TW200418852A - Pyrazoloisoquinoline derivatives for inhibiting NFkappaB-inducing kinase - Google Patents

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200418852 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新穎的吡唑并異喳咁衍生物，其製法 及其作為藥劑之用途，尤其是其用於抑制NF/CB-誘發激 酶(NIK)之用途，此吡唑并異喳唯衍生物可因此用於治 療關節變性病。 5 NFkB是一種雜二聚體轉錄因子，其可活化大量編 碼特別是前發炎性細胞活素例如IL_i、IL-2、TNFa或 IL-6之基因，NF/cB是存在於細胞之溶質中，在此與其 自然產生的抑制劑ΙκΒ複合，例如經由細胞活素刺激細 胞，導致UB磷酸化且隨後蛋白水解地斷裂，此蛋白水 10解地斷裂導致NF/cB之活化作用，其隨後轉移至細胞核 内，在此活化大量前發炎性基因。 在疾病例如類風溼性關節炎（關於發炎）、骨關節炎 或氣喘中，NFkB經活化超越正常程度，經證明用於治 療風渥病之藥劑例如糖腎上腺皮質激素、水楊酸鹽或金 15鹽，可以再不同點抑制NF/cB-活化訊號鏈或直接干擾基 因之轉錄。 I/cB激酶(IKK)在NF/cB訊號轉導路徑中具有重要的 功能，因為其居間影響之磷酸化，IKK同樣經由碟 酸化活化，NF/cB-誘發激酶(NIK)是一種Ser/Thr激酶且 2〇 參與ικκ之活化，經由在細胞培養物中過度表達 NIK，在與刺激無關的方式下，可以增加表達NF/cB-活 化的受體基因或表達NF/cB-誘發的黏附分子IC AM 1， NIK經由與IKK之次單元ικΚα作用及磷酸化而居間 影響此效應，相反地，經由在細胞培養物,中過度表達優 -3- 乂度過ΜΓ+圇囤-豕標毕(usis)a4规格（2U) x 公釐）-- —

200418852 A7 B7 五、發明說明（2) 勢的負NIK突變體，可以抑制表達NFkB_活化的受體 基因及IL1-誘發表達黏附分子ICAM1，經由過度表達 負貝與IKK作用之NIL C-末端部份，可以在細胞培養 物中抑制TNFa-誘發表達NF/cB-活化的受體基因，直 5 接針對NIK具有抑制活性之吼唆并異啥咐衍生物，同 樣可以抑制在LPS-刺激及IL1冷-刺激的人類末梢血液 淋巴細胞中釋放TNFa以及在LPS-刺激的全人血中釋 放IL1泠、TNFa及IL6，具有抗發炎活性之吡唑并異 喳咁化合物已經揭示在出版的文件GB 2 185 255 A。 10 在努力得到有效的化合物用於治療其病因牽涉 NF&B-誘發激酶活性增加之疾病中，現經發現根據本發 明之咄唑并異喳啉衍生物是NIL之強烈且非常專一性的 抑制劑，且在水中顯現良好的溶解性。 本發明因此係關於式I化合物 15

經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 及/或式I化合物之立體異構物形式及/或式I化合物之 生理耐受性鹽，其中 A是烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 -4- 本紙诋乂度迥用屮函_ W橾平(cjNy)A4規格（ζιυXπ/公发) 200418852 A7 B7 五、發明說明（3) 1.1-0-R1，或 1.2 C^CO-OR1，其中 R1 是 a) 氫原子，或 b) -(CVQ)-烷基， 5 2.-0-R1, 3. C(0)-0R1，或 4. 含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， B是1.共價鍵，或 10 2.-(CrCO-伸烷基，其中伸烷基是直鏈或支鏈且彼 此獨立地經R1取代一或二次，且R1是根據上述 之定義， D是1.含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， 15 其中R2是 a) 氫原子， b) -(CrCO-烷基， c) -OH, 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 d) -〇-(crC4)-烷基， 20 e)鹵基，或 f)-N(R3)-R4，其中R3及R4彼此獨立地是 氫原子或-(CVQ)-烷基， 2.含從5至12個環員之雜環，其中雜環是未經取 代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次，其中 本紙張尺度週用宁國國冢標準(CNS)A4規格（210 X 29/公* ) 200418852 A7 B7 五、發明說明（4) R2是根據上述之定義， 3. -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基是未經取代或彼此獨立 地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述 之定義， 5 4.-(C3-C6)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是 a)氫原子， 10 b) -(CVCU)-烷基， c) -OH， 訂 cD-cHCi-co-烷基，或 e)鹵基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明還係關於式I化合物，其中 15 A是烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1-0-R1，或 1.2 C^CO-OR1，其中 R1 是 a)氫原子，或 20 "-(CVO烷基，或 2. C(0)-0R1, B是共價鍵， D是1.苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經R2 取代一、二或三次，其中R2是 •6 - 本紙張尺度過用甲國國冢棵毕(CNS)A4規格（21ϋχ297公发） 200418852 A7 B7 五、發明說明（5) a) 氫原子， b) -(CVC4)-烷基，或 c)-N(R3)-R4,其中R3及R4彼此獨立地是 氫原子或-(CrCj)-烷基， 5 2·吼啶基，其中吡啶基是未經取代或彼此獨立地 經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述之 定義，或 3·-(CVC6)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 10 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是氫原子或鹵基。 本發明還係關於式I化合物其係選自包括 3,5-二苯基-111-17比。坐并[4,3-(：]異4咐， 5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-111_吡唾并[4,3-c]異π奎咐， 15 3-(3-曱基吡嗤并[4,3_c]異4咐基）盼， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異σ奎咐， 5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1Η-吼嗤并[4,3-c]異喳咐 5-(2,4-一曱氧基苯基)-3-甲基-1H-吡嗤并[4,3-c]異π奎唯 5-(2,6-二曱氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咻 20 5-(3,4-二曱氧基苯基)-3-曱基_1Η·吡唑并[4,3-c]異喳啉 5-(3,5-二曱氧基苯基)-3-曱基_1H-吡唑并[4,3-c]異0奎0林 5-(2,3,4-二曱氧基本基)-3-甲基-1H-吼嗤并[4,3-c]異〇奎 咁， 5-(2,4,6-三曱氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3<]異0奎 200418852 A7 B7 發明說明（6) 啉， 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咄唑并[4,3·ς]異啥 啉， 5-(2-乙氧基苯基)-3-曱基-1Η-吡唑并[4,3_cmuii^， 5 5-(4-二乙胺基苯基)-3 -甲基-1 Η-比唾并[4,3_c]異咹啡 3-甲基-5-σ比咬-4-基-1H』比嗤并[4,3_c]異4咐 3-甲基-5-吼咬-3-基-1H-。比嗤并[4,3-c]異唉啡 3-曱基-5-0比咬-2-基-1H-口比唾并[4,3-c]異4喷 5-卞基-3 -甲基-111-0比σ坐并[4,3-c]異啥咐， 10 3 -甲基-5-苯乙基-1H-吼嗤并[4,3_c]異4喷， 3 -甲基-5-(1-甲基六氣〇比咬-4-基）-1Η-σΐ^唾并[4 3-c]里咳 啉， 7,8·二曱氧基-3-曱基-5-苯基-1Η-吡唑并[4,3-c]異喳啡， 7-甲氧基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唾并[4,3-c]異η奎嘴 15 7,8_二曱氧基_5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-1Η-吡唑并[4,3_c] 異喳咁， 7.8- 二甲氧基-3-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳 啉， 經濟部一 曰慧財產局員工消費合作社印製 7.8- 二甲氧基-3-曱基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳 20 唯， ^ 7-甲氧基-5-(3-曱氧基笨基)_3_甲基·1Η-吡唑并[4,3_c]異 喳啉， 5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁-3-羧酸， 5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳唯_3_羧酸曱酯， -8_ 本紙诋尺度過用T囷凼豕栋毕〇CfW)A4规格（2U)x2W公g.)-----^ _ 200418852 A7 B7 五、發明說明（7) (5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉-3-基）甲醇， 2-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉-5-基）酚， 4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉-5-基）苯-2,4-二醇， 或 5 4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉-5-基）苯-1，2·二醇。 名詞"(Q-Q)-烷基”是指烴基其碳鏈是直鏈或支鏈 且含從1至6個碳原子，例如曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊 基、己基、2,3-二甲基丁基或新己基，（C3-C6)-環烷基之 10 實例是化合物其係衍生自3-至6-員單環例如環丙基、 環丁基、環戊基及環己基，名詞”鹵基”係指氟、氣、溴 或埃。 名詞”芳基”係指環中含從6至14個碳原子之芳族 烴基，（C6-C14)-芳基之實例是苯基、萘基例如1-萘基及 15 2-萘基、聯苯基例如2-聯苯基、3-聯苯基及4-聯苯基、 蒽基及芴基，較佳的芳基是聯苯基、萘基且特別是苯 基，芳基特別是笨基可經相同或不同的基取代一或多 次，較宜是一、二或三次，較佳的取代基是（CrCs)-烷 基特別是(CVCO-烷基、（C「C8)-烷氧基特別是(CrC4)-烷 20 氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基(C!-C4)-烷基例如羥基曱基或1-羥基乙基或2-羥棊乙基、亞 甲二氧基、亞乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基 羰基、胺基羰基、（CrC4)-烷酯基、苯基、苯氧基、苄 基、苄氧基及四唑基，在對應的方式下，同樣適用於例 -9- 本紙張尺度適用肀國國冢標毕規格（210x297公鏟） 訂 線 經濟部^慧財產局員工消費合作社印製 200418852 A7 B7 五、發明說明（〇 如芳烷基或芳基羰基，芳烷基是特別是苄基以及丨_及 I午基甲基、2-、3-及4-聯苯基甲基及9、芴基甲基，經 取代之芳烧基是例如午基及萘基甲基其在芳基部經一 或多個（CrC8)-烷基特別是(Ci-C4)-烷基取代，例如 5 及4-曱基苄基、4-異丁基苄基、4-第三丁基午基4'_ 辛基苄基、3,5·二甲基苄基、五曱基苄基、2、^、4_ 、5、6-、7-及8-甲基·1-萘基曱基及1、3_、 6_、7-及8-甲基-2-萘基甲基，苄基及萘基甲基其在芳基 部份經一或多個（C〗-Q)-烷氧基特別是(C! <4)_烧氧基取 10代，例如4·曱氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3,5_二甲氧 基苄基、3,4-亞曱二氧基苄基、2,3,4-三甲氧基午基、石肖 基苄基例如2-、3-及4-硝基苄基、函基苄基例如2-、3-及‘氣苄基、2-、3-及4-氟苄基、3,4-二氣苄基、五氟 辛基及三氟曱基苄基例如3-及4-三氟曱基苄基及3,5-雙 15 (三氟曱基）苄基。 經濟部r慧財產局員工消費合作社印製 在單取代之苯基中，取代基可位在2-位置、3-位置 或4_位置，雙取代之笨基可取代在2,3位置、2,4位 置、2,5位置、2,6位置、3,4位置或3,5位置，在三取 代之苯基中，取代基可位在2,3,4位置、2,3,5位置、 20 2,4,5位置、2,4,6位置、2,3,6位置或3,4,5位置。 關於芳基之註解，在對應的方式下，同樣適用於二 價伸芳基，例如伸苯基，其可存在為例如1，4-伸笨基或 1，3-伸苯基，伸苯基-(CVC6)-烷基是特別是伸笨基_甲基 (-GHrCH2-)及伸苯基乙基、（C! _C4)-伸烷基笨基特別是 -10- 本紙永乂厌迥用中國囤S杬毕(un:s)a4規格（2ΐυχΑ/公发） 200418852 A7 B7 五、發明說明（9) 亞甲基笨基(-CH2-C0H4·),伸苯基-(c2-C6)-稀基是特別 是伸苯基乙烯基及伸苯基丙烯基。 名詞”含從5至14個環員之雜芳基，，係指其中含u 2、3、4或5個雜原子作為環員之從5至丨4個環員之 5單環或多環芳族系統，雜原子之實例是N、0及S，如 果存在數個雜原子，其可以是不同或相同，雜芳基也可 經由相同或不同的基包括從-(Cl_c8)_烷基特別是_(Ci-C4)-烧基、-(CVC8)·烷氧基特別是-(CVCO-烷氧基、鹵 基、石肖基、-n(r10)2、三氟甲基、羥基、羥基_(Ci_c4)^ 10基例如經基曱基或1-羥基乙基或2-羥基乙基、亞甲二 氧基、甲酿基、乙醯基、氫基、羥基羰基、胺基羰 基、-(CrC4)-烷酯基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基及 四嗤基取代一或多次，較宜是一、二或三次，含從5至 14個環員之雜芳基較宜是單環或二環芳族基，其含k 15 2、3或4個特別是1、2或3個相同或不同從N、0及 經濟部<慧財產局員工消費合作社印製 S之雜原子，其可經丨、2、3或4個特別是1至3個相 同或不同從-(CVC6)-烷基、-(CVC6)-烷氧基、氟、氣、 硝基、_N(R10)2、三氟甲基、羥基、羥基_((：：广(：4)_烷 基、-(Ci-C4)-烷酯基、苯基、苯氧基、苄基及苄氧基之 20取代基取代，特別較宜的雜芳基是含從5至1〇個環員 之單環或二環雜芳基，特別是5-員至6-員單環雜芳 基，其含1、2或3個特別是1或2個相同或不同從 Ν、Ο及S之雜原子，且其可經1或2個相同或不同從_ (Ci-c4)-院基、_基、羥基、氺(r1〇)2、-(Ci_C4)·烷氧 -11- 200418852 Α7 Β7 五、發明說明（10) 基、笨基、笨氧基、苄氧基及苄基之取代基取代。 名詞”含從5至12個環員之雜環基，，係指單環或二 垓5-員至12-員部份飽和或完全飽和之雜環，雜原子之 實例是N、〇及S，雜環是未經取代或在一或多個碳原 5子或在一或多個雜原子經相同或不同的取代基取代，這 些取代基已經在上述關於雜芳基中定義。 名詞”含從5至14個環員之雜芳基，，及，，含從5至12 個環員之雜環基，，之實例是例如吖啶基、氮雜螺癸基、 <庚因基、吖丁啶基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃 10基、笨并噻呋喃基、笨并噻吩基、苯并碍唑基、苯并噻 嗤基、苯并三唑基、笨并四唑基、苯并異哼唑基、苯并 異嗔唾基、笨并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔喵 基、咬基、咣烯基、唓啉基、十氳喳啉基、4,5-二氫4 嗤咐基、二咩唑基、二噚啡基、13-二氧戊環基、it 15 一氧戊環烯基、6h]，5,2-二喧畊基、二氫吱喃并[2,3-bh 四氫吱喃基、呋喃基、呋咕基、咪唑啶基、咪唑啉基、 味σ坐基、1H-吲嗤基、吲哚啉基、吲哚畊基、吲哚基、 3Η-弓卜朵基、異苯并吱喃基、異咬基、異ρ引哇基、異< 經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 "朵咐基、異吲哚基、異喳啡基、異噻唑基、異噻唑啶 20 基、異噻唑咁基、異嘮唑基、異啐唑咁基、異呤唑啶 基、2-異啐唑咁基、酮六氫吡畊基、嗎福咁基、萘啶 基、八氫異喳咁基、1，2,3-嘮二唑基、1，2,4-哼二唑基、 I2,5·啐二唑基、1，3,4-噚二唑基、1，2-4-噻潘基(oxa-thiepanyl)、l，2-吟 π塞院基（〇xathi〇ianyi)、ι，4-σ号 p丫庚因 -12- 丰紙張尺度迥用千_ ‘標準<(JNS)A4现孩_ (21〇χ297公髮） 200418852 A7 B7 五、發明說明（11) 基、1，2-呤畊基、1，3-嘮畊基、丨，4-呤畊基、哼唑啶基、 σ亏唾咐基、4 °坐基、崎坦基(oxetanyl)、今克基 (oxocanyl)、啡啶基、啡啉基、啡畊基、啡噻畊基、啡 4噻基、啡畤畊基、酞畊基、六氫吡畊基、六氫吼咬 5基、嗓咬基、嗓吟基、吼鳴基、吼σ井基、吼n坐唆基、σ比 唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并哼唑基、吡啶并味唑 基、吼咬弁嗟σ坐基、η比咬基、喊唆基、σ比嘻咬基、π比洛 咬酮基、σ比嘻咁基、2Η·吼洛基、吼洛基、4α坐咐基、 喳啉基、4Η-喳咁畊基、喳崎啉基、哏啶基、四氫呋喃 10 基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、四畊基、四唑基、6Η-1，2,5-噻二啡基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、 •11· 1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、1，2-噻畊 基、1，3-噻畊基、1，4-噻畊基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻 11 坐咬基、嗔唾嘴基、嗟吩基、嗔坦基(thietanyl)、嗟吩 15 并噻唑基、噻吩并嘮唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎福啉 基、硫苯基、硫笨醯基、硫吼喃基、1，2,3-三σ井基、 1，2,3-三唑基、1，2，‘三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑 基及ϋ山基。 經濟部 >智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的基是自苯并二氧戊環、苯并呋喃、苯并噻 20 唑、笨并噻吩、笨并噚唑、卢-咔啉、喳唑啉、喳咁、 喳啐咁、唓咁、環庚[b]-5-吡唑、4,5-二氫-1，3-噚唑、二 氫批啶、4,5-二氫-1，3-噻唑、1，3-二氧戊環、呋喃、3-羥 基°比咯-2,4-二酮、咪唑、2-咪唑咁、咪唑啶、吲唑、吲 哚、吲哚啩、異喳唯、異吲哚、異吲哚啉、異啐唑酮、 -13- 茅茨：恨人厌趔用丫凹凹豕知半(CNb)A4規格（210x297公髮） 200418852 A7 B7 五、發明說明（l2 異噻唑、異4唑、嗎福啉、崎二唑啶二酮、噚二唾嗣 1，2,3,5-崎嗔二吐2-氧化物、今唾、ι，3-今嗤咬、s·嗣基_ 1，2,4-噻二唑、全氫吖庚因、全氫-i，4-二哼烷、敗σ井、 六氫吡畊、六氫吡啶、吡畊、吡唑、吡啶、嘧咬、吼 5 咯、吡咯啶、吡咯啉、四氫呋喃、1，2,3,4-四氫異啥 啡、四氫11比咬、1，2,3,4-四氫α奎咐、四氫嗔吩、四0坐、 1，3-噻唑、噻唑啶、硫嗎福啉、噻吩、三唑及三唑_衍 生的基。 本發明還關於製備式I化合物及/或式I化合物之立 10 體異構物形式及/或式I化合物之生理耐受性鹽之方法， 其包括 訂 a)使式IV化合物 15 N 一 Η

A (IV) 線 經濟部替慧財產局員工消費合作社印製 20 與式Va或Vb化合物反應， 〇

Y B、 (Va)或 I (Vb) Ό Ό 得到式VI化合物， -14- 麥紙浪尺度過扣+¾國冢標毕(uns)a4規格（2ΐυχ29/公釐7 200418852 A7 B7 五、發明說明（Π

A 〇 D (VI) 並使式VI化合物在五氧化磷及磷醯氣存在下反應，得 到經保護之式I化合物，並在結束時去除保護基， b) 根據方法a)製備之式I化合物，由於其化學結構而 出現為對掌異構物形式，經由與對掌異構性純的酸或鹼 言 10 形成鹽、在對掌性固相進行層析或使用對掌異構性純的 化合物例如胺基酸衍生，分離所得的非對掌異構物並消 除對掌輔助基，將式I化合物解離成純的對掌異構物， 或 c) 將根據方法a)或b)製備之式I化合物分離成自由態 15 形式，或當酸或鹼基存在時，將其轉化成生理耐受性鹽 類。 使用的式IV、Va及Vb之起始化合物及試劑，可 以使用已知方法製備或可得自商業化供應。 經濟部γ曰慧財產局員工消費合作社印製 反應進行是例如經由使3,5-取代之1H-吡唑-4-基胺 20 (式IV化合物）與酸（式Va化合物）根據碳化二亞胺之方 法或與醯基氣（式Vb化合物）反應而得到對應的醯胺（式 VI化合物）。 -15-

本紙張尺度通用1Ρ國國冢棕半(ims)a4規格（210x297公U 200418852 A7 B7 五、發明說明（Η 0、 ν-ν

+ (IV)

Cl·

1 N-N (Va) •r X V B、 (VI) A D D (Vb) 全部經保護之式I化合物可以在五氧化磷及磷醯氣 存在下在沸騰的二甲苯中從式VI化合物製備，經保護 之式I化合物可作為起始化合物使用供去除保護官能基 10 或進一步官能基化。 訂 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 如果產生非對掌異構性或對掌異構性形式，並在選 擇的合成中成為其混合物，則在方法步驟b)經由在視需 要選用的對掌性支撐物質上進行層析或如果式I之外消 旋性化合物可形成鹽時，經由逐步結晶使用光學活性鹼 15 或酸作為輔助物質所形成的非對掌異構性鹽，將式I化 合物分離成純的立體異構物，用於對掌異構物之薄層或 管柱層析分離之合適對掌性固相實例是改良的矽膠支撐 (稱為Pirkle相）及高分子量碳水化合物例如三乙醯基纖 維素，在熟諳此藝者已知的適當衍生化後，為了分析目 20 的，也可能使用在對掌性固相上的氣相層析法，為了分 離外消旋性羧酸成為對掌異構物，使用原則上可得自商 業化供應的光學活性鹼例如（-)-尼古丁、（+)-及（-)-苯基 乙基胺、奎寧鹼、L_賴胺酸或L-及D-精胺酸形成不同 溶解度的非對掌異構性鹽，然後將較不容易溶解的成份 -16- 本紙張尺度適用T國國家栋準(CNS)A4規格（2ΐυχ29/公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418852 Α7 Β7 五、發明說明（I5 分離成固體，將較容易溶解的非對掌異構物從母液分 離，並將純的對4異構物從在此吩法所得的非對掌異構 性鹽分離，在原則上相同的方式下，可以使用光學活性 酸例如（+)-10-樟腦磺酸、D-及L-酒石酸、D-&L_乳酸 5及（+)-及（-)_扁桃酸，將含鹼性基例如胺基之外消旋性式 I化合物轉化成純的對4異構物，也可以使用適當活化 或視需要N-保護對掌異構性純胺基酸將含醇或胺官能 基之對掌性化合物轉化成對應的酯類或醯胺類，或相反 地，將對掌性羧酸使用羧基-保護的對掌異構性純胺基 10酸轉化成醯胺類，或使用對掌異構性純羥基羧酸例如乳 酸轉化成對應的對掌性酯類，在對掌異構性純的形式引 入之胺基酸或醇基之對掌性，可以隨後經由分離目前存 在的非對掌異構物而用於分離異構物，例如經由結晶法 或在合適的固相上之層析法，且隨後再度使用合適的方 15 法消除對掌性分子部份。 式(I)化合物之酸性或鹼性產物可以在其鹽類或自由 態形式下存在，較宜是藥理上可耐受的鹽，例如本質驗 或羧酸之鹼金屬或鹼土金屬鹽或鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸 鹽、半硫酸鹽、全部可能的璘酸鹽及胺基酸之鹽。 20 生理上耐受的鹽是在本身已知的方式下，根據方法 步驟c)，從可形成鹽之式I化合物包括其立體異構物形 式製備，式（I)化合物與鹼性試劑例如氫氧化物、碳酸 鹽、碳酸氫鹽、醇鹽及氨或有機鹼例如三甲胺或三乙 胺、乙醇胺或三乙醇胺、或鹼性胺基酸例如賴胺酸、鳥 -17· 本紙诋尺攻適用T圈鼬豕·橾丰((JNy)A4规格（21ϋχ四厂公釐）-

200418852 A7 B7 五、發明說明（l6 胺酸或精胺酸形成安定的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或視需 要飽和的銨鹽，如果式I化合物含鹼性基，也可使用強 酸製備安定的酸加成鹽，合適用於此目的的是無機及有 機酸，例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯 5 磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環己醯胺基磺酸、三 氟曱基磺酸、醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸及三氟醋 酸。 本發明也關於一種藥劑，其特徵是含有效量至少一 種式I化合物及/或式I化合物之生理耐受性鹽及/或式I 10 化合物之立體異構物形式，以及藥學上合適且藥學上耐 受的載劑物質、添加劑及/或其他活性化合物及輔助物 基於其藥理性質，根據本發明之化合物合適用於製 造藥劑供選擇性預防及治療其病因牽涉增加NIK活性 15 之全部疾病。 本發明也關於式II化合物 訂 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 20 >

(II) D 及/或式II化合物之立體異構物形式及/或式II化合物之 生理耐受性鹽用於製造藥劑供選擇性預防及治療其病因 牽涉增加NIK活性之全部疾病之用途，其中 -18- 本紙張尺度通用1P國國冢標準(U^)A4蜿格（210x297公釐） 200418852 A7 B7 五、發明說明（17) A是烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1-0-R1，或 ucxoHm1，其中 R1 是 5 a)氫原子，或 b) -(CrC6)-烷基， 2. -O-Rl, 3. C(0)-0R1，或 4·含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 10 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， 5. _(Ci_C6)-烧基，其中烧基是直鍵或支鍵，或 6. -(C6_C14)-芳基，其中芳基是未經取代或彼此獨立 地經R2取代一、二或三次， B是1.共價鍵，或 15 2.-(Ci-CO-伸烷基，其中伸烷基是直鏈或支鏈且彼 此獨立地經R1取代一或二次，且R1是根據上述 之定義， D是1.含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， 20 其中R2是 a) 氫原子， b) -(CVCO-烷基， c) -OH， d) -0-(Ci_C4)-烧基， 19- 訂 線 經濟部r慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度遇用甲國國冢標半(CNS)A4規格（210x^97公釐） 200418852 Α7 Β7 五、發明說明（18) e)鹵基，或 f)-N(R3)-R4，其中R3及R4彼此獨立地是 氫原子或-(cvco-烷基， 2. 含從5至12個環員之雜環，其中雜環是未經取 5 代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次，其中 R2是根據上述之定義， 3. -(C6-C14)-芳基，其中芳基是未經取代或彼此獨立 地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述 之定義， 10 4. -(C3-C6)-環烧基，其中環烧基是未經取代或彼此 言 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是 a)氫原子， 15 b) -(C1-C4)-烧基， c) -OH， 烷基，或 e)鹵基。 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 本發明還係關於式II化合物之用途，其中 20 A是1.-(CVC3)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1 -0-R1，或 1.2 CW-OR1，其中 R1 是 a)氫原子，或 -20- 本紙張尺度週用1f國國家標準(CNs)A4規格（2ΐυχ29/公发） 200418852

發明說明（I9 b)-(CVC3)_ 烷基， 2. 苯基，或 3· C(0)-0R1, B是共價鍵， 是1·苯基，其中笨基是未經取代或彼此獨立地經R2 取代一、二或三次，其中R2是 a) 氫原子， b) -(CVC4)·烷基，或 c) _N(r3)-r4，其中R3及R4彼此獨立地是 10 氫原子或_(Ci_C3)-烧基， 2·吼啶基，其中吡啶基是未經取代或彼此獨立地 經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述之 定義，或 3 · 烧基，其中壞烧基是未經取代或彼此 15 v 9 錦 獨立地經R取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是氫原子或_基。 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 這些疾病包括關節變性病例如骨關節炎及類風溼性 關節炎，式II化合物還合適用於治療氣喘及移植例如 20 在身體部份對移植器官之排斥反應以及在移植器官部份 對移植器官的身體之排斥反應。 根據本發明之藥劑可以口服、吸入、直腸或經皮或 藉由皮下、關節内、腹膜内或靜脈内注射用藥，較宜是 口服用藥。 -21- 200418852 A7 B7 五、發明說明（20) 本發明也關於一種用於製造藥劑之方法，其包括將 至少一種式II化合物與藥學上合適且生理上可耐受的 賦形劑及視需要選用的其他活性化合物、添加劑或輔助 物質混合成合適的用藥形式。 5 合適的固體或蓋倫氏製劑形式是粒劑、粉劑、糖衣 片劑、片劑、（微)膠囊劑、栓劑、漿劑、汁劑、懸浮 液、乳液、滴劑或注射溶液，以及延續活性化合物釋放 之製劑，其製備時使用慣用的輔助物質例如載劑物質、 分解劑、黏著劑、塗覆劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、 10 調味劑、甜化劑及溶解劑，經常使用的輔助物質實例是 碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其他糖類、滑石、 奶蛋白、明膠、澱粉、纖維素及其衍生物、動物及植物 油例如魚肝油、蔡花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇及 溶劑例如無菌水及一元或多元醇例如甘油。 15 此醫藥製劑較宜在劑量單元下製造及用藥，每個單 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 元含特定劑量根據本發明之化合物作為活性成份，在固 體劑量單元例如片劑、膠囊劑、糖衣片劑或栓劑之情形 下，此劑量可達到約1000毫克，較宜從約50毫克至 300毫克，且在瓿形式之注射溶液情形下，可達到約 20 300毫克，較宜從約10毫克至100毫克。 決定於根據式II化合物之活性，每日劑量從約20 毫克至1000毫克之活性化合物，較宜從約100毫克至 500毫克，用於治療體重約70公斤之病人，但是更高 或更低的每日劑量也可能合適，每日劑量可以在單一劑 -22- 本紙張尺度通用肀國國冢棵準(USIS)A4規格（2U) X 297公发） 200418852 A7 ___ B7 五、發明說明（2!) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 量單元或數個較小劑量單元之形式下每天用藥一次，或 在預先決定之間隔下多次用藥細分的劑量。 原則上，使用質譜法(FAB-MS、ESI-MS)測定最終 產物，在各情形下列出主峰，溫度是以攝氏溫度表式， RT係指室溫（從22°C至26。〇，使用的縮寫經說明或對 應於習慣用法。 以下藉由實例更詳細說明本發明。 製備實例 實例1 3,5-二苯基-1H-吡唑并[4,3_c]異喳咁（1)a) N-(3,5-二苯基-1H-吡唑-4-基）苄基胺(2) 將574毫克羥基苯並三唑及822微升二異丙基碳化 二亞胺添加至260毫克苯曱酸在1〇毫升二氣曱烷之溶 液，然後在〇°C逐滴加入在2毫升乙腈中的500毫克 3,5-二苯基-1H·吡唑-4-基胺，然後將混合物在室溫(rt) 攪拌12小時(h)，然後加入水並將整體用醋酸乙酯萃 取，將有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，殘留物 含標題化合物且不再純化而用在下一個反應。 b) 3,5-二苯基-1H-吡唑并[4,3_c]異喳咁(1) 將201毫克五氧化磷添加至240毫克N-(3,5-二苯 基-1H-吡唑-4-基）苄基胺（2)在10毫升二甲苯之溶液，然 後在150°C逐滴加入195微升磷醯氣，將反應溶液在 150°C攪拌4小時後在rt攪拌12小時，然後加入碳酸 氫鈉之飽和溶液並將整體用二氣甲烷萃取，將有機層經 由硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮並經由HPLC純化（Merk- -23- 本鉍诋尺度遇用甲國鹵豕標车(CNS)A4规格（21〇xW7公髮） 訂 線 200418852 A7 _____Β7 五、發明說明（22)

Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水（〇.1〇/0三氟醋酸)/乙腈 (0.1 %三氟醋酸)=80/20^ 10/90)，得到下列： 1. C22H15N3 (321.38) MS (ESI) 322 (M+H) 實例2 5-(3-甲氧基本基)-3-甲基-1Η·σΐί：嗤并[4,3-c]異咬 5 啉(3) a) 3·甲氧基·Ν-(3-甲基-5-苯基-1H-吡嗤-4-基）苄酿胺(4) 將311毫克羥基苯並三唑及445微升二異丙基碳化 二亞胺添加至160毫克3-甲氧基笨甲酸在1〇毫升二甲 基曱酿胺之溶液，然後加入2〇〇毫克3 -甲基-5-苯基-10 1Η-吡唑-4·基胺，然後將混合物在室溫攪拌丨2小時， 然後加入水並將整體用二氣曱烷萃取，將有機層經由硫 酸鎂乾燥，在減壓下濃縮並經由HPLC純化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水（0.1%三氟醋酸)/乙腈 (0.1%三氟醋酸)=80/20— 10/90)，得到下列：4 15 Ci7H15N302 (293.33) MS (ESI) 294 (M+H) b) 5-(3-甲氧基苯基)_3_曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咐(3) 經 濟 部 慧 財 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 將128毫克3-甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）苄醯胺(4)懸浮在5毫升二甲苯並將懸浮液在160°C 煮沸，然後加入119毫克五氧化磷並將混合物在160°C 20 攪拌15分鐘，將27微升磷醯氣逐滴添加至懸浮液並在 160°C攪拌12小時，然後加入碳酸氫鈉之飽和溶液並將 整體用醋酸乙酯萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減 壓下濃縮並經由HPLC純化（Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水（〇·1〇/0三氟醋酸)/乙腈（0·1%三氟醋 -24-

—本紙诋乂玻過W 國家係毕(usig)A4規格（2U)x2W公iTT 200418852 A7 _ _B7 五、發明說明（23 ) S复)=80/20— 10/90),得到下列：3.C〗8H15N30 (298.34) MS (ESI) 290 (M+H) 實例3 3-(3-甲基-1H·吡唑并[4,3-c]異喳啉·5_基）酚(5) 將380微升在二亂甲烧中的1M三漠化棚溶液在_78 5 C逐滴添加至55毫克5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-ΐΗ-σ比唾并 [4,3-c]異咬啡（3)在3毫升一乳甲烧之溶液，將反應溶液在室 溫攪拌12小時，在減壓下濃縮並經由HPLC純化（Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18,水（0.1%三氟醋酸)/乙腈 (0.1%三氟醋酸)=80/20— 10/90),得到下列：5. 10 C17H13N30 (275.31) MS (ESI) 276 (M+H) 實例4 5-(2-曱氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳 啡⑹ a) 2-甲氧基-N-(3-甲基-5-笨基-1H-吡唑-4-基）辛醯胺⑺ 類似於實例2a)進行製備，用175毫克2-曱氧基笨 15 甲酸開始，得到下列：7· C18H17N302 (307.36) MS (ESI) 308 (M+H) b) 5-(2-甲氧基苯基)-3-曱基吡唑并[4,3-c]異喳咁⑹ 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 類似於實例lb)進行製備，用9〇毫克2_甲氧基_N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）苄醯胺（7)開始，得到下 20 列：6· C18H15N302 (289.34) MS (ESI) 290 (M+H) 實例5 5-(2,3-二甲氧基笨基)_3_曱基]H-吡唑并[4,3-c] 異喳啉（8) a) 2,3-二甲氧基-N-(3-甲基_5-苯基]Η·吡唑_4_基）苄醯胺 ⑼ -25- 本紙诋尺度週用肀囤國竑係毕(usiSJST·规格（!21ϋ"5Γ257 200418852 A7 B7 五、發明說明（24 類似於實例2a)進行製備，用210毫克2,3-二甲氧 基苯甲酸開始，得到下列：9· C19H19N303 (337.38) MS (ESI) 338 (M+H) b) 5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吼唑并[4,3-c]異喳咐(8) 5 類似於實例lb)進行製備，用40毫克2,3-二甲氧 基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）苄醯胺（9)開始，得 到下列：8· C19H17N302 (319.37) MS (ESI) 320 (M+H) 實例6 5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c] 異喳啉（10) 10 a) 2,4-二甲氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）苄醯胺 (11) 類似於實例2a)進行製備，用210毫克2,4-二甲氧 基笨甲酸開始，得到下列：ll.C19H19N303 (337.38)MS (ESI) 338 (M+H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 b) 5-(2,4-二甲氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁(10) 類似於實例lb)進行製備，用87毫克2,4-二甲氧 基-N-(3 -甲基-5-苯基比嗤-4-基）午酿胺（11)開始，得 到下列：10· C19H17N302 (319.37) MS (ESI) 320 (M+H) 實例7 5-(2,6-二曱氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c] 20 異喳啉（12) a) 2,6-二曱氧基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）苄醯胺 (13)

類似於實例2a)進行製備，用210毫克2,6-二甲氧 基苯曱酸開始，得到下列：13.C19H19N3〇3 (337.38)MS -26- 200418852 A7 B7 五、發明說明（25) (ESI) 338 (M+H) b) 5-(2,6_二甲氧基笨基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁(12) 類似於實例lb)進行製備，用100毫克2,6-二甲氧 基-N-(3-曱基-5-笨基-1H-吡唑-4-基）苄醯胺（13)開始，得 5 到下列：13· C19H17N302 (319.37) MS (ESI) 320 (M+H) 實例8 5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-曱基-1H·吼嗤并[4,3-c] 異喳啉（14) a) 3,4-二甲氧基-N-(3 -甲基-5-笨基比嗤-4_基酿胺 (15) 10 類似於實例2a)進行製備，用210毫克3,4-二曱氧 基苯曱酸開始，得到下列：15.C19H19N303 (337.38)MS (ESI) 338 (M+H) b) 5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁(14) 類似於實例lb)進行製備，用100毫克3,4-二甲氧 15 基_N-(3-曱基-5-苯基坐-4-基）+酿胺（15)開始，得 到下列·· 14· C19H17N302 (319.37) MS (ESI) 320 (M+H) 實例9 5-(3,5-二曱氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c] 異喳啉（16) a) 3,5-二甲氧基-N-(3 -曱基-5-苯基-lH-σ比。坐基）午醢胺 20 (17) 類似於實例2a)進行製備，用210毫克3,5_二曱氧 基苯曱酸開始，得到下列：17.Ci9H19N303 (337.38)MS (ESI) 338 (M+H) b) 5_(3,5_二甲氧基苯基)_3_曱基-1H』比唾并[4,3-c]異。奎咐(16) -27- 本紙張乂度過用中幽國豕栋準(<JMS)A4规格（21ϋX 297公誕Γ 訂 線 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 200418852 A7 B7 五、發明說明（26) 5 10 15 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 20 頰似於貫例ID)進仃製備，用6〇毫克3,5-基-N-(3-甲基-5-苯基比唑_4_基）苄醯胺（17)開始，得 到下列：16.C19H17N3〇2(319.37)MS(ESI) 320 (M+H) 實例10 5-(2,3,4-三甲氧基笨基)_3_甲基·1H-吡唑并 [4,3-c]異喳啉（18)a) 2,3,4-三甲氧基-N-(3-甲基苯基·1H吡唑冰基）苄醯 胺（19) 類似於實例2a)進行製備，用244毫克2,3,4-三甲萆 基苯甲酸開始，得到下列：l9 c：2()H2iN3a^367e4UMS (ESI) 368 (M+H) b) 5-(2,3,4-二曱氧基苯基 類似於實例lb)進行製備，用73毫克2,3,4•三甲氧 基專(3-曱基-5-苯基-1Η-η比唾|基抒酿胺⑽開始，得 到下列：18· C20H19N3O3 (349·39) MS (ESI) 35〇 (M+H) 實例U 5-(2,4,6-三甲氧基笨基甲基唾并 [4,3-c]異喳啉(20) a) 2,4,6-三甲氧基善(3-甲基j苯基·1Η“比嗤冰基）午醯 胺(21) 類似於實例2a)進行製備，用244 基笨甲酸開始，得到下列:21.c成上^(ESI) 368 (M+H) b) 5 (2,4,6-。甲氧基苯基)-3-甲基·你〇比唾并⑽_c]異啥咐(2〇) 類似於實例1b)進行製備，用63毫克2,4,6.三曱氧 基善(3·甲基-5-苯基·1H_D比哇_心基）节酿胺⑼開始，得 -28- 200418852 A7 _ _ B7 五、發明說明（27 ) 到下列：20_ C2〇H19N3〇3 (349·39) MS (ESI) 350 (M+H) 實例12 5-(3,4,5-二甲氧基笨基)冬甲基]比唾并 [4,3-c]異喳啉(22) a) 3,4,5-二甲氧基-N-(3-甲基|笨基·1H』比嗤冰基)午醯 5 胺(23) 類似於實例2a)進行製偫，用244毫克3,4,5-三甲氧 基苯甲酸開始，得到下列：2LeMH2iN3Q4

(367.41) MS (ESI) 368 (M+H) b) 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3’基·1H』比唾并[4 3_c]異喳咐㈣ 10 類似於實例lb)進行製備，用65毫克3,4,5-三甲氧 基-N-(3-甲基-5-苯基-1H^比唑·4_*)苄醯胺（23)開始，得 到下列：22. C20H19N3O3 (349.39) MS (ESI) 350 (Μ+Η) 實例13 5-(2-乙氧基苯基>3_曱基“吡唑并[4,3<]異 喳啉(24) I5 a) 2-乙氧基-Ν-(3-甲基-5-笨基]Η·吡唑基）午醯胺（25) 類似於實例2a)進行製備，用191毫克2_乙氧基笨 甲酸開始，得到下列：25. C19H19N3CM321.38S〇 MS (ESI) 322 (M+H) 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 b) 5-0乙氧基苯基)-3-甲基_1H-吼唑并[4,3-c]異喳啉(24) 20 類似於實例1b)進行製備，用60毫克2-乙氧基-N- (3-甲基-5-苯基-1H-吡唑+基）午醯胺（25)開始，得到下 列·· 24· C19Hi7N30 (303.37) MS (ESI) 304 (M+H) 實例14 5-(4-二乙胺基笨基)_3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c] 異喳啉(26) -29- 200418852 A7 Β7 五、發明說明（28 ) a) 4-二乙胺基-N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）午醯胺 (27) 類似於實例2a)進行製備，用222毫克4-二乙胺基 苯甲酸開始，得到下列：27· C21H24N40 (348.45) MS 5 (ESI) 349 (M+H) b) 5-(4-二乙胺基苯基)-3-曱基-1H-11比嗤并[4,3-c]異啥咐(26) 類似於實例lb)進行製備，用130毫克4-二乙胺基_ N-(3-甲基-5-苯基-ΙΗ-吼嗤-4-基）午酿胺（27)開始，得到 下列：26· C21H22N4 (330.44) MS (ESI) 331 (M+H) 10 實例15 3-曱基_5-吼变-4-基-1H-吼唆并[4,3-c]異唆咐 (28) tl a) N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）異菸鹼醯胺（29) 將205毫克異菸鹼醯氣·Η(：1添加至200毫克3-甲 基**5-苯基-1Η-吼峻-4-基胺在2毫升》比咬之溶液並將混 15 合物在室溫授拌12小時，然後加入水並將整體用二氣 甲烷萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮並 經由 HPLC 純化（Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水 (0· 1 %三氟醋酸)/乙腈（〇. 1 %三氟醋酸)=80/20^ 10/90)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到下列：27· C16HMN40 (278.32) MS (ESI) 279 (M+H) 20 b) 3-曱基-5_吡啶-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉（28) 類似於實例lb)進行製備，用110毫克N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）異菸鹼醯胺（29)開始，得到下列： 28. C16H12N4 (260.30) MS (ESI) 261 (M+H) 實例16 3-曱基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咻 -30- 0張尺及週巾丫囲到豕保平(CNS)A4規格（21ϋχ297公釐） 200418852 A7 B7 五、發明說明（29 ) (30) a) N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡喷_4_基）異终驗醯胺(31) 類似於實例15a)進行製備，用2〇5毫克異菸鹼醯 氣-HCl 開始，得到下列：31· c16H14N4〇 (278.32) MS 5 (ESI) 279 (M+H) b) 3-甲基-5-吡咬-3-基-1H_吼嗤并[4,3_c]異喳咐（3〇) 類似於實例lb)進行製備，用14〇毫克N_(3_甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）異菸鹼醯胺（31)開始，得到下列： 30. Ci6Hi2N4 (260.30) MS (ESI) 261 (M+H) 10 實例17 3-甲基-5-吼咬-2-基-1H-®比嗤并[4,3_c]異σ奎咐 (32) a) Ν-(3-甲基-5-苯基-1Η-吡唑-4-基)_吡啶-2-醯胺（33) 類似於實例15a)進行製備，用205毫克吡啶-2-醯 氣，HC1 開始，得到下列：33.Ci6HmN40 (278.32)MS 15 (ESI) 279 (M+H) b) 3-甲基-5-吡啶-2·基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁（32) 經濟部t慧財產局員工消費合作杜印製 類似於實例lb)進行製備，用110毫克N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）-吡啶-2-醯胺（33)開始，得到下 列：32· C16H12N4 (260.30) MS (ESI) 261 (M+H) 2〇 實例18 5-苄基-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉（34) a) N-(3-甲基-5-苯基]H-吡唑-4-基）-2-苯基乙醯胺（35) 類似於實例15a)進行製備，用152微升苯基乙醯氣 開始，得到下列：35.C18Hi7N30 (291.36)MS(ESI)292 (M+H) -31- 本紙張尺度週用干國幽Μ果毕(<jns)A4規格（2Π)χ297公爱） 200418852 A7 _B7 五、發明說明（3〇) b) 5-午基-3-甲基·1Η-σΛσ坐并[4,3-c]異 4咐（34) 類似於實例lb)進行製備，用50毫克N-(3-甲基-5-笨基-1H-吡唑-4-基)-2-笨基乙醯胺（35)開始，得到下 列·· 34· C18H15N3 (273.34) MS (ESI) 274 (M+H) 5 實例19 3-曱基-5-苯乙基ϋ坐并[4,3-c]異啥咐（36) a) N-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙醯胺（37) 類似於實例15a)進行製備，用172微升3-苯基丙酿 氣開始，得到下列·· 37· C19H19N30 (305.38) MS (ESI) 306 (M+H) 10 b) 3-甲基-5-苯乙基-1H-咄唑并[4,3-c]異喳咁（36) 類似於實例lb)進行製備，用no毫克n-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-笨基丙醯胺（37)開始，得到下 列：36· C18H15N3 (287.37) MS (ESI) 288 (M+H) 實例20 3-甲基-5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1Η-吡唑并 15 [4,3-c]異喳咁(38) a) Ν·(3-甲基-5-苯基-1H-咄唑_4_基)小甲基六氫吡啶-4-醯胺(39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於實例2a)進行製備，用207毫克1-曱基六氫 吼咬-4-羧酸.HC1及197微升二異丙基乙基胺開始，得 20 到下列：39· C17H22N40 (298.39) MS (ESI) 299 (M+H) b) 3-曱基-5-(1-甲基六氫毗啶基吡唑并[4,3-c]異 喳咁（38) 類似於實例lb)進行製備，用22〇毫克n-(3-甲基· 5-苯基-1H-吡唑-4-基）-Κ甲基六氫吡啶醯胺（39)開 •32- 本蚨张尺度邐用甲國國冢栋·準(CNy)人4銳格~ - 200418852 A7 B7 五、發明說明（31) 始，得到下列：38· C17H20N4 (280.38) MS (ESI) 281 (M+H) 實例21 7,8-二甲氧基-3-甲基苯基吡唑并[4,3_c] 異喳咁(40) 5 a) l-(3,4-二甲氧基苯基）丁·ΐ，3_二酮(41) 將3.9克氫化鈉先加入150毫升環己烷中，並加入 15克1-(3,4-二甲氧基苯基）乙酮在ι6·3毫升醋酸乙酯之 溶液，將反應溶液在80°C煮沸1小時，然後加入醋酸 並將整體用MTB-醚萃取，將MTB-醚層經由硫酸鎂乾 10燥並進行旋轉蒸發，將殘留物經由矽膠純化（醋酸乙酯/ 庚烷 1/6)，得到下列：41.C12H14N4 (222.24)MS(ESI) 223 (M+H) b) l-(3,4-二甲氧基苯基）丁-i，2,3-三酮2-月亏（42) 將5克1-(3,4-二甲氧基笨基）丁-L3-二酮(41)先加入 15 25毫升醋酸中，然後在15°C逐滴加入溶解在5毫升水 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 中的1.71克亞硝酸鈉，將反應溶液在室溫攪拌1小 時，然後放置2小時，將50克冰添加至溶液並將整體 在0 C存放12小時，產物沈澱出來，隨後將產物吸氣 過濾並在50°C之乾燥爐中乾燥，得到下列：42. 20 C12H13N05 (251.24) MS (ESI) 252 (M+H) c) 5-(3,4-二曱氧基苯基)-3-曱基硝基^沁吡唑^” 將6.77克l-(3,4-二甲氧基苯基）丁·ι，2,3-三酮2-月亏 (42)溶解在54毫升醋酸，然後在室溫加入〇·96克肼並 將合物在60 C撲:摔2小時，將冰加入反應溶液，用 -33- 本紙诋乂厌過W—+ &囤豕標準(<JNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418852 A7 B7 五、發明說明（32 ) 經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 碳酸鈉中和化並用MTB-醚萃取，將有機層經由硫酸鎂 乾燥並進行旋轉蒸發，得到下列：43. C12HnN3〇3 (247.26) MS (ESI) 248 (M+H) d) 5-(3,4-二甲氧基笨基)-3-甲基_1H-吡唑-4-基胺（44) 5 將4·84克5-(3,4-二曱氧基苯基)-3-甲基冰硝基-1H- 吼嗤(43)溶解在80毫升乙醇，並在此溶液中加入〇·5克 Pd/C,將溶液在氫氣下搖動2小時，然後經由硫酸鎂過 渡並進行旋轉蒸發，將殘留物經由石夕膠層析（醋酸乙酯/ 庚烷 3/1),得到下列：44.Ci2H15N302 (233.27)MS(ESI) 10 234 (M+H) e) N-[5-(3,4-一曱氧基苯基)-3-甲基比〇坐-4-基]+酿 胺(45) 類似於實例15a)進行製備，用5〇〇毫克5-(3,4-二甲 氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑_4-基胺(44)及280微升苯甲 醯氣開始，得到下列：45· C19H19N303 (337.38) MS (ESI) 338 (M+H) f) 7,8-一甲氧基-3-甲基-5-笨基-iH-吡唑并[4,3-c]異喳啉 (40) 類似於實例lb)進行製備，用187毫克沁[5_(3,4_二 甲氧基苯基)-3-甲基-1H-毗唑-4-基]苄醯胺(45)開始，得 到下列· 40· C19H17N302 (319·37) MS (ESI) 320 (M+H) 貫例22 7-甲氧基-3-甲基_5_笨基]H_吡唑并[4,3-c]異 喳啉（46) a) 1-(4-甲氧基苯基）丁— 1，3_二_(47) 15 20 -34- 訂 線 200418852 A7 B7 五、發明說明（33 類似於實例21a)進行製備，用15克1-(4-甲氧基苯 基）乙酮開始，得到下列：47. (^1^03(192.22) MS (ESI) 193 (M+H) b) 1-(4-曱氧基苯基）丁-1，2,3-三酮2-肟（48) 5 類似於實例21b)進行製備，用5克1-(4-甲氧基苯 基）丁_1，3_二酮（47)開始，得到下列：48.CHHHN04 (221.21) MS (ESI) 222 (M+H) c) 5-(4-曱氧基苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(49) 類似於實例21c)進行製備，用4·19克1·(4-甲氧基 10 苯基）丁-1，2,3-三酮2-肟（48)開始，得到下列·· 49. CHHHN302 (217.23) MS (ESI) 218 (M+H) d) 5-(4-曱氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺（50) 類似於實例21d)進行製備，用3·17克5-(4-甲氧基 苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(49)開始，得到下列·· 50. 15 ChH13N30 (203.25) MS (ESI) 204 (M+H) e) N-[5-(4-甲氧基笨基)-3-曱基-1H-吡唑-4-基]辛醯胺（51) 類似於實例15a)進行製備，用500毫克5-(4-甲氧 基苯基)-3-曱基-1H-吡唑-4-基胺（50)及315微升笨曱醯 氣開始，得到下列：51.C18H17N3O2 (307.36)MS(ESI) 20 308 (M+H) f) 7-曱氧基-3 -曱基_5_苯基嗤并[4,3-c]異唆啡(40) 類似於實例lb)進行製備，用230毫克N-[5-(4-曱 氧基本基）-3 -甲基-1 Η-σ比σ坐-4-基]午酿胺（51)開始，得到 下列：46· C18H15N30 (289.34) MS (ESI) 290 (Μ+Η) -35- 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙诋尺度迥用1P國國家核準((JNS)A4规格（2ΐϋΤ29/公釐） 200418852 A7 . B7 五、發明說明（34) 實例23 7,8-二甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-3_甲基-1H-吡 唑并[4,3-c]異喳啡(52) a) N-0(3,4-二甲氧基苯基)_3·曱基_1H-吡唑冰基p弘曱 氧基苄酿胺（53) 5 類似於實例15a)進行製備，用300毫克5-(3,4-二甲 氧基苯基)-3-曱基-1H-吡唑基胺(44)及242毫克3-甲 氧基笨甲醯氣開始，得到下列：53 c2〇H2iN3〇4 (367 41) MS (ESI) 368 (M+H) b) 7,8-二甲氧基-5-(3-甲氧基笨基)_3_甲基-1H_吡唑并 1〇 [4,3_c]異喳啉（52) 類似於實例lb)進行製備，用291毫克Ν-[5·(3,4-: 曱氧基苯基)-3-甲基-1Η-吡唑·‘基]_3_甲氧基苄醯胺(53) 開始，得到下列：52.C2〇Hi9N3〇3 (349.39)MS(ESI)350 (M+H) 15實例24 7,8_二曱氧基-3-甲基吡啶_2_基·1H_吡唑并 [4,3-c]異喳咻(54) a) N-[5-(3,4_二甲氧基苯基>3-曱基-1H-吡唑-4-基]吡咬-2-醯胺（55) 經 濟 部 智^ 慧 財 產 局 員 工 消 t 合 作 社 印 製 類似於實例15a)進行製備，用2〇〇毫克5气3,‘二曱 20氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(44)及168毫克吡啶_ 2-醯氣·Η(：1 開始，得到下列：55· C18H18N403 (338.37) MS (ESI) 339 (M+H) b) 7,8-二甲氧基-3-曱基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑并[4,3-c]異 喳啉(54) -36- U本紙张尺&過用肀國國豕棕準(UMS)A4规格UlOxW/公釐） 200418852 A7 B7 五、發明說明（35 ) 類似於實例lb)進行製備，用160毫克N-[5-(3,4-二 甲氧基笨基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醯胺（55)開 始，得到下列·· 54.C2〇H19N3〇3 (320.35)MS(ESI)321 (M+H) 5 實例25 7,8-二甲氧基-3-曱基-5-吡啶-3-基-1H-吡唑并 [4,3-c]異喳咁(56) a) N-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-3_甲基-1H-吡唑各基]菸鹼 醯胺（57) 類似於實例15a)進行製備，用200毫克5-(3,4-二甲 10 氧基笨基)-3-甲基-1H-吡唑冰基胺(44)及168毫克菸驗 醯氣.HCl 開始，得到下列：57. C18H18N403 (338.37)MS (ESI) 339 (M+H) b) 7,8-二曱氧基-3-曱基-5_毗啶_3_基-iH-吡唑并[4,3_c]異 喳啉(54) 15 類似於實例lb)進行製備，用126毫克N-[5-(3,4-二 甲氧基笨基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基]菸鹼醯胺（57)開始， 得到下列：56· C2〇H19N303 (320.35) MS (ESI) 321 (M+H) 實例26 7-曱氧基-5-(3-甲氧基苯基)·3-曱基-1 Η-°比嗤并 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4,3-c]異喳啉（58) 20 a) 3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基苯基>3-曱基-1H-吡唑-4-基] 苄醯胺（59) 類似於實例15a)進行製備，用300毫克5-(4-甲氧 基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺（5〇)及277毫克3-甲氧 基苯甲醯氣開始，得到下列：59. C19H19N303 (337.38) -37- 本紙張乂 1適用中國篆襟準(I八4規辂Uujxigr公髮） 200418852 Α7 Β7 五、發明說明（36) MS (ESI) 338 (M+H) b) 7-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-3-曱基吡吐并[4 3_c] 異喳啉(58) ’ 類似於實例lb)進行製備，用263毫克弘甲氧基_N_ 5 [5-(4_甲氧基苯基)_3-甲基-1H-吡唑-4-基]苄醯胺（59)開 始，得到下列：58.C19H17N3O2(319.37)MS(ESI)320 (M+H) 貫例27 5_苯基_1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉_3_羧酸(6〇) 將在36毫升水中的2.1克過錳酸鉀添加至6〇〇毫 10克5_苯基甲基-1H_吡唑并[4,3〇異喳唯在36毫升吡 唆之溶液，將混合物在40t攪拌12小時，將所得的懸 浮液吸氣經由>6夕膠過渡，然後在減壓下將過遽液濃縮並 將殘留物經由 HPLC 純化（Merk-Hibar-Lichrospher 100- RP-18，水（0.1%三氟醋酸)/乙腈（〇1%三i醋 15 酸)=80/20— 10/90),得到下列：60. Cl7HllN3〇2 (289·3〇) MS (ESI) 290 (M+H) 實例28 本基比嗤并[4,3-c]異α奎喷_3_致酸甲酯 (61) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將18微升亞硫醯氣先加入〇 · 5毫升曱醇並將混合 2〇物攪拌30分鐘，然後逐滴加入在〇·5毫升甲醇中的D 耄克5-笨基-1Η-吼峻并[4,3-c]異α奎a林_3_羧酸(6〇)，將混 合物在室溫攪拌12小時，然後加入碳酸氫鈉之飽和溶 液並將整體用醋酸乙酯及二氣甲烷各萃取一次，將有機 層合併，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，將殘留物經 -38- 本紙張尺度迥用1Ρ阐囡弒係準((JNS)A4規格1210x297公釐） 200418852 A7 B7 五、發明說明（37 ) 由 HPLC 純化(Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18,水 (0· 1 %三氟醋酸)/乙腈（0· 1 %三氟醋酸)=80/20^ 10/90)， 得到下列：61. C18H13N302 (303.32) MS (ESI) 304 (M+H) 實例29 (5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁-3-基）甲醇(62) 5 將7.5毫克氫化鋁鋰先加入1·5毫升四氫呋喃並將 混合物攪拌10分鐘，然後逐滴加入在1.5毫升四氫呋 喃中的6毫克5-苯基-1Η-吡唑并[4,3-c]異喳啡-3-羧酸甲 酯（61)，將混合物在8(TC攪拌3小時，然後加入水並將 整體用二氣曱烷萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥並在減 10 壓下濃縮，將殘留物經由HPLC純化（Merk-Hibar-

Lichrospher 100-RP-18，水（0.1%三氟醋酸)/乙腈（〇·1%三 氟醋酸)=80/20—10/90)，得到下列：62. (275.31) MS (ESI) 276 (M+H) 實例30 2-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啡-5-基）酚(63) η 15 類似於實例3進行製備，用210毫克5-(2-甲氧基 苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁（6)開始，得到下 列：63· C17H13N30 (275.31) MS (ESI) 276 (M+H) 實例31 4-(3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁-5-基）苯- 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 2,4-二醇(64) 20 類似於實例3進行製備，用9毫克5-(3,5-二甲氧基 苯基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁（16)開始，得到下 列：64.Ci7H13N302 (291.31)MS(ESI) 292 (M+H) 實例32 4-(3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁-5-基）苯- 1，2-二醇(65) •39- +紙诋尺度迥用T四四豕係準規格（210x297公发) 200418852 A7 B7 五、發明說明（38) 類似於實例3進行製備，用4〇毫克5-(2,3-二甲氧 基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳啉（8)開始，得到 下列：65· Ci7Hi3N3〇2 (291.31) MS (ESI) 292(M+H) 藥理實例 5 在不同的試管内測試系統中，測試根據本發明之吡 嗤并異4咐衍生物對NIK之抑制活性，關於此點，將 人類末梢血液淋巴細胞用不同濃度之化合物預先培養i 小時，然後用LPS或IL1沒刺激24小時，然後使用可 得自商業化供應之ELISA測試套件測量在培養上清液 10中的TNFa釋放，並測定給定化合物之扣⑽，使用可得 自商業化供應之測試套件經由LDH釋玫測量細胞毒性 並測定給定化合物之LD50。 在另一個測試中，將肝素化之全人血用不同濃度之 化合物預先培養1小k，然後用LPS刺激24小時，使 15用可得自商業化供應之測試套件測量在上清液中的IL1 点、TNFa及IL6釋放，並測定給定化合物之化⑽。 結果列在下表1、2及3。 表1:在LPS-刺激的人類末梢血液淋巴細胞中，TNFtj； 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 釋放之抑制作用 實例編號 TNFa釋放 IC5G(微莫耳濃 度） IL6釋放 IC5〇 (微莫耳 遭度） 細胞毒性 LD5G(微莫耳 濃度） 1 1.9 80 >100 2 9 >100 — >100 -40- 不紙诋乂沒過咒屮國囷冢標準(CNy)A4蜆格UlOxWY公釐） 200418852 A7 B7 五、發明說明（39 ) 3 7.5 80 >100 符號”>”係指大於

表2 ··在ILl^S-刺激的人類末梢血液淋巴細胞中，TNF α釋放之和 Ρ制作用 實例編號 TNFir釋放 ic5〇(微莫耳濃 度） IL6釋放 ic5〇(微莫耳 濃度） 細胞毒性 LD5G(微莫耳 濃度） 1 5 80 >100 2 35 >100 >100 3 8 >100 >100 表3 :在LPS-刺激的肝素化全人血中，IL1/3、TNFa 5 及IL6釋放之抑制作用 實例編號 ILlyS釋放 TNFa釋放 IL6釋放 IC5〇 (微莫耳濃 IC5〇(微莫耳 ic5〇(微莫耳 度） 濃度） 濃度） 1 33 12.5 >100 2 1.3 1.2 7 3 29 5 >100 .累， .11· 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 10 -41- 本紙張尺度過用甲國國冢標準(CNS)A4規格（2川X297公釐）

Claims (1)

1. 200418852 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1.一種式I之化合物

   及/或式I化合物之立體異構物形式及/或式I化合物之 生理耐受性鹽，其中 10 A是1.-(〇ν〇：6)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1-0-R1，或 lJC^CO-OR1，其中 R1 是 a)氫原子，或 15 b) -(Ci_C6)-烧基， 2. -0-R1, 3. C(0)-0R1,或 4. 含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 經取代或經取代， 20 B是1 ·共價鍵，或 2. -(CrCO-伸烷基，其中伸烷基是直鏈或支鏈且彼 此獨立地經R1取代一或二次，且R1是根據上述 之定義， D是1.含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418852 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， 其中R2是 a)氫原子， "-(cvcu)-烷基， 5 c) -0Η, d) -ckcvco-烷基， g) 鹵基，或 h) -N(R3)-R4,其中R3及R4彼此獨立地是 氫原子或-(CVCO-烷基， 10 2.含從5至12個環員之雜環，其中雜環是未經取 tl 代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次，其中 R2是根據上述之定義， 3. -(C6-C14)-芳基，其中芳基是未經取代或彼此獨立 地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述 15 之定義，或 4. -(C3-C6)-環院基，其中環烧基是未經取代或彼此 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 經濟部〆曰慧財產局員工消費合作社印製 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是 20 a)氫原子， b) -(CrC4)-烷基， c) -OH, dLCKCi-c^)-烷基，或 e)鹵基。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418852 A8 B8 C8 D8_______ 六、申請專利範圍 ~"" 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A是烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1-0-R1，或 5 lJC^OHDR1，其中 Ri 是 a) 氫原子，或 b) -(Ci-C3)-烧基，或 2· C(0)-ORl， B是共價鍵， 10 D是1·苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經r2 取代一、二或三次，其中R2是 a)氫原子， 烷基，或 c)-N(R3)-R4,其中r3&r4彼此獨立地是 15 氫原子或-(crc3)-烷基， 2·吡啶基，其中吡啶基是未經取代或彼此獨立地 經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述之 定義，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3· -(CU-C6)-環烧基，其中環烧基是未經取代或彼此 20 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是氫原子或齒基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中式I化 合物是選自包括 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418852 A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 ίο 3,5-二苯基-1H-吡唑并[4,3_c]異喳唯， 5-(3-甲氧基苯基)_3_甲基孤吼唾并[Ή]異啥唯 3-(3-甲基-IH-t坐并[4,3_e]異料·5基)盼，， 5-(2-曱氧絲基)_3_f基·m♦料[43e]異啥咐， 5 5-(2,3-二曱氧基笨基)_3_甲基吼。坐并[nc]異嗜咐 5-(2’4-二甲氧基苯基)·3_甲基_m吼唾并[43c]異略嘴 5-(2,6-二曱氧基笨基)_3.甲基.㈣并Μ。]異啥咐 5-(3,4-二曱氧基苯基)_3_曱基]h_b比唾并[43^異 5-(3,5-二甲氧基笨基)·3_甲基·1H“比唾并[He]異啥嘴 5-(2,3,4-三甲氧基笨基)_3_曱基秦〇比唾并[4,3c]異啥 95-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-甲基孤吼嗤并[4,3<異喳^, 、土 15 啉， -(3,4,5-三甲氧基苯基甲基.吼嗤并[4»異啥 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 7 y(2-乙氧基笨基)-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]異。奎嘴 5-(4-二乙胺基笨基）-3-甲基-1H-吡唑并[4,3_c]異喳啉， 3-曱基-5-吡啶 3-曱基-5-吡唆-3-基-1H-吡唾并[4,3-c]異林， 3-曱基-5-σ比咬-2-基-1Η-。比嗅并[4,3-〇]異0奎0林 5-午基-3-曱基-1Η-σ比唾并[4,3-c]異π奎嘴 3-甲基-5-笨乙基-1H-吡唑并[4,3-c]異4喷， 、曱基-5-(1-曱基六氫吼咬-4-基Hh_吡唑并[4,3々異〇奎 啉， 線 -45 -. 200418852 Αδ Β8 C8

   7,8-二甲氧基·3.甲基j笨基]心比〇坐并[4,3-c]異喳咐， 7-曱氧基-3-甲基-5·苯基-1H “比嗤并[4,3-c]異喳嘴， 7’二甲氧基-5-(3-甲氧基笨基甲基鲁吼唾并[4χ 異喳啉， ’ 5 7,8-二甲氧基_3-甲基如比唆1基.口比嗤并[4χ異喳 ， 7,8·二甲氧基_3·曱基 咐， 7-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)_3_甲基_m•吼唑并[4里 10喳啉， ’ 5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喳咁_3·羧酸， 苯基-1H-吡唑并μχ異喳咐^邊酸甲酯， (5-苯基_1H-吡唑并[4,3_c]異喳唯-3_基）甲醇， 2-(3-f 5 15 4-(3-甲基-1H斗坐并[4,3_cma奎啡士基）苯心 或 ’—坪’ 4-(3-甲基-1H“比唾并[4,3_ej異4咐-域）苯·二醇。 4.-種用於製備根據中請專利範圍第丨至3項— 之式I化合物之方法，其包括 、 20 a)使式IV化合物 N-N

   A (IV) -46 - 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公复） 裝 訂 線 經濟報智慧財產局員工消費合作社印製 200418852 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 與式Va或Vb化合物反應， 〇

   (Va)或 ci^o I (Vb) D D 得到式VI化合物， 10 >

   A 〇 D (VI) 並使式VI化合物在五氧化磷及磷醯氣存在下反應，得 到經保護之式I化合物，並在結束時去除保護基， b) 根據方法a)製備之式I化合物，由於其化學結構而 出現為對掌異構物形式，經由與對掌異構性純的酸或鹼 15 形成鹽、在對掌性固相進行層析或使用對掌異構性純的 化合物例如胺基酸衍生，分離所得的非對掌異構物並消 除對掌輔助基，將式I化合物解離成純的對掌異構物， 或 c) 將根據方法a)或b)製備之式I化合物分離成自由態 20 形式，或當酸或鹼基存在時，將其轉化成生理耐受性鹽 類。 5 · —種藥劑，其含有效量至少一種根據申請專利範圍第 1至3項一或多項之式I化合物，以及藥學上合適且生 理上耐受的載劑物質、添加劑及/或其他活性化合物及 47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418852 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 輔助物質。 6.—種式II之化合物

   及/或式II化合物之立體異構物形式及/或式II化合物之 生理耐受性鹽用於製造藥劑供選擇性預防及治療其病因 10 牽涉增加NIK活性之全部疾病之用途，其中 A是烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1 -0-R1，或 1.2 QOHm1，其中 R1 是 15 a)氫原子，或 "-(CVQ)-烷基， 2. -0-R1， 3. C(0)-0R1，或 4. 含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 20 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， 5·-(〇νί：6)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈，或 6.-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未經取代或彼此獨立 地經R2取代一、二或三次， B是1.共價鍵，或 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） t 經濟级智慧財產局員工消費合作社印製 200418852 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. -(CrC4)_伸烷基，其中伸烷基是直鏈或支鏈且彼 此獨立地經R1取代一或二次，且R1是根據上述 之定義， D是1.含從5至14個環員之雜芳基，其中雜芳基是未 5 經取代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次， 其中R2是 a) 氫原子， b) -(CVCO-烷基， c) -OH, 10 d) -0-(C 1-C4)-烧基， e) 鹵基，或 f) -N(R3)-R4，其中R3及R4彼此獨立地是 氫原子或-(CrC4)-烷基， 2. 含從5至12個環員之雜環，其中雜環是未經取 15 代或彼此獨立地經R2取代一、二或三次，其中 R2是根據上述之定義， 經濟絶智慧財產局員工消費合作社印製 3. -(C6-C14)-芳基，其中芳基是未經取代或彼此獨立 地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述 之定義，或 20 4. -(C3-C6)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是 a)氫原子， -49 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418852 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b) -(CVQ)-烷基， c) -0H， cD-CKCVCO-烷基，或 e)鹵基。 5 7.根據申請專利範圍第6項之用途，其中 A是l.-(CrC3)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈且彼此獨 立地經下列基取代一或二次 1.1-0-R1，或 1.2C(0)-0Ri,其中 R1 是 10 a)氫原子，或 b) -(CVC3)-烷基， 2. 苯基，或 3· C(0)-0R1， B是共價鍵， 15 D是1.苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經R2 取代一、二或三次，其中R2是 a) 氫原子， b) -(CrC4)-烷基，或 經濟紙智慧財產局員工消費合作社印製 c) -N(R3)-R4，其中R3及R4彼此獨立地是 20 氫原子或-(CVC3)-烷基， 2. 吡啶基，其中吡啶基是未經取代或彼此獨立地 經R2取代一、二或三次，其中R2是根據上述之 定義，或 3. -(C4-C6)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418852 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 獨立地經R2取代一、二或三次，其中R2是根據 上述之定義，且 X及Y是相同或不同且彼此獨立地是氫原子或鹵基。 8.根據申請專利範圍第6及7項之用途，其中疾病是骨 5 關節炎、類風溼性關節炎、氣喘、在身體部份對移植器 官之排斥反應或在移植器官部份對身體之排斥反應。 裝 訂 經濟銀智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418852

   (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

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