TW200416030A - Therapeutic proline derivatives - Google Patents

Description

200416030 政、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本餐明係有關可用作為藥劑之脯胺酸衍生物，其製造方 法’含有該等化合物之醫藥組合物，及其用於治療後文列 舉之疾病之用途。 【先前技術】 葛巴偏 >丁（Gabapentin)(神經 丁（Neurontin®))為一種抗抽 才田θ丨 其可用於治療癲癇，晚近也顯示對神經原性疼痛有 治療效果。噶巴偏汀為(胺基甲基）_環己基乙酸，具有結 構式：

喝巴偏汀屬於下式化合物系列之一 h2n^>^^co2r 丨 (CH2)n 其中R為氫或低碳烷基，以及^為4、5或6。此等化合物述於 1^-八_4024175及其分案]^-八_4087544。噶巴偏汀可用於治 療多種疾病，包括疼痛及癲癇。 噶巴偏汀及相關化合物例如普利噶巴林（pregabaH幻稱作 為α-2-δ配位體。α_2_δ受體配位體是任一種可結合至人類鈣 通道α-2-δ亞單元之任何亞型。鈣通道心24亞單元包含多種 亞型，已經述於參考文獻： 88000 200416030 例如 Ν· S. Gee，J. P. Brown，V· U. Dissanayake，J· Offord，R· Thurlow，及 G. N. Woodruff，生物化學期刊 271 (10): 5768-76, 1996，（第 1型）；

Gong，J· Hang，W· Kohler，Ζ· Li ,及 Τ-Ζ· Su，細胞膜生物學 期刊 1 84 (1) : 35-43, 2001(第 2及 3型）； E· Marais，N. Klugbauer，及 F· Hofmann，分子藥理 59 (5) :1243-1248, 2001(第 2及 3型）；以及 N. Qin，S. Yagel，M. L. Momplaisir，Ε· E. Codd，及 M. R. D’Andrea。分子藥理 62 (3) : 485-496, 2002，（第 4型）。也稱 作為GABA類似物。 國際專利申請案第WO 0230871及WO 0222568號分別說 明I型及II型化合物

其對噶巴偏汀結合位置也具有親和力，特別對止痛方面 具有類似噶巴偏汀之生理活性。 國際專利申請案第WO 0119817號說明3-吡咯啶基氧基 -3啶基醚化合物，其可用於控制神經傳遞物質的釋放。 國際專利申請案第WO 0222575號說明芊脒衍生物，其為 絲胺酸蛋白酶抑制劑。 右干涵蓋於本發明之最廣義化學式内之化合物已經被揭 示用於非關本發明之用途，特別根據表i : 88000 200416030 表1

R

R 參考文獻 BnO-(2S，4S)-4-(芊氧基> 比咯啶-2- 羧酸 Acta Chem Scand，1990, 243-51 BnS-(2S，4S)-4-(苄硫基)口比咯啶-2- 羧酸 醫藥化學公報，1972, 543-49 醫藥化學期刊，1993, 1902-13 JOC, 1981,4182-4187 α0. (2S，4S)_4-苯氧基吡咯啶-2-羧酸 醫藥化學期刊，1988, 1148-60 DX (2S，4S)-4-(2-莕氧基 >比咯啶-2-羧酸 醫藥化學期刊，1988, 1148-60 ΧΧ^χ (2S，4S)-4-[(4-甲氧基芊基)硫基]吡 咯啶-2-羧酸 JOC, 1970, 1924-1927 醫藥化學期刊，1993,1902-1912 (2S，4S)-4-[(4-甲基苯基)硫基]吡咯 啶-2-羧酸 醫藥化學期刊，1993, 1402-13 α〆 醫藥化學期刊，1988, 1148-60 (2S，4S)-4-(苯硫基> 比咯啶-2-羧酸 COv 彳 醫藥化學期刊，1988, 1148-60 (2S，4S)-4-(2-莕硫基 >比咯啶-2-羧酸 88000 -9- 200416030

Bn-(2S，4S>4-苄基吡咯啶-2-羧酸 OMe (2S，4S)-4-(3-甲氧基苄基)吡咯啶-2- 羧酸 醫藥化學期刊，1988, 1148-60 JOC，1995, 2925-30 JOC, 1995,2925-30 CF3xx (2S，4S>4-[4-(三氟甲基)爷基]吡咯 啶-2-羧酸 JOC，1995, 2925-30 (2S，4S)-4-[(4-硝基苄基)氧基]吡咯 啶-2-羧酸 曰本專利申請案JP 04154731 °Ό^、 (2S，4S)-4_[(4-環己苄基)硫基]吡咯 啶-2-羧酸 曰本專利申請案JP 10265456 (2S，4S)-4-(4-氯苄基> 比咯啶-2-羧酸 英國專利申請案GB 2078733 (2S，4S)-4-(4-氟苯氧基)吡咯啶-2-羧酸 美國專利案US 4316906 CH^ . (2S，4S)-4-(4-曱基苯氧基)吡咯啶-2-羧酸 美國專利案US 4316906 88000 -10 - 200416030 (2S，4S)-4-(3-甲硫基苯乳基)0比略 啶-2-羧酸 美國專利案US 4316906 (2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)吡咯啶-2-羧 酸 美國專利案US 4316906 ch’Ov (2S，4S)-4-(4-曱氧基苯氧基)吡咯 啶-2-羧酸 美國專利案US 4316906 (2S，4S)-4-(l-莕氧基苯氧基)吡咯 啶-2-羧酸 美國專利案US 4316906 (2S，4S)_4_(4_氯苯硫基)吡咯啶-2- 羧酸 美國專利案US 4316906 (2S，4S)-4-(3-三氟甲基苯硫基Μ匕咯 唆-2-羧酸 美國專利案US 4316906 XX/ (2S，4S)-4-(4-氟苯硫基)吡咯啶-2-羧酸 英國專利申請案GB 2028327 -11 - 88000 200416030 1 (2S，4S)-4-(4-乙醯氧基苯硫基)吡咯 。定-2-魏酸 英國專利申請案GB 2028327 c,xx〇. (2S，4S)-4-(4-氣苄氧基)说咯啶-2-羧 酸 美國專利案US 4311705 (2S，4S)-4-(4-苯基-苯氧基)吡咯啶-2-羧酸 美國專利案US 4311705 V (2S，4S)-4-(4-苯基-苯硫基 >比咯啶-2- 羧酸 美國專利案US 4311705 (2S，4S)-4-(4-曱基-苄氧基)吡咯啶-2-羧酸 美國專利案US 4462943 (2S，4S)-4-(4-氟苄基)吡咯啶-2-羧酸 美國專利案US 4462943 【發明内容】 本發明提供脯胺酸衍生物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、同質異形體及前驅藥，可用於治療多種病症包括癲 -12- 88000 200416030 癇、昏厥發作、運動機能減退、自骨病症、神經退化病症 、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、疼貞、纖維肌痛、睡眠障礙 、骨關節1、類風濕性關節炎及神經病變障礙。此處提供 之化合物也可用於治療内臟痛、機能性腸病症如胃食道逆 流、消化不良、激躁性腸症候群及機能性腹痛症候群，以 及發炎性腸病例如克隆氏病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，以 及痛經、骨盆痛、膀胱炎及胰炎等關聯之其它類型之内臟 痛。本發明化合物也可用於治療經前症候群。 如此本發明提供一種式（1)化合物之用途：

(I) 其中 X為Ο、S、NH或CH2以及Y為CH2或直接鍵；或Y為〇、s 或NH以及X為CH2 ;以及 R為3-12員環烷基、4-12員雜環烷基、雜芳基或芳基，此 處任一個環皆可選擇性地經以一或多個分別選自下列之取 代基取代： 鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、羥基羰基， C!-C6烧基、Ci-Cs烯基、Ci-C6炔基， CVC6烷氧基、羥基CVC6烷基、CVC6烷氧基CVC6烷基、全 氟匕-匕烷基、全氟CVC6烷氧基， (VC6烷基胺基、二-CVC6烷基胺基、胺基CVC6烷基、C「c6 -13- 88000 200416030 烧基胺基(^-(：6烷基、二-C^Cs烷基胺基(^-(：6烷基，

Cl-C6酿基、Ci_C(5酿基氧基、Ci_C(5醢基氧基Ci_C(3烧基、 Ci-C6酿基胺基，

Ci-C6烷硫基、CrQ烷硫基羰基、CVC6烷硫酮基、CVC6 燒氧基羰基、Ci-Cs烷基磺醯基、CrCs烷基磺醯基胺基， 胺基磺醯基、C「C6烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺 醯基， 3-8員環烷基、4-8雜環烷基、苯基及單環雜芳基；t 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥，其係用於 樂物治療。 至於又一方面，本發明提供一種式（I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物或其前驅藥用於製造涉及α-2-δ受體 之病症之藥物之用途。較佳，涉及α-2-δ受體之病症係選自 癲癇、昏厥發作、運動機能減退、顱骨病症、神經退化病 症、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、疼痛、纖維肌痛、激躁性 腸症候群、睡眠卩早礙、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經 病變障礙、内臟痛、機能性腸病症、發炎性腸病、痛經、 骨盆痛、膀胱炎及胰炎之相關疼痛。 至於本發明之又一方面，提供一種治療哺乳類包括人類 之涉及α-2-δ受體病症之方法，包含有效投予一種式⑴化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥。 根據式（I)，較佳X為〇、S、ΝΗ或CH2以及Υ為CH2或直接 鍵’或X為CH2及丫為〇。較佳- γ_χ_為亞曱基、亞曱基氧基 、亞曱基硫基、氧基亞曱基、胺基、硫基或氧基鍵聯。特 轉14- 88000 200416030 佳_Y-X-為氧基、亞甲基或氧基亞甲基鍵聯。 根據式（I)’ R適合為雜方基、芳基、4-8員雜環烧基或3_12 員環烷基，選擇性經以一或多個分別選自鹵素、Cl-C6烷基 、<^_(：6烧氧基、CVC6烷氧基烧基、全氟CVC6烷基、 全氟CVC6烧氧基，氰基、胺基q-C6烧基、二烧基胺 基C^C：6烷基及單環雜芳基之取代基取代。R更適合為選擇 性經取代之芳基、4-8員雜環烷基或3-12員環烷基。R較佳 為選擇性經取代之苯基、環己基、二氫苯并呋喃基或異喹 啉基。R更佳為選擇性經取代之苯基。最佳R為苯基，於間 位經取代以及選擇性經二取代。 根據式（I)，R之適當選擇性取代基（較佳至少於間位）分別 係選自羥基、（CrC6)烷氧基或鹵素，較佳為曱氧基、氟、 氣或 >臭’隶佳為亂或氣。 特佳本發明化合物包括其中式⑴之變數係選自各 適當群組。更佳本發明化合物包括式⑴之各變數係女 變數之較佳或更佳群組。 各 須了解若干式(I)化合物包括此處特別說明之化 穎，因此，個別或集合組成本發明之另一方面。α為新 較佳式⑴化合物係選自： (2S，4S)-4-(爷基硫院基）-ρ比。各咬_2_緩酸· (2S，4S)-4-[4-(氯苄基）氧基]_吡咯啶_2_羧酸； (2S，4S)-4-[4-(溴苯基）硫基]_吡咯啶羧酸； (2S，4S)-4-苯硫基比α各ϋ定叛酸； (2S，4S)_4-[2-氟笨氧基]_吡咯啶_2_綏酸； 88000 -15 - 200416030 (2S，4S)-4-[4-氯苯氧基]-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-[2-異喹啉基氧基]-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(苄氧基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3-氟-苄基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(2,3-二氟-苄基）-吡咯啶-2_羧酸； (2S，4S)-4-(2,5-二氟-苄基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-環己基曱基-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3-甲氧基-芊基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基曱基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3-氣-苯氧基曱基）-吡咯啶-2-羧酸； (28,48)-4-(2,3-二氮-苯弁咬喃-6-基氧基）-峨1?各11定-2-叛酸； (2S，4S)-4-(3 -氯-苯基胺基比洛唆-2-竣酸； (2S，4S)-4-(2,5-二氟-苯氧基甲基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(2,3-二氣-苯氧基甲基比嘻淀-2-魏酸，及 (2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基曱基）-吡咯啶-2-羧酸。 更佳式（I)化合物係選自 (2S，4S)-4-(3-氣-苯氧基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3 -氣-卞基）比洛°定-2-竣酸， (2S，4S)-4-(2,3-二氟-苄基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(2,5-二氟-卞基）-卩比洛°定-2-竣酸； (2S，4S)-4·環己基曱基^比咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4，（3-曱氧基-苄基）-吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基曱基）-吡咯啶-2-羧酸； 88000 -16- 200416030 (2S，4S)-4-(2,5-一氟-苯氧基甲基）-12比洛咬幾酸； (2S，4S)-4-(2,3-二氟-苯氧基甲基）_吡咯啶·2·羧酸；及 (2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基）_吡咯啶羧酸。 若干於式⑴範圍之化合物已經揭示供非治療用途。如此 作為本發明之又一方面，提供一種式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、同質異形體或前驅藥，排除任何 先如業界揭不用於非治療用途之化合物，特別上表1揭示之 化合物，亦即（2S，4S)-4-(苄氧基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)_4_ (苄硫基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)_4-苯氧基吡咯啶_2_羧酸、 (2S，4S)-4-(2_萬氧基）,比咯唆-2-羧酸、（2S，4S)-4-[(4-曱氧基 宇基）硫基]吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-[(4-甲基苯基）硫基] 吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(苯硫基）吡咯啶-2-羧酸、 (2S,4S)-4-(2-奈硫基）ϊτ比洛唆-2-竣酸、（2S，4S)-4_节基比π各σ定 -2-羧酸、（2S，4S)-4-(3-甲氧基苄基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-[4-(三氟甲基）苄基]峨咯啶-2-叛酸、（2S，4S)-4-[(4_硝基爷 基）氧基]吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-[(4-環己苄基）硫基]吡 咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-氣苄基）吡咯啶-2-羧酸、 (2S，4S)-4-(4-氟苯氧基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-曱基 苯氧基）吡咯啶_2_羧酸、（2S，4S)-4-(3-甲硫基苯氧基）吡咯啶 -2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-氯苯氧基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4 -曱氧基苯氧基）ϊι比σ各咬_2_叛酸、（2S，4S)-4-(l-莕氧基苯 氧基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-氣苯硫基）吡咯啶-2-羧 酸、（2S，4S)-4-(3-三氟曱基苯硫基）说咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-氟苯硫基）吡咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-乙醯氧基笨硫 -17- 88000 200416030 基）批咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-氣苄氧基）p比咯啶-2_羧酸 、（2S，4S)-4-(4-苯基-苯氧基 >比洛咬-2-敌酸、（2S，4S)-4-(4-苯基-苯硫基）毗咯啶-2-羧酸、（2S，4S)-4-(4-甲基氧基）吡 咯啶-2-羧酸及（2S，4S)-4-(4-氟苄基）吡咯啶-2-叛酸。 至於本發明之又一方面，提供一種式（la)' (Ib)或（Ic)化 合物： r-,b

(la) (lb) (ic) 其中Ra及Rb各自分別選自氫、鹵素、羥基、（Cl-C6)烷氧 基、氰基、确基、胺基、經基幾基’ CVC6烷基、（^-0：6烯基、Ci-Cs炔基，

Ci_C6院氧基、經基C「C6烧基、C「C6烧氧基Ci-C^烧基、全 氟力-匕烷基、全氟CVC6烷氧基，

Ci_C6院基胺基、二-Ci_C6烧基胺基、胺基Ci_C6烧基、Ci_C6 烧基胺基C1-C6烧基、二-Ci_C6炫基胺基Ci_C(5烧基， CVC6醯基、CVC6醯基氧基、cvc6醯基氧基匕-匕烷基、 CVC6醯基胺基， CVC6烷硫基' (VC6烷硫基羰基、CVC6烷硫酮基、CVC6 烷氧基羰基、CrCs烷基磺醯基、C「c6烷基磺醯基胺基， 胺基磺醯基、C「C6烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺 -18- 88000 200416030 醯基， ^員環院基' 4_δ雜環烧基、苯基及單環雜芳基；或其醫 藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥。 但，對式（la)及（lb)化合物而言，Ra&Rb不可 及當Rb為對位取代基時，V不可為氫， … 對式（la)化合物而言，當Ra為甲硫基時，…不可為氫，以 對式（lb)化合物而言，當y為甲氧基時，…不可為氫 參照式（la)、（lb)或（Ic)，Ra較佳非為氫。 前文定義中，鹵素表示氟、氯、漠或碘。烷基及烷氧基 含有需要之碳原子數，於適當時可為非分支鏈或分支鏈。 烷基例如包括直鏈基或支鏈基如曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。烷氧基例 如包括直鏈及分支鏈基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧 基。烯基及炔基於此處分別表示含有雙鍵或參鍵之直鏈及 分支環狀脂肪族基。烯基及炔基例如包括乙烯基、丙_ 1 _稀 基、丙-2 -細基及乙炔基、丙-1-炔基及丙_2_块基。 4-8員雜環烷基用於此處表示含有至少一個選自〇、S&N 之環雜原子之單一飽和或部分不飽和環系。4-1 2員雜環炫 基用於此處表示含有至少一個分別選自〇、S及N之環雜原 子之單一飽和或部分未不飽和環系或稠合環系。如此含有 一或多個碳環稠合飽和、部分不飽和或芳香環之多環稍合 環系係屬於4-12員雜環烷基之定義，只要該系統也含有至 -19- 88000 ^416030 少一個稍八 σ 衣，，、έ有至少一個前诚 環烧基包括心各咬基m南基、=子即可。適當雜 喃基、吡％I 一氧呋喃基、四氫吡 基二氧基Ϊ并：喃基、氮丙咬基、環氧乙-基、亞甲 本开吡喃基、異噚唑啶美 噻唑啶基、丨 土、L3-呤唑·3-基、異 氯…·，硫嗎^井基、丨，2-四氣…-基、U-四 、U-四氫…A开基4林基、四氫二，-2-基 咐喃基、二If、四氣氮雜革基”辰啡基、二氯苯并 朴 ，夂一虱本并吡喃基等。 鐵 ”芳基用於此處表示一 環雜原子之單 有匕個分別選自〇、S及N之. 此含有H Λ H & 7 f環系（較佳為雙環）。如 環二Ϊ:Γ環辆合餘和、部分不餘和或芳香環之多 π 4糸係屬於雜芳基之定義 少一個稠合关泰垆*Λ /、要系統也含有至 衣“有至少-個前述雜原子即可。適當 咬喃基”塞吩基”塞唾基”比唾基、異喧峻基 4基、異w基”㈣基、三。坐基、四嗤基、_。生基 :U，5々二唑基、i，2’4-吟二唑基、1，2，>号二唾基、13,5-塞一坐基l’2,3-u塞二嗤基、1)2,4”塞二唾基”比咬基、嘧 咬基十井基十井基、山-三味基Μ#三呼基、⑶― 三啡基、峨唾并[3,4_b风咬基、增琳基、嗓唆基、嗓吟基 、6,7-二氫-5Η-Π]吡啶基、苯并[b]嘍吩基、5,6,7,8_四氮· 喳啉-3-基、笨并呤唑基、苯并嘍唑基、笨并異噻唑基、苯 并異吟峻基、笨并Μ基、4環烧烴基、異4環烧煙基、 苯并呋喃基、異笨并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、4哚畊 88000 -20- 200416030 基、吲唑基、異喹啉基、喳啉基、酞畊基、喳吁啉基、喹 嗤淋基、笨并哼畊基等。 此處使用C3_C8環烷基表示單一飽和或不飽和碳環系。此 處使用環烷基表示含有至少一個飽和環或部分不飽 和裱之單環或稠合碳環系，此處稠合環系之另一個環可為 苯基。適當環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、環庚基、四氫茚基、1，2,3,4-四氫莕基。 方基用於此處表不本基或蕃基。 醯基用於此處表示脂肪族或環狀烴附接至取代基所鍵結 之羰基。 【實施方式】 本發明化合物可以非溶劑合形式及溶劑合形式存在。 「溶劑合物」一詞用於此處表示包含本發明化合物以及_ 或多種醫藥上可接受性之溶劑分子如乙醇之分子錯合物。 「水合物」一詞係用於溶劑為水。 於本發明範圍含括錯合物例如籠合物、藥物_宿主包涵體 複合物，其中與前述溶劑合物相反，藥物及宿主係以化學 計算量或非化學計#量存在。&包括含有兩種或兩種以: 有機及/或無機成分之藥物錯合物，各成分可為化學計管旦 或非化學計算量。所得錯合物可為游離、部分游離或：： 離。有關此等錯合物之綜論，可參考製藥科學期刊，U(8) ，1269-1288作者 Haleblian (1975 年 8 月）。 雖然式（I)吡咯啶環之立體化學為固定，但某此含有一。、 多個非對稱碳原子之式⑴化合物可呈兩種或兩種二上立$ 88000 -21 - 200416030 異構物存在。若式⑴化合物含有烯基或伸烯基，則幾何順/ 反或（Z/E)異構物為可能。於化合物含有例如剩基或將基或 芳香族部分時可發生互變異構（「互變異構」）。一種化合 物比另一型異構物之存在量更大。 於本發明範圍含括全部式⑴化合物之立體異構形、幾何 異構物及互變異構物，包括存在有多於—型異構之化合物 及其一或多種化合物之混合物。&包括酸加成鹽或驗鹽， 其中抗衡離子為旋光性例如〇_乳酸鹽或L —離胺酸或外消旋 混合物如DL_酒石酸鹽或dl_精胺酸。 順/反異構物可藉業界人士眾所周知之習知技術分離，例 如層析術及分段結晶分離。 習知製備/分離個別對映異構物之技術包括由適當光學 、、’电貝别驅物進行對I：性合成，或例如使用對掌性高壓液相 層析術（HPLC)進行外消旋混合物（或鹽或衍生物之外消旋 混合物）之光學分割。 另外’外消旋混合物（或外消旋混合物前驅物）可與適當 旋光性化合物例如醇反應；或當式（1)化合物含有一個酸部 分或鹼部分時，酸或鹼例如為酒石酸或丨_苯乙基胺。所得 非對映異構物混合物可藉層析術及/或分段結晶分離，非對 映異構物中之一或二者藉熟諳技藝人士眾所周知之手段轉 成對應純質對映異構物。 本發明之對掌化合物（及其對掌前驅物）可使用層析術（典 !為HPLC)於非對稱性樹脂使用動相而以對映異構豐富形 式獲得，該動相係由烴典型為庚烷或己烷組成，動相含有〇 88000 -22- 200416030 至50%異丙醇，典型為2至2〇%，以及〇至5%烷基胺，典型 為〇· 1 /〇乙基胺。濃縮洗提產物，獲得豐富化混合物。 立體異構物堆集物可藉熟諳技藝人士已知之習知技術分 離，例如參考，「有機化合物之立體化學」作者E L Eliel (威利公司，紐約州，1994年）。 本：明也包括本發明化合物之全部適當同位素變化例或 :醫樂上可接受之鹽。本發明化合物之同位素變化例或其 醫藥上可接受之鹽定義為其中至少一個原子由具有相同原 子數但具有與尋常天然所見之原子量不同之原子量的原子 適合含括於本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽之同位 素例如包括氫、碳、f产 虱乳 &、硫、鼠及氣等同位素例 如 2H、3H、13C、14(： 及 36cm。 17

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P 丨2p 、 35s 、 18f 某些藉同位素標記之式⑴化合物或其之醫藥上可接受： 鹽例如結合放射性同位辛3 京如Η或C之化合物可用於藥身 "4 土貝組織分佈研究。放射性同位素氣亦即3Η，及石 -14亦即"C同位素由於製備容易且方便偵測故為特佳。） /較重的同位素例如氛亦即2Η取代，由於代謝穩定性, 问，例如活體内半生期延長或劑量需求減低，故可 些治療優勢，因而於某些情況為較佳。 -' 使用正子發射同位素如nc、18F、15Q及13ν取代，可❼ ;子發射斷層攝影㈣研究用來檢驗酶基質受體佔有，丨 88000 23- 200416030 ，同位素標記之式（1)化合物通常可藉熟諳技藝人士已知之 習知技術製備’或藉類似隨附之實施例及製備例所述之方 法’使㈣t同位素標記反應㈣代先前採用之未經標記 之反應劑而製備。 根據本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶 劑可以同位素取代之溶劑，例如d2〇、d64HDMs〇。 本發明化合物為胺基酸。因胺基酸為親兩性，故藥理相 容鹽可為適當無毒無機或有機酸或鹼之鹽。適當酸加成鹽 為氫氯酸鹽/氣化物、氫漠酸鹽/演化物、氫碘酸鹽/碘化： 、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸 鹽、反丁烯二酸鹽、天冬酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸 鹽、坎西酸鹽（camSylate)、DjL_乳酸鹽、酒石酸 鹽、伊地西酸鹽（edisylate)、甲烷磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清 酸鹽、古露賽酸鹽（gluceptate)、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、 葡萄糖醛酸鹽、2-莕磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、海本酸鹽 (hibenzate)、於鹼酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 烯二酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、丁二酸鹽、沙卡磷酸 鹽、苯甲酸鹽、乙石黃酸鹽、三氣乙酸鹽及巴姆酸鹽（pam〇ate)。 適當鹼鹽係由可形成無毒鹽之鹼形成。例如包括鈉鹽、 鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、辞鹽、膽鹼鹽、二醇胺鹽、醇 胺鹽、精胺酸鹽、甘胺酸鹽、多美沙胺鹽（tr〇methamine) 、本查辛鹽（benzathine)、離胺酸鹽、梅露明酸鹽（meglumine) 以及二乙基胺鹽。本發明化合物也可形成為兩性離子。 適當本發明胺基化合物之鹽為鹽酸鹽。有關適當鹽之綜 88000 -24- 200416030 論可參考Stahl及Wermuth ’ f㈣手冊··性質、選擇及使 用’威利-VCH，德國，溫罕（2〇〇2)。 不似平常第四鹽例如R_n+(CH3)3， 性藥物。「軟式」第四鹽比基本藥物 具有第四銨離子之鹽也可使用例如四甲基銨離子製備。 研究顯示某些藥物之口服吸收可經由準備「軟式」第四鹽 而提升口服吸收。第四鹽被稱作「軟式」帛四鹽原因在於 其於水解時可釋放出活 或其鹽具有有用之物理 性貝。水中溶解度比其它鹽如鹽酸鹽升高，但更重要地可 ，高藥物由腸道的吸收。吸收增高的可能原因在於「軟式」 第四鹽具有界面活性劑性質，可與膽酸等形成膠束及非游 離離子對，其可更有效穿透腸上皮。前驅藥於吸收後快速 水解而釋放出活性親代藥物。 式（I)化合物之醫藥上接受之鹽方便經由混合式⑴化合 :以及所需酸或鹼(於適當時)而製備。鹽可由溶液沉澱或 藉過濾收集，或可藉瘵發去除而回收。鹽之游離程度可由 完全游離至幾乎不游離。 後文全部述及式⑴化合物皆包括述及其鹽、溶劑合物及 錯合物，以及述及鹽之溶劑合物及錯合物。 本發明化合物包括如前文定義之式⑴化合物、其同質里 形體、前驅藥及異構物（包括光學、幾何及互變異構物）（定 義如後）及同位素標記之式（I)化合物。 如所述’本發明包括全部如前文定義之式⑴化合物之同 質異形體。 於本發明範圍也包括所謂之式⑴化合物之「前驅藥」。如 88000 -25- 200416030 此若干式⑴化合物衍生物其本身具有極少或無藥理活性者 ;田技予體内或體表時’可轉成例如藉水解裂解或氧化代 射轉成具有預疋⑦性之式⑴化合物。此等衍生物稱作為 「前驅藥」。前驅藥之進一步使用資訊可參考「作為新穎輸 送系統之前驅藥，，筮Ί / & A 广 第14期，ACS研討會系統（T Higuchi及 W Stella)以&「藥物設計之生物可逆性載劑」，波加蒙 (Pergamon)出版社，1987年（£ B尺⑼“編輯，美國製藥學 會）〇 /艮據本發明之前驅藥例如可經由使用某些熟諳技藝人士 稱作為「前驅部分」之部分置換式（I)化合物之適當官能基 而製備，前驅部》例如㉛於「醋冑驅藥之設計來提高渗透 性不良之化合物之口服吸收」，作者K. Beaum〇nt等人，流 行藥物代謝，2003年以及「前驅藥之設計」作者H Bundgaard (ElSevier) 1985年。此外，若干本發明化合物可作為本發明 之其它化合物之前驅藥。全部本發明化合物之經保護衍生 物及前驅藥皆係含括於本發明之範圍。 根據本發明之前驅藥之若干範例包括： (1)式⑴化合物之羧酸官能基（_C〇〇H)之酯，例如以 (Ci-Cd烧基置換氫；或式⑴化合物之幾酿胺，例如以胺基 官能基[_NH2、-NHR或NRR，，此處R及R，各自分別為（Ci-C6) 烷基]置換羥基； (ii)式⑴化合物之第二胺基官能基之醯胺（NHR，此處R# H)，例如以（Ci-CQ烷醯基置換氩。 根據前述範例之置換基團之進一步實例以及其它前驅藥 -26- 88000 200416030 類型範例可參考前述參考文獻，參考文獻以引用方式併入 此處。 胺基醯基-乙醇酸酯及胺基醯基_乳酸酯為已知胺基酸之 前驅藥（WermuthC.G·，化學與工業，198〇: 433_435)。胺 基酸之幾基可藉已知手段酷化。冑驅藥及軟式藥為業界已 知（PalominoE·，未來藥物，199〇; 15(4): 361_368)。 本發明亦係關於本化合物作為治療及緩解神經退化病症 症狀之藥劑之治療用途。此等神經退化病症包括例如阿兹 海默氏病、亨丁頓氏病、帕金森氏病及肌萎縮性脊側索硬 化。本發明也涵蓋治療稱作急性腦傷的神經退化病症。包 =但非限於中風、頭部外傷以及窒息。中風係指—種腦血 官病，也稱作為腦血管意外（CVA)，中風包括急性血检检塞 :風。中風包括局部缺血以及全面缺血。也包括一過性腦 、灰發作以及伴隨有腦缺血的其它腦血管問題。此等血管 係出現於進行頸動脈内腹切除術病人或一般腦血 血管手術病人，或診斷性血管手術包括腦 =二:氧適應症包括頭部外傷、脊索外傷、… 塞、過度等傷— 用於多種適應症，例=:=的本發明可 .^ , j如用於〜臟繞道手術、顱内出血、周 ^ 心、心動停止以及癲癇連續狀態。 σ 人切Μ適合藉本發明方法 中風其::體容易發作例如中風會有中風發作的二 88000 -27- 200416030 、本發明化合物可用於全面性治療疼痛，特別神經病變性 疼痛。生理痛是一種警告可能被外部環境之傷害性刺激帶 來危險的重要保護機轉。系統係透過一組特定主要感覺神 經兀操作，排他地係藉有害刺激透過周邊轉導機轉而活化 (Millan 1999神、經生物學進展57:卜⑹整合綜論）。此種感 覺纖維稱作為疼痛受體，其特徵為軸突直徑小，傳導速度 杈。疼痛受體編碼有害刺激的強度、持續時間以及品質， 乂及由於疼痛χ $之凸起至脊索的地形組織，可編碼刺激 的斤在位置疼痛叉器係出現於兩大類疼痛受器神經纖維 ，亦即Α-δ纖維（有髓鞘纖維）以及c纖維（無髓鞘纖維）。由疼 痛受器輸入產生的活性於背角經過處理後，直接傳送至腹 底視丘，或透過腦幹的中繼神經核傳送至腹底視丘，然後 繼續傳送至腦皮質，於腦皮質產生痛覺。 強烈的銳痛以及慢性疼痛可能涉及由病理生理過程所驅 動的相同路徑’如此提供保護機#，而非促成多種疾病的 病廢症狀。疼痛是許多外傷及疾病的特徵。當由於疾病或 外傷而對身體組織有相當傷害時，痛覺活化特徵改變。於 周邊疼痛附近以及於中樞(疼痛受體中止)之位置有疼痛感 覺。結果導致傷害部分以及附近正常組織的過度敏感。於 急性疼痛日卜此等機轉有用，可進行修補過程，—旦受傷 痤癒：則過度敏感回復正常。但於多種慢性疼痛狀態，過 度敏感的持續遠超過癒合過程’《常係由於神經系統受傷 的緣故。此種傷害常導致向中樞傳入的神經纖維配接不良 (W〇〇1f & Saher 2000 科學 288 : 1765_1768)。病人之多種症 88000 -28- 200416030 狀中當存在有不適嗖昱當片 的差異相當大，=存=時會出現臨床疼痛。病人間 存在有各種疼痛症狀。有多種典型疼 W發性疼痛，例如鈍痛、燒傷或刺傷疼痛；2) 刺激的疼痛反應加劇(痛覺過敏”3)由正常盈宝的刺 激產生疼痛(痛覺異常)(Meyer等人，1994疼痛教科書㈣) 。雖然有背痛、關節炎冑、中樞神經系統痛或神經病變疼 痛的病人也有類似症狀，但潛在的機轉不$，因此可能需 要不同的治療策略。疼痛由於有不同的病理生理因此可分 成多種不同領域’包括疼痛受體痛、％炎痛、神經病理痛 :。須注意，某些類型的疼痛有多重病因，因而必須歸於 ?項湏域例如为痛。癌症痛包括痛覺受體以及神經 病理兩種成分^ 疼痛受體痛係由於組織傷害所誘發，或由於可能造成傷 害的強烈刺激所誘發。疼痛向中樞傳入之活化方式係經由 於受傷部位之疼痛受體的刺激轉導，以及敏化於其末端之 脊索而活化。然後沿著脊髓徑向上中繼至腦部，而於腦部 覺察疼痛（Meyer等人，1994疼痛教科書13_44)。疼痛受體 的活化可激活兩類型向中樞傳入神經纖維。有髓鞘Α_δ纖維 之傳遞較為快速，負責純痛及刺痛感，無髓鞘之c纖維傳遞 速度較k，而傳遞鈍痛或持續性疼痛。中度至急性的傷害 疼痛係由於拉傷/扭傷疼痛、術後疼痛（任何類型手術後的 疼痛）、外傷後疼痛、燒傷、心肌梗塞、急性胰炎以及腎絞 痛的主要特徵（但非限制性）。癌症相關急性疼痛症候群經 常係由於治療交互作用，例如化學治療毒性、免疫治療、 88000 -29- 200416030 激素治療及放射性治療。中度至嚴重的急性傷害性疼痛為 下列疼痛的主要特徵（但非限制性），癌症痛可能是腫瘤引 起的疼痛（例如骨痛、頭痛及面部疼痛、内臟痛）或癌症治 療的相關疼痛（例如化學治療後症候群、慢性術後疼痛症候 群、放射性治療後症候群）、背痛可能是由於椎間盤脫出或 椎間盤破裂、或由於腰面關節異常、骶髂關節異常、脊旁 肌肉異常或後縱韋刀帶異常所引起。 神經病變疼痛定義為由神經系統之原發性病變或異常所 引起或引發（IASP定義）。神經損傷可由外傷及疾病所引起 ，「神經病變疼痛」一詞涵蓋多種不同病因之病症。此等疾 病包括但非限於糖尿病性神經病變、疱疹後神經痛、背痛 、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群 、慢性酗酒、甲狀腺功能低下、三叉神經痛、尿毒症及維 生素缺乏。神經病變疼痛之病理在於其不具保護性角色。 神經病變的疼痛常於原先的起因消失之後仍然存在多年， 顯著降低病人的生活品質（Wo〇lf^Manni〇n 1999刺胳針 :1959-1964)。神經病變症狀難以治療，原因在於極少有 相同疾病的病人疼痛情況可能各異（w〇〇lf & 1999 疼痛補遺 6: S14i_si47; w〇〇lf&Manni〇ni999 刺胳針 353: 1959.1964)。神經病變疼痛包括自發疼痛，可能為連 續或陣發及異常激發疼痛例如痛覺過敏（對有㈣激的敏 感增加）以及痛覺異常（對正常無害刺激敏感）。 發炎過程係回應於組織傷害或存在有外來㈣而活㈣ 一系列複雜的生物化學事件及細胞事件，結果導致腫服與 88000 -30- 200416030 疼痛（Levine及Taiwo 1994 :疼痛教科書45_56)。關節痛佔 發炎痛族群的大部分。風濕病屬於已開發國家最常見慢性 發炎病症之一，類風濕性關節炎是病廢失能的常見起=。 類風濕性關節炎（RA)的確切病因未知，目前假說提議基因 因素以及微生物因素有其重要性（Grennan & Jays〇n丨的心疼 痛教科書397-4G7)。估計美國有i千6百萬人患有症候性骨 關節炎或退化性關節病’大部分的年齡都超過6()歲，預期 隨著人口族群年齡的增加將會增加到4千萬人，因此變成重 大公共衛生問題（H〇Uge & Mersfelder 2〇〇2年度藥理治療^ :679-686; McCarthy 等人，1994 疼痛㈣書 387_395)。大 部分骨關節炎病人都是因為疼痛才就f H節炎對心理、 社會及肉體功能造成重大影響，已知為晚期生命造成病廢 失能的主要起因。其它類型的發炎痛包括(但非限制性)發 炎性腸病（IBD)。 其它類型疼痛包括（但非限制性）： -肌肉·骨路病症包括（但非限制性）肌痛、纖維肌痛、今 椎炎、血清陰性（非風濕性）關節病、非關節風濕症、失4 症、糖原分解、多發性肌炎、膿性肌炎。 -中枢疼痛或「視丘疼痼 、厲」疋義為由於神經系統病變^ 功能不良引發的疼痛’包括(但非限制性)中樞中風㈣ 、多發性硬化脊索受傷、帕金森氏病及瘤癇。 臟及血@疼痛包括（但非限制性）心絞痛、心肌梗塞 僧帽瓣狹窄、心包炎、雷戌、产& w 田氏症候群、硬瘤、骨骼肌缺血。 -内臟痛及胃腸病症。⑽包括腹腔器官。腹腔器以 88000 -31 - 200416030 括性器官、脾臟以及部分消化系統。内臟相關疼痛可分成 消化内臟痛以及非消化内職痛。常見胃腸道（GI)病症包括 功能性腸病症（FBD)以及發炎性腸病（IBD)⑻病症包括寬 廣^種目前只能夠中等控制的疾$，包括有關功能性腸病 ，月食道逆流、消化不良、激躁性腸症候群（IBS)及功能性 腹痛症候群（FAPS);以及有關發炎性腸病、克隆氏病、迴 腸炎及潰瘍性結腸炎’全部皆常規產生内臟痛。其它類型 之内臟痛包括痛經、骨盆痛、膀胱炎及胰炎相關疼痛。 -頭痛包括（但非限制性）偏頭痛、有前兆的偏頭痛、無 如兆的偏頭痛、鎮狀頭痛、緊張型頭痛。 -口腔顏面疼痛包括(但非限制性)牙痛、顳顎關節肌筋 膜痛。 本發明化合物也預期可用於治療憂#症。憂鬱症係由於 器官病的結果’憂營症可能繼發於個人損失後的壓力，或 憂誊症可能為特發性來源。某些形式的憂誊症有強烈家族 傾向，提示至少某些形式憂#症有機轉起因，憂縈症的冷 斷主要係對病人情緒的改變定量。此種情緒的評估主要由 醫生或合格的神經心理師使用有效量表評量，例如罕彌頓 憂鬱症量表或簡短精神病量表。已經發展出多種其它量表 來定量與測量憂鱟症病人的情緒改變程度，例如失眠、籬 以集中注意力、缺乏元氣、無價值感以及罪惡感。憂鬱症 的診斷標準以及精神病的診斷合併於精神病症之診斷及統 計手冊（第4版）’係由美國精神病協會出版的觀_^僻冊 88000 -32- 200416030 另一方面’提供一種治療選自下列之病症：癲癇、昏厥 發作、運動機能減退、顱骨病症、神經退化病症、憂鬱症 、焦慮症、恐慌症、疼痛、激躁性腸症候群、睡眠障礙、 月關節义、類風濕性關節炎、神經病變障礙、内臟痛、機 旎性腸病症、發炎性腸病、痛經、骨盆痛、膀胱炎及胰炎 之相關疼痛’該方法包含對需要治療之哺乳動物投予治療 有效量之式（I)化合物。 本發明之α-2-δ配位體之生物活性可於放射性配位體結 a檢疋分析測量’測量係使用[3Η]噶巴偏汀以及衍生自豬 腦組織的α2δ亞單元測量（Gee ν· S·，Brown J. Ρ，

Dissanayake V· U. Κ·，〇fford J·，Thurlow R，Woodruff G. N· ’ 生物化學期刊，1996 ; 271 ·· 5879-5776)。結果係 或nM α2 δ的結合親和力表示。 本發明化合物可於一種或多種其它藥理活性劑組合、分 開、同時或循序投予。此等其它藥理活性劑特別係用於治 療疼痛，包括： i)鴉片類止痛劑如嗎0非、海洛英、氫嗎啡酮 (hydromorphone)、經基嗎啡酮（〇Xym〇rph〇ne)、雷瓦法法 (levorphanol)、雷瓦洛芬（ievaii〇rphan)、美沙東（methad〇ne) 、美派利疋（meperidine)、芬坦尼（fentanyl)、可待因、二氫 可待因、备基可待因_ (〇XyC〇d〇ne)、氫可待因酮 (hydrocodone)、普波西菲（propoxyphene)、拿美菲（nalmefene) 、旱洛菲（nalorphine)、拿洛松（nai〇xone)、拿翠松（naitrex〇ne) 、布普雷諾菲（buprenorphine)、布托法諾（butorphanol)、拿 88000 -33- 200416030 布凡（nalbuphine)及偏塔左辛（pentazocine); Η)鵪片類拮抗劑例如拿洛松、拿翠松； iii) 非類固醇抗炎藥（NSAIDs)例如阿斯匹靈、第可洛芬 納（diclofenac)、第富西納（disflusinal)、伊托多拉（et〇dolac) 、芬布芬（fenbufen)、芬諾普芬（fenopr〇fen)、富芬尼沙 (flufenisal)、富必普芬（flurbiprofen)、伊布普芬（ibuprofen) 印夕美’少辛（indomethacin)、奇托普芬（ketoprofen)、奇托 洛拉（ketorolac)、美洛芬納米酸（meci〇fenamic aCid)、美芬 納米酸（mefenamic acid)、拿布美同（nabumetone)、拿普洛 林（naproxen)、歐沙普辛（oxaprozin)、芬布塔左（phenylbutazone) 、派洛西坎（piroxicam)、蘇林達（sulindac)、托梅汀（tolmetin) 、佐梅皮瑞（zomepirac)及其之醫藥上可接受之鹽； iv) 巴比妥酸鹽鎮定劑例如戊基巴比妥（amobarbital)、亞 普巴比妥（aprobarbital)、布塔巴比妥（butabarbital)、布塔比 妥（butabital)、梅弗巴比妥（mephobarbital)、梅什比妥 (metharbital)、梅索海西妥（methohexital)、偏托巴比妥 (pentobarbital)、芬諾巴比妥（phen〇barbital)、賽可巴比妥 (secobarbital)、塔布妥（tabutal)、西麥拉（theamylal)、口塞偏 托（thiopental)及其醫藥上可接受之鹽； v) 具有鎮定作用之苯并二氮雜萆類例如克洛待亞日波 賽（chlordiazepoxide)、克洛拉日沛（cl〇razepate)、待亞曰潘 (diazepam)、畐拉日潘（flurazepam)、洛拉曰潘（lorazepam) 、歐查日潘（oxazepam)、特馬日潘（temazepam)、查亞左蘭 (triazolam)及其醫藥上可接受之鹽； -34- 88000 200416030

Vi)具有鎮定作用之Hi拮抗劑例如第芬海多明 (diphenhydramine)、派利拉明（pyriiamine)、普美沙辛 (promethazine)、克洛务尼拉明（chi〇rpheniramine)、克洛赛 利辛（chlorcyclizine)及其醫藥上可接受之鹽； vii) 其匕鎮疋劑例如古露特西麥（giutethimi(ie)、梅波巴 梅特（meprobamate)、梅沙夸隆（methaqualone)、待克洛芬納 左（dichloralphenazone)及其醫藥上可接受之鹽； viii) 骨絡肌鬆弛劑例如巴克洛芬（|3aci〇fen)、卡利索波 多（carisoprodol)、克洛左沙左（chl〇rzoxazone)、赛洛本查普 林（cyclobenzaprine)、美索卡巴莫（methocarbamol)、歐弗瑞 納定（orphrenadine)及其醫藥上可接受之鹽； ix) NMDA受體拮抗劑例如德多美索沉（dextromethorphan) 、（（+)-3 -羥基-N-曱基嗎啡烷）及其代謝產物德斯多汎 (dextrorphan)((+)-3-羥基曱基嗎啡烷）、k他命（ketamine) 、梅馬汀（memantine)、吡咯并喹啉醌及順-4-(膦基曱基）-2-口底啶羧酸及其醫藥上可接受之鹽； X) α-腎上腺素激性活性化合物例如多沙左辛（doxazosin) 、塔沙洛辛（tamsulosin)、克隆尼定（clonidine)及4-胺基-6,7-二曱氧基-2-(5-曱烷磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喳啉-2-基） -5-(2-峨唆基奎唾淋； xi) 三環抗營劑例如德西普拉明（desipramine)、伊米普拉 明（imipramine)、亞米利提林（amytriptiline)及諾利提林 (nortriptiline) » xii) 抗抽搐劑例如卡巴馬日平（carbamazepine)及瓦普洛 -35- 88000 200416030 特（valproate); x i i i)血;^素再吸收抑制劑例如富歐西、;丁（ f 1 u 〇 χ e t丨n e)、帕 洛西 >丁（paroxetine)、西 洛潘（cital〇pram)及塞拉林 (sertraline)； xiv) 混合血清素-新腎上腺素再吸收抑制劑例如米納西 蘭（milnacipran)、文拉法辛（venlafaxine)及杜洛西汀 (duloxetine)； xv) 新腎上腺素再吸收抑制劑例如利波西、;丁（reb〇xetine); xvi) 速激肢（NK)拮抗劑特別為NK-3、NK-2及NK-1拮抗 劑例如（ctR，9R)-7-[3,5-貳（三氟甲基）苄基卜^丨^^四氫 _9_曱基-5-(4-曱基苯基）-7Η-[1，4]二氮雜辛環并 莕啶-6，13-二酮（丁八反-63 7)、5-[[(211，3 3)-2-[(111)-1-[3,5-貳 (二氟曱基）本基]乙氧基- 苯基）-4-嗎p林基]甲基]-1，2· 二氫-3H_1，2,4-三唑 _3_ 酮（MK-869)、拉内皮坦（ianepitant) 、達皮坦（dapitant)及3-[[2-甲氧基_5_(三氟曱氧基）苯基]曱 基胺基]-2 -苯基-旅咬（2S，3S); xvii) 蕈毒鹼拮抗劑例如歐西布汀（〇xybutin)、托特洛定 (tolterodine)、普洛皮瓦林（pr〇piverine)、多辛克洛來 (tropsiumchloride)及達利芬納辛（darifenacin); xviii) COX-2抑制劑例如西雷克西（ceiec〇xib)、洛菲克西 (rofecoxib)及瓦德克西（vaidecoxib；); XIX) 非選擇性COX抑制劑（較佳有GI保護作用）例如尼多 富必普芬（nitroflurbipr〇fen)(HCT-1026); XX) PDEV抑制劑例如西點納菲（sildenam)、瓦點納菲 -36- 88000 200416030 (vardenafil)(拜耳公司）、汉 -達拉非（tadalafil)(伊可里利（Ic〇s

Lilly))、1_{6-乙氧基-5-[3· L乙基_6,7-一虱氧基乙基） -7-酮基-2H·吡唑并μ 3_纠 J噃疋-5-基]-3-吡啶基磺醯基卜4_ 乙基Μ、5·(5_乙酿基_2· 丁氧基〜比。定基）_3_乙基_2·(ι· 乙基”了疋基㈠’厂二氫^-峨唑并^一-…哺咬-了-酮、 及5-[2-乙^基-5-(4-乙基喊呼小基石黃酿基）峨咬_3_基]小乙 基-2-[2-曱乳基乙基]_2,6_二氯_7H4唑并[4,3介密咬酮； ΧΧί)料類似物特㈣帕減塔莫（Pa則amol); χχπ)神經作用藥物例如多沛利多（dr〇perid〇i); xxiii)類香草素（vaniu〇id)受體激動劑例如瑞辛菲拉托 辛（resinferatoxin); )β腎上腺素激性化合物例如波普拉諾洛 (propranolol); xxv)局部麻醉劑例如美克西利汀（mexiietine); )皮貝類固醇類例如德沙美沙松（dexamethasone); xxvu)血清素受體激動劑及拮抗劑； XXV111)膽鹼激性（菸鹼）止痛劑；以及 ΧΧ1Χ)多種作用劑例如查馬多（Tramadol®)。 如此本發明進一步提供一種組合，該組合包含式（I)化 合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥，以及選 自刖述（lHxxix)組之化合物或化合物類別。也提供一種醫 藥、、且&物包含此種組合連同醫藥上可接受之賦形劑、稀 釋切或載別’特別用於治療涉及α-2-δ配位體的疾病。 如此作為又一方面，本發明提供一種組合產物，包含 88000 -37- 200416030 式（i)化合物或其醫藥上可接受之蹄 p刪抑制劑係選自西點納菲、瓦點制劑。較佳 乙氧基邻-乙基.6,7.二氫外甲氧基乙;^7H6· 并K3,終5·基]·3,基續醯基Μ-乙基二井 5-(5·乙醯基_2•丁氧基-3·峨咬基）_3_乙基 氏井、 t:)乙2，17氫-7…并[4,3,酮及5:::: • #乙基嗓呼」·基„基风咬丄基]_3_乙基i 土 基乙基坐并[4,3_d]〇^n 礼 投=明化合物與其它治療劑之纽合可分開、循序或同時《 需要投予活性化合物之組合例如用於治療特定疾病或 於本發明範圍兩種或兩種以上的醫藥組合物，复中 f少一種組合物含有本發明化合物，可方便地組合成二 、'且形式，適合共同投予組合物。 物，S'明之套件組包含兩種或兩種以上分開醫藥組合 ，、至少一種組合物含有本發明式⑴化合物， 等組广裝置，例如容器、分隔瓶或分=丨 、 套件、、且例如為熟知之常用於包裝錠劑、膠囊劑等 之泡胞罩板包裝。 ” 本發明之套件組特別適合投予不同劑型，例如經口及經 包含投為了輔助病人的遵從[屬，她 :又梁扣不且可裝配有所謂的記憶辅助。 W圖#醫樂用之本發明化合物可呈結晶產物或非晶產物 88000 -38- 200416030 &藥例如可藉沉殿、結晶、；東乾、喷乾或蒸乾等方法呈 ^ 政剤或薄膜等形式獲得。微波乾燥或射頻乾燥 可用於此項目的。適當本發明化合物之調配物可為置於親 水基體或疏水基體、離子交換樹脂複合物、經塗覆或未經 k覆之死/式以及其它Us 6,106,864所述之期望類型。 本發明化合物可單獨或連同一或多種其它藥物（或呈任 種、’且δ )技予。通常係組合一或多種適當醫藥可接受性賦 形劑而呈調配物投予。「賦形劑」一詞用於此處來描述任一 種本發明化合物以外之成分。賦形劑之選擇有極大程度係 根據特定投藥模式、賦形劑對溶解度及安定性之影響、以 =d形1*生貝決疋。若屬適當，可添加輔劑。辅劑可為保藏 劑、抗氧化劑、矯味劑及著色劑。 適合供輸送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對 熟扣技藝人士顯然易知。此等組合物及其製備方法可參考 例如雷明頓製藥科學第19版（默克出版公司，1995年）。 本發明化合物可經口投藥。口服投藥包括吞服，讓化合 物進入胃腸道；或經頰或經舌下投藥，讓化合物直接進入 血流。 適合經口投藥用之調配物包括固體調配物如錠劑、含顆 粒之膠囊劑、液劑或散劑、多重顆粒劑以及奈米顆粒劑、 凝膠劑、薄膜劑（包括黏膜黏著劑）、散劑、卵形劑、酏劑 、口含錠（包括液體填充之口含錠）、咀嚼錠、固體溶液劑 、微脂粒、懸浮液劑、喷霧劑以及液體調配劑β 液體調配劑包括懸浮液劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。此 -39- 88000 200416030 等調配劑可用於軟膠囊及硬膠囊作為填充劑，典型包含載 劑例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適 當油，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配劑也可 經由例如由藥包重新調製固體而製備液體調配劑。 本發明化合物也可呈滲透壓劑型投予，或呈高能分散液 、塗覆粒劑或快速溶解、快速崩散之劑型投予，述於治療 專利之專家意見，11(6)，981-986作者Liang及Chen (2001)。 至於錠劑劑型，依據劑量而定，藥物可占劑型之1 wt%至 80 wt%，更典型為5 wt%至6〇 wt%。除了藥物外，錠劑通常 含有崩散劑。崩散劑例如包括乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維 素納、羧甲基纖維素鈣、交聯甲基纖維素鈉、交聯普維隆 (crospovidone)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖 維素、低碳烷基取代之羥基丙基纖維素、澱粉、預膠化澱 粉及藻蛋白酸鈉。通常崩散劑係占劑型之1〜㈧至25 wt% ，且較佳為5 wt%至20 wt0/〇。 黏結劑通常用來對錠劑調配物提供内聚性質。適當黏結 劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成 樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥基丙基纖維素 以及經基丙基曱基纖維素。錠劑也含有稀釋劑，如乳糖（一 水合物、噴乾一水合物、無水物等）、甘露糖醇、木糠醇、 葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉以及二鹼基 磷酸鈣二水合物。 鍵劑通常包含界面活性劑如硫酸月桂脂鈉以及玻利索貝 (polysorbate) 80以及滑動劑例如二氧化矽及滑石。界面活 88000 -40- 200416030 性劑當存在時係占錠劑之〇·2 wt°/〇至5 wt%，以及滑動劑係 占錠劑之〇·2 wt〇/〇至1 wt〇/0。 旋劑通常也包含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸 辞、反丁烯二酸硬脂酯鈉及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉之混 合物。滑潤劑通常係占錠劑之〇·25 wt%至10 wt%，且較佳 由 0.5 wt%至 3 wt%。 其它可能使用之成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、 保藏劑以及口味遮蓋劑。 範例旋劑含有至多約8〇。/。藥物，約i 〇 wt%至90 wt°/〇黏結 劑，約0 wt%至約85 wt%稀釋劑，約2 wt%至約1〇 wt%崩散 劑，以及約0.25 wt%至約1〇 wt%潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓縮成錠劑或藉滾壓成錠劑。錠劑摻 合物或部分摻合物另外可經濕造粒、乾造粒、或熔體造粒 、溶體凝聚或擠壓然後才打錠。最終調配物可包含一層或 多層，且可經包衣或未經包衣；最終調配物甚至可經包囊。 旋劑之調配討論於「製藥劑型：錠劑，第1期」，作者Η·

Lieberman 及 L.Lachman，馬歇德克（MarcelDekker)，紐約 州’紐約，1980 (ISBN 0-8247-6918-X)。 口服投藥用固體組合物可調配成即刻釋放及/或修改釋 放。修改釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋 放、控制釋放、鎖定目標釋放以及程式規劃釋放。供本發 明用之適當修改釋放組合物述於美國專利第6,1〇6,864號。 其它適當釋放技術例如高能分散以及滲透顆粒及包衣顆粒 等細節可參考Verma等人，線上製藥技術，25 (2)，1-14 (2001)。 -41 - 88000 200416030 類似類型之固體組合物也可用作為膠囊劑（如明膠膠囊 劑^殿粉膠囊劑或HPMC膠囊劑）之填充劑。就此方面而言 2車乂佳賦形劑包括乳糖、殿粉、纖維素、乳糖或高分子量 =二醇類。液體組合物可用於軟膠囊或硬膠囊例如明膠 :囊作為填充劑1於水性及油性料液劑、溶液劑、糖 水j及/或S旨劑，本發明化合物可組合多種甜味劑或矮味劑 2色物質或染料，組合乳化劑及/或懸浮液劑以及組合稀 辦片例如水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素、褐藻酸或褐薄 =二油、油類、水合膠體劑及其組合。此外，含有此 專化5物及賦形劑之調配物也可呈乾產物形式與水或其它 適當媒劑於使用前調配之形式。 本發明化合物也可藉注射投藥，亦即靜脈注射、肌肉注 射、皮内注射、十-沾胳允、+ 6 ' 十-才曰腸内注射、或腹内注射、關節内注 =内：射、腦室内注射、尿道内注射、尾内注射、顱

/射^柱内注射或皮下注射；或可藉輸注、針頭注射 器（包括微針頭注射器）、無針頭、、主W 投藥。供腸道外投藥，典型係以盈^或植入注射等技術I ^ 生係M無囷水性溶液、懸浮液或 礼液（或含括膠束之系統）使用， 〆 J各有其匕業界已知物質 y列如足量鹽或碳水化合物(如葡萄糖)來 盘 血液呈等張性。水性溶液劑若正為/、 7 *也可經緩衝（較佳緩衝 ^至9)°用於某些腸道外投藥形式，可以無菌非水性 系統形式使用，例如固U包括1甘油Μ二 以及脂肪酸包括油酸。於無菌條件下例如珠乾適當腸道:卜 調配劑之製備可方便藉業界人 s腸道外 眾所周知之標準製藥技術- 88000 -42· 完成。另夕卜’活性成分可呈粉末形式，而於使用前以適當 媒劑（例如無菌無熱原水）調配。 A腸道外溶液劑製備使之用式⑴化合物之溶解度可使用適 當調配技術例如摻混溶解度提升劑而增高。 腸道外投㈣之組合物可調配成即刻釋放及/或修改釋 放。如此本發明化合物可以固體形式調配成植入用長效製 劑來提供長期釋放的化合物。 本發明化合物也可經鼻内投藥或吸入投藥。本發明化合 物方便呈乾粉形式(單獨，或呈混合物，例如與乳糖之乾； 摻合，或例如與鱗脂質之混合成分粒子）而由乾粉吸入器投 藥；或呈氣霧劑噴霧形式而由加壓容器、幫浦、噴霧器、 霧化器（較佳為使用電動流體力學來產生細霧）或喷霧器投 藥，可使用或未使用適當推進劑，推進劑例如為二氯二2 曱烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷如认以-四氟 乙烷（HFA U4A[商品名]或以丄^^七氟丙烷旧以 227EA[商品名])、二氧化碳、#它全氟化烴如波富布蘭 (PernUbr〇n)(商品名）或其它適當氣體。供鼻内投藥，粉末 可包含生物黏著劑例如幾丁聚糖或環糊精。 s於加壓喷霧劑之例，劑量單位可經由設置閱來輸送計量 量決定。本發明化合物之加壓容器、幫浦、噴霧劑、霧化 益或喷霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含例 如乙醇（水性乙醇）或適當分散、增溶或增量釋放劑及推進 劑作為溶劑，額外含有潤滑劑例如聚山梨糖醇三油酸酯或 暴乳酸。 88000 •43 - 200416030 用於吸入用之乾粉調配物或懸浮劑調配物之前，本發明 化合物可經微粉化至適合藉吸入輸送之大小（典型為杂明 謂。微粉化可藉一定範圍之方法達成，例如螺旋噴]射於研5 磨、流化床噴射研磨、使用超臨界流體加工來形成奈米粒 子、高壓均化或藉噴乾達成。 不 吸入态或吹入窃用之膠囊劑（例如由明膠或製造） 、泡胞或卡E可調配成含有本發明化合物、適當粉末基劑 如乳糖或澱粉，以及效能修改劑（例如丨_白胺酸、甘露糖醇 或硬脂酸鎂）之粉狀混合物。乳糖可為無水形式或為一水合 物形式，且較佳為後者。其它適當賦形劑包括葡萄聚糖、 葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海 藻糖。 用於霧化器使用電動流體動力學來產生細霧之適當溶液 調配劑每次作動時含有丨微克至2〇毫克本發明化合物，作動 容積為1微升至100微升。典型調配物包含本發明化合物、 丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。其它可用於替代丙二醇 之溶劑包括甘油或聚乙二醇。 適當矯味劑例如薄荷醇及左旋薄荷醇或甜味劑如沙卡林 或沙卡林納可添加至本發明之吸入用/鼻内投藥用之調配 物0 吸入用/鼻内投藥用調配物可調配成即刻釋放或使用例 如聚（DL)·乳酸共聚乙醇酸（PGLA)而調配成修改釋放。修 改釋放組合物包含延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、控 制釋放、鎖定目標釋放以及程式規劃釋。 -44 - 88000 200416030 此外，本發明化合物可局部投予皮膚或黏膜，亦即皮膚 投藥或經皮投藥。典型用於此種用途之調配物包括凝膠劑 、水凝膠、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、撒佈粉劑、 敷料、泡膜劑、薄膜狀皮膚貼片、圓片劑、植入錠、綿、 纖維、繃帶以及微乳液劑。也可使用微脂粒。用於此等用 途’本發明化合物可懸浮或溶解於下列一或多者之混合物 :碌油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙 細化合物、乳化i鼠、固定油、包括合成一酸甘油醋或二酸 甘油醋或脂肪酸，包括油酸、水、聚山梨糖醇一硬脂酸酯 、聚乙二醇、液體石蠟、玻利索貝、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇 、2-辛基十二烷醇、苄醇、醇類如乙醇。可摻混滲透促進 劑’例如參考製藥科學期刊，签1 (1〇)，955-958作者Finnin 及Morgan (1999年1〇月）。也可使用下列成分：聚合物、碳 水化合物、蛋白質以及呈奈米粒子形式之磷脂（例如非離子 界面活性劑微粒（ni〇soines)或微脂粒）。 其它局部投藥手段包括藉離子泳、脈衝電泳、聲子泳、 聲納泳以及無針注射或尾針注射（例如粉末注射 (PowderjeCtTM)、生物注射（Bi〇jectTM)等輸送）。 局部投藥用組合物可調配成即刻釋放及/或修改釋放。修 改釋放組合物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、控 制釋放、鎖定目標釋放及程式規劃釋放。 另外本發明化合物可經直腸投藥，例如呈栓劑、子宮托 或浣腸劑劑型。本發明化合物也可經陰道途徑投藥。例如 組合物可經由混合藥物與適當非刺激性賦形劑而製備，賦 88000 -45 - 200416030 幵y州例如為可可脂、合成甘油酸酯類或聚乙二醇類，賦形 劑於常溫為固體，但於體腔為液體及/或溶解來釋放藥物。 直腸/陰道投藥用組合物可調配成即刻釋放及/或修改釋 放。修改釋放組合物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋 放、控制釋放、鎖定目標釋放及程式規劃釋放。 本發明化合物也可直接投予眼或耳，典型係呈微粉化懸 浮液或溶液於等張，且pH經調整之無菌之食鹽水之滴劑劑 型。其它適合供眼用及耳用投予之調配物包括軟膏劑、可 生物分解植入物（例如可吸收凝膠綿、膠原）或非可生物分 解植入物（例如聚矽氧）、圓片、鏡片以及粒狀系統或囊泡 系統例如非離子界面活性劑微粒或微脂粒。聚合物例如交 聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物（例如羥丙 基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素）或非同質多醣 水合物（例如吉蘭膠（gelan gUm))也可於保藏劑（例如氣化节 烧鑕）共同摻混。此等調配物可使用離子泳輸送。 眼/耳投藥用組合物可調配成即刻釋放及/或修改釋放。修 改釋放組合物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、控 制釋放、鎖定目標釋放及程式規劃釋放。 本發明化合物也可組合可溶性巨分子實體例如環糊精及 其適當衍生物或含聚乙二醇聚合物，俾改良其溶解度、溶 解速率、遮蓋口味、生物利用性及/或安定性來用於前述投 藥模式。 藥物-環糊精複合物通常可用於大部分劑型以及投藥途 控。包涵體及非包涵體複合物也可使用。至於環糊精與藥 88000 -46- 200416030 物直接複合之替代之道，環糊也可用作為輔助添加劑例如 作為載劑、稀㈣或增溶劑。α_環糊精、精及環糊 精為最常使用，其適當範例述於w〇_A_9i/m72、 WO-A-94/02518及 WO-A-98/55148。 投樂」&括猎病毒技術或非病毒技術輸送。病毒輸送 機轉包括（但非限制性）腺病毒載體，腺相關病毒（⑽)載體 、肝病毒載體、反錄病毒載體、豆病毒載體及桿病毒載體 。非病毒輸送機轉包括脂質媒介之轉移感染、微脂粒、免 疫微脂粒、脂質感染體（lipGfeetin)、陽離子性表面親兩性 m及其組合。此等輸送機轉之途徑包括（但非限 广 、外g腸道、局部及/或舌下等輪送途 徑。 如此本發明提供_插殺茲 醫荜上可接〜： 包含式⑴化合物或其 醬柰上可接文之鹽、溶劑合物、 ^ J貝異形體或則驅藥連同 w樂上τ接又之賦形劑、稀釋劑或載劑。 1又佳係呈早位劑型❶於此種單位劑型， 製劑可再分割成為含有適量 又刀 < 早位劑量。覃付亦丨1 型可為包裝製劑、含個別 早位』 橐判以@罟#丨 wI匕裝例如包裝錠劑、膠 囊以及置於小瓶或置於安瓶之粉末β 膠囊劑、錠劑、小囊劑或口含錠本身，、=了為 紅一絲别亦，丨g A A 了為適當數目之 任種㈣呈包裝形式。一單㈣ 據特定用途以及活性成分之強度而由1里了根 或調整。於f i H 4 克至1克間改變 π尺用上，樂物每日可投 100至300毫克之膠囊劑。 -人，例如呈 襄州療用，本發明之醫藥方法使 88000 -47 _ 200416030 用之化合物可於初劑量每日 扮早、，— ]υ·01^克至約100毫克/千克 才又予。以母曰劑量約0 01毫克山 佳。 見至約1〇0耄克/千克範圍為較 決於平均f人體重為65千克至70千克。醫師容易 旦 2於此種祀圍以外之個體例如嬰兒及老人使用劑 里。但劑量也可依據病人需求 LV u ^ 而尺接文治療的病情嚴重程度 及使用之化合物而改變。特定棒 特疋情況之適量劑量之決定係 屬；業界人士之技巧範圍。通常治療係始於較小劑量，該 劑量係低於化合物之最佳劑量。隨後以小增量增加劑量至 相於該種情況下之最佳效果為止。為求方便，若有所需 總母日劑量可於i日中平分為數份投藥。 若有所需，根據本發明之醫藥組合物可含有一或多種相 容治療劑。特別’組合物可組合前文列舉之治療疼痛用之 一或多種化合物。如此，本發明係呈醫藥組合物，包含一 種式⑴化合物，-或多種其它藥理活性劑以及一或多種醫 藥上可接受之載劑。 為了避免疑問，後文述及「處理」一詞包括述及治癒性 處理、緩和性處理以及預防性處理。 概略方法 式（I)化合物可使用後文列舉之多種方法合成： 根據第一方法（a)，式⑴化合物係經由式（n)、（m)或（IV) 化合物脫去保護而製備 -48- 88000 200416030

(ιν) 此處R、X及Y係如式（I)所述’ R1為適當致酸保護基如

Ci-C6烧基’以及PG為適當保護基例如第三丁氧幾基，該脫 去保遵可藉習知方法進行，例如使用強酸如三氟乙酸或鹽 酸’於適當溶劑如二氧己環或二氣甲烷進行酸媒介之水解 而脫去保護。 式⑴化合物可藉水解裂解而由式（ΙΠ)化合物直接製備。 式（II)化合物可經由式（ΠΙ)化合物之官能基水解製備，

c〇2r1 (II!) 此處 X、Y、r、— 屬氫 助而 4彳卜物& _ b 1疋義如前，水解係利用 乳化物如虱虱化鋰， 、〜 進行。 ；、§〉谷劑如水性二氧己環 式(III)化合物可藉下述方法… i)式（VI)化合物 口取.

C〇内 PG 乙 88000 (VI) -49- 200416030 此處z為適當離去基，如甲烷磺酸根、曱苯磺酸根、三氟 曱烧石黃酸根或鹵原子，與化合物RYX-H，使用適當驗如驗 金屬鹽如碳酸鉀或鹼金屬氫化物如氫化鈉，於適當溶劑如 DMF於20-140°C溫度進行反應。 ii)當RYX-為ArO-時，若Ar為選擇性經取代之芳基環或 雜芳基環，式（VII)化合物

與式ArOH化合物使用米茲諾布（Mitsun〇bu)條件，使用適 當疊氮基二竣酸如DIAD及三苯基膦或三丁基膦，於適當溶 劑如THF於25-60°C溫度反應進行。 iii)式（VIII)化合物

使用適當催化劑如鈀/碳進行氫解。 ， 式（νιπ)化合物可由式（ΧΠ)化合物製備，經由於適當催化 劑及添加劑例如添加爷基漠化鋅於NBUa、鈀催化劑以及鱗 配位體存在下，於適當溶劑如1 : 1 THF · 1田I， •卜T暴-2-口比洛唆 酮反應而製備。 -50- 88000 200416030 〇 cf3 〇Α、。

Ν C〇2Ri

I

PG 式（XII)化合物可由式（X)化合物經由添加適當鹼，接著添 加適當三氟曱烷化劑例如於-78 °C至-20 °C於適當溶劑如 THF添加正丁基鋰，接著添力口三氟甲烧石黃酐而製備。

iv)當X為CH2時，使用適當催化劑如鈀/碳氫解式（IX)化 合物。

式（IX)化合物可由式（X)化合物使用威提反應（Wittig reaction)製備，威提反應中内鹽係由適當鱗鹽以及鹼例如 1M tBuOK/THF或第三戊酸鈉於甲苯或二氣甲烷於室溫生 成。

式（IX)化合物可於鹼性條件下例如水性氫氧化鋰於THF/ H2〇，水解成為式（XVII)化合物。式（XVIII)化合物係由（XVII) 使用標準偶合劑如DCC、DMAP以及適當醇如薄荷醇（R2)於 二氣曱烷於室溫而製備。 · -51 - 88000 200416030

式（XVIII)化合物係於15 psi之氫氣氣氛下於室溫使用適 當催化劑例如二氧化鉑於乙酸乙酯及/或甲苯氫化1 -1 8小 時而獲得式（XIV)化合物。 式（XIV)化合物可根據方法A全面性脫去保護，適當使用 6M鹽酸於60°C-120°C經歷18小時來獲得式（I)化合物，此處 X為 CH2。

另外，式（VIII)及（IX)化合物可藉酸催化脫水而由式（XI) 化合物脫水製備。 H〇fv PG (XI) 式（XI)化合物可經由添加有機金屬至式（VIII)化合物而 製備，例如添加芊基溴化鎂至VIII於適當溶劑如THF，於-78 °C至20°(：進行反應。 v)當Y為Ο以及X為CH2時，式（XVI)化合物 -52- 88000 200416030

與式R-OH化合物使用米茲諾布條件反應。 式（XVI)化合物可經由式（XV)化合物之加氫硼化製備。

(XV) 式（XV)化合物可由式（XIII)化合物經由水解i旨官能基，獲 得式（XIV)化合物接著再酯化而製備。

式（XIII)化合物可由式（X)化合物使用適當亞曱基威提反 應劑例如甲基三苯基溴化鱗、以及鹼例如第三丁氧化鉀於 適當溶劑如曱苯而製備。 式（XVI)化合物也可經由使用加氫硼化劑例如bh3於適當 溶劑如THF，於0-30°C溫度還原式（XVII)羧酸而製備。

-53- 88000 式（XVII)化合物 香化氧化而製備， 鈉於水、乙酸乙酉旨 :士由式(XVH)化合物使用適當條件芳 :香化氧化條件例如氯化釕以及過碘醆 乙腈之溶劑混合物，於室溫進行。

護 例 基’則保護通常可盘甘— J /、其匕具有類似性質之保護基互換 如若胺描述為以贫-_ ^ 局以第二丁氧羰基保護，則第三丁氧羰基可婆 任何適當胺保護基互換。 / 本毛明係由下列非限制性實施例及中間物說明，此處右 用下列縮寫： THF 四氫呋喃 DMF 一曱基曱酿胺 DIAD 偶氮二羧二異 EtOAc 乙酸乙酯 DCM 一氣甲烧 rt 室溫 MeOH 曱醇 EtOH 乙醇 TFA 三氟乙酸 B〇C 第三丁氧羰基 88000 -54- 200416030 實施例1 (j_S74S VK爷基硫烷基^啶_2_敎醅

液内加入三氟乙酸（2.5毫升），混合物於室溫於氮氣氣氛下 攪拌36小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物使用杜威（D〇wexTM) 5 0WX8-200樹脂，以水然後以10%水性氨洗提進行離子交換 層析術’獲得標題化合物（6 6毫克，7 5 % )，呈白色固體。 ^-NMR (400 MHz, D20) δ =1.88-1.98 (1Η, m); 2.45-2.56 (1H, m); 3.07-3.13 (1H, m); 3.22-3.38 (2H, m); 3.66-3.74 (2H，s); 3.93-4.01 (1H，m); 7.11-7.29 (5H，m) LRMS (電喷霧）：m/z [MH+] 238; [MNa+] 260; [MH·] 236 微分析：實測值 C，59.36; H，6.33; N，5.77。C12H15N02S. 0.3 H20要求值 C，59.38; H，6.48; Ν，5·77 實施例2 (2S，4S)-4-L4-(氣芊某）氣某1-吡咯啶-2-敎酸

(2S，4S)-l-(第三丁基羰基）-4-[(4-氣苄基）氧基]-2-吡咯啶 -55- 88000 200416030 羧酸（製備例4，96毫克，〇·38毫莫耳）溶解於二氯曱烷（5毫 升）。二氟乙酸（5毫升）加入其中，混合物於室溫放置隔夜。 反應混合物分溶於二氯曱烧（25毫升）及水（25毫升）。水層經 分離，以更大量二氯曱烷（25毫升）洗滌及蒸發至乾。產物 使用杜威5 0 W X 8 - 2 0 0樹脂，首先以水，然後以9 : 1水·气 洗提純化，獲得標題化合物（5毫克，5%產率），呈白色固體。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 2.4-2.5 (m, 1Η), 2.6-2 7 (m 1H)，3.4-3.5 (m，1H)，3.6-3.7 (m，1H)，4·5«4·7 (m，4H)， 7.3-7.5 (m，4H) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z [M·] 254 實施例3 (2 8,4$)-4-[~4_(溴笨基>)硫基1_17比17各咬-2_游§参

A (2S，4S)-4-(4-溴-苯基硫烷基）-吡咯啶-丨，2·二缓酸丨_第二 丁酯（製備例7，54毫克，〇·14毫莫耳）溶解於4M鹽酸於二氧 己環’於室溫攪拌2小時。真空去除溶劑獲得乳霜狀固體（3 2 毫克，76%)。 iH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 2.20 (1H，m)，2·83 (1H，m)， 3.32 (1H，m)，3.70 (1H，m)，4.15 (1H，m)，4·50 (1H，m)，7 4〇 (2H，d)，7.55 (2H, m) 〇 LRMS (電噴霧）：m/z [MH+] 302, 304。 微分析：實測值C，39.01; H，4·23; N, 4·14。CllHl2N〇2SBr. 0·9 HC1要求值 C，39.44; H，3.88; N，4.18。 -56- 88000 200416030 實施例4 (2S，4_SjM^笨硫基-批吃嘧-91 Ο" 標題化合物係藉實施例3之方法，始於製備例 合物而製備。產率為60% ’標題化合物為白色固體：化 lH_NMR (彻黯，CD刪卜 2·19 ⑽，m)，2·8Γ〇η，叫 3.34 (1Η，m)，3·70 (1Η，m)，4 1〇 (1Η，㈣，$ 旧’ 7.030-7.60 (5H，m)。 ，J， LCMS (電喷霧）：m/z [MH+] 224。 微分析：實測值C，48.95; H，5·50; N, 4.97eCllHi3N〇2S. HC1 〇·5 H20要求值 C，49 16; H，5 63; N，5·21。 實施例5 氟苯氧基μ吡咯啶·2·#醢

OH 標題化合物係藉實施例3之方法，始於製備例1 〇標題化合 物而製備，74%產率。 H’NMR (400 MHz，MeOD) δ = 2.60-2.76 (m，2H)，3·57_3·65 (m，1Η)，3.75 (d，2Η)，4.56-4.64 (m，1Η)，4·85 (s，3Η)， 5.18-5.24 (m，1H)，6.98-7.19 (m，4H)。 LRMS (電喷霧）：[M-l] 224, [MH+] 226。 88000 -57- 200416030 微分析：實測值 C，50.38; H，4.95; N，5.29% cnH12FN〇3 要 求值 C，50.49; H，5.01; N，5.35% 實施例6 (2S,4S)_4_「4-氰苯氧其卜毗咯啶羧酸

製備例12之經BOC保護之產物（250毫克，〇·73毫莫耳）於% 4M鹽酸於二氧己環（5毫升）於〇°C攪拌2小時。加入乙鱗（1〇 毫升），所得沉澱經過濾出，以乙醚洗滌，獲得標題化合物 (178毫克，87%)。 !H-NMR (400 MHz, MeOD) δ = 2.59-2.71 (m5 2Η), 3.56-3.72 (m，2Η)，4.57-4.66 (m，1Η)，4·82-4·93 (Μ，3Η)，5.17-5.25 (m， 1H)，6.88-6.98 (m，2H)，7.26-7.36 (m，2H) 〇 LRMS (電噴霧）：[M-l] 240, [MH+] 242, [MNa+] 264。 微分析：實測值C，47.48; H，4.71; N，4.92。ChHuCINC^.®· HC1要求值 C，47.50; Η; 4·71; N，5.04% · 實施例7 (2 S，4 S V 4 -『2 -異吟嚇氣基1 - ?比各唆-2 _ _酿

(23,43)-4-(異喳啉-7-基氧基）_吡咯啶-1，2_二羧酸卜第三 丁酯（製備例13，120毫克’ 0.29毫莫耳）於taf (3毫升）於室 -58- 88000 200416030 溫攪拌4.5小時。真空去除溶劑，使用乙醚濕磨，獲得吸濕 極咼之固體’固體再溶解於2Ν鹽酸（3毫升），及於室溫攪拌 1小時。溶液以乙醚（5毫升）洗丨次，水溶液蒸發獲得泡沫體 。使用醚濕磨，獲得標題化合物，呈玻璃狀物（24毫克，28。〆。）。 W-NMR (400 MHz，CH3〇D) δ = 2.68-2.80 (m，1H)，2.82. 2.97 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 4.62-4.75 (m? 1H), 4.75-4.96 (m，5H，可交換），5·48_5·6〇 (m，1H)，7·75·7·81 ㈤，iH)， 7.98-8.02 (m，1H)，8·26 (d，1H)，8.39-8.55 (m，2H)，9.64 (s， 1H) LRMS (電喷霧）：[M-l] 257，[MH+] 259 實施例8 GS74S)_4-(3 -亂-笨氧基p各喷-幾酸

W

H OH 製備例15 (29.25 ¾莫耳）之溶解於THF (2〇升）之溶液及過 濾。此溶液内加入4M鹽酸於二氧己環（3〇升）且過濾隔夜。 第三丁基甲基醚（7G升）添加至所得懸浮液，產物藉過渡收 集（7.06千克，86.7%)。 tNMR (4〇〇 MHz, CD3〇D) s = 2 65 (m，2H), 3 6〇 ㈣，ih)， 3.70 (d，1H)，4.60 (dd，1H)，5.〇2(m，1H)，6 88 (m，iH)，6 97 (s，1H)，7.03 (d，1H)，7.29 (dd，iH)。 LRMS (電喷霧）：[MH+] 242,24〇。 -59- 88000 200416030

〇·1 H20要求值 c，47.20; Η; 4·75; N，5·0〇 實施例9 (H4S)_K芊氧基）_吡咯啶·2_錄西參

(2S，4S)-l-(第三丁基幾基）_4_(爷氧基）十各。定_2_叛酸（製 備例17, 150毫克，〇·47毫莫耳）溶解於二氯曱烧（5毫升）。 加入三氟乙酸（5毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合 物分溶於二氣曱烷（25毫升）及水（25毫升）。水層經分離，以 更大量二氣甲烷（25毫升）洗滌及蒸發至乾。產物使用離子 交換管柱（杜威50WX8-200樹脂）以水，然後以9:卜乂 ：氨洗 提純化，獲得標題化合物（34毫克，33%產率），呈白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 2.3-2.5 (m5 1Η), 3.1-3.18 (m，1H)，3.4-3.5 (d，1H)，3.9-3.95 (m，1H)，4.2 (s，1H)， 4.4-4.55 (dd，3H)，7.2-7.4 (m，。 LCMS (電喷霧）：m/z [MNa+] 244 實施例1 0 (2S，4S)-4-(3-jL 卞基 各唯-2-魏酸 一 _ 酷轉 88000

-60 - 200416030 4-(3 -氟-苄基）-说洛咬-1，2-二叛酸1_第三丁酯2-(2_異丙 基-5_甲基·環己基）酯（製備例35，0.91克，1.96毫莫耳）溶解 於甲本（2愛升）。加入6N鹽酸（5 〇宅升），回流攪拌1 8小時。 反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯X 2〇毫升）萃取。水 層於減壓下藉蒸餾濃縮’獲得標題化合物（417毫克，81%) 呈白色固體。H-NMR顯示順：反非對映異構物7 : 1比，產 物由異丙醇再結晶’獲得標題化合物（17〇毫克，65%)，藉 NMR測定NMR為.14 : 1順：反比。 (400 MHz，CD3〇D):(非對映異構物混合物2S，4S :2S，4R (14: 1)): δ = 1·85 (q，1H)，2.51 (quin，1H)，2.69-2.85 (m，3H)，3.07 (t，1H)，3·41 (dd，1H)，4.38及 4.48 (t，1H)， 6.90-7.04 (m，3H)，7.32 (q，1H)。 LRMS (APCI) : m/z [MH+] 224。 [α]〇25-1·27。（c = 9.00於甲醇）。 微分析：實測值C，55.56; H，5·81; N，5.34%。C12H14FN〇2· HC1要求值 C，55.50; H，5.82; N，5·39〇/〇。 實施例11 氟·爷—基）·吡咯啶羧酸一鹽酸鹱

払題化合物係藉實施例丨〇之方法製造，始於製備例3 7之 標題化合物，以丙鲷/醚再結晶純化，獲得標題化合物，藉 88000 -61 - 200416030 iH-NMR測得呈非對映異構物混合物（2S，4S : 2S，4r (12 ·· j) (500毫克，60%)，白呈色固體。 i-NMRGOO MHz，CD3OD)(非對映異構物混合物順：反（12 ·· 1)) ·· δ = 0.80-1.90 (m，0.92H)，2.12-2.20 (m，0.08H)， 2·28-2·36 (m，0.08H)，2·49-2·58 (q，0·92Η)，2.66-2.81 (m， 1Η)，2·83-2·95 (m，2Η)，3.02-3.13 (t，1Η)，3.46 (dd，1Η)， 4.40 (dd，0.92H)，4.48-4.54 (m，0·08Η)，7·03-7·20 (m，3H)。 LRMS (電噴霧）·· m/z [M+H]+ 242。 微分析：實測值 C，51·42; H，5.08; N，5.01%。C12H13N02F2· HC1要求值 C，51.90; H，5·08; N，5.04%。 實施例1 2 (lg,4S)-4-(2,5-二氟-芊基吡咯啶-2-羧酸一鹽酸鹽

標題化合物係藉實施例1〇之方法製造，始於製備例36標 題化合物製備。 (400 MHz，CD3OD):(非對映異構物混合物2S，4S :2S，4R (26: 1)): δ = 1.86 (q，1H)，2.51-2.54 (m，1H)， 2.75-2.83 (m，3H)，3.09 (t，1H)，3.45 (q，1H)，4.39及 4.49 (2t， 1H)，26 ·· 1，7·00_7·14 (m，3H)。 LRMS (APCI) : m/z [MH+] 242。 微分析··實測值 C，50.18; H，4.94; N，4.83%。CuHnFaNOr 88000 -62- 200416030 HC1要求值 c，51.90; Η，5·08; N，5.04% [a]D -〇·22° (c=1.84於甲醇）。 實施例1 3

4-環己基甲基-吡咯啶_丨，2•二羧酸卜第三丁酯2_(2•異丙 基甲基-環己基）酯（製備例38，3 16毫克，〇.7〇毫莫耳）溶 解於甲苯（2毫升）。加入6N鹽酸（5〇毫升），回流攪拌”小時 。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 χ 2〇毫升）萃取。 水層經由於減壓下藉蒸發濃縮，獲得標題化合物，呈白色 固體（80毫克，48%)。 心難（彻MHz，CD3〇D):(非對映異構物混合_，4S :2S，4R (6 : 1)广 δ = 0.83-1.00 (m，2H)，i 311 4〇 (m，6H) 1.62-1.81 (m, 6H),2.48 (m, 2H), 2.9〇 (t, 1H)}3.48 (t, 1Η}! 4.32及 4·42 (2t，1H)。 LRMS (APCI) : m/z [MH]+ 212。 [a]D25- 1.86。（c = 2.04於曱醇）。 f施例14

HO 88000 -63 - 200416030 標題化合物係藉實施例1 0之方法，始於製備例3 9標題化 合物而製備。

!Η-ΝΜΙΙ (400 MHz，CD3OD):(非對映異構物混合物 2S，4S :2S，4R (15 : 1)) : δ = 1.79-1.89 (m，1H)，2.47-2.52 (m，1H)， 2.68-2.77 (m，3H)，3.06 (t，1H)，3.36 (t, 1H)，3.39 (s，3H)， 4.37及 4.47 (t，1H)，6.81 (d，3H)，7·22 (t，1H)。 LRMS (APCI) : m/z [ΜΗ] + 236。 微分析：實測值C，56·77; H，6.62; N，5·06%π13Η17ΝΟ3· HC1 要求值 C，57.46; H，6·88; N，5.15%。 [a]D25-6.90。（c = 3.1，甲醇）。

實施例14A (2S，4S)-4-(3 -曱氧基-爷基）比洛咬-2-叛酸一鹽酸鹽也可 藉 J. Ezquerra，C. Pedegrel，B· Yrurtagoyena及 A· Rubio，有 機化學期刊1995, 60, 2925-2930之方法製備。 實施例1 5 (2S，4S)-4-(3 -氟-笨氣基曱基）-π比略咬-2-緩酸

F

4-(3-氟-苯氧基曱基）-吡咯啶-1,2-二羧酸二-第三丁酯（製 備例44，475毫克，1.2毫莫耳）溶解於無水鹽酸於二氧己環 溶液（4M，15毫升），於50°C於氮氣氣氛下攪拌1小時。於減 壓下去除溶劑，所得半固體使用乙酸乙酯濕磨，獲得白色 -64- 88000 200416030 200416030 獲仔標題化合物， 2S，4R)，呈白色固 固體’固體由乙酸乙醋/異丙醇再結晶 呈非對映異構物混合物（約5 : 1 2S，4S 體鹽酸鹽（90毫克，35%)。 H-NMR (400 MHz, CH3OD) : δ = 2>〇4.2 〇9 (m> 〇 δΗ) 2-33-2.49 (m,〇.4H); 2.65-2.75 (m,〇.8H);2.88.3>〇〇(ra lH). 3.33-3.40 (m, 1H); 3.52-3.60 (m, 〇.8H); 3.6〇.3.68 (0.2H); 3.96-4.04 4.04-4.12 4.42-4.51 (m,0.8H)

4.40-4.56 (m, 0.2H); 6.65-6.80 (m, 3H)； 7.21^.30 (m, 1H) LRMS (電喷霧）：[M+l] 240; [M+23] 262; [M]] 238’。 下列化合物可經由類似實施例15之方法製備： 實施例1 6 (2 8,48)-4-(2，__^二^氣-本氧基曱基）-1?比17各哈_^^酸

實施姓丄1 (2 S，4JS上4 - (2_，3二；;^氣-本氧基甲基）口各喷_7 •銳酸.

-65- 88000 200416030 〇Me

OH 實施例1 9 基曱基）-吨_2_羧酸

Cl

(2S，4S)-4-(3-氣-苯氧基甲基）-吡咯啶-i，2-二羧酸二-第三 丁酯（製備例46，67毫克，0.1 6毫莫耳）溶解於無水氣化氫於 二氧己環之溶液（4M，5毫升），於室溫攪拌1 8小時。於減壓 下去除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得標題化合物，呈 白色固體鹽酸鹽（13毫克，27%)。 W-NMR (400 MHz，CH3〇D) : δ = 2·07-2·18 (m，1H); 2.63- · 2.74 (m, 1H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.32-3.40 (m, 1H); 3.52- · 3.61 (m, 1H); 3.96-4.04 (m5 1H); 4.04-4.10 (m, 1H); 4.42-4.51 (t, 1H); 6.82-6.89 (d, 1H); 6.80-7.00 (m5 2H); 7.20-7.28 (t, 1H) LRMS (電喷霧）：[M+l] 256; [M + 23] 278; [M-l] 254 膏施例20 f2S,4S)-4-(2，3·二氫-笨并咭喃-6-某氣基毗咯啶-2-羧酸一 -66- 88000 200416030

標題化合物係藉實施例3之方法製備，loo%產率，灰黃 色固體。 W-NMR (400 MHz, d2〇) : δ = 2·35-2·56 (m，2H); 2.86-3.04 (m，2H); 3.35-3.65 (m，2H); 4.10-4.26 (m，3H); 4·97-5·05 (m，^ 1H); 6.20-6.36 (m，2H); 7.02 (d，1H)。 LRMS (電喷霧）：250 微分析：實測值C，54_16; H，5.78; N，4.72%。C13H15NO4.HC1.0.15H2O 要求值C，54.14; H，5·70; N，4_86。 實施例2 1 d4S)-4_(3- -篆基胺基V外匕口各嗦_2-鉍醯

4-(3 -氯-笨基胺基）_峨洛。定- l，2-二缓酸丨_第三丁酯（製備 例41，155毫克，0.456毫莫耳）於(^於视鹽酸於二氧己環 (4毫升）攪拌2小時。加入醚（4毫升），所得白色吸濕固體經 過濾出，於40°C真空脫水，獲得標題化合物（90毫克，60.3%)。 H-NMR (400 MHz，CH3OD) : 2·20-2·29 (m，1H); 2.95- 3.05 (m，1H); 3.28-3.39 (m，2H); 4.22-4.31 (m，1H); 4.45- 4.55 _〇〇 -67- 200416030 (m, 1H); 4.90 (S, 5H); 6.62 (d, 1H); 6.70-6.75 (m, 2H); 7.13 (t，1H)。 ’ LRMS (電喷霧）：[n] 239。 微刀析.貫測值€；，40.37;1^，5.〇7;]^，8.46%。（1；11仏3匸1^〇2· 2HC1.0.75 H20要求值 c，4〇·39; Η，5·08; Ν，8·56。 製備例1

d.4R)-4-(甲苯 _4二吡咯啶-1,2-二 I酸二 U

(2S，4R)_4-羥基-吡咯啶〈上二竣酸二-第三丁酯（CAS登 錄號碼170850-75-6)(1克，3.48毫莫耳）於20毫升二氯甲烧之 溶液内加入批啶（3.9毫升）及對-甲苯磺醯氣（〇·7克，3.67毫 莫耳）’混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌72小時。於減壓下φ · 去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯（100毫升），以飽和檸檬 . 酸溶液（50毫升）然後以水（50毫升）洗滌。有機相經脫水（硫 酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物以管桂層析術纯化， 以乙酸乙S旨：庚烷（3 : 10)洗提，獲得標題化1物（ι·5克， 98%)，呈無色膠狀物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.39^1.49 (1δΗ ^ 2〇ΐ-2.16 (1Η，m)，2.33-2.6 (4Η，m)，3.50-3.64 (2Η，m)，4 2〇-4.29 (1Η， m)，4·96-5·06 (1Η，m); 7.31-7.40 (2Η，m)，7.65,7·8〇 (2Η，m)。 -68- 88000 200416030 LRMS(電喷霧）：m/z[MH+] 464，[岡 44〇。 2 二羧醢二-第三丁酯

於製備例1 (200毫克，4·53毫莫耳）於乙醇（1 〇毫升）之溶液 ^ :於氮氣氣氛下加入苄硫醇(〇1〇7毫升，8·86毫莫耳)及 第三丁氧化鉀（1〇1毫克，8·86毫莫耳），混合物於室溫攪拌 1 8小蚪。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯（25毫 升）’以水（10毫升）洗滌。有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及 於減壓下洛發。殘餘物藉管柱層析術以庚烷：乙酸乙酯（9 • 1)純化，獲得標題化合物（130毫克，73%)，呈無色油。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.38-1.50 (1 8Η, m), l.8〇. 1.90 (1H, m), 2.44-2.55 (1H, m)5 3.00-3.29 (2H, m)5 3.7〇. 3.78(2H，s)，3.84-3.95 (lH，m)，4.04-4.16(lH，m)，7.27-7·34 (5H，m)。 ’ LRMS (電喷霧）：m/z [MNa+] 416。 盤備例3 (2S.4S)-4-(4-氩 甲酯 JLM 2· 88000 -69- 200416030 200416030

Cl (2S，4S)-4-羥基-吡咯啶_丨2_二 琰0夂1 -第二丁酯2 ·甲酯 (CAS 登錄 5虎碼 227935-38-8)(300 喜；ί； 八山 8)(3〇〇笔克，1.0毫莫耳）及60%氫 化鈉礦油分散液（61毫克，1 1臺宜f Λ .1笔莫耳）於0C於氮氣氣氛下溶 解於無水一甲基甲酸胺（9毫升）。墙姓 攪拌10分鐘後，逐滴加入 4-氯苄基溴（2 65毫克，ΐ·2毫莫耳）於-查 毛兵斗）於一虱甲烷（1毫升），反應 混合物攪拌至室溫歷1小時。於減壓下 成座下去除溶劑，殘餘物溶 解於乙酸乙醋（25毫升），以水（2χ25毫升）洗務，脫水（硫酸 鎮），過渡及於減壓下蒸發。殘餘物使用急速層析術，以* U庚烷：乙酸乙醋溶劑梯度純化，獲得標題化合物(17〇毫 克，40%產率），呈油。 ^-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ =1.4-1.5 (m, 9Η), 2.0-2.45 (m 2Η), 3.5-3.8 (m, 5H), 4.05-4.2 (s, 1H), 4.25-4.4 (m 4·4-4·55 (m，2h)，7·3 (rn，4H)。 ’ LCMS (電噴霧）·· m/z [MNa+] 392。 製備例4 d4S) 丁 氧幾基）-4-「(4_ 氰苄 咬 j 羧酸 88000 200416030

製備例3之標題化合物（157毫克，〇·42毫莫耳）溶解於四氫 呋喃（10毫升）。Li〇H.H2〇（54毫克，1.3毫莫耳）溶解於水（5 毫升）。一溶液經混合，於室溫攪拌2日，然後於減壓下蒸 發至乾。剩餘殘餘物溶解於乙酸乙酯（25毫升），以飽和檸 棣酸（25毫升）洗滌。有機部分經脫水（硫酸鎂），過濾及於減 壓下条發至乾。殘餘物使用急速層析術，以2 〇 : 1二氯甲烷 •曱醇溶劑梯度純化，獲得標題化合物（丨〇6毫克，7丨％產率） 呈油。 W-NMR (400 MHz，CDC13) δ =1.4 (m，9H)，2.9-3.0 (m，1H)， 3.4-3.6 (m，2H)，4·2_4·7 (m，5H)，7.2-7.35 (m，4H)。 LCMS (電噴霧）：m/z [NT] 354。 溴-苯基硫烧基）4比味啶·i 二瀚醯丨· 醋_ 2-乙酯

乙氧化鈉（112毫克，1·65毫莫耳）於室溫於氮氣氣氛下緩 慢添加至4-溴硫酚（302毫克，1.65毫莫耳）於乙醇（6毫井）之 -71 - 88000 200416030 經攪拌之溶液内。（2S，4RX(甲苯磺醯氧基 >吡咯啶 -1，2-一羧酸1-第二丁酯2-甲酯（CAS登錄號碼88〇43_21_4) (3 00毫克’（^75*莫耳）於1毫升乙醇之溶液於3()分鐘後添加 至其中，溶液攪拌48小時。反應混合物倒入〇·5 %氫氧化鈉 (50毫升）’以二氣甲烷(2 χ 5〇毫升)萃取。組合有機相經脫 水（硫酸鎂），經真空濃縮。急速管柱層析術獲得產物，呈 桃色固體（120毫克，40%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ -1.25 (3Η, t), 1.40 (9H s) 2.00 (1H, s),2.60(lH, m), 3.35 (lH, m), 3.60 (1H) m), i 9〇 (1H, s), 4.18 (2H, q), 4.22 (1H, m), 7.35 (2H} d), 7.40 (2H, d) 〇 LRMS (電噴霧）：m/z [MNa+] 454。 製備例6

Gj/S)-4-(4__-苯基硫烧基）·-丨 乙酯 日

呈桃色 標題化合物係藉製備例5之方法製備，4〇%產率 固體。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 吐23 (3H，t)，ΐ·41 (9h 2·00 (1Η，m)，2·61 (1Η，m)，3.38 (1Η，/1T ’ UH，m) 3.90-4.03 (1H，m)，4.15-4.35 (3H，m)，7·2(Κ7·5〇 (5H 瓜）’ LRMS (電喷霧）：m/z [MNa+] 374。 88000 -72- 200416030 製備例7 (2S，4S)-4-(4->：^ _本基硫烧基）卩比♦淀_ι，2_ -蹲酸1-第:

(2S，4S)-4_(4 -苯基硫烧基）-咐；嘻咬-1，2 -二叛酸ι_第三丁 酯2-乙酯（製備例5，120毫克，0.30毫莫耳）溶解於曱醇（6毫 升），加入2M氫氧化納（0.83毫升，1.66毫莫耳）。溶液攪拌 14小日夺，濃縮及添加至0.5M鹽酸（50毫升）。水層以二氯曱 烷（50毫升）萃取，經脫水（硫酸鎂）及濃縮。急速管柱層析術 (首先以二氯甲烷洗提，然後以95%二氣甲烷/甲醇洗提）， 獲得酸呈澄清液體（130毫克，48%)。

lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.43 (9Η, s), 2.4-2.8 (2Η, m), 3·35 (1H，m)，3·62 (1H，m)，3·8-4·0 (1H，m)，4.3-4.4 (1H，m)， 7·28 (2H，m)，7.41 (2H，m) 〇 LRMS (電喷霧）：m/z [M-] 400, 402。 製備例8 (2S，4SV4“4-笨基鈽烷基V吡咯啶-1，2_二潋酸1-第三丁酯

-73- 88000 200416030 標題化合物係藉製備例7之方法，由製備例6之化合物製 備，83%產率，呈澄清油。 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.41 (9H，s)，2·10 (0.5H，m)， 2·38 (0·5Η，m)，2.50-2.75 (1Η，3 36 (1Η，m)，3 62 (1Η， m)，3.82-4.03 (1Η，m)，4.25-4.41 (ιη，m)，7.20-7.45 (5Η，m)。 LRMS (電噴霧）：m/z [NT] 322。 製備例9

α:

(2S，4R)-4-羥基-吡咯啶·：!，2_二羧酸i-第三丁酯2_甲酯 (CAS登錄號碼74844-91-0)(300毫克，122毫莫耳）溶解於 THF (1〇毫升）’加入三苯基膦（385毫克，147毫莫耳）及^ 氟酚(164.5毫克’ i.47毫莫耳）。反應於冰冷卻，逐滴加入 DIAD (0.23¾升’ 1.22毫莫耳）’反應於室溫攪拌隔夜。混 合物經真空濃縮，加人二氯甲烧（2G毫升），溶液以2n氣氧 化鈉（ίο毫升）洗蘇。分離各才目，有機相以飽和鹽水（ι〇毫升） 洗務，以硫酸鎖脫水及蒸發。殘餘物溶解於最小量乙驗， 加入戊烷，至恰維持溶液為止。以氧化三苯基膦播種後， 溶液於冰中冷卻’所得沉澱經m液經蒸發，殘餘物 於矽膠(50克)藉急速層析術，最初以戊& :乙醚:丄容積 比），然後以戊烧：乙謎（1 : !容積比）純化，獲得標題產物 88000 -74- 200416030 (388毫克，58%)，呈不純油含有二胺基甲酸二異丙g旨為 質。 …、 'H^NMR (400 MHz? CDC13) ： δ =1.45 (d? 9H)5 2.3 5-2.57 (m 2H)，3.65-3.79 (m，5H)，4·43-4·5 7 (m，1H)，4.88一5 〇2 (m 旧），6.81-6.98 (m，2H)，6.98-7.10 (m，2H)。 ’ LRMS (電喷霧）：m/z [MNa+] 362。 製備例1 0

製備例9之酯（400毫克，1.18毫莫耳）溶解於thf (4亳升） ’加入LiOH.H2〇 (106毫克，3.53毫莫耳）於水（2毫升）。混 合物於室溫攪拌隔夜。以二氣甲烷（10毫升）洗滌後，水溶 液以飽和水性檸檬酸調整至pH 2，再度以二氯曱烷（2 X 1 〇 毫升）萃取。組合有機萃取物使用飽和鹽水回洗，以硫酸鎂 脫水，過濾及蒸發，獲得標題化合物呈白色固體（383毫克 ，49%)，藉NMR測得含小量二胺基甲酸二異丙酯雜質（2%)。 !H-NMR (400 MHz3 CDCI3)·· δ =1.16-1.70 (m, 9H), 2.20-2.92 (m, 2H), 3.58-3.85 (m, 2H), 4.38-4.63 (m, 1H), 4.83-5.02 (m? 1H)，6.78-7.17 (m，4H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [M-l] 324。 88000 -75- 200416030 CKa。

(2S，4R)-4-經基·Ρ比咯啶_ι，2-二羧酸ι_第三丁酉旨2_甲『 (CAS登錄號碼74844-9 1-0)(1 · 1 〇克’ 4.08毫莫耳）溶解於 (25毫升），加入4_氯酚（0.78克，6· 12毫莫耳）及三苯基膦（i 6 克，6.12毫莫耳）。溶液於冰浴冷卻，逐滴加入dIAE)⑺96 宅升，4 · 8 8宅莫耳）。反應於室溫稅摔隔夜。蒸發去除溶劑 後，殘餘物溶解於乙醚（20毫升），添加戊烷至只維持溶液 為止。溶液使用氧化三苯基膦播種及於冰中冷卻。所得沉 澱經過濾，濾液經蒸發。殘餘物於矽膠（100克），載有戊烷 •乙醚（2: 1容積比），以戊烧：乙醚（1: 1容積比）洗蘇，藉 急速層析術純化獲得標題化合物，呈無色油（1.35克，69%) ，藉NMR測得含有小量雜質二胺基曱酸二異丙酯（C AS登錄 號碼 19740_72-8)。 !H-NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ =1.43 (d, 9Η), 2.36-2.57 (m, 2H)，3.61-3.81 (m，5H)，4.39-4.59 (m，1H)，4.80-4.90 (m， 1H)，6.64-6.78 (m，2H)，7.18-7.30 (m，2H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MNa+] 378。 -76- 88000 200416030

(2S丄1§J-4二(4_氯-笨氣基）_?比p各啶·〗二羧酸1-第三丁酯 CI 製備例11之酯溶解於THF (30毫升），加入Li〇H.H2〇（44 0 毫克，10· 5 6毫莫耳）於水（15毫升）之溶液。反應於室溫攪拌 隔夜，然後溶劑經真空濃縮。殘餘物分溶於二氣曱烷（20毫 升）及飽和水性檸檬酸溶液（10毫升），分離二相。有機層以 飽和鹽水（10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物於 石夕膠（100克），最初以二氣甲烧然後以二氣曱烧：曱醇（25 :1容積比）洗提’藉急速層析術純化獲得材料，其藉NMR 測得仍然含有二胺基甲酸二異丙酯。由乙酸乙酯再結晶獲 得白色晶體’晶體經過渡及以乙酸乙自旨：戊院（1 : 1)洗游： ，獲得標題化合物（5 17毫克，55%)。 lH-NMR (400 MHz, CDC13)· δ =1.23-1.67 (m5 9Η), 2.20-2.88 (m，2Η)，3.55-3.81 (m，2Η)，4·40-4·61 (m，1Η)，4.78-4.92 (m， 1H)，6.63-6.84 (m，2H)，7.11-7.32 (m，2H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [M-l] 340。 製備例1 3 (4S)-4-(異p奎淋-7-基氣基）-?比洛°定_1·2 -二藉酸二-第三丁 88000 -77- 200416030

標題化合物係使用製備例11之相同方法，由（2g，4R)-4-羥基·吡咯啶-1，2-二羧酸二·第三丁 i旨（CAS登錄號碼 170850-75-6)以及異喹啉-7-醇合成，獲得標題化合物，呈 油，15%產率。 W-NMR (400 MHz，CDC13) : δ =1.41-1.53 (m，

18Η)，2·43- 2.63 (m, 2Η), 3.68-3.97 (m, 2H), 4.30-4.52 (m, 1H) 4 99- 5.06 (m，1H)，7.08-7.16 (m，1H)，7.41-7.77 (m，3H)，8.42 (d， 1H)，9.10-9.18 (m，1H)。 LCMS (電喷霧）：m/z [MH+] 415。 製備例14

(2S，4S)-4-(3 -氯-笨氧基峨p各咬-1，2_二緣酸竿二 曱酯 ο

於（2S，4R)-4 -經基·峨洛咬_ι，2 -二緩酸1_第三丁酷2 -曱酉旨 (CAS登錄號碼74844-91-0)(6.1千克，24.87莫耳），3-氣酚 (3.52千克，27.39莫耳）及三笨基膦（718千克，27·37莫耳） 於第三丁基甲基鱗（30·5升）之瘦播技夕：卢、产 、、&償件之浴液内，於(TC逐滴 -78- 88000 200416030 加入偶氮二羧酸二異丙酯（5·53千克，27.35莫耳）於第三丁 基曱基醚（1 5升）。混合物於20°C攪拌隔夜。反應經過濾， 液體以0· 5Μ氫氧化鈉（水性）（2 X 12 ·5升）及水（12·2升）洗)條 。第三丁基甲基醚溶劑以正庚烷（42.7升）置換，藉大氣壓蒗 餾及冷卻而結晶、粗產物，粗產物藉過濾收集（1 1 · 1千克， 125%污染約35%經還原之二羧酸二異丙酯及三苯基膦氧化 物-修正後之產率=86%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ =1.46, 1.49 (2 χ s5 9Η), 2.47 (2Η，m)，3·71 (5Η，m)，4.42 (1Η，m)，4.42, 4·54 (1Η，2 x m)， 4·87 (1H，m)，6.68 (1H，m)，6·79 (1H，s)，6.92 (1H，m)，7.18 (1H，m) 〇 LRMS (電噴霧）：m/z 378 (MNa+)。 製備例1 5 (jS，4S)_4_(3-氣-笨氣基吡u各咬_i，2_二羧酸第三丁酯

於製備例14 (11.1千克，20.28莫耳）於THF (26·6升）之產 物加入LiOH.HaO (4.86千克，115.4莫耳）於水（55.5升）之溶 液。混合物於25°C攪拌隔夜。藉蒸餾去除thf，所得水溶 液以一氣曱烧（3 3.3升及16·7升）萃取。組合二氯曱烷層以水 (3 3升及1 6 ·7升）萃取。組合水相以1Μ鹽酸（水性）調整為ρΗ 3_3.5，以一氣曱烷（2 χ 22.2升）萃取。組合二氣曱烷相以曱 -79- 88000 200416030 苯（33.3升）置換，冷卻而結晶產物，藉過濾收集（6.1千克， 98%) ° W-NMR (400 MHz，CDC13): δ =1.42, 1.48 (2 X s，9Η)，2.30-2.70 (m，2Η)，3.60-3.80 (m，2Η)，4·40-4_60 (m，1Η)，4·86 (m，1Η)， 6.71 (m，1H)，6.82 (m，1H)，6.94 (m，1H)，7·16 (m，1H)。 LRMS (電喷霧）：m/z [MNa+] 364, 340 [M-l] 340。 製備例

(2S,4SV4-t氧基-吡略啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2 - f酯

(2S，4S)-4-羥基-吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2·甲酯 (CAS登錄號碼227935-38-8)(300毫克，1.2毫莫耳）及60%氫 化鈉礦油分散液（61毫克，1 ·5毫莫耳）於〇乞於氮氣氣氛下溶 解於無水二甲基曱醯胺（9毫升）。攪拌1〇分鐘後，逐滴加入 苄基溴（0.153¾升’ 1.3¾莫耳）於二氯曱院（1毫升），反應混 合物攪拌至室溫歷1小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解 於乙酸乙酷（25毫升）’以水（2 X 25毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂） ，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物使用急速層析術以4 : i庚 烷：乙酸乙醋溶劑梯度洗提純化，獲得標題化合物（丨67毫 克，42%產率），呈油。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.2-1.6 (m, 12Η), 2.2-2.45 (m5 1H)，3.4-3.8 (m，4H)，4.05-4.2 (m，1H)，4.3-4.5 (m，2H)， -80- 88000 200416030 7.15-7.4 (m，5H)。 LCMS (電喷霧）：m/z [MNa + ] 358。 製備例1 7

〔2 8,48)-1-(第三丁氣辩基）-4-(芊某氣，

製備例16之標題化合物（167毫克，0·5毫莫耳）溶解於四氣 吱喃（10毫升）。Li0H.H20 (63毫克，1.5毫莫耳）溶解於水（5 毫升）。二溶液經混合，於室溫攪拌2日，然後於減壓下蒸 發至乾。剩餘殘餘物溶解於乙酸乙酯（25毫升），以飽和摔 樣酸（2 5宅升）洗務。有機部分經脫水（硫酸鎮），過濾及於減 壓下蒸發至乾。粗產物化合物（150毫克，94%產率）繼續進 行次一階段（實施例9)，呈油。 LCMS (電喷霧）：m/z [μ」320，[MNa+] 344。 製備例1 8

111-第三丁酯2_甲舷

才示題化合物係藉製備例14之方法由（2S，4r>4-羥基·吡咯 88000 -81- 200416030 啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯及2,3-二氫-苯并呋喃-6-醇 製備，41.6%產率，白色固體。 W-NMR (400 MHz，CDC13) : δ =1.43 (d，9H); 2.36-2.50 (m， 2H); 3.03-3.17 (m，2H); 3.59-3.80 (m，5H); 4.15-4.41 (m，3H); 4.78-4.83 (m，1H); 6.21-6.32 (m，2H); 6.98-7.02 (m，1H)。 LRMS (電喷霧）：[MNa+] 386。 製備例1 9

(2S，4S)-4-(2,3-二览-笨升口失喃-6-基氣基）-口比洛0定-1,2 -二数 酸1 -第三丁酯

標題化合物係藉製備例15之方法由4-(2,3-二氫-苯并呋 喃-6-基氧基）-吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯製備，

78%產率，呈白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)· δ =1.38-1.58 (m5 9H); 2.21-2.83 (m3 2H); 3.02-3.18 (m3 2H); 3.59-3.82 (m, 2H); 4.38-4.60 (m5 3H); 4.80-4.90 (m，1H); 6.22-6.42 (m，2H); 6.97-7.10 (m，1H)。 LRMS (電噴霧）：[M-l] 348 製備例20 4-Π-氟-亞芊基V吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-曱酯 88000 -82- 200416030

於間-鼠+基溴化二本基膊2(8·08克’〇·〇ΐ8毫莫耳）於無尺 · 二氯甲烷（200毫升）之溶液内，於室溫逐滴加入第三丁氧化 ， 鉀（1M於THF，17.2毫升，0.017毫莫耳），攪拌}小時。混合 物冷卻至0°C，於其中逐滴加入（2S) 4-酮基比α各咬_丨2_二， 羧酸1-第三丁酯2-甲酯3(3·8克，0.016毫莫耳）於二氣甲烧I (20毫升）之溶液。混合物溫熱至室溫及攪拌18小時。反靡 以飽和氯化銨（100毫升）淬熄，水溶液以二氯曱烧（2 χ 1〇〇 毫升）萃取，組合有機相以硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除 溶劑。殘餘物於矽膠，以庚烷：乙酸乙酯（4 : 1)溶劑梯度 洗提，藉急速層析術純化，獲得標題化合物（3·48克，67%) ，呈無色油。 H-NMR (400 MHz，CD3〇D)(幾何異構物之混合物，順及反）· :δ =1.44 (s，10H)，1.50 (s，8H)，2.79-2.94 (m，2H)，3.20- · 3.37 (m，2H)，3.66 (d5 3H)，3.72 (d，3H)，4.02-4.38 (m，4H)， 4.42-4.48 (m，1H)，4.52-4.60 (m，1H)，6.42-6.51 (m，2H)， 6.89-7.10 (m，6H)，7.30-7.40 (m，2H) 〇 LRMS (APCI) ·· m/z [(M+H)- B〇C]+ 236。 微分析：實測值C，64.46; H，6.77; N，4.07%°C18H22FN〇4 要 求值 C，64·46; H，6·61; N，4.18%。 2. K. Rafizadeh and Κ· Yates ; J· 〇rg· Chem. 1984, 49, 9， 88000 • 83 - 200416030 1500-1506 。 3. Org. Lett，2001，304 1 -3043。 製備例21-24 具有如下通式之下表列舉之實施例化合物：

係以類似製備例20之方法，使用適當溴化鱗鹽及（2S) 4-酮基-吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-曱酯3製備。 製備例 編號 R LRMS (APCI) m/z-[]+ 分析資料 21 F V 354 h-NMR (400 MHz，CD3OD):(幾何異構物之混合 P ' F [MH] 物，順及反）：δ =1.45 (d，9H)，2.78-2.88 (m，1Η)， 3.20-3.32 (m，1H)，3.70 (d，3H)，4.15-4.31 (m，2H)， 4.50 (dt5 1H)，6.51 (s，1H)，6.98-7.13 (m，3H)。 22 254 微分析：實測值C，61.25; H，6.16; N，3.89%。 [(M-H)- C18H21F2N04要求值C，6U8; H，5.99; N，3.96%。 Boc] [a]D25 -5.52。(c=2.68於甲醇） 23 286 h-NMR (400 MHz，CD3OD):(幾何異構物之混合 ' Cl [M-Boc] 物，”貭及反）：δ =1.44 (2xs，5H)，1.50 (2xs，4H)， 2·70-2·92 (m，1H)，3.20-3.40 (m，1H)，3.69 (d， 1.5H)，3.72(d，1.5H)，4.08-4.20(m，0.5H)，4.23-4.29 (m，1.5H)，4.44-4.59 (m，0.5H)，4.51-4.57 (m， 0.5H)，6.55-6.64 (brm，1H)，7.23-7.30 (m，1.5H)， 7.34 (d，0.5H)，7.37-7.42 (m，1H)。 微分析：實測值C，56.63; H，5.74; N，3.58%。 C18H21C12N04.0.05庚烷要求值C，56.33; H，5.62; N，3.58%; [a]D25 =-8.70。(c=3.08於曱醇） -84 - 88000 200416030 24 348 [ΜΗ] 製備皇 W-NMR (400 MHz，CD3OD):(幾何異構物之混合 物，順及反）：δ =1.45 (d，9H)，2·77-2·91 (m，1H)， 3.23-3.30 (m，1H)，3.70 (dd，3H)，3.78 (s，3H)， 4.19-4.30 (m，2H)，4.49 (dt，1H)，6.42-6.48 (m，1H)， 6·75-6·85 (m，3H)，7.22-7.28 (m，1H)。 微分析：實測值C，68·66; H，7.48; N，4.12%。 C19H25N05要求值C，68·86; H，7·60; N，4.23%。 吡咯啶-1·2-二羧酸1 -第三丁酷

於4-(3-氣·亞苄基）_吡咯啶-υ-二羧酸丨_第三丁酯1甲酯 (3 ·23克9.63毫莫耳）於四氫呋喃（15〇毫升）之經攪拌之溶液 ，加入1Μ氫氧化鋰一水合物（丨以克，μ·9毫莫耳）於水（5〇 毫升）。⑨合物於室溫授拌3日。力減壓下藉蒸發去除四氮 呋喃，殘餘物以水（30毫升）稀釋，使用1Μ鹽酸酸化至pH 2·〇:3·〇。水相以乙醚(3 χ 1〇〇毫升)萃取，組合有機相以硫 酸鎂脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，獲得標題化合物（I]? 克，77%)，呈白色泡沫體。 1Η-ΝΜΙΙ(400 ΜΗΖ，CD3〇D)(幾何異構物之混合物，順及反） ：δ =1.44 (s, 5Η), 1.50 (s, 4H), 2.80-2.96 (m> 1H), 3.20-3.38 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.45-4.45 (m, 〇.5H), 4.46-4.58 (m, 0.5H), 6.43-6.54 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.30-7.40 (m，1H)。 88000 -85 - 200416030 LRMS (APCI) : m/z [M-H]+ 320。 微分析：實測值C，63.10; H，6.53; N，4.05%。C17H20N〇4F 要求值 C，63.54; H，6.27; N，4.36% ° 製備例26-29 具如下通式之下表列舉之實施例化合物：

係藉類似製備例25之方法，使用適當開始酯而製備。 製備例 編號 R LRMS (APCI) m/z-[]+ 分析資料 26 677 h-NMReOO MHz，CD3〇D):(幾何異構物之混合 [2M-H] 物，順及反）：δ =1.44 (d，9H)，2.75-2.92 (m，1H)， 3.18-3.32 (m，1H)，4.14-4.31 (m，2H)，4.40-4.55 (m， 1H)，6_53 (s，1H)，6·95·7·14 (m，3H)。 27 338 iH-NMRGOO MHz，CD3OD):(幾何異構物之混合 [M-H] 物，順及反）：δ =1.42-1.56 (m，9H)，2.78-2.92 (m， lH)，3.20-3.36 (m，lH)，4.05-4.52(m，2H)，4.40-4.56 (m，1H)，6·54-6·60 (brs，1H)，7.00-7.20 (m，3H)。 微分析：實測值C，59.61; H，5.80; N，3.97%。 C17H19F2N04要求值C，60.17; H，5.64; N，4.13%。 [a]D25 -3.640 (c=2.58於甲醇） 28 370 iH-NMRQOO MHz, CD3OD):(幾何異構物之混合 ' C! [M-2H] 物，順及反）：δ =1.48 (2 χ s，5H)，1.52 (2 χ s，4H)， 2.75-2.80 (m, 0.5H), 2.85-2.95 (m? 0.5H), 3.20-3.33 (m，1H)，4.10-4.20 (m，0.5H)，4.24-4.34 (m，1.5H)， 4.40-4.54 (m，1H)，6.55-6.65 (brs，1H)，7.24-7.28 (m，1·5Η)，7.38 (d，0·5Η)，7.40 (d，1H)。 微分析：實測值C，54.69; H，5.29; N，3.64%。 C17H19C12N04要求值C，54·85; H，5.14; N，3.76%。 88000 -86- 200416030 29 cx〇 332 h-NMRGOO MHz，CD3OD):(幾何異構物之混合 [M-H] 物，順及反）：δ =1.44 (d，9H)，2.79-2.95 (m，1H)， 3.19-3.30 (m，1H)，3.79 (s，3H)，4.23-4.39 (m，2H)， 4.40-4.49 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, ---- 3H)，7.22-7.29 (m，1H)。 复潘例3 0 咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-Γ2•異丙 甲基-獲ϋ1||_

於4-(3 -氟-亞苄基）_吡咯啶β1，2-二羧酸丨_第三丁酯（2·68 克’ 8.35愛莫耳）之溶液内，加入…，^，化㈠薄荷醇^^克 8.35毫莫耳），接著加入二曱基胺基峨咬（1.02克，8.35毫 莫耳）。混合物冷卻至，一次加入二環己基曱二醯亞胺 (1·89克，9.19毫莫耳）於二氯曱烷（1〇毫升）。混合物溫熱至 至/凰，攪拌18小時。混合物經過濾，濾液以1Ν鹽酸（3〇毫升） 、飽和碳酸氫鈉（30毫升）及水（30毫升）洗滌。有機相以硫酸 鎂脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。藉急速管柱層析術，以 庚烷·乙酸乙酯（12 : 1)洗提純化，獲得標題化合物（12〇克 ，31%)，呈無色油。 lH-NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ =0.55 (t3 2Η), 0.69 (t5 2H)? 0.80-0.93 (m，8H)，0.95-1.05 (m，1H)，1·2(Μ·35 (m，2H)， -87- 88000 200416030 1.44 (d5 9H), 1.60-2.00 (m, 3H), 2.73-2.90 (m, 1H), 4.03-4.68(m，4H)，6.43-6.52(m，lH)，6.93-7.11(m，3H)，7.33-7.40 (m，1H)。 LRMS (APCI) : m/z [MH]+ 460。 製備例31-34 具有如通式之下表列舉之各例化合物：

係藉類似製備例30之方法，使用適當起始酸而製備。 製備例 編號 R LRMS (APCI) m/z= 分析資料 31 378 [MH-Boc] 微分析：實測值C，67.31 ;H，7.88; N，2.89%。 C27H37F2N02要求值C，67·90; H，7.81; N，2.93%。 32 F 478 [MH] 微分析：實測值C，68.64; H，8.29; N，2.7%。 C27H37F2NO4.0.13庚烷要求值C，68.33; H，8.03; N，2.85% ; [a]D25 -35.57。(c=3.2於甲醇） 33 Cl p ' Cl 510 [MH] 微分析：實測值C，63·75; H，7.39; N，2.73%。 C27H37C12N04要求值C，63·53; H，7.31; N，2.74%。 34 372 [MH] 微分析：實測值C，70.60; H，8.72; N，2.99%。 C28H41N05 要求值C，71.31; H，8.76; N，2.97%。 [a]D25 -47.24。(c=l.66於甲醇） 88000 -88- 200416030 製備例3 5 4-(3 -氟-芊基V吡咯啶-1，2-二羚酸卜第三丁酯2-(2-異丙基 -5-曱基-環己某）S旨

於4-(3•氣-亞卞基比哈σ定-1，2-二魏酸1-第三丁 S旨2-(2· 異丙基-5-甲基-環己基）酯（1.20克，2.61毫莫耳）溶解於乙酸 乙酯：甲苯（1 : 1，12毫升）。溶液於25°C及15 psi於氧化鉑 (120毫克，1 0%重量比）接受氫化1小時。反應混合物經亞伯 塞（arbocel)過濾，濾液於加壓下減少。殘餘物藉急速層析 術，以庚烷：乙酸乙酯（1 5 : 1)洗提純化，獲得標題化合物 ，呈無色油（1·11克，91%)。 iH-NMR (400 MHz, CD30D) ·· δ =0.72-1.37 (m，13Η)，1.44 (d， 9H), 1.43-1.75 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H)3 2.3 1 -2.5 8 (m, 2H)，2.83 (d，2H)，3.07 (t，1H)，3.50-3.65 (m，1H)，4.13-4.30 (dt，1H)，4.71 (dt，1H)，6.90 (d，2H)，7.00 (d，lH)，7.30 (q， 1H)。 LRMS (APCI) : m/z [MH-BOC]+ 362。 製備例36-39 具有如通式之下表列舉之各例化合物： -89- 88000 200416030

係藉類似製備例35之方法，使用適當起始烯屬薄荷醇酯 而製備。 製備例 編號 R LRMS (APCI) m/z= 分析資料 (非對映異構物混合物，順(主要)及反）： 36 ':h ^ F 380 [ΜΗ] 微分析：實測值C，67.22; H，8.24; N，2.95%。 C27H39F2N04要求值C，67.62; H，8.20; N，2.92%。 37 480 [ΜΗ] 微分析：實測值C，67.74; H，8.30; N，2.90%。 C27H39F2N04要求值C，67.62; H，8.20; N，2.92%。 |>]025-71.92。（。=3.26於甲醇） 381 P 350 [ΜΗ -Boc] 39 374 [ΜΗ] 微分析：實測值C，71.02; H，9.27; N，2.97%。 C28H43N05要求值C，71.00; Η，9·15; N，2.96%。 [a]D25_2.76〇(c=5·3 於甲醇） 足註 1.製備例33之標題化合物之氫化係使用铑/氧化鋁（5%)(44 毫克，10%重量比）於50°C，70 psi經歷24小時進行。 製備例40 (2S，4SV4-(3-氯-笨基胺基V吡咯啶-1,2-二羧醢卜第三丁 §!_ -90-

88000 200416030 茎-甲酷

二丁酷2-甲酯（364.5毫克 基-吡咯啶-1·，2-二羧酸1-第三 ’ L5毫莫耳）及3-氯苯胺（191毫克，h5毫莫耳）溶解於二氯 甲烷（10毫升）。溶液内加入三乙醯氧硼氫化鈉（4丨3毫克，I 1.95¾莫耳）及乙酸（0·085毫升，毫莫耳），反應於室溫攪 拌隔仪。反應混合物以2N氫氧化納（5毫升）、飽和鹽水（5毫 升）洗蘇，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於石夕膠，以二氯甲 烷洗提藉急速層析術純化，獲得標題化合物，呈無色油（2 1 5 毫克，40%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ =1,42 (d，9H); 2.04-2.17 (m， 1H); 2.39-2.55 (m, 1H); 3.48-3.61 (m, 1H); 3.63-3.79 (m, 4H); 4.02-4.15 (m，1H), 4.25-4.41 (ni，1H); 6.42-6.51 (m，lH); · 6.55-6.61 (m，1H); 6·65-6·75 (m，ih); 7.01-7.11 (m，1H)。 · LRMS (電喷霧）：[MNa]+ 377。 製備例41 (2S，4S)-4-i3-氯-苯基胺基）-外l：p各哈二酸l_第三丁酯

88000 -91 - 200416030 於（2S，4S)-4-(3-氣-苯基胺基）_吡咯啶-丨，^二羧酸丨·第三 丁酯2-甲酯（200毫克，0.58毫莫耳）於THF(2毫升）之溶液加 入LiOH.HzO溶液（73毫克，丨.74毫莫耳），反應於室溫攪拌 隔夜。溶劑經真空濃縮，殘餘水溶液以二氣甲烷（2毫升）洗 滌。然後水溶液以飽和水性檸檬酸調整至pH 5，及再度以 一氣曱烷（2 X 1 0毫升）萃取。組合萃取物以硫酸鎂脫水及蒸 發，獲得標題化合物呈白色泡沫（168毫克，88%)。 iH_NMR (400 廳，CDCl3) ·· δ 吐18, i 69 (m，9H); 2 u -2.45 (m? 1H); 2.53-2.61 (m, 1H)； 3.44-3.62 (m5 2H); 4.04- 4·11 (m，1H); 4.48-4.53 (m，1H); 6·38-6·61 (m，2H); 6.65. 6.74 (m，1H); 7·04_7·15 (m，1H)。 LRMS (電喷霧）：[Μ·1] 339 Ιί備例42 生-技基曱基-ρ比哈咬-1，2 -二致酸--第：τ 丁酉旨

OH

,W

木人X 於2-甲基-2-丁烯（2M於四氫呋喃，30毫升，60毫莫耳）於 無水四氫呋喃（40毫升）之溶液，於〇它於氮氣氣氛下，以1〇 分鐘時間逐滴加入硼烷-四氫呋喃錯合物（1M於四氫呋喃， 3 〇毫升’ 3 0毫莫耳），讓其攪拌2小時。反應混合物冷卻至 -2〇°C，逐滴加入4-亞甲基^比咯啶_ι，2·二羧酸二_第三丁酯 (2.84克，1〇毫莫耳）（C AS登錄號碼163 ! 90-46-3)於四氫唉喃 -92- 88000 200416030 (20毫升）之溶液，及於室溫攪拌歷18小時。小心加水㈠〇毫 升），接著加入氫氧化鈉（0.5Μ，20毫升），然後加入過氧化 氫（27.5%，w/w於水，1〇毫升），於室溫攪拌2小時。於減壓 下去除溶劑，水相以乙酸乙酯（260毫升）萃取。組合萃取物 經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠藉 層析術純化，以40%乙酸乙酯/庚烷洗提，獲得標題化合物 ，呈非對映異構物混合物（〜5 : 1 2S，4S : 2S，4R)，呈無色油 (1.25 克，41%) 〇 ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ =1.39-1.49 (m, 18H); 1.63-1.75 (m, 0.8H); 1.96-2.07 (m, 0.4H); 2.32-2.47 (m, 1.8H)； 3.11-3.20 (m3 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.53-3.60 (m, 0.2H); 3.60-3.68 (m, 0.8H); 4.09-4.2 (m, 1H) LRMS (電噴霧）：[M+23] 324; [M-l] 300 製備例43

I 心（3__氟二苯氧羞甲基）-吡咯啶-1·2-二蛑酸二-氣jr 丁酯

F

於4-羥基曱基-吡咯啶-1，2-二綾酸二-第三丁酯（製備例42 ，500毫克，1·66毫莫耳），三笨基膦（653毫克，2.49毫莫耳） 及3-氟酚（0.23毫升，2.49毫莫耳）於四氫呋喃（3〇毫升）之溶 液，於0°C於氮氣氣氛下，以5分鐘時間逐滴加入偶氮二羧 酸二異丙酯（〇·49毫升，2.49毫莫耳），以72小時時間攪拌至 -93· 88000 200416030 室溫。於減壓下去除溶劑，殘餘物於膠矽藉層析術純化， 以10-15。/。乙酸乙酯/庚烷洗滌，獲得標題化合物呈非對映異 構物混合物（〜5 ·· 1 2S，4S : 2S，4R)，呈無色油（37〇毫克，51%)。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ =1.39-1.49 (m, 18H); 1 81- 1·95 (m，0.8H); 2·09-2·20 (m，0.4H); 2.44-2.59 (m，〇·8Η); 2.65-2.80 (m，1H); 3.22-3.33 (m，1H); 3.65-3.75 (m，1H); 3.91-4.00 (m, 1.8H); 4.00-4.07 (m, 0.2H); 4.14-4.26 (m, 1H); 6.60-6.74 (m，3H); 7.20-7.28 (m，1H) LRMS (電噴霧）：[M+23] 418 ^ 盟備例44 ^^8,48)_叶1：洛唆-1<>2,4-三緩酸1，2_二-第三丁酷

OH

於〇°C於氮氣氣氛攪拌下，於4-苯基-吡咯啶二緩酸 二-第三丁酯（CAS 登錄號碼 344 286-69_7)5(0·78 克，2.24 毫 莫耳）及過碘酸鈉（5.77克，27毫莫耳）於乙酸乙酯（5·5毫升） ’乙腈（5.5毫升）及水（8.5毫升）之混合物内加入三戊化釕（1〇 毫克，0.05毫莫耳），以18小時時間攪拌至室溫。加入乙醚 (2〇毫升）及又攪拌1小時。加入1Μ鹽酸（5毫升），混合物以 乙酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。有機萃取物經組合，脫水（硫 酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠藉層析術純化 ，以50 : 50 ·· 1乙酸乙酯：庚烷：冰醋酸洗提，獲得標題化 -94- 88000 200416030 合物，呈無色膠狀物（501毫克，78%)。 W-NMR (400 MHz, CDC13) : δ =1.40-1.49 (m，18H); 2.26 2·40 (m，1H); 2·42爾2.56 (m，1H); 3.02-3.12 (m，1H); 3·65 3.80 (m，1·4Η) & 3.80-3.88 (m，0.6H)[幾何異構物];4 〇9 4.20 (m，0.7H) & 4.20-4.26 (m，0·3Η)[幾何異構物] LRMS (電喷霧）：[Μ-1] 314

5· J· Org· Chem·，2001，3593-3596 f備例45 £2S，4S)-4-羥基曱基_吡咯啶-1,2-二羧酸二-第三

於4_吡咯啶-1，2,4-三羧酸1，2_二_第三丁酯（製備例44, 501 毫克，1·59毫莫耳）於無水四氫呋喃（1〇毫升）之溶液内，於〇 於氮氣氣氛下逐滴加入獨烧-四氫吱喃錯合物（1 μ於四氫 呋喊，3.1 6毫升，3.18毫莫耳），讓其以18小時時間攪拌至| 室溫。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯（丨〇毫升） ，以1M鹽酸（1〇毫升）、飽和碳酸氫鈉（1〇毫升）洗滌，然後 脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發獲得標題化合物，呈 無色膠狀物（單一非對映異構物132毫克，27%)。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ =1.40-1.47 (m, 18H)； 1.59. 1.80 (m, 1H); 1.80-2.00 (m, 1H); 2.31-2.46 (m5 2H); 3.14^ 3.21 (m, 1H); 3.54-3.65 (m, 2H); 3.65-3.74 (m, 1H); 4.10， 4.20 (m，1H) 〇 88000 -95- 200416030

製備例4A (2S,4S)-4-(2_:氣-苯氧基甲某、·砷咯咭_丨2·二羧酴二-第三丁

IL

於4-羥基甲基-吡咯啶-1，2-二羧酸二_第三丁酯（製備例45 ，132毫克，〇·44毫莫耳），三苯基膦（172毫克，〇,66毫莫耳） 及3-氯酚（〇·〇69毫升，0.66毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）之溶 液内，於0C於氮氣氣氛下，逐滴加入偶氮二叛酸二異丙酯 (0 · 12 9宅升，〇 · 6 6耄莫耳），讓其經1 8小時時間搜拌至室溫 。於減壓下去除/谷劑’殘餘物於膠碎藉層析術純化，使用 10%乙酸乙S曰/庚炫洗’獲得標題化合物呈無色膠狀物（66 毫克，37%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) · δ ^1.40-1.56 (m 18H)* 1 80-1.91 (m5 1H); 2.40-2.54 (m, 1H); 2.61-2.70 (m, 1H); 3.24- 3·33 (m，1H); 3.67-3.74 (m，0.3H) & 3.71-3.81 (m，0.7H)[幾 何異構物];3.84-3.96 (m，2H); 4.12-4.20 (m，〇·7Η) & 4.20_ 4·26 (m，0.3H)[幾何異構物];6.67-6.75 (m，1H); 6.82-6.86 (m，1H); 6.86-6.93 (m，1H); 7·10_7·19 (m，1H) LRMS (電喷霧）·· [M+23] 434 醫藥組合物實施例_ 下列實施例中，「活性化合物」或「活性成分」一詞表示 -96 -

88000 200416030 根據本發明之式（i)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、同質異形體或前驅藥。 (i) 鍵劑組合物 下列組合物A及B可經由成分（a)至（c)以及（a)至（d)與普維 隆（povidone)溶液濕造粒，接著加入硬脂酸鎂及打錠而製備。

組合物A

(a) 活性成分 (b) 乳糖B.P. (c) 乙醇酸澱粉鈉 ⑷ 普維隆B.P. (e) 硬脂酸鎂 組合物B 毫克/錠 毫克/錠 250 250 210 26 20 12 15 9 _5 500 300 毫克/錠 毫克/錠 (a) 活性成分 250 250 (b) 乳糖150 150 - (c) 亞維西（avicel) PH 101 60 26 ⑷ 乙醇酸澱粉鈉 20 12 (e) 普維隆B.P. 15 9 (f) 硬脂酸鎂 _5 500 300 -97- 88000 200416030 組合物c 活性成分 乳糖 澱粉 普維隆 硬脂酸鎂 毫克/錠 100 200 50 5 359 下列組合物D及E可經由將混合成分直接打錠而製備。調 配物E使用之乳糖屬於直接壓縮型乳糖。 組合物D 毫克/錠 活性成分 250 硬脂酸鎂 4 預膠化澱粉NF 1 5 146 400 組合物E 毫克/銳 活性成分 250 硬脂酸鎂 5 乳糖 145 亞維西 100 500 88000 -98 - 200416030 組合物F (控制釋放組合物） 毫克/錠 ⑷ 活性成分 250 (b) 羥丙基甲基纖維素（Methocel) K4M (普利米（Premiun)) 112 (c) 乳糖B.P. 53 ⑷ 普維隆B.P.C. 28 ⑷ 硬脂酸鎂 _7 700

組合物可經由成分（a)至（c)使用普維隆溶液濕造粒，接著 加入硬脂酸鎂及打錠而製備。 組合物G(腸衣錠1 、 組合物c之腸衣錠之製備方法係經由使用25毫克/錠腸衣 聚合物包衣錠劑而製備’腸衣聚合物例如為乙酸苯甲二酸 纖維素、聚乙酸乙烯醋笨二甲酸酿、苯二甲酸羥基丙基曱 基纖維素或甲基丙烯酸以及甲基丙稀酸甲醋之陰離子性聚· ^物（優拉吉（Eudragit)L)e除了物優拉吉l之外，聚合物也 己括10%(占聚合物用量之重量比)增塑劑來防止應用期間 ^儲存時膜裂開。適當增塑劑包括苯二甲酸二乙醋、择檬 酉义二丁酯及三醋精。

口切^您腸衣錠 取人a, l a即您田便用50毫无/錠 聚合物包衣錠劑而製備， 、 , 備腸衣聚合物例如為乙酸苯曱二 纖維素、4乙酸乙烯酯笨二曱 甲酉文S曰、本二曱酸羥基丙基 88000 -99- 200416030 基=或二基丙稀酸以及甲基丙稀”酷之陰離子性聚 合物（優拉σ L)。除了物優拉士 [之休 Η Α物用量Μ 聚合物也含括1〇%( 占聚口物用里之重1比）增塑劑來防止應 膜裂開。適當增塑劑包括苯二甲：/ a或儲存時 及三醋精。 s日、#棣酸三丁酯 (ii)膠囊組合^

#合物A 膠囊劑之製法係藉混合前述組合物D之各項成分，使用所 部分式硬明膠膠囊。組合—(參見下文)可’ 組合物B 毫克/鍵 ⑷ 活性成分 250 (b) 乳糖B.P. 143 ⑷ 乙醇酸殿粉納 25 ⑷ 硬脂酸鎂 2 420

毫克/錠 (a) 活性成分 250 (b) 美洛果（Macrogol) 4000 BP 350 600 膠囊製之製備係熔解美洛果4000 BP，活性成分分散於溶 88000 -100- 200416030 劑，使用 活性成分填充二部分式硬明 組合物D_ 毫克/鍵 活性成分 250 卵磷脂 100 花生油 100 450 膠膠囊。 卵鱗脂及花生油，且 膠囊製之製法係將活性成分溶解於 使用該分散液填充彈性軟明膠膠囊。 組合物E(控制釋放膠嚢劑） 毫克/鍵 ⑷ 活性成分 250 (b) 微晶纖維素 125 (c) 乳糖B.P. 125 (d) 乙基纖維素 13 513 控制釋放膠囊劑調配物之製法可經使用擠壓機擠壓混合 成分（a)至（c)，然後將擠壓產物球粒化及乾燥。乾燥後之丸 粒使用釋放控制用膜（b)包衣，且填充入二部分式硬明膠膠 囊内。 88000 -101 - 200416030 腸衣膠囊 毫克/旋 ⑷ 活性成分 250 (b) 微晶纖維素 125 (c) 乳糖B.P. 125 ⑷ 乙酸苯二甲酸纖維 素 50 (e) 笨二曱酸二乙酯 5 555 控制釋放膠囊劑調配物之製法可經使用擠壓機擠壓、·曰人 成分（a)至（c)，然後將擠壓產物球粒化及乾燥。乾燥後< & 粒以含增塑劑（e)之腸衣膜（b)包衣，且填充入二部分式硬明 膠膠囊内。 (腸衣控制釋姑较件丨） 組合物E之腸衣膠囊劑之製備方法係經由使用5〇毫克/膠 囊劑腸衣聚合物包衣錠劑而製備，腸衣聚合物例如為乙酸 苯甲二酸纖維素、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、笨二曱酸羥 基丙基曱基纖維素或甲基丙烯酸以及曱基丙烯酸曱酯之陰 離子性聚合物（優拉吉L)。除了物優拉吉L之外，聚合物也 s括1 〇%(占聚合物用量之重量比）增塑劑來防止應用期間 或儲存時膜裂開。適當增塑劑包括苯二甲酸二乙酯、檸檬 酸三丁酯及三醋精。 88000 200416030 (出）靜脈注射組合物 活性成分 0.200克 無菌，無熱原填酸鹽緩衝液（pH 9.0)加至 10毫升 活性成分於3 5-40°C溶解於大部分磷酸鹽緩衝液，然後調 整至適當容積，通過無菌微孔過濾器過濾入無菌10毫升玻 璃小瓶（第1型）内，小瓶以無菌封閉蓋密封，上方再加密封。 (iv)肌肉注射組合物 活性成分 0.20 克 苄醇 0·10 克 格來可富洛（Glycofurol) 75 1.45 克 注射用水適量加至 3.00毫升 活性成分溶解於格來可富洛。然後加入苄醇及溶解，加 水至3毫升。然後混合物通過無菌微孔過濾器過濾，且密封 於無菌3毫升玻璃小瓶（第1型）内。 (v)糖漿劑組合物 〇·25 克 1.50 克 1.00 克 0.005 克 0.0125毫升 5 · 0宅升 -103- 活性成分 山梨糖醇溶液 甘油 笨曱酸鈉 橋味劑 純水適量加至 88000 200416030 苯甲酸鈉溶解於部分純水，加入山梨糖醇溶液。加入活 性成分及溶解。所得溶液混合甘油，然後以純水調整至所 需谷積。 (vi) 栓劑組合物 毫克/栓劑 250 1770 2020 % 活性成分 硬脂，BP(威特索（Witepsol)H15-代納米諾貝（Dynamit NoBel)) 五分之一量之威特索H1 5於至多45°C之水蒸氣夾套加熱 盤熔化。活性成分通過200 lm篩過篩，添加至熔融基劑内 ，伴以使用裝配有切削頭的西維森（Silverson)混合物至獲得 平順分散液為止。混合物維持於45°C，加入其餘威特索H1 5 至懸浮液，攪拌確保獲得均質混合。整個懸浮液通過25〇 lm 不鏽鋼篩，以連續攪拌讓整個懸浮液冷卻至4(rc。於38_4〇 C，每份2_02克混合物填充入適當塑膠模具内，讓栓劑冷 卻至室溫。 (vii) 子宮托組合物 宮托 活性成分（63 lm) 250 無水葡萄糖 380 馬铃鲁殿粉 363 硬脂酸鎂 1000 88000 -104- 200416030 前述各成分直接混合，經由壓縮所得混合物而製備子宮 托。 (viii) 經皮組合物 活性成分 200毫克 酒精USP 0.1毫升 羥基乙基纖維素 活性成分與酒精USP使用羥基乙基纖維素膠凝，且填充| 入表面積為10平方厘米之經皮裝置。 本發明化合物於前文說明之檢定分析顯示之生物活性如 下表所示： 實施例編號 IC50 (nM) 2 119 4 72 7 210 8 5 10 11 11 15 12 7 14 9 88000 -105-

Claims (1)

1. 200416030 拾、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物之用途：

   其中 X為Ο、S、NH或CH2以及Y為CH2或直接鍵；或丫為 、3或]^11以及X為CH2 ;以及 R為3-12員環烷基、4-12員雜環烷基、雜芳基或芳基， 此處任一個環皆可選擇性地經以一或多個分別選自下 列之取代基取代： 鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、羥基羰基， Ci-C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基， CrCe烷氧基、羥基（VC6烷基、CVC6烷氧基（：！-(：6烷基 、全氟CVC6烷基、全氟Ci-G烷氧基， Cl_C6院基胺基、二-Ci-C6烧基胺基、胺基C!_C6烧基、 CrCs烷基胺基匕-匕烷基、二-CVC6烷基胺基CVC6烷基， Ci-C6醯基、CVC6醯基氧基、Ci-Cs醯基氧基(^-(：6烷基 、CVC6醯基胺基， Cl-C6烧硫基、Ci_C6烧硫基幾基、Ci_C6烧硫®基、C!-C6 烷氧基羰基、CrCe烷基磺醯基、c「c6烷基磺醯基胺基， 胺基續酿基、Ci_C6烧基胺基績醯基、二-Ci_C6烧基胺基 項醢基， 88000 200416030 3-8員環烷基、4-8雜環烷基' 笨基及單環雜芳基· 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥，其係用 於製造選自下列病症之治療用藥··癲癎、昏厥發作、運 動機能減退、顱骨病症、神經退化病症、憂營症、焦成 症、恐慌症、疼痛、纖維肌痛、激躁性腸症候群、睡眠 障礙、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病變障礙、内 臟痛、機能性腸病症、發炎性腸病、痛經、骨盆痛、膀 胱炎及胰炎之相關疼痛。 •如申請專利範圍第1項之用途，此處該病症為疼痛。 •如申請專利範圍第1項之用途，其中R為選擇性經取代 之環己基、二氫笨并呋喃基、異喹啉基或苯基。 •如申請專利範圍第3項之用途，其中R為選擇性經取代 之笨基。 •如申請專利範圍第4項之用途，其中R為選擇性經以一 或二個選自鹵素、羥基及（Ci-c6)烷氧基之基團取代。 •如申請專利範圍第5項之用途，其中R係經以一或二個 選自甲氧基、氟、氣及溴之基團取代。 •如申請專利範圍第1-6項中任一項之用途，其中X為0、 s、NH或CH2，及γ為（^2或直接鍵，或X為CH2以及Y為 Ο 〇 •如申請專利範圍第項中任一項之用途，其中 為氧基、硫基、胺基亞甲基、亞甲基硫基、亞甲基氧基j 或氧基亞甲基鍵聯。 如申請專利範圍第1-6項中任一項之用途，其中-Y-X 200416030 為氧基、亞甲基或氧基亞甲基鍵聯。 10· —種式（la)、（lb)或（Ic)化合物：

   da) (ID) (ic) 其中Ra及Rb各自分別選自氫、鹵素、羥基、（CVCdg 烷氧基、氰基、硝基、胺基、羥基羰基， C 1 - C 6烧基、C 1 - C 6卸基、C 1 - C 6块基， CVC6烷氧基、羥基（VC6烷基、cvc6烷氧基CVC6烷 基、全氟C「c6烷基、全氟CVC6烷氧基， C 1 - C 6烧基胺基、二-C 1 - C 6烧基胺基、胺基c 1 - C 6院基 、CVC6烷基胺基C!-C6烷基、二-CVC6烷基胺基(^-(：6烷 基， cvc6醯基、（VC6醯基氧基、CVC6醯基氧基匕-匕烷肇▼ 基、Ci-Cs醯基胺基， v CVC6烷硫基、CVC6烷硫基羰基、CVC6烷硫酮基、 C「C6烷氧基羰基、CrG烷基磺醯基、c「c6烷基磺醯基 胺基， 胺基續酿基、Ci_C6烧基胺基續酿基、二- Ci-C6烧基 胺基磺醯基， 3-8員環烷基、4-8雜環烷基、苯基及單環雜芳基；或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥， 88000 200416030 但對式（la)及（lb)化合物而言，Ra及Rb不可皆為氫， 以及當Rb為對位取代基時，Ra不可為氫， 對式（la)化合物而言，當Ra為曱硫基時，Rb不可為氫 ，以及 對式（lb)化合物而言，當Ra為甲氧基時，Rb不可為氫。 11 · 一種化合物，其係選自： (2S，4S)-4-(3 -氣-苯氧基）比洛唆-2-魏酸；

   (2S，4S)-4-(3-氟-芊基）-吡咯啶-2·羧酸； (2S，4S)-4-(2,3-二敗-爷基）比洛唆-2·魏酸； (28.48) -4-(2,5-二1_爷基）-0比17各11定-2-幾酸； (2S，4S)-4-環己基甲基·吡咯啶-2-羧酸； (2S，4S)-4-(3 -氟-苯氧基甲基）比洛咬-2-緩酸； (2S，4S)-4-(3,6-二氟-苯氧基甲基比洛。定-2-魏酸；

   (28.48) -4-(2,3-二|^-苯氧基曱基）_外1：1[1各咬-2-魏酸；及 (2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基）-吡咯啶-2-羧酸；或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前驅藥。 12. —種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之式（I)化 合物以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載 劑0 13. —種組合，包含一種式（I)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物或前驅藥，以及至少一種其它治療活性 劑。 14. 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該其它治療活性 劑為PDEV抑制劑。 88000 200416030 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R \ Y — X

   88000