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TW200418813A - Novel compounds - Google Patents

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TW200418813A
TW200418813A TW092130829A TW92130829A TW200418813A TW 200418813 A TW200418813 A TW 200418813A TW 092130829 A TW092130829 A TW 092130829A TW 92130829 A TW92130829 A TW 92130829A TW 200418813 A TW200418813 A TW 200418813A
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TW
Taiwan
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methyl
phenyl
alkyl
compound
amino
Prior art date
Application number
TW092130829A
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English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Description

200418813 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種新穎化合物、有關其製備方法、其用途 及包括該新穎化合物之醫藥組合物，該新顆化合物可用= 治療’尤其適用於治療疼痛、焦慮及官能性胃腸障礙。 【先前技術】 δ受體已鑑定出在許多人體官能上扮演重要角色，如在循 環及疼痛系統中。因此3受體之配位體發現可作為鎮痛γ及 /或作為抗高血壓劑之潛在用途。δ受體之 、 又^ ^位體耶以顯示 f有免疫调節活性。 至少三種不同族群之類鴉片受體（μ、5及《）鑑定現已充 分建立且所有該三種出現於許多物種包含人 、/丁 <甲框及 末梢神經系統兩者中。當-或多種該等受體被活化時，在 各種動物模型中發現到痛覺喪失。 有少數例外，現有之選擇性類鸦片5受體性質上為月太類且 不適於藉全身性路徑投藥。非肽類之激動劑之一實例為 SNC80 (BUsky E.J·等人，藥理及實驗療法期刊，273〇)第 359-366 頁（1995)) 0 先削技藝中已艦足之许多δ -激動劑化合你古 口物有許多缺點如 不良之藥效動力學且當藉全身性投藥時不| 丹鎮蹋作用。又
，亦已證明許多該等δ-激動劑化合物當全I 牙性投樂時顯示 明顯之驚厥效果。 δ-激動劑 n t〇
Roberts等人之美國專利號6,130,222描述若干 然而，仍需要一種改良之δ-激動劑。 88752.doc 200418813 【發明内容】 一方面，本發明提供式I化合物、其非對映異構物及其 醫藥可接受性鹽：
其中 R1係選自C3_6烷基、C㈡〇芳基、C2_9雜芳基、c6_1Q芳基-Ci 4 fe基、C〗-9雜方基- Ci_4規基、C3-1G^坑基、C3 環垸基-Ci 4 燒基、R8-C(=0)-、R8-S( = 〇）2_、R8-S(=〇)-、rLnh(3(=〇）_ 、r8-c(=s)-及r8-nh-c(=s)-，其中 r8係選自 c3 6烷基、c6 i〇 芳基、C2-9雜芳基、C6_i〇芳基- Ci-4fe基、C2_9雜芳基- Ci_4燒 基、Cno稼抗基及C3_1G環燒*基-Ci_4：fe基，其中定義r1及R8 之該C3-6烷基、C6_1()芳基、C2-9雜芳基、C6_1Q芳基-Ci.4烷基 、C2_9雜芳基-Ci_4烷基' C3_1G環燒基及C3_1G環燒基-Cw烷基 係視情況經一或多個選自-R、_N02、-OR、-Cl、-Br、-I、 -F、-CF3、-C( = 〇)R、-C( = 〇)OH、-ΝΗ2、_SH、-NHR、-NR2 、-SR、_S〇3H、_S02R、-S( = 〇)R、_CN、-〇H、_C( = 0)〇R 、-C( = 0)NR2、-NRC( = 〇）R及-NRC( = 〇）-〇R之組群之基取代 ，其中R獨立選自-Η、CN6烷基及苯基； 88752.doc 200418813 R2係選自-Η及視情況細— 、'^ 或夕個選自鹵素、-CF3、-〇Η、 C卜3烷氧基及画素所成組群之其 卞< 基取代《Cm烷基；及 R3係選自-H、Cw烷基 υ<(=0)-、Cw烷基、C3_6環烷基 及C3_6環烷基-C卜4烷基，並中 〆、T通Ci_6烷基-〇_c( = 〇）_、Cl_6烷 基、C3-6環坑基及Cw環貌美Γ 土 'C^4燒基係視情況經一或多個 選自Ci_6烷基、鹵化Cl 其 χτ^ W砭基、-N〇2、_CF3、c16烷氧基及鹵 素之基取代。
一具體例中’本發明化合物係由式Ϊ所示，立中 RM«.C3.6.«.c,10^.C2^^^C6i〇^_c^ 烷基、c2.6雜芳基-Cd基、C31。環燒基、C31。環燒基心 烷基，其中該c3-6院基、c6i〇芳基' c2.6雜芳基U基 -C"烷基、c2-6雜芳基_Ci4烷基、C31。環烷基及c“。環烷基 -Cm烷基係視情況經一或多個選自ci 4烷基、_素、_Cf3、 -OH、氧基、苯氧基及鹵素之基取代； R2係選自-H&CU3烷基；及
R3係選自-HKCu烷基-〇<(=〇)-。 另一具體例中，本發明化合物係由式j所示，其中Rl為 R9-CH2_ ’其中R9係選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、 咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基、N-氧離子_吡啶基、芊 基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基 、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基及义氧離子-吡啶 基甲基，其視情況經一或多個選自cN4烷基、鹵素、_Cf3、 -OH、C"烷氧基、苯氧基及鹵素之基取代；及 R2及R3為氫。 88752.doc 200418813 另一具體例中，本發明化合物係由式z所示， 其中R1為R9-CH2_，其中R9係選自苄基、苯基、吡啶基、 p塞吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基及嘧唑基，其視情況經 一或多個選自C"烷基、鹵素、_CF3、-OH、CN3烷氧基、苯 氧基及函素之基取代；及 R2及R3為氫。 另一具體例中，本發明化合物係由式I所示，
其中R1為R9-CH2-，其中R9係選自苄基、苯基、吡啶基、 p塞吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基及嘧唑基；及 R2及R3為氩。 另一具體例中，本發明化合物係由式I所示，其中 R1係選自C3_6烷基、C3_1Q環烷基及C3_1Q環烷基-Cw烷基， 其中1^亥C 3 -6火元基、C 3 -1 〇 $衣燒基及C 3 -1 〇稼燒基-C 1 · 4燒基係視情 況經一或多個選自Cm烷基、鹵素、-CF3、-OH、（:㈠烷氧基 、苯氧基及鹵素之基取代；
R2為-H及Ci_3^基·，及 R3為-H、CN6烷基、C3_6環烷基及(：3·6環烷基-C"烷基，其 中該Cw烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基-Cw烷基係視情況經 一或多個選自Ci_4燒基、鹵素、-CF3、-OH、Cu燒氧基、笨 氧基及iS素之基取代。 另一具體例中，本發明化合物係由式I所示，其中 R1係選自1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基、 2-甲基-1-丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬 基； 88752.doc 200418813 R2係選自、甲基、乙基、b丙基及丙基；及 R3係選自-H、甲基、乙基、烯丙基、3,3-二甲基_烯丙基 、環丙基甲基、2-甲氧基-乙基及3-甲氧基丙基。 另一具體例中’本發明化合物係由式I所示，其中 R1係選自 R -C( = 〇）-、R8-S( = 〇）2-、R8_s( = 〇）_、R8-Niic( = 〇)_ 、R8-C( = S)-及 R8-NH-C( = s)-，其中 R8係選自 c3_6统基、C6 芳基、C2·6雜芳基、Cqo芳基-Ci·4烷基、Cm雜芳基烷 、 基、C3_1Q環基及Cno環燒基-Ci·4：)：完基，其中該c36燒基、 C6_1G芳基、C2-6雜芳基、C6_1G芳基-Cw烷基、c2_6雜芳基-Cl 4 燒基、Cw環燒基及Cw環燒基-Cw烷基係視情況經Ci_4烷基 、鹵素、-CF3、-OH、Q·3烷氧基、苯氧基及鹵素取代； R2為-H ;及 R3係選自-H及Ci_6烷基-0-C( = 〇)-。 另一具體例中，本發明化合物係由式I所示，其中 R 係選自 R8-C( = 0)-、R8-S( = 0)2-、r8-s(=〇)_、r8_nhC( = 〇）-
、R8-C(=s)-及r8-nh-c(=s)-，其中R8係選自苯基、芊基、 苯乙基及環己基，其中苯基、苄基、苯乙基及環己基係視 情況經一或多個選自甲基、甲氧基及商素之基取代； R為;及 r3係選自-H及Ci_6烷基-〇-C(=〇）-。 【實施方式】 定羞丄 本說明書中除非另有說明，否則說明書中所用之命名一 般依循有機化學命名法段落A、B、C、d、e、F及η所述之 -10- 88752.doc 200418813 貫例及規則，Pergamon出版社，牛津，1979，其例舉之化 學結構命名及對該化學結構命名之規則併入本文供參考。 早獨使用或作為字首之名詞“Cm n”或“c_基，，代表具有⑺ 至η個碳原子之任何基。 單獨使用或作為字首之名詞“烴，，代表僅包括碳及氫原子 且高達14個碳原子之任何結構。 單獨使用或作為字首之名詞“烴殘基，，或“烴基”代表自烴 移除一或多個氫所得之任何結構。 早獨使用或作為字首之名詞“燒基，，代表包括〗至Η個碳 原子 < 單價直鏈或分支鏈烴殘基。，，烷基，，可視情況含有一 或多個不飽和碳-碳鍵。 。單獨使用或作為字首之名詞“伸烷基”代表包括山之個 碳原子之二價直鏈或分支鏈烴殘基’其用以使兩個結構鍵 連在一起 單獨使用或作為字首之名詞“缔基，，代表具有至少一個碳 -碳雙鍵且包括至少2個至達約12個礙原子之單價直鍵或分 支鏈烴殘基。 單獨使用或作為字首之名詞“块基，，代表具有至少一個碳 -碳三鍵且包括至少2個至達约12個碳原子之單價直鍵或分 支鏈烴殘基。 單獨使用或作為字首之名詞“環燒基，，代表包括至少請 至向達約12個碳原子之單價含環之烴殘基。 山單獨使用或作為字首之名詞“環缔基”代表包括至少一個 妷-碳雙鍵且包括至少3個至高達约12個碳原子之單價含環 叫 doc .π. 200418813 之烴殘基。 山單獨使用或作為字首之名詞“環炔基，，代表包括至少一個 碳-碳三鍵且包括約7個至高達約12個碳原子之單價含環之 烴殘基。 〇衣 單獨使用或作為字首之名詞“芳基，，代表具有—或多個* 芳族特性（如4n+2離域電子）且包括5至高達約“個碳原予^ 單價烴殘基。 單獨使用或作為字首之名詞“伸芳基”代表具有一或多個 含芳族特性(如4n+2離域電子)且包括5至高達约⑷固碳原子 <二價烴殘基，其用以使兩個結構鍵連在一起。 單獨使用或作為字首之名詞“雜環 二 代表具有一或多個獨 立選自N、〇m之單價雜原子作為環結構之一部分且产 中包括至少3個至高達約2〇個原子之含環結構或分子。雜二 可為：和或不鮮、含—或多個雙鍵，且雜環可含—個： 上之環。當雜環含一個以上之 炙衣時，琢裱可經稠合或非稠 泛。稠合環一般代表至少兩個環丘 四 衣/、用其間足兩個原子。 ^可具有芳族特性或不具有芳族特性。 . 單獨使用或作為字首之名旬“句 名3雉方族，，代表具有一咬多初 獨立選自N、〇，S之單價雜原子作為環結構之―部八且 核中包括至少3個至高達㈣個原子之含環結 刀 中該含環結構或分子具有芳族特性（如4n+2離域電’、 早獨使用或作為字首之名詞 „ _%基、雜環基團 裱或‘雜環的，’代表衍生自雜 冰 基。 目“移除-或多個氫之殘 88752.doc -12 - 200418813 單獨使用或作為字首之名詞“雜環基，，代表衍生自雜環自 其移除一個氫之單價殘基。 單獨使用或作為字首之名詞“伸雜環基，，代表衍生自雜環 自其移除兩個氫之二價殘基’其用以使兩個結 ： 起。 早獨使用或作為字首之名詞“雜芳基”代表具有芳族特性 之雜環基。
早獨使用或作為字首之名詞“雜環烷基，，代表不具 特性之雜環基。 單獨使用或作為字首之名詞“伸雜芳基，，代表具有芳族特 性之伸雜環基。 早獨使用或作為字首之名詞“伸雜環烷基，，代表不具有芳 族特性之伸雜環基。 早獨使用或作為字首之名詞“心員，，代表具有含6個 子之環之基。
單獨使用或作為字首之名詞“5_員，，代表具有含5個環原 子之環之基。 員裒冰芳基為具有含5個環原子其中丨、2或3個環原予 獨立選自N、〇及s之環之雜芳基。 J牛之5-員％雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑 基塞唾基、"号唾基”比嗤基L坐基、異十坐基、ι，2,3· 、 四上基、1，2,3-p塞二口坐基、1，2,3-π号二峻基、1，2,4、 二唑基、1，2,4-嘧二唑基、丨二‘噚二唑基、丨，3，心三唑基、 1，3,4^塞二唑基、及丨，3,4_呤二唑基。 88752.doc -13 - 200418813 6-貝環雜芳基為具有含6個環原子其中1、2或3個環原子 獨立選自N、0及S之環之雜芳基。 例舉之6-員％雜芳基為吡啶基、吡畊基、嘧啶基、三畊 基及嗒啡基。
作為丰首之名同“經取代，，代表一結構、分子或基，其中 一或多個氫經一或多個C ^ -6烴基或一或多個含一或多個選 自N、Q、S、F、〇、Br、I及P之雜原子之化學基置換。例 舉之3 —或多個雜原子之化學基包含_n〇2、_〇R、·〇、_Br 、-1、-F、-CF3、-C(=：0)r、-C( = 〇)〇h、-ΝΗ2、-SH、-NHR 、-NR2、-SR、S〇3H、-S02R、-S(=〇)R、-CN、·0Η、α,οκ 、-C( = 〇)Nr2、_NRC(=〇)R、氧代基卜〇)、亞胺基卜舰）、 硫基卜s)及烷肟基卜沁0R)，其中“R，，為Ci 6烴基。例如，經 取代之苯基可代表硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、胺基 苯基等，其中硝基、甲氧基、氯及胺基可置換苯基環上之 任何適宜氫。
化學基之一或多個名稱之前之第一結構、分子或基之字 首之名詞‘‘經取代”代表第二結構、分子或基，其為以一或 ^固所稱之化學基置換該第一結構、分丨或基之_或多個 虱原予後所得之基。例如，“經硝基取代之苯基”代表硝基 苯基。 柄包含例如單環雜環’如：氮雜環丙垸、氧雜環丙境 、硫雜環丙垸、氮雜環丁燒、氧雜環丁燒、硫雜環丁燒: 吡咯哫”比咯啉、咪唑啶、吡唑啶、吡唑啉、二雜氧環戊 烷、環丁碼、2,3-二氫吱喃、2,5_二氫吱喃、四氫吱喃、噻 88752.doc -14- ^0418813 分故、喊淀、1，2,3,6-四氫、p比啶、哌畊、嗎啉、硫嗎啉、吨 喃、噻喃、2,3-二氫吡喃、四氫吡喃、丨，私二氫吡啶、丨，牝 —圬烷、1，3-二吟烷、二气烷、高哌啶、2,3,4，'四氫]比 「庚因、鬲哌畊、I，3-二氧環庚烷、4,7-二氫丄3_二吟庚因 及環氧己院。 ' 此外，雜環包含芳族雜環，例如吡咬、吡啡、嘧咬、嗒 井、。塞吩、吱喃、吱p占、哺嘻、„米唆、口塞4、p号唾、吡咬 '異噻唑、異哼唑、1，2,3-三唑、四唑、m噻二唑、I)，夂 可一唑、1，2,4-二唑、1，2,4-嘍二唑、up号二唑、丄3 4 三唑、1，3,4-嘍二唑及1，3,4-咩二唑。 ，，- 此外，雜環包含多環雜環，例如· ”㈣淋、異啊 嘛H、四氫七林、異‘林、四氫異七林、认苯并二号 燒、香豆素、二氫香豆素、苯并吱喃、2,3.二氫苯并咬喃: 異笨并吱喃、色晞、色滿、異色滿、咕嘴、怖号、嗓茵 、♦朵啡、異♦朵、射”票吟★井、寨淀、怀林： 峻切、料、料、菲咬、咕<、菲繞啦、終吩,塞 呼、吩^、i，2·苯并異^、苯料吩、苯料峻 .坐、苯并咪峻、苯并三嗓”㈣、切 啶（pyr〇ilzldlne)及喳畊啶。 各井 除了上述多環雜環以外，雜環包 夕严铜人6人 /、中兩個或多個環間 衣稠…-個以上之兩環共用鍵 共用之原子之多環雜環。此橋接雜環實例包:二:個" 氮雜雙環^⑽垸及^氧雜雙祁叫庚^甲衣、— 雜環包含例如單環雜環，如：氮雜 &。 衣内基、氧雜環丙基 88752.doc -15- 200418813 、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、 叶匕洛淀基、说哈4基、咪吐啶基、吡吐啶基、吨σ全淋基、 二雜氧環戊基、環丁嗎基、2，3 -二氫吱喃基、2，5 -二氫吱喃 基、四氫呋喃基、4吩燒基、旅啶基、1，2,3,6-四氫比啶基 、吡啶基、哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、癌喃基 、2，3 - —氮卩比喃基、四鼠ρ比喃基、1，4 -二氯p比咬基、1心二 吟烷基、1，3-二哼烷基、二哼烷基、高哌啶基、2,3,4,7_四 -
氫-1Η-吖庚因基、高哌畊基、1，3-二氧環庚基、4,7_二氮_丨. 二吟庚因基及環氧己基。 U 此外’雜環基包含芳族雜環或雜芳基，例如吡淀基、叶匕 畊基、嘧啶基、嗒畊基、嘧吩基、呋喃基、呋咕基、吡咯 基、咪唑基、嘧唑基、噚唑基、吡唑基、異喧唾基、異巧 唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、1，2,3-噻二唑基、 峻基、1，2,4-三也基、1，2,4-卩塞二唾基、丨，2，‘噚二唑基、 三峻基、1，3,4^塞二峻基及l，3,4-p号二唆基。 此外，雜環基包含多環雜環基（包含芳族或非芳族”例如 …哚基、吲哚啉基、異蚓哚啉基、喳啉基、四氫喹啉基、 異喳啉基、四氫異喳啉基、1，4-苯并二噚烷基、香豆素基、 · 二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、異苯并 呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、咕噸基、吩噻呤基 ”塞！、基叫It井基、^㈣基、+ 坐基”票呤基、献畊 基、莕啶基、喹嘮啉基、喳唑啉基、唓啉基、喋啶基、菲 啶基、咕啶基、菲繞啉基、吩畊|、吩噻畊S、吩嘮畊基 、1，2-苯并異’吐基、苯并4吩基、苯并，咬基、苯并口塞嗤 88752.doc -16- 200418813 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘍噸基、卡唑基、吖啶基 、p比略p井咬基（pyrolizidinyl)及p奎呼唉基。 除了上述多環雜環基以外，雜環基包含其中兩個或多個 環間之環稠纟包含-個〃上之兩環共用鍵及兩個以上之兩 個環共用之原子之多環雜環基。此橋接雜環實例包含奎寧 環基、二氮雜雙環[2.2‘丨]庚基及7_氧雜雙環[221]庚基。 單獨使用或作為字首之名詞“烷氧基，，代表通式_〇_r之基 ，其中R係選自烴基。烷氧基實例包含f氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、環丙 基甲氧基、烯丙氧基及丙炔氧基。 單獨使用或作為字首之名詞“胺，，或“胺基，，代表通式 -NRR’之基，其中R&R，獨立選自氫或烴基。 _素包含氟、氯、溴及琪。 單獨使用或作為字首之名詞“鹵化，，代表該基上之一或多 個氫經一或多個鹵素置換。 “RT”或“rt”意指室溫。 需了解當本發明化合物含一或多個對掌性中心， 明可存在且可單離4對映異構物或非對映異構物1 或為β旋混合物。本發明包含幻化合物之任何 映異構物、非對映異構物、消旋 ' 八物乏伞與、工α μ m σ物。本發明， 11例如以對掌性層析分離消旋物、 光子錢起始物合成或藉後述之程序為主 以製得。 ^對％合成， 亦需了解本發明某些化合物可存在有幾何異構物，例 88752.doc 17- 200418813 烯之E及Z異構物。本發明包含式丨化合物之幾何異構物。又 需了解本發明包含式I化合物之互變體。 亦需了解本發明某些化合物可存在為溶劑化物例如水合 物，以及非溶劑化態。需進一步了解本發明包含式〗化合物 之所有此溶劑化態。 本發明範圍内又包含式;[化合物之鹽。通常，本發明化合 物之醫藥可接受性鹽可使用本技藝已知之標準程序獲得， 例如使足夠鹼性之化合物例如烷基胺與適宜酸如HC1或乙 酸反應，獲得生理可接受性陰離子。亦可能藉由使具有適 1：酸性質子如羧酸或酚之本發明化合物與一當量之鹼金屬 或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物（如以氧化物或甲氧化物） 或適宜鹼性有機胺（如膽鹼或甲基葡胺）在水性介質中反應 ，接著進行習知純化技術而製造對應之鹼金屬（如鈉、鉀或 鐘）或鹼土金屬（如鈣）鹽。 /、把例中，上述式Z化合物可轉化成醫藥可接受性鹽或 其洛劑化物’尤其是酸加成鹽如鹽酸鹽、氫漠酸鹽'磷酸 鹽:乙酸鹽、反丁埽二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、 檸檬酸鹽、曱烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 本發明之«化合物可用於治療，尤其是治療各種疼痛 病泥如慢性疼痛、神經病理疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、 几A、.、性關即炎引起之疼痛、偏頭痛、内臟疼痛等。但此列 示不用以表示排他。 、本發明化合物可作為免疫調節劑，尤其是用於自動免疫 疾病如關節炎、皮膚移植、器官移植及類似手術需求、用 88752.doc -18- ^0〇418813 万、膠原疾病、各種過敏、用作為抗腫瘤劑及抗病毒劑。 本發明化合物可用於其中類鴉片受體之退化或功能不全 有闕聯之疾病狀態。此可能包含使用本發明化合物之同= 素標記之變體於診斷技術及顯影應用中，如陽電子發射局 4 X射線檢法（PET)。 ' ，本發明化合物可用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮及壓力相關 :病如外傷後壓力障礙、驚恐障礙、先天性焦慮障礙二 會恐懼症、及強迫行為強迫觀念障礙、尿失禁、早洩、各 種精神疾病、咳漱、肺氣腫、各種胃腸障礙如便秘、官能 性胃腸障礙如刺激性腸徵候群及t能性消化不良、帕全2 氏疾病及其他運動障礙、外傷腦損傷、中風、心肌梗^ 《心臟保護作用、脊椎損傷及藥物上瘾，包含治療酒精、 尼古丁：類搞片及其他藥物濫用及用於交感神經系統之疾 病例如南血壓。 ,f發明化合物可作為—般麻醉及追縱麻醉護理期間之鎮 痛劑用途。具不同性暂少雜十丨 組合經f用於達成維持該感 (健〜厂雨見丧失、肌肉鬆弛及鎮靜）所需之效 果4平衡。包含於此組合中， 、、 為及入又麻醉劑、安眠、解 焦慮、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。 上述式I之任何化合物用於製造供治療上 用途亦包含在本發明範圍内。 ·、 π ^ /0 本發明另一目的Α 一 #、Λ 方、去，因而f+.i 有上述任何病況之個體之 万法，因而對需要此治療 .、 心才又丁有效量之上述式I化合 物0 88752.doc >19· 200418813
因此，本發明才是供式Z化合物或其„ M M MM 劑化物作用如前述治療用途。 、又-目白勺中，Μ明提供式！化合物或其I藥可接受性鹽 或其溶劑化物用於製造供前述治療之醫藥之用途。 本說明書中，“治療，，一詞亦包含“預防”，除非另有相反 說明。該名詞“治療，，及“治療性，，據此應可互用。本發明說 明Γ之:台療，，一詞又包含投予有效量之本發明化：物， 以'‘爰和义㈣存在（疾病狀態、急性或慢性或復發性病況。 此定義#包含财復發病況之肋性治療及對慢性障礙之 持續治療。 本發明化合物可用於治療，尤其治療各種疼痛病況，包 含（但不限於）慢性疼痛、神經病理疼痛、急性疼痛、背疼痛 、癌症疼痛及内臟疼痛等。 用於治療溫血動物如人類時，本發明化合物可以習知醫 藥組合物形式藉任何路徑投藥，包含口服、肌肉内、皮下 局α[5、鼻内、腹膜内、胸内、靜脈内、硬膜外、鞘内、 小腦内投藥及注射至關節内投藥。 本發明-具體例中’投藥路徑可為口服、靜脈内或肌肉 内投藥。 &夬走個另】療程及對特定病患之最適劑量時，劑量將視 投樂路徑、疾病嚴重性、病患年齡及體重及其他醫師所考 慮之因素而定。 自本發明化合物製備醫藥組合物而言，惰性之醫藥可接 受性載劑可為固體及液體。固態製劑包含粉劑、錠劑、可 88752.doc -20- 分散膠囊、膠囊、扁藥劑及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其 劑、溶解為丨、m 士 戸為稀釋劑、矯味 戶丨/間4劑、懸浮劑、黏合劑 < 錠兔丨^^ 亦可為包囊材料。 1次趑剤朋解劑；其 粉劑中’載劑可為微細分散之固體 發明化八物其與锨細分散之本 j化σ物或活性成分呈混合 且有必要黏人从折 紅d中，该活性成分與 狀及大小 之載劑以適當比例混合並壓縮成所需形 就氣備栓劑組合物而言，先料㈣料如脂肪酸甘油 醋與可可奶油之混合物，且藉例如揽拌使活性成分分散於 其中。接著㈣融之均質混合物倒人適宜大小之模具中並 使其冷卻並固化。 適J!載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖類、果 膠、葡萄糖、澱粉、西黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、低溶點織、可可奶油等。 所稱之組合物亦欲包含活性成分與作為載劑之包囊材料 之調配物，提供其中活性成分受與其配合之載劑包圍之膠 囊（含或不含其他載劑）。類似地，亦包含爲藥劑。 錠劑、粉劑、扁藥劑及膠囊可以適於口服投藥之固體劑 型使用。 液體組合物包含溶液、懸浮液及乳液。例如’活性成分 之殺菌水或水丙二醇溶液可為適於非經腸道投藥之液體製 劑。液體組合物亦可調配於水性聚乙二醇溶液中。 口服投藥之水溶液之製備可藉溶解活性成分於水中且若 88752.doc -21 - 200418813 需要添加適當著0添丨丨 说t 、， 田者色M、矯味劑、溶解劑及增稠劑。口服用 途之水性懸浮液可获# Μ 4 X . 予夜了稭使锨細分散之活性成分與各種材料如 天然合成膠、樹脂、甲其鱅 ％浓甘 肀土、義、准素、沒甲基纖維素鈉及醫藥 調配領域悉知之其他分散劑-起分散於水中而製得。 視投藥挺式而疋，該醫藥組合物較好將包含⑽％至 99%w (重里百分比）之本發明化合物’較好為〇顺μ%*， 所有重量百分比係基於總組合物計。 進行本發明之治療有效量可藉由使用已知標準包含㈣ 病患年齡、體重及反應及欲·治療或欲預防之疾病等由熟知 本領域者加以決定。 上述式I之任何化合物用於製造醫藥之用途亦在本發明 範圍内。 上述式I之任何化合物用於製造供治療疼痛之醫藥之用 途亦在本發明範圍内。 此外，本發明提供上述式I之任何化合物用於製造供治療 各種疼痛病況之醫藥之用途，該疼痛包含（但不限於）慢性疼 痛、神經病理疼痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛及内 臟疼痛。 本發明又一目的係提供一種治療患有上述任何病況之個 體之方法，因而對需此治療之病患投予有效量之上述式以匕 合物。 據此，提供一種包括式；[化合物或其醫藥可接受性鹽配合 醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。 尤其，提供一種包括式〗化合物或其醫藥可接受性鹽配合 88752.doc -22- 200418813 醫藥可接受性載劑之用於治療（尤其是治療疼痛）之醫藥組 合物。 再者，提供一種包括式I化合物或其醫藥可接受性鹽配合 醫藥可接受性載劑之用於上述任何病況之醫藥組合物。 又一目的中，本發明提供製備式I化合物之方法。 一具體例中，本發明提供一種製備式II化合物之方法： 〇
n〇2 OH Π 包括： a)使式III化合物：
〇
ΠΙ
X 與式IV化合物在具有pKa大於15之鹼存在下反應：
其中 X為齒素。 另一具體例中，本發明提供一種製備式IV化合物之方法： -23 - 88752.doc 200418813
VI， 包括：使式II化合物：
NO 2 與式VII化合物在s〇x2存在下反應 3
R
VII 形成式VI化合物， 其中 R3係選自-Η、Ci_6烷基-〇-C( = 〇）-、Ci_6烷基、C3_6環烷基 及C3_6環烷基-CN4烷基，其中該CN6烷基-〇-C( = 〇）-、完 基、c3_6環烷基及C3_6環烷基-Cw烷基視情況經一或多個選 自CN6烷基、鹵化CN6烷基、-N〇2、-CF3、Ci_6烷氧基及鹵素 -24- 88752.doc 200418813 之基取代；及 X為鹵素。 另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物之方法：
R3 包括：使式VIII化合物，
與R9-CH〇在還原劑存在下反應，形成式I化合物，其中 R1為R9-CH2-，其中R9係選自苯基、吡啶基、噻吩基、吱 喃基、咪唑基、三唑基、吡咯基、嘧唑基、N-氧離子^比啶 基、芊基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑 基甲基、三唆基甲基、p比哈基甲基、魂峻基甲基及氧離 子-吡啶基甲基，其視情況經一或多個選自Cm烷基、圏素 -25 - 88752.doc 200418813 、-CF3、-OH、C10烷氧基、苯氧基及鹵素之基取代； R2為-H ;及 R3係選自C〖_6烷基-〇-C( = 〇）-、Cw烷基、C3_6環烷基及C3_6 環烷基-Cw烷基，其中該(^-6烷基-〇-C( = 〇）-、Ci_6烷基、C3_6 稼奴基及C 3 · 6彡尽坑基' C 1 _ 4坑基視情況經一或多個選自C 1 _ 6少死 基、鹵化Ci_6fe基、-N〇2、-CF3、Ci_6燒氧基及鹵素之基取 代。 另一具體例中，本發明提供一種製備式IX化合物之方法： 〇
IX 包括：使式VIII化合物，
R3 νιπ 與R8-Y-X或R8-Y-〇-Y-R8反應，形成式IX化合物，其中 88752.doc -26- 200418813 x為鹵素； Y係選自-C(二〇）-及-S( = 〇）2-; 基、
C R8係選自C3-6燒基、C6-10 方基、〇2·6雜芳基、C6-10芳
C 貌基、C 2 - 6雜方基-C卜4坑基、 Cno環烷基、及〇3_1()環：1：定基、 烷基；其中該C3_6烷基、C6-1()芳基、c2_6雜芳基、匕 “4 10芳基 -CN4烷基、C2_6雜芳基-Cm烷基、C3_1G環烷基及c3_lQ3t_ < -Ci_4烷基係視情況經選自Cb4烷基、鹵素、Ί、-〇ϋ、 烷氧基、苯氧基及iS素之基取代；及 R3係選自Ci-6说基-〇-C( = 0)-、Cufe基、C3-6環燒基及C3-6 環烷基-Cw烷基，其中該(^6烷基-0-C(=0)-、Cu烷基、c3_6 壤燒基及C3_6壤燒基-C 1-4燒基係視情況經一或多個選自Ci-6 燒基、鹵化Cb6燒基、-n〇2、-CF3、Ci_6燒氧基及鹵素之基 取代。 另一具體例中’本發明提供一種製備式IX化合物之方法：
包括：使式VIII化合物： -27 88752.doc
IX 200418813 ο
νη2
Ν
VIII 與R8-Z反應形成式VIII化合物： 其中 Z係選自-NC〇及-NCS ; Y係選自-C( = 〇)nh-及-C(=S)NH-; R8係選自C3_6烷基、c61G芳基、c2-6雜芳基、C6-1G芳基-Ci·4 烷基、C2·6雜芳基-Ci-4烷基、C3-l()環烷基及CnG環烷基-Cl-4 烷基；其中該c3_6烷基、c610芳基、C2-6雜芳基、Cm芳基 -Ci-4淀基、C2_6雜芳基-Ci4烷基、C3-6環燒基及C>6環k基 -Cyfe基係視情況經c"燒基、鹵素、-CF3、-OH、Ci-3燒氧 基、苯氧基及函素取代；及 R3係選自Cw烷基-0{(=〇)-、Cl_6烷基、C3-6環烷基及C3_6 環虎基- Cm燒基，其中該Cu燒基-〇-C(=〇）-、Ci-6燒基、C3.6 環燒基及Cw環烷基4烷基係視情況經一或多個選自c1-6 燒基、li化Cw烷基、_n〇2、、c1-6烷氧基及鹵素之基 取代。 尤其’本發明化合物可依據反應圖卜10所列舉之合成路 徑製備。 88752.doc -28- 200418813 反應圖1
Η 二-對-甲苯醯 基-D-酒石酸
EtOH
Η 消旋 中間物3 對映異構純的 中間物4a: (S)對映異構物 中間物4b: (R)對映異構物 88752.doc -29 200418813 反應圖2
Η 對映異構純的 中間物4a或4b 1)二5炎酸二-第 二丁 SS碳納 水/二.咢烷 2)鐵NH4CI 乙醇，THF，水
對映異構純的 中間物5a: (S)對映異構物 中間物5b: (R)對映異構物
1) R1-CHO R1-CHO
NaBH(OAc)3 或十硼垸 i，2-二氯乙垸 甲醇 2)三氟乙酸
⑸對映異#物： 化合物1: θ=2音綠R16=H; 化合物3: R9=苯基 化合物5: R9=2-口塞吩基R卜H; 化合私6:R9=2-咬4基R =¾ 化合物10: R9=3-口塞吩基尽=H; 化合物16: R9=環己基丨芦=¾
化合物48:R9=乙基 Rif; ^。16 ττ 化合物52: R9=4<3-吡淀基)等H 化合物53: R9=4<1H-咪峻士基)本基R : 化合物54:R9=2-+林基R (R)對映異物： „ 化合紙口塞唆基R16=H; 化合物4: R9=2-嘧吩卷Rl6=H; 化合物7: R9=苯基 化合物8: R9=2-咬喃基Ri6=H; 化合物9: R9=3-嘧吩基R16=H; 化合物11: R9=3-呋喃卷R16=H; 化合物12: R9=芊基 化合物13:R9二環己基R16=H; 化合物14: 三氟甲棊苯基R16=H; 化合物15: R9=環戊基 化合物17: R9=環己小烯基R16=H; 化合物50:R9=乙基R16=H; 化合物51: R9=乙基R16=丙基； 化合物55·· R9=U-二苯基甲基R16=H; 化合物56: R9=4<1，1-二甲基乙棊)苯基；R、h. 化合物57: R9=4«苯氧基苯基0=¾ ， 、R9 (R)對映異構物： ιλ 化合^分58: R9=乙基R =H，Rl7=埽丙基 -30- 88752.doc 200418813
NH, 反應圖3 溴苯
Pd2(dba)3 BINAP tBuONa 甲苯
中間物6a: (S)對映異構物 中間物5a·· (S)對映異構物 〇
N boc 中間物5b: (R)對映異構物 〇
中間物6b: (R)對映異構物 1)醛 十硼烷 甲醇 2)三氟乙酸 二氯甲烷 〇
(S)對映異構抑 化合物18:R10=甲基； 化合物19:R10=乙基。 (R)對映異彳％匆： 化合物20:R1()=甲基； 化合物21:R1G=乙基。 88752.doc 31 200418813 〇
反應圖4 中間物5a: (S)對映異構物 〇
2)三氟乙酸 二氯甲烷 〇 1)酮 酮 NaBH(OAc)3 或十燒 1，2-二氯乙烷甲醇
N (S)對映異構f匆： 化合物27: RU=環己基； 化合物63: Rn=環庚基； 化合物64:Rll=環辛基。 中間物5b·. (R)對映異構物
〇 R2〇CH2Br, Et3N, CH3CN 或 R2〇CHO； NaBH(OAc)3; AcOH; DCE
R〆 基基基基基 己戊庚辛壬 :環環環環環 彻111 J J J J ^^^R1^^ 異2:3:4:5:6:濟合合合合糾 R)w πν>1 /ΛΊ /1 /1 /1
2。J ⑸對映異構物（Rll=環己基): 化合物72:R20=環丙基； 化合物73:R2G=乙基； 化合物74:R2()=甲基； 化合物75: R2G=乙烯基。
88752.doc -32- 200418813 〇
中間物5a: (S)對映異構物 反應圖5 1) BrR12 Pd2(dba)3 BINAP tBuONa 甲苯 Ο
中間物5b: (R)對映異構物 2)三氟乙酸 二氯甲烷
(S)對映異構和： 化合物29:0=4»甲基苯基; 化合物31:R12=3-氯苯基； 化合物33: R12=2-氟苯基。 (R)對映異彳轉物： 化合物28: Rl2=4«甲基苯基; 化合物30.Ri2=3-氯苯基； 化合物32:R12=2-氟苯基。
1) R13-C(0)C1 or R13-C(0)-0-Cr〇VR13 , TEA，二氯甲燒或g比咬 中間物5a: (S)對映異構物 反應圖6 * 或
中間物5b: (R)對映異構物 Ο
(S)對映異構f知 化合物36: R1、苯基； 化合物37:Rl3=芊基； 化合物65·. RB=苯乙基； 化合物76:R13=環己基； 化合物77:R13=甲基環己基。
1) R13-C(0)0H HATU Hunig.s 驗 DMF 2)·三氟乙酸 (R)對映異物： 化合物34:Rl3=苯基； 化合物35:R13=m 化合物38: R13=a，α -甲基芊基; 化合物39:R13=3-氟苄基 化合物40_.R13=甲基環己基； 化合物41:R13=苯乙基； 化合物42: Rl3=環己基。 88752.doc 33 200418813 〇
反應圖7 1) R14-S(02)CI R14-S’(0)-〇-S(0)-Ri4 中間物5a: (S)對映異構物 〇
TEA-二氯甲燒 或/比咬 2)三氟乙酸 二氯甲烷 〇
boc 中間物5b: (R)對映異構物 (S)對映異構物： 化合物45:R14=苯基; (R)對映異 化合物43:Rl4=苯基； 化合物44:Rl4=苄基。 反應圖8
2)三氟乙酸 二氯甲烷 中間物5b: (R)對映異構物 1) Ph-N=C=R15 乙三胺 二氯甲烷 〇
(R)對映異_: 化合物46: Rl5=氧; 化合物47: Rl5=硫〇 88752.doc 34- 200418813 反應圖9
2) Iron NH4CI 乙醇，THF，水 Ό R18-x Η 中間物4b: (R)對映異構物
R19-CH〇 十硼烷 甲醇 (R)對映異辑物： 化合物 59: R18=(CH2)2〇CH3; 化合物 60: R18=(CH2)3OCH3; 化合物 66: R 丨 8=CH2CHCH2; 化合物 67: R18=CH2CHCMe2; 化合物68:R18=CH2環丙基。
〇
中間物5a: (S)對映異構物 〇
中間物5b: (R)對映異構物 (R)對映異_物： 化合物 61: Rl8=(CH2)2〇CH3, R19=乙基； 化合物 62: R18=(CH2)3OCH3, Ri9=乙基； 化合物69: R丨8=CH2CHCH2, R丨9=2寺分； 化合物 70·· Ri8=CH2CHCMe2, R19=2-者分; 化合物71: R18=CH2環丙基R19=2-噻吩。 反應圖1〇
1) 環己酮;NaBH(OAc)3; AcOH;DCE 2) B10Hl4;甲酸 甲醇 3)三氟乙酸 二氣甲烷
化合物78: (S)對映異構物 化合物79:(R)對映異構物 88752.doc -35 - 生物評估 本發明化合物經發 性。尤其本發明化〜:血動物如人類之较體具有活 _ 口 # &發現為有效之δ受體配位體。尤 體外分析證明該等意外活性，尤其在老鼠腦功能= 人類δ㈣功能分析（低）所證明之激動劑效力及效率。此= 性可能與體内公也古^ ’菩_冰v @且可能與結合親合性不為線性關聯 寺植外“斤中’測試化合物對δ受體之活性並獲得決定 特定化合物對δ受體選擇性活性之ic5Q。現有環境中，IC?〇 般代表觀祭到標準放射活性占受體配位體有5〇%置換作 用時之化合物濃度。 化合物對/C及μ受體之活性亦於類似分析中測量。 體外模型 細胞培養物 表現經選殖之人類/C、§及μ受體且具新黴素抗藥性之人 類293S細胞在37 C及5% C02中，於含無鈣之DMEM 10% FBS 、5% BCS、0.1% Pluronic F-68 及 600 微克 / 毫升基因素 (geneticin)之懸浮液之搖晃瓶中生長。 老鼠腦經稱重並於冰冷卻之PBS (含2.5 mM EDTA，pH 7.4)中清洗。腦以多轉子（polytron)在冰冷卻溶胞緩衝液（50 mM Tris，pH 7.0、2.5mM EDTA，恰在使用前將苯基甲基磺 醯氟自0.5 M DMSO:乙醇之溶液添加至0.5 mM)中均質化30 秒（老鼠）。 細胞膜製備 細胞經粒片化並再懸浮於溶胞緩衝液（50 mM Tris，pH 7.0 88752.doc -36- 200418813 、2·5 mM EDTA，恰在使用前將PMSF自〇·1 Μ乙醇之溶液添 加至0· 1 mM)中，在冰上培育1 5分鐘，接著以多轉子均質化 3 0秒。懸浮液在1 〇 〇 〇 g (最大）在4 °C旋轉1 〇分鐘。上澄液存 放在冰上且使用前粒片再懸浮及旋轉。得自兩次旋轉之上 澄液予以合併並在46,000 g (最大）旋轉30分鐘。粒片再懸浮 於冷卻之丁ris緩衝液（50 mM Tris/Cn，pH 7.0)中並再度旋轉 。取終粒片再懸浮於細胞膜緩衝液（5〇 mM Tris，0.32 Μ薦 糖，pH 7.0)中。整份數（1毫升）於聚丙烯管中在乾冰/乙醇γ . 冷康且使用前儲存在-70°C。藉改質之勞利（L〇wry)分析法〃% 十二烷基硫酸鈉測定蛋白質濃度。 結合分析 細胞膜在3 7 C解/東，在冰上冷卻，通過2 5 -規格之針3次 ’並稀釋於結合緩衝液（50 mM Tris、3 mM MgCl2、1毫克/ 毫升BSA (Sigma A-7888)，pH 7.4,其經0.22 m濾紙過濾後儲
存在4°C，並於其中新添加5微克/毫升抑肽酶、1 〇 μΜ貝斯達 汀（bestatin)、10 μΜ diprotin A，無DTT)中。1〇〇 毫升份數添 加至含100微升適當放射配位體及100微升各種濃度之試驗 化合物之冰冷卻12x75 mm聚丙烯管中。分別在不含及含1〇 μΜ納諾鬆（naloxone)之下測定全部結合（TB)及非特異結合 (NS)。該管予以打成渦流並在25°C培育60-75分鐘，隨後内 客物快速真空過濾並以約12毫升/管之冰冷洗滌緩衝液（5〇 mM Tns，pH 7.0、3 mM MgCl2)洗滌通過 GF/B 濾紙 (Whatman)(於0.1%聚伸乙亞胺中預浸至少2小時）。濾紙於含 6-7毫升閃爍液中浸泡至少12小時後，以β計數器測量留在 88752.doc -37- 200418813 濾、紙上之放射活性（dpm)。若該分析設定在96-處深洞盤時， 該過濾作用為係在96-處PEI浸泡之單一濾紙上進行，其以3 X 1毫升洗滌緩衝液洗滌，並在55°C烘箱中乾燥2小時。添加 50微升MS-20閃爍液/洞之後，濾紙盤於TopCount (Packard) 中計數。 功能性分析 化合物之激動活性係藉測定該化合物受體複合物活化 GTP結合至偶合有受體之G-蛋白質之程度而測量。該GT? 結合分析中，GTP[y]35S與試驗化合物及得自表現該經選殖 之人類類鴉片受體之HEK-293S細胞之細胞膜獲得自均質 化之老鼠及小鼠腦之細胞膜組合。激動劑可刺激該等細胞 膜中之GTP〇]35S結合。自劑量-反應曲線測定試驗化合物之 EC50及Emax值。藉δ拮抗劑納催巧h朵（naltrindole)之劑量反應 曲線向右偏移以證實該激動活性經由該δ受體調節。對人類 δ受體功能性分析而言，與測定EC5〇(高）者相較，當分析中 所用之人類δ受體以較低量表現時，測量EC5〇 (低）。相關於 標準δ激動劑SNC80測定Emax值，亦即化合物高於100%者為 比SNC80具有更佳效率之化合物。 老鼠腦GTP程序 老鼠腦膜在37°C解凍，通過25-規格之頓頭針3次並稀釋 於 GTPyS結合液（50 mM Hepes、20 mM Na〇H、100 mM NaCl 、1 mM EDTA、5 mM MgCl2，pH 7.4，新鮮添加·· 1 mM DTT 、0.1% BSA)。最終添加120 μΜ GDP稀釋膜。以適當量之 膜蛋白質（20微克/洞）及100000-130000 dpm之GTPY35S/洞 -38 -
88752.doc 200418813 (0.11-0.14 πΜ)於300微升中進行之10-點劑量-反應曲線評估 化合物之EC5Q及Emax。在不含及含3 μΜ SNC-80之下決定基 準及最大刺激結合。 數據分析 特異結合（SB)計算為TB-NS，且在各種試驗化合物存在下 知SB表示為對照組SB之百分比。自對數作圖或曲線套入程 式如 Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或 ReceptorFit計算 IC5Q值及置換特異結合之放射配位體中對配位體之Hill係藪 (πη )。自Cheng-Prussoff程式計算Ki值。再至少三次至換曲線 中試驗之配位體之IC5〇、1及加報導為平均值土S.E.M.值。 依據上述試驗方案，發現本發明化合物及其製備時之有 些中間物對人類δ受體具活性。通常，大部分本發明化合物 對人類δ受體之IC5〇在0.15ηΜ-30·4ηΜ之範圍，平均2.30ηΜ 。該等化合物對人類δ受體之EC50及％Emax分別在2.4 nM-2325 nM及60-114之範圍。本發明化合物對人類/c及μ受 體之 IC5〇—般分別在 329 ηΜ-8547 ηΜ及 16 ηΜ- 9560 ηΜ 之範 圍。 受骨豊飽和實驗 以適當放射配位體在0.2至5倍於所估算之Κδ之濃度（若所 需放射配位體量可行，則可高達10倍）下對細胞膜進行結合 分析測定放射配位體Κδ值。該特異放射配位體結合表示為 pmole/毫克膜蛋白質。個別實驗之Κδ及Bmax值係得自特異結 合（Β)對ηΜ游離（F)放射配位體之非線性套入，其係依據單 一位置模型自個體所得。 -39-
88752.doc 200418813 使用Von Frey試驗測定機械v異痛感 使用Chaplan等人（1994)所述方法在〇8:00至16:00之間進 行試驗。老鼠置入塑膠玻璃籠中，上下均有鐵絲網使其爪 可伸出，並使其習慣10-15分鐘。試驗之區域為中趾左後爪 ，避免較不敏感之足墊。該爪接觸一系列之8個Von毛髮以 縱向逐漸增加堅硬度（0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50
、8.51 及 15.14 克，Stoelting，111，USA)。該 von Frey 毛髮自 鐵絲網底下以垂直於该趾表面以足夠力量施加，使該爪略 為彎曲，並維持約6-8秒。若爪瞬間抽回為正反應。移除毛 髮時立即退縮亦被視為正反應。步行視為不明確反應，且 此時重複引起該刺激。 試.驗方案 FCA-處理組之動物在手術後第1天進行試驗。使用Dix〇n (1980)之上-下方法測定50%抽回閥值。試驗以2.〇4克之毛髮 起始，在該系列之中間階段。通常以連續方式提出刺激，
無論是上升或下降。對最初選擇之毛髮無爪抽回反應時， 施加更強之刺激；爪抽回情況下，接下來選擇較弱之刺激。 藉此方法之最佳閥值計算在最接近5〇%閥值中需要6次反應 且當發生第一次反應改變時開始計算該等6次反應，如閥= 首先交錯。當閥值落於該刺激之外時，分別指稱為1514 (正 常敏感性）或0.41 (最大異痛感）之值。正及負反應之所得圖 形使用約定製表，X=未抽回；〇==抽回，及使用下式内插二 50%抽回閥值： 人 50%克閥值= 10(Xf+k5)/l〇,〇〇〇 88752.doc -40- 200418813 其中所用最小von Freyi髮之值（對數單位）；k=對正/負 反應圖形之表列值（得自Chaplan等人（1994));及卜刺激間之 平均差異（對數單位）。此處δ = 〇 224。
Von Frey閥值依據Chaplan等人，丨9料，轉化成最大可能效 率（％ MPE)。下列程式用以運算％ MpE : % 異痛感關值（克）x 100 對照組閥值-異痛感閥值（克） 鼓·驗物質之措華 ‘· 進行von Frey 4 ,¾兩，老鼠注射試驗物質（皮下、腹膜内 、靜脈内或經口注射），投與試驗化合物與v〇n Frey試驗之 間之時間依據試驗化合物之性質而異。 扭曲試驗 當於小鼠中經腹膜内投藥時乙酸將使腹部收縮。接著其 身體呈特有圖形延伸。當投予止痛藥物時，較少觀察到此 種移動且所選擇之藥物作為潛在之良好推薦藥物。 僅存在下列要件時才視為完全及典型之扭曲反射：動物 未移動；下背略下沉；可觀察到兩爪之趾狀態。此分析中 ，本發明化合物證明經口投予H00微莫耳/公斤後明顯抑制 扭曲反應。 ⑴溶液製備 _^^(Ac〇H) : 120微升乙酸添加至19 土 升瘵餾水中，以與 得終濃度為0.6% AcOH之20毫升故触择 、、、 < 毛开、，、植％。落液接著混合（ 流）並供注射。 Μ物（_):製備各化合物並依據標準程序溶於最適合之 88752.doc -41 - 200418813 載體中。 (U)溶液投藥 試驗前20、30或40分鐘（依據化合物類別及其特性”化合 物（藥物）以H)毫升/公斤（考慮平均小鼠體重）經口、經腹膜: (i.P.)、'經皮下（s.c.)或經靜脈内（1.ν·)投藥。當化合物集中遞 送時：經腦室内（1.C.V)或經勒内（1丄）投予5微升體積。 試驗前立即使該Ac0H於兩部位以1〇毫升/公斤（考慮平均 小鼠體重）經腹膜内（1·ρ·)投藥。 ^ 〜 (iii)試驗 動物（小藏）觀察20分鐘並注意發生扭曲次數並在實驗結 束時收集資料。小鼠保持在個別“鞋盒，，籠中其内墊草。相 同時間叙共觀祭4隻小鼠：一隻對照组及三隻投藥組。 對焦慮及似焦慮適應症而言，在老鼠之geUer_seiftei_衝突 試驗中已建立效率。
對T能性胃腸障礙適應症而言，在c〇utinh〇 sv等人之美 國病理學期刊-胃腸及肝病理學，282(2):G307-16, 2002年2 月於老鼠中所進行之分析中可建立該效率。 差^他體内試驗古幸 iP體及飼養 ^以…雄性史帕谷-達利（Sprgue Dawley)老鼠（175-200克） 每組5隻飼養於温度控制室中（22°C，40-70。/。溼度，12小時 冗/暗）。循環之光亮期間進行實驗。動物自由餵食及飲水並 在獲取數據後立即殺死。 樣品 88752.doc -42- 化合物（藥物m驗包含未接受任何處理之老鼠組及以大 腸桿菌脂多糖（LPS)處理之其他組。對處理實驗而言， 4組/主射LPS，四組之一接著以盡触 卜 安耆^戟隨處理同時其他三組注射 藥物及其載體。進行包本5組，ο 心 丁匕σ 且老乳又罘二組實驗；其均未接 雙LPS處理。Naive^Fi τ" i在心a人A, 、.且不接文化合物（藥物）或載體；其他四組 以含或不含藥物之載體虛 〜— 進仃琢等貫驗以測定藥物之 解焦慮或鎮咳效果（因usv降低之結果）。
投予LPS 一處理前使侧慣於實驗室中15_2〇分鐘。藉投予Lps (革 闌氏陰性大腸桿菌表型0111:84之内毒素，叫腦)誘發發炎 。使用標準趨異體性手術技術在異氟師—e)麻醉下 ’經腦置内（i.c.v)注射1〇微升體積之Lps(2 4微克）。耳間之 皮膚向嘴㈣擠並製作約1公分之㈣片露出頭蓋表面。藉 下列万位測足穿孔部位：前函後0·8毫米、人^缝尖（矢字縫 線）側（左）1.5毫米、及側腦室中頭蓋表面（垂直）下5毫米。 LPS經藉聚乙缔管（ΡΕ2〇 ;以15公分）連接至1〇〇_微升 Hamilton針筒 < 無菌不銹鋼針（26_G 3/8)注射。由切針（2〇_〇) 作成<4耄米止擋部放置其上並藉矽氧膠固定至該26_〇針 上以產生所需之5毫米深度。 注射LPS後，該針維持在該位置又1〇秒使化合物擴散，接 者移除。閉合該切口，使老鼠回到其最初之籠中並在試驗 前最少休息3.5小時。 玄氣-吹氣刺激之實，色 LPS >王射及化合物（藥物）投予後該老鼠維持在實驗室中 88752.doc -43 - 200418813 。休息時’移開老鼠並放在貫驗室外。一次使一隻老鼠進 入實驗室中並放入透明盒（9 X 9 X 1 8公分）中，其接著置入 隔音之換氣隔室（尺寸62(w)x35(d)x46(h)公分，BRS/LVE· Div. Tech-Serv Inc)中。經由0.32公分之空氣輸出噴嘴吹送空 氣，該吹送係由可固定持續性（0.2秒）及可以每10秒1次吹送 頻率之固定強度吹送空氣之系統（AirStim，聖地牙哥儀器公 司）控制。最多投予10次吹氣或直至開始發出聲音，後者通 常先發生。第一次吹氣記錄為開始。 < 超音波記錄之實驗設定 使用放置在各隔室内部之擴音器（G.R.A.S.聲音及震動， Vedbaek，Denmark)並以 LMS(LMS CADA-X 3.5B,數據獲取 追蹤器，Troy，Michigan)軟體控制記錄發聲10分鐘。記錄0 及3 2000 Hz之間之頻率，儲存並藉相同軟體（LMS CADA-X 3.5B，時間數據處理追蹤器及UPA (使用者程式及分析））分 析。 化合物（藥物） 所有化合物（藥物）之pH調節至6.5及7.5之間並以4毫升/公 斤之體積投藥。投與化合物（藥物）後，動物回到其最初之籠 中直至開始試驗。 分析 經一系列之統計學及Fourier分析進行記錄以過濾（20-24 kHz之間）並計算相關之參數。數據表示為平均值土 SEM。 使用T-試驗評估比較天然及LPS-處理之老鼠之統計學有意 義，且進行單向ANOVA後進行Dunnett’s多重比較試驗 -44 - 88752.doc 200418813 (post-hoc)比較藥物效率。各組間之差異當最小p值<〇〇5時 視為有意義。貫驗最少重複2次。 本發明藉描述本發明化合物之製備、純化、分析及生物 4驗之下列貫例更詳細加以說明，且其不用以限制本發明。 中間物1 : 4-碘-N，N-二乙基芊醯胺
於4-碘-苯甲醯氯（75克）之5〇〇毫升CH2cl2混合物中在 添加Et;N (50毫升）及Et2NH (1〇〇毫升）之混合物中。添加後 ，所得反應混合物於1小時内溫至室溫接著以飽和氯化銨水 落液洗滌。有機萃取液脫水（Na2S04)，過濾並濃縮。殘留物 自熱己烷再結晶獲得80克中間物1。
中間物2 : 4-[羥基（3-硝基苯基）甲基]_N，N-二乙基苄醯胺 N，N-二乙基-4-硪苄醯胺（5.0克，16毫莫耳）溶於THF (150 t升）並在:氮氣下冷卻至-78°C。在-65至-78°C下於10分鐘内 滴加n-BuLi (15毫升，1·〇7 Μ之己烷溶液，16毫莫耳）。溶液 接著在-78 °C以套管添加入3 -硝基苯甲酸（2.4克，16毫莫耳） 之甲苯/THF(約1:卜100毫升）中。30分鐘後，添加NH4C1 (aq) 。真空濃縮後，以EtOAc/水萃取，脫水（MgS04)且有機相蒸 發，殘留物藉矽膠層析純化（0-75% Et〇Ac/庚烷）獲得中間物 2(2.6克，50%)。iH NMR (CDC13) δ 1.0-1.3 (m，6H)，3.2, 3.5 (2m，4H)，5.90 (s，1H)，7.30-7.40 (m，4H)，7·50 (m，1H)，7·7〇 (d，J=8 Hz，1H)，8·12 (m，1H)，8.28 (m，1H)。 中間物3 : N，N-二乙基-4-[(3-硝基苯基）（1-旅畊基）甲基]苄醯胺 於醇中間物2 (10.01克，30.5毫莫耳）之二氯甲烷（2〇〇毫升） 88752.doc -45 - 200418813 /谷液中添加亞硫驢、/臭（2 · 5 8愛升，3 3.6毫莫耳）。在室溫1小時 後，反應以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌且分離有機 層。水層以二氯甲：J:完（3 X 1 00毫升）洗滌且合併之有機萃取液 脫水（Na2S〇4)，過濾並濃縮。 粗製芊基溴溶於乙腈（350毫升）並 毫莫耳）。反應在65t加熱1小時後，反應以飽和氣化銨/乙 酸乙酯洗滌且分離有機層。水層以乙酸乙酯（3 χ i 〇〇毫升） 萃取且合併之有機萃取液脫水（NajO4)，過濾並濃縮，獲得 消旋中間物3。 中間物4a :對映異構純的N,N_二乙基_4_[(3)_(3_硝基苯基） (1-哌畊基）甲基]芊醯胺及4b:對映異構純的N，N_二乙基 •4-[(R)-(3-硝基苯基）（丨_哌畊基）甲基]芊醯胺 消旋中間物3如下予以解析獲得消旋純的中間物乜及仆·· 中間物3落於乙醇（15〇毫升）並添加二_對_甲苯醯基酒 石酸（11.79克，1當量）。產物在12小時内沉澱出。過濾收集 固體並再溶於回流之乙醇中直至所有固體溶解（約12⑻毫 升乙醇）。冷卻後’過濾收集固體且重複再結晶2次。過濾 收集固體並以氫氧化鈉水溶液（2 M)處理及以乙酸乙酯萃 有機萃取液接著脫水（NajOj，過漉及濃縮獲得對映異 構純的中間物4b。此中間物扑具有負的光學旋度。1ην· (400 MHz，CDC13) δ l.u (br s，3H)，丨 25 伽 s，3H)，2 37 伽 ，),2.91 (t? J-5 Hz? 4H)5 3.23 (br s? 2H)5 3.52 (br s5 2H)? —(s，1H)，7·31·7·33 (m，2H)，7·41·7.43 (m，2H)，7·47 (t， z’ 1H), 7.75-7.79 (m，1H)，8.06-8.09 (m，ih)，8.30-8.32 (m，1H) 〇 88752.doc -46- 200418813
中間物4b ·對映異構純的N，N•二乙基_4_[^^3_硝基苯基） (1-哌畊基）甲基]芊醯胺 J 咸（S)對映異構物中間物4a可藉由以二-對-甲苯醯基酒 石酸進行上述解析程序而獲得。 對掌性純度使用下列條件藉HPLC測定：
Chiralpack AD管柱（Daicel化學工業公司）； 流速1毫升/分鐘；
駐留時間在25t 30分鐘； 移動相 15%乙醇85%己烷。 中間物5a或5b : 4-((3-胺基苯基）[(二乙胺基）羰基]苯基} 曱基）旅畊-1 -甲酸第三丁酯
於中間物4a或4b (300毫克）之二噚烷（4〇毫升）溶液中添加 二碳酸二-第三丁酯（247克，1.5當量）。碳酸鈉（丨19克，1.5 當量）溶於冰（15毫升）中接著添加於該二噚烷溶液中。丨2小 時後’/谷液;辰縮接著添加飽和碳酸氫鋼。水溶液以三份二 氯甲烷萃取且合併之有機液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃 縮，獲得白色泡沫。未進一步純化，該泡沫接著溶於乙醇 、四氫呋喃、水及飽和氣化銨之混合物中（丨5毫升，比例 4:2:1:1 v/v)。添加鐵粒（422克，1〇當量）且溶液在9(TC加熱 1.5小時。所得混合物冷卻，經矽藻土過濾並濃縮。添加飽 和碳酸氫鈉且水溶液以三份二氯甲燒萃取且合併之有機液 以典水硫酸納脫水’過濾並濃縮分別獲得白色泡末之中間 物5a或5b。產物未經進一步純化即使用（92-99%產率）。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.06-1.16 (m，3H)，1.17-1.26 (m 88752.doc -47 - 200418813 3H)，1.44 (s，9H)，2.28-2.39 (m，4H)，3.20-3.31 (br s，2H)， 3.37.3.44 (br s9 2H), 3.48-3.58 (br s? 2H)3 3.60-3.70 (br s, 2H)，4.12 (s，1H)，6.51-6.55 (m，1H)，6.72 (t，j=213 Hz，1H), 6.79 (d，J=8.17 Hz，1H)，7.06 (t，J=7.46 Hz，1H)，7.29 (d， >7.82 Hz，2H)，7.43 (d，J=7.82 Hz，2H)。 中間物6a: 4-( (R)-(3-苯胺基苯基）{4-[(二乙胺基）談基]苯基} 甲基）哌畊-卜甲酸第三丁酯或6b : 4-((S)-(3-苯胺基苯基） {4-[(二乙胺基）羧基]苯基}甲基）哌畊-1-甲酸第三丁酯 ' 於中間物5a或5b (325毫克）之甲苯（2毫升）溶液中添加溴 苯（94微升，1.3當量）、Pd2(dba)3 (25克；〇·〇4當量）、第三丁 氧化鈉（93克，1.4當量）及ΒΙΝΑΡ(34克，〇·08當量）。溶液在 11 0 c之微波爐中加熱5分鐘。所得混合物經矽藻土過濾並 濃縮。粗產物藉可丟棄之矽膠管柱（4〇克）進行正相MPLC純 化，以40〇/0至60%乙酸乙醋之己烷溶離。收集純溶離份並濃 縮獲得黃色泡沫（338克，89%產率）。iH nmR (400 MHz， CDCI3) 1.07 (t? J-6.64 Hz5 3H)? I.19 (t5 j=6.83 Hz? 3H)? 1.40 (s，9H)，2.28-2.39 (m，4H)，3.20-3.31 (br s，2H)，3.20-3.27 (m， 2H)，3·37-3·43 (m，4H)，3.45-3.53 (m，2H)，4 21 (s，1H)，6·8〇 (tt, J=7.35, 1.15 Hz5 1H)5 6.84-6.88 (m, 2H)? 6.95-6.99 (m? 2H)，7.09 (t，>8.00 Hz，1H)，7·13·7·19 (m，3H)，7 28 (d， J-8.40 Hz, 2H)? 7.51 (d, J=8.20 Hz, 2H) 〇 化合物1:队1^-二乙基-4-((3)-旅喷-1-基{3-[(1,3-17塞0坐_2_基甲 基）胺基]苯基}甲基）芊醯胺 88752.doc -48 - 200418813
於中間物5a (477毫克）之丨，2-二氯乙烷（15毫升）溶液中添 加2-噻唑甲醛（179微升，2當量）及三乙醯氧基硼氫化鋼（432 克，2當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。24小時後，反應 以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以南 份之二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水 ，過濾及濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（15毫升）並添加三氟乙 酸（1毫升）。使反應攪拌隔夜。溶液以二氯甲烷稀釋並以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份之二氯甲烷萃取，且 合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留 物藉快速層析以5%甲醇、1%氫氧化銨之二氯甲烷升高至 15%甲醇、15%氫氧化銨之二氯甲烷溶離。所得產物進一 步藉逆相層析純化以5%至55%乙腈之含0· 1 %三氟乙酸之水 落離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合 物1(162毫克，20。/()產率）。純度（111)]1(：):〉99%;光學純度（對 手性 HPLC) : >99% ;咕 NMR (400 MHz, CD3〇D) 1·〇7 (br s， 1H)，1.2 (br s，1H)，2.55 (bi* s，4H)，3.09-3.31 (m，6H)，3 49 (br s，2H)，4.26 (s，1H)，4.61 (s，2H)，6·5 (d，J=8.51 HZ，1H), 6·69 (s，2H)，7.01 (t，j=7.57 Hz，1H)，7.22-7.28 (m，2H)， 7.40-7.47 (m，3H)，7·73 (s，1H)。實測值：c，53·〇9; η，5·52; N， 10.07。c26H33N5〇S x I.6CF3CO2H x 0.8H2〇計算值 c，53,10. 88752.doc -49- 200418813 H，5.52; N, 10.60%。 化合物2 · N，N-一乙基-4-((R)-口瓜喷小基{3_[( 1，3_口塞哇基 甲基）胺基]苯基}甲基）芊醯胺
於中間物5b (167毫克）之1，2-二氯乙烷（1〇毫升）溶液中添 加2-遠峻甲酸（62微升，2當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（152 克，2當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，反應 以二氣甲坑稀釋及以飽和碳酸氩鋼水溶液洗滌。水層以兩 份二氯甲燒萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸納脫水， 過濾及濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（1 〇毫升）並添加三氟乙酸 (1毫升）。1 8小時後，溶液以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取，且合併之有機 萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層 析純化以5°/〇至50%乙腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得 三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合物2 (90毫克 ，31%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性HPLC) ：>99% ； lU NMR (400 MHz, CD3OD) 1.07 (br s5 1H)5 1.2 (br
s, 1H), 2.55 (br s，4H)，3.09-3.31 (m，6H)，3·49 (br s，2H)， 4·26 (s，1H)，4.61 (s，2H)，6.5 (d，J=8.51 Hz，1H)，6.69 (s，2H)， 7.01 (t，J=7.57 Hz，1H)，7.22-7.28 (m，2H)，7.40-7.47 (m，3H)， 7.73 (s，1H)。實測值：C，48.90; H, 5.12 N，9· 13。C26H33N5〇S 88752.doc -50- 200418813 x 2.4CF3C〇2H X 1·1Η2〇計算值 C，48.86 H，5.01; N，9.25%。 [a]D二23.68度[c 0.625, MeOH]。 化合物3 : 4-[(S)-[3-(芊基胺基）苯基](喊p井-1-基）甲基]-N，N-二乙基爷S區胺
於中間物5a (176¾克）之1，2-二氯乙燒（1〇毫升）溶液中添 加苯甲醛（77微升，2當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（159克，2 當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時後，反應以二氯甲 燒稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲 抗萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃 縮。殘留物溶於二氯曱烷（10毫升）並添加三氟乙酸（1毫升） ° 1 8小時後’落液以二氯甲燒稀釋並以飽和碳酸氫鋼水溶 液洗滌。水層以兩份m萃取，且合併之有機萃取液
88752.doc -51 - 200418813 7.43 (d，J二 8.0 Hz, 2H)。實測值：C，53.88; Η，5·25; N，7.40。 C29H36N4〇 x 2.6CF3C〇2H x 〇.5H2〇計算值 C，53.90; H，5.24; N，7.35%。[a]D2()=+25.74度[c 0.672, MeOH]。 化合物4 : N，N-二乙基-4-((R)_旅畊-卜基{3_[(p塞吩-2-基甲基） 胺基]苯基}甲基]芊醯胺
於中間物5b (158毫克）之1，2-二氯乙烷（10毫升）溶液中添 加2-噻吩甲醛（63微升，2當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（144 克，2當量）。反應在室溫及氮氣下揽拌。1 8小時後，反應 以二氯甲燒稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條。水層以兩 份二氯甲燒萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鋼脫水， 過漉及濃縮。殘留物落於二氯甲燒（10愛升）並添加二氣乙酸 (1毫升）。18小時後’溶液以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取，且合併之有機 萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層 析純化以5%至50%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水溶離。獲得 三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合物4 真克 ，12%產率）。純度（HPLC):>99%;光學純度（對掌性Hp7c) * >99% ； NMR (400 MHz? CD3OD) 1 〇7 / • 3H)，1.20 (m， 3H), 2.51-2.61 (m, 4H)? 3.13-3.18 (m, 4H) 3 la ·19'3·25 (m，2H)， 3.45-3.52 (m， 2H)， 4.30 (s， ih)， 4.50 (s 、，2H)，6.62 (ddd， -52-
88752.doc 200418813 J = 8.14, 2.26, 0.94 Hz, 1H)，6.76 (d，J=7.59 Hz，1H)，6.82 (t, J = 2.16 Hz，1H)，6.92 (dd，J = 5.03, 3.45 Hz，1H)，6.95-6.98 (m， lH)，7.06(t，J=7.91Hz，lH)，7.23(dd，J=5.03，1.15Hz，lH)， 7.27 (d，J=8.34 Hz，2H)，7.47 (d，>8.20 Hz，2H)。實測值·· C， 53.07; H，5.26; N，8·22。C27H34N4〇S x 2.0CF3C〇2H x 〇·6Η2〇 計算值 C，53.08; H，5.35; N，7.39%。[a]D2()=-27.71 度[c 0.635, Me〇H] 〇
化合物5 · N,N-二乙基-4-((8)-57瓜口井-1_基{3-[(1?塞吩-2-基甲基） 胺基]苯基}甲基）芊醯胺
於中間物5a (150毫克）之ι，2-二氯乙烷（10毫升）溶液中添 加2-噻吩甲醛（33微升，μ當量）及三乙醯氧基硼氩化鈉（74
克’ 1.1當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時後，於反 應中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除boc基 。反應以二氯甲燒稀釋及以飽和碳酸氩鈉水溶液洗滌。水 層以兩份二氯甲虎萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉 脫水’過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以5%至45%乙 月月之含0 · 1 %二氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並 束乾獲得無色固體之化合物5 (11 8毫克，46%產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HPLC): >99%; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1·〇7 (m，3H)，1.20 (m，3H)，2.51-2.61 (m，4H)， 88752.doc -53 - 200418813 3^3-3.18 (m，4H)，3.19-3.25 (m，2H), 3.45-3.52 (m，2H)，4·30 (s，1H)，4.50 (s，2H)，6.62 (ddd，J=8.14，2.26，0·94 Hz，1H)， 6.76 (d，J = 7.59 Hz，1H)，6.82 (t，J=2.16 Hz，1H)，6.92 (dd， J==5.03，3·45 Hz，1H)，6.95-6.98 (m，1H)，7.06 (t，J=7.91 Hz， 1H)，7.23 (dd，J=5.03，1.15 Hz，1H)，7.27 (d，J=8.34 Hz，2H)， 7.47 (d，J=8.20 Hz，2H)。實測值：C，48.42; H，4·70; N，6.91
°C27H34N4〇S x 3.0CF3C〇2H X 0.8H2〇計算值 c，48.39 H，4.75; N，6.84%。[a]D=+21.30度[c 0.784，Me〇H]。 化合物6: N，N-二乙基-4-[(S)-{3-[(2-呋喃基甲基）胺基]苯基} (哌哜基）甲基]芊醯胺
於中間物5a (150毫克）之1，2-二氯乙烷（10毫升）溶液中添 加呋喃甲醛（29微升，1.1當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（74 克’ 1 · 1當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時後，於反 應中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除boc基 。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水 層以兩份二氯甲燒萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸納 脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以5%至45%乙 腈之含0· 1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並 凍乾獲得無色固體之化合物6 (82毫克，33%產率）。純度 (HPLC)，99%;光學純度（對掌性HPLC): >99%; 4 NMR (400 -54-
88752.doc 200418813 MHz，CD3〇D) 1.09 (t，J = 6.80 Hz，3H)，1.21 (t，J二6·7 Hz，3H)， 2.58-2.65 (m，4H)，3.19-3.26 (m，6H)，3.51 (q，J = 7.50 Hz，2H)， 4.38 (s，2H)，4.39 (s，1H)，6.23 (d，J=2.93 Hz，1H)，6.31-6.34 (m，1H)，6.75-6.79 (m，1H)，6·96 (d，J=7.42 Hz，2H)，7.17 (t， J=7.60 Hz，1H), 7.31 (d，J二8·20 Hz，2H)，7.44 (s，1H)，7.52 (d， J=8.20 Hz，2H)。實測值：C，51.70; H，5·20; N，7,53。C27H34N4〇2 x 2.5CF3C〇2H x 〇.6H2〇 x 0.1 CH3〇H 計算值 C，51·71; H，
5.15; N，7.51%。[a]D=十 14.72度[c 0.679, MeOH]。 化合物7 : 4-[(R)-[3-(芊基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基]-N,N-二乙基芊醯胺
於中間物5b (90毫克）之1,2-二氯乙烷（5毫升）溶液中添加 苯 去 甲醛（21微升，Μ當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（45克，1.1 量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，於反應中添 k 加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除b〇c基。反應 以二氯甲燒稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩 份一氯甲fe萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水， 過滤及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以丨〇%至45%乙腈之含 0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲 得典色固體之化合物7 (48毫克，3丨％產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性 hplc): >99%; 4 NMR (400 88752.doc -55- 200418813 MHz, CD3〇D) 1.07 (m, 3H), 1.20 (m, 3H)? 2.53 (br s, 4H), 3.13 (q? J=5.1 Hz, 4H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.31 (s，1H)，4.38 (s，2H)，6.73-6,78 (m，1H)，6.85-6.93 (m, 2H)，7·14 (t，J二7.6 Hz，1H), 7.23-7.33 (m, 7H)，7.43 (d，J二8.0 Hz，2H)。實測值：C，58.49; H，5.69; N，8.58。C29H36N4〇 x 1.8CF3C〇2H x 0.4H2〇計算值 C，58.52; H，5.82; N，8.37%。 [oc]D=-32.24度[c 0.943, Me〇H]。
化合物8: N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(2-呋喃基甲基）胺基]苯基} (哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (90毫克）之1,2-二氯乙烷（5毫升）溶液中添加 2-呋喃甲醛（18微升，1·1當量）及三乙醯氧基硼氩化鈉（45克 ，1.1當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時後，於反應 中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除boc基。 反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層 以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫 水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以10%至45%乙腈 之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍 乾獲得無色固體之化合物8 (35毫克，31%產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性HPLC): >99%;屯 NMR (400 MHz，CD3〇D)1.09(t，J=6.80Hz，3H)，1.21(t，J=6.7Hz，3H)， 88752.doc -56- 200418813 2.58-2.65 (m? 4H)? 3.19-3.26 (m, 6H), 3.51 (q, J=7.50 Hz, 2H), 4.38 (s? 2H), 4.39 (s, 1H)? 6.23 (d, J=2.93 Hz, 1H)? 6.31-6.34 (m, 1H), 6.75-6.79 (m? 1H), 6.96 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.60 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.20 Hz，2H)，7.44 (s，1H)，7.52 (d， J=8.20 Hz，2H)。實測值：（：，48.96;氏4.90;队7.02。（：27出4队〇2 x 3.0CF3C〇2H x 1·1Η20 計算值 C，49·03; H，4.89; N，6.93%。 [a]D=_12.55度[c 10.02, MeOH]。 化合物9 : N，N-二乙基-4-((R)-哌畊-1-基{3_[(噻吩-3_基甲基） 胺基]苯基}甲基）芊醯胺
於中間物5b (90毫克）之1，2-二氯乙烷（5毫升）溶液中添加 3-噻吩甲醛（19微升，1.1當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（45克 ，1.1當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，於反應 中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除b〇c基。 反應以一氯甲燒稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗〉條。水層 以兩伤一鼠甲燒萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸納脫 水’過滤及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1 〇%至45%乙腈 之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍 乾獲得無色固體之化合物9(44毫克，28%產率）。純度 (HPLC):〉99% ;光學純度（對掌性 HPLC): >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.09 (t，J=6.68 Hz，3H)，1.22 (t，J=6.68 Hz， -57- 88752.doc 200418813 3H)，2·53_2·61 (m, 4Η)，3·17-3·27 (m，6H)，3 47_3 55 ㈤，2h)， 4.38 (s, 1H)，4.43 (s, 2H)，6·83-6.89 (m，1H), 6 98_7 〇8 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.68 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30 (d, J=8-35 Hz, 2H), 7.37 (dd, 1=4.67, 3.24 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.01 Hz，2H)。實測值：C，51.83; H，514; N, 77s。c满4N4〇s x 2.CF3C02H x 0.8H2O 計算值 C，51.81; h，5.23;N，7 70%。 [a]DK).〇6度[c 0.708, MeOH]。 化合物1〇 : N，N-二乙基-4-(⑻+井小基{3仆塞吩冬基甲基) 月备基]丰基}甲基）+ I盛胺
於中間物5a(168毫克）之以二氯乙燒（5毫升）溶液中添加 3塞刀甲酸（34械升，1.1當I)及三乙_氧基硼氯化鋼⑻克 ，ι·ι當量）。反應在室溫及氮氣下攪掉。18小日寺後，於反應 中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除b〇c基。 反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層 以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫 水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1〇%至45%乙腈 之含0.1%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍 乾獲得典色固體之化合物10 (69毫克，24%產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性 hplc): >99%; iH NMR (400 MHz, CD3OD) 1.09 (t, J=6.68 Hz, 3H), 1.22 (t? J=6.68 Hz, 88752.doc -58 - 200418813 3H)，2·53-2·61 (m，4H)，3.17-3.27 (m，6H)，3.47-3.55 (m，2H)， 4·38 (s，1H)，4·43 (s，2H)，6.83-6.89 (m，1H)，6.98-7.08 (m， 3H)，7.22 (t，J = 7.68 Hz，1H)，7.22-7.27 (m，1H)，7.30 (d， J = 8.35 Hz，2H)，7.37 (dd，J=4.67，3·24 Hz，1H)，7.48(d， J = 8.01 Hz，2H)。實測值：C，49.26; H，4·84; N，7.24。 C27H34N4OS x 2.8CF3C〇2H x 0.7H2〇計算值 C，49.28; H，4.85; N，7.05%。[a]D20=+1 3.98度[c 0.615, Me〇H]。
化合物11 ·· N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(3-呋喃基甲基）胺基]苯 基}(哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (168毫克）之1，2-二氯乙烷（5毫升）溶液中添 加3-呋喃曱醛（34微升，1·1當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（82 克’ Μ當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，於反 應中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除b〇c基 。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水 層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉 脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1〇%至45%乙 腈之含0·1〇/。三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並 凍乾獲得無色固體之化合物u (34毫克，11%產率）。純度 (HPLC):：>99%;光學純度（對掌性 HpLC):>99%; 1hnmr(4〇〇 MHz, CD3OD) 1.09 (t? J=6.66 Hz? 3H)? 1.21 (t? j=6.60 Hz, 88752.doc -59- 200418813 3H), 2.55-2.66 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 6H), 3.47-3.55 (m, 2H), 4.18 (s，2H)，4.33 (s，1H)，6.37-6.39 (m, 1H), 6.64-6.68 (m， 1H)，6.81-6.87 (m，3H)，7.11 (t，J = 7.65 Hz，1H)，7.30 (d， J二8·65 Hz，2H)，7.38-7.43 (m，1H)，7.51 (d，J = 7.98 Hz，2H)。 實測值：C，56.40; H，5·39; N，8.75。C27H34N4〇2 x 1.8CF3C〇2H x 1.0H2〇計算值 C，56·38; H，5·54; N，8.60%。〇]02。= -12.24度 [c 0.580, Me〇H]。
化合物12 : N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(2-苯基乙基）胺基]苯基} (哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (70¾克）之1，2-二氯乙烷（5毫升）溶液中添加 苯基乙酸（253微升/0.65 Μ於DCE中，1·1當量）及三乙醯氧基 硼氫化鈉（35克，1.1當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18 小時後，於反應中添加三氟乙酸毫升）並攪拌4小時直至完 全移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以 無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以 10%至45%乙腈之含〇·1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸 鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合物12(23毫克，u%產 率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性hplc) : >99% ; 咕 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t，j=7.27 Hz，3H)，1·21 (t， 88752.doc -60- 200418813 J —6.66 Hz, 3H), 2.60-2.69 (m, 4H), 2.85 (t, J=7.27 Hz, 2H), 3.20-3.26 (m? 6H), 3.35 (t, J-6.96 Hz, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 4.37 (s? 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 6.87-6.92 (m? 2H)? 7.15 (t, J-7.88 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H)? 7.21 (s? 1H)? 7.32 (d? J-8.17 Hz? 2H)，7.56 (d，J=8.17 Hz)。實測值：C，58.72; H, 5.79; N, 8.25 。（:30H38N4〇 x 1.9CF3C〇2H x 0·2Η2〇計算值 C，58.76; H，5.88; N，8.11%。[oc]D=-l 度[c 0.571，MeOH]。
化合物13 : 4-[(R)-{3-[(環己基甲基）胺基]苯基}(哌畊-1-基） 甲基]-N，N-二乙基芊醯胺
於中間物5b (200毫克）之1，2-二氯乙烷（10毫升）溶液中添 加環己基甲酸（57微升，1.1當量）及三乙酸氧基氫化鋼（99 克，1 · 1當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時後，於反 應中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌4小時直至完全移除b〇c基 。反應以二氣甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水 層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉 脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以10%至45%乙 腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並 /東乾獲得無色固體之化合物13 (37毫克，11%產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性 hplC): >99%; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) 0.98-1.06 (m5 2H), 1.06-1.11 (m? 4H)? 1.17- 88752.doc 200418813 1.26 (m, 6Η)，1.58-1.68 (m，1 Η)，1.72·1·84 (m，4H)，2.65 (br s， 4H), 3.09 (d, J=6.85 Hz, 2H), 3.22-3.28 (m, 6H)5 3.48-3.55 (m? 2H)，4·49 (s5 1H), 7.00-7.04 (m，1H)，7.24-7.30 (m，2H)， 7.31-7.36 (m，3H)，7.55 (d，J=8.17 Hz，2H)。[a]D20：=-4.28度[c 0.864, Me〇H] o 化合物14:队1二乙基-4-[(1^)-旅畊-1-基（3-{[4-(三氟甲基） T基]胺基}苯基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (102毫克）之ι，2-二氯乙燒（4毫升）溶液中添 加4-三氟甲基苯甲醛（45微升，1.5當量）及三乙醯氧基硼氫 化鈉（70克1，1.5當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時 後，於反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌5小時直至完全 移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗務。水層以兩份二氯甲垸萃取且合併之有機萃取液以無 水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1 〇〇/。 至45%乙腈之含0· 1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽 之產物並凍乾獲得無色固體之化合物14 (51毫克，27%產率） 。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t，J=6.64 Hz，3H)，1.19 (t， J=6.83 Hz, 3H)? 2.54-2.63 (m，4H)，3.08-3.16 (m，4H)， 3.17-3.25 (m，2H)，3.44-3.53 (m，2H)，4.23 (s，1H)，4.39 (s， 88752.doc -62- 200418813 2H)，6·49 (ddd，J=8.15, 2·39, 0·98 Hz，1H)，6.61 (t，J二 1·85 Hz， 1H), 6.63-6.67 (m? 1H), 7.00 (t, J=7.81 Hz, 1H), 7.22 (d, J-8.32 Hz，2H)，7.39 (d，J=8.20 Hz，2H)，7.49 (d，J=8.01 Hz，2H)， 7·57 (d，J = 8.21 Hz，2H)。實測值：C，56_14; H，5.49; N，7.91 。C30H35N4〇 x 1.0H2〇 x 1.4CF3C〇〇H計算值 C，56.10; H， 5.51; N，10.94%。[a]D20=-2 1.90度[c 1.073, Me〇H]。 化合物15 : 4-[(R)-{3-[(環戊基甲基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）
甲基]-N，N-二乙基芊醯胺
於中間物5b (80毫克）之1，2-二氯乙烷（3毫升）溶液中添加 環戊燒甲酸（20克，1.5當量）及三乙醯氧基·氫化鋼（51克， 1 ·5當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，於反應中
添加三氟乙酸（〇·5毫升）並攪拌5小時直至完全移除b〇c基。 反應以二氯甲燒稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗務。水層 以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸納脫 水’過濾、及濃縮。殘留物藉ί夕膠快速層析純化以p/。nh4ci 、10 % M e〇Η之二鼠甲燒落離。獲得純產物並溶於其中添加 有200彳政升1MHC1之一鼠甲燒中。移除溶劑並單離鹽酸鹽之 產物，獲得無色固體之化合物15 (27毫克，28%產率）。純度
(HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HPLC): >99%; 4 NMR0OO MHz, CD3OD) 1.06 (t? J-6.59 Hz, 3H)5 1.19 (t? J=6.79 Hz, 88752.doc -63- 200418813 3H)，1.22-1.28 (m，2H)，1.52-1.68 (m, 4H)，1.76-1.86 (m，2H)， 2.05-2.15 (m, 1H)3 2.56-2.68 (m, 4H), 3.11 (d, J-7.32 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 6H)? 3.46-3.53 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 6.85-6.87 (m，1H)，7.07-7.13 (m，2H)，7.24 (t，J=8]5 Hz，1H)，7.30 (d， J=8.3 9 Hz，2H)，7.53 (d，J=8.08 Hz，2H)。實測值：C，53·18; H， 7.35; N，8.26。C28H40N4〇 x 2.4H2〇 x 0.6HC1 x 1.9 CH2C12計 算值 C，53.19; H，7·35; N，8.06%。[a]D2()=-l5.25 度[c 0.223, Me〇H]。 化合物16 : 4-[(S)-{3-[(環己基甲基）胺基]苯基}(哌畊小基） 甲基]-N，N-二乙基苄醯胺
於中間物5a (101毫克）之ι，2-二氯乙烷（2毫升）溶液中添加 環己燒甲酸（36微升，1.5當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（67克 ，1.5當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，於反應 中添加三氟乙酸（0·5毫升）並攪拌18小時直至完全移除b〇c 基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。 水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸 鋼脫水’過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1 〇%至40% 乙赌之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物 並;東乾獲得無色固體之化合物16 (52毫克，3〇%產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性hplc): >99%; 4 NMR (400 88752.doc -64- 200418813 MHz, CD3OD) 0.95-1.10 (m, 5H)? 1.15-1.30 (m? 6H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 4H), 2.58-2.67 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.93 Hz，2H)，3.17-3.26 (m，6H)，3.45-3.55 (m，2H)，4.47 (s， 1H)，6.98-7.03 (m，1H)，7.22-7.26 (m，2H)，7·28·7·35 (m，3H)， 7.53 (d，J = 8.10 Hz，1H)。實測值：C，52·34;Η，5.82; N，7.13。 C29H42N4〇 X 〇·7Η2〇 x 2_8CF3C〇〇H 計算值 c，52.30; H，5.82; N，7.13%。[a]D2°=+4.07度[c 0.639, MeOH]。
化合物17 : 4-[(R)-{3-[(環己-1-烯-1-基甲基）胺基]苯基}(哌 口井-1-基）甲基]-N，N-二乙基爷S盛胺
於中間物5b (60毫克）之甲醇（2毫升）溶液中添加丨_環己缔 甲酸（15毫克，μ當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（5克，〇.3當 里）反應在i溫及氣氣下稅掉。1 8小時後’蒸發溶劑且粗 產物溶於二氣甲烷中並於反應中添加三氟乙酸（〇·5毫升）並 攪拌1 8小時直至完全移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合 併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物 藉逆相層析純化以12%至35%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水 溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合 物17 (25毫克，24%產率）。純度（HPLC):〉99% ;光學純度（對 掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t， 88752.doc -65 - 200418813 >5.57 Hz，3H)，1.19 (t, J = 6.64 Hz π、… Z? *3H)? 1.48- 1.55 (m? 2H), 1.55- 1.63 (m，2H)，1.89-2.00 (m v ^ 2.56-2.66 (m? 4H), 3.17-3.25 (m，6H)，3.39-3.53 (m，2m rk 〇 3.68 (br s? 2H), 4.42 (s, 1H)，5.56 (br s，1H)，6.83-6,88 (m m、7 ΛΟ ㈣，1H)，7.08-7.13 (m，2H)， 7.23 (t，㈣.(M Hz，1H)，7.30 (d，㈣ 45 Hz，2h)，7 53 ⑷ >8.15 Hz, 2H)。實測值：C，52.18; H 5 37. N 741 ，乂37, N，7.41。C29H4〇N4〇 x 〇·5Η2〇 x 2.9CF3C〇〇H 計算值 C，52 口 c ，）厶23; H，5.53; N，7.00%。 [a]D20=-4.25度[c 0.870, Me〇H]。
化合物18:N，N-二乙基-4-[⑻_{H甲基（苯基）胺基]苯基}(喊 畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物6a (225毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加甲醛（67 微升，2當量）及十硼烷（15克，〇·3當量）。反應在室溫及氮|钃 氣下攪拌且30分鐘後濃縮溶液。殘留物以二氯甲烷稀釋及 * 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氣甲烷萃取且 、· 合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留 物/谷於一鼠甲虎（5¾升）並添加三氟乙酸（0.5毫升）且反應攪 拌1 8小時直至冗全移除boc基。反應濃縮並以二氯甲燒稀釋 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相以兩份二氯甲烷萃取 且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘 留物藉矽膠快速層析純化以1% NH4OH、5% MeOH之二氣甲 88752.doc -66- 200418813 燒溶離。獲得純產物並溶於其中添加65〇微升1M HC1之乙醚 之一氯甲中。移除溶劑且單離鹽酸鹽之產物獲得無色固 體之化合物18 (99毫克，52%產率）。純度（HPLC):>99% ;光 學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMS〇)
1.00-1.16 (m，6H)，2.25-2.37 (m，4H)，2.76-2.86 (m，4H)， 3.10-3.22 (m，2H)，3·24 (m，3H)，3.35-3.43 (m，2H)，4.30 (s， 1H)，6.83-6.86 (m，1H)，6.63-7.00 (m，4H)，7.10 (br s，1H)， 7.20 (t，J=7.81 Hz，1H)，7.24-7.29 (m，4H)，7.41 (d，J=8.01 Hz， 2H)[a]D20=+〇.97度[c 0.310, Me〇H]。 化合物19· N，N-二乙基-4-[(S)-{3-[乙基（苯基）胺基]苯基}( 哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物6a (170毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加乙醛 (3-4毫升）及十硼烷（11克，0.3當量）。反應在〇。〇攪拌且6小 時後濃縮落液。殘留物以"一鼠甲燒稀釋及以飽和碳酸氫鋼 水〉谷液洗)條。水層以兩份一鼠甲fe年取且合併之有機萃取 液以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物溶於二氯甲燒 (5毫升）並添加三氟乙酸（0.5毫升）且反應攪拌ι8小時直至完 全移除boc基。反應濃縮並以二氯甲:)：完稀釋，以飽和碳酸氩 鈉水溶液洗滌。水相以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃 取液以無水硫故鋼脫水’過濾、並濃縮。殘留物藉石夕膠快速 88752.doc -67- 200418813 層析純化以1% NH4〇H、5% Me〇H之二氣甲烷溶離。獲得純 產物並溶於其中添加650微升1M HC1之乙醚之二氯甲烷中 。移除溶劑且單離鹽酸鹽之產物獲得無色固體之化合物 19(121毫克，74%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對 掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1·07 (t，
J=6.86 Hz, 3H)，1.12 (t，J=7.15 Hz，3H)，1.19 (t, J=6.86 Hz， 3H)，2.32-2.43 (m，4H)，2.80-2.87 (m，4H)，3.20-3.26 (m，2H), 3.45-3.52 (m，2H)，3.73 (q，J=6.86 Hz，2H), 4.19 (s，1H)，6.75 (ddd，J=8.13, 2.47, 0.93 Hz，1H)，6.87-6.90 (m，1H)，6.91-6.95 (m，3H)，7.03 (t，J=1.96 Hz，1H)，7.11 (t，J=7.96 Hz，1H)， 7.19-7.23 (m，2H)，7.26 (d，J=8.28 Hz，2H)，7.45 (d，J=8.50 Hz，2H)。 化合物20 : N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[甲基（苯基）胺基]苯基}( 哌畊-1-基)甲基]苄醯胺
於中間物6b (170毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加曱醛（45 微升，2當量）及十烷（丨1克，0.3當量）。反應在室溫及氮 氣下攪拌且30分鐘後濃縮溶液。殘留物以二氯甲烷稀釋及 以飽和碳酸氫納水溶液洗滌。水層以兩份二氣甲烷萃取且 合併之有機萃取液以無水硫酸納脫水’過濾及濃縮。殘留 物溶於二氯甲烷（5毫升）並添加三氟乙酸（〇5毫升）且反應2 88752.doc -68- 200418813 拌18小時直至完全移除b〇c基。反應濃縮並以二氯甲烷稀釋 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相以兩份二氯甲烷萃取 且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘
留物藉♦膠快速層析純化以1% NH4〇H、5% Me〇H之二氯甲 烷溶離。獲得純產物並溶於其中添加200微升1M HC1之乙醚 之二氯甲烷中。移除溶劑且單離鹽酸鹽之產物獲得無色固 體之化合物20 (129毫克，80%產率）。純度（HPLC):>99% ; 光學純度（對掌性HPLC)、今今％;1!! NMR (400 MHz，d6-DMS〇) 1.00-1.16 (m，6H)，2.25-2.37 (m，4H)，2.76-2.86 (m，4H)， 3.10-3.22 (m，2H)，3.24 (s，3H)，3·35-3·43 (m，2H)，4·30 (s， 1H)，6.83-6.86 (m，1H)，6.63-7.00 (m，4H)，7.10 (br s，1H)， 7.20 (t，J=7.81 Hz，1H)，7.24-7.29 (m，4H)，7.41 (d，J=8.01 Hz， 2H)[a]D2〇=+2.31 度[c 0.368，Me〇H]。 化合物21 N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[乙基（苯基）胺基]苯基}( 哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物6b (171毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加乙醛 (3-4毫开）及十硼丨克（11克’ 0·3當量）。反應在〇°C攪拌且6小 時後濃縮溶液。殘留物以二氣甲燒稀釋及以飽和碳酸氫鈉 水溶液洗丨條。水層以兩份二氣甲燒萃取且合併之有機萃取 液以無水硫故納脫水，過漉及濃縮。殘留物溶於二氯甲燒 88752.doc -69- 200418813 (5毫升）並添加三氟乙酸（0·5毫升）且反應攪拌i8小時直至完 全移除boc基。反應濃縮並以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸: 鈉水溶液洗滌。水相以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃 取液以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉矽膠快速 層析純化以1%NH4〇H、5%Me〇H之二氯甲烷溶離。獲得純 產物並溶於其中添加650微升1M HC1之乙_之二氯甲燒中 。移除溶劑且單離鹽酸鹽之產物獲得無色固體之化合物
21(155毫克，81%產率）。純度（册1^):>99%;光學純度（對 羊性 HPLC) · H NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.07 (t，J=6.86 Hz， 3H)，l.l2(t，J=7.15Hz，3H)，1.19(t，J=6.86Hz，3H)，2.32-2.43 (m，4H)，2.80-2.87 (m，4H)，3.20-3.26 (m，2H)，3.45-3.52 (m，2H)，3.73 (q，J=6.86 Hz，2H)，4·19 (s，1H)，6.75 (ddd， 13, 2.47, 0.93 Hz，1H)，6.87-6.90 (m，1H)，6.91-6.95 (m， 3H)，7.03 : (t，J=1.96 Hz，1H)，7·11 (t，J=7.96 Hz，1H)，
7.19-7.23 (m，2H)，7.26 (d，J=8.28 Hz，2H)，7.45 (d，J=8.50 Hz，2H)。 化合物22 : 4-[(R)-{3-[(環己基甲基）胺基]苯基}(哌畊-卜基） 甲基]-Ν，Ν-二乙基芊醯胺
於中間物5b (106毫克）之1，2-二氯乙烷（2毫升）溶液中添 加環己酮（3 5微升，1.5當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（72克 -70- 88752.doc 200418813
1·5當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後，反應濃縮 並以二氣甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌並濃縮。 產物在矽膠上以30%乙酸乙酯之己烷溶離純化，收集純溶離 份並濃縮。所得產物溶於二氯甲烷（5毫升）並添加三氟乙酸 (0.5毫升）且溶液攪拌18小時直至完全移除b〇c基。反應濃縮 並以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以 兩份二氯甲虎萃取且合併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水 ’過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以12%至45%乙腈之 含0.1%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾 獲得無色固體之化合物22 (41毫克，23%產率）。純度 (HPLC):〉99%;光學純度（對掌性 HPLC): >99%; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t，J=7.42 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.93 Hz，3H)， 1.22-1.39 (m，5H)，1.62-1.69 (m，1H)，1.76-1.83 (m，2H)，1.84-1.94 (m，2H)，2.58-2.67 (m，4H)，3.17-3.26 (m，6H)，3.32-3.39 (m，1H)， 3.45-3.52 (m，2H), 4.54 (s，1H)，7.14 (ddd，J=7.61，2.18, 1.16 Hz，
1H)，7.32 (d，J=8.44 Hz，2H)，7.43 (t，J=7.66 Hz，2H)，7.45-7.49 (m， 1H)，7.53 (d，J=8.19 Hz)。實測值：C，54.10; H，6.13; N，7.77。 C28H40N4O x 0·7Η2Ο X 2.3CF3COOH計算值C，54.12; H，6.09; N， 7.74% 〇 [a]D20二6.39度[c 0.939, MeOH]。 化合物23 : 4-[(R)-[3-(環戊基胺基）苯基](哌基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺
88752.doc 200418813 於中間物5 b (11 6毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加環&自 (24微升，1.1當量）及十硼烷（10克，0.3當量）。反應在室溫 及氮氣下攪拌。1 8小時後，蒸發溶劑且產物溶於二氣甲、燒 並於反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌1 8小時直至完全 移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鋼水溶液 洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無 水硫酸鋼脫水，過滤及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1 〇〇/。
至35%乙腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽 之產物並凍乾獲得無色固體之化合物23 (70毫克，36%產率） 。純度（HPLC):〉99%;光學純度（對掌性 HPLC):>99%; 4 NMR (400 MHz5 CD3〇D) 1.06 (t5 J=6.64 Hz, 3H)? 1.19 (t, J=6.74 Hz，3H)，1·60-1·66 (m，4H)，1.74-1.80 (m，2H)，1·9(Μ·96 (m， 2H)，2.60-2.66 (m，4H)，3.18-3.27 (m, 6H)，3.45-3.52 (m，2H)， 3.81-3.92 (m，1H)，4.54 (s，1H)，7.14 (dt，J=7.32，1.90 Hz， 1H)，7.31 (d，J=8.40 Hz，2H)，7.38-7.46 (m，3H)，7·53 (d， J=8.20 Hz，2H)。實測值：C，52.17; H，5·68; N，7.63。C27H38N40 •孀 x 0·6Η2〇 x 2.6CF3C〇〇H 計算值 C，53.13; H，5.68; N，7.55%。 [a]D20=-7.44度[c 0.806, MeOH]。 化合物24 : 4-[(R)-〇(環庚基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺
88752.doc -72- 200418813
於中間物5b (95毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加環庚酮 (26微升’ 1.1當量）及十硼烷（7.4克’ 0.3當量）。反應在室溫 及氮氣下攪拌。18小時後，蒸發溶劑且產物溶於二氣甲燒 並於反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌18小時直至完全 移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無 水硫酸納脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1〇0/。 至35%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽 之產物並凍乾獲得無色固體之化合物24 (55毫克，34%產率） 。純度（HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HPLC):>99% ; iH NMr (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t，J=6.54 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.64 Hz，3H)，1.40-1.49 (m，2H)，1.53-1.63 (m，6H)，1.65-1.75 (m， 2H)，1.89-1.97 (m，2H)，2.60-2.66 (m，4H)，3.18-3.26 (m，6H), 3.45-3.52 (m，2H)，3.52-3.59 (m，1H)，4.54 (s，1H)，7.13 (dt，
J=7.37, 1·68 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.40 Hz, 2H)，7.38-7.47 (m， 3H)，7.53 (d，J=8.20 Hz，2H)。實測值：c，54.35; H，5·98; N， 7.57。C29H42N4〇 x 〇·2Η2〇 x 2.5CF3CO〇H計算值 C，54.35; H， 6·02; N，7.46%。[a]D2°=-7.70度[c 0.649, MeOH]。 化合物25 : 4-[(R)-[3-(環辛基胺基）苯基](哌畊-^基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺
-73 - 88752.doc 200418813
於中間物5b (148毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加環辛_ (48克，1.2當量）及十硼烷（11克，〇.3當量）。反應在室溫及 氮氣下攪拌。1 8小時後，蒸發溶劑且產物溶於二氯甲燒並 於反應中添加三氟乙酸（〇·5毫升）並攪拌18小時直至完全移 除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌。水層以兩份二氣甲烷萃取且合併之有機萃取液以無水 硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以丨5% 至35%乙腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽 之產物並凍乾獲得無色固體之化合物25 (88毫克，34%產率） 。純度（HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HPLC) ·· >99%; b NMR (400 MHz，CD3〇D) 1·〇6 (t，J=6.74 Hz，3H)，1·19 (t，J=6.69 Hz，3H)，1.40-1.52 (m，3H)，1.52-1.60 (m，4H)，1.60-1.76 (m， 5H)，180-190 (m，2H)，2.58-2.66 (m，4H)，3.18-3.25 (m，6H)， 3.45-3.53 (Ήΐ，2H)，3.61-3.66 (m，1H)，4.56 (s，1H)，7.20 (ddd， J二7.81，2.15, 0.98 Hz，1H)，7.32 (d，J=8.47 Hz，2H)，7·45 (t， J=7.81 Hz，2H)，7·49 (br s，1H)，7.51-7.55 (m，3H)。實測值：C，暑· 54.26; H，6·10; N，7.24。C30H44N4〇 x 〇·3Η2〇 x 2.6CF3C〇〇H ' 計异值 C，54.30; H，6.11; n，7.20%。[a]D2〇=-8.86 度[c 0.700，
MeOH]。 化合物26 : 4-[(R)-[3-(環壬基胺基）苯基](哌畊-卜基）甲基 ]-N，N•二乙基宇酿胺
88752.doc -74- 200418813 於中間物5b (106毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加環壬酮 (40微升，1.2當量）及十硼烷（8克，〇·3當量）。反應在室溫及 氮氣下攪拌。1 8小時後，反應濃縮並以二氯甲境稀釋，以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌並濃縮。產物在矽膠上純化以35〇/〇 丙酮之己坑溶離並濃縮所收集之純溶離份。所得產物溶於 一氯甲坑（5耄升）並添加三氟乙酸（〇. 5毫升）且溶液攪拌1 $小 時直土元全移除b 〇 c基。反應濃縮並以二氯甲境稀釋，以飽 、 和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併 _ 之有機萃取液以無水硫酸鋼脫水，過滤及濃縮。殘留物藉胃 逆相層析純化以15%至35%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水溶 離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合物 26 (64毫克，34%產率）。純度（HPLC):〉99% ;光學純度（對 掌性 HPLC): >99%; iHNMR (400 MHz，CD3OD) 1.00-1.10 (m， 3H)，1.15-1.23 (m，3H)，1.31-1.45 (m，4H)，1·45-1·55 (m，6H)， 1.55-1.68 (m，2H)，1.70-1.83 (m，4H)，2.55-2.70 (m，4H)， 3.15-3.25 (m，6H)，3.43-3.54 (m，2H)，3.63-3.70 (m，1H)，4.56 (s，1H)，7.18-7.25 (m，1H)，7.28-7.34 (m，2H)，7.45-7.50 (m，•孀 1H)，7.51-7.56 (m，4H)。實測值：C，54.34; H，6.29; N，7.06。 C3iH46N4〇 x 〇·7Η2〇 x 2.6CF3COOH 計算值 C，54·36; H，6·30; N，7.01%。[a]D2〇=_1〇 4〇度[c 0.625, Me〇H]。 化合物27 : 4-[(S)-[3-(環己基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基] -N，N-二乙基苄醯胺
-75 - 88752.doc 200418813 於中間物5a (94毫克）之甲醇（3毫升）溶液中添加環己酮 (23微升，1.1當量）及十硼烷（7.4克，0.3當量）。反應在室溫 及氮氣下攪拌。丨8小時後，蒸發溶劑且產物溶於二氯甲規 並於反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌18小時直至完全 移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機萃取液以無 水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘留物藉逆相層析純化以12〇/q
至40%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽 之產物並凍乾獲得無色固體之化合物27 (74毫克，46%產率） 。純度（HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HPLC):〉99%; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 1·〇6 (t，J=7.42 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.93 Hz，3H)，1.22-1.39 (m，5H)，1.62-1.69 (m，1H)，1.76-1.83 (m， 2H)? 1.84-1.94 (m5 2H)5 2.58-2.67 (m, 4H)? 3.17-3.26 (m? 6H),
3.32-3.39 (m，1H)，3.45-3.52 (m，2H)，4.55 (s，1H)，7·14 (ddd， J=7.61，2.18，1.16 Hz，1H)，7.32 (d，J=8.44 Hz，2H)，7.43 (t， J=7.66 Hz，2H)，7·45-7·49 (m，1H)，7.53 (d，J=8.19 Hz，2H)。 實測值：C，53.79; H，5.91; N，7.66。C28H40N4O x 0·2Η2Ο x 2.5CF3CO〇H計算值 C，53.76; H, 5.86; N，7.60%。[a]D20=+7.44 度[c 0.632, MeOH]。 化合物28 : N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(4-甲基苯基）胺基]苯基} (旅p井-1-基）甲基]节驢胺 88752.doc
200418813 於中間物5b (108毫克）之甲苯（2毫升）溶液中添加4-溴曱 苯（51克，1.3當量）、Pd2(dba)3(25克，〇.〇4當量）、第三丁氧 化鈉（93克，1.4當量）&BINAP(34克，〇〇8當量）。溶液在密 封管中於11 0 C之微波爐中加熱5分鐘。所得混合物經碎藻 土過濾並濃縮。粗產物藉含可丟棄矽膠管柱（4〇克）之正相 MPLC純化’以40%至60%乙酸乙醋之己燒溶離。收集純溶 離份並濃縮獲得黃色泡沫。所得產物溶於二氯甲烷（5毫升）
並添加三氟乙酸（〇·5毫升）且溶液攪拌18小時直至完全移除 b 〇 c基。反應丨辰縮並以一鼠甲:稀釋’以飽和碳酸氯納水溶 液洗滌。水層以兩份二氣甲烷萃取且合併之有機液以無水 硫酸鈉脫水，過濾並濃縮至約2毫升溶劑。於反應中添加475 微升之1M HC1之乙醚並移除溶劑且產物單離為鹽酸鹽獲得 褐色固體之化合物28 (62毫克，59%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，
CD3OD) 1.07 (t，J=6.88 Hz，3H)，1.20 (t, J=6.83 Hz，3H)，2.24 (s5 3H)? 3.00-3.16 (m? 3H)? 3.18-3.26 (m? 3H)? 3.42-3.53 (m, 6H)，6·91 (br s，1H)，6.93 (d，J=8.30 Hz，2H)，7.00 (br s，1H)， 7.04 (d，J = 8.29 Hz, 2H)，7.18 (t，J=7.91 Hz，1H)，7.22 (br s， 1H)，7.39 (d，J=7.91 Hz，2H)，7.72 (d，J = 7.22 Hz，2H)。實 測值：C，62·07; H，6·92; N，9.42。C29H36N40 x 2.9HC1 x 0.3C4H10O 計算值 C，62.05; H，7·22 N, 9.58%。[a]D20=-4.04 度 [c 0.339, MeOH]。 化合物29 : N，N-二乙基-4-[(S)-{3-[(4-甲基苯基）胺基]苯基} (哌畊-1-基）甲基]芊醯胺 88752.doc -77- 200418813
N
〇
於中間物5a (101毫克）之甲苯（2毫升）溶液中添加4_溴甲 苯（48克，1.3當量）、Pd2(dba)3(8.2克，0.04當量）、第三丁氧 化納（29克，1.4當量）及BINAP(11克，〇·〇8當量）。溶液在密 封管中於110 C之微波爐中加熱5分鐘。所得混合物經石夕藻 土過濾並濃縮。粗產物藉含可丟棄矽膠管柱（4〇克）之正相 MPLC純化，以40%至60%乙酸乙酯之己烷溶離。收集純溶 離份並濃縮獲得黃色泡沫。所得產物溶於二氯甲烷（5毫升） 並添加三氟乙酸（0.5毫升）且溶液攪拌丨8小時直至完全移除 boc基。反應濃縮並以二氯甲垸稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機液以無水 硫酸鈉脫水，過漉並濃縮至約2毫升溶劑。於反應中添加490
微升之1M HC1之乙醚並移除溶劑且產物單離為鹽酸鹽獲得 褐色固體之化合物29 (67毫克，68%產率）。純度（HPLC):〉99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz， CD3〇D) 1.07 (t，J=6.88 Hz，3H)，1.20 (t，J=6.83 Hz，3H), 2.24 (s，3H)，3.00-3.16 (m，3H), 3.18-3.26 (m，3H)，3.42-3.53 (m， 6H)，6.91 (br s，1H)，6.93 (d，J=8.30 Hz，2H)，7.00 (br s, 1H)， 7.04 (d，J=8.29 Hz，2H)，7.18 (t，J=7.91 Hz，1H)，7.22 (br s， 1H)，7.39 (d，J=7.91 Hz，2H)，7.72 (d，J=7.22 Hz，2H)。實測 值：C，61.50; H，6.97; N，9.43。C29H36N4〇 x 0·1Η2Ο x 3.0HC1 88752.doc -78- 200418813 〇.3C4H10〇計算值 C，61.47; H，7.21; N，9.50%。[a]D20= + 3,〇3 度[c 0.343, Me〇H]。 化合物30 : 4-[(R)-{3-[(3-氣苯基）胺基]苯基}(哌畊小基）甲 基]-N，N-二乙基爷驗胺
於中間物5b (108毫克）之甲苯（2毫升）溶液中添加3-氯-溴%(· 苯（3 5微升，1.3當量）、？(12(仙&)3(8.2克，0.04當量）、第三丁 氧化鈉（31克，1.4當量）及BINAP(11克，0.08當量）。溶液在 密封管中於11(TC之微波爐中加熱5分鐘。所得混合物經矽 藻土過濾並濃縮。粗產物藉含可丟棄矽膠管柱（4〇克）之正相 MPLC純化：，以40%至60%乙酸乙酯之己烷溶離。收集純溶
離份並濃縮獲得黃色泡沫。所得產物溶於二氯甲烷（5毫升） 並添加三氟乙酸（0.5毫升）且溶液攪拌18小時直至完全移除 boc基。反應濃縮並以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機液以無水 硫酸鈉脫水，過濾並濃縮至約2毫升溶劑。於反應中添加560 微升之1M HC1之乙醚並移除溶劑且產物單離為鹽酸鹽獲得 褐色固體之化合物30 (77毫克，70%產率）。純度（hplc):>99% ;光學純度（對掌性 HpLC) : >99% ;〖H NMR (400 ΜΗζ， CD3〇D) 1·07 (t，J=6.40 Ηζ，3Η)，1·20 (t，J=6.64 Ηζ，3Η)， 3.05-3.27 (m，6H)，3.43-3.57 (m，6H)，6·80 (dd，J=8.01，1.27 -79- 88752.doc 200418813
Hz，1H)，6.92 (dd，J=8.15，1.51 Hz，1H)，6.99 (t，J=2.〇〇 Hz 1H)，7.00-7.04 (m，1H)，7.13-7.17 (m，2H)，7.27 (t，J二7.76 Hz， 1H)，7.39 (br s，1H)，7.41 (d，J=7.81 Hz，2H)，7.75 (d, J=6.74 Hz，2H)。實測值：C，58.16; H，6.39; N，9.10。C28H33N4〇Ci x 2.9HC1 x 0.40C4H10〇計算值 c，58.05; H，6.57; N，9.15%。 [a]D2°=-17.37度[c 0.499, MeOH]。 化合物31 : 4-[(S)-{3-[(3-氯苯基）胺基]苯基}(哌畊基）甲 基]-N，N-二乙基芊醯胺
於中間物5a (103毫克）之甲苯（2毫升）溶液中添加夂氯·溴 苯（34微升:，1.3當量）、Pd2(dba)3(8.2 克，〇·〇4當量）、第三丁 氧化鈉（29克，1.4當量）及ΒΙΝΑΡ(11克，0 08當量）。溶液在 被封管中於110 C之微波爐中加熱5分鐘。所理、:s厶从姑a
離份並濃縮獲得黃色泡沫。所得產物溶於二氯甲烷毫升） 並添加三氟乙酸（0.5毫升）且溶液攪拌丨8小時直至完全移除 boc基。反應濃縮並以二氯甲烷稀釋， 以飽和碳酸氫鈉水溶
88752.doc -80 - 200418813
褐色固體之化合物3 1 (77毫克，73%產率）。純度（HPLC):>99% :光學純度（對掌性 HPLC) ·· >99% ; 4 NMR (400 MHz， CD3〇D) 1.07 (t，J=6.40 Hz，3H)，1.20 (t，J二6·64 Hz，3H)， 3.05-3.27 (m, 6H)? 3.43-3.57 (m, 6H), 6.80 (dd, J=8.01? 1.27 Hz，1H)，6.92 (dd，J=8.15，1.51 Hz，1H)，6.99 (t，J=2.00 Hz， 1H)，7.00-7.04 (m，1H)，7.13-7.17 (m，2H)，7.27 (t，J=7.76 Hz， 1H)，7.39 (br s，1H)，7.41 (d，J=7.81 Hz，2H)，7.75 (d，J=6.74 Hz，2H)。[a]D2〇=+20.77度[c 0.467, MeOH]。 化合物32 : 4-[(R)-{3-[(2-氟苯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲 基]_N，N-二乙基芊醯胺
於中間物5b (131毫克）之甲苯（2毫升）溶液中添加2-氟-溴 苯（40微升，1.3當量）、Pd2(dba)3(l〇克，〇·〇4當量）、第三丁 氧化鈉（37克，1.4當量）及BINAP (13克，0.08當量）。溶液在 治封管中於110 C之微波爐中加熱5分鐘。所得混合物經矽 藻土過濾並濃縮。粗產物藉含可丟棄矽膠管柱（4〇克）之正相 MPLC純化，以40%至60%乙酸乙酯之己烷溶離。收集純溶 離份並濃縮獲得黃色泡沫。所得產物溶於二氯甲烷（5毫升） 並添加三氟乙酸（0.5毫升）且溶液攪拌18小時直至完全移除 boc基。反應濃縮並以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機液以無水
88752.doc -81 - 200418813 硫酸鈉脫水，過濾並濃縮至約2毫升溶劑。於反應中添加63 1 微升之1 M HC1之乙醚並移除溶劑且產物單離為鹽酸鹽獲得 褐色固體之化合物32 (83毫克，64%產率）。純度（hplC):>99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz， CD3〇D) 1.07 (t，J=6.25 Hz，3H)，1.20 (t，J=7.08 Hz，3H)， 3.05-3.17 (m，2H)，3.18-3.25 (m，4H)，3.40-3.55 (m，6H)， 6.87-6.96 (m，2H)，7.01-7.06 (m，1H)，7.06-7.14 (m，2H)， 1.18-7.25 (m，3H)，7.40 (d，J=7.81 Hz，2H)，7.74 (d，J=7 13 Hz，2H)。實測值：C，59.59; H，6.56; N，9.29。C28H33FN4〇 x 2.9HC1 x 0.4C4Hi〇0 计异值 C，59.65; H，6.75; n，9.40%。 [a]D20=+2.59度[c 0.617, MeOH]。 化合物33 : 4-[(S)-{3-[(2-氟苯基）胺基]苯基丨（哌畊小基）甲 基]-N，N-二乙基苄醯胺
於中間物5a (99笔克）之甲苯（2¾升）溶液中添加2_氟-溴 苯（3 0微升，1·3當量）、Pd2(dba)3(7克，〇.04當量）、第三丁 氧化鋼（28克，1.4當量）及BINAP(ll克，〇〇8當量）。溶液在 密封管中於110°C之微波爐中加熱5分鐘。所得混合物經秒 漢土過漉並濃縮。粗產物藉含可丟棄石夕膠管柱克）之正相 MPLC純化，
離份並濃縮獲得黃色泡沫。所得產物溶於二氯甲烷（5毫升） 88752.doc -82- 200418813 並添加二氣乙fe (0.5愛升）且洛液揽掉1 $小時直至完全移除 b 〇 c基。反應濃縮並以一氯甲垸稀釋，以飽和碳酸氫鋼水溶 液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機液以無水 硫酸鈉脫水，過濾並濃縮至約2毫升溶劑。於反應中添加46〇 微升之1M HC1之乙醚並移除溶劑且產物單離為鹽酸鹽獲得 褐色固體之化合物33 (61毫克，63%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 ΜΗζ， \ CD3〇D) 1.07 (t，J=6.25 Ηζ，3Η)，1.20 (t，J=7.08 Ηζ，3Η)， / 3.05-3.17 (m，2H)，3.18-3.25 (m，4H)，3.40-3.55 (m，6H)， 6.87-6.96 (m，2H)，7.01-7.06 (m，1H)，7.06-7.14 (m，2H)， 1.18-7.25 (m? 3H)? 7.40 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.74 (d, J=7.13 Hz，2H)。實測值：C，59.14; H，6·51; N，9.41。C29H42N40 x 3.0HC1 x 0.3C4H10〇計算值 c，59·22; H，6·64; N，9.46%。 [a]D2〇=+4,26度[c 0.329, Me〇H]。
化合物34 : 4-[(R)-[3-(苯甲醯基胺基）苯基](哌畊小基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺
於中間物5b (150毫克）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液中添加苯 甲酸酐（80克，1.1當量）及三乙胺（139微升，31當量）。反應 在i /皿及氣氣下撥拌。18小時後，於反應中添加三氟乙酸 (1毫升）並攪拌18小時直至完全移除b〇c基。反應以二氯甲烷 88752.doc -83- 稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲烷 萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘 留物藉逆相層析純化以丨0〇/。至40〇/。乙腈之含01%三氟乙酸 <水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之 化合物34 (110毫克，49%產率）。純度（HPLC):〉98% ;光學 純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.08 J=7.27 Hz，3H)，1.21 (t，J=6.62 Hz，3H)，2.6-2.73 (m，4H)， 3·21-3·28 (m，6H)，3.46-3.54 (m，2H)，4.49 (s，1H)，7.21-7.25 (m，1H)，7.30 (d，J=8.07 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.57 Hz，2H)， 7·42_7·47 (m，1H)，7.47-7.53 (m，3H)，7.55-7.61 (m，3H)， 7·88-7·92 (m，2H)，7.99-8.02 (m，1H)。實測值：C，57.77; H， 5·61; N，8.61。C29H34N4〇2 x 1.6CF3C02H x 0.9H2O 計算值 C， 57·79; H，5.63; N，8.37%。[a]D2G=-27.83度[c 0.873, MeOH]。 化合物35 :N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(苯基乙醯基）胺基]苯基} (哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (120毫克）之二氯甲烷（8毫升）溶液中添加苯 基乙醯氯（41微升，1.2當量）及三乙胺（43微升，1.2當量）。 反應在室溫及氮氣下授拌。18小時後，於反應中添加三氟 乙酸（1毫升）並攪拌18小時直至完全移除boc基。反應以二氯 甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯 -84- 88752.doc 200418813 甲烷萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮 。殘留物藉逆相層析純化以10%至40%乙腈之含〇·1 %三氟乙 酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體 之化合物35 (46毫克，25%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學 純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 1.05 (t，J=6.81 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.80 Hz，3H)，2.50-2.67 (m5 4H)， 3.16-3.25 (m，6H)，3.44-.3.52 (m，2H)，3.63 (s，2H)，4.41 (s， 1H)，7.12-7.16 (m，1H)，7.19-7.26 (m，3H)，7.26-7.33 (m，6H)， 7.52 (d，J=7.85 Hz，2H)，7.84-7.87 (m，1H)。實測值：C，60.56; H，6.08; N，8.65。C3〇H36N402 x 2·4Η20 x 0.9CF3COOH計算值 C，60.58; H，6.67; N，8.89%。[a]D2G=-17.21 度[c 0.825, MeOH]。 化合物36 : 4-[(SH3-(苯甲醯基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基] -N，N-二乙基苄醯胺
於中間物5a (111毫克）之吡啶（3毫升）溶液中添加苯甲醯 氯（3 1克’ 1 · 2當1)。反應在室溫及氮氣下攪拌。U小時後 ，反應濃縮且粗產物溶於二氯甲烷並於反應中添加三氣乙 酸（1毫升）及攪拌18小時直至完全移除b〇c基。反應以二氣甲 烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氣甲 健萃取且合併之有機相以無水硫酸納脫水，過滤並濃縮。 殘留物藉逆相層析純化以10%至40%乙腈之含01%三氣乙 88752.doc -85- 200418813 酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體 之化合物36 (100毫克，60%產率）。純度（HPLC):>99% ;光 學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t，J=6.74 Hz，3H)，1·19 (t，J=6.74 Hz，3H)，2.87-2.99 (m， 4H)，3.18-3.25 (m，2H)，3.36-3.42 (m，4H)，3.46-3.53 (m，2H)， 7.33-7.38 (m，4H)，7.46-7.51 (m，2H)，7.52-7.58 (m，2H)，7.69 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.88-7.92 (m，2H)，8.02-8.04 (m，1H)。實
測值：C，54.19; H，5·55; N，7.85。C29H34N4〇2 x 2.2H2〇 χ 1.9CF3C〇〇H計算值 C，54·20; H，5.59; N，7.71%。[a]D20= + 16.30度[c 1.550, MeOH]。 化合物37 ·· N，N-二乙基·4-[〇{3-[(苯基乙醯基）胺基]苯基} (喊哨·_1-基）甲基]字酸胺
於中間物5a (101毫克）之二氯甲烷（8毫升）溶液中添加苯 基乙醯氯（34微升’ 1.2當量）及三乙胺（57微升，2當量）。反 應在室溫及氮氣下攪拌。丨8小時後，於反應中添加三氟乙 酸（0.5¾升）並攪拌18小時直至完全移除b〇c基。反應以二氯 甲燒稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯 甲萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮 。殘留物藉逆相層析純化以12%至35%乙腈之含〇1%三氟乙 酸〈水落離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體 88752.doc -86- 2o〇418813 之化合物37 (67毫克，43%產率）。純度（HPLC): >99% ;光學 純度（對掌性 HPLC) : >99〇/〇 ; 4 NMR (400 MHz, CD3〇D) 1·〇5 (t，J=6.74 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.69 Hz，3H，2.52-2.65 (m，4H)， 3·Π爾3.25 (m，6H)，3.45-3.53 (m，2H)，3.63 (s，2H)，4,41 (s， !H)? 7.13 (dt? J=7.03? 1.71 Hz, 1H)? 7.19-7.26 (m? 3H)? 7.26-7.32 (m，5H)，7.51 (d，J=8.20 Hz，2H)，7.85-7.87 (m，1H)。實 測值：C，57.21; H，5.71; N，7.95。C30H36N4〇2 x 0·9Η2〇 χ 1.8CF3C〇OH計算值 C，57.15; H，5·65; N，7.93%。[a]D20=： +21.60度[c 0.375, MeOH]。 化合物38 : N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(2 -甲基·2-苯基丙酸基） 胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (105毫克）之二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中添 加α，α-二甲基苯基乙酸（74克，2當量）、HATU (156克，4當 量）及Ν，Ν-二異丙基乙胺（173微升，4當量）。反應在室溫及 氮氣下攪拌。1 8小時後，反應濃縮且粗產物溶於二氯甲境 (5毫升）並於反應中添加三氟乙酸（〇·5毫升）並攪拌18小時直 土元王和除b 〇 c基。反應以一鼠甲fe稀釋並以飽和碳酸氫鋼 水溶液洗滌。水層以兩份二氣甲烷萃取且合併之有機相以 無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以 10%至45%乙腈之含〇·1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸 -87- 88752.doc 200418813 鹽之產物並;東乾獲得無色固體之化合物3 8 (5 1毫克，3丨〇/〇產 率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性HPLC) : >99% ; lH NMR (400 MHz, CD3OD) l.〇6 (t? J-7.66 Hz? 3H), 1.19 (t? J=6.92 Hz，3H)，1.58 (s，6H)，2.53-2.68 (m，4H)，3.17-3.25 (m， 6H)，3.44-3.53 (m，2H)，4.40(s，lH)，7.11-7.17(m，lH)，7.18-7.24 (m，3H)，7.29 (d，J=8.34 Hz，2H)，7.31-7.38 (m，4H)，7.52 (d，J=8.22 Hz，2H)，7.71-7.73 (m，1H)。實測值：C，60.46; H， 6.23; N，8.18。C32H40N4O2 x 〇·6Η2〇 x 1.5CF3C〇〇H計算值 C， 60.53; H，6·20; N，8.07%。[a]D2G=-8.58度[c 0.792, MeOH]。 化合物39: N，N-二乙基-4-[(R)-(3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基} 苯基}(旅併-1-基）甲基]爷酸胺
於中間物5b (105毫克）之二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中添 加3-氟-苯基乙酸（76克，2當量）、HATU(141克，1·5當量）及 Ν，Ν-二異丙基乙胺（173微升，4當量）。反應在室溫及氮氣下 攪拌。18小時後，反應濃縮且粗產物溶於二氯甲烷（5毫升） 並於反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌18小時直至完全 移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機相以無水石友 酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以10%至 45%乙腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之 -88- 88752.doc 200418813 產物並；東乾獲得無色固體之化合物39 (91毫克，5〇%產率） 。純度（HPLC):>99%，光學純度（斜掌性 HpLC):〉99%; lH nmr (4〇〇 MHZ，叫0D) U5 (U气70 Hz，3H)，L19 (t，>6.71 Hz, 3H)? 2.50-2.69 (m? 4H)5 3.1 5.3.25 (m5 6H)5 3.44-3.53 (m5 2H)，3.65 (s，2H)，4.41 (s，1H)，6 96 ⑽ J=8 59, 2 73 Hz，1H)， 7.05-7.12 (m，1H)，7.12-7.17 (m，2H)，7 23 (t，J=7 85 Hz，1H)， 7.25 (t，1.80 Hz，1H)，7·29 (d，j=8.34 Hz，2H)，7.28-7.34 (m， 1H)，7.52 (d，>8.34 Hz，2H)，7·86 (t，J=1.65 Hz，1H)。實測值: C，57.56, H，5·65; N，8.21。C3()H35N402F x 1·2Η20 x 1.4CF3C〇OH 計异值 C，57.61; H，5·72; N，8.19%。[a]D2G=-23.52 度[c 0.863,
Me〇H] o 化合物40 · 4-[(ΙΙ)-{3-[(環己基乙醯基）胺基]苯基丨（哌畊小 基）甲基]-Ν，Ν-二乙基苄醯胺
於中間物5b (96毫克）之二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中添加 環己基乙酸（58克，2當量）、HATU(117克，15當量^n,n_ 二異丙基乙胺（143微升，4當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌 。18小時後，反應濃縮且粗產物溶於二氯甲烷（5毫升）並於 反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌18小時直至完全移除 boc基。反應以二氯甲燒稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 α水層以兩份二氣甲&萃取且合併之有機相以無水硫酸納 -89- 88752.doc 200418813 脫水，過滤並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1 至45%乙 腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並 凍乾獲得無色固體之化合物4〇 (59毫克，4〇%產率）。純度 (HPLC)，99%;光學純度（對掌性 HPLC): >99%; 4 NMR (400 MHz5 CD3OD) 0.95-1.03 (m? 2H)? 1.03-1.08 (m, 3H)? 1.16-1.21 (m，3H)，1.22-1.32 (m，2H)，1.61-1.76 (m，6H)，1.76-1.85 (m，1H)，2.19 (d，J=7.14 Hz，2H)，2.55-2.67 (m，4H)，3.18-3.25 (m，6H)，3.45-3.52 (m，2H)，4.42 (s，1H)，7.14 (dt，J-7.18, 1.59 Hz, 1H)，7.21 (t，J=7.66 Hz，1H)，7·25 (dt，J=8.02, 1.96 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.20 Hz，2H)，7.53 (d，J=8.30 Hz，2H)。 [a]D20=-l4.43度[c 0.420, MeOH]。 化合物41 : N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(3-苯基丙醯基）胺基]苯 基}(哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (128毫克）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中添 加氫桂皮酸（49克，1.2當量）、11八1[1；(156克，1.5當量）及队1 二異丙基乙胺（190微升，4當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌 。18小時後，反應濃縮且粗產物溶於二氯甲烷（5毫升）並於 反應中添加三氟乙酸（〇·5毫升）並攪拌18小時直至完全移除 b〇c基。反應以二氣甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 。水層以兩份二氣甲烷萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉 88752.doc -90- 200418813 脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以丨0°/°至45°/〇乙 腈之含〇. 1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並 凍乾獲得無色固體之化合物41 (24毫克’ 12%產率）。純度 (HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HPLC): >99%; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t，J=6.64 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.88 Hz，
3H)，2.61 (t，J=7.66 Hz，2H)，2.56-2.67 (m，4H)，2.95 (t， J=7.66 Hz，2H)，3.18-3.26 (m，6H)，3.45-3.53 (m，2H)，4.41 (s， 1H)，7.13-7.16 (m，2H)，7.19-7.24 (m，6H)，7.30 (d，J=8.30 Hz， 2H)，7.52 (d，J=8.20 Hz，2H)。[a]D20二 14.34度[c 0.442, MeOH]。 化合物42 : 4-[(R)-{3-[(環己基羰基）胺基]苯基}(哌畊-1-基） 甲基]-N，N-二乙基节龜胺
於中間物5b (150毫克）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中添 加環己烷羧酸（5〇克，1.2當量）、HATU (182克，1.5當量）及 N，N-二異丙基乙胺（222微升，4當量）。反應在室溫及氮氣下 才見拌。1 8小時後，反應濃縮且粗產物溶於二氯〒燒（$毫升） 並於反應中添加三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌18小時直至完全 移除boe基。反應以二氯甲垸稀釋並以飽和碳酸氫納水溶液 洗務。水層以兩份二氯甲燒萃取且合併之有機相以無水硫 酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以ι〇%至 45%乙赌之含〇.1%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之 88752.doc -91 - 200418813 產物並凍乾獲得無色固體之化合物42㈠丨毫克，18%產率） 。純度（HPLC):>99%;光學純度（對掌性 HpLC):>99% ; lH nmr (400 MHz, CD3OD) 1.06 (t, J-6.83 Hz? 3H), 1.19 (t, J=3.83 Hz? 3H)? 1.25-1.37 (m, 2H)? 1.42-1.54 (m? 2H)? 1.66-1.73 (m, 1H)，1.76-1.86 (m，5H)，2.31 (tt，J=11 69，3 25 Hz，1H)， 2.55-2.67 (m，4H)，3.20-3.25 (m，6H)，3·45-3.53 (m，2H)，4 μ (s，1H)，7.11-7.14 (m，1H)，7.19-7.24 (m，2H)，7.30 (d，J=8.20 ；
Hz，2H)，7.52 (d，J:8.20 Hz，2H)，7.87 (s，1H)。[a]D2G=-21.39 - 度[c 0.345, MeOH]。 化合物43 : N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(苯基磺醯基）胺基]苯基} (哌畊-1-基）甲基]芊醯胺
於中間物5b (110毫克）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液中添加苯 磺醯氯（33微升，1.1當量）及三乙胺（1〇8微升，3·3當量反 應在室溫及氮氣下攪拌。1 8小時後，於反應中添加三氟乙 酸（1毫升）並攪拌18小時直至完全移除b〇c基。反應以二氯甲 疏稀釋並以飽和碳酸氩鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯曱 抗萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。 殘留物藉逆相層析純化以丨〇%至4〇%乙腈之含〇.丨％三氟乙 &L之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並康乾獲得無色固體 之化合物43 (60毫克，35%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學 88752.doc -92- 200418813 純度（對掌性 HPLC): >99%; iHNMRWOO MHz，CD3〇D) 1.06 (t, J=6.44 Hz, 3H), 1.20 (t, J=6.44 Hz, 3H), 2.47-2.57 (m, 2H)? 3.14-3.25 (m，6H)，3.43, 3.53 (m，2H)，4.34 (s，1H)，6.81-6.86 (m，1H)，7.06-7.14 (m，2H)，7.25-7.32 (m，3H)，7.36-7.44 (m， 4H)，7.48-7.55 (m，1H)，7.06-7.65 (m，2H)。實測值：C，53.38; H，5.29; N，8.22。C28H34N4〇3S x 1.6CF3C02H x 0·7Η2〇計算 值C，53.40; H，5.31; N，7.98%。[a]D2()=_7.45度[c 0.845, MeOH]。
化合物44 : 4-[(R)-{3-[(苯磺醯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）曱 基]-N，N-二乙基芊醯胺
於中間物5b (82毫克）之吡啶（3毫升）溶液中添加α -甲苯 磺醯氯（40克，1.2當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。丨8小 時後，反應濃縮且粗產物溶於二氯甲烷（10毫升）並於反應中 添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌18小時直至完全移除boc基。反 應以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以 兩份二氯甲烷萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過 濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1 〇%至40%乙腈之含 0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲 得無色固體之化合物44 (47毫克，36%產率）。純度 (HPLC):〉99%;光學純度（對掌性 HPLC):>99%; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.01 (t，J=6.91 Hz，3H)，1.18 (t，J=6.75 Hz， 88752.doc -93- 3H)，2.56-2.66 (m，4H)，3.15-3.26 (m，6H)，3.43-3.52 (m，2H)， 4.29 (s，2H)，4.42 (s，1H)，6.96 (ddd，J=7.96, 2,25，1.12 Hz， 1H)，7.12-7.16 (m，3H)，7.19-7.28 (m，4H)，7.31-7.35 (m，3H)， 7.53 (d，J=8.02 Hz，2H)。實測值：C，55.53; H，5.52; N，8·11 。C29H36N4〇3 x 1.1H2〇 X 〇.6CF3C〇OH 計算值 c，55.57; H, 5·58; N，7.95%。[a]D20=-7.23度[c 0.844, Me〇H]。 化合物45 : N，N-二乙基-4-[(S)_{3_[(苯磺醯基）胺基]苯基}( 口底'7井-1-基）甲基]羊驢胺
於中間物5a (108毫克）之吡啶（2毫升）溶液中添加苯磺醯 氯（3 8微升:，1.3當量）。反應在室溫及氮氣下攪拌。18小時後 ’反應濃縮且粗產物溶於二氯甲烷（5毫升）並於反應中添加 三氟乙酸（0.5毫升）並攪拌18小時直至完全移除boc基。反應 以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以兩 份一氯甲坑萃取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾 並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以1〇%至4〇%乙腈之含01〇/〇 一氟乙故之水/谷離。獲仔二氣乙酸鹽之產物並;東乾獲得無 色固體之化合物45 (86毫克，50%產率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHZ， CD3OD) 1.06 (t，J=6.69 Hz，3H)，1.20 (t，J=6.69 Hz，3H)， 2.46-2.56 (m，4H)，3.15-3.26 (m，6H)，3.45-3.53 (m，2H)，4.35 88752.doc -94- 200418813 (s，1H)，6.83 (dt，J=7.59，1.67 Hz，1H)，7.05-7.08 (m, 1H) 7.11 (t，J=7.62 Hz，1H)，7.28 (d，J=8.10 Hz，2H)，7.29-7.32 (m 1H)，7.34-7.43 (m，4H)，7.47-7.53 (m，1H)，7.61-7.65 (m，2H) 。實測值：C，51.87; H，5.04; N，7.59。C28H34N4〇3S x 〇.7H2〇 x 1.9CF3CO〇H 計算值 C，51.90; H，5.11; N，7.61%。[a]D2〇= + 6.43度[c 0.917, Me〇H]。
化合物46 : 4-[(R)-{3-[(苯胺基羰基）胺基]苯基}(哌畊小基） 甲基]-N，N -二乙基爷酿胺
於中間物5b (110毫克）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中添 加異氰酸苯基酯（31微升，ι·2當量）及三乙胺（1滴）。反應在 室溫及氮氣下攪拌。18小時後，於反應中添加三氟乙酸（1 毫升）並攪拌1 8小時直至完全移除b〇c基。反應以二氯甲貌稀 釋並以飽和碳酸氲鈉水溶液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃 取且合併之有機相以無水硫酸鈉脫水，過滤並濃縮。殘留 物藉逆相層析純化以12%至35%乙腈之含〇1%三氟乙酸之 水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合 物46 (64¾克，38%產率）。純度（HpLC):〉99% •，光學純度（對 手性 HPLC) : >99% ;巾 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.06 (t， J-6.69 Hz，3H)，1·19 (t，jn6.93 Hz，3H)，2.55-2.67 (m，4H)， 3.20-3.26 (m, 6H)5 3.44-3.5 1 (m5 2H)? 4.42 (s5 1H)5 6.99 (tt5 88752.doc -95 - 200418813 J二7.37, 1·12 Hz，1H)，7.05-7.11 (m，2H)，7.20 (t，>7·81 Hz， 1 H)，7 · 2 2 - 7 · 2 8 (m，2 H)，7 · 3 0 (d，J=8 · 2 0 H z，2 H), 7 3 8 (d J二7·52 Hz，2H)，7.55 (d, J=8.20 Hz，2H)，7.76 (t，J叫.76 Hz， 1H)。實測值：C，54.42; H，5·28; N，9.67。C29H35N5〇2 x 〇·8η2〇 x 2.0CF3C〇OH計算值C，54·44; H，5·34; N，9.62%。[a]D2〇'28 95 度[c 0.836, Me〇H]。
化合物47 : 4-[(R) - {3-[(苯胺基硫代羰酸基）胺基]苯基）（旅。井 -1-基）甲基]-Ν，Ν-二乙基芊醯胺
於中間物5b (115毫克）之二氯甲烷（3毫升）溶液中添加硫 代異氰酸苯酯（35微升，1.2當量）及三乙胺（1滴）。反應在室
溫及氮氣下攪拌。18小時後，反應濃縮且藉正相層析以35〇/〇 丙酮之己烷溶離純化。純溶離份濃縮並溶於二氯甲烷（10毫 升）並於反應中添加三氟乙酸（1毫升）並攪拌18小時直至完 全移除boc基。反應以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌。水層以兩份二氯甲烷萃取且合併之有機相以無水 硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化以12% 至3 5%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之 產物並康乾獲得無色固體之化合物48 (33毫克，18%產率） 。純度（HPLC):〉99% ;光學純度（對掌性HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.07 (t，J=6.5 Hz，3H)，1.22 (t，J=6.8 88752.doc -96- 200418813
Hz, 3H), 2.54-2.81 (m, 3H), 3.18-3.29 (m, 7H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 7H)，7·56 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.84 (t，J=1.8 Hz，1H)。 化合物48 : N，N-二乙基-4-[(3)-1_哌畊基[3_(丙基胺基）苯基] 甲基]卞醯胺及化合物49 : 4-[(S)-[3-(二丙基胺基）苯基]_卜 I呼基甲基]-N，N-二乙基芊醯胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物5a (2〇8毫克，〇 45 愛莫耳）、丙酸（0.036毫升，0.50毫莫耳）及十硼烷（16.4毫克 ，〇·13毫莫耳）獲得TFA鹽之化合物48 (174毫克，52%產率） 及化合物49(43.5毫克，12%產率）。各化合物自CH3CN/H20 凍乾獲得無色固體。化合物48 :純度（HPLC):>99% ;光學純 度（對掌性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.01 (t，J=7.4 Ηζ，3Η)，1·〇9 (br t，J=6.7 Ηζ，3Η)，1·22 (bi* t, J=6.3 Hz，3H)，1.69 (六峯，J=7.6 Hz，2H)，2.65 (br s，4H)，3·20-3·29 (m，8H)，3·52 (br q，J=6.4 Hz，2H)，4.54 (s，1H)，7.11-7.17 (m， 1H)，7.34 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.39-7.43 (m，3H)，7.56 (d，J=8.2 Hz，2H)。實測值：C，51.41; H，5.79; N，7.98。C25H36N40 x 〇.8H2〇 x 2.4CF3C〇〇H 計算值 C，51.38; H，5.79; N，8,04%。 [a]D20=+7.18度[c 1.64, MeOH]。化合物 49 :純度（HPLC):〉82% ;iH NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0.83 (t，J=7.3 Hz，6H)，1.04 -97-
88752.doc 200418813 (br t，J—6.4 Hz，3H), 1.18 (br t, J=6.5 Hz，3H)，1.30-1.44 (m, 4H)? 2.63 (d3 J=5.1 Hz, 4H), 3.14-3.28 (m, 6H), 3.43-3.52 (m, 6H), 4.59 (S，1H)，7.31 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.36 (d，J=7.4 Hz, 1H)，7.47-7.58 (m，4H)，7.66 (s, 1H)。 化合物50 : N，N-二乙基哌畊基[3_(丙基胺基）苯基] 甲基]下醯胺及化合物51 : 4-[(R)-[3-(二丙基胺基）苯基]_卜 哌畊基甲基]-N，N-二乙基苄醯胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物a (404毫克， 0.87¾莫耳）、丙醛（0.069毫升，0.96毫莫耳）及十硼统（31.7 愛克’ 0.26¾莫耳）獲得丁 fa鹽之化合物50(217毫克，34%產 率）及化合物51(128毫克，19%產率）。各化合物自CH3CN/H20 凍乾獲得無色固體。化合物50略為黃色固體及化合物5 1為 無色固體。化合物50 :純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌 性 HPLC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz，3H)，1.09 (b"，J=6.8 Hz，3H)，1·22 (br t，J=7.0 Hz，3H)， 1·70 (六峯，J=7.6 Hz，2H)，2.65 (br s，4H)，3.20-3.29 (m，8H)， 3·52 (bi* q，J=6.7 Hz，2H)，4.56 (s，1H)，7.21 (ddd，J=7.8, 2.3, 1.3 Hz，1H)，7.35 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.43-7.52 (m，3H)，7.56 (d，J=8.2 Hz，2H)。實測值：C，46.23; H，5·02; N，6.58。 C25H36N40 X 1·〇Η2〇 x 3.6CF3C〇〇H計算值 c, 46.20; H，5.01; -98- 88752.doc 200418813 N，6.69%。[oc]D18=-2.6度[c 0.657, MeOH]。 化合物5 1 :純度（HPLC) :>99% ;光學純度（對掌性hplC): >99% ; lH NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0.83 (t，j=7 4 Hz，6H) 1.04 (br t，J二6.6 Hz，3H)，1.18 (br t，J=6.8 Hz，3H)，1.29-1.44 (m，4H)，2.62 (d，J=4.5 Hz，4H)，3.15-3.29 (m，6H)，3.42-3.55 (m，6H)，4.59 (s，1H)，7.31 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.37 (d，J=7.6
Hz，1H)，7.47-7.61 (m，4H)，7.67 (s，1H)。實測值：c，45·63; H， 5·〇4; N，6.21。C28H42N4〇 x 1.5H2〇 x 4.2CF3C〇〇H 計算值 C， 45.70; H，5.18; N，5.86%。[a]D17=-6.3度[c 0.914, Me〇H]。 化合物52 · N，N-二乙基-4-[(S)-l-成哨·基[3-[[[4-(3-峨淀基） 苯基]甲基]胺基]苯基]甲基]芊醯胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物5a (205毫克，0.44 毫莫耳）、4-(3-吡啶基）苯甲醛（88.7毫克，〇·48毫莫耳）及十 硼烷（16,4毫克，0.13毫莫耳）獲得TFA鹽之化合物52(266毫克 ，61%產率）。此物質自〇113€：^/1120凍乾獲得略黃色固體。 純度（HPLC):〉99% ;光學純度（對掌性 hplC) : >99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1·〇7 (br t，J=6.9 Hz，3H)，1.20 (br t， J=6.6 Hz，3H)，2.65 (br s，4H)，3.21 (br s，6H)，3.49 (br q， J=7.2 Hz? 2H)5 4.38 (s5 1H)? 4.47 (s5 2H), 6.66 (dd, J-8.1, 1.5
Hz，1H)，6.85 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.89 (s，1H)，7.10 (t，J=7.8 -99- 88752.doc 200418813
Hz，1H)，7.25 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.49 (d，J=8.2 Hz，2H) 7 55 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.76 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.08 (dd，J=8 〇 5 η Hz，1H)，8.79 (d，J=4.9 Hz，1H)，8.82 (d，J=8.2 Hz，iH) 9 14 (s，1H)。實測值：C，53.11; H，4.81，N，7·56。C34H39N5〇 χ 0.5H2〇 x 3.3CF3CO〇H 計算值 C，53.06; H，4·75; N，7 62〇/。 [a]D18=+10.7度[c 1.43, MeOH]。 化合物 53 : N，N-二乙基-4-[(SH3-[[[4-(lH-咪唑-i-基）苯美] 甲基]胺基]苯基]-1-哌畊基甲基]芊醯胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物5a(2G6毫克，〇·44
光學純度（對掌性HPLC) : >99% ; 4 毫莫耳 及十硼 毫克， 。純度、 ，
NMR (4C t，J=6.7 Ηζ，3Η)，
Hz，2H)，4.32 (s，1H)， 6.71-6.76 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.〇 fjz 2H), 7.49 (d? J=8.2 Hz5 2H)5 7.58 (d J=6.1 J=8.6 Hz，2H)，7.76 (s，1H)，8.05 (s， 值：C，51.44; H，4·89; N，9.63。r ，4Η)，3.15-3.28 (m，6Η)，3.51 (q， ，4·43 (s，2H)，6.47-6.52 (m，1H)， J==8.0 Hz，1H)，7.26 (d，J=8.2 Hz， 丨，7·58 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.64 (d， ’ 8·〇5 (s，1H)，9.44 (s，1H)。實測 ^63。C32H38N6〇 χ 1.2 H2〇 χ 3.0 -100. 88752.doc 200418813 CF3CO〇H計算值 c，51 49; Η，4 94; N，9 48%。[α]〇17二2 0.872, MeOH] 〇 化合物54 : N，N-二乙基-4_[(3)-卜哌畊基[3-[(2w奎啉基甲基） 胺基]苯基]-甲基];g盛胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物5a (2〇9毫克，0.45 毫莫耳）、2-喹啉甲醛（77·6毫克，〇·49毫莫耳）及十硼烷（16.4 毫克，0.13毫莫耳）獲得TFA鹽之化合物54(162毫克，38%產 率）。此物質自CH3CN/H20凍乾獲得黃色固體。純度 (HPLC):>98%;光學純度（對掌性 HPLC): >99% ; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.07 (br t? J=6.7 Hz, 3H)? 1.23 (br t5 J=6.6
Hz，3H)，2.59 (br s，4H)，3.18 (br t，J=4.4 Hz，6H)，3.52 (br q，
J=7.2 Hz，2H)，4.30 (s，1H)，4.89 (s，2H)，6.58 (dd，J=7.9, 2.1 Hz，1H)，6.72 (s，1H)，6·82 (d, J=7.4 Hz，1H)，7.04-7.12 (m， 3H)，7.36 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.85-7.93 (m，2H)，8.09 (td， J=7.8，1.2 Hz，1H)，8.22 (d，J=8.2 Hz，1H)，8.27 (d，J=8.4 Hz， 1H)，8.87 (d，J=8.6 Hz，1H)。實測值：C，50.15; H，4.57; N， 7.46。C32H37N50 x 1.1 H20 x3.6 CF3C〇〇H計算值 C，50.20; H， 4.60; N，7.47%。[a]D17=+20.8度[c 0.726, MeOH]。 化合物55: 4-[(R)-[3-[(2,2-二苯基乙基）胺基]苯基M-哌畊基 甲基]-N，N-二乙基芊醯胺 88752.doc -101 - 200418813
使用化合物17之相同方法並使用中間物5b (251毫克， 〇.54毫莫耳）、二苯基乙醛（0.11毫升，0.62毫莫耳）及十硼烷 (21.6毫克，0.18毫莫耳）獲得TFA鹽之化合物55 (186毫克， 39%產率）。此物質自ch3CN/H20凍乾獲得白色固體。純度 (HPLC):>96%;光學純度（對掌性 Hplc): >99%; 4 NMR (400
MHz5 CD3OD) δ 1.06 (br t3 J=7.0 Hz, 3H)? 1.22 (br t? J=7.0 Hz，3H)，2.65 (br s，4H)，3.19-3.28 (m，6H)，3·51 (br q，J=7.2 Hz，2H)，3.79 (d，J=7.6 Hz，2H)，4.24 (t，J=7.6 Hz，1H)，4.38 (s，1H)，6.65 (dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，6.86 (s，1H)，6·91 (d， J=7.6 Hz，1H)，7.14 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.17-7.23 (m，2H)， 7.23-7.3 5 (m，10H)，7.55 (d，J=8.2 Hz，2H)。實測值：C，56·89; H，5·33; N，6.32。C36H42N40 x 0.7 H20 x 2.8 CF3COOH計算 值C，56·87; H，5.30; N，6.38%。[a]D18=+2.5度[c 1.023, MeOH]。 化合物56 : ^[(^[^[[[‘（丨，^二甲基乙基）苯基]甲基]胺基] 苯基]-卜♦呼基甲基]_N,N-二乙基苄醯胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物5b (254毫克 88752.doc -102- 200418813 0.54¾莫耳）、4-(1,1-二甲基乙基）苯甲醛（〇ι〇毫升，〇, 6〇毫 莫耳）及十硼烷（21.6毫克，0.18毫莫耳）獲得TFA鹽之化合物 5 6(326毫克，70%產率）。此物質自（：：113〇>^112〇凍乾獲得白 色固體。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性hplc) : >99% ;【H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.09 (br t，J二6.7 Hz，3H)，1.22 (br t，J=6.5 Hz，3H)，1.30 (s，9H)，2·63 (br s，4H)，3·21-3·27 (m，6H)，3.52 (br q，J=7.0 Hz，2H)，4.45 (s，2H)，4·49 (s，1H)， 7.02 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.25-7.36 (m，7H)，7.40 (d，J=8.4 Hz， 2H)，7.50 (d，J=8.0 Hz，2H)。實測值：c，49.54; H5 4.95; N， 5.67。C33H44N4〇 x 0.7 H2〇 x 4.2 CF3C〇〇H計算值 C，49;52; H， 4.98; N，5.58%。[a]D19=-9.23度[c 1.387, MeOH]。 化合物57 : N，N-二乙基-4-[(R)-|>[[(4-苯氧基苯基）甲基]胺 基]苯基]-1-哌畊基甲基]芊醯胺
使用化合物17之相同方法並使用中間物5b (252毫克， 0.54毫莫耳）、4-苯氧基苯甲醛（0·10毫升，0.59毫莫耳）及十 硼烷（21·6毫克’ 0.18毫莫耳）獲得TFA鹽之化合物57 (269毫 克’ 56%產率）。此物質自ch3CN/H20凍乾獲得白色固體。 純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性 HPLC): >99% ; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.07 (br t, J=6.4 Hz, 3H)? 1.21 (br t, j=6.4 Hz，3H)，2.60 (br s，4H)，3.17-3.27 (m，6H)，3.51 (br q， -103 - 88752.doc 200418813 J=6.6 Hz，2H)，4.42 (s，1Η)，4·44 (s，2H)，6.90-7.00 (m，5H)， 7.07 (s，1H)，7.09-7.17 (m，2H)，7.24-7.38 (m，7H)，7.46 (d， J=8.0 Hz，2H)。實測值：C，58.02; H，5·40; N，6.77。C35H4〇N4〇2 x 0.5 H2〇 x 2.3 CF3C〇OH 計算值 C，58.01; H，5·32; N，6.83% 。[a]D17=-19.7度[c 1.340, MeOH]。 化合物58 : N，N-二乙基-4-[(R)_[4_(2 -丙缔基)-1-旅啡基][3_(丙 基胺基）-苯基]甲基]爷驢胺
化合物50 (54.8毫克，〇·13毫莫耳）之ch3CN (4毫升）溶液 冷卻至0°C。添加三乙胺（22.4微升，〇·ΐ6毫莫耳）及晞丙基溴 (11.6微升，0.13毫莫耳），且反應溫至室溫並攪拌2.5小時。 反應接著濃縮且殘留物溶於CHeh並以水洗滌2次。有機相 以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化 以5%至50%乙腈之含〇·ΐ%三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙 酸鹽之產物並凍乾獲得吸濕性白色固體之化合物毫 克，5丨％產率）。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性HpL^ :>99% ;巾 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.01 (t，J==7 4 叫 3H)， 1.09 (br t，J=6.6 Hz，3H)，1.22 (br t，】=6.7 Hz ] 7Π π 一 2H)，2.38 (一以一心 6H), 3.44-3.57 (m, 4H),3.78 (d, 1=7.0 Hz, 2H), 4.5V (s, 1H), 88752.doc -104- 200418813 5.57-5.63 (m，2H)，5.87-6.00 (m，1H)，7.20 (dt，J=7.4, 1·9 Hz， 1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.41-7.50 (m，3H)，7.56 (d，J二8.2 Hz，2H)。實測值：C，51.99; H，5.85; N，7.25。C28H4()N4〇 x 0.8 H2〇 x 2.7 CF3C〇〇H 計算值 c，52.04; H，5·79; N，7.27%。 [oc]D17=-2.6度[c 1.03, MeOH]。 化合物59 : 4-{(R)-(3-胺基苯基）[4-(2-甲氧基乙基）哌畊-^ 基]甲基卜N，N -一乙基字騷胺
於5毫升微波爐小瓶中添加中間物朴（1.7克，4.29毫莫耳） 之DMF (4¾升）接著添加碳酸_(119克，8·58毫莫耳）及2_
溴乙基甲基醚（0.53毫升，5.58毫莫耳）。反應混合物在13〇。〇 φ 加熱1 5分鐘接著減壓濃縮。殘留物溶於二氯甲烷並以飽和 . 石反酸氫鈉洗滌接著以水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水，、， 過濾並減壓濃縮。管柱層析以4%甲醇之二氣甲燒溶離，獲 得所需產物（0.9克，46%產率）。 上述產物溶於乙醇/THF/水細4C1之混合物（21毫升）中 、、】加鐵（1 · 1克’ 19.8愛莫耳）。反應混合物在9〇t加熱5小 時丄接著冷卻至室溫，在碎藻土上過濾並減壓濃縮。殘留 物冷於乙乙g旨並以水洗務。有機相以無水硫酸納脫水， 88752.doc • 105 - 200418813 過滤並減壓濃縮。管柱層析以2%甲醇及1 % NH4〇H之二氯 甲烷溶離，獲得化合物59 (620毫克，74%產率）。純度 (HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 hPL〇215 nm): >99% ° lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t5 J = 7.52 Hz? 3H)? 1.12 (t, J=6.54 Hz? 3H)? 3.08-3.17 (br s? 3H)? 3.18-3.23 (m? 6H)? 3.29 (s5 3H), 3.26-3.32 (m? 3H)? 3.44-3.51 (br s5 1H)5 3.59-3.64 (m，3H)，5.38 (s，1H)，7.20 (d，J=7.42 Hz，1H)，7.26 (d，J-8.01 Hz，2H)，7.43 (t，J=7.81 Hz，1H)，7.47-7.54 (br s， 3H)，7.59 (d，J=7.62 Hz，1H)。實測值：c，52 41; H，7 54; N, 9·16。C25H36N4O2 x 3.2HC1 x 1·8Η2〇 計算值 C 5234·!·! 752. Ν，9.77%。[a]D17=-7.0度[c 0.50, Me〇H]。 化合物60 : 4-{(R)-(3-胺基苯基）[4_(3-甲氧基丙基）哌畊_1β 基]甲基}-Ν，Ν-二乙基苄醯胺
杰5 4升彳政波爐小瓶中添加中間物处（1.7克，4.29毫莫耳） 之DMF (3¾升）接著添加碳酸鉀（119克，8·58毫莫耳）及卜溴 -3-甲氧基丙烷（0.85克，5.58毫莫耳）。反應混合物在i3〇t 加熱15分鐘接著減壓濃縮。殘留物溶於二氯甲烷並以飽和 碳酸氣鋼洗;條接著以水洗條。有機相以無水硫酸鈉脫水， 過滤並減壓漢縮。管柱層析以3%甲醇之二氯甲燒溶離，獲 -106- 88752.doc 200418813 得所需產物（1.67克，83%產率）。 上述產物溶於乙醇/THF/水/NH4C1之混合物（3.5毫升）中 並添加鐵（2.0克，35.6毫莫耳）。反應混合物在9〇它加熱5小 時’接著冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾並減壓濃縮。殘 留物溶於乙酸乙酯並以水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水 過漉並減壓濃縮。管柱層析以2%甲醇及1% NH4〇H之二
氯甲烷溶離，獲得化合物60 (240毫克+140毫克（93%純度） ，24%產率）。純度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌 性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 0.98 (t，J=6.64 Ηζ，3Η)，1.11 (t，J=7.03 Ηζ，3Η)，1.86-1.94 (m，2Η)， 3.12-3.16 (br s，3H)，3.17-3.21 (M，9H)，3.22 (s，3H)， 3.41-3.46 (br s，1H)，3.47-3.54 (br s，3H)，5.38 (s，1H)，7.21 (d，J=7.03 Hz，1H)，7.27 (d，J=7.62 Hz，2H)，7.44 (t，J=7.91 Hz，1H)，7.52-7.57 (br s，3H)，7.59-7.66 (br s，1H)。實測值：C，
50.17; H，7·48; N，8.70。C26H38N4〇2 x 4.0HC1 x 2.1H2〇計算 值C，50.18; H，7.48; N，9.00%。[a]D17=-7.i度[c 0.52, MeOH]。 化合物61 ·· N，N-二乙基-4-[(R)-[4-(2-甲氧基乙基-1-哌畊基] [3-(丙胺基）-苯基]甲基]芊醯胺
化合物59 (93.0毫克，0.22毫莫耳）、丙酸（0.016毫升，0.22 88752.doc -107- 200418813 毫莫耳）及十硼烷（8.0毫克，0.065毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶 液在室溫攪拌1 6小時。反應濃縮接著經矽膠短栓柱過遽使 用4 · 1 C Η2 C12. M e〇Η作為;谷離液。濃縮適當溶離份且殘留物 藉逆相層析純化以5 %至5 0 %乙腈之含〇 · 1 %三氟乙酸之水溶 離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得吸濕性略黃色固體
之化合物61 (90毫克，51%產率）。純度（HPLC) : >95% ;光 學純度（對掌性 HPLC) : >93%。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1·01 (t，J=7.5 Ηζ，3Η)，1.09 (br t，J=6.9 Ηζ，3Η)，1.22 (br t， J=6.6 Hz，3H)，1.70 (六峯，J=7.6 Hz，2H)，2.44 (br s，2H)，2.98 (br s，2H)，3.19-3.28 (m，5H)，3.34-3.40 (m，3H)，3.38 (s, 3H)， 3.52 (br q，J=6.6 Hz，4H)，3.68-3.73 (m，2H)，4.55 (s，1H)， 7.12-7.18 (m，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.40-7.46 (m，3H)， 7.56 (d，J=8.2 Hz，2H)。實測值：C，50.65; H，6·08; N，7.02。 C28H42N4〇2 x 1·4Η20 x 2.6 CF3C〇OH計算值 C，50.58; H， 6·06; N，7.11%。[a]D18=-0.6度[c 0.688, MeOH] 〇
化合物62: N，N-二乙基-4-[(R)-[4-(3-甲氧基丙基）-l·哌畊基] [3-(丙胺基）苯基]甲基]爷酿胺
使用化合物61之相同方法並使用化合物60 (86.0毫克， 0.20毫莫耳）、丙醛（0.014毫升，0.19毫莫耳）及十硼烷（7.2毫 88752.doc -108 - 200418813 克’ 0.059¾莫耳）獲得TFA鹽之化合物62 (89毫克，55%產率） 。此物貝自CH3CN/H2〇凍乾獲得吸濕性略黃色固體。純度 (HPLC)>97% ’ 光學純度（對掌性 HpLC) :〉93% ; iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.01 (t，4 Hz，3H)，i 〇9 加 t，J=6 6 取， 3H)，1.22 (br t，J=6.6 Hz，3H)，1.70 (六暮，J=7.6 Hz，2H)， 1.95-2.04 (m，2H)，2.39 (br s，2H)，3.01 (br s，2H)，3.15-3.28 (m，8H)，3.33 (s，3H)，3.45-3.61 (m，6H)，4.55 (s，1H)， 7.10-7.16 (m，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.37-7.44 (m，3H)， 7.57 (d，J=8.0 Hz，2H)。實測值：C，53·22; h，6·76; N，7.48。 C29H44N402 X 2·0 H2〇 x 2.0 CF3COOH計算值 c，53.22; H， 6·77; N，7·52%。[a]D17=-i.5度[c 〇·779, MeOH]。 化合物63 : 4-[(S)-[3-(環庚基胺基）苯基](哌畊-^基）甲基] -NN -二乙基卞酸胺
依據化合物24所用之方法合成，但使用中間物5a。殘留 物藉逆相層析純化，使用10%至45%乙腈之含〇.1%三氣乙酸 之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之 化合物63。純度（HPLC):>99% ;光學純度（對掌性HPLC): >99% ； !H NMR (400 MHz, CD3〇D) 1.06 (t5 J-6.54 Hz? 3H)? 1.19 (t，J=6.64 Hz，3H)，1.40-1.49 (m，2H)，1.53-1.63 (m，6H)， 1.65-1.75 (m，2H)，1.89-1.97 (m，2H)，2.60-2.66 (m，4H)， -109 - 88752.doc 200418813 3.18-3.26 (m，6H)，3.45-3.52 (m，2H), 3.52-3.59 (m, 1Η)，4·54 (s，1H)，7·13 (dt，J=7.37，1.68 Hz, 1H)，7.31 (d，J=8.4〇 Hz， 2H)，7.38-7.47 (m，3H)，7.53 (d，J=8.20 Hz，2H)。實測值：c， 52.27; H，5·72; N，6.94。C29H42N40 x 0·4Η2〇 x 2.9TFA計算值 C，52.21; H，5·75; N，7·00%。[a]D2()=+8.69度[c 0.61，MeOH]。 化合物64 : 4-[(3)-[>(環辛基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺
依據化合物25所用之方法合成，但使用中間物5a。殘留 物藉逆相層析純化，使用10%至45%乙腈之含〇 1%三氣乙酸 之水溶離。獲得三氟乙酸鹽之產物並凍乾獲得無色固體之 化合物64。純度（HPLC):〉99% ;光學純度（對掌性HpLC): >99% ; W NMR (400 MHz，CD3OD) 1·〇6 (t，卜6 74 Hz，3H)， i 19 (t，Ρ6·69 Hz，3H)，1·4(Μ·52 (m，3H)，6〇 (m, 4H)， 1 6〇.1<76 (m5 5H)5 1.80-1.90 (m, 2H)5 2.58^2.66 (m? 4H)? 3 18-3·25 (m，6H)，3·45-3·53 (m，2H)，3.6l-3.66 (m，即，4 % (s，1H)，7.20 (ddd，J=7.81，2.15, 0.98 Hz，1H)，7 32 ⑷卜8 47
Hz, 2H), 7·45 J=7.B1 Hz, 2H), 7.49 (br s, iH), 7.51.7 55 (m> 3H)〇f，Hi：C, 53.11; H, 6.01; N, 6.85 〇 c^N.O x 〇5H2〇 x 2.8TFA計算值 C，53.12; H，5.00; N，6 96%。[a]D20= +8.09度[c 〇·45, Me0H]。 88752.doc -110- 200418813 化合物65 : N，N-二乙基-4-[(S)_{3-[(3-笨基丙醯基）胺基]苯 基}(哌畊-1-基）甲基]苄醯胺
依據化合物41所用之方法合成，但使用中間物5a。殘留 物藉快速層析純化，使用25%甲醇之二氯甲烷，增高至40% 甲醇之二氯甲烷溶離。產物使用2m HC1之乙醚轉化成鹽酸 鹽，獲得無色固體之化合物65。純度（HPLC):>99% ;光學純 度（對掌性 HPLC): >99%;巾 NMR (400 MHz, CD3OD) 1.06 (t， j=6.64 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.88 Hz，3H)，2.61 (t，J=7.66 Hz， 2H)，2.56-2.67 (m，4H)，2·95 (t，J=7.66 Hz，2H)，3.18-3.26 (m， 6H)，3.45-3.53 (m，2H)，4.41 (s，1H)，7.13-7.16 (m，2H)， 7.19-7.24 (m5 6H)3 7.30 (d? J=8.30 Hz? 2H)3 7.52 (d? J=8.20
Hz，2H)。實測值：C，61.14; H，6.86; N，9.10。C3iH38N4〇2 x 2.9HC1 x 〇·3Η2〇計算值 C，61.06; H，6·86; N，9.19%。[a]D20= -0.96度[c 0.73, MeOH]。 化合物66 : 4-[(R)-(3-胺基苯基）[4_(2-丙烯基）^哌畊基]甲 基]-N，N-二乙基爷酿胺
-111 - 88752.doc 200418813 於在微波爐小瓶中之含中間物4b (212毫克）之丙g同（2毫 升）溶液中，添加碳酸铯（261克，1·5當量）及烯丙基溴（55微升 ’ 1 · 2當量）。反應加熱至12 0 °C歷時5分鐘接著濃縮。殘留物 /谷於一氯甲纪（2 0宅升）並以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 〇毫升） 及水（20毫升）洗滌。有機層脫水（MgSCU)，過濾並濃縮。藉 快速層析純化以30%至50%丙酮之己烷溶離，獲得無色泡沐 之烯丙基化產物（191毫克，82%產率）。 上述產物溶於乙醇/THF/水/飽和氯化铵之混合物（2毫升 ’ 4:2:1:1比例）中並置入微波爐小瓶中。於反應中添加鐵（26 耄克，1 · 1當量）且反應在140°C加熱10分鐘。反應經矽藻土 過濾並添加二氯甲烷/飽和氯化銨。有機層脫水（MgS〇4)， 過濾並濃縮。藉快速層析以30%至50%丙酮之己烷溶離，獲 得無色泡沫之化合物66(101毫克，53%產率）。純度（HPLC) :>99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99%。4 NMR (400 MHz， CDC13) 1·〇6-1·15 (m，3H)，1.16-1.27 (m，3H)，2.30-2.60 (m， 6H)，3.00 (d，J=6.32 Hz，2H)，3·19-3·32 (m，2H)，3.48-3.57 (m， 2H)，4.11 (s，1H)，5.11-5.20 (m，2H)，5.85 (ddt，J=17.16 Hz， 1〇·25 Hz，6·57 Hz，1H)，6.52 (ddd，J=7.82 Hz，2.25 Hz，1.07 Hz，1H)，6.72-6.75 (m，1H)，6.78-6.82 (m，1H)，7.05 (t，J=7.64 Hz，1H)，7.27 (d，J=8.21 Hz，2H)，7.43 (d，J=8.20 Hz，2H)。實 測值：C，58·49; H，7.24; N，10.49。C25H34N4〇 x 3.0 HC1，0·2 C4H1()〇 計算值 C，58·38; H，7·41; N，10.56%。[a]D2G=+6·09 度[c 0.852, MeOH]。 化合物67 : 4-[(R)-(3-胺基苯基）[4-(3 -甲基_2-丁婦基）-1-旅畊 •112- 88752.doc 200418813 基]甲基]-n，n-二乙基芊醯胺
依據化合物66之方法合成但使用1-溴-3-甲基丁 -2-埽替代 烯丙基溴。自206毫克中間物4b產生95毫克化合物67。純度 (HPLC) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99%。屯 NMR (400 MHz，CD3OD) 1.06 (m，3H)，1.19 (m，3H)，1.63 (s，3H)， 1.70 (s，3H)，2.13-2.77 (m，8H)，2.96 (d，J=7.54 Hz，2H)， 3.18-3.26 (m，2H)，3.43-3.52 (m，2H)，4.11 (s，1H)，5.16-5.24 (m，1H)，6·51 (d，J=7.67 Hz，1H)，6.72 (d，J=7.68 Hz，1H)， 6.80 (s，1H)，6.97 (t，J=7.67 Hz，1H)，7.25 (d，J=8.23 Hz，2H)， 7.49 (d，J=7.68 Hz，2H)。實測值：C，56.55; H，7.33; N，9.59 ° C27H38N4〇 x 3.8HC1，〇·1 H20, 0.1 C10H4O 計算值 C，56.51; H，7.44; N，9.62%。[a]D20=+5.68度[c 0.545, Me〇H]。 化合物68 : 4-[(R)-(3-胺基苯基）[4-(環丙基甲基）-1-哌畊基] 甲基]-N，N-二乙基苄醯胺
-113 - 88752.doc 200418813 於中間物4b (198毫克）之1，2-二氯乙烷溶液中添加環丙烷 甲酸（75微升，2當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（2 12毫克，2 “里）。反應在室溫攪拌2 0小時接著以二氯甲燒（2 〇毫升）稀 釋並以飽和碳酸氫鈉（1〇毫升）洗滌。有機層經脫水（MgSCU) ’過濾並濃縮。粗物質溶於乙醇/四氫吱喃/水/飽和氯化銨 之混合物（2毫升，4:2:1:1比例）並置入微波爐小瓶中。於溶
液中添加鐵且反應加熱至14〇°C歷時1〇分鐘。重複此程序， 添加新鮮鐵直至反應完全。反應經矽藻土過滤並添加二氯 甲燒/飽和碳酸氫鈉。分離有機層，脫水（MgS04)，過濾並 濃縮。經快速層析以7〇%丙酮、5%甲醇、3%濃氫氧化銨、 22%己烷溶離，獲得無色泡沫之化合物68(50毫克，兩步驟
產率24%)。純度（HPLC) : >99% ;光學純度（對掌性HPlc) :>99%。NMR (400 MHz，CD3OD) 0.07-0.13 (m，2H)， 〇·46-〇·53 (m，2H)，1.06 (t，J=6.56 Hz，3H)，1.19 (t，J=6.84 Hz， 3H)，2.24 (d，J=6.70 Hz，2H)，2.25-2.98 (m，8H)，3.16-3.26 (m， 2H)，3.41-3.56 (m，2H)，4·13 (s，1H)，6.51 (ddd，J=8.〇l，2.34, 0.98 Hz5 1H)? 6.72 (dt, J=7.62? 1.17 Hz, 1H), 6.80 (t5 J=1.95
Hz，出)，6.96 (t，J=7.81 Hz，1H)，7.26 (d，J=8.39 Hz，2H)，7.50 (d，>8·〇ι Hz，2H)。實測值：C，56·28; H，7.33; N，9.49。 C26H36N4〇 x 3·8 HC1，0.4 C4H10〇計算值 C，56·30; H，7.50; N， 9·52%。[a]D2°=+5.61 度[c 0.641，MeOH]。 化合物69 : N，N-二乙基-4-[(R)-[4-(2-丙烯基）-1-哌畊基] 嘍吩基甲基）胺基]苯基]甲基]-芊醯胺 88752.doc -114- 200418813
於化合物66 (80毫克）之l，2-二氯乙烷（5毫升）溶液中添加 2-嘍吩甲醛（22微升，1.2當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（83毫 克，2當量）及2滴乙酸。反應在室溫攪拌2〇小時接著以二氯 甲燒（2 0毫升）稀釋並以飽和碳酸氫鋼（1 〇毫升）洗務。有機層 經脫水（MgSCU)，過濾並濃縮。殘留物藉逆相層析純化，以 10%至45%乙腈之含0.1 %三氟乙酸之水溶離。獲得三氟乙酸
鹽之產物並凍乾獲得無色固體之化合物69 (59毫克，40%產 率）。純度（HPLC) : >99% ;光學純度（對掌性HPLC) : >99% 。4 NMR (400 MHz，CD3OD) 1.06 (t，J=6.74 Hz，3H)，1.19 (t， J=6.74 Hz，3H)，3·17_3·26 (m，2H)，3.45-3.53 (m，2H)，3.73 (d， J=7.42 Hz，2H)，4.32 (s，1H)，4.53 (s，2H)，5.54-5.61 (m，2H)，鲁❿ 5.89 (ddt，J=17.27，9.82，7.26 Hz，1H)，6.68 (ddd，J=7.94， 2.15, 0.78 Hz，1H)，6.81-6.86 (m，2H)，6.91 (dd，J=5.08, 3.51 Hz，1H)，6.94-6.99 (m，1H)，7.09 (t，J=7.81 Hz，1H)，7.23-7.30 (m，3H)，7·46 (d，J=8.21 Hz，2H)。實測值：C，52.32; H，5.51; N，7.16。C30H38N4OS x 1.6H20, 2.3CF3CO〇H計算值 C，52.35; H，5.52; N，7.06%。[a]D20=-1 8.03度[c 0.743, Me〇H]。 化合物70 : N，N-二乙基-4-[(R)-[4-(3-甲基-2-丁烯基）-1-裱畊 基][3-[(2-噻吩基甲基）胺基]苯基]甲基]-芊醯胺 88752.doc -115- 200418813
使用化合物67及利用化合物69所述之方法合成。純度 (HPLC) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99%。4 NMR
(400 MHz, CD3OD) 1.06 (t9 J=6.61 Hz, 3H), 1.19 (t? J=6.61 Hz，3H)，1·76 (s，3H)，1.82 (s，3H)，2.11-2.27 (m，2H)，
2.89-3.14 (m，4H)，3.14-3.26 (m，2H)，3.32-3.42 (m，2H)， 3.45-3.54 (m，2H)，3.71 (d，J=7.93 Hz，2H)，4.27 (s，1H)，4.47 (s，2H)，5.22-5.29 (m，1H)，6.56 (ddd，J=7.94 Hz，2.37 Hz， 1.02 Hz，1H)，6.68-6.71 (m，1H)，6.77 (t，J=2.20 Hz，1H)，6.91 (dd5 J=5.07 Hz5 3.38 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m5 1H), 7.02 (t, J=7.77 Hz，1H)，7.21 (dd，J=5.07 Hz，1.19 Hz，1H)，7.26 (d， J=8.05 Hz，1H)，7.47 (d，J=8.12 Hz，2H)。實測值：C，59·49; H， 6.40; N，7.85。C32H42N4〇 x 0.7H2〇 1.4 CF3COOH 計算值 C， 59·46; H，6·42; N，7.97%。[a]D20=_20.30度[c 0.650, Me〇H]。 化合物71 : 4-[(R)-[4-(環丙基甲基）-1-哌畊基][3-[(2-嘧吩基 甲基）胺基]苯基]甲基]-Ν，Ν-二乙基-芊醯胺
-116- 88752.doc 200418813
使用化合物68及利用化合物69所述之方法合成。純度 (HPLC) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC) : >99%。4 NMR (400 MHz? CD3OD) 0.39^0.44 (m? 2H), 0.72-0.78 (m, 2H)? 1.04-1.10 (m，1H)，1·〇7_1.11 (m，π)，1.22 (t，J=6.99 Hz，3H)， 2.20-2.36 (m，2H)，2.91-3.08 (m，2H)，3.04 (d，J=7.49 Hz，2H)， 3.06-3.19 (m，2H)，3.21-3.30 (m，2H)，3.46-3.60 (m，4H)，4.33
(s，1H)，4.52 (s，2H)，6.62 (dd，J=8.00, 2·44 Hz，1H)，6.77 (d， J=7.58 Hz，1H)，6.83 (t，JUl Hz，1H)，6.94 (dd，J=5.04, 3.53 Hz，1H)，6.98-7.00 (m，1H)，7.07 (t，J=7.80 Hz，1H)，7.25 (dd， J=5.00, 122 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.17 Hz，2H)，7.50 (d，J=8.16 Hz，2H)。實測值：C，53.58; H，5.46; N，7.10。C31H4〇N4OS x 0.70H20 2.4CF3COOH 計算值 C，53.55; H，5.50; N，6.98%。 [a]D2°=-19.74度[c 0.947，MeOH]。 化合物72 : 4-{(SH3-(環己基胺基）苯基Π4-(環丙基甲基）哌 口井-1-基]甲基}-Ν，Ν-二乙基爷S盛胺
於化合物27 (250毫克，0.56毫莫耳）之乙腈（8毫升）溶液中 ，添加三乙胺（92.7微升，〇·67毫莫耳）。溶液冷卻至〇°C接著 添加溴甲基環丙烷（53·5微升，〇·56毫莫耳）。反應混合物攪 拌隔夜接著減壓濃縮。殘留物溶於二氯甲虎並以水洗條。 88752.doc -117- 200418813 有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓濃縮。進行管柱層 析以5%甲醇之二氯甲烷溶離，獲得化合物72 (229毫克，82% 產率）。純度（HPLC_2 15 nm) ·· >99% ;光學純度（對掌性只卩[〇 215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0.34- 〇·40 (m， 2H)，0.65-0.71 (m，2H)，0.99-1.04 (m，3H)，1.14 (t，J-6.83 Hz, 3H)，1.30-1.35 (m，6H)，1.61-1.64 (m，1H)，1.75-1.78 (m，2H)， 1.85-1.90 (m，2H)，2.46-2.54 (br s，1H)，2.95-3.03 (br s，6H)， 3.10-3.18 (br s5 2H), 3.37-3.44 (br s? 5H)? 3.54-3.60 (br s? 2H)，7.27-7.31 (m，3H)，7·50-7·53 (m，3H)，7.64-7.68 (m，2H) 。實測值：C，59.91; H，8·10; N，10.28。C32H46N40 x 3.2HC1 x 1.1H20 計算值 C，60·13; h，8·10; N，8.76%。[a]D16=+12.4 度[c 0.51，Me〇H]。 化合物73 : 4-[(S)-[3-(環己基胺基）苯基](4-丙基哌畊―卜基） 甲基]-N，N-二乙基苄醯胺
在^孤下，於丙醛（40·6微升；〇·56毫莫耳）及化合物2 ?5〇笔克’〇:56*莫耳)之二氯乙烷中添加三乙醯氧基$ 氫化納（380毫克，179毫莫耳… =)。反應^物授拌隔夜接著以飽和碳酸氫納洗雜心 水洗蔽。有機相以無水硫酸麵脫水，過滤並減壓濃縮“ 88752.doc -118 - 200418813 行管柱層析以5%甲醇之二氣甲烷溶離，獲得化合物73 (1 69 毫克，62%產率）。純度（HPLC-215 nm) ·· >99% ;光學純度（對 掌性 HPLC-215 nm) : >99%。屯 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 0.99 (t，J=7.91 Ηζ，2Η)，1·10-1.16 (m，3Η)，1.28- 1.33 (m，4Η)， 1.61-1.65 (m，4H)，1.75-1.79 (m，4H), 1.83-1.90 (m，4H)， 2.97-3.01 (m，2H)，3.13-3.15 (m，2H)，3.17-3.28 (m，8H)， 3.42-3.46 (m5 2H), 3.52-3.54 (m? 1H), 5.08 (s5 1H)? 7.24-7.29 (m，3H)，7·48-7.51 (m，3H)，7.55-7.57 (m，1H)，7.62 (d，J=7.42 Hz，1H) ° 實測值：c，56·59; H，7·89; N，8.25。C31H46N40 x 4.3HC1 x 〇.6H2〇 計算值 c，56.56; H，7.89; N，8.51%。[oc]D16= + 14.5度[c 0.50, MeOH]。 化合物74 : 4-[(SH3-(環己基胺基）苯基](4-乙基哌畊-1-基） 甲基]-N，N-二乙基芊醯胺
使用化合物27 (250毫克，0.56毫莫耳）及利用化合物72之 方法合成。獲得163毫克；61%產率。純度（HPLC-215 nm) :>99% ;光學純度（對掌性 HpLC-215 nm) : >99%。iHNMR (400 MHz，CD3〇D) δ 〇·80 (m，1H)，1.19 (br s，11H)，1.59 (m， 2H)，1.88 (br s，5H)，3.14 (br s，11H)，3.50 (br s，4H)，4.11 (m， 1H)，7.31 (br s，3H)，7.67 (br s，5H)。實測值：C，53.63; H， -119- 88752.doc 200418813 7.55; N，8.05。C30H44N4〇 x 5.0HC1 x 0.7H2〇計算值 C，53·65; H，7.56; N，8.34%。[cc]D16=+12.7度[c 0.50, MeOH]。 化合物75 : 4-{(S)-(4-烯丙基哌畊-卜基)[3-(環己基胺基）苯基] 甲基}-N，N-二乙基苄醯胺
使用化合物27 (250毫克，0.56毫莫耳）及利用化合物72之 方法合成。獲得240毫克；88%產率。純度（HPLC-215 nm) :>97% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。iNMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.00 (t，J=6.44 Hz，3H)，1.13 (t，J=7.32 Hz，3H)，1.22-1.40 (m，5H)，1.58-1.63 (m，1H)，1.73-1.79 (m， 2H)，1.86-1.90 (m，2H)，2·94-3·11 (br s，2H)，3.12-3.19 (br s，
2H)，3·39-3·48 (br s，7H)，3.75 (d，J=6.83 Hz，2H)，5·49-5·53 (m，3H)，5·54 (dd，J=11.91，10.54 Hz，1H)，5.87-5.91 (m，2H)， 7.27-7.33 (m，3H)，7.49 (t，J=7.91 Hz，1H)，7.55-7.59 (m，2H)， 7.67-7.72 (m，2H)。實測值：C，56·15;Η，7·58; N，8.34〇C31H44N4〇 x 4.4HC1 x 〇.8H20 計算值 C，56.11; H，7.60; N，8.44%。 [a]D16=+10.8度[c 0.48, MeOH]。 化合物76 : 4-[(SMM(環己基羰基）胺基]苯基}(哌畊-1-基） 甲基]-N，N-二乙基芊醯胺 88752.doc -120- 200418813
Η 在莖溫下’於中間物寧毫克’〇54毫莫耳)之二氯甲 邮毫升）溶液中添加三乙胺（0.15毫升，1〇8毫莫耳
(催化量）及環己㈣基氯（86微升，G64毫莫耳）。反應混合 物授拌5小時接著又添加三乙胺㈣8毫升，〇58毫莫耳）及 DMAP(催化量）。反應混合物授拌隔夜接著又添加環己燒談 基乳（28微升，0.21毫莫耳）。反應混合物擾_小時接著以 兩份飽和碳酸氫納水溶液洗滕。有機相以無水硫酸鋼脫水 ’過濾並減壓濃縮。進行管柱層析以2%甲醇之二氯甲烷溶 離獲得所需產物。 I ^ •讀 上述產物溶於二氯甲燒（1〇毫升）並添加tfa(i.5毫升）。反 應混合物攪拌3小時接著以飽和竣酸氫m次及以食 鹽水洗務-次。有機相以無水硫酸鈉脫水，職並減壓濃 縮。進行管柱層析以4.5%甲醇之二氯甲燒至5%f醇之二氯 甲垸溶離，獲得化合物76(214毫克，兩步驟產率83%)。純 度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性HPLC_215 _ ：>99〇/0〇1ΗΝΜΚ(40〇ΜΗζ,〇Β3〇0)δ〇.98(^=7.52Ηζ 3Η)
Ml (t, 1=7.62 Hz, 3^^.^.,.34^3^^.37-1.42 (. 2H) m.64 (m, 1H)，(m，4H), 2 i8 2 3 i ㈨叩 3-10-3.17 (brs,lH), 3.18.3.24 (m>6H)>3>25.3 33 (brs 88752.doc -121 . 200418813 3'48'3*52 (m, 2H)? 5.08 (s, 1H)? 7.19 (d, J=5.86 Hz, 2H), 7·26-7·31 (m，3H)，7.57 (d，J=7.62 Hz，2H)，7.84-7.87 (m，1H) 〇 貝 /則值：C，55.91; H，6.99; N，8.86。C29H40N4〇2 x 4.0HC1 計算值 C，55 95; h，7·12; N，9.00%。[a]D17=+8.3 度[c 0·52, Me〇H] 〇 化合物77 : 4-[(SM3-[(環己基乙醯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]、N，N-二乙基芊醯胺
在主溫下於中間物5a (250毫克，0.54毫莫耳）之DMF (5毫 升）/谷液中添加環己基乙酸（92毫克，0.65毫莫耳）、DIPEA (〇.38笔升，2·16毫莫耳）及ΗΑΤυ(0·31克，〇81毫莫耳）。反
^ a物彳見拌22小時接著減壓濃縮。殘留物溶於二氯甲垸 以氫氧化鈉（2N)洗滌接著以^^丨洗滌。有機相以無 杈瓜酸鈉脫水’過濾並減壓濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（1 〇 毛升）及/济加TFA (1·5毫升）。反應混合物檀掉4小時接著以 飽和碳酸氫鈉洗條。古 ’、 有機相以典水硫酸鋼脫水，過漉並減 I辰、偈進仃&柱層析以5%甲醇之二氣甲烷溶離，獲得, 口物77 (242毛克，兩步驟產率92%)。純度（HPLC-215 m 99%，光予純度（對掌性HPLC-215 nm) : >99%。4N〜 (400 MHz, CD3〇D) °*87^〇.93 (m, 2H)? 0.98 (t, J=7.13 Hz, 88752.doc ' 122- 200418813 3H)，1.08-1.14 (m，3H)，12(M.23 (m，2H), 1.52-1.71 (br s， 6H)，1.72-1.77 (m，1H)，2.12 (d，J=7.03 Hz，2H)，3.09-3.14 (m， 2H)，3.18-3.23 (m，6H)，3.26-3.33 (br s，3H)，3.48-3.52 (m， 1H)，5·08 (s，1H)，7.20 (d，J=4.49 Hz，2H)，7.24-7.31 (m，3H)， 7.57 (d，J=7.81 Hz，2H)，7.83 (s，1H)。實測值：C，58.11; H, 8·99; N，7.46。C30H42N4O2 x 0.4HC1 x 6.5H2〇計算值 C5 57.90; H，8.97; N，9.00%。[a]D17=+4.6度[c 0.46, Me〇H]。
化合物78 : 4-[(S)-{3-[環己基（甲基）胺基]苯基}(哌畊-1-基） 甲基]-Ν，Ν-二乙基苄醯胺
在室溫下，於中間物5a (300毫克，0.64毫莫耳）之ι，2-二 氯乙規（15毫升）中添加環己酮（0·2〇毫升，丨.93毫莫耳）、三 乙驢氧基硼氫化鈉（〇·43克，2〇5毫莫耳）及乙酸（37微升； 0.64毫莫耳）。反應混合物攪拌6小時接著以兩份飽和碳酸氯 鋼洗)條。有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾並減壓濃縮。進 行管柱層析以4%甲醇之二氣甲烷溶離，獲得所需產物。 在室溫下，於上述產物（320毫克，0.58毫莫耳）之甲醇（6 毫升）溶液中添加甲醛（37%於HW中）（130微升，ι·74毫莫耳） 。反應混合物揽拌3 0分鐘接著添加十、j：完（4 3毫克，q 3 5古 莫耳）。反應混合物攪拌18小時接著減壓濃縮。殘留物溶於 88752.doc -123 - 200418813 二氯甲烷接著以飽和碳酸氫鈉洗滌。有機相以無水硫酸鈉 脫水，過濾並減壓濃縮，獲得296毫克粗物質。此粗物質溶 於二氯甲烷（10毫升）並添加TFA(1.5毫升）。反應混合物攪拌 2.5小時接著添加飽和碳酸氫鈉。有機相以無水硫酸鈉脫水 ’過漉並減壓濃縮。進行管柱層析以5%甲醇及1% NH4OH 之二氯甲燒溶離，獲得化合物78 (211毫克，兩步驟產率78%)
。純度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。士 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0·98 (t，J=7.13 Hz， 3H)，1·11 (t，J=7.52 Hz，3H)，1.21-1.32 (br s，5H)，1.51-1.58 (m，3H)，1.71-1.86 (br s，2H)，3.11-3.18 (m，5H)，3.22-3.33 (br s，3H)，3·41-3·45 (m，3H)，3.47-3.55 (bi* s，2H)，4.48 (s，3H)， 5.08 (s，1H)，7.27 (d，J=8.40 Hz，3H)，7.49-7.52 (m，3H)， 7.56-7.67 (br s，1H)，7.77-7.88 (br s，1H)。實測值：C，54.78; H，7·71; N，8.57。C29H42N40 x 4.1HC1 x 1.3H2〇計算值 C， 54·80; H，7·72; N，8.81%。[a]D17=+17.9度[c 0.52, MeOH]。 化合物79 : 4-[(R)-{3-[環己基（甲基）胺基]苯基}(哌畊-1-基） 甲基]-N，N-二乙基苄醯胺
Η 使用中間物5b (250毫克，0.54毫莫斗）及利用化合物78所 述之方法合成。獲得189毫克；兩步驟產率79%。純度 88752.doc -124- 200418813 (HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。巾 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0.98 (t，J = 7.13 Hz，3H)， 1.11 (t，J二7.52 Hz，3H)，1.21-1.32 (br s，5H)，1.51-1.58 (m， 3H)? 1.71-1.86 (br s, 2H)? 3.11-3.18 (m? 5H), 3.22-3.33 (br s? 3H)，3.41-3.45 (m，3H)，3.47-3.55 (br s，2H)，4.48 (s，3H)， 5.08 (s，1H)，7.27 (d，J=8.40 Hz，3H)，7.49-7.52 (m，3H)， 7.56 - 7.67 (br s，1H)，7.77-7.88 (br s，1H)。實測值：C5 53.87; H，7.45; N, 8.39。C29H42N4〇 x 4.8HC1 x 0.5H2〇計算值 C， 53.86; H，7.45; N，8.66%。[a]D16=-16.3度[c 0.51，MeOH]。 -125 - 88752.doc

Claims (1)

  1. 200418813 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物或其醫藥可接受性鹽
    R係選自C3.6燒基、C6_1()芳基、C2_9雜芳基、C6-1G芳基 -Ci_4火元基、〔2·9雜芳基-Cw燒基、C3_i〇環燒基、C3-IG環燒 基-Cw 烷基、R8-C(=0)-、R8-S( = 0)2-、R8-S(=0)-、 R8-NHC( = 〇）-、R8-C( = s)-及 R8-NH-C( = S)-，其中 R8係選自 C3-6纟元基、C6-1Q方基、C2-9雜芳基、C6-10芳基-C卜4燒基、
    C2·9雜芳基-Ci·4燒基、Cno環燒基及C3]()環燒基-Cb4燒基 ，其中定義R1及R8之該Cw烷基、C6-1()芳基、C2_9雜芳基 、C6-10方基-。1_4燒基、C2-9雜方基- Ci_4燒基、C3-1G環：ί完基 及C3-IG壤奴基-^1_4燒基係視情沉經一或多個選自-R、 -N〇2、-OR、-Cl、-Br、，I、-F、-CF3、-C(=0)R、-0( = 0)01^ 、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S( = 〇)R 、-CN、_0H、_C(=〇）〇R、-C( = 〇）NR2、_NRC(=〇)R 及 -NRC( = 〇）-〇R之組群之基取代，其中R獨立選自_H、Ci 6 烷基及苯基； R2係選自-Η及視情況經一或多個選自南春 ^ ^ ^ N -CF3' -OH 88752.doc 200418813 、Cn坑氧基及函素所成組群之基取代之c16垸基；及 R3係選自-H、CN6烷基-0_c( = 0)-、Cl_6烷基、c3_6環烷 基及C3-6環坑基- Ci_4燒基，其中該Ci_6燒基- 〇_C( = 〇）-、Ci_6 统基、Cw環烷基及Cw環烷基-Cl_4烷基係視情況經一或 多個選自CN6烷基、_化Cw烷基、-N02、-CF3、Cu烷 氧基及卣素之基取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中
    R1係選自C3-6烷基、C6_1G芳基、c2_6雜芳基、C6_1G芳基 -Cw烷基、c2_6雜芳基-Cw烷基、C3_1G環烷基、c3_1G環烷 基-Cw烷基，其中該Cw烷基、c6-10芳基、（：2_6雜芳基、 C6_1Q芳基-Ci·4烷基、C2·6雜芳基-Cw烷基、C3-1()環烷基及 C3-1Q環燒基-Ci·4燒基係視情況經一或多個選自C1-4燒基 、鹵素、-CF3、-OH、Ci·3燒氧基、苯氧基及鹵素之基取 代；
    R2係選自-H及Ci_3烷基；及 R3係選自-H及Cu烷基-0-C(=0)_。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物， 其中R1為R9-CH2_ ’其中R9係選自苯基、p比淀基、p塞吩 基、吱喃基、咪。坐基、三峻基、p比嘻基、癌峻基、N-氧 離子-p比淀基、爷基、ρ比淀基甲基、p塞吩基甲基、咬喃基 甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、p塞唑基 甲基及N-氧離子比啶基甲基，其視情況經一或多個選自 Cn4烷基、鹵素、-CF3、-OH、CN3烷氧基、苯氧基及鹵 素之基取代；及 88752.doc 200418813 R2及R3為鼠。 4.如申請專利範圍第3項之化合物， 其中R9係選自芊基、苯基、吡啶基、嘍吩基、呋喃基 、味唆基、？比咯基及P塞峻基’其視情況經一或多個選自 Cw烷基、鹵素、-CF3、-OH、Ci-3烷氧基、苯氧基及鹵 素之基取代。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中
    R9係選自爷基、苯基、ρ比淀基、p塞吩基、吱喃基、咪 唑基、吡咯基及嘍唑基。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1係選自C3_6烷基、C3_1G環烷基及C3-1G環烷基-Cw烷基 ，其中該C3_6烷基、C3_1()環烷基及C3_1G環烷基-C^烷基係 視情沉經一或多個選自Cm烷基、鹵素、-CF3、-OH、Cb3 烷氧基、苯氧基及函素之基取代； R為-H及Ci_3坑基；及
    R為-H、基、C3-6環燒基及C3-6環燒基-Ci_4燒基 ’其中遺Ci_6坑基、C3-6環fe基、C3-6環燒基-Ci-4燒基係 視情況經一或多個選自Ci-4烷基、鹵素、-CF3、-OH、Cb3 fe氧基、苯氧基及画素之基取代。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中 R1係選自1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基 、2-甲基-1-丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及 環壬基； R2係選自-H、甲基、乙基、1-丙基及2·丙基；及 88752.doc 200418813 R3係選自-Η、甲基、乙基、烯丙基、3,3-二甲基-缔丙 基、環丙基甲基、2-甲氧基-乙基及3-甲氧基-1-丙基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1 係選自 r8-c(=o)-、R8-s(=〇）2-、r8-s(=o)-、 R8-NHC( = 0)-、r8_c( = s)-及 R8-NH-C( = S)-，其中 R8係選自 C3-6烷基、c6_1G芳基、c2_6雜芳基、C6-1G芳基烷基、 C2·6雜务基- Cwfe基、Cm環燒基及Cno環燒基- 基 ~ ’其中該c3_6烷基、c6_10芳基、c2_6雜芳基、（：6·10芳基-Cl 4 $元基、C2-6雜芳基- Ci-4燒基、C3-6環燒基及C3-6環燒基-Ci 4 燒基係視情況經Ci_4烷基、鹵素、-CF3、-OH、Cm烷氧 基、苯氧基及1¾素取代； R2為-H ;及 R3係選自-H及Cu烷基-0-C(=0)-。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中
    R係選自苯基、芊基、苯乙基及環己基，其中苯基、 卞基、苯乙基及環己基係視情況經一或多個選自甲基、 甲氧基及li素之基取代。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自下 列所成組群： N，N_二乙基-4-((S)-哌畊_1-基{3-[(1，3-嘧唑-2-基甲基）胺 基]苯基}甲基）芊醯胺； N，N-二乙基-4-((R)-哌畊-1-基{3-[(1，3-噻唑-2-基甲基）胺 基]苯基}曱基）芊醯胺； 4-[(S)-[3-(芊基胺基）苯基](哌畊-丨-基）甲基ρΝ，Ν-二乙基 88752.doc -4- 200418813 节酿胺； N，N-二乙基-4-((R)-哌畊-1-基{3-〇塞吩-2-基甲基）胺基] 苯基}甲基]苄醯胺； N，N-二乙基-4-((S)-哌畊-1-基{3-[(噻吩-2-基甲基）胺基] 苯基}甲基]芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(S) - {3-[(2-吱喃基甲基）胺基]苯基}(旅畊 -1-基）甲基]芊醯胺；
    4-[(R)-〇(芊基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基]-N，N-二乙基 N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(2-呋喃基甲基）胺基]苯基}(哌畊 -1-基）甲基]芊醯胺； N，N-二乙基-4-((R)-哌畊-1-基{3-[(噻吩-3-基甲基）胺基] 苯基}甲基]苄醯胺； N，N-二乙基-4-((S)-哌畊-1-基{3-[(噻吩-3-基甲基）胺基] 苯基}甲基]苄醯胺；
    N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(3-呋喃基甲基）胺基]苯基}(哌畊 -1-基）甲基]芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(2-苯基乙基）胺基]苯基}(哌畊+ 基）甲基]芊醯胺； 4-[(R)-{3-[(環己基甲基）胺基]苯基}(喊呼_ι_基）甲基 ]-N，N -二乙基爷龜胺； N，N-二乙基-4-[(R)_哌畊-1-基（3-{[4-(三氟甲基）芊基]胺 基}冬基）甲基]爷酿胺； 4-[(RM3-[(環戊基甲基）胺基]苯基}(哌畊^基）甲基 88752.doc 200418813 ]-N，N-二乙基苄醯胺； 4 [(S) {3 [(環己基甲基）胺基]苯基}(旅畊_卜基）甲基 ]-N，N-二乙基；驢胺； 4-[(R)-{3-[(J|己，丨·烯基甲基）胺基]苯基丨（哌畊·ι_基） 甲基]-Ν，Ν-二乙基苄醯胺； Ν，Ν-二乙基冰[(S)_{3吖甲基（苯基）胺基]苯基丨（哌畊小基) 甲基]芊醯胺；
    Ν,Ν —乙基4-[(s)-{3-[乙基（苯基）胺基]苯基} (π辰呼—1 _基) 甲基]芊醯胺； N，N-二乙基_4-[(RH3外甲基（苯基）胺基]苯基}(哌畊小 基）甲基]爷S藍胺； N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[乙基（苯基）胺基]苯基}(哌畊小 基）甲基]苄醯胺； 4-[(R)-{3-[(環己基甲基）胺基]苯基}(哌畊-^基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺；
    4-[(R)-[3-(環戊基胺基）苯基](哌畊-^基）甲基]-队义二 乙基爷g盛胺； 4-[(RH3-(環庚基胺基）苯基](哌畊-^基）甲基]-队义二 乙基爷Ϊ藍胺； 4-[(RM3-[(環辛基胺基）苯基](哌畊小基）甲基]-N，N-二 乙基爷S蠢胺； 4-[(R)-[3-[(環壬基胺基）苯基](哌哜小基）甲基]-队义二 乙基Ψ酿胺； 4-[(S)-[3-(環己基胺基）苯基](喊畊_1_基）甲基]-N，N-二 88752.doc 200418813 乙基苄醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(4-甲基苯基）胺基]苯基}(哌畊_；μ 基）甲基]芊醯胺； Ν，Ν-二乙基-4-[(S)-{3-[(4-甲基苯基）胺基]苯基}(哌畊 基）甲基]芊醯胺； 4-[(R)-{3-[(3-氯苯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]_n，N-二乙基卞龜胺，
    4-[(S)-{3-[(3-氯苯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]-N，N-二乙基爷sS胺； 4-[(11)-{3-[(2-氟苯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]-队1 二乙基爷S盘胺； 4-[(S)-{3-[(2-氟苯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]-N，N-二乙基爷S盘胺； 4-[(R)-[3-(苯甲醯基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基]-N，N-二 乙基苄醯胺；
    N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(苯基乙醯基）胺基]苯基}(哌畊 -1-基）甲基]芊醯胺； 4-[(S)-[3-(苯甲醯基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基]-N，N-二 乙基爷胺； Ν，Ν-二乙基-4-[(S)-{3-[(苯基乙醯基）胺基]苯基}(哌畊-1-基）甲基]芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(2 -甲基-2 -苯基丙酸基）胺基]苯 基}(哌畊-1-基）甲基]芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-(3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基}苯基） 88752.doc 200418813 (哌畊-1-基）甲基]芊醯胺； 4-[(R)-{3-[(環己基乙龜基）胺基]苯基}(喊呼-1 —基）甲基] -N，N-二乙基苄醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-{3-[(3-苯基丙醯基）胺基]苯基}(哌畊 -1·基）甲基]芊醯胺； 4-[(R)-{3-[(環己基羰基）胺基]苯基}(旅呼-1_基）甲基] -Ν,Ν-二乙基芊醯胺；
    Ν，Ν-二乙基-4-[(R) - {3-[(苯基續驢基）胺基]苯基} (♦畊 -1-基）甲基]芊醯胺； 4-[(R) - {3-[(苯績醯基）胺基]苯基}(咬畊小基）甲基]-N，N-二乙基芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(S)-{3-[(苯磺醯基）胺基]苯基}(哌畊小基) 甲基]苄醯胺； 4-[(R)-{3-[(苯胺基幾基）胺基]苯基}(嗓^井-1_基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺；
    4-[(R)-{3-[(苯胺基硫代羰醯基）胺基]苯基}(哌畊-^基） 甲基]-N，N-二乙基苄醯胺； N，N-二乙基-4-[(S)-l-哌畊基[3-(丙基胺基）苯基]甲基]芊 醯胺； 4-[(S)-[3-(二丙基胺基）苯基]-1-旅呼基甲基]_n，N-二乙 基苄醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-l-哌畊基[3-(丙基胺基）苯基]甲基]芊 醯胺； 4-[(11)-[3-(二丙基胺基）苯基]-1-哌畊基甲基]_队1^二乙 88752.doc 200418813 基爷s盛胺； N，N-二乙基-4-[(S)-l-哌畊基[3-[[[4-(3^比啶基）苯基]甲 基]-胺基]苯基]甲基]芊醯胺； 队^二乙基-4-[〇[3-[[[4-(11^咪唑-1-基）苯基]甲基]胺 基]-苯基]-1-哌畊基甲基]苄醯胺； 队1^二乙基-4-[(8)-1-哌畊基[3-[(2-喳啉基甲基）胺基]苯 基]-甲基]盔胺；
    4-[(R)-[3-[(2,2- 一冬基乙基）胺基]苯基]_1_喊呼基甲基] -N，N -二乙基爷酿胺； 4-[(RM3-[[[4-(l，l-二甲基乙基）苯基]甲基]胺基]苯基] -1-哌畊基甲基]-N，N-二乙基芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(RH3-[[(4-苯氧基苯基）甲基]胺基]苯基] -1-哌畊基甲基]芊醯胺； N，N-二乙基-4-[(R)-[4-(2-丙晞基）-1_哌畊基][3-(丙基胺 基）-苯基]甲基]爷g盛胺； 4-{(R)-(3-胺基苯基）[4-(2-甲氧基乙基）哌畊-^基]甲基丨龜 -N，N -二乙基爷縫胺； 4-{(R)-(3-胺基苯基）[4-(3 -甲氧基丙基）喊啡基]甲基} -N，N -二甲基爷g盛胺； N，N- —乙基-4-[(R)_[4-(2 -甲氧基乙基-1-喊p井基][3_(丙胺 基）-苯基]甲基]爷驢胺； N，N - 一乙基-4-[(R)-[4-(3-甲氧基丙基）-1_喊p井基][3·(丙 胺基）苯基]甲基]苄醯胺； 4-[(S)-[3-(環庚基胺基）苯基](旅_-l-基）甲基]_n，N-二乙 88752.doc 200418813 基爷酿胺； 4-[(S)_[3-(環辛基胺基）苯基](哌畊-1-基）甲基]-N，N-二乙 基苄醯胺； N，N-二乙基-4-[(S)-{3-[(3-苯基丙醯基）胺基]苯基}(哌畊 -1-基）甲基]盡胺； 4-[(R)-(3-胺基苯基）[4-(2-丙晞基）-1-哌畊基]甲基]-N，N-二乙基爷胺；
    4-[(R)-(3-胺基苯基）[4-(3-甲基-2- 丁烯基）-1-哌畊基]甲 基]-N，N-二乙基芊醯胺； 4-[(R)-(3-胺基苯基）〇(環丙基甲基）-1-成畊基]甲基] -N，N-二乙基芊醯胺； N，N - — 乙基-4-[(R)-[4-(2-丙缔基）-1-峰呼基][3-[(2-ρ塞吩 基甲基）胺基]苯基]甲基]-芊醯胺；
    Ν，Ν_ 二乙基-4-[(R)-[4-(3-甲基-2- 丁烯基）-1-哌畊基] [3-[(2-噻吩基甲基）胺基]苯基]甲基]-芊醯胺； 4-[(11)-[4-(環丙基甲基）-1-哌畊基][3-[(2-噻吩基甲基）胺 基]冬基]甲基]-N，N-< —乙基-卞酸胺； 4-{(3)-[3-(環己基胺基）苯基][4-(環丙基甲基）哌畊-1-基] 甲基}-N，N-二乙基节酿胺； 4-[(S)-[3-(環己基胺基）苯基](心丙基哌呼小基）甲基] -Ν,Ν--一乙基卞酸胺； 4-[(S)-[3-(環己基胺基）苯基](4-乙基哌呼-1-基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺； 4-{(S)-(4-烯丙基哌畊-1-基）[3_(環己基胺基）苯基]甲基} 88752.doc -10- 200418813 -N，N-一乙基苄g盘胺； 4-[(S)-{3-[(環己基羰基）胺基]苯基}(哌畊小基）甲基] -N，N- 一乙基节Si胺； 4-[(S)-{3-[(環己基乙醯基）胺基]苯基}(哌畊基）甲基] -N，N-一乙基爷酸胺； [(S) {3-[環己基（甲基）胺基]苯基丨（旅叫卜基）甲基] -N，N-二乙基芊醯胺； 4-[(R)-{3-[環己基（甲基）胺基]苯基}(哌啩_丨_基）甲基] -N，N- 一乙基爷龜胺； 其對映異構物及其醫藥可接受性鹽。 n_如中請專利範圍第H〇Jf中任一項之化合物，係作為醫 藥。 ·« 12· -種如申請專利範圍第H〇項中任一項之化合物用〜、 k供/口療疼痛、焦慮或耳能性胃腸障礙之醫藥之用途。 13· -種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第項中任一 項之化合物及醫藥可接受性載劑。 M. -種於溫血動物中治療疼痛之方法，包括之步驟為對需 此治療之該動物投予治泰古 3、 仅丁 / 口療有效τ〈如申請專利範圍 1-10項中任一項之化合物。 15. 一祕溫血動物中治療官能性胃腸障礙之方法，包括之 步驟為對需此治療之該動物投予治療有 專利範圍第“10項中任-項之化合物。 叫 16· 一種於溫血動物中治療焦慮之方法，包括之步驟… 此治療之該動物投予治療有效量之如令請專利範圍^ 88752.doc -11 200418813 1 -1 0項中任一項之化合物。 17. —種製造式II化合物之方法，包括： 〇
    NO, a)使式III化合物： 〇
    X 與式IV化合物在具有pKa大於1 5之鹼存在下反應
    N0o 其中X為齒素。 18. —種製備式VI化合物之方法 〇
    NO, 2 N VI， -12- 88752.doc 200418813 包括：使式II化合物： 〇
    與式VII化合物在s〇x2存在下反應： Η
    ΥΠ 形成式VI化合物， 其中 R3係選自-Η、Cw烷基-0-C( = 〇）-、Ci_6烷基、C3_6環烷 基及c3_6環烷基-Cw烷基，其中該Cw烷基-o-cpopcw 烷基、（：3_6環烷基及C3_6環烷基-Cw烷基視情況經一或多 個選自Cw烷基、鹵化Cb6烷基、-N02、-CF3、Ci_6烷氧 基及1¾素之基取代；及 X為鹵素。 19. 一種製備式I化合物之方法， 〇
    r 88752.doc - 13 - 200418813 包括：使式VIII化合物：
    VIII 與R9-CHO在還原劑存在下反應，形成式I化合物： 其中 R1為R9-CH2-，其中R9係選自苯基、吡啶基、遠吩基、 呋喃基、咪唑基、三唑基、吡咯基、嘧唑基、N-氧離子 -p比淀基、爷基、p比淀基甲基、p塞吩基甲基、咬喃基甲基 、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、P塞唑基甲基 及N-氧離子-吡啶基甲基，其視情況經一或多個選自cN4 烷基、鹵素、-CF3、-OH、Cy烷氧基、苯氧基及鹵素之 基取代； R2為-H ;及 R3係選自Cw烷基-〇-C( = 〇）-、Cl_6烷基、c3 6環烷基及 c3_6環燒基-Cw燒基，其中該Cl 6烷基-〇-c(=〇)-、Cl 6烷 基、Gw環烷基及Cw環烷基_(^_4烷基視情況經一或多個 選自基、画化Cb6烷基、_N〇2、、C"烷氧基 及鹵素之基取代。 20. —種製備式IX化合物之方法， -14- 88752.doc 200418813
    包括：使式VIII化合物：
    與εΛυ-χ或R8-Y-〇-Y-R8反應，形成式IX化合物： 其中 X為鹵素； Y係選自-c(=o)-及-s(=o)2-; R8係選自c3_6烷基、C6_1Q芳基、C2_6雜芳基、C6_1()芳基 -Ci_4燒基、C2-6雜芳基基、C3-IG環鍵*基、及C3-IO 環烷基-Cw烷基；其中該c3_6烷基、c6_1()芳基、c2_6雜芳 基、C6_1Q芳基-CN4烷基、C2_6雜芳基-Ci_4烷基、c3_1()環烷 基及C3_1G環烷基-Cw烷基係視情況經選自Cw烷基、鹵素 -15 - 88752.doc 200418813 、-CF3、-〇H、Ci_3烷氧基、苯氧基及i素之基取代；及 R3係選自Cu烷基-〇-C( = 〇）-、Ci_6烷基、C3-6環烷基及 C3-6環烷基-Cw烷基，其中該Cw烷基-〇-C( = 〇）-、CU6烷 基、c3_6環燒基及c3_6環燒基-Cw垸基係視情況經一或多 個選自CN6烷基、鹵化CN6烷基、-N〇2、-CF3、Cw烷氧 基及自素之基取代。 2 1 · —種製備式IX化合物之方法，
    包括：使式VIII化合物：
    與R8-Z反應形成式IX化合物： 其中 -16- 88752.doc 200418813 Z係選自-NCO及-NCS ; Y係選自—CpC^NH -及- · R8係選自C3-6垸基、C6，芳基、雜芳基、C61Q芳基 -Ci_4烷基、Cw雜芳基-Cm烷基、環烷基及C3_1Q環烷 基-Cm烷基；其中該烷基、芳基、〔Η雜芳基、 芳基-Cl·4烷基、Cw雜芳基，Ci、4烷基、環烷基及 Cw環烷基-Cl_4烷基係視情況經Ci 4烷基、鹵素…CF3、 -OH、c!·3坑氧基、苯氧基及鹵素取代，·及 R係選自Cu燒基-〇-c(=o)-、c“6燒基、c3 6環烷基及 C3-6%纪基- Ci_4燒基’其中該Ci-6燒基- 〇-C( = 〇)-、C1-6淀 基、C；3_6環燒基及C3·6環燒基基係视情況經一或多 個選自CN6烷基、鹵化Cb6烷基、-N〇2、-cf3、Cb6烷氧 基及自素之基取代。 17- 88752.doc 200418813 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    88752.doc
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