TW200418537A - Bacterial attachment reduction to biomaterials and biomedical devices - Google Patents
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Description
200418537 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制微生物附著至包括生物醫學裝置（諸 如隱形眼鏡）之生物材料表面之方法及組合物。 叙而δ，本發明係關於一種改質生物材料或據此所形 成之醫學裝置表面之方法，以降低細菌附著的表面親和 力。本發明包括用於處理生物材料以減少細菌附著性之低 離子強度組合物。 本發明包括一種以組合物處理生物醫學材料或裝置表面 之方法，該組合物包括含有疏水性或親水性基團之聚醚材 料。本發明另外係關於一種抑制細菌附著至生物醫學裝置 表面上之方法，其中該生物醫學裝置的表面與離子強度約 200 m〇som/公斤至約4〇〇 m0som/公斤之水溶液中的聚醚接 觸反應。 【先前技術】 咸信細菌附著至生物材料表面上是造成相關醫學裝置感 染的原因之一。已發現，易受感染之醫學裝置之實例包括 眼科用鏡片（諸如隱形眼鏡，或眼内水晶體、眼内植入物）、 膜及其他薄膜、導管、口腔保護器、假牙襯墊、組織置換 物、心臟瓣膜等。雖然該等裝置經過多年持續研究及發展， 但不同微生物附著至特異性生物材料或裝置上的程度仍難 以預測。 因此，熟識技藝者業已明白生物材料的化學及物理特性 會景> 響微生物附著至表面上及感染的能力。抑制細菌附著
O:\S8\88073.DOC 200418537 至不同生物裝置（範圍從牙科及醫學植入物或修補裝置至 水中細菌處理系統）上的各種方法揭示於Dearnaley所申請 之美國專利第5,945，153號；Homola等人所申請之美國專利 第5,961，958號及第5,980,868號；Dearnaley中請之美國專利 第5,984,905號；Hultgren等人所申請之美國專利第 6,001，823號；Tweden等人所申請之美國專利第6,〇13，1〇6 號；及Robertson等人所申請之美國專利第6,〇54,〇54號。 f貝用眼科產品之微生物附著會造成感染而產生微生物性 的角膜炎’諸如細菌或棘阿米巴所造成者，或潰瘍性角膜 炎。例如，當配戴隱形眼鏡者清潔隱形眼鏡不夠時，當鏡 片上所載附的細囷增加至會在鏡片上形成生物薄膜殘餘物 時，問題就產生了。在形成生物薄膜的情況下，並非所有 鏡片清潔液的強度都足以殺死殘餘的細菌，隱形眼鏡亦殘 留會污染鏡片及隱形眼鏡盒之感染性角膜炎的生物，諸如 棘阿米巴。與隱形眼鏡配戴有關之此等問題會產生其他可 月b具有潛在性隱形眼鏡相關的併發症，包括無菌滲透及隱 形眼鏡誘發的急性紅眼症（CLARE)。因此，咸欲發展一種 能抑制微生物附著至生物材料及生物醫學裝置（諸如隱形 眼鏡、隱形眼鏡盒等）上之方法，及前述方法所用之對應組 合物。 依據前述，在技藝中咸已知構築此種醫學裝置或以此種 醫學裝置所用的特定類型之物質會影響慣用消費應用上之 生物相容性，例如，增加隱形眼鏡表面的親水性已知會增 加濕潤性，及增加配戴隱形眼鏡的舒適感。
O:\88\88073.DOC 200418537 醫學I置已知習慣上係由水凝膠或非-水凝膠兩種主要 類別的物質或生物物質製備而成。水凝膠的定義是種具有 含水、吸水及保逢平衡狀態之水合、交互連結的聚合物系 統。非-水凝膠的定義是不會吸取相當水含量之物質。通 常，水凝膠的物理特性變異性大，但主要用水含量測定之， 範圍約10%水重量比至約90%水重量比。咸已發現因為此特 性使得水凝膠具有良好的生物相容性特性。 根據此種特性’水凝膠已全面應用於各式的生物醫學 上。水凝膠物質可用於形成、製備及製造眼科用鏡片、眼 内移植物、膜及其他薄膜、導管、口腔保護器、假牙襯墊、 組織置換物、心臟瓣膜、眼内移植物、膜及其他薄膜、子 宮帽、導管、口腔保護器、假牙襯墊、組織置換物、心臟 瓣膜、子宮内裝置、輸尿管修補器等。水凝膠特別可用於 軟式隱形眼鏡。 廣泛使用的隱形眼鏡有下列慣用的類別：（丨）硬式鏡片， 係由丙烯酸S旨聚合作用後所製備之物質（諸如聚甲基丙烯 酸甲酉旨（PMMA))形成，⑺硬質透氣（RGP)鏡片，係由丙稀 酸聚矽氧酯及甲基丙烯酸氟聚矽氧酯所形成，（3)軟式水凝 膠鏡片及（4)非-水凝膠彈性體鏡片。硬式及硬質透氣鏡片具 有相田低的瘵氣擴散作用，只吸收少量的液體，且鍵結至 L、心艮鏡巧洗/谷液成分的趨勢較低，相反地，軟式水凝膠 鏡片鍵結至隱形眼鏡清洗溶液中活性成分、淚膜物質及外 部污染物的趨勢較高。 生物相容性、表面特性及使用者高度舒適性標準特性是
O:\88\88073.DOC =二的及長戴型隱形眼鏡上重要的考量點。在 用配戴期間’隱形眼鏡表面容易累積或吸附來自 蛋白質物質及脂質’此種累積 Α<κ、 、高十甘… 貝儿積作用會造成眼睛不舒 = 炎。蛋白麵包括：溶菌酵素、乳鐵蛋白、 白及所有淚液組成物。例行性的保養程序 清潔 ★刀疋田形眼鏡重複配戴-段長期時間後必須加以 >糸，以去除這些物質 、 長戴型隱形眼鏡是指持續配戴，在每曰就寢前沒有取下 =行消毒。典型地長戴型隱形眼鏡使用者持續接觸角膜 表皮細胞，直·至建議日期7天至30天。此步驟不同於每曰保 養程序者，其在睡覺前自眼睛中取出隱形眼鏡並消毒。 下列專利案中揭示不同類型的隱形眼鏡之清潔、去除蛋 白質沉積、消毒、保存溶液等。 所申言青之美國專利第6,323，165號中揭示用以阻斷 蛋白質物質沉積在親水性隱形眼鏡上的組合物及方法。前 所提及之組合物包含可選擇性鍵結至隱形眼鏡上之鎖水素 (polyquaternium)聚合物，及阻斷此沉積產生。 EUlS所申請之美國專利第4，168，112號中揭示適用於硬質 透氣(RGP)隱形眼鏡的隱形眼鏡溶液，其含有陽離子聚合 物，其可在硬片表面上塗覆或形成親水性多電解性複合 物。Elhs揭不一種試圖避免蛋白質吸附至隱形眼鏡表面上 以解決蛋白質沉積問題的方法，&種複合物作為類似水凝 膠”墊襯物”，被視為可增加鏡片的濕潤度、親水性及舒適 度，並且可減低黏膜蛋白吸附至鏡片表面上的趨勢。以仏
O:\88\88073.DOC 200418537 進一步揭示鎖水素聚合物及共聚物之用途，並將硬式隱形 眼鏡沁入聚乙烯基节基三甲基氯化銨溶液中，而後以蒸餾 水潤洗。
Smith等人申請之美國專利第4,443,429號中揭示市售名 稱為Merquat· RTM.100(換言之，其具有分子量約1〇,〇〇〇至 約1，000,000)之·一甲基>一丙細基氣化錢同聚物在隱形眼鏡 消毒液中的用途。本專利說明書中所陳述較佳的消毒液為 0.0004重量百分比至約〇·〇2重量百分比（4 ??111至2〇〇 ppm)。
Fix申請之美國專利第4,388,229號中揭示藉由去除所吸附 及阻基的化學性及生物物質，以更新鏡片用之隱形眼鏡溶 液，特別是吸附消毒液中之抗微生物藥劑。該專利案揭示 具有四級銨交換基團之強力鹼性陰離子交換樹脂之用途。 經過更新程序之後，用水、清潔及保存溶液處理鏡片，以 去除任何殘餘更新溶液。 分別由Mowrey-McKee等人所申請之美國專利第 5,〇96,607號及WO 94/13774中揭示四級銨作為抗微生物藥 劑之用途，貫際商業實務上典型地含量低於丨〇〇百萬分之一 (ppm) 〇 在隱形眼鏡保澄/調節溶液的領域中，咸亦已發現親水性 :疏水性聚乙时吸附至鏡片表面上，此表面交互作用（特別 是與某中薇牌為Plu_ie®之環氧乙烧·環氧丙&骨架之共 聚物）經商業上證明是為更舒適的鏡片材料，因為其具有較 高吸附的表面鍵結水。例如，Tsuzuki等人所中請之美國專 利第6,417，144號中揭示的隱形眼鏡溶液，其係由—種胺基
O:\88\88073.DOC •10- 200418537 _型㈣離子表面活㈣丨及至少—種非離子性表面活性 二所組成，諸如聚氧伸乙基-聚氧伸丙基骨架共聚物或對應 的衍生物。 附耆在)¾形眼鏡並經時累積的細菌會導致感染，因此， 抑制細菌附著的改盖方法是值 又。万沄疋傳統及長戴型隱形眼鏡使用上 —個重大的進展。 因此，實需要一種抑制微生物(諸如，細菌)附著至由前 岭制清™製之不同類 型醫學裝置表面上的方法。另一種需求是發展出不同類型 的化學組合物’用以處理生物材料降低細菌性附著。此組 口物亦可處理欲製成或形成最終或實際醫學裝置產品之前 所用之生物材料。 本發明揭示者克服了技藝中所遭遇到的問題。 【發明内容】 本發明係關於用以抑制及/或處理微生物附著至生物材 料及生物醫學裝置表面上之方法及組合物。 一般而言’本發明係揭示—種改質生物材料及醫學裝置 表面，以降低表面對細菌吸附親和力之方法。本發明包括 用以處理生物材料，以降低細菌附著之低離子強度組合物。 本發明包括以-種以組合物處理生物醫學材料或裝置表 面之方法，該組合物包括含有疏水性及親水性基團之聚峻 物質。 本發明另外包括一種抑制細菌吸附至生物醫學裝置表面 上之方法，其中係將生物醫 土奶西予叙置表面與溶於約2〇〇
O:\88\88073.DOC 200418537 m〇som/公斤至約4〇〇 聚ίι$接觸反應。 m〇s〇m/公斤離子強度之水溶液中的 本發明亦關於—: .^ 、種抑制細菌吸附至隱形眼鏡表面上之方 法’其包括將隱 ^ 、兄的表面施與聚醚，以便在隱形眼鏡 表面上形成聚醚的表面塗覆。 【實施方式】 本發明係關於用^ ^ 、用以抑制及/或處理微生物附著至生物材 料及生物醫學裝置夺而μ 1表面上之方法及組合物。 之本叙明係關於一抑制細菌吸附至生物醫學裝 置表面上的方法，其包括步驟有： [a] 事先以一化學藥劑或溶液處理生物醫學裝置的表 面，以便在表面上提供一反應基團；及 [b] 以/合於水溶液中的聚醚與表面上的反應基團反應， 此/、中的反應基團會與水溶液中的聚醚形成化學鍵結 交互作用。 t舍明亦關於-種抑制細菌吸附至隱形眼鏡表面上之方 法其包括將隱形眼鏡的表面施與聚鍵，以便在隱形眼鏡 表面上形成聚醚的表面塗覆。 矛、非另有疋義否則本專利說明書中所用之所有的技術 性、科學性及命名詞句均如技藝中慣用定義者。 本發明方法及組合物可適用及使用於各式的生物材料及 生物西學I置上。相關生物材料及生物醫學裝置的實例如 下所列。 根據本發明’生物裝置，，係指以具有能與生物組織、血
O:\88\88073.DOC -12- 200418537 液及黏膜長期接觸之物理化學特性之材料所形成之裝置。 適合本發明生物醫學裝置包括（但不偈限於）眼科用鏡片、眼 内移入物、膜及其他薄膜、導管、口腔保護器、假牙概塾、 支架、組織置換物、頻龍等。適合使用的眼科用鏡片 之不同類型實例包括（但不侷限於）眼内水晶體及隱形目艮鏡。 本發明係揭示在製造廣泛醫學裝置之前或之後，處理生 物材料之方法，其包括的實例（但不侷限於）眼科用鏡片、支 架、移入物及本專利說明書前所述之其他裝置。 例如，本發明方法及組合物可施用於傳統的隱形眼鏡類 別·（1)硬式鏡片，係由丙烯酸酯聚合作用後所製備之物 質（諸如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA))所形成，（2)硬質透氣 (RGP)鏡片，係由丙烯酸聚矽氧酯及及甲基丙烯酸氟聚矽氧 酯所形成，（3)軟式水凝膠鏡片及（4)非-水凝膠彈性體鏡 片。本發明方法特別適用於持續配戴約7至約30天之長戴型 的隱形眼鏡。 適合或適用於本發明不同方面之受質或成分物質包括 (但不侷限於）不同生物材料、生物醫學裝置、組合物的形 成、製備、調配物、生產等。 現今大部分上市的隱形眼鏡係以水凝膠所製。一如所 述’水凝膠物質特別易附著及累積細菌。軟式水凝膠隱形 眼鏡係由水凝膠聚合物物質所製，水凝膠的定義是含有處 於平衡狀態下水之交互連結聚合系統。一般而言，水凝膠 具有良好的生物相容性，換言之，在生物組織中不會產生 毋性、傷害性或免疫性反應的生物性或生物化學性相容。 O:\88\88073.DOC -13- 200418537 代表性慣用的水凝膠隱形眼鏡物質係由單體混合物進行聚 合作用後所製，單體混合物中包括至少一種親水性單體（諸 如，曱基丙烯酸、甲基丙烯酸2-羥基乙基酯（HEMA)、甲基 丙烯酸甘油酯、N，N-二曱基丙烯醯胺及乙烯基吡咯啶酮 (NVP)。以聚矽氧水凝膠為例情況下，製備共聚物之單體混 合物中除了親水性的單體外，還包括含有聚矽氧之單體。 通常，單體混合物包括交互連結之單體，換言之，具有至 少兩個可聚合基團的單體，諸如二曱基丙烯酸伸乙基乙二 醇酉旨、二甲基丙烯酸四伸乙基乙二醇s旨及乙基甲基丙稀 酸:乙烯基樓。另一種情況是，含有聚石夕氧單體或親水 性單體具有交互連結劑的功能。 在-個具體實例中，本發明包括—種以組合物（諸如㈣ 水溶液中之聚醚物質）處理生物醫學材料表面之方法，其中 此種不同聚醚含有疏水性及親水性基團，且可有效地抑制 細囷及蛋白質或脂質沉積物附著在生物材料表面上，諸如 fe形眼鏡表面。 在另-個具體實例中，本發明係關於__種抑制細菌吸附 %形眼鏡表面上之方法，其包括施與隱形眼鏡表面聚 -、’：以更在隱形眼鏡表面上形成聚趟表面塗覆。 適用於本發明之聚趟材料及相對定義如下所列。 :==_衍生自不同比例成分之環氧 所形成之骨架共聚物。此一及其個別成 二不同連結之親水性及硫水性化學官能基部分及
O:\88\88073.DOC -14- 200418537 一種特別類型的聚醚是商品名為Pluronic之泊洛沙姆。泊 洛沙姆包括Pluronics及反Pluronics。Plur〇nics為一系列的 ΑΒΑ骨架共聚物，其係由聚（環氧乙燒）_聚（貌氧丙燒）_聚（環 氧乙烧）所組成之骨架，而反Plur0nics則為一系列Bab骨架 共聚物，係由個別聚（環氧丙烷）_聚（環氧乙烷>聚（環氧丙烷） 骨架所組成。聚（環氧乙烷）、PE〇的骨架為親水性，然而聚 (環氧丙烷）、PPO的骨架則為疏水性。每一系列的泊洛沙姆 具有不同的PE0及PP0比例，其最後決定了該物質的親水性 -親脂性數值（HLB)。 另一特殊類別之聚醚為泊洛沙明（poloxamines)，其商品 名為Tetronic。這些聚醚含有pE〇及pp〇的骨架，含有由伸 乙基二胺部分所連結之骨架。 因此，較佳的聚喊材料之實例為市售骨架共聚物，其包 括（但不侷限於）泊洛沙姆及泊洛沙明。 根據本發明，假若_鍵結至生物醫學裝置表面上之鍵 強度^以維持所欲使用生物材料之表面，則聚醚鍵結至 生物醫學裝置表面之機制並不重要。聚醚材料之鍵結會在 =物醫學裝置表面（包括隱形眼鏡）上形成—層聚轉表面塗 復，例如’將聚峻材料（單 7十1早獨使用或與適用本發明之其他成 为聯合使用（諸如本專利查 "兄月曰中所疋義之成分材料））塗覆 至隱形眼鏡上有助於抑岳“ # 可了幻）土覆 、P制、、、田囷吸附至隱形眼鏡表面上。 一如技藝中所了解 卜解者，本發明所用，，鍵結，，之定義係指包 括·共彳貝鍵、氫鍵、於k 水性相互作用或其他化學或分子相 互作用。此種鍵結、化風八 予歲刀子相互作用可使聚醚材料（單
O:\88\88073.DOC -15- 200418537 獨使用或與適用本發明之其他成分聯合使用)在生物醫學 衣置上形成穩定或相當強力的表面塗覆。 另外，關於本發明聚醚材料，”鍵”及，，鍵結，，係指聚醚及生 物材料及生物裝置間的化學相互作用，其係指（但不褐限於） 在生物醫學裝置（其業已連結反應化學官能基團部份）及聚 齔（έ或不έ另外之連結劑，或亦連結反應化學官能基部分） 間形成化學性或相當穩定的複合物或其他相當穩定的化學 吸引力，其不侷限於某一特定的機制。 技藝中證明聚醚可用於不同的組合物（諸如隱形眼鏡溶 液、去蛋白質沉積溶液、消毒溶液、保存溶液等）中，以抑 制蛋白質或脂質沉積在生物材料表面上。 重要地，在本發明之前，組合物中聚醚在抑制細菌附著 在該等裝置表面上之用途尚未於技藝中證明。本發明含有 醚之聚合物業已發現具有強力免於細菌附著之特性（活 性）’附著至隱形眼鏡表面上之研究中在膿桿菌、金黃葡萄 球ii、黏質沙雷菌（&細菌上已獲得證 明。此效應出乎意料，因為細菌細胞壁係由大量的多醣或 έ有小畺短鏈胺基酸（諸如多酶間的鍵橋單位）之多醣所組 成。 根據本發明，典型的機制與生物醫學裝置及前所討論聚 醚間的化學鍵結相互作用有關，其包括（但不侷限於）離子化 學相互作用、共價相互作用、氫鍵相互作用、疏水性相互 作用及親水性相互作用。例如，經由生物材料表面疏水性 位置與聚醚疏水性基團間相互作用的各種化學或分子相互 O:\88\88073.DOC -16 - 200418537 作用’用於本發明之聚輯料可連結至生物材料的表面上。 與本發明化學材料（諸如聚合性材料）之共價連結或相互 作用存在於生物材料表面及水溶性聚㈣，據此，聚趟可 鍵結至生物材料表面上。共價連結的實例包括偶合劑（諸如 酯連結及醯胺連結）所提供之連結者。 經由氫鍵相互作用，聚醚亦可鍵結至生物醫學裝置表面 ^，這些氫鍵相1作用與位於生#醫學表面上之提供 氫鍵基團或氫鍵接受基團有關，或與連結至聚㈣料上的 化學官能基團部份有關。此提供氫鍵基團或氫鍵接受基團 如本專利說明書定義。 生物材料表面上的疏水性位置與？請上疏水性基團相互 作用會發生疏水性相互作用。 本發明一個具體實例係關於一種抑制細菌吸附至生物醫 學裝置表面上的方法，其包括步驟：[a]事先以一化學藥劑、 組合物或溶液處理生物醫學裝置的表面，以便在表面上提 供-反應基團；及以溶於水溶液中的聚輕與表面上的反應 基團反應，如此其中的反應基團會與水溶液中的聚醚形成 化學鍵結交互作用（諸如前所定義者）。 一位於本發明聚醚材料表面上的適當反應㈣或連結基團 實例包括（但不侷限於）聚合物形成作用時所形成的反應基 團，或在化學藥劑、組合物或溶液與生物醫學裝置表面間 經由事先處理所存聚合性表面之化學反應所形成或產生之 反應基團。 此種聚合性反應基團或連結基團實例包括（但不侷限於） O:\88\88073.DOC -17- 200418537 提供氫鍵表面基團（諸如羧酸、硫酸、磺酸、亞磺酸、胺基、 亞胺基及類似基團）。這些氫鍵相互作用包括發生在提供氫 鍵表面基團及聚醚化學官能基部分之間者，諸如鍵結至聚 蜒之連、、Ό。接叉氫鍵基團選自於含有吡洛啶酮基團、 二取代丙烯醯胺基團及聚醚基團。另外的連結藥劑或化學 連結實例包括（但不包括於）慣用化學偶合藥劑所提供者，諸 如酯連結及酿胺連結。 本發明所使用物質中不同官能基團部分間的表面連結 (換σ之例如，當連結至聚_材料或生物材料，或由生物 材料所形成之生物醫學裝置表面上）亦包含表面複合作 用。此表面複合作用實例包括（但不侷限於）以提供質子濕潤 劑處理由親水性單體及含聚矽氧單體之生物材料所產生之 反應產物’其中在沒有表面氧化作用處理步驟下，濕潤劑 會與親水性單體在生物材料表面上形成一錯合物。 在可以達到本專利說明書中所述聚醚物質的表面連結時 的條件下，本發明亦可使用其他長戴型用途上慣用之非-聚 矽氧水凝膠。 Λ 本發明亦可作為含有此等材料之清潔溶液、消毒溶液或 調節溶液及組合物之成分。據此，適合或適合使用之材料 成分貫例端視本發明特定用途所需特徵而定，其如下說明。 本發明所用組合物除了上述的聚醚之外，尚可包含一或 多種目刖常用於隱形眼鏡溶液中的成分，例如，抗微生^ 藥劑；張力調節劑；緩衝劑；螯合劑；ρΗ調節劑；黏度改 質劑及緩和劑及類似的物質，其可輔助眼用組合物而對使
O:\88\88073.DOC -18- 200418537 用者更為舒適及/或對其所欲用途更為有效。 處理fe形眼鏡之組合物通常包含一抗微生物藥劑。適合 本發明使用之抗微生物藥劑包括其抗微生物活性係經與微 生物有機體之化學或物理化學相互作用所產生之化學藥 劑，這些藥劑可單獨使用或聯合使用。 一特佳的抗微生物藥劑為己二烯酸（〇·丨5%)。其他已知抗 微生物藥劑包括已知之含有機氮藥劑，諸如雙胍胱類。雙 胍胱類包括游阿立西定（alexidine)、氯己定 (chlorhexidine)、六伸甲基雙胍胱之游離或鹽類，及其聚合 物，及/或前述之組合。雙胍胱類鹽類典型地包括葡萄糖 酸、硝酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、i化物及類似物。 較佳的雙胍胱類為六伸甲基雙胍胱，其為及此％ ’ Wilmington，DE產品，商品名為c〇_ciiTMcQ。通常，六 伸甲基雙胍胱聚合物（別稱為聚六伸甲基雙脈耽（pHM_ 聚胺基丙基雙胍胱（PAPB))的分子量最高約⑽，刪。另— 個已知主要的抗微生斗勿藥劑為不同的物質，名為鎖水素。 [0063]抗微生物藥劑的含量端視所採用的特定藥劑而 有所不同。以前述含有機氮藥劑而言’典型地，此藥劑所 存的濃度範圍約0.00,至約〇5%重量百分比，而更户地 則約0.0_3%至約0.05%重量百7分比。以己二婦酸而:，兩 要，高含量，典型地(ΜΠΜ重量百分比，更佳者U至〇而5 重夏百分比。較佳地的是’所使用的抗微生物藥劑含量可 至少部分減少所用調配物中的微生物數量。若有需要，抗 微生物藥劑採用消毒含量，其在4小時中至少可^少繼;
O:\88\88073.DOC -19- 200418537 數值，或更多而在1個小時中至少減少丨個對數值之微生物 生物負荷量。更佳地，消毒含量是當其使用於保養過程時， 以建議的浸泡時間後，而可以減少隱形眼鏡上微生物負荷 之含f(FDA化學消毒效率測試-1985年7月，隱形眼鏡溶液 指引草案）。 抗微生物藥劑的内含物不需達到抑制細菌性的附著性， 但所用的抗微生物藥劑至少能部分減少隱形眼鏡上所存的 微生物，且如所述，較佳是此所用藥劑為在4個小時中可減 少2個對數值之微生物生物負荷之消毒含量，而更佳者是在 1個小時中減少1個對數值之微生物生物負荷。 本叙明液恶隱形眼鏡溶液典型地係以等張藥劑調整至約 為正常淚液之等張性（約等於〇.9%氯化鈉溶液，或28%甘油 溶液）。此溶液實質上係單獨以生理食鹽水或與其他調整藥 劑調整成等張性的。眼用組合物較佳具有的滲透性約225 mOsm/公斤至400 m0sm/公斤，更佳者28〇公斤至32〇 mOsm/公斤。 組合物中包括螯合劑或隔離藥劑，以 與鏡片及/或蛋白質沉積反應而累積在鏡片上之：屬至： 子。此種較佳的物質實例包括（但不侷限於）乙二胺四乙酸 (EDTA)及其鹽類（雙鈉鹽），其通常所加入的含量範圍約 〇·〇1重量百分比至約0,2重量百分比。 本發明溶液及/或組合物之pH維持在pH=5 〇至8 〇範圍之 間較乜約pH=6.0至8.0，更佳者約ρΗ==6·5至7·8，最佳者的 ΡΗ值大於或等於7;可以添加適當的緩衝劑，諸如餐鹽、
O:\88\88073.DOC -20- 200418537 檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、參（羥基甲基）胺基甲烷（TRIS_鹼基） 及各式混合的磷酸緩衝液（其包括Na2HP04、NaH2P04及 ΚΗβΟ4之組合）及其混合物。當主要的抗微生物藥劑為 PAPB時’較佳為硼酸緩衝液。一般而言，緩衝劑使用的含 量範圍約0.05百分比至2.5重量百分比，較佳者〇1重量百分 比至1·5重量百分比。 本發明組合物可作為清潔、消毒或調節溶液及/或組合物 之一種成分，该等溶液及/或組合物亦可包含用於隱形眼鏡 调節及/或清潔溶液之已知成分之抗微生物藥劑、表面活性 劑、毒性調節劑、緩衝劑及類似物。清潔及/或消毒溶液之 適當調配物之實例揭示於Richard等人所申請之美國專利案 5’858’937號中’ 5亥文獻以全文方式併人本專利說明書參 考。較佳地，本發明組合物及/或溶液可調配成，，多重目的 之’谷液 八思扣δ亥專組合物及/溶液可用作為清潔、化學 性消毒、保存及潤洗隱形眼鏡。多重目的溶液之粘度較佳 低於75CPS，較佳者u5〇cps,更佳者u25cps，較佳地， 在組合物總量中具有至少95體積百分比的水。 組合物中可採用表面活性劑，以幫助去除在隱形眼鏡上 的蛋白質及脂質沉積，及外部的污染物。適合本發明使用 的表面活性劑可歸類成陽離子性表面活性劑、陰離子性表 面活性劑、非離子性表面活性劑及雙性表面活性劑，端視 其在液體溶液中的滋:艇此& — 旳，合解狀恕而定。在這些表面活性劑中， 歸類為陽離子性矣$、丰u μ . /性背，]之σ種表面活性劑（特 胺基酸衍生物組成之矣而、、羊^^丨 ν寸〜疋由 、 、/ 刮，也就是胺基酸類型的陽
O:\88\88073.DOC -21 - 200418537 離子性表面活性劑）習慣上係作為消毒清潔劑或消毒組合 物之用。甘油亦可為本發明中一種成分。適合用於根據本 么月、、且D物之雙性表面活性劑包括市售商品名為，，黯奶〇1 ” θ型之物質。其他有用之雙性表面活性劑實例為椰子油酿 丙基甜菜鹼，具有不同的購買來源。 根據前述’適合用於組合物中之各種其他表面活性劑可 茶考McCutche〇n,s清潔劑及乳化劑，心灿— Ed山on ’ McCutche〇n ，—出版公司，.R_，n丄 0742及CTTA國際美交士八4而 ， — τ、吴谷成分手冊，美容品、化妝品及香水協 會出版，華盛頓，DC。 、一或多種額外聚合性或非·聚合性緩和劑可選擇性地與 域成》組合。6知緩和劑可提供濕潤、澄度及/或调滑的 =而曰加舒適度。聚合性緩和劑亦可作為水溶性黏性 增進劑’水溶性|占性秘 曰進J中包括非-離子性纖維性聚合 物，如甲基纖維素、 ^ A ^ ^ /、 基基纖維素、羥基丙基纖維素及 # 叛基甲基纖維素、命m .., 、Λ 烯基吡咯啶酿Ο、聚（乙烯醇）及類 似物。此黏性增進劑或緩和劑所按用沾總八θ — 至約5.0重量^所知用的總含量範圍約0.01 3更低。取終調配物中適當的黏性為10 :广。亦可添加舒適度藥劑(諸如甘油或丙1 中二tr可以各種技藝中所慣用的技術製備之，其 二==兩階段化合步驟有關。在第一階段中，將3。 百刀比的療鶴水於約 、日 ' C下k合溶解聚合性化合物（諸如 1%離子纖維性聚合物 含、θ 刀，里，而後將第一階段溶液在約 12〇c下焉溫滅菌3〇分鐘。在 一1^#又中，其他的成分（諸
O:\88\88073.DOC -22- 200418537 如驗金屬氯化物、隔離藥劑、保存劑及緩衝劑）攪拌溶解於 約6J)百分比蒸館水中，而後加入剩餘的蒸顧水。 將第二階段溶液強通過0.22微米遽膜進行無菌作用加^第 一階段的溶液中，而後包裝在無菌的塑膠容器中。 本發明所用組合物（諸如水溶液）可調配成隱形 溶液或眼藥水，並以！毫升至3〇毫升體積範圍廣泛之小奸 容器販售。以眼藥水而言，具有分散液體蓋子的可變开I的貝 叙子特別適用於本發明。本發明眼藥水調配物根據需要滴 (例如）約一（1)或三（3)滴。 在她另一方面，將親水性鏡片公入除了包括聚醚 ，還包括鎖水素聚合物（特別wo 〇2/3侧中所揭干 離子性多醣)之溶液中，藉由調節配戴隱形眼鏡，可預防或 抑制该鏡片上蛋白質沉積物的累積。當在眼睛中， 本發明聚醚物質之溶液（可包括鎖水素聚合物及其他適人 :成幻可吸附至隱形眼鏡，且可抑制蛋白性物質及其靜 =殘餘物吸附及累積至隱形眼鏡上。當隱形眼鏡在目請 中日守’含有此種成分之隱形眼鏡溶液中亦可以滴液形式施 用 〇 夂適用於本發明的鎖水素聚合物為市售熟知的 ==物，鎖水素聚合物較佳包括眼科學適合的陰離子 2物或热機物帶相反電荷之離子。帶相反電荷離子較佳 (但不侷限於)氟離子、氯離子、演離子及類似物。 近來CTFA國際化妝成分指引包括名為鎖水素Μ 鎖水素-44之鎖水素，其中一些根據本發明所揭示者可用於
O:\88\88073.DOC -23- 200418537 本么月&備》亥等物質的聚合作用技術是熟識技藝者所熟 知的’且該等技術許多變化舆商業上實務上是相似的。 商業上持續不斷發展新賴的鎖水素聚合物的變化物，例 如，具有相同或相似重複單位的不同組合之各式聚合物， 共-单體之不同相對比例，及不同分子量持續在商業上發 展。 月確Q之，適用於本發明之鎖水素聚合物之平均分子量 約5，_至5，_，_，較佳約1()，_至職刪，最佳者約 20,000至 2〇〇,〇〇〇。 本發明所用，，四級-胺-官能重複單位，，定義為-重複單 :二:：包括四級-胺基團’其中帶正電荷氮原子以共價方式 四個基團（沒有氯原子），並以離子性鍵結至帶相反電 何之負電荷（諸如氯）。 本發明所用，，中等電荷鎖水素聚合物，，係指一聚合物，盆 淨四級-胺官能重複單位不高過約45莫耳百分比，其中相 ::胺-官能重複單位莫耳百分比為聚合物中的四級_胺-官 荷)重複單位的莫耳百分比減去陰離子(負電荷)重 稷早位之莫耳百分比。 里 :::::-官能重複單位亦可包含聚合性陽離子聚 口物中所發現者，及聚合濃縮反應仙所形成的類 在此重複單位中，四切 a 尸 、 是早位t四級务的氮係聚合性骨架的八 位於伸烷基、氧伸烷基或其他片段中。 刀 四級-胺·官能重複單位亦可為反應產物或兩或多種化人 物，例如，強力烧化劑(諸如，M_二氯_2_ 丁蹄加，心雙[:
O:\88\88073.DOC -24- 200418537 :基胺醇丁烯及三乙醇胺反應後，可產生聚合性聚四級 化口物。四級_胺_官能重複單位亦可由其他聚合物製備 之堵如，將二甲基銨取代環氧化物與羥基乙基纖維素上 的羥基反應。 車乂仏地鎖水素重複單位淨莫耳百分比介於約1 及C% 之間更丨於約20%及40%之間，更佳者介於約25%及35% 之間例如，如果聚合物包括5 0莫耳百分比源自二甲基二 丙烯基氯化銨之四級_胺-官能重複單位，25莫耳百分比源自 羧酸之陰離子重複單位，及25%源自甲基丙烯酸甲酯之中 f生重複單位（或貝貝上源自甲基丙稀酸經基乙酉旨之中性重 複單位），則淨四級_胺_官能重複單位莫耳百分比為 25/。（50%四級_胺_官能重複單位減去25%陰離子重複單 位）。 四、、及- g此重複單位中的氮可為飽和或未飽和雜環（最 仏者為五元或六元環）中的一部分。最佳者，鎖水素聚合物 為乙烯咪銼鹽或二甲基二丙烯銨研的共聚物。具共聚相容 而不具有四級-胺_官能性的共聚單體中最高高達9〇%莫耳 比（較佳為40%至90%)可與四級_胺-官能共聚單體進行共聚 作用適⑧的共聚單體包括（但不包括於）乙稀基咫洛啶g同、 丙烯酸、甲基丙烯酸烷酯、醯胺及胺，諸如丙烯醯胺及丙 烯酸及曱基丙烯酸N，N•二烷基胺基烷酯、羥基乙基纖維素 及其共水作用相容的混合物。較佳的烧基具有1至6個後原 子，最佳的烷基為曱基、乙基及丁基。 本發明所用的特別鎖水素聚合物包括的共聚物（但不侷
O:\88\88073.DOC -25- 200418537 限於）中之四級-胺-官能重複單位源自一或多種下列之單 體：丙烯酸及甲基丙烯酸N，N-二甲基-N-乙基_胺基乙酯、 2 -曱基丙烯酸氧乙基二甲基胺、N-(3 -甲基丙稀酸基丙基）_ N，N，N-三甲基胺、1-乙烯及3-曱基-1-乙烯基咪唑、冰（3_丙 烯酸基-3 -甲基丁基）-N，N，N_三甲基胺、N-(3 -甲基丙烯酸基 氧-2-羥基丙基）-N，N，N-三甲基胺、二烯丙基二甲基胺、二 烯丙基一乙基胺、乙浠基苄基三甲基胺、其鹵化物或其他 鹽類形式，及其衍生物，例如，烷基基團（較佳具有丨至6個 碳原子）的取代作用、加成作用或刪除。 鎖水素共聚物的特別實例為Luviquate™ FC 370聚合物 (CTFA國際美容成分辭典命名鎖水素_16，市售商品名為 BASF，Ludwigsafen，德國），其為7〇%乙烯基吡咯啶酮及 30%乙烯基咪銼甲基氣混合單體的聚合產物，㈣組合物 為具有約4G%水重量比之固體成分。水溶液中所含適當鎖 水素共聚物含量為〇 〇1至5 〇重量百分比較佳介於 0.0UHH) PPm)及1.〇重量百分比之間，最佳者介於2〇〇 ppm 及⑼”㈣之間。隱形眼鏡溶液中包括“至㈣水重量比， 較佳93至99%的重量比。 典型地，用於根據本發明溶液之鎖水素不會增加鏡片合 =水性特性’其意指經此溶液處理後不會增加鏡片的含^ 1。根據鏡片的折射指數可測定出鏡片的含水量。 人另：主旨中，所選用的鎖水素聚合物須同時詞 a兩種又重規範⑴於濃产 符合眼科安全師又ppm之眼用隱形眼鏡溶液需 下丰，（U)抑制蛋白質鍵結至隱形眼鏡上。
O:\88\88073.DOC -26- 200418537 二實例中所述之根據所謂的NRDR(m色素釋放）毒性 /刀析法可測定安全性規範。明確言之，鎖水素聚合物在胸 ppm濃度下應有的NRDR分析等級為L或更低，較佳地是在 5〇〇 PPm濃度（聚合物乾重，修正可用聚合物物質的含:量） 下為L或更低。利用實例中所述的試驗可測定呈現蛋白 鍵結抑制作用的規範，此至少為第一個要素，以得到本貝發 明專利說明書中所述之”SPE蛋白質_鍵結抑制作用”。此試 驗利用特定類型的Sep-Pak. RTM•固相萃取匣（名為 m RTM)。C職（Part # WAT 〇2〇855)講自 司義⑸以仏…此萃輕中的物質為弱性陽離子交換 劑，含有經具有敌基甲基之聚合物塗覆之石夕石支擇物。此 萃取E先以丨.0%溶於硼酸緩衝鹽水之鎖水素聚合物溶液處 理之’而後將固相萃取匣與0.05%溶菌酵素反應。與控制組 ㈣相較後測定蛋白質抑制作用的含量。在本發明一個具 體實例中，適當的鎖水素呈現至少職pE蛋白f •鍵結抑 制作用。較佳地’ SPE蛋自質.鍵結抑制作用至少就2〇%， 更佳者至少約30%，最佳者至少約35%。 :般而言’適合用於本發明之鎖水素聚合物具有平均分 子S約5，GGG至5，GGG，GGG，較佳約1G，_至取_，更佳者 約 20,〇〇〇至 2〇〇,〇〇〇。 士所述，一種較佳的陽離子物質為陽離子性多醣，特 鼓陽離子纖維素衍生物。_的實例包括包含⑽二甲 土胺基乙基（貝子化或四級化）纖維性聚合物及含有队…二 甲基月女基-2’基丙基（質子化或四級化）纖維性聚合物。陽
O:\88\88073.DOC -27- 200418537 離子纖維性聚合物$目鲁w 之“物了靖貝取得或以技藝中已知的方法製傷 只歹’，將羥基乙基纖維素與三甲基胺取代環 反應後可製備含四級氮乙氧基化料。 匕物 可蹲買取得各種較佳的陽離子纖維性聚合物，例如， CTFA(吳谷品、化妝品及香水協會）命名為鎖水素_1〇之水溶 性聚合物。此聚合物可購自Amerch〇1公司.，腿卿，紐約.，^ 國生產之商品UCARE®聚合物。這些聚合物在纖維性聚合 物鏈上含有四級化NN_二甲基胺基基團。適當的陽離子纖^ 性物質具有下列的化學式
R2 R3 pH2OR! - Q 一 Ο 其中R!、R^r3選自H、CVC20羧酸衍生物、Cl-C20烷基、 Ci-C：3單氫及二氫烷醇、羥基乙基、羥基丙基、環氧乙烷基 團、環氧丙烷基團、苯基、” Z”基團及其組合物。至少Rl、 R2及R3其中之一為z基團。 πζ”基團的特性為 R， ΡΗ
w ' + I Z=x ，，R-N——(CH2)x—(CH2)y——(CH2)z— 其中：R，、R”及 R，，，可為 H、CH3、C2H5、CH2CH2〇H及
CH2CH(OH)CH2OH x=0-5，y=0-4，及 z=0-5 X=Cr、ΒΓ、Γ、HSCV、CHSO，、H2P〇4·、N03- O:\88\88073.DOC -28- 200418537 各種市售級數的UCARE®鎖水素-10摘要如下： JR-125 JR-400 JR-30M 勃羅克費爾特黏度 110-120 400-440 12,000-13,000 251·，釐泊， 2_0%重量比水溶液 百分比氮 1.7-2.2 1.7-2.2 1.7-2.2 咸信抑制活性的程度與介於聚合物表面塗佈及鏡片表面 間的離子鍵結強度有關。據此，與機轉無關，較強的鍵結 咸^與較高細菌附著性抗性有關。 實例 實例1 本實例闡述聚醚鍵結至親水性隱形眼鏡上，以減少細菌 附著至隱形眼鏡表面上的效應。 處理隱形眼鏡 ^將一十宅升含有聚醚之溶液分液倒至無菌丟棄式聚苯乙 烯口養巾用無菌鑷子自其m組包裝中取出長戴型隱形 ^IKPurevision-, Bausch^ornb^^ , :物質所組成，且具有陰性電價)，並;心入18〇毫升原為無 菌的0.9%食鹽水中5次。而後將這此镑κ 1欠灯k二鏡片置於含有聚醚溶液 之培養皿中，並在室溫下浸泡4小時。 ^ τ 4小日守的反應時間後， 以無菌鑷子自含有聚醚溶液中取出 、， ^ ㈤兄片，亚沁入三個連續 、又化原為無菌之0_9。/〇食鹽水（18〇毫升）φ夂 V笔开）中各5次，而後將鏡 片移至20毫升玻璃閃爍小瓶（内含 ^ ώ 3毛升約108細胞/毫升 放射性細胞）中，其後再於37t下培養2小時。 各種含有聚醚之處理溶液示於表1中。^ 中沒些處理溶液包括
O:\88\88073.DOC -29- 200418537 泊洛沙姆、泊洛沙明、聚乙二醇（PEG)及聚氧化乙烯（PEO)， 另外，控制組鏡片係以上述不含聚醚之磷酸緩衝鹽水（PBS) 處理之。 吸附研究 根據 Sawant 等人（Sawant，A.D.，M.Gabriel，M.S. Mayo,及 D.G. Ahearn (1991) Radioopacity additives in silicone stent
materials reduce in vitro bacterial adherence, Curr. Microbiol. 22 : 285-292)及 Gabriel 等人（Gabriel，M.M·，A· D.Sawant, R. B. Simmons,及 d. G. Ahearn (1995) 〇/ silver on adherence of bacteria to urinary cateter · in vitro
Curr. Microbio· 30 : 17-22)之修改流程，以含有聚 醚溶液處理前述隱形眼鏡，以進行吸附研究。 細菌細胞生長在37°C下的胰蛋白大豆液體培養液（TSB) 中，以旋轉式振盪器振盪12至18小時。以3000 X g的速度離 心10分鐘收集細胞，在0.9%食鹽水中清洗2次，並懸浮於最 低營養培養基中（1公升蒸餾水中含有1.0公克D-葡萄糖、7.0 φ 公克 K2HP〇4、2.0公克KH2P04、0.5公克檸檬酸鈉、1.0 公克（NH4)2S04及0.1公克MgS04，ρΗ=7·2)，使濃度達約2 X 108細胞/毫升（於600奈米處的光學密度為0.10)。 最低營養培養液於37°C下振盪培養1小時，將1至3微居禮 /毫升之L-[3,4,5」H]白胺酸（獲自NEN研究產物中心，杜邦 公司，Wilmington，DE)加至細胞中，並將細胞懸浮液再培 養20分鐘，這些細胞在0.9%食鹽水中清洗4次，並懸浮於磷 酸緩衝鹽水（PBS)中，使濃度達約108細胞/毫升（於600奈米 O:\88\88073.DOC -30- 200418537 處的光學密度為0.10)。 長戴型隱形眼鏡樣品與3毫升放射性細胞懸浮液在37°c 下培養2小時，用無菌鑷子自細胞懸浮液中取出這些鏡片， 並沁入三個連續變化原為無菌之0.9%食鹽水（180毫升）各5 次。這些鏡片去除食鹽水後，移至20毫升玻璃閃爍小瓶中， 每個小瓶中加入10毫升Opti-Fluor閃燦混合液體（Packard儀 器公司，Downers Grove，IL)，混合小瓶後，將其置於液態 閃爍計數器（LS-75 00，貝克曼儀器公司，Fullerton，CA)中。 根據標準校正曲線，從每分鐘核蜆變（dpm)將兩個實驗的 數據轉換成菌落形成單位（cfu)，並以cfu/mm2表示。接種量 經連續稀釋於培養盤中所回收之菌落數及已知密度細胞懸 浮液連續稀釋之光密度（O.D.s)求得校正曲線。 作為非專一性吸收白胺酸控制組織未接種的長戴型隱形 眼鏡樣品以接種乙節所述之相同方式處理之。結果示於下 表1中。 表 1 處理 分子量 %E.O HLB 1%溶液 3%溶液 5%溶液 PBS控制組 0 0 1.68E+05 F38 4.7 80 31 9.94E+04 5.69E+04 7.27E+04 P123 5.75 30 8 4.91E+02 2.83E+02 1.96E+02 P105 6.5 50 15 4.02E+02 2.06E+02 0 F77 6.6 70 25 1.17E+05 2.39E+04 3.49E+04 T904 6.7 40 15 8.71E+03 6.07E+03 3.88E+03 F87 7.7 70 24 9.61E+04 1.69E+05 7.88E+04 PEG 10K 10 100 2.73E+04 2.83E+04 2.91E+04 F127 12.6 70 22 1.13E+03 1.09E+03 1.13E+03 F108 14.6 80 27 5.02E+04 3.44E+04 7.03E+03 T1107 15 70 24 2.02E+04 1.47E+04 9.38E+03 T1307 18 70 24 1.12E+04 4.36E+03 2.27E+03 T908 25 80 31 3.28E+04 2.23E+04 2.44E+04 PEO 7000 100 100 2.34E+04 1.90E+04 2.89E+04 O:\88\88073.DOC -31 - 200418537 % EO=環氧乙烧的百分比 HLB =親水性/親月旨性婁文值 一般而言，數據顯示以具有高百分比環氧乙烧成分及/或 高HLB係數之聚醚處理隱形眼鏡後，細菌附著至隱形眼鏡 的量較低。一般而言，以高分子量聚醚處理隱形眼鏡後產 生較低量的細菌附著，但該效應比環氧乙烧成分或HLB係 數更為敏銳。一般而言，處理溶液中聚醚濃度之變化（1 〇/0 重量比、3%重量比、5%重量比）對結果的影響相當的小。 總之，具有較高環氧乙烷成分及/或較高HLB係數顯然具有 較低的細菌附著性，特別是高分子量之聚醚。 實例2 以與實例相似的方法處理隱形眼鏡，在此實例中，處理 溶液為反向泊洛沙姆，一如表2中所示。 表 2 減少的對數值 處 理 1% 3% 5% 10% 17 R4 1.59E5+1.36E4 1.64E5+1.22E4 1.47E5+2.43E4 1.94E5+1.52E4 17 R2 1.41E5+2.16E4 1.28E5+2.08E4 1.32E5+2.85E4 1.44E5+1.30E4 10 R5 1.91E5+2.00E4 1.70E5+2.67E4 1.89E5+3.43E4 1.47E5+3.10E4 PBS 控 制 組 1.94E5+5.33E4 25 R2 2.23E4+3.45E3 1.76E4+3.64E3 1.85E 牡 3.94E3 3.32E4+1.39E4 25 R4 2.15E 牡 3.87E3 2.24E4+2.91E3 2.04E4+3.20E3 1.83E4+2.41E3 O:\88\88073.DOC -32- 200418537 PBS 2.24E4+5.04E3 控 制 組 雖然 一 * 工 q、j 取代 例，但明顯地熟識相關技藝者者可進行修改、加成 及類似的作用，而不會脫離本發明的精神，因此，仍視為 如本發明下列申請專利範圍中之範疇。
O:\88\88073.DOC -33-
Claims (1)
- ^υυ4ΐ«537 拾、申請專利範園： 1 · 一種抑制細菌附荖$斗& 了者至生物醫學裝置表面上之方法，其包 括將该生物醫學裝詈 直 < 表面與含聚醚之水溶液接觸。 2·根據申請專利範圍第1 固弟i項之方法，其中該生物醫學裝置表 面與水溶液中聚醚接觸 、 κ I彳要觸反應後，在該生物醫學裝置上形 成表面塗覆。 3 .根據申請專利範圚筮h 乾㈤弟1項之方法，其中該生物醫學裝置為 眼科鏡片。 4.根據申請專利範圍第3項之方法，其中眼科鏡片為隱形眼 鏡0 5 ·根據申請專利筋園坌4 5 摩固弟4項之方法，其中隱形眼鏡係由聚矽 氧水凝膠物質所組成。 根據申明專利範圍第i項之方法，其中水溶液具有約· mOsom/ A斤至約4〇〇 m〇s〇m/&斤之離子強度。 7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中水溶液具有約24〇 mOsom/公斤至約31〇 m〇s〇m/公斤之離子強度。 8. 根據申請專利範圍第！項之方法，其中水溶液為另外包括 或夕種k自抗被生物劑、張性調節劑、緩衝劑、螯合 劑、PH調節劑及黏性改質劑所組成之群之組合物。 9·根據申請專利範圍第！項之方法，其中水溶液另外包括聚 合性四級胺化合物。 10·根據申請專利範圍第9項之方法，其中水溶液另外包括陽 離子性多酶。 11 ·根據申請專利範圍第i項之方法，其中聚醚為泊洛沙姆 O:\88\88073.DOC 12. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. (poloxamer) 〇 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該溶液為清潔、潤 洗及消毒fe形眼鏡用之多功能隱形眼鏡溶液。 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該溶液另外包括 消毒含量之抗微生物劑及緩衝劑。 根據申請專利範圍第13項之方法，其中抗微生物劑包括 雙胍胱類。 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該溶液另外包括 陽離子纖維素聚合物。 一種抑制細菌附著至生物醫學裝置表面上之方法，其包 括以化學藥劑及組合物事先處理生物醫學裝置表面，以 便在生物醫學裝置表面上提供反應基團；並將在表面上 的反應基團與水溶液中的聚醚接觸反應。 一種抑制細菌附著至隱形眼鏡表面上之方法，其包括施 與隱形眼鏡表面上含聚醚組合物，以便在隱形眼鏡上形 成聚嗣1或聚_組合物表面塗覆。 根據申請專利範圍第17項之方法，其中聚醚係由包括由 王哀氧乙烧（EO)及環氧丙烷（p〇)骨架所組成之骨架共聚物 所形成。 根據申请專利範圍第1 8項之方法，其中聚醚選自環氧乙 烷-¾氧丙烷-環氧乙烷及環氧丙烷_環氧乙烷-環氧丙烷 骨架共聚物所組成之群。 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該組合物另外包 括抗微生物劑，及至少一種選自張性調節劑、缓衝劑、 螯合劑、pH調節劑及黏性改質劑所組成之群。 O:\88\88073.DOC 200418537 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（ ) (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\88\88073.DOC
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