1，1 ’ -聯萘在3 5毫升二噁烷中的混合物於回流下加熱2 0小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在氧化鋁上以從50-50-0-0到0-50-50-0然後 0-0-100-0和最後0-0-90-10之二氯甲烷-二異丙醚-乙酸乙酯-甲醇的梯度溶離進行色層分析。獲得6 3 0 毫克（產率=8 3 % )非晶形黃色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.12 (矽凝膠，溶離劑··乙酸乙酯）。 1H-NMR(CDC13 ) : δ 0.9 1 ( d，6H，CH2-CH- (CHs ) 2 ) ;1.49(s，9H，tBu) ; 1.7 7 至 2.07 (m， 7H，-CH2-CH- ( CH3 ) 2 ) ，NH-CH2-CH2-CH2 及 N-CH2- CH2-CH-CH2 ) ； 2.32 ( d，2H，- C H 2 - C H - ( C H 3 ) 2 )； 2.65 ( bt，1，CH2-CH-CH2 ) ； 2.73 ( t，2H，NH-CH2- CH2-CH2 ) ； 2.95 ( bt，2H CH2-CHrN-CH2-CH2 ) ； 3.44 (m 4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2-及 NH-CH2-CH2-CH2 )； 3.85 及 3.92 ( 2m，2H，N H - C H 2 - C H - N H ) ； 4.45 ( m， ]H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5.14 ( s，2H，CH2-Ph ) ; 6.12 (d，1 H CH2-CH2-CH2-NH ) ; 6.43 ( d，1Η，H 暸啶）； -96- (93) (93)200412969 7.16(d，1H，Η 瞭口定），7.3 7 (ηι，5H，CH2Ph) ; 8.31 (s，1 H，N = CH-N ) •’ MS * 6 4 4 ( MH+) ; 5 8 8 ( MH-tBu+) ; 4 5 4 ( MH - C〇〇CH2Ph+)。 3-[[5 -異丁基- 6- [4- ( 1，2,3,4 -四氣-1，8 -瞭 B定-7-基）-1- 哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基]-N -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸’ 雙（三氟乙酸鹽）的合成。

620毫克（〇·96毫莫耳）的3-[[5 -異丁基-6-[4-(1，2，3，4 -四氫-1 5 8 -暸啶-7 -基）·卜哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基；I-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯在50毫升二氯甲烷中與5毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：（^2(：12-]\^01^：«20-A c〇H 9 0-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得525毫克（產率= 67%以二三氟乙酸鹽表示）之淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf = 0.40 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇· 水-乙酸 8 5 - 1 5 - 2 - 2 ) 】H-NMR(DMSO d 6 ) : (5 0.8 3 ( d6H ， C Η 2 - C Η - (94) (94)200412969 (CH3 ) 2) ; 1 .60 至 2.05 (m，7H，-CH2-CH-(CH3) 2 ) ，NH-CH2-CH2-CH2 及 N-CH2-CH2-CH-CH2 ) ； 2.35 (m，2H，-CH2-CH- ( CH3 ) 2 ) ； 2.65 至 2.87 ( m，3， CH2-CH-CH2 及 NH-CH2 - CH2-CH2 ) ； 2.91 ( bt，2H CH2- CH2-N-CH2-CH2 ) ; 3.42 ( m 4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 及 NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.57 及 3.84 ( 2m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4.32 ( m，1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5.0 ( s， 2H，C H 2 - P h ) ； 6.68 (d，1H，H 嘹啶）；7.37 (m， 5H，CH2Ph) ;7.66(d，lH，H 暸啶）；7.59(d，lH， CH2-CH2-CH2-NH ) ； 8.27 ( s ^ 1H，N = CH-N)。 MS : 5 8 8 ( MH+ ) ； 45 4 ( MH-COOCH2Ph+ ) ； 5 8 6 - (M-H〇； 478- ( 586-OCH2Ph-) ； 1173- ( 2M-H-) [a D] ( 0-75 % CHCh ) : + 1 ·0。實例1 7 5 -甲氧基-4,6 -二羥基-嘧啶的合成：

5克（6 · 2毫莫耳）之甲脒鹽酸鹽於〇 °C和小量加至包含30毫升絕對乙醇和90毫升的1·7莫耳/升濃度之乙醇鈉的乙醇溶液之單頸燒瓶內。攪拌在室溫下維持約二十分鐘，然後逐滴加入8 · 5毫升的甲氧基丙二酸二乙酯。維持 -98- (95) (95)200412969 攪拌1 6小時。然後反應混合物以純乙酸酸化到4和5之間的pH，然後在環己烷存在下濃縮至乾。在impasting之後所得粗產物在矽凝膠上以二氯甲烷-甲醇（8 5 - 1 5 )和2 %水-乙酸（1 - 1 )的混合物溶離進行色層分析。獲得9 · 5 克之包’含小量乙酸鈉鹽的預期產物。 TLC : Rf=0 [矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇（85-15 )和2%的水-乙酸（1-1 )。 ]Η-ΝΜΚ ( MeOD ) ： δ 3.6 7 ( s，C Η 3 - Ο ) ； 7.73 (s，1H，N = CH-N) ; 2.00 ( s，3 H，CH3-COO-) HPLC/MS ： ( rt = 0.5min ) 4,6-二氯基-5-甲氧基-嘧啶的合成：

5克（3 5 · 2毫莫耳）的5 -甲氧基-4 5 6 -二羥基-嘧啶和 4 〇毫升的氧氯化磷中之混合物回流1小時。在回到室溫之後，逐滴加入4.8毫升N，N-二乙基苯胺和18毫升氧氯化磷的混合物。混合物再次回流4小時3 0分鐘。在冷卻之後，反應混合物慢慢地倒進冰和水的混合物內，然後以碳酸氫鈉飽和溶液中和。此水相以乙酸乙酯萃取。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發到乾。所得的殘餘物在矽石上以環己烷和乙酸酯（9 5 - 5 )的 -99 - (96) (96)200412969 混合物溶離純化。獲得2.5克（產率=40%)白色粉末形式的預期產物。 TLC : Rf=0.48 [矽凝膠，溶離劑··環己烷-乙酸乙酯 (80-20)] 1 H-NMR ( MeOD ) : 5 4 · 0 0 ( s，C Η 3 - 0 ) ； 8.55 (s，1 Η，N = CH-N ) HPLC/MS ： rt=l .3min 6 - [ 4 · ( 1，2，3，4 -四氫-丨，8 •嘹啶-7 _ 基）-；[-哌啶基]_ 5 _ 甲氧基-4-氯基-嘧啶的合成：

溶解在25毫升二甲基乙醯胺之 2.2克（12.3毫莫耳）的4,6 -二氯基-5-甲氧基-嘧啶和3640微升之二異丙基乙胺加至包含8 0 0毫克（3.6 8毫莫耳）的從其鹽釋放之 4 - ( 1，2，3，4 -四氫_ 1，8 -暸啶· 7 ·基）-卜哌啶的單頸燒瓶內。此混合物於1 3 0 °C加熱2小時然後在真空下濃縮到乾。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在真空下蒸發掉溶劑。殘餘物在氧化鋁上以環己烷和乙酸酯（8 0 - 2 0 )的混合物溶離進行色層分析。獲得9 0 0毫克（產率=6 8 % )黃色粉形式的 -100- (97) 200412969 預期產物。游離胺形式之嚓啶的製備：

2.4克的暸啶以6質量當量的鹼性ambe:rlyst A21樹脂（R-NMe2類型之樹脂）在 CH2C12-MeOH-AcOEt混合物1 / 1 /1中於攪拌下從其鹽置換3 0分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹2 0分鐘。爲了鹽之置換完全，這操作必須重複3次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後，獲得8 0 0毫克（3.68毫莫耳）的游離嘹啶。（生產 = 88% )。 TLC : Rf=0.4 [氧化鋁，溶離劑：乙酸乙酯環己烷 (30-70)] 1 H-NMR(MeOD ) ： 5 1.75 至1.95(111，611，1^11-(：112- CH2-CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.70 ( t，lH，CH2-CH-CH2 ) ； 2.8 ( m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 3.15 及 3.75 (

2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2> ; 3.75 ( s，CH 3 - O )； 6.4 及 7.15 ( 2d，2H，CH = CH 瞭啶）；8.1 ( s，1H， N = CH-N )。 HPLC/MS · ( rt = 0.5 3 min 及 2.56 min) :359 ( M); 3 6 0 ( MH+) ； 361 ( M + 2H + +)。 3-[[6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）-1-哌啶基]· 5 -甲氧基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1,1-二甲基乙基）酯的合成。 (98) (98)200412969

300 毫克（〇·83 毫莫耳）的 6-[4-(152,3,4-四氫_158_ 暸Π定-7-基）-卜哌啶基]-5 -甲氧基-4-氯基-嘧啶和295毫克 (1.毫莫耳）的3-胺基-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜二甲基乙基）酯（依照 J. Med. Chem. (2001), 44(8) ，1158-1176 製備）在 177 毫克（1.17 毫莫耳）氟化絶、52毫克（83毫莫耳）的（2，2，-雙（二苯基膦基聯萘和4〇毫克（42微莫耳）之參·二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇 )存在下，在1 0毫升二噁烷中於回流下加熱3小時3 0分鐘。反應混合物然後至然後加入〇 · 5毫莫耳的3 -胺基[(本甲氧基）鑛基]丙胺酸（ι，ι_二甲基乙基）酯和1.17毫莫耳的氟化鉋、83微莫耳的2,2，-雙（二苯基膦基）聯萘和42微莫耳的參-二苯亞甲基丙酮二鈀（〇 )之溫度，然後反應混合物回流另8小時。在冷卻之後，溶液濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙醋和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相及以乙酸乙酯萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥和在真空下蒸發到乾。殘餘物在氧化鋁上以異丙醚和乙酸乙酯 (7 0-3 0 ’ 60-40，5 0-50)最後以100%乙酸乙酯之梯度進行色層分析。合倂包含預期產物之部份以在矽凝膠上用 100%乙酸乙酯的榇度進行合第二次純化作用。獲得淡黃 -102 - (99) (99)200412969 色油狀物形式的預期產物，其溶解在異丙醚和戊烷混合物中以便產生220毫克（產率=43%)的白色粉末。 TLC : Rf=0.3 (氧化鋁溶離劑：異丙醚-乙酸乙酯 60- 40 ) ^-NMRCMeOD ) : 5 1 · 4 6 ( s，9 Η，t B u ) ； 1.80 (m，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 1 .9 0 ( m，4 Η，N - C H 2- CH2-CH-CH2 ) ； 2.65 ( m，1H，CH2-CH-CH2) ； 2.69 (t，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 2.95 及 3.78 ( 2m，4H， CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 3.3 8 ( t，2H，NH-CH2-CH2- CH2 ) ； 3.59 ( s，CH3-0 ) ； 4.35 ( m，1 Η，N H - C H 2 - C H- NH ) ; 4.45 ( d，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 5.03 及 5.12 (syst AB，2H，0-CH2-Ph) ； 6.38 和 7.15 ( 2d，2H， CH = CH 嘹啶）；7,32(m，5H，Ph) ;7.90(s，lH， N=CH-N) 〇 HPLC/MS ： ( rt = 3.4min ) : 618 ( MH+) ； 5 62 ( MH- tBu ) ; 428 [MH-] ( tBu-Z+ ) 對應酸的合成：

200 毫克（0.32 毫莫耳）的 3-[[5 -甲氧基-6-[4- (1，2，3，4 -四氣-1，8 -瞭D疋-7 ·基）-]-呢D疋基]-5 -甲基-4 - D密D疋 -103- (100) 200412969 基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯和1 . 5毫升三氟乙酸在1 5毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌8小時。然後加入甲苯及蒸發混合物到乾，獲得3 5 0毫克黃色油狀物，此油狀物溶解在最小量二氯甲烷中及從二異丙醚沈澱，以此方式獲得不純的三氟乙酸鹽。從乙醚重複純化作用（以TLC檢查）。最後獲得 156毫克（產率=71% )白色粉形式的預期產物。

TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1)。 1 H-NMR(MeOD ) ： ό 1 · 8 5 ( m，2 Η，N Η - C Η 2 · C Η 2- CH2 ) ; 2.00 ( m，4Η，N-CH2-CH2-CH-CH2 ) ； 2.83 ( t， 2H ，NH-CH2-CH2-CH2 ) ； 3.90 ( m，1H，CH2-CH- CH2 ) ; 3.12 及 3.72 ( 2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 )； 3.52 ( t，2H，NH-CH2-CH2-CH2 ) ; 3.62 ( s，3H，CH3- O ) ; 4.52 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4.60 ( m，1H，

NH-CH2-CH-NH ) ; 5.06 及 5. 10 ( sys AB，2H，0-CH2-

Ph ) ;-6.65 和 7.62(2d，2H，CH = CH 嘹啶）；7.43 (m，5H，Ph) ;8.00(s，lH，N = CH-N)。 HPLC/MS ： ( rt = 0.5min 和 2.7 5min ) ： 562 (MH+ ) ； 428 [MH-] ( tBu-Z+ ) ； 428 實例1 8 4,6-二溴基-5-氟基-嘧啶的合成。 > 104- (101 ) 200412969

h3n^nh ch3co2*

1/ EtONa-EtOH 2/ POBr3

1 / 6 0 · 7毫升（1 6 8毫莫耳）之2 1 %乙醇鈉的乙醇溶液加到5 · 8 3克（5 6毫莫耳）的甲脒乙酸鹽在3 00毫升冷卻至〇 °C之乙醇中的溶液內及混合物攪拌3 0分鐘；然後在室溫下加入10克（56毫莫耳）的氟丙二酸二乙酯在25 毫升乙醇中的溶液及攪拌過夜，接著冷卻到〇它，然後加入17·85毫升濃鹽酸以便在調節pH到6。過濾沈澱物然後連續地以水、異丙醇、二乙醚和最後以戊烷洗滌。獲得 1 4 · 2克（理論=7 · 3克）的預期產物和礦物鹽，其如此使用於下。 2/ 14.2克（56毫莫耳）的5-氟基-4,6-二羥基-嘧啶在2 1克氧溴化磷中的混合物在2 0 0 °C下3小時。在回到室溫之後，反應混合物在溶解在冰水和碳酸氫鈉之混合物中且以乙酸乙酯萃取，以水洗滌有機相，經過硫酸鎂乾燥及在減壓（2 k P a )下蒸發到乾。殘餘物在矽凝膠上以從 0-100到100-0之二氯甲烷-庚烷的梯度溶離進行色層分析。獲得8 5 0毫克（產率=06% )淺褐色固體形式的預期產物’其如此使用於下。 TLC : Rf=0.50 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷·庚烷 5 0 - 5 0 ) 4-溴基-5-氟基- ( 1，253,4-四氫-1,8-暸啶-7-基）- 卜_啶基]-嘧啶的合成。 8 4 0毫克（]· 5毫莫耳）的1，2,3，4 -四氫-7 - ( 4 -喊啶 -105- (102) (102)200412969 基）-1，8 -暸啶，參（三氟乙酸鹽）（依照專利 EP 1 065 207 或 WO 00 7 8 3 1 7 製備）和 5 克的 Amberlyst A-21 樹脂（預先以二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇溶液1 - 1 - 1洗滌之來源Fluka 06424 )在100毫升的二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇溶液1 - 1 - 1中的混合物於室溫下攪拌1小時。過濾混合物及以該三元溶液洗滌樹脂。所得濾液在5克如前處理之 A m b e r 1 y s t A - 2 1存在下於室溫下攪1小時。如此獲得的濾液在減壓（2 kP a )下濃縮至乾產生3 2 0毫克的游離胺。 384毫克（1·5毫莫耳）之4,6-二溴基-5-氟基-嘧啶、6毫升的二甲基乙醯胺和1 . 5毫升的二異丙基乙胺加至此殘餘物中及反應混合物在1 3 0 °C下經1 · 5小時，接著在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓 (2 kP a )下蒸發溶劑。殘餘物在矽凝膠上以庚烷—乙酸乙酯 50-50溶離進行色層分析。獲得300毫克（產率=52 % )非晶形固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.15 (矽凝膠，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 50-50 )。 IR ( CHC13 ) ： 3 44 0 ( NH) ； 1 5 73，1 542，1 5 03 cm·1 (雜環） IR ( CHC13 ) ·· 3440 ( NH) ； 1 5 7 3，1 542，1 5 03 cm·1 ( 1 Η-NMR(CDC13 ) : δ 1.82，1.92 及 2·02 ( dt，t 及 d 6H，CH2，CH2-CH2-NH 及 CH2-CH-CH2) ； 2.72 ( t，2H， -106- (103) 200412969 CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.80 ( bt，1H，CH2-CH-CH2 )； 3.13 及 4.68 ( bt 及 d，4H，C H 2 - C H 2 - N - C H 2 - C H 2 )； 3.42 ( m ，2H ，C H 2 - C H 2 - C H 2 - N H ) ； 5.00 ( m， 1 H NH ) ;6.37(d，lH，嘹啶）；7.14(d，lH，暸啶）； 8·11 ppm ( s，N = CH-N)。 MS : 3 92 ( MH+ )。

3·[[5-氟基- 6-[4- ( 152,3,4-四氫-1，8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基卜4 -嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜二甲基乙基）酯的合成。

-107- (104) 200412969 基）羰基]丙胺酸（151-二甲基乙基）酯、152毫克（毫莫耳）的氟化鉋、33毫克（0.03 6毫莫耳）之參（亞甲基丙酮）二鈀（0)和 45毫克（0.072毫莫耳 2,2’-雙（聯苯基-磷醯基_l5l’_聯萘及反應混合物在下加熱4小時，接著在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發劑。殘餘物在矽凝膠上以從100-0-0到0-100-0和最 9 5 - 5之庚烷-乙酸乙酯-甲醇之梯度溶離進行色層分析得產物在氧化鋁上以庚烷·二氯甲烷混合物5 0 - 5 0然酸乙酯-二異丙醚50-50的梯度溶離進行第二次色析。獲得 3 00毫克（產率=70% )黃色油狀物形式的產物。 TLC : Rf=0.35 (矽凝膠，溶離劑··乙酸乙酯。 IR ( CHC 13 ) : 3 4 3 9 ( NH ) ； 17 18 ( C = 〇 1 6 09. 1 5 0 3 cm - 1 (雜環+芳族+醯胺）。 ^-NMRCCDCb ) ： 5 1.47 ( s，9H，tBu ) ; 1. 2.05 ( m，6H，CH2-CH2-CH2-NH 及 CH2-CH-CH2); (t，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.80 ( bt，1H，CH2 CH2 ) ;3.01及3.90(1^及111，41^，0：112-0：112-^^(：1*12 );3.43 ( ni，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 4.42 ( m，

NH-CH2-CH-NH ) ; 4.51 ( bd，2H，NH-CH2-CH-NH 5.11 ( m，1 Η NH ) ； 5 · 1 4 ( s，2 H，C H 2 - P h ) ； 6.1：，1HCH2-CH2-CH2-NH) ; 6.37 (d，1H，嘹啶）；7. 1 .00 二苯 )之回流殘餘離有掉溶後0 · 。所後乙層分預期 70至 2.7 3 -CH--CH2 1H， )； 2 ( m 16 ( -108- (105) 200412969 d，1H，暸啶）；7.35 (m，5H，Ph) ; 7.98ppm(s， N = CH-N)。 MS · 6 0 6 ( MH+) ; 5 5 0 ( MH-tBu+) ； 4 \ g ( 5 5 0 - C〇OCH2Ph+) ， 6 04-[ ( M-H) ]-，65 0-[ ( 604 + HCOOH ) ]_，4 96-[ ( 604-OCH2Ph )]-。 [a ] D ( 1 - 〇 % C D C 13 ) :+4.4 3-[[5-氟基- 6-[4- ( 1525354-四氫-1，8-暸啶-7_ 基）-i — 哌陡基]-4 -嘧啶基]胺基]-N _ [(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。

2 90 毫克（0.48毫莫耳）的 3-[[5-氟基-6-[4-(1，2 5 3，4 -四氫-1，8 -暸卩定-7 -基）-1 -哌Π定基]-4 -嘧D定基]胺基：[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（丨，^二甲基乙基）酯在40毫升二氯甲烷中與4毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：（：112012-^^01^1120-Ae〇ii 9 0-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小纛甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得310毫克（產率=83%以二三氟乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 -109- (106) (106)200412969 TLC : Rf=0.44 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 - 1 0 - 1 -1 ) MS ： 5 5 0 ( MH+) ； 416 ( Μ Η - C 0 0 C Η 2 P h+ ) ； 5 4 8 - (Μ-Η-) ； 440- ( 5 4 8 -OCH2Ph- ) ； 1 097- ( 2M-H-) [α D] ( 0.30% MeOH ) : -9·3。實例19 3-[5-乙基- 6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯的合成。

150毫升1〇〇%乙酸和3 0 0毫克的經活化之鈀/碳（5-10% )裝入包含 3 克（4.87 毫莫耳）之 3-[[6-[4-(1，2,3,4-四氫-1，8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基]-5-乙基-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸的單頸燒瓶中。此混合物在減壓（2 kP a )下沖洗，然後在室溫和氫壓下攪拌2 2小時。所得之非均勻介質在clar cel上過濾。濾液濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混 > 110- (107) (107)200412969 合物中。有機相以乙酸乙酯萃取且經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。獲得1 .9 5克淡黃色的油狀物。 TLC : Rf=0.65 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-甲醇-三乙胺 9 0 - 5 - 5 ) 1H-NMR(CDC13 ) : 5 1.09 ( t，3H，CH2-CH3)； 1。35 ( s，9H，tBu ) ； 1.75 ( m，6H，CH2-CH-CH2 及 CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2·44 ( m，2H，CH2-CH3 ) ； 2.60 ( t ，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.81 ( m，2H，CH2-CH-CH2 及 NH-CH2-CH-NH ) ; 3.23 ( m，2H，CH2-CH2-CH2NH ) •’ 3.41 ( m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 3.42 及 3.57 (

2m，2HNH-CH2-CH-NH ) ; 6 · 2 5 m，2 H，C H 2 - C H 2 - C Η 2-N H 及 NH-CH2-CH-NH) ;6.30及7.04(2(1，211，11 嘹啶）； 8.08ppm ( s，1H，N二CH-N)。 IR ( CHCh ) ； 3439 ( NH ) ； 1 726 ( C = 0 ) ； 1 5 80， 1 502cm·1 (雜環）。 MS482 + [MH]+ ; 426 + [MH + -tBu]+ ； 3 3 9 + [ Μ H + - C H 2 C H ( NH2 ) C02tBu]+ ； 241 ·7 + [Μ + 2Η]2 ; [a ] D : - 3 ( 1 % C D C13 ) 3-[[5 -乙基- 6- [4- ( 1，2,3,4 -四氣-1，8 -瞭 B疋-7-基）-1-嘛啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(金剛烷基甲氧基）羰基]丙胺酸（1,1-二甲基乙基）酯的合成。 -111 - (108) 200412969

N^N

239 毫克（〇·49 笔旲耳）的 3-[5-乙基-6-[4-(1，2,3,4-四氫-1,8-暸D定基）-卜哌啶基]-4-嘧Π定基]胺基] 丙胺酸（1，卜二甲基乙基）醋' 152毫克（0·49毫莫耳）的Ν -金剛院基甲氧基鑛氧基丁二醯亞胺和0.1 0 4毫升 ( 0 75毫莫耳）的二乙S女在50毫升一氛甲院中的混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙醋、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 k P a ) 下蒸發掉溶劑。殘餘物在砂凝膠上以二氯甲烷 1 〇〇 %到二氯甲院-甲醇9 0 - 1 0的梯度溶離進行色層分析。獲得7 7 毫克（產率=1 7 % )淺褐色固體形式的預期產物。 T L C : R f = 0.4 5 (矽凝膠’溶離劑：二氯甲烷-甲醇-乙酸-水 9 0 - 1 0 - 1 - 1 )。 IR(CHC13) ： 3 43 7 ( NH ) ； 17 11 ( C - Ο ) ;1583， 1556，1501 cm-1 (雜環） 1H-NMR(DMSO-d6 ) ： (5 1.08 ( t ^ 3H ^ CH2-CH3)； 1·45 至 1.92(m，15H，金剛烷基）；1.32(s，9H，tBi〇；1 .77 ( m，6H，CH2-CH-CH2 及 CH2 - CH2 - C H2-NH )； 2·44 ( q，2H，CH2-CH3) ； 2.50 ( m，1H，CH2-Ch'CH2) -112 - (109) (109)200412969 ;2.61 ( t，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.81 及 3.44 ( 2m， 4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 3.22(m，2H，CH2-CH2- CH2-NH ) ; 3.56 ( s，2H，〇-CH2-金剛烷基）；3.66 ( m， 2H，NH-CH2 - CH-NH ) ; 4.1 7 ( q，1 Η，N H - C H 2 - C H - N H )

;6.24 ( s，1H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 6.30及 7.05 ( 2d，2H ，H 嘹啶）；6.37(t，lH，NH-CH2-CH-NH) ;7.44(d， 1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 8. 1 Oppm ( s，N = CH-N )。 MS ： 674 ( MH+ ) ； 618 ( MH-tBu+) ； 426 ( 6 1 8 -COOCH2 金剛烷 + ) ； 3 3 7.7 ( M2H + + ) ； 718( M-H-HCOOH ) ； 672-( M-H )。 [a]D： +2.5(1%CDC13)。 3-[[5-艺基-6-[ 4 -( 1 5 2 5 3 5 4 -四氫-158-嚓啶-7-基）-1-哌啶基]-4_嘧啶基]胺基:l-N-[(金剛烷基甲氧基）羰基]丙胺酸的合成

130 毫克（0.19 毫莫耳）的 3-[[5-乙基-6·[4-(1，2,3,4-四氫-1,8-暸啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基：1-Ν -[(金剛烷基甲氧基）羰基]丙胺酸（1 5 1 -二甲基乙基）酯在20毫升二氯甲烷中與2毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直衣照 TLC (矽凝膠，溶離齊U : CH2C]2-MeOH- -113 - (110) 200412969 H20-Ac0H 90-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 3 6 8毫克（產率=61 %以二三氟乙酸鹽表示）之非晶形固體形式的預期產物。 TLC ·· Rf=0.35 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1)

IR ( CHC13 ) : 3 4 0 1 ( NH ) ； 1 6 6 8 ( C = 0 )； 1581，1492 cm-1 (雜環） h-NMRCDMSO-cU ) ·· ο 1·08 ( t，3H，CH2-CH3)； 1.45至1.92〇1，1511，金岡!1烷基）；1.76(m，6H，CH2-CH-CH2，CH2-CH2-CH2--NH ) ; 2.43 ( q，2H，CH2-CH3 )；2.50 ( m，1H，-CH-CH2) ； 2.60 ( t，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.82 及 3·45 ( 2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 )

;3.23 (m，2H，CH2-CH2-CH2-NH) ; 3.49 及 3.58 (m， 2H，0-CH2-金剛烷）；3.56 及 3·76 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 4.18 ( m，1H，N H - C H2 - C H - N H ) ； 6.269s 1 H， CH2-CH2-CH2-NH ) ; 6.30 及 7·05 ( 2d，2，H 嘹啶）； 6.44 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ; 7.25 ( d，1H，NH- CH2-CH-NH) ； 8. 1 lppni ( s，N = CH-N )。 MS ·· 618 ( MH+) ； 426 ( MH-COOC2Ph+ ) ； 1 2 3 5 ( 2MH+) ； 3 09.8 ( M2H + +) ； 616-( M-H-) [a ]D ( 0.7% CH3OH) :-2.8 -114- (111) 200412969 實例2 0 3-[5 -乙基- 6- [4- ( 1，2,3,4 -四氫- -暸啶-7-基）-卜_ 啶基]-4 -嘧啶基]胺基]丙胺酸酯（1 51 -二甲基乙基）的合成。

1 5 0毫升1 0 0 %乙酸和3 0 0毫克的經活化之鈀/碳（5 -10% )裝入包含 3 克（4.87 毫莫耳）之 3-[[6-[4-(I，2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1 -哌啶基]_ 5 -乙基-4 -嘧啶基]胺基]-N -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸的單頸燒瓶中。此混合物在減壓（2 kPa )下沖洗，然後在AT和氫壓下攪拌 2 2小時。所得之非均勻介質在cl arc el上過濾。濾液在減壓（2 kPa )下濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。有機相以乙酸乙酯萃取且經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。獲得 1 .95克淡黃色的油狀物。 TLC rf=0.65 (矽凝膠，溶離劑 AcOEt-MeOH- TEA = 90-5-5 ) a d - - 3 ( 1 % C H C 13 ) 1 H R (C D C 13 ) : δ ] . 0 9 ( t，3 H，C H 2 - C H 3 ); -115- (112) 200412969 1 ·35 ( s，9HtBu ) ; 1 .75 ( m，6H，CH2-CH-CH2-及 CH2- CH2-CH2-NH ) ； 2.44 (m，2H，CH2-CH3) ； 2.60 (t， 2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.81 ( m，2H，CH2-CH-CH2 及 NH-CH2-CH-NH ) ； 3.23 ( m，2H，CH2-CH2-CH2- NH ) ; 3 ·4 1 ( ni，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 3.42 及 3.57 ( 2m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 6.25 ( m，2H，CH2- C H 2 - C H 2 - N H 及 NH-CH2-CH-NH ) ; 6·30 和 7.04 ( 2d，

2H，H 暸啶）；8.08ppm(s，lH，N = CH-N)。 IR ( CHCI3 ) 3439 (NH) ； 1 7 2 6 ( C = 0 ) ； 1 5 80- 1 5 02 (雜環） HPLC/MS 4 8 2+[MH]+ ； 42 6 +[MH + -tBu]+ ； 3 3 9+[MH + - CH2CH(NH2) C02tBu]+ ； 241 .7 + [M + 2H]2 實例2 1到3 1 實例2 8 階段a ) φ 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1，253,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）-卜哌啶基：l·4·嘧啶基]胺基：Ι-Ν- ( 4-甲氧基-苯磺醯基）丙胺酸 (1,1-二甲基乙基）酯的合成。

^ 116- (113) (113)200412969 64·3毫克（0.31毫莫耳）之仁甲氧基苯磺醯氯在3 毫升二氯甲院中的溶液加至150毫克（0.31毫莫耳）的 3-[5 -乙基-6-[4- ( 1，2,3,4·四氫-1，8 -暸啶-7 -基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]丙胺酸（1，1-二甲基乙基）酯在6毫升二氯甲院的溶液和6 5 0微升Dtt D定之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌5小時。然後，溶劑在減壓（2 k p a )下蒸發掉及殘餘物在矽凝膠上以下列溶離劑進行色層分析：乙酸乙酯-二氯甲院/甲醇（ 95/5) 50-50到乙酸乙酯-甲醇 90-10。獲得55.8毫克（產率= 28%)的預期產物。 T L C : R f = 0 · 6 3 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷—甲醇· 水-乙酸 85-15-2-2) 'H-NMRCCDCh ) ： (5 1.2 1 ( t，3 Η，C Η 2 - C Η 3 ); 1.30 ( s，9H，tBu) ； 1.92 及 2.02 ( 2m，6H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.48 ( q，2H，CH2- CH3 ) ; 2.72 ( m，3H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2，CH2- CH2-CH2-NH ) ; 2·97 及 3.61 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2 ) ； 3.45 ( m，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ;3.74及 3.86 及 3·95 ( 3m，6H，NH-CH2-CH-NH，OCH3) ; 4.95 ( t ，1H，移動的 NH) ;5.92(bd，lH，移動的 NH)； 6.43 和 7.20 ( 2d，2H，CH = CH 暸啶）；6.95 和 7.79 ( 2d ，4H，CH = CH 苯）；8·29 ( s，1H，N = CH-N)。 MS： 6 5 2 ( Μ H + ) 〇 -117 - (114) (114)200412969 階段b) 3 - [ [ 5 -乙基- 6- [4- ( 1，2，：)，4-四氣-1 5 8 -瞭 B疋-7 -基）-1 -瞻啶基]-4-嘧啶基]胺基]( 4 -甲氧基-苯磺醯基）丙胺酸的合成。

55.8 毫克（0.0 8 6 毫莫耳）的 3-[[5·乙基-6-[4-(1，2,3,4 -四氫-1,8-暸啶基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N- (4-甲氧基-苯磺醯基）丙胺酸（151-二甲基乙基）酯在5毫升二氯甲烷中與0.5毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：（：112(：12-]^011-1120-Ac OH 8 5-15-2-2 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得5 9.8毫克（產率=8 5 %以二三氟乙酸鹽表示）的預期產物。 TLC : Rf=0.33 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 85-15-2-2)。 ^-NMRCMeOD ) ： (5 1 · 2 2 ( t，3 Η，C Η 2 - C Η 3 )； 1.96 及 2·Ι0 ( 2ηα，6Η，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2，CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2·55 ( q，2H，CH2-CH3) ； 2.85 ( t， -118- (115) (115)200412969 2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2·95 ( m，1H，N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2) ; 3.20 及 3.67 及 3.92 ( 3m，6H，N-CH2-CH2 -CH-CH2-CH2 ， NH-CH2-CH-NH ) ； 3.5 1 ( m ， 2H ， CH2CH2-CH2NH ) ; 4·24 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH) ; 6.71 和 7.64(2 d，2H，CH = CH 暸啶）；6·99 和 7.74 (2d，4H，CH = CH 苯）；8.27 ( s，1H，N = CH-N)。 MS:596 (MH+)。製備磺醯胺的一般操作方法階段a )

0·31毫莫耳（質量my)之磺醯氯在3毫升二氯甲烷中的溶液加至150毫克（0.31毫莫耳）的3-[5 -乙基-6-[4-(1，2，3，4 -四氫-1 5 8 -嘹啶-7 -基）-卜哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基] 丙胺酸（1，1-二甲基乙基）酯在6毫升的二氯甲烷中的溶液和6 5 0微升吡啶之混合物內。反應混合物在室溫下攪拌 5小時。然後，在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑及殘餘物在矽凝膠上以下列溶離劑進行色層分析··乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇（9 5 /5 ) 5 0- 5 0到乙酸乙酯-甲醇 9〇·1〇。獲得質量m y的預期產物。 -119- (116)200412969 2-2 ) TLC : Rf (溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 85-15- 階段b

尸X

質量 my 的 3-[[5-乙基-6-[4-(l，2,3,4-四氫-1，8-_啶- 7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基] 丙胺酸（15卜二甲基乙基）酯在5毫升二氯甲烷中與0.5 毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照TLC (矽凝膠，溶離劑：CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H 85-15-2-2 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得質量mz之預期產物。 TLC ·· Rf (溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 85-15-2-2 )。 -120- (117) 200412969 (117)

磺醯氯 Μχ (毫克）所形成之酯 My (毫克) 產率 MS (MH+) Rf 實例21 c,\/? 47,1 。必、、 30 22 672 0,61 實例22 嚐介 40,4 38,7 29 640 0,63 實例23 59,3 ctK>B 48 24 636 0,69 實例24 0 55,1 0=(^ / (o^C^^a 18,4 10 622-624 0,65 實例25 65,6 57,6 28 656-658 0,67 實例26 78,6 〇=y( Qx>K 70 32 698 0,67 實例27 。:、<。 :由 73,0 49,3 23 680 0,67 實例29 76,1 63,4 30 690 0,63 實例30 0— 81,7 21,4 10 708 0,63 實例31 :¾) 1 62,7 i^'cl 56,3 28 647 0,65

Mx:引進之磺醯氯之質量 My:所得酯之質量 - 121 - (118) 200412969 所得酸 FW(游離鹼）游離鹼 + 2TFA Mz (毫克） MS (MH+) Rf 實例21 615,76 843,76 20,8 616 0,4 實例22 cbo松众 583,69 811,69 31,2 584 0,33 實例23 「V ^ 579,73 807,73 45,4 580 0,3 實例24 566,13 794,13 11,6 566-568* 0,26 實例25 600,14 828,14 58,3 600-601 0,3 實例26 (%<>b:^a〇 641,8 869,8 56,6 642 0,37 實例27 623,74 851,74 41,2 624 0,37 實例29 °fy 633,7 861,7 59,8 634 0,33 實例30 P>' 651,79 879,79 48,5 652 0,35 實例31 „ ;1xi 590,71 818,71 28 591 0,26

所得酸之質量 My =所得酯之質量 -122- (119) (119)200412969 實例3 2 3-[[5-乙基- 6-[4-(l，2,3,4-四氫-1，8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基；1 - 4 -嘧D定基]胺基]_N _ (丨_萘磺醯基）丙胺酸（丨，^二甲基乙基）酯的合成。

2 3 9毫克（〇·49毫莫耳）之 3-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4 -四氫· 1，8 -暸啶· 7 -基）_卜哌啶基卜4 _嘧啶基]胺基] 丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯、113毫克（〇·5毫莫耳）的 1-萘擴醯氯和〇.1〇4毫升（0.75毫莫耳）的三乙胺在50 毫升四氫呋喃中的的混合物在室溫下5小時攪拌。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物在氧化鋁上以庚烷-乙酸乙酯7 5 -25到0-100的梯度溶離進行色層分析。獲得220毫克（產率=67% )白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.10 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-乙酸-水 9 0 -1 0 -1 -1 )。 IR ( CHC13 ) ： 3 4 4 0 ( N Η ) ； 1 7 2 8 ( C = 0 ) ;1 583， 1 5 5 5，1 5 0 3 c m -](雜環 + 芳族） -123- (120) (120)200412969 】H-NMR(CDC13 ) ： δ 1 .02 ( t，3H，CH2CH3 ) ； 1.15 (s，9H，tBu) ; 1 .81 至 2.03 ( m，6H，CH2-CH-CH2 及 CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.23 及 2.31 ( 2q，2H，CH2-CH3 ) ； 2.67 ( t，1H，CH2-CH-CH2 ) ； 2.72 ( t，2H， CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.93 及 3.56 ( bt 及 bd，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2 ) ; 3.43 ( m，2H，CH2-CH2-CH2-NH )； 3.66 及 3.76 ( 2m，2H，N H - C H 2 - C H - N H ) ； 3.97 ( m， 1 H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4.73 ( t，1H，t，1H，NH-CH2- CH-NH) ; 6.55 ( s，1H，CH2-CH2-CH2-CH2-NH ) ； 6.42 及 7.05 (2d，2H，H 嘹啶）；7.51 (t，1H，H3 1-S02 萘基）；7.57 和 7.62(2t，2H，H6 和 H7 卜 S02 萘基）； 7.90 (d，1H，H2 1-S02 萘基）；8.02(d，1H，H4 l-{-S02 萘基）；7.90(d，lH，H2 1- SO2 萘基）；8.02(d， 1H，H4 1-S02 蔡基）；8.22 ( m，2H，N = CH-N 和 H5 1-S02 萘基）；8.61ppm(m，lH，H8 1- S02 萘基）。 MS: 672(MH+) ； 4 26 ( 616-SOO 萘 + ) ； 6 70 - ( Μ Η )° [a]D: + 3.3(1% CHC13)。 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1，8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N- ( 1-萘磺醯基）丙胺酸的合成

-124- (121) (121)200412969 220 毫克（0.33 毫莫耳）的 3-[[5 -乙基-6-[4-(1 5 2，3，4 -四氫-1 5 8 -嘹啶-7 -基）-1-哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基]-N - ( K蔡磺醯基）丙胺酸（1，1 -二甲基乙基）酯在2 0 毫升二氯甲烷中與2毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1 起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 230毫克（產率= 82%以二三氟乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.10 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 -1 0-丨-1 ) IR ( CHCls ) ·· 3412-325 7 ( OH，NH) ； 1668 (C = 0) ； 1628，1582，1505 cm-1 (C = C，C = N，芳族） 1 H-NMR(DMSO-d6 ) ： 50.87(t，3H，CH2-CH3)； 1.77 ( m，6H，C H 2 - C H - C H 2 - C H 2 - C H 2 - C Η 2-N H ) ； 2.05 (q，1H，CH2-CH3 ) ; 2.16 (q，1H，CH2-CH3) ； 2.62 (t，2H，CH2-CH2-CH2NH ) ； 2.73 及 3·50 ( 2m，4H， CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ; 2·80 ( m，1H，CH2-CH-CH2 ) 3.20 ( m，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ； 3 · 5 0 ( m，2 H，C H- CH2-CH2-N ) ； 3.66 及 3.76 ( 2m，2 Η，N H - C H 2 - C H · NH ) ； 3.97 ( t ^ 1H，NH-CH2-CH-NH) ; 6.26(s，1H， CH2-CH2-CH2-NH ) ; 6·3 1 和 7.06 ( 2d，2H，H D奈啶）； -125- (122) (122)200412969 7.55 (t5 1H，H3 1-S02 萘基）；7.62 (m5 2H，H6 和 H7 1-S〇2 萘基）；7.96 ppm (s，N = CH-N) ； 8.02( m，1H， H5 1-S02 萘基）；8.08(d，1H，H2 1-S02 萘基）；8·14 (d5 1 H，H4 卜 S02 萘基）；8·58 ( m5 1H5 H8 1-S〇2 萘基）。 MS: 616 ( MH+ ) ; 426 (MH-SOO 萘 + ) ； 1231 (2MH+ ) ； 3 0 8.8 ( M2H + +) ； 6 14-( M-H-) [a D]： ( 0.4%CH3OH) : + 7.0 實例3 3 3-[[5 -乙基- 6- [4- ( 1，2,3,4 -四氫-1，8 -暸啶-7-基）-卜哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N- ( 2-吡啶基）丙胺酸（151-二甲基乙基）酯的合成

240 毫克（0.50毫莫耳）的 3-[5-乙基-6-[4-(1，2，3 5 4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）·卜呃卩定基]-4 ·嘧啶基]胺基] 丙胺酸（1，1-二甲基乙基）酯和3毫升2 -氟D比卩定的混合物在回流下攪拌2 4小時。反應混合物在減壓（2 k p a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙醋 '水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 k P a ) -126 - (123) (123)200412969 下蒸發掉溶劑。殘餘物在氧化鋁上以乙酸乙酯-二氯甲烷_ 甲醇 80-16-4 的混合物溶離進行色層分析。獲得13毫克 (產率=05% )油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.40 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇 90-10)。 MS : 5 5 9 ( MH+ )。 3-[[5 -乙基- 6- [4- ( 1，2,3,4 -四氣-1，8 -瞭 B定-7-基）-1-呢啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N- ( 2-吡啶基）丙胺酸的合成

13 毫克（0.023 毫莫耳）的 3-[[5-乙基-6-[4-(1，2 5 3，4 -四氫-1 5 8 -暸啶-7 -基）-卜哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基]-N- ( 2-吡啶基）丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯在2毫升二氯甲烷中與〇 · 2毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1- 1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 13毫克（產率=76%以二三氟乙酸鹽表示）之淺褐色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.35 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇_ -127- (124) (124)200412969 水-乙酸 85-15-2-2 ) MS : 5 0 3 ( MH+ ) ; 50 1- ( M-H-) 實例3 4 3-[[5 -乙基- ( 1，2,3,4 -四氫-1?8-嘹啶基）‘卜_ Π定基]-4 -嘧D定基]胺基]-N - ( 2 -苯並噻η坐基）丙胺酸（l卜二甲基乙基）酯的合成。

200毫克（0·42毫莫耳）的乙基·6_[4_ (1，2，3，4 -四氫-1，8 -嘹啶-7 -基）-1 -哌啶基]_ 4 _嘧啶基]胺基] 丙胺酸（1，1- 一甲基乙基）醋和90毫克（〇.6毫莫耳）的 2 -氟苯並噻唑在5毫升吡啶中之混合物於1 〇〇它攪伴2小時。反應混合物在減壓（2 k P a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。殘餘物首先在矽凝膠上以二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇100-0-0到0-10 0-0然後0-95-5之梯度溶離進行色層分析；然後在逆相RP 8上以甲醇-水8 0 - 2 0到1 0 0 - 0的梯度溶離進行第二次色層分析。獲得5 0毫克（產率==1 9 % )粉紅色固體形式的預期產物。 -128 - (125) (125)200412969 TLC : Rf =0.20 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-甲醇 98-2)。 1 H-NMR(CDC13 ) : (5 1 .06 ( t，3H，CH2CH3 ) ； 1.49 (s，9H，tBu) ； 1.77 至 2.01 ( m，6H，CH2-CH-CH2 及 CH2-CH2-CH2-H ) ； 2.4 1 ( q，2H，CH2-CH3 ) ； 2.61 ( t， 1H，CH2 —CH2 ) ； 2.72 ( t，2H，C H 2 - C H 2 - C Η 2-N H )； 2.92 及 3·51 ( bq 及 bt，4H，C H 2 - C Η 2-N - C H 2 - C H 2 )； 3·42 ( m，2H，C H 2 - C H 2 - C Η 2 · N H ) ； 3.95 及 4·09 ( 2m， 2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 4.88 ( m，1H，NH-CH2-CH- NH ) ; 4.98 及 5.63 ( m，及 t，2 Η，N H - C H 2 - C H - N H 及 NH-CH2-CH-NH ) ; 6.67 ( bs，1H，CH2-CH2-CH2-NH )； 6.41 及 7.13 (2d，2H，H 嘹啶）；7.12，7.31 及 7.57(t 遮蔽，t 和 bt 4H，H 苯並噻唑）；8.32ppm ( s，1Η， N = CH-N )。 MS : 615 ( MH+ ) ； 5 5 9 ( MH-tBu+) ； 61 3 - ( M-H- )c 3-[[5 -乙基- 6- [4- ( 1,2,3,4 -四氫-1，8 -暸啶-7-基）-1-哌啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N- ( 2-苯並噻唑基）丙胺酸的合成

45 毫克（ 0.07 3毫莫耳）的 3][5 -乙基-6-[4- -129- (126) 200412969

(1，2 5 3，4 -四氫-1 5 8 -嘹啶_ 7 -棊）哌啶基]—4 —嘧啶基]胺基]-N-(2 -苯並噻唑基）丙胺酸（15卜一甲基乙基）酯在 1〇毫升二氯甲烷中與i毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H 9 0 - 1 0 -卜1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得60毫克（產率= 97%以二三氣乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.45 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇- 水-乙酸 8 5 -1 5 - 2 - 2 ) 4 - NMR(CDC13) ： (5 1.15 ( t，3H，CH2-CH3)； 1.7 5 至 2.0 7 ( m ， 6H ， CH2-CH-CH2 ， CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.51 ( q，1，CH2-CH3) ； 2.76 ( bt，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ; 2.96 ( m，1H，CH2-CH-CH2 ) ; 3.20 及

3·73 ( 2m，4H，C H 2 - C H 2 善 C H 2 - C H 2 ) ； 3.51 ( m，2H， CH2-CH2-CH2-NH ) ; 4.23 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH)； 4·67 ( m，1H，NH - CH2-CH-NH) ； 6.38 和 7.35 ( 2d， 2H，Hl^^) ;7.20，7.35，7.47和7.54(丈，<1遮蔽，411 bd 和 bd，H 苯並噻唑）；7·73 和 l〇.〇5(2m，2H，移動的 Η) ; 8.36ppm(s，1Η，N = CH-N)。 MS : 559 (MH+) ； 5 5 7 -( ) 實例3 5 -130- (127) (127)200412969 操作類似於實例34，從3-[5-乙基-6-[4-(1，2,3,4-四氫-i，8 -暸啶-7 -基）-；l -哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基]丙胺酸 (1，1 -二甲基乙基）酯開始，製備淺褐色固體形式的3 -[[5 -乙基- 6- [4- ( 152,3,4 -四氯-1，8 -瞭 II定-7-基）-1-_D定基]-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[2- ( 4-甲氧基苯並咪唑基）丙胺酸。 T L C : R f = 〇 . 4 0 (矽凝膠，溶離劑··二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 8 5 -1 5 - 2 - 2 ) 】H-NMR(CDC13) ： 5 1·12 ( m，3H，CH2CH3)； 1.65 至 2·07 ( m，6Η，CH2-CH-CH2 及 CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.47 ( m，2H，CH2-CH3 ) ； 2 · 7 4 ( m，2 H，C H 2- CH2-CH2-NH ) ; 2.92 ( m，1 H，CH 广 CH-CH2 ) ; 3.17 及 3.73 ( 2m，4H，C H 2 - C H 2 - N - C H 2 · C H 2 ) ； 3.52 ( m，2H， CH2-CH2-CH2-NH ) ; 3.79 ( s，1 H，OCH3 ) ; 4.18 ( m， 2H，NH-CHpCH-NH ) ； 4.81 ( m，1H，NH-CH2-CH - NH ) ; 6.35 和 7.36c(2d5 2H5 H 暸啶）；6.72 和 7.18 (2d，2H5 NC ( C ) CHCHC ( CH ) OCH3 ) ； 6.87 (s，lH，NC(C) CHC(CH) OCH3) ; 6.37，7.70 和 9.84 (移動的 3H) ； 8.32ppm ( s5 1H,N = CH-N )。 MS ： 5 72 ( MH+ ) ;570-(M-H-) 實例3 6 2- ( 2-苯甲氧羰胺基- 甲基- 6-[4- ( 5,6,7,8-四氫- []5 8 ]暸啶-2 -基）-哌啶-；[_基p嘧啶-4 _基胺基卜丙炔胺基）-丙酸三級-丁醋的合成。 -131 - (128) (128)200412969

17〇毫克（0.30毫莫耳）的 3-[[5-甲基 (1，2,3,4-四氫- l，8-嘹啶-7-基）-1-哌啶基]·4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸、150毫克〇·〇毫莫耳）的L-丙胺酸三級-丁酯、66毫克（0.48毫莫耳）的】· 羥基苯並三唑、90毫克（0.48毫莫耳）的1_[3-(二甲胺基）丙基]-3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、0.015毫升 (0 · 1 3 5毫莫耳）的Ν -甲基嗎福啉和〇 · 2 1 〇毫升（1 · 5 〇毫莫耳）的三乙胺在10毫升的二甲基甲醯胺中在室溫下攪拌2 4小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯中和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-5 Ο-ΐ 0 的混合物溶離進行色層分析。獲得 1 2 0 毫克（產率 = 6 0 %)白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.40 (矽凝膠，溶離劑··二氯甲烷·甲醇-水-乙酸 90-10-1-1 ) MS:67 3 (MH+) 〇 2- ( 2 -苯甲氧羰胺基- -甲基- ( 5,6,7,8 -四氫- [1 . 8 ]嘹啶-2 -基）-哌啶-1-基]-嘧啶-4 -基胺基}-丙炔胺 - 132- (129) (129)200412969 基）-丙酸的合成。

120毫克（0.179毫莫耳）的2- (2-苯甲氧羰胺基- 3-{5 -甲基- 6-[4- ( 5,6,7,8 -四氫-[1，8]暸啶-2-基）-哌啶-1-基]-嘧啶-4 ·基胺基卜丙炔胺基）-丙酸三級-丁酯在5毫升二氯甲烷中與1毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照TLC (矽凝膠，溶離劑：CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1 )起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 95毫克（產率= 63%以二三氟乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.45 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 8 5 -1 5 - 2 - 2 ) MS : 6 1 6 ( MH+ )。實例3 7 2- ( 2-苯甲氧羰胺基- 3-{5-乙基- 6-[4- ( 5,6,7,8-四氫-[1 . 8 ]暸啶-2 -基）-哌啶-1 -基]-嘧啶-4 -基胺基}-丙炔胺基丙酸三級-丁酯的合成。 -133- (130) (130)200412969

80 毫克（0.15 毫莫耳）的 3-[[5 -乙基- 6- [4- (1,2,3,4-四氫-1，8 -瞭啶-7 -基）-1 -哌啶基]-4 -嘧啶基]胺基]_ n -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸、32毫克（〇·2〇毫莫耳）的L -丙胺酸三級-丁酯、22毫克（0.16毫莫耳）的卜羥基苯並三口坐、30毫克（0.16毫莫耳）的1-[3-(二甲胺基）丙基]_ 3 -乙基碳化二酿亞胺鹽酸鹽、0.050毫升（〇·45毫莫耳）的Ν -甲基嗎福啉和0 · 0 7 0毫升（〇 . 5 〇毫莫耳）的三乙胺在5毫升的二甲基甲醯胺中於室溫下攪泮2 4小時。反應混合物在減壓（2 kP a )下蒸發到乾及殘餘物溶解在乙酸乙酯中和碳酸氫鈉的飽和溶液中。分離有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kP a )下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽凝膠上以乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇 5 0 - 5 0 - 〇到5 0 - 4 5 - 5的梯度溶離進行色層分析。獲得55毫克（產率= 53%)白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.30 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇_ 水-乙酸 9 0 -1 〇 -1 -1 ) ]H-NMR(CDC13 ) ： ό 0·91 ( t，3，CH2-CH3 ) ； 1.38 (d，3H，CONH-CH ( CH3 ) -C〇）；1.48 ( s，9H，tBu ) 1.79 至 2.07 ( ni，6H，CH2-CH2-CH2-NH，CH2-CH-CH2) -134 - (131) (131)200412969 ；2.49 ( m，2H，CH2-CH3) ； 2·66 ( m，1，CH2-CH-CH2 )；2.73 ( t，2H，CH2-CH2-CH2-NH ) ； 2.97 及 3.63 ( 2m ，4H，CH2-CH2K：H2-CH2 ) ; 3.42 ( m，2H，CH2-CH2- CH2-CH2NH ) ; 3 ·7·3 及 4. 1 4 ( 2m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ;4.3 1 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ； 4.44 ( q，1H， C〇NH - CH ( CH3) -CO) ; 5.14 (m，2H，CH2-Ph) ； 5.35 ，6.92及7.89 (3H，移動的 Hs) ; 6.42 及 7·14 (2d，2H， H 瞭 Π定）;7.36 (m5 5Hj Ph) ; 8.29ppm(s，1H， N = CH-N)。 MS : 6 8 7 ( MH+ )。 2- ( 2-苯甲氧羰胺基·3·{5_乙基- 6·[4_ ( 四氫- [1· 8]暸D定-2-基）-哌啶-卜基]_嘧啶-4_基胺基卜丙炔胺基）-丙酸的合成。

50毫克（〇·〇73毫莫耳）之2_(2_苯甲氧羰胺基乙基 -6-[4- ( 5,6;7,8_ 四氫 _[18] 嘹啶 _2_基） -哌啶基嚼D定-4-基胺基卜丙炔胺基）-丙酸三級·丁酯在5毫升二氯甲院中與〇 · 5毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照 TLC (矽凝膠’溶離劑：CH2C12-Me0H-H20-Ac,0H 90-10- 卜].)起始產物消失。加入甲苯及反應混合物在減壓（2 -135- (132) 200412969 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 53毫克（產率二85%以二三氟乙酸鹽表示）之白色固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.12 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇· 水·乙酸 9 0 -1 0 - 1 - 1 ) 1H-NMR(CDC13 ) · ό 1 · 1 6 ( t，3H，CH2-CH3 )；

1.4 1 ( d，3H，CONH-CH ( CH3 ) -CO ) ； 1.80 至 2.10 (m，6H，CH2-CH2-CH2-NH，CH2-CH-CH2 ) ; 2.48 ( m， 2H，CH2-CH3 ) ; 2.79 ( m，2H，C H 2 - C H 2 - C Η 2 N H )； 3.00 ( bt，1H，CH2-CH-CH2) ； 3.28 及 3.84 ( 2m，4H， CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ； 3.52 ( m ^ 2H，CH2-CH2-CH2- NH ) ; 3.78 及 4.13 ( 2m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ； 4.46

(m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4 · 5 9 ( m，1 H，C ON H - C H

(CH3 ) -CO) ； 5.05 ( m，2H，CH2 - Ph) ； 6.41 及 7.38 (2d，2H，H 暸啶）；6.68，7.20，7.95和9.68(411，移動的 H) ;7.31(m，5H，Ph) ;8.28ppm(s，lH， N = CH-N)。 MS : 63 1 ( MH+ )。實例3 8 1st) 4_羥基-1·哌啶羧酸三級-丁酯1的合成： -136- (133) (133)200412969

1克（5毫莫耳）之4-酮基啶羧酸三級·丁酯 (由Aldrich銷售）溶解在5毫升的乙醇中。使用冰浴將此溶液冷卻至〇°C和以數部分加入200毫克（7.56毫莫耳）之四硼氫化鈉且反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入氯化銨的飽和水溶液。在減壓（2 kPa )下蒸發掉乙醇然後反應混合物溶解在乙酸乙酯中。從水相分離有機相。此萃取重複一次以上，然後合倂有機相及經過硫酸鎂乾燥，接著在減壓（2 kPa )下濃縮和以此方式回收1 .05克 (產率=1 0 0 % )的無色油狀物。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：CH2C12/MeOH 90 : 10

^-NMRCCDCh ) · δ 1.47 ( s，9H，tBu )及（m，2H ;-CHH-CH2-N-CH2-CHH· ) ； 1 .87 ( m，2H，-CHH-CH2- N-CH2-CHH-) ； 3 ·04 ( m，2H，-CHH-N-CHH- ) ; 3.85 ( m，2H，-CHH-N-CHH-)及（m，1H，-CH-OH) 2nd ) 4-碘基-卜哌啶羧酸三級-丁酯2的合成： -137- (134) (134)200412969

2.15克的三苯基膦（8.2毫莫耳）和2.08克碘（8·2 毫莫耳）溶解在3 0毫升的乙腈中。反應混合物在室溫下攪拌1 〇分鐘，然後加入9 1 8毫克的咪唑（1 3.5毫莫耳）和在室溫下維持攪拌另1 0分鐘。然後加入1克（5毫莫耳）前階段的4-羥基-1-哌D定羧酸三級-丁酯和在室溫下維持攪拌24小時。反應藉由加入硫代硫酸鈉的水溶液處理及在減壓（2 kP a )下蒸發掉乙腈，接著溶解在乙酸乙酯中，以硫代硫酸鈉的水溶液萃取和洗滌。有機相經過Mg S 04乾燥，過濾和在減壓（2 kP a )下蒸發掉乙酸乙酯。在矽凝膠上以二氯甲烷然後二氯甲烷/甲醇9 0 : 1 〇溶離的色層分析法之後，回收1 · 1克 (產率=70%)之無色油狀物。 TLC ： Rf=0.8 (矽凝膠，溶離劑：CH2C12/MeOH 90 : 101 1 H-NMR ( CDC13 ) ： ά 1 . 4 7 ( s，9 Η，t Β υ ) ; 2 · 0 3 (ηι，4H，-CH2-CHI-CH2-) ； 3.30 及 3.60 ( 2m，4H，- CH2-N-CH2- ) ; 4·46 ( m，1H-CHI) 3Rd ) 2-溴基-6 ( 2，5-二甲基-吡咯-i-基）-吡啶3的合成： -138- (135)200412969 H2N^Q-Br 市售 αλτ ο

Dean-Stark 甲苯回流5小時 90% 在30毫升的甲苯中之1克（5·78笔旲耳）由Aldrich 銷售之2-胺基-6-溴吡啶放置在安裝dean-stark裝置之100 毫升燒瓶中。加入0.3毫升的乙酸和0.8毫升（6·78毫旲耳）的由A 1 d r i c h銷售之己一酮。反應）I rf在甲本之回k 下加熱5小時，然後回到室溫和在減壓（2 k Pa )下蒸發掉甲苯。加水及以乙酸乙醋進行萃取。合倂有機相且經過硫酸鎂乾燥。在減壓（2 kP a )下蒸發掉乙酸乙酯及粗殘餘物在矽膠上以二氯甲烷溶離的色層分析法純化。回收1 克（產率= 90%)之黃色粉末。 TLC : Rf=0.7 (矽凝膠，溶離劑：CH2C12) ^-NMRCCDCh ) ·· 5 2.20 ( s，6H，-CH3C = CH- CH = CCH3- ) ； 5.90 ( s，2H，- C H 3 C = C H - C H = C C H 3 -)； 7.08(d，lH，H3 或 H5) ;7.16(d，lH，H3 或 H5)； 7.29 ( t，1H，H4 ) 4th ) 6- ( 2,5-二甲基-吡咯-卜基）· 3 5,4 5,5，，6，-四氫- 2’Η-[2,4’]聯吡啶基-1’-羧酸三級-丁酯4的合成： -139- (136) 200412969 經活化之Zn

284毫克（4.34毫旲耳）之電解鋅放進在氣氣下之懸浮液內，其中加入0.0 3 3毫升的1-2二溴乙烷和〗毫升之四氫呋喃。在60 °C下攪拌分鐘之後，反應介質回到室溫。加入 0.047毫升的三甲基甲矽烷基氯和在室溫下進行攪拌30分鐘。加入預先溶解在2毫升四氫呋喃的〗克（3.2毫莫耳）之2。此反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，且將其加至包含30毫克（0.03 2毫莫耳）之由Aldrich銷售的參 (二苯亞甲基丙酮）二鈀和30毫克（〇·13毫莫耳）由 LANCASTER銷售之參（2 -呋喃基）膦的溶液。然後加入預先溶解在1 〇毫升四氫呋喃中之1克（4毫莫耳）的3。反應混合物於60 °C下磁攪拌2小時，然後回到室溫，在 clarcel上過濾且在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和水溶液之間萃取。在以乙酸乙酯萃取水相兩次之後，合倂有機相且經過硫酸鎂乾燥。在減壓（2 kPa )下蒸發掉乙酸乙酯及粗殘餘物在矽凝膠上以庚烷/乙酸乙酯混合物4 :】溶離的 -140- (137) (137)200412969 色層分析法純化。回收3 5 0毫克（產率=3 0 % )黃色油形式的預期產物。 TLC : Rf=0.2 (矽凝膠，溶離劑：庚烷/乙酸乙酯 90 : 10) 】H-NMR(CDC13 ) : (5 1 .50 ( s，9H，tBu ) ; 1 .78 及 1 .97 ( m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2〇 ;2.18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3- ) ； 2.85 及 2·95 ( m，3H，CH-CH2- CHH-N-CHH-CH2- ) ； 4·28 ( m，2，-CH2-CHH-N-CHII〜 C H 2 - ) ; 5.92 ( s，2H，- CH3C = CH-CH = CCH3- ) ； 7.08 ( d ，1H，H3 或 H5 ) ; 7.16 ( d，1H，H3 或 H5 ) ; 7.29 ( t，1H ，H4 ) 5 th ) 6 - ( 2 5 5 -二甲基-吡咯-1-基）_ 12 5 5 3 5 ; 4 5; 5 5，6 ’ -: 六氫-[2，4 7 ]聯U定的合成

330毫克（0·928毫莫耳）之4溶解在3毫升二氯甲烷中，其中加入〇 · 3毫升之三氟乙酸加。反應介質在室溫下攪拌2小時。在減壓（2 kP a )下蒸發掉二氯甲烷。所得殘餘物溶解在水，反應介質以濃氫氧化銨鹼化到PH= 1 0 和以二氯甲烷萃取產物。有機相經過硫酸鎂乾燥及在減壓 (2 kPa)下蒸發掉二氯甲烷。回收220毫克（產率=92 - 141 - (138) (138)200412969 % )的黃色油狀物。

TLC : Rf-0.3 (矽凝膠，溶離齊U : CH2C12/MeOH 90 ： 10) ]H-NMR(CDC13) ： (5 1.90 及 2.08 ( m，4H ， -CH2- CH2 - N-CH2-CH2-) ； 2.18 ( s，6H，-CH3C 二 CH-CH = CCH3 - );2·88 及 3.34 (m，4H，-CH2-CH2-N - CH2-CH2-) ； 2.95 (m，] H，CH-CH2-CH2-N-CH2- ) ; 4. 1 0 ( m，1 Η，N H ) ；5.92 (s，2H，” CH3C = CH - CH二 CCH3-) ； 7.09 (d，1H， H 3 或 H 5 ) ； 7 . 1 6 ( d，1 Η，H 3 或 H 5 ) 7.2 9 ( t，1 Η，H 4 ) 6 th ) 1 ’ - ( 6 -氯基-5 -甲基-嘧啶-4 -基）-6 - ( 2，5 -二甲基-吡咯-卜基）-1’52’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2;4’]聯吡啶的合成：

220毫克（0.860毫莫耳）之5溶解在2毫升二甲基乙醯胺中，其中加入140毫克（0.8 60毫莫耳）由SPECS 銷售的 4,6-二氯基-5-甲基-嘧啶和 0.2毫升二異丙基乙胺。混合物在磁攪拌下於1 1 〇 °C加熱一小時。混合物回到室溫及在減壓（0.2 kPa )下蒸發掉二甲基乙醯胺。粗殘餘物溶解在乙酸乙酯中和以水洗滌。水相以乙酸乙酯萃取兩次，合倂有機相及經過硫酸鎂乾燥。在減壓（0.2 -142 - (139) 200412969 kPa)下蒸發掉乙酸乙酯及回收3 3 0毫克的棕色樹脂，其沒有純化作用而使用於下階段。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：CH2C12) 1H-NMR(CDC13 ) ： δ 2·02 及 2·10 ( m，4H , -CH2- CH2-N-CH2-CH2 - ) ; 2.18 ( s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3- )；2.30 ( s，3H，CH3 ) ; 3.08 及4.01(111，4^;，-(：1'12- C H 2 - N - C H 2 - C H 2 - ) ; 3.0 2，（ m，1 H , C H - C H 2 ‘ C H 2 - N -

CH2- ) ·’ 5·92 ( s ， 2H ， -CH3C = CH-CH = CCH3- ) ; 7.08 ( d

，1 Η，H 3 或 H 5 ) ; 7.2 0 ( d，1 Η，H 3 或 H 5 ) ; 7 · 2 9 ( t，1 H ，H4 ) ; 8.41 ( s，1H，=N-CH-N ) 7 1 h ) 2 -苯甲氧羰胺基-3 - { 6 - [ 6 - ( 2，5 -二甲基-D[t 略-l- 基）-3’，4’，5’，6’-四氫-2’11-[2,4’]聯吡啶-1，.-基]-.5-甲基-嘧啶-4-基卜丙酸三級丁酯7的合成：

BINAP Pcydba}3 DME 90°C

3 3 0毫克（0.8 6 6毫莫耳）之前階段產物溶解在5毫升的二甲氧基乙烷中。連續地加入2 8 6毫克（I毫莫耳）的3-胺基-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）醋（依照 J . M e d . C h e m . ( 2 0 0 1 ) ，4 4 ( 8 ) ^ 1158- 1176製備）、184毫克（1.2 1毫莫耳）的氟化鉋、54毫 -143- (140) (140)200412969 克（10%莫耳）的由 Aldrich銷售之消旋-2，2’-雙（二苯基膦基）-1,1’-聯萘和40毫克（5%莫耳）由 Aldrich銷售之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀。此混合物在磁攪拌下於 1 〇〇 °C加熱1 8小時。加入另外5 4毫克（1 〇 %莫耳）之消旋-2,2’-雙（二苯基膦基）-1，1’-聯萘、40毫克（5%莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀且於l〇〇t進行加熱另 2小時。反應介質回到室溫及在減壓（2 k P a )下蒸發掉二甲氧基乙烷。所得殘餘物溶解在乙酸乙酯中和以碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌。以乙酸乙酯萃取水相，合倂有機相且經過硫酸鎂乾燥。在減壓（2 k P a )下蒸發掉乙酸乙酯。所得殘餘物在矽凝膠上以庚烷/乙酸乙酯混合物1 :]溶離的色層分析法純化。：回收200毫克的黃色固體。。 TLC : Rf=0.2 (矽凝膠，溶離劑：庚烷/乙酸乙.酯 1:1) iNMRKDCh ) : δ 1.50 ( s，9H，tBu ) ； 1.97 (s，3 Η，C Η 3 ) ； 2.02 至 2.10(ni，4H，-CH2-CH2>N- CH2-CH2- ) ； 2.18 ( s，6H，-CH3C = CH-GH = CCH3-)； 3.20 及 3.78 ( m，4H，-CH2-CH2-N_Ch2-cH2-) ； 3.00 (m，1H，CH-CH2-CH2-N_CH2- ) ； 3.8 5 至 4.00 ( m， 2H ，NH«CH2-CHCOOtBuNH ) ； 4.47 ( m， 1 Η，NH- CH2CH-COOtBuNH ) ； 5.12 ( 2H，-〇-CH2-苯基）·，5.92 (s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ； 6.12 ( m，移動的 1H ) ; 7.09 ( d，1H，H3 或 H5 ) ·’ 7 · 21 ( d，1 Η , H 3 或 H5 ) ; 7·78 ( t，1H，H4 ) ; 7·45 ( m，芳族 5H ) ； 8.32 -144- (141) 200412969 (s，1 Η，=N-CH = N ) MS: 64 1 (MH+) ，584 ( MH-tBu+) 8th) 3-[6- ( 6-胺基-3,54，，5，，6，-四氫-2，玨-[254’]〇比啶基-1’-基）-5 -甲基-嚼π定-4-基胺基]-2-苯甲氧鑛胺基-丙酸三級-丁酯的合成8 :

1〇〇毫克（ 0.15毫莫耳）之7溶解在3毫升乙醇和 0 _ 3毫升冰中。入5 0毫克（〇 · 7 5毫莫耳）的由A C R Ο S銷售之羥胺鹽酸鹽及反應介質於9(TC加熱1 8小時。在減壓 (2 kPa )下蒸發掉溶劑，及粗殘餘物在矽凝膠上以 CH2C12/MeOH混合物9 0 : 1 0溶離的色層分析法純化。獲得3 0毫克（3 6 % )無色樹脂形式的預期產物。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：CH2C12/MeOH 90 : 10 ) 】H-NMR(CDC13) ： <5 1.50 ( s ， 9H ， tBu) ;1.97 (s，3H，CH3 ) ; 2.02 至 2. 1 〇 ( m，4H，-CH2-CH2-N- CH2-CH2- ) ； 2.18 ( s，6H，- C H 3 C = C H - C H = C C H 3 -)； 3.20 及 3.78 ( m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2- ) ; 3.00 ;3.85 至 4.00 (m， (m，1 H，CH-CH2-CH2-N-CH2-) -145- (142) (142)200412969 2H，NH-CH2-CHCOOtBuNH ) ； 4.47 ( ηι，1H ’ NH- CH2CH-COOtBuNH ) ； 5.12 ( 2H，-0-CH2-苯基）；5.92 (s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3- ) ； 6.18，6.57,6.62 (3 d，H 3 和 H 5 + 移動的 1 H ) ; 7 · 4 5 ( m，芳族 5 H )； 7.60 ( t，1H，H4 ) ； 8.32 ( s5 1H，=N-CH = N )。 MS ： 5 62 ( MH+ ) ，372 ( MH-tBu 和- COO-苯甲基 + ) 9th ) 3-[6- ( 6-胺基-3，，4，，5，，6、四氫-2，11-[254’]口比啶基-1匕基）-5 -甲基-嘧啶-4-基胺基]-2-苯甲氧羰胺基-丙酸的合成9 :

3 〇毫克（0.0 5 3毫莫耳）之先前製備之8溶解在2毫升二氯甲烷和0.2毫升之三氟乙酸中。攪拌在室溫下維持 9小時。加入甲苯，接著在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。產物在矽凝膠上以CH2C12/MeOH/乙酸混合物90: 1〇·· 1溶離的色層分析法純化。回收 1 〇毫克（產率=3 7 % )的預期產物，其於在 CH2C1 2/異丙醚混合物中爲淺褐色固體形式。 TLC ： Rf=0.2 (矽凝膠，溶離齊U ： CH2C12/MeOH/乙酸 90 : 10 ： 1 1H-NMR ( DMS0) : 1 · 9 0 ( s，3 Η，C Η 3 ) ; 1·80 到 -146- (143) 200412969 1.85 ( m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)；部份地被 DMSO 的水遮敝蔽：（4H，- CH2-CH2-N-CH2-CH2-)和 (2H，NH-CH2-CHCOOtBuNH ) ； 2.80，（ m，1H，CH- CH2-CH2-N-CH2- ) ； 4.15 ( m，1H，C H 2 - C H - C Ο O t B u N H- );5.02(2H，-O-CH2- 苯基）；6.27(d，lH，H3 或 H5 ) ; 6.40 (d，1H，H3 或 H5) ; 6.52(m，1H， H4 ) ; 7.5 ( m，5H 芳族）；8 . 1 0 ( s，1 H，=N C'H = N )。 MS : 5 06 ( MH+) ，372 (MH-CO-O-苯甲基 + )。實例3 9 3-[5-乙基- 6-[4-(胺甲基-2-吡啶基）-卜哌啶基]-4-嘧啶胺基[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙（三氟乙酸鹽）。階段a) 酸（4-胺甲基哌啶）-1-羧酸（151-二甲基乙基）酯的合成。

1) 苯甲醛，甲苯

2) Boc20 3) H20, H+

9毫升的苯甲醛（87.5毫莫耳）加至10克（87·5毫莫耳）之4-胺甲基哌啶（由Aldrich銷售）在1 10毫升甲苯中之放置在氮流下的溶液，然後此混合物於1 20 °C -147 ~ (144) (144)200412969 (Dean-Stark裝置存在）加熱8小時。反應混合物回到室溫，然後於〇 °C經1 /4小時加入2 1克（9 6 · 2 5毫莫耳）之碳酸氫二-三級丁酯。攪拌在氮氣存在下維持過夜。次曰，反應混合物在減壓（2 kPa )下濃縮至乾及油狀物溶解在1 15毫升KHS04的1N水溶液中和在氮氣下激烈地攪拌7小時。乙酸乙酯加至反應混合物中及以乙酸乙酯萃取水相兩次。然後母液藉由加入NaOH粒鹼化，然後水相以氯仿萃取3次，以IN NaCl鹽析。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥然後在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。獲得 17.3克（產率=92% )以黃色油狀物形式的預期產物。 TLC : Rf=0.5 (氧化鋁，溶離劑：二氯甲烷-甲醇 (90-10) 】H-NMR(CDC13 ) ： δ 1 .05 及1.67(21!1，4»，凡-(：只2- C Η 2 - C Η - C Η 2 - C Η 2 ) ； 1 · 1 7 ( s，2 Η，Ν Η 2 ) ; 1 . 4 2 ( s， 1 OH，tBu，C Η 2 - C Η - C Η 2 ) ； 2.55 ( d，2H，CH2-NH2 ); 2.65及4.07(2顶，4}1，>^(：]^(：112-(：11-(：1^2-(：1^2)。階段b ) 酸（4 - ( 2 -胺甲基吡啶基）_啶）-1 -羧酸（1，1 _二甲基乙基）酸酯的合成。

-148- (145) (145)200412969 2 . 1 8克（1 0 · 1 9毫莫耳）的酸（4 _胺甲基_啶）_羧酸（1，1 -二甲基乙基）酯在5毫升2 -氟吡啶中的混合物回流6小時。在回到室溫之後，在減壓（2 k P a )下蒸發掉溶劑及黃色固體殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相，以氯化鈉的飽和溶液洗然後經過硫酸鎂乾燥和在減壓（！ · 3 kPa )下蒸發到乾。殘餘物在矽凝膠上以下列溶離劑進行色層分析：乙酸乙酯-環己烷7 0 - 3 0。獲得1 . 1 9克（產率=4 0 % )的預期產物。 TLC : Rf=0.2 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-環已烷 70-3 0 ) 1 H-NMR(CDCI3 ) : (5 1 .20及 1 .80 ( 2m，5H，N-CHTr CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 1.47 ( s，9H，tBu) ; 2.71 及 4·15 ( 2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 3 · 2 1 ( m，2 H，C H-

CH2-NH ) ； 4.80 ( m，1H，CH-CH2-NH ) ; 6:41 ( d，1 H ，CH = CH 暸啶）；6·60 ( m，1H，C H = C H 口比 B定 0 ; 7.4 5 ( in，] Η，cH = CH吡啶）；7·45 ( m，1H，CH = CH 吼 Π定）； 8 · 0 7 ( m，1 Η，N - C Η = C Η ) 〇 MS： 292 (MH+) ； 1 9 2 ( Μ H -1B u + )。 2 - ( 4 -甲基哌啶基）胺基吡啶的合成。

-149- (146) (146)200412969 1.09克（3·74毫莫耳）的酸（4- ( 2-胺甲基吡啶基）-哌啶）-卜羧酸（1，1-二甲基乙基）酸酯在2 5毫升二氯甲烷中與6毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照TLC (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯 1 〇〇 )起始產物消失。加入2 0毫升甲苯及反應混合物在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在二氯甲烷和氫氧化鈉的2N水溶液之混合物中。傾析有機相，以氯化鈉的飽和溶液洗條，經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。所得油狀物溶解在小量二異丙醚和戊烷中，然後在減壓（2 kPa )下濃縮到乾。獲得5 90毫克（產率= 82% )黃色固體形式的預期產物。 T L C : R f = 0,2 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水· 乙酸 70-30-6-3)。 1H-NMR(CDC13) : (5 1 .25 及 1 .8 ( 2m，4H，NH-CH2- ch2· • C Η - ch2- CH 2)) 1 . 7 2 ( m ， 1H， ch2 -CH-CH2 ) 2.62 及 3.15 r \ 2 m ， 6H ，NH- CH 2 - C Η 2-CH- ch2-ch2- 及 CH-丨 ch2- NH ) j 4.62 (s ，1H，移動的 NH ) ；6.3 7 ( d， 1H， CH -CH 吡啶）；6 .5 6 ( m， 1H， CH = CH 吼啶） 7.4 1 (π i ' 1 H，，C H = C H 口比啶 ) ；8 .07 ( m， 1 H， N- CH- CH ) o MS :1 92 (Μ H + ) o 階段 d) 4-溴 :基_ 5 -乙基-6. •[4- (胺甲基 -2 -吡啶基 )-1 -呢卩疋基]- -150- (147) (147)200412969 嘧啶的合成。

1·8毫升的二異丙基乙胺加至657毫克（2.47毫莫耳）的4，6 ·二溴基-5 -乙基-嘧啶和4 5 0毫克（2.3 5毫莫耳）的2- ( 4 -甲基哌啶基）胺基吡啶在55.毫升Ν，Ν_二甲基乙醯胺中的混合物內。此混合物於1 1 〇加熱4小時。然後在減壓（〇 · 2 kP a )下除去溶劑且殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉之飽和溶液的混合物中。傾析.有機相，經過硫酸鎂乾燥然後在減壓（2 kP a )下濃縮。所得棕色油狀物在氧化鋁上以下列梯度溶離進行色層分析：庚烷-乙酸乙酯 8 0 - 2 0到 7 0 - 3 0。獲得 7 4 7毫克（產率=8 4 % )淺褐色固體形式的預期產物。 TLC ·· Rf= 0.5 (氧化鋁，溶離劑：庚烷-乙酸乙酯 SOSO ) ° 】H-NMR(CDC13 ) : 5 1 .29 ( t，3H，CH2，CH3 )； 1 ·42 及 1」 9( 2 m， 5H，N-CH2-CH2 -ch-ch2-ch2) ；2.70 (q，2Η， CH： >-ch3 );2.95 及 3· 88 ( 2m ， 4H ， n-ch2- C Η 2 - C Η - C Η 2-CH2 ) ;3.27 ( m，2H ，CH-CH2-NH ) ；4.81 (m ， 1H ，移動的 NH ) ； 6.42 ( m ， 1H ， CH= CH 吡啶）；6.6 0 ( m，1 Η，C H = C Η 吼啶）；7 · 4 6 ( m，1 Η， CH-CH 吡啶）；8 · 0 9 ( m，1 Η，N - C Η 二 C Η ) ; 8 · 3 1 ( s， -151 - (148) (148)200412969 1 Η，N = CH-N )。 MS : 3 7 8 ( MH+ ) 〇階段e ) 3 - [ 5 -乙基-6 - [ 4 -(胺甲基_ 2 -批啶基）哌啶基]_ 4 -嘧啶胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（l5l-二甲基乙基）酯的合成。

300毫克（0.79毫莫耳）之4-溴基-5-乙基- 6-[4-(胺曱基-2 - Dfc D定基）-1 -哌π定基]-口密D定、2 8 2.5毫克（〇 · .9 6毫莫耳）之3 ·胺基-N -[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（〗，！ ·二甲基乙基）酯、]6 8 · 6毫克（}丨}毫莫耳）的氟化鉋、4 9.8毫. 克（0.0 8毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇 )和 49·8毫克（0·〇8毫莫耳）之消旋雙（聯苯基-磷醯基）-1，1 ’ -聯萘在8毫升i，4 -二噁烷中的混合物回流7小時。反應混合物然後回到室溫以加入4 9.8毫克（0 · 0 8毫莫耳）的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0 )，然後再次回流 4小時。在冷卻之後，混合物在減壓（2 kPa )下濃縮，然後所得殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉之飽和溶液的混合物中。傾析有機相，經過硫酸鎂乾燥然後在 -152- (149) (149)200412969 減壓（2 kPa )下濃縮。殘餘物首先在氧化鋁上以下列之梯度溶離進行色層分析：二異丙醚-乙酸乙酯8 0 - 2 0到1 0 0 %乙酸乙酯。第二次色層分析法在矽凝膠上以乙酸乙酯之溶離劑進行。獲得2 7 2 _；克（產率=5 8 % )的預期產物。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯）。 ]H-NMR(CDC13 ) ： (5 1 · 1 5 ( t，3H , CH2-CH3 )； 1.47 及 1·90 ( 2m，13H，ίΒυ，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 1.81 ( m，1H，N~CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 2.41 (q，2H，CH2-CH3 ) ; 2.85 及 3.50 ( 2m，4H，N-CH2- CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 3.27 ( m，2H，CH-CH2-NH ) ； 3.90 (m，2H，NH-CH2-CH-NH ) ; 4.4 5 ( m，1 Η，N H - C H 2- CH- ΝΗ )； 4.85 ( m，1 Η，移動的 N H ) ；5.05 ( 1H，移動的 NH ) ；5· 1 2 (s, 2H5 0- CH2- Ph )； 6.16 ( b d , 1H，移動的 ΝΗ ) ；6. 42 (d? 1H; C H = C H 批啶 ):6.60 ( m，1 H CH = C H 吡啶） 7.3 5 ( m . 5H， Ph ) ；7.4 5 (m， 1H5 C 1-1 = CH 吡 D定） 8.07 ( bd， 1 H， N-CH = CH )； 8. 28 ( s? 1 Η， N = C Η - N )。 MS : 5 90 ( MH+) ； 5 3 4 ( MH-lBu-f )。 [a ]D ( CHC13 ) = + 2.9 階段f ) 3-[5-乙基-6-[4-(胺甲基-2-D|±啶基）啶基]-4-嘧啶胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸，雙（三氟乙酸 -153- (150) (150)200412969 鹽）的合成。

229毫克（0.39毫莫耳）的3-[5-乙基-6-[4·(胺甲基- 2-D比啶基）-卜哌啶基]-4-嘧啶胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯在7.5毫升二氯甲烷中與 0 · 9毫升三氟乙酸在室溫下攪拌直到依照TLC (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1.)起始產物消失。在反應結束時，將甲苯加至反應混合物，接著在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進乙醚內。過濾沈澱物。獲得 97.4毫克（產率= 38% )之非晶形固體形式的預期產物。 TLC : Rf=0.1 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 _ 1 0 _ 1 _ 1 )。】H-NMR(CDCl3 + 2 drops MeOD ) ： 5 1·12 ( t，3H， CH2-CH3 ) ； 1·43 及 1.95 ( 2m，5Η，N-CH2-CH2-CH-CH2-

CH2 ) ;2.41(q，2H，CH2-CH3) ; 3.10 及 3.65 (2m，4H ，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.26 ( d，2H，CH-CH2-NH )；3.80 及 4.02 (2 m，2H，NH-CH2-CH-NH) ; 4·41 (m， 1H，NH-CH2-CH-NH) ; 5.10(s，2H，0-CH2 - Ph) ； 6.74 -154- (151) (151)200412969 (t， 1 Η，C Η = C Η 口比啶）；6 · 8 7 ( d，1 Η，C Η = C Η 口比啶 )；7.32 (m，5H，Ph ) ； 7.8 1 (m，2H，CH 二 CH 吡啶及 N-CH = CH ) ； 8.23 ( s，1H，N二CH-N)。 MS : 5 34 ( MH+ )。 [a ]D ( CDC13 )二+1.88 實例4 0 階段a ) 酸 4 -[3- ( 4 -甲氧基-2-硝基-苯基）-硫脈基甲基] 啶-1-羧酸（1,1-二甲基乙基）酯的合成。

1克（4.67毫莫耳）的酸-4-胺甲基哌啶卜羧酸 (1，卜二甲基乙基）酯和1.08克（6.06毫莫耳）的異硫氰酸4-甲氧基-2-硝苯酯在70毫升四氫呋喃中的混合物在室溫、氮流下攪拌5小時。然後，在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑及殘餘物在矽凝膠上以下列溶離劑進行色層分析：從2 0-80到3 0-70的乙酸乙酯-庚烷。獲得.1 .66克（產率 = 84%)的預期產物。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯-庚烷 SOSO ) -155- 200412969 (152) P.93 ( 3 ) ° 6.66 (m， 1H ， CH= =CH芳族）；7 .22 ，：l Η， CH = =CH 芳族） ;7.5 9 ( rr 1 ， 1H ， CH=CH 芳族）。 MS : 42 5 ( MH+) ； 3 2 5 ( MH-COOtBu+ )。階段b ) 4 - [( 6 -甲氧基-2 -胺甲基苯並咪唑）哌啶-1 -羧酸 (1,卜二甲基乙基）酯的合成。

2克活化鋅在小量乙酸中的混合物（鋅以熱槍加熱活化）加至1 . 1 2克（2.6 4毫莫耳）之酸4 - [ 3 - ( 4 -甲氧基· 2 _ 硝基-苯基）-硫脲基甲基哌啶-:1 -羧酸（1，^二甲基乙基）酯在1 0 〇毫升乙酸中的溶液內。反應混合物在攪拌下 5小時，然後clarcel加至溶液中’接著在clarcel上過濾和在減壓（2 kPa )下蒸發掉溶劑。獲得1 .8克的預期產物。此粗產物然後解在1 〇〇毫升二甲基甲醯胺和1 〇毫升三乙胺中及5 0 0毫克的二氯化汞物加至其中。反應混合物在室溫攪拌下放置15小時。然後在減壓（2 k p a )下蒸發掉溶劑和殘餘物溶解在水、碳酸氫鈉的飽和溶液和乙酸乙 -156- (153) (153)200412969 酯之混合物中。傾析有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓 (2 kPa )下蒸發除去溶劑。殘餘物在氧化鋁上以下列梯度溶離進行色層分析：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇50_ 50 (100% CH2C12)到 50-50 ( 95/5 CH2Cj2/MeOH)。獲得 74 〇毫克（產率二7 7 %，經過2階段）的預期產物。 TLC : Rf=0.4 (氧化鋁，溶離劑：乙酸乙酯-二氯甲烷 / 甲醇 5 0 - 5 0 ( 9 5 / 5 ))。 ]H-NMR(CDC13 ) ·· (5 1 .07 及 1.64 ( 2m，4H，N-CH2- C Η 2 - C Η - C Η 2 - C Η 2 ) ; 1.46 ( s ’ 9Η，iBu) ; 1.76 ( m 7 1H，N-CH2-CH2CH-CH2-CH2) ； 2.61 及 4.05 ( 2m，4H， NH-CH2-CH2-CH-GH2-CH2 ) ; 3.29 ( m，2H，CH-CH2- NH ) ； 3.81 ( s，3H，0‘CH3 ) ; 6.66 和 7.12 ( 2d，2H .， CH = CH 苯並咪唑）；6.88 ( s，1 H - NH-C-CH-C- O C H 3 )。 MS : 361 ( MH+ ) ； 3 0 5 ( MH-tBu+ ) ； 26 1 ( ΜΉ- COOtBu-r ) ' 階段c ) 4一（ 6-甲氧基-2-胺甲基苯並咪唑）哌啶，三（三氟乙酸鹽）的合成。

3 CF3COOH -157- (154) (154)200412969 918毫克（2.55毫莫耳）的（1，1-二甲基乙基）酸4-[(6-甲氧基-2-胺甲基苯並咪唑）]-哌啶-1-羧酸酯在35毫升二氯甲烷中與6毫升三氟乙酸在室溫攪拌下直到依照 TLC (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-卜1 )起始產物消失。然後加入甲苯及在減壓（2 kPa)下蒸發混合物。獲得1 . 1 5克三氟乙酸鹽形式的預期產物。 TLC : Rf=0.15 (矽凝膠，溶離齊!J :二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1 )。 ^-I-NMRCMeOD ) : 5 1.50 及 2.05(2m，5H，NH-C Η 2 - C Η 2 - C Η - C Η 2- C Η 2 ) ； 3.0 0 及 3·43 (2m，4H，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 3.35 ( d，2Η，CH-CH2,NH )；

3·81 ( s， 3H，〇-CH3 ) ; 6.8 5 和 7.2 5 ( 2m， 2H， CH = CH 苯並咪唑）；6.9 1 ( s，] Η，N Η - C = C Η - C - 0 C Η 3 )。 M S : 2 6 1 ( Μ Η + )。階段d) 4 -溴基-5 -乙基-6-[4- ( 6 -甲氧基-2 -胺甲基苯並咪唑）-1 -哌啶基]嘧啶的合成。

35毫升之N，N-二甲基乙醯胺、381.84毫克（1.43毫 -158- (155) (155)200412969 莫耳）之4,6-二溴基乙基-嘧啶的溶液加至包含Mg毫克（1.37毫莫耳）的從其鹽游離之4- (6_甲氧基-2_胺甲基苯並咪哇）_啶之單頸燒瓶內，然後加入1 .2毫升的二異丙基乙胺。此混合物於1 1 〇 t加熱3小時，然後在減壓 (2 kP a )濃縮。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓（2 kPa)下蒸發掉溶劑。所得產物在矽凝膠上以二. 氯甲烷-甲醇 95-5然後二氯甲烷-甲醇90-10的梯度溶離進行色層分析。獲得3 8 3毫克（產率=63 % )的預期產物。. 游離胺形式中的 4- ( 6-甲氧基-2-胺甲基苯蓝咪唑）哌啶的製備： 7 0 0毫克的4 - ( 6 -甲氧基-2 -胺甲基苯並咪唑）· D定以 6質量當量的鹼性amberlyst A21樹脂（R-NMe2類型.之樹脂）在CH2C:l2-MeOH-AcOEt 1/1/1混合物中於攪拌下從其鹽置換3 0分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹2 0分鐘。爲了鹽之置換完全，這操作必須重複3 次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後，獲得3 5 6毫克（1.37毫莫耳）的游離4- ( 6-甲氧基-2-胺甲基苯並咪唑）哌啶。 TLC : Rf=0.23 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇 90-10)。】H-NMR(CDC13 ) ： (5 1 .27 ( t，3H，CH2-CH3 )； 1·32 及 1.80(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;1·89 -159- (156) (156)200412969 (in，1H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ； 2.63 ( q，2H， CH2-CH3 ) ; 2.85 及 3.82 ( 2m，7H，N-CH2-CH2-CH-CH2- CH2，0-CH3) ； 3.37 ( m，2H，CH-CH2-NH ) ； 6.67 和 7.15 (2d，2H，CH = CH 苯並咪唑）；6.90(s，1H，NH-C = CH-C-OCH3 ) ； 8.27 ( s，1H，N = CH-N)。 MS : 446 ( MH+ )。階段e ) (1，；l -二甲基乙基）苯並咪唑）-1 -哌啶基]嘧啶4 _溴基-5-乙基- 6- [4- ( 6 -甲氧基-2-胺甲基-1-殘酸酯的合成。

!· 5毫升吡啶然後4 7 1毫克（2 · 1 6毫莫耳）之二-三級-丁基二碳酸酯加至159.7毫克（0.36毫莫耳）之4-溴基-5 -乙基-6 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-2 -胺甲基苯並咪唑）-哌啶基]嘧啶在1 5毫升之二氯甲烷的混合物中。反應介質是在室溫下攪拌過夜。小量甲苯加入反應混合物然後在減壓 (2 kPa )下蒸發掉溶劑。殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相，經過硫酸鎂乾燥然後在減壓（2 kPa )下濃縮。所得粗產物在砂凝膠上以下列梯度溶離進行色層分析：6〇_4〇到5〇_5〇的庚 -160- (157) (157)200412969 烷-乙酸乙酯。獲得136毫克（產率= 69% )預期產物（2 個以NMR區別的具有5 0/5 0比之區域異構物的形式）。 TLC : Rf=0.5 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇 9 Ο-ΐ 0 ) ° ^-NMRCCDCh ) ： 5 1 .3 0 ( t，6H，CH2-CH3 )； 1.47 及 1 ·96 ( 2m，8H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 1.72 (2sl，20H，tBu，N-CH2-CH2 - CH-CH2-CH2) ； 2.70 (q， 4H，CH2-CH3) ;2·97 及 3.89 ( 2m，8H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3'52 ( m，4H，C-CH2-NH ) ; 3.82 ( s，6H， OCH3 ) ; 6.62 及 6.82.及 7.3 1 和 7 · 4 6 ( 4 d，4 Η，C Η = C Η 苯並咪唑）；7·〇〇和 7.26 ( 2s，2Η，NH-C = CH-C-0 C Η 3 ) ； 8.31 ( s，2H，N = CH-N )。 MS : 5457 54 7 ( ΜΗ + )。階段f ) 3-[5 -乙基- 6- [4- ( 6 -甲氧基-2 -胺甲基苯並味哩-1 -竣酸（】，卜二甲基乙基）酯（1，1 -二甲基乙基））-1 -哌啶基]-4-嘧啶胺基][(苯甲氧基）羰基]丙胺酸酯的合成。

-161 - (158) (158)200412969 136毫克（0·25毫莫耳）的（1，卜二甲基乙基）苯並咪唑）-1-哌啶基]嘧啶4-溴基-5-乙基-6-[4-(6-甲氧基胺甲基-1-羧酸酯、88·5毫克（0.30毫莫耳）之3-胺基、 [(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（1，卜二甲基乙基）酯、53.2 毫克（0 · 3 5毫莫耳）的氟化.絶、1 1 · 4毫克（0 · 0 1 2毫莫耳）之參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0 )和1 5 · 6毫克 (0_02 5毫莫耳之消旋_2,2’-雙（聯苯基-磷醯基）-1,1、聯萘在的 6毫升1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流 24小時。在反應期間，加入1 1 · 4毫克之參（二苯亞甲基两酮）二鈀（0 )。在冷卻之後，混合物在減壓（2 kPa )下濃縮，然後所得殘餘物溶解在乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉；^ 飽和溶液的混合物中。傾析有機相，經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2 k P a )下濃縮。殘餘物首先在矽凝膠上以下列梯度溶離進行色層分析：乙酸乙酯-庚烷 40-60到丨〇〇 %乙酸乙酯。在氧化鋁上以下列的梯度溶離進行第二次色層分析：乙酸乙酯-二氯甲烷·甲醇50-5 0-0到5 0-5 0-2%。獲得5 8毫克（產率=3 0 % )的預期產物（（2個以 NMR區別的具有5 0/5 0比之區域異構物的形式））。 TLC : Rf=0.4 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯）。】H-NMR(CDC13 ) ： (5 1 · 1 5 ( t，6H，CH2-CH3 ); 1.46 及 1·91 ( 2m，26H，tBu，N - C Η 2 - C Η 2 - C Η - C Η 2- CH2 ) ; 1.72 ( ni，20H，tBu，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2， CH-CH2-NH) ; 2.41 ( 一q、，4H，CH2-CH3) ;2·87 及 3.51 -162- (159) 200412969 (2 m ， 1 2H ， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ， CH-CH2- NH ) ;3.82 ( s，6H，OCH3 ) ； 3 · 9 0 ( m，4 Η，N H - C H 2- CH-NH) ； 4.43 (m，2H，NH - CH2-CH-NH) ； 5.12 (s， 4H，O - C H 2 - P h ) ; 6.12 (bd，2H，移動的 NH) ； 6.61 (d， 1H5CH = CH 苯並咪唑）;6·82 ( m，1H，CH = CH 苯並咪唑）；7.00 ( bs，1H5 NH-C = CH-C-OCH3 ) ; 7.3 5 ( m，12H，

Ph，CH-CH 苯並咪唑）；7.45(d，1H，CH = CH 苯並咪唑）； 8·‘29 ( s，2H5 N = CH-N )。 HPLC/MS ： 75 9 ( MH+) ； 6 5 9 ( MH-COOtBu+); 6 03 ( MH-COOtBu-tBu+ )。階段g) 3 - [5-乙基、6-[4- ( 6 -甲氧基-2-胺甲基苯並咪唑）-1- 哌啶基嘧啶胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺:酸，雙 (三氟乙酸鹽）的合成。

58毫克（〇·〇8毫莫耳）的（1，1-二甲基乙基）（ΐ，ΐ- 二甲基乙基））-1 -哌啶基]-4 -嘧啶胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸酯之3-[5 -乙基- 6- [4-(6 -甲氧基-2-胺甲 -163- (160) (160)200412969 基苯並咪唑-1-羧酸酯在2毫升二氯甲烷中與0.2毫升的三氟乙酸一起在室溫下攪拌直到依照TLC (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 90-10-1-1)起始產物消失。在反應的結束時，甲苯加至反應混合物中接著在減壓（2 kPa )下蒸發到乾。殘餘物溶解在最小量的具有小量甲醇之二氯甲烷中，然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得 1 6毫克（產率=3 5 % )非晶形固體形式的預斯產物。 TLC : Rf=0.3 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇-水-乙酸 9 0 -1 0 - ；1 -1 )。 , ^-NMRCMeOD ) ： 5 1 . 1 2 ( t，3 Η，C Η 2, C Η 3 )； 1.49 及 1 ·95 ( 2m，5Η，N-CH2-CH2-CH-CH2 - CH2 ) ；* 2.5 1 (q，2H，CH2-CH3 ) ; 3.00 及 3.52(2m，4H，N-CH2- CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 3.39 ( d，2H，C H - C H 2 - N H ) ; 3 · 7 7 及 4.0 1 ( 2m，2H，N H - C H 2 - C H - N H ) ； 3.86 ( s，3H， 0 C H 3 ； 4.56 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5.07 ( nr， 2FI，O - C H 2 - P h ) ; 6.9 1 ( d，1 H，CH = CH 苯並咪唑）‘； 6.9 6 ( s，1 Η，N H - O C H - C -〇 C H 3 ) ； 7.3 2 ( m，6 Η，P h， C H - C H 苯並咪唑）；8.20 ( s，] H，N = CH-N )。 HPLC/MS ·· 603 ( MH+ )；實例4 1 2,5-二甲基- 4,6-二羥基-嘧啶的合成。 -164- 200412969

包含4 0毫升甲醇的單頸燒瓶，放置在氮氣下，以冰浴冷卻到〇°C，9.72克甲醇鈉（也就是濃度 c =3 m〇11」的溶液）加至反應混合物中，然後於〇 °C和以小量加入5 克（5 3毫莫耳）乙脒鹽酸鹽。攪拌在室溫下維持約二十分鐘，然後逐滴加入8，3毫升的甲基丙二酸二乙酯。維持攪拌3小時。然後在減壓（2 kP a )下濃縮甲醇。所得粗產物溶解在最小量的水中，接著冷卻到0 °C，然後以純乙酸酸化到4和5之間的pH。過濾所形成的白色沈澱及以水、乙醚和戊烷沖冼。然後白色產物在減壓（0.2 kP a ) 下在P2〇5上乾燥。獲得3.3克（產率=49% )的預期產物。 TLC : ]1卜0.2 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇_水_ 乙酸 8 5 - 1 5 - 2 - 2 )。 1H-NMR ( DMSOd6 ) : ο 1·68 ( s，3 H，OH-CH = C- CH3);2」8(s，3H，N = C- CH3)〇 2,5-二甲基-4,6-二氯嘧啶的合成：

-165- (162) (162)200412969 3.3克（2j.5毫吴耳）的2，5 -二甲某-4，6 -二難某-喃口定和1 5毫升的氧氯化磷之混合物回流8小時。在回到室溫之後，反應介質慢慢地倒進冰和水的混合物內。此水相以乙酸乙酯萃取。有機相以碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌然後經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kPa)下蒸發到乾。獲得3.39 克（產率=81 % )的預期產物。 TLC : Rf=0.9 (矽凝膠，溶離劑：乙酸乙酯100% ) 1H-NMR ( CDCh ) : 2.46 ( s，3 Η，C1-CH = C- C Η 3 ) ; 2.6 8 ( s，3 Η，N = C - C Η 3 ) MS:1 77/179(MH+)。 6 - [ 4 - ( 1 5 2，3 5 4 -四氫-1，8 - _ 陡-7 -基）-1 -哌 0定基]-2 5 5 - 二甲基-4-氯基-嘧啶的合成：

溶解在2 5毫升二甲基乙醯胺和5毫升二異丙基乙胺中的2克（1 1 ·3毫莫耳）的4,6-二氯基- 2,5-二甲基-嘧啶加進包含2.9 5克（1 3 .5毫莫耳）從其鹽游離的4 _ (1,2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）-卜哌啶的單頸燒瓶內。此混合物於1 3 0 °C加熱4小時然後在真空下濃縮到乾。所得殘餘物溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。分離有機相和以乙酸乙酯再萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2 kPa )下茶發掉溶 -166- … (163) (163)200412969 劑。殘餘物在矽凝膠上以乙酸乙酯（1 0 0 % )然後乙酸乙酯-甲醇（95-5 )的梯度溶離進行色層分析。獲得2.2克 (產率=55% )的預期產物。游離胺形式之嘹啶的製備： 8.3克之瞭啶以6質量當量的鹼性amberlyst A21樹. 脂（R-NMe2類型之樹脂）在CH2Cl2-MeOH-AcOEt混合物 1 /1 / 1中於攪拌下從其鹽置換3 0分鐘。樹脂預先洗過和放置以在此溶劑混合物中潤脹20分鐘。爲了鹽之置換完全，這操作必須重複3次。在過濾樹脂和蒸發溶劑之後，獲得2.95克（13.5毫莫耳）的游離暸啶。. ， TLC ·· Rf=〇. 1 5 [矽凝膠，溶離劑：二氯甲院-甲醇 9 5-5] il-NMRCCDCh) ： 5 1.90&2.01(2m，6H，NH-CH2- CH2-CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 2·26 ( s，3H，CH3 )；2.51 ( s，3 Η，N = C - C H 3 ) ； 2.7 2 ( m，3H，NH-CH2- C H 2 - C H 2，N - C H 2 - C H 2 - C H - C H 2 - C H 2 ) ； 2 · 9 7 及 3.9 7 ( 2 ni， 4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2 ) ; 3.42 ( m，2H，NH-CH2， CH2-CH2 ) ; 6.41 及 7.16 ( 2d，2H，CH = CH 暸啶）。 MS : 3 5 8 ( MH+ )。 3-[[6-[4- ( 1，2,3,4-四氨-1，8-卩奈卩定-7-基）-〗-1|[^1^疋基]-2,5-二甲基-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1，卜二甲基乙基）酯的合成。 -167- (164) (164)200412969

2.2克（6·15毫莫耳）之6_[4_ ( H3,扣四氫-158_嘹啶-7-基）-卜哌D定基；μ2,5_二甲基_4_氯基-嘧啶和 217克 (7.38毫莫耳）之3-胺基-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 (1 5 卜二甲基乙基）酯（依照 j · M e d · C h e m . ( 2 0 0 1 ) ，4 4 (8 ) ，1 1 5 8 - 1 1 7 6製備）的混合物，在1 · 3 1克（8 ·6 1毫莫耳）氟化鉋、383毫克（0.615毫莫耳）的（2,2，-雙 (二苯基膦基）-1 5 1，-聯萘和2 8 1毫克（0.3 0 7毫莫耳）參-二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇 ) 存在下，在55毫升1,2-二甲氧基乙烷中於回流下加熱2 4小時。反應混合物然後回到室溫，加入28 1毫克（〇· 3 07毫莫耳）之,參-二苯亞甲基丙酮）二鈀（G )，然後反應混合物回流另24小時。在冷卻之後，溶液在減壓（2 k P a )下濃縮至乾，然後溶解在水、乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液之混合物中。傾析有機相及以乙酸乙酯萃取水相。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥和在減壓（2 kpa )下蒸發到乾。殘餘物在氧化鋁上以異丙醚/乙酸乙酯（5 0/5 0 )-二氯甲烷（5 0 - 5 0 )之梯度進行色層分析。合倂包含預期產物之部份以在矽凝膠上用乙酸乙酯-庚烷-甲醇5 0 - 5 0 - 0到9 0 - 0 - 1 0的梯度進行合第二次純化作用。獲得5 5 0毫克（產率=1 5 % )的預期產 -168- (165) (165)200412969 物。 TLC : Rf =0.3 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇 90-10) ^-NMRCCDCls ) 5 1·46 ( s，9H，tBu) ； 1 .92 (m，9H，NH-CH2-CH2-CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2， C = C - C H 3 ) ; 2.41 ( s，3H，N = C-CH3 ) ; 2.70 ( m，3H， NH-CH2-CH2-CH2，N-CH2'CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 2.91 及 3.66 ( 2m，4H，CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ； 3.44 ( m，2H， N H - C H 2 - C H 2 - C H 2 ) ； 3.90 ( m，2H，NH-CH2-CH-NH ); 4.38 ( m，1H，NH-CH2-CH-NH ) ; 5 · 1 3 ( s，2 Η，O - C H 2-

Ph ) ; 6.4 2 和 7. 1 6 ( 2d，2H，CH = CH 暸啶）；7.35 (m，5 、P h ) 〇 MS : 61 6 ( MH + ) 對應酸的合成：

500 毫克（0.81 毫莫耳）的 3-[[6-[4-(l，25354-四氫-l，8-嘹啶-7-基）-レ哌啶基]-2,5-二甲基-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸（l5レ二甲基乙基）酯和 5 毫升三氟乙酸在3 0毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪 -169- (166) (166)200412969 拌2 4小時。加入甲苯接著蒸發混合物到乾。殘餘物溶解在最小量之具有小量甲醇的二氯甲烷中然後倒進二異丙醚內。過濾沈澱物。獲得4 8 5毫克（產率=76%以二三氟乙酸鹽表示）的預期產物。 TLC : Rf=〇.3 (矽凝膠，溶離劑：二氯甲烷-甲醇_水_ 乙酸 9 0-10-1-1 )。 1H-NMR(CDC13 ) ： (5 1.97(m，9H，NH-CH2-CH2- CH2，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2，C = C-CH3 ) ; 2.54 ( s， 3H，N = C-CH3 ) ； 2.7 8 ( m，2H，N H - C H2 - C H 2 - C H 2 )； 2.98 ( m，1 H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 3.22 及 3,80 至 4.07 ( 2m，6H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2，NH-CH2-CH-NH ) ; 3 ·5 1 ( m，2H，NHfb/-CH2-CH2 ) ; 4.45 ( m， 1 Η，N I-I - C H 2 - C H - N H ) ; 5 . 1 0 ( s，2 Η，O - C H 2 - P h ) . ; 6 · 4 2 和 7 · 3 7 ( 2 m，3 H，C H = C H 嘹啶，移動 N Η ) ； 7.32 (ηι，5 Η，P h )。 MS : 5 60 ( MH+) ; 42 6 [MH + -] ( COOCH2Ph ) +。藥理測試：蝮蛇毒素（Kistrin ) /透明質蛋白受體 (a v p 3 ) ELISA M U ' 流程： 96-井MaxiSorp盤塗佈100微升之1微克/毫升的 Kistrin (稀釋於塗料緩衝液中：0.〇5M (碳酸鹽）/NaOΗ ΡΗ9·6於4(TC過夜。次日，倒空該等井及然後配位體（蝮蛇毒素）在室溫、1 2 5 rpm之溫和攪拌下固定（固定緩衝 -170- (167) (167)200412969 液：包含0.5% BSA ( pH = 7.4 )之PBS ) 1小時。將該等井洗滌六次（洗滌緩衝液：包含0.05 % Tween 20 ( pH 7·7 )之PBS，然後每井以下列順序加入下列各項： -40微升之培養緩衝液 -1 〇微升之測試產物的稀釋液（產物稀釋於5 0 : 5 0 DMSO/水混合物中） -5 0微升之人類a v /3 3受體（參照P y t e 11 a .等人， Methods Enzymol. (1 9 87) 1 44 (在培養緩衝液中的稀釋液，依照受體的批次和依照配位體採用）。欲硏究之配位體、a v /3 3受體和產物在室溫與125;rPm之溫和攪拌下培養3小時。該等井再次洗滌六次，然後在室溫與125rpm之溫和攪拌下，在1 〇〇微升之偶合到過氧物酶抗-受體抗體存在下（4B12-HRP抗體稀釋於培養緩衝液（5〇 mM TRIS pH 7 · 4 ; 0.5 % B S A ; 0.0 5 % Tween 20 ; 1 mM Μη Cl 2 ; 5 0 // Μ CaC32 ； 50 MgC]2，】00 mM NaCI ) 培養 2 小時。根據受體的批次採用稀釋液。然後在使用過氧物酶顯色劑套組（TB Μ微井孔過氧物酶受質系統 K i r k e g a a r d ; R e f c a t 5 0 - 7 6 - 00 )進行配位體-受體結合的測量之前，該等井洗滌六次。此套組包含受質（0.4 克/升之 3,3’，5,55-t e t r a m e t h y 1 e b e n z i d i n e )的燒瓶A和燒瓶B (在檸檬酸鹽/ 檸檬酸中的0.02% H202 )。無製備地，一體積之 A和一體積之B混合，然後以1 00微升/井之率分配反應混合 -171 - (168) (168)200412969 物。酵素反應發展對於Kistrin / α v /3 3在6到1 0分鐘之間然後以加入1 Μ磷酸的停止其發展。於4 5 0奈米測定光學密度。結果的表示繪圖下列曲線：結合百分比爲測試產物之每個濃度的對數之函數。對於每種產物IC50 .根據下式測定：IC50 = ( ΒΟ + B m i n ) / 2 ♦, Β Ο =不存在任何產物的最大結合

Brn in二在最.高。濃度之產物存在下的最小結合、。實例 K/VnRIC5〇 ( nM ) 1 ο 2 16 0 3 3 . 1 4 5.] 活體內的活性在甲狀旁腺切除之（TPXT )鼠模型中由甲狀旁腺素 (PTH )誘發之高鈣血症。在TPXT鼠中藉由灌注PTH誘發骨耗損的刺激和以血淸中的鈣濃度監測骨耗損的變化。 -172- (169) 200412969 將重15〇-2〇0克之雄性Sprague Daxvley鼠甲狀旁腺切除。該等鼠接受包含7克Ca /公斤（UAR)和Volvic 水之標準飮食。甲狀旁腺切除術的效果藉由測量動物.(其從早先日子中已飢餓）操作8天之後血淸中的Ca濃度測試。當a在血淸中之C含量小於8 0毫克/升時，該等鼠被認爲是甲狀旁腺切除。鼠（Bachem )的PTH ( 1-34 )溶解在 0. 1 5M 之 NaCl Cys.HCl 2% 中和以 200 pm〇l/kg/h 的劑量以滲透脒你泵（ALZET 200 1 D )遞送。脒你泵在TPXT 鼠（其從早先日子中已飢餓）之麻醉（克他命-7 5毫克/公斤和乙醯丙嗪（acepromazine ) -2.5毫克/公斤）下引入腹膜腔。控制組TPXT鼠接受充滿PTH媒液的脒你泵。

欲測試·之1產物或媒液（控制組和以ΡΤΙΓ處理之鼠）在時間〇和在開始ΡΤΗ灌注的之後3小時以皮下路徑投予二次（2毫升/公斤的體重）。後6個小時繼續測試·。在處理結束時，在斬首之後收集所有的血液。血液樣品於 3 OOOrpm離心1 5分鐘（CR4 2 2 Jouan )以便獲得血淸。血淸中的C a總濃度以使用1E M S L a b s y s t e m s微板讀數系統之比色計測量（汽巴-康寧），於5 4 0奈米測量。藉由改變和錯由D u η n e 11測試分析在治療鼠和控制組的平均鈣血症値之間的差。產物的活性以下式計算：

鈣血症(產物)-鈣血症(户讯) 画血症(抑丹)-鈣血症(控制)X -173- (170) 200412969 1 5到1 9的產物 t 1 〇毫克/公斤以上述方法測試之實例6、9、1 3和在鼠中皮下路徑之兩次1毫克/公斤到兩範圍之劑量顯示爲活性。 -174 -

Claims

200412969 Π) 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I )化合物：

早獨或混合物，以及其生理上於其所有異構物形可接受的加成鹽，其中 -G表示 R’R8N-C ( =NR·6) Het-NH-CO-; Het-NH-CH Ket- Het表示單環或多環系 X 各壤由4到1:0個芳族非芳族成員組成，該環成P；等環 4卩^寸^之至少〜個包含1到4 氮原子，被一或多個γ基取代或非被取代 _ R1表示氫原子；(c c " 、 …c“）-芳基；（c5-c】4) 基-(C ] - C 4 )-院基·基陶.非》 — 土 w，非被取代或被包含1到4個原子的院基及/或醯基單取代或二取代之胺基；或-(CH2) g_2-〇r5 基； -R2表示氫原子；鹵素原子；硝基，包含1到" 原子的k 土，#被取代或被包含丨到4個碳原子的烷基 /或釀基單取代或二取代之胺基k2.2n5 a -175. (2) (2)200412969 -R3表示氫原子 C02R5 基， S02R5基或單環或多環系統，各環由4到1 0個芳族或非芳族成員組成，該環或該等環之至少一個包含1到4個選自Ν、〇或S的雜原子，被一或多個R9基取代或非被取代， - R4 表示 OH ; ( CrCs )-烷氧基-;(C5-C14 )-芳基-(C1-C4)-院氧基-;(C5_C]4)-方氧基-;(C3-C】2 )-環烷氧基-;(C3-C12 )-環烷基-(CrC.4 ).-烷氧基-;(Ci-C8)-烷羰氧基-(CrC4 )-烷氧基-;(c5.-c14) -芳基·（（^-(：4)-烷羰氧基-(CrC4 )烷氧基-;(CrC8 ) 二烷胺羰基甲氧基-;(c5-c】4)-芳基-(cr>c4 > -二烷胺羰基甲氧基-;非被取代或被（c^c4 )-烷基及/或（c5-C】4)-方基及/或（C5_C]4)-方基-(C]-C4)-院基-¾團及 /或（c 5 - C】4 )-醯基單取代或二取代之胺基；或胺基酸D 或L的殘基； -R5表不（C】-C8」完基；（C5_C】4)-方基；（C5--方基-(C】-C4)-院基-;(C3-C】2)-環院基或（ C3-C】2)-環院基-(C1-C4)-院基-，雙環院基-(C1-C4) -院基-，三環烷基-(Ci-C4 )-烷基-，該芳基、烷基、環烷基、雙環烷基和三環烷基爲非被取代或被一或多個所選之 R9基取代； -R6表不氣原卞；淫基；硝基、（C】-C6)-院基- 〇- -176- (3) (3)200412969 CO-;或（c】-c6)-烷基-o-co-o-基； -R7和R8彼此獨立表示氫原子或非被取代或被R9基取代之（)-烷基； -R9表不鹵素；胺基；硝基；經基、（C]-C4)-院氧基-，（C】-C4)-院硫基殘基，（C]-C4)-院氧鑛基非被取代或被一或多個鹵素原子、（c5-c14 )-芳基、 (C5-C14)-方基-(C1-C4)-院基-取代之（Ci-Cg)-院基， . ‘ 應了解芳基可爲非被取代或被一或多個選自（C ^ C 8 )-院基、特別是（c 1 - C 4 )-院基、經基、（c 1 - C 8 )-燒氧基、（)-烷硫基、選自氟、氯和溴之鹵素、硝基、胺基' (C3-C4.) ·，院胺基、二-(c^-cu)-烷胺基、三氟甲基、亞甲二氧基、氰基、胺羰基、（C〗-c:4)-烷胺羰基、—-( C】-C4) -垸胺羯基、殘基、（C1-C4)-院.氧類基、苯基、苯氧基、苯甲基和苯甲氧基之相同或不同的基取代，或者 G表示];2,3,4-四氫-1，8-萘啶基， R 1表示甲基， R2表示甲基， R3表示苯甲氧羰基， R4表示OH或第三丁氧甲基。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中G 表示 Het、Het-NHCO-或 H e t-N Η - C H2 -基且 Het 表示下歹 lj -177- (4) (4)200412969 雜環：

-178- 200412969

以及其醫藥上可接受的加成鹽。 4 .如申請專利範圍第】至2項中任一項之式.（I )化合物，其中 R3爲苯甲氧羰基，以及其醫藥上可接受的加成鹽。 5 .如申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I )化合物，其中R2爲氫，包含1到4個碳原子的烷基或氟原子以及其醫藥上可接受的加成鹽。 6. 如申請專利範圍第5項之式（I )化合物，其中R2 爲甲基或乙基。. 7. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I )化合物，其中： _ G表示

-179 (6) (6)200412969 以及其醫藥上可接受的加成鹽。 8 .如申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I )化物，其中： _ G表不

R1表示氫原子 R2表示氫原子、氟原子、甲基或乙基， R3表示苯甲氧基羰氧基 R4表不經基以及其醫藥上可接受的加成鹽。 9.如申請專利範圍第1至2項中任一項之式(I )化μ 合物，其名稱如下： φ 3-[[5-乙基-6-[4-(1;2;3,4-四氫-1;8-嘹啶-7>基）-1-_ 啶基]-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸， 3-[[5-乙基-6-[4-[ ( 1，2,3,4,5,6-六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰基]-卜_啶基；1-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羯基] 丙胺酸 3 - [[ 6 - [ 4 - ( 1 5 2，3，4 -四氫-1 5 8 -暸啶-7 -基）-1 -哌啶基]· 5一甲基-4-嘧啶基]胺基]-Ν-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸 3-[[6-[4-[ ( 1，2,3;4;5,6-六氫-2-嘧啶基）醯亞胺羰 -180- (7) 200412969 基]-1-哌啶基]-5 -甲基-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧羰基]丙胺酸 3-[[5-乙基-6-[4-(1,2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）啶基]-4-嘧啶基]胺基]-N-[(苯甲氧基）羰基]丙胺酸Z 3-[[6-[4- ( 1，2,3,4-四氫-1,8-暸啶-7_基）-1-哌 Π定 5-甲基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基:]丙胺丙酯 3-[[5-乙基-6-[4- ( 1,2,3,4-四氫-1，8-暸啶-7-基）- 啶基；1-4 -嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）鑛基]丙 (1，1 -二甲基乙基）酯 3 - [[ 5 -曱基-6 - [ 4 - ( 1，2 5 3，4 -四氫-1，8 -暸啶-7 -基）- 啶基]-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙， (1，1-二甲基乙基）酯 ’ 3[[6-[4- ( 1;2,3,4-四氫-1:8-萘啶-7·基）-1-哌啶 2,5-二甲基-4-嘧啶基]胺基][(苯甲氧基）羰基]丙 (1，1-二甲基乙基）酯 3-[[5-乙基- 6-[4- ( 1 ,2;3,4-四氫 ;8-暸啶- 7..基）- 啶基；1-4-嘧啶基]胺基]-N-(卜萘磺醯基）丙胺酸（曱基乙基）酯在組態（R )或（S )組態或其混合物，以及其鹽 ° 1 〇 · —種製備式（〇化合物之方法，其中 a) 式（II)的化合物基） _ 1 -哌 :酯基]- 酸異 • 1 -卩尼胺酸 1 -呢胺酸基]- 胺酸 1-哌卜二加成 -181 - 200412969

其中R1、R2、R3和R4如申請專利範圍第1項所定義， a ) 與一種式（III )之化合物

G ⑽ 其中G如申請專利範圍第1項所定義，在鹼或過渡金屬偶合劑存在下反應， b ) 如此獲得的式（I )化合物任意地進行R3-NH-官能的裂解以便再生游離胺，接著-C02-R5或-SO^R5結構的R3基的縮合，及/或如杲適當，進行水解和任意地進行酯化作用或醯胺化作用及/或成鹽作用。 η，一種製備式（I)化合物之方法，其中 a) 如申請專利範圍第1 〇項所定義之式（II )的化合物與式（Ilia)化合物反應： _) -182- (9)200412969 以便獲得式（IV )的中間化合物：

(IV) b ) 式（IV )的化合物與式Het-NH2反應以便獲得具有G表示Het-NHCO基之式（I )化合物， c ) 所得的式（I )化合物任意地進行R3-NH-官能的裂解以便再生游離胺，接著-C02-R5或-S02-R5結構的R3 基的縮合，及/或如果適當，進行水解和任意地進行酯化作用或醯胺化作用及/或成鹽作用。 1 2 . —種製備如申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I )化合物之方法，其特徵在 a ) 一種通式（Ila)的產物

(Ha) 其中R1、R2、G和X如前述所定義，與式（V I )化合物之產物反應， -183- (VI) (10) 200412969 h2n

R4 HN. R3 其中R3和R4如前述所定義，在強鹼存在下或藉由以鈀催化， b ) 然後式（Ϊ )的產物任意地進行r 3 _ N Η -官能的裂解以便再生游離胺，接著-C02-R5或_S〇2_R5結構的R3基的縮合，及/或如果適當，進行水解和任意地進行酯化作用或醯胺化作用及/或成鹽作用。 1 3 ·如申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽，其係作爲藥品。 1 4 · 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1 3項之化合物和一或多種的賦形劑。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，具有對透明覚蛋白受體的拮抗劑活性之藥品。 1 6 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，作爲具對有骨耗損的抑制活性或用於治療或預防骨質疏鬆症之藥品。 1 7 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，作爲具有對腫瘤生長或癌轉移病變的抑制活性之藥品。 1 8 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，作爲具有抗發炎活性或用於治療或抑制心臟血管疾病、再狹窄、動M _ 化、腎變性病或視網膜病之藥品。 1 9 · 一種如申請專利範圍第1至2項中一項所定義之式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽的應用，用於_ -184- (11) 200412969 備意欲預防或治療骨質疏鬆症的藥品。 2 0 . —種如申請專利範圍第1至2項中一項所定義之式（I )化合物及/或其生理上可接受的鹽的應用，用於製備意欲抑制腫瘤生長或癌轉移病變的藥品。 2 1 . —種如申請專利範圍第1至2項中一項所定義之式（I)化合物及/或其生理上可接受的鹽之應用，用於預防或治療心臟血管疾病、再狹窄、動脈硬化、腎變性病或視網膜病。 -185- 200412969 柒、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： φ

捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (ϊ)

R4 NH I R3

-4-