TW200402301A - Treatment of mucositis - Google Patents

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200402301 玖、發明說明： 本申請案與2002年5月21曰申請之美國臨時專利申請案 第60/382225號相關。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於舒緩黏膜炎（尤其係口腔炎、食道炎）之方法 。本發明之其他方面係關於舒緩黏膜炎之組合物，包括醫 藥組合物及營養液組合物。 【先前技術】 諸如化學治療及放射治療之治療方法可有效地破壞腫瘤 ，乃因其係針對生長最快之組織。該機制涉及損害DNA合 成或干擾快速分裂細胞所需之代謝過程。雖然抗癌治療選 擇性地作用於腫瘤細胞，但宿主生長最快之組織亦對此等 作用十分敏感。消化道之黏膜上皮係體内組織中細胞分裂 速度最快的組織之一，因此成為抗癌療法毒性作用之主要 位點。 口腔及食道之内層對化學治療及放射治療尤為敏感。黏 膜炎之口腔潰瘍特徵（亦稱為“口腔炎”）係一引起顯著疼痛 、增加易感染性及不能進食之主要臨床問題。腸道内層損 傷亦經常出現於小腸（較少出現於大腸）中，導致嚴重腹瀉及 疼痛（參見Verdi C J 1993所著之「癌症治療與口腔黏膜炎 —藥物預防之評價」（Verdi C J 1993 Cancer therapy and oral mucositis. An appraisal of drug prophylaxis. Drug Safety 9 ' 185-195) ; Sonis S T 1993所著之「癌症化學治療之口腔併發 症」（Sonis S T 1993 Oral complications of cancer chemotherapy) 200402301 ;In VT DeVita Jr·，S Heilman及 S A Rosenberg (編輯）腫瘤 學之癌症、理論及實務（Cancer，Principles and Practice of Oncology, pp 2385-2394. Philadelphia，J B Lippencott Co) o 一般言之，黏膜炎出現於藥物治療或放射治療後5至10 天内，且可持續數週。黏膜炎之嚴重程度可限制化學治療 或放射之後繼劑量。黏膜炎患者可由於口腔潰瘍、痛性痙 攣、劇烈疼痛、腸剝脫及嚴重腹瀉而需要數週或更長時間 之靜脈滴注（Verdi 1993 ; Sonis 1993)。 所有接受化學治療之患者中約有40%出現明顯黏膜炎。 在某些形式之化學治療或放射治療中，黏膜炎之發生率高 達100%。許多單獨或聯合用於治療各種癌症，包括治療結 腸、乳房、前列腺、頭部、頸部及造血系統之癌症之標準 化學治療藥物均引發臨床上顯著之黏膜炎。經常引起黏膜 炎之藥物實例包括（但不限於）：烷基化劑（例如，氮芥 (mechlorethamine)、美法侖（melphalan)、白消安（busulphan)) 、抗代謝物（包括：阿糖胞嘗（cytarabine)、氟尿甞 (floxuridine)、5-敦尿卩密淀（5-fluorouracil)、錄基嗓呤 (mercaptopurine)、胺甲蝶呤（methotrexate)及硫鳥嗓呤 (thioguanine))、細胞毒性藥物（例如，博來黴素（bleomycin) 、放線菌素 _D (actinomycin_D)、柔紅黴素（daunorubicin)、 順鉑（cisplatin)、足葉乙吹（etoposide)、絲裂黴素（mitomycin) 、長春花驗（vinblastine)及長春新驗（vincristine))及其他化 學治療藥物（例如，經基尿素（hyroxyurea)及丙卡巴井 (procarbazine))(Sonis 1993)。消化道直接暴露於高劑量放射 85094.doc - 7 - Λ 200402301 治療或照射(舉例而言，其發生於全身照射、頭頸部腫瘤治， 療或腹部腫瘤之放射治療）亦會造成很高的黏膜炎發生 伴隨黏膜炎之典型問題係體重過度減輕。口腔黏膜所遭 受之損傷通常會引起患者進食疼痛。進食疼痛又會導致營 養不良、體重減輕及易感染性增加。 呂 對於口腔炎患者而言，易感染性增加乃尤其疑難之問題 。因為口腔中通常富含微生物’故黏膜完整性喪失將增加 局部及全身細菌感染之危險，對於免疫系統受損之患者尤 其如此。 儘管吾人已普遍認識到口腔炎係一嚴重問題，但目前尚 無有效之治療方法。護理-般為暫時性。鎮痛藥（例如，嗎 啡）係投與用於控制疼痛。完全非經腸營養法可用於提供營 養。抗生素用於控制任一因黏膜完整性喪失而引起之感染。 除缺乏黏膜炎之有效治療方法外，内科醫生尚不能確定 黏膜炎中發生潰瘍之確切機制。如S0nis等人所述（〇rai Oncology 34 (1998) 39-43)，初始採用化學治療會引起細胞 素自上皮組織之釋放。隨後，上皮中之有絲分裂受到干擾 。最後，口腔之菌群發生改變。吾人尚不瞭解該等事件中 何者（若有）係造成黏膜損傷之原因。儘管事實上數量可觀之 炎症介質係由上皮釋放，但傳統之消炎藥物在該疾病之人 體效能研究中未能取得良好之效果。因此，吾人目前迫切 需要舒緩口腔黏膜炎之方法。 【發明内容】 本發明係關於多種藥物組合物，包括口服之口腔清洗液(漱 85094.doc 200402301 口液）或錠劑之具體實施例，其包含符合化學式A-B-X之化 合物或其醫藥上可接受之鹽’其中“A”係選自腺苷、鳥甞及 尿嘗（核芬結構；“B”係連接核贫核糖部分之5,碳之二磷酸 酉曰鏈，且X”作為選自氫、p夫喃糖或峨喃糖之部分連接至二 磷酸醋B上。本發明亦係關於含有—或多種營養素與本文所 述核甞衍生物組合之營養組合物或營養液。 本發明亦係《 —種舒缓黏膜炎之方法，所述方法包含 對需要之患者投與有效治療量之本文所述核料生物。本 發明5F係關則吏用本發明之醫藥组合物（包括本文中之口 腔清洗液及錠劑之具體實施例）之此等方法之應用，以及根 據本發明之營養液組合物之使用。 頃發現’根據本發明之組合物可用於有效地舒緩易感個 體中之黏膜炎。當該等組合物按照本發明之方法使用時， 其可在通常㈣《炎之發生之治療或事件（例如，某些化 學治療、放射治療或其他任一可導致黏膜炎之狀況）之前、 期間、之後投與易感個體，以舒緩黏膜炎。 【實施方式】 根據本發明之組合物及方法均係關於某些核甞衍生物及 其于舒緩易感個體之黏膜炎之用途。根據本發明之組合物 及方法之此等及其他基本方面或限制將在下文詳細描述。 除非另有說明，否則，本文所用術語“黏膜炎，，係指影響 自口至肛門之胃腸道之疼痛、發紅、炎症、潰瘍或其組合 ’其係由疾病所致或繼發於治療（例如，某些化學治療、電 離輻射或其組合），或繼發於任一可導致黏膜炎之狀況或事 85094.doc 200402301 件。特疋類型黏膜炎之非限制性實例包括α腔黏膜炎、食， 道炎、腸炎、結腸炎及其組合。 除非另有說明，否則，本文所用術語“口腔黏膜炎，，及‘‘口 腔火可相互父換使用且係指感染口咽部之任何表面及/或 喉上皮表面之黏膜炎。 除非另有說明’否則，本文所用術語“食道炎，，係指感染 食道之黏膜炎。 除非另有說明’否則，本文所用術語“舒緩，，係指防止黏 膜炎發生、減少受黏膜炎感染之組織表面積、降低黏膜炎 之強度及/或增強或促進此等組織之癒合及恢復至正常或 更正常狀態之速度。 除非另有說明，否則，本文所用術語“藥物組合物，，係指適 用於舒緩易感個體之黏膜炎之使用或規定治療之組合物。 術語“醫藥上可接受之鹽，，係指彼等鹽，其在合理醫學判 斷範圍内適用於接觸人體组織且無不當之毒性、刺激、過 敏^應及其他類似不良作用，且其得益/風險⑽為適當。 播論是否特別揭示，本文所用數字範圍均擬包括該範圍 解：：㈣一數字及數字子集。此外，此等數字範圍應 與可支持一針對該範圍内之任—數字或數字子集之描 遠。舉例而言，⑽之揭示應解釋為支持2·8、3_7、5、6 、1-9、3.6-4.6、3.5-9.9等範園 ^ ，^另有說:或所提及内容之語境明確暗示相反之狀況 心㈣根據本發明之單數特徵或限制之内容均 應包括相應之複數特徵或限制，反之亦然。 85094.doc 200402301 除非另有說明iU是及所述組合之語境明確暗示相反之狀 況，否貝U，本文所財法或過程步驟之所有、组合均可以任 一順序實施。 除非另有說明，否則，本文所用之所有百分比、份數及 比率均係以組合物之總重量計。與所列出之成份相關之所 有該等重量均係基於活性成份之量，因此，除非另有說明 ，否則’其中不包括市售材料中可能包括之溶劑或副產品。 根據本發明之組合物及方法可包含下述内容、由其組成 或基本上由其組成：本文所述發明之基本要素或限制，以 及本文所述或可㈣本文所述之—般類型之組合物及方法 <任一其他或可選成份、組份或限制。 核#衍峰物 根據本發明之組合物及方法係關㈣定核料生物之調 配物或用途，此等核誓衍生物符合化學式A_m將在下文 中詳細描述。頃發現，此等選定之料衍生物 個體中之黏膜炎。 β w 用於本發明之組合物及方法之選定料衍生物符合通式 Α-Β-Χ，其中“Α”係選自_腺嘗、_鳥芬及-尿菩之核嘗結構; Λ係連接至料核糖環“Α”之5，_碳原子之4酸賴；iL X係連接至B上為選自氫、吱喃糖環或“糖環之部分。 適用於本文之選定料衍生物亦包括其所有醫藥上可接受 之鹽。 口異構碳上 上。本發明 核苷組份“A”之核糖部分可經核糖部分之環 之α鍵或β鍵連接至腺嗓呤、烏嗓呤或尿喃淀鹼基 85094.doc -11- 200402301 包括兩個具體實施例（即，核糖經由α鍵或β鍵與鹼基連接）。· 根據本發明之組合物及方法中所用之選定核苷衍生物較 佳包含腺苷（作為組份“A”）及核糖（作為組份“X”）。該較佳化 合物稱為腺苷-二磷酸酯-核糖（本文中亦稱為5、腺苷_二鱗 酸醋核糖或ADP-核糖）。ADP-核糖之核糖組份在通式中以 符號“X”表示，其與二磷酸酯鏈共價相連，連接位點為核糖 基團之5’碳。因此，“X”核糖含有未衍生之環口異構碳原子 ’其以α構型五員環、β構型五員環之平衡狀態或以開環構 型存在於水溶液中，所述三種構型均適用於本發明。 選足核•衍生物包括彼等其中“X”邵分係ρ比喃糖結構（例 如，葡萄糖、半乳糖或甘露糖）之化合物。儘管“χ”與二磷 酸酉ΕΙ橋鍵之鍵合可為環口異構碳處之α鍵或ρ鍵，但生物活 性形式一般位於α鍵上，但兩種形式均可用於本發明之組合 物及方法。 Θ 適用於本發明之組合物及方法中之核嘗衍生物之非限制

化合物I :

85094.doc •12· 200402301 化合物II :

〇

化合物III : α

〇

…在^文⑽之結構中，“χ”部分錢原子或係環狀單糖。 當“Χ”為氫原予時’所述化合物係選自由5,腺誓二鱗酸醋、5, 鳥誓#酸目0及5尿:y：二鱗酸g旨（及其醫藥上可接受之鹽） 組成之群。此等化合物已為熟諳此技藝者所熟知。其可自

許多商業渠道蹲買，包括叫咖化學公司，聖路易，密蘇里 州，美國。 在本又所述<Α-Β_χ結構中，當“χ”係單糖時，其可為呋 南糖或咐南糖#分。正如熟諳此技藝者所熟知，此等單糖 口有夕個不對稱碳原子，因&，其以d_型或型形式存在 、斤彳疋及之任咐喃糖（岩藻糖除外）或任一吱喃糖均指 構即·存在於自然界中之異構體）。D-構型及L-構型 之f藥糖均適用於本發明。亦如熟諳此技藝者所熟知，環 狀單糖。#>[固環口異構碳原子，因此，甚至D_型亦可以 85094.doc -13- 200402301 兩種可選形式（即α型（α)及β型（β))之一存在。因此，上文所 示之化合物I之吱喃糖或ρ比喃糖部分可以α型或β型存在，兩 者均可用於本發明之組合物及方法以舒緩黏膜炎。 在本文所述之Α-Β-Χ結構中，當X係呋喃糖結構時，X係 D-核糖。“X”部分亦可為吡喃糖結構，例如，葡萄糖、半乳 糖、甘露糖或Ν-乙醯胺基葡糖。此外，當X為核糖時，則A 必定為腺苷。當X為岩藻糖時，則A必定為胍。當X為半乳 糖時，則A必定為尿：y：。當X為甘露糖時，則A必定為腺苷 或鳥苷。當X為N-乙醯胺基葡糖時，則A必定為尿苷。 適用於本發明之組合物及方法之核苷衍生物之非限制性 實例包括：5’-腺苷-二磷酸酯核糖、5’-腺苷-二磷酸酯甘露 糖、5’-腺苷-二磷酸酯葡萄糖、5’-腺苷-二磷酸酯、5’-鳥苷 -二磷酸酯甘露糖、5’-鳥苷-二磷酸酯-葡萄糖、5’-鳥苷-二 磷酸酯-岩藻糖、5’-尿苷-二磷酸酯葡萄糖、5’-鳥苷-二磷酸 酯半乳糖及5’-鳥站-二磷酸酯N-乙醯胺基葡糖。 本文所述之所有核苷衍生物均在各種化學技藝中為吾人 所熟知，其中許多種市面上有售（舉例而言，5-腺苷-二磷酸 酯核糖可自美國密蘇里州聖路易之Aldrich公司購得），而其 他可藉由化學技藝中為吾人所熟知之技術加以製備，其中 一些方法闡述於Gasmi等人所著之「YS AIH (具有一 MuT主結 構之人類5’-腺苷二磷酸糖焦磷酸鹽）之選殖、表現及表徵」 (Gasmi et al，Cloning，expression，and characterization of YSAIH，a human adenosine 5’-diphospho sugar pyrophosphate possessing a MuT Motif，Biochem. J (1999)，344，331-377) o 85094.doc -14· 200402301 本文所述之核誓衍生4勿包括其任—已知的或其他有效的， 醫藥上可接受之鹽，其非限制性實例包括：醋酸鹽、己二 酸鹽、澡酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺 酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡 萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延 胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥乙磺酸鹽（羥 乙基磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙鹼酸鹽、 2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽 、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、硯代氰酸鹽、磷酸鹽、穀胺酸鹽、碳酸氫 鹽、P-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽，或其組合物。 上述醫藥上可接受之鹽亦可包括彼等衍生物，其中，驗性 含氮基可藉由下列物質四級化··例如，低碳烷基卣化物（例 如甲基/乙基/丙基/ 丁基氯化物/溴化物/破化物）、硫酸二燒 基酯（例如，硫酸鹽二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊醋）、長 鏈鹵化物（例如，癸基氯/溴/碘、月桂基氣/溴/碘、肉豆寇醯 基鼠/溴/蛾及十八酿乳/溪/琪）、芳基燒基卣化物（例如， 苄基溴及苯乙基溴）及許多其他物質。藉此得到水溶性或油 溶性產物或可分散於水或油中之產物。可用於形成醫藥上 可接受之酸加成鹽之酸之實例包括無機酸（例如，鹽酸、氫 溴酸、硫酸及磷酸）及有機酸（例如，草酸、馬來酸、琥拍酸 及棒檬酸）。 鹼加成鹽可在此等核苷衍生物之最後分離及純化期間藉 由使含羧酸部分與適當鹼（例如，醫藥上可接受之金屬氫氧 85094.doc -15- 200402301 化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨或有機一級胺、二級胺或 三級胺反應而就地製備。醫藥上可接受之鹽之非限制性實 例包括彼等基於鹼金屬或鹼土金屬之鹽（例如，鍾、納、钟 、鈣、鎂及鋁鹽等）及非毒性四級銨及陽銨離子（包括銨、四 甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺 、乙胺及其他類似物）。可用於製備鹼加成鹽之其他代表性 有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、哌嗪 及諸如此類者。 用方；本發明之組合物及方法之核芬衍生物較佳以本文所 述之可有效舒緩黏膜炎之劑量使用，其在大多數情況下包 括至少約ο·ι微克/公斤/天之每日總劑量，更典型者介於約 0·1毫克/公斤/天至約40毫克/公斤/天之間，尤其典型者介於 約1毫克/公斤/天至約20毫克/公斤/天之間，當然，應瞭解 ，藥物劑量可端視各種因素（例如，所選劑型、受損黏膜之 用藥部位等）而有很大差別。然而，對於大多數個體而言， 核苷衍生物之每日總劑量至少约為1〇微克，更典型者介於 約10微克至約2000毫克，尤其典型者介於約2毫克至約3〇〇 笔克（每天）。然而，任一此等劑量均應根據適用於任何醫學 治療之合理風險/得益比實施評價。然而，應瞭解，根據本 發月之核4付生物之每日總劑量將由主治醫師在合理醫學 判斷之範園内決疋。任一患者之具體劑量將端視各種因素 而足包括黏膜炎之嚴重程度；患者之年齡、體重、總體健 康狀況、性別及飲食；給藥時間；給藥途徑；所用特定化 口物之排泄率；治療持續時間；與所使用之特定化合物聯 85094.doc - Ιο * / 0*4 4 200402301 泛或门時使用之藥物及醫療技藝中眾所周知之類似因素。 核甘何生物在根據本發明之組合物中之濃度端視各種因 素（例如，所選之特定產品形式、組合物中之其他選定成份 等）而有所不同。然而，對於大多數口服液產品形式而言， 核芸衍生物之濃度一般至少約為1〇微克/毫升，較佳者介於 約10微克/毫升至約1000微克/毫升之間，更佳者介於約3〇 微克/毫升至約600微克/毫升之間，尤佳者介於約3〇微克/ 毫升至約300微克/毫升之間。 若需要，每曰有效劑量可分次給藥。因此，單劑量組合 物可包含所述數量或進—步細分之多次劑量之組合物以達 成每日劑量。 根據本發明之化合物可投與於有其需要之患者(即，易患 或心、有黏膜炎《患者)。投與途徑可係熟諳此項技藝者所熟 t之任-適當方法。‘然而，_般言之，所用途徑應使㈣ 衍生物直接接觸患者上皮組織，尤其指彼等口腔及食道之 上皮組織。此等較佳途徑包括經口、經鼻及吸入。 羞形式 用於本發明方时之本發明組合物可製備成任-已知或 八他適用㈣文到感染之黏膜局部或系統地輸送核嘗衍生 狀有效劑型或產品形式’其包括適祕本文所述方法之 醫藥劑型及營養產品形式兩者。 、此等組合物較佳以可快速覆蓋或接觸口腔黏膜及/或食 、 次產式投與，藉此其可與受到感染 (黏膜组織更為有效地接觸。就該方面而言，較佳劑型或 85094.doc 200402301 產品形式包括漱口液（患者可在漱後將其呑咽或吐出）。口服 錠劑亦較佳。 本發明之組合物及方法可用於任一可直接或間接影響彼 等藉由化學、病毒、輻射或其他刺激形式而受到或很可能 受到刺激之黏膜區域之醫藥或營養液產品形式。舉例而言 ，本發明之組合物可製成多種產品形式，藉以治療遭受與 腹瀉、微生物感染（例如感冒、鼻病毒）或其他可刺激黏膜之 微生物感染相關之黏膜刺激之患者。 醫藥及含養液產品形式將在下文詳細闡述。 營養液 根據本發明之組合物包括適於口服或經腸給藥之營養液 之具體實施例，其包含一或多種營養素，例如脂肪、碳水 化合物、蛋白質、維生素及礦物質。口服營養液較佳。 較佳將此等營養液調配成具有足夠之黏度、流動性或其 他物理或化學特性，藉以在飲用或投與該營養液時可更有 效且順利地覆蓋受感染之黏膜。較佳地，此等營養液之具 體實施例亦代表適於滿足患者之單一性、主要或補充性營 養需求之平衡性營養源。 適备營養液（核苷衍生物可調配於其中，並藉以形成本發 明艾選疋營養液之具體實施例）之非限制性實例揭示於美 國專利第5,700,782號（Hwang等人）、美國專利第5,869，118 號（M0rris等人）及美國專利第5,223,285號（以乂化“化等人） 中’其以引用方式併入本文中。 多種不同來源及類型之碳水化合物、脂質、蛋白質、礦 85094.doc -18- 200402301 =質及維生素已為吾人所熟知且可使料根據本發明之與 養液之具體實施例，其限制條 呂 配物中所“、山 卞乃此寺呂養素與選定調 : σ乏成份相容、就其預定使用目的而言安入有 效且不會不適當地降低產品性能。 適用於此等營養液之脂肪或脂質包括（但不限於）挪子油 Α油、玉米油、橄欖油、紅花油、高油酸紅花油、MCT 油（中鏈甘油三酯）、向日葵油、高油酸向日葵油、結構性三 酸甘油酯、棕櫚油及棕櫚仁油、棕櫚油精、低芥酸菜子油 適用於本發明之蛋白質可以為經水解、部分水解或未經 Κ解之蛋白貝’其可自任—已知的或其他合適的來源声得 ，例如，乳類（例如，酷蛋白、乳清）、動物（例如，肉、^ 、穀類（例如，米、玉米）、蔬菜（例如，大豆）或其組合:、、、 水產油、棉子油及其組合。 適用於此等營養液之碳水化合物可為簡單或複雜之碳水 化合物，可含有或不含乳糖，或其組合。適當碳水化合物 之非限制性實例包括經水解之玉米澱粉、麥芽糖糊精、葡 萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖漿、固體玉米糖漿、自米中獲 得之碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖漿及 不可消化的寡聚糖（例如，果糖寡聚糖（F〇S))，及其組合。 该等營養液中還可進一步包含多種維生素中之任一種， 其非限制性實例包括維生素A、維生素D、維生素E、維生 素K、硫胺素、核黃素、p比哆素、維生素b 12、煙酸、葉酸 、泛酸、生物素、維生素C、膽鹼、肌醇、其鹽類及衍生物 ’或其組合。 85094.doc 200402301 該等營養液可進一步包含多種已知的或其他適用於可能， 會遭受或遭受黏膜炎之患者的電解質中之任一種，其非限 制性實例包括#5、磷、鑊、鐵、猶、巍、銅、琪、鋼、鉀 、氯化物，及其組合。 此等營養液之具體實施例較佳包含碳水化合物、蛋白質 及油脂之組合， 其中每一營j .素之配製範圍如下奉所示·· 營養素 範圍 克/100仟卡 克/升 碳水化合物 較佳 8-16 54-108 更佳 9-13 61-88 脂質 較佳 3_8 20-54 更佳 4-6.6 27-45 蛋白質 較佳 1-3.5 7-24 更佳 1.5-3.4 10-23 每100什卡營養液較佳包含以下一或多種營養素··維生素 A (約250至約750 IU)、維生素D (約40至約1〇〇 ιυ)、維生素 K (大於4μιη)、維生素E (至少約0.3 IU)、維生素c (至少約8 毫克）、硫胺素（至少約8微克）、維生素Β12(至少約〇.15微克） 、煙酸（至少約250微克）、葉酸（至少約4微克）、泛酸（至少 約300微克）、生物素（至少約ι·5微克）、膽鹼（至少約7毫克） 及肌醇（至少約4毫克）。 每100仟卡營養液亦較佳包含以下一或多種物質：約（至 少約50¾克）、磷（至少約25毫克）、鎂（至少約6毫克）、鐵（至 少約〇.15毫克）、碘（至少約5微克）、鋅（至少約〇.5毫克）、銅 (至少約60微克）、硒（至少約50微克）、錳（至少約5微克）、鈉 85094.doc -20- 200402301 (約20至約60毫克）、鉀（約80至200毫克）、及氯化物（約55至，^ 約150毫克）。 此等營養液可進一步包含其他可選組份，該等組份可改 良液體組合物之物理特性、化學特性、外觀或加工特性或 當使用於目標人群中時作為醫藥成份或額外營養成份。許 多該等可選成份因其用於營養性產品而為眾人所熟知，且 其亦可使用於本發明之營養液之具體實施例，其限制條件 . 為，該等可選物質與本文所述之主要材料相容、就其預定 使用目的而言安全有效且不會不適當地降低產品性能。此_ 等可選成份之非限難實例包括保㈣、額外抗氧化劑、 乳化劑、緩衝液、著色劑、調味劑、增稠劑、纖維、穩定 劑等諸如此類。 根：本：: 月之醫藥組合物可藉由調配或製造選定產品形 ;===他有效之方法製備。舉例而言，㈣ 、膠囊，劑、漱口劑、 ::明:組合物處理之，局部 基材、非可消化之基材）；口 飞了I棄式 液卜粉劑或任-其他合適之=(例如，混關、溶液、乳 適當賦形劑、稀釋劑及載 劑及增量劑（例如，搬粉、糖、甘制性實例包括：填充 合劑(例如，幾甲基纖維素及其他二=及㈣衍生物)、.枯 膠、聚乙埽峨錢酮)、潤濕劑(例如素何生物、藥酸鹽、明 甘油）、崩解劑（例如 85094.doc -21- 200402301 ，碳酸鈣及碳酸氫鈉）、溶解延緩劑（例 u例如，石蠟）、吸收促 進劑(例如，四級銨化合物)、表面活性劑(例如，乙酸基醇 、甘油單硬脂醯酿)、㈣性載劑(例#，高# 土及膨潤土) 、載劑（例如，丙二醇、乙醇）及潤滑劑（例如，滑石粉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂及固體聚乙二醇）。 本文所述之核I衍生物亦可製備成便於口服之義或溶 液或適於非經腸投與之溶液，舉例而言，藉由肌内、皮下 、靜脈途徑給藥。另外，此等核奸生物亦極適於配製成 緩釋劑型’包括僅在或較佳在食道之一特定部位釋放活性 成份之劑型，較佳地，簡放可於—延長時間内實施以進 -步增強藥效^此等劑型之包衣、包膜及保護性基質例如 可由醫藥技藝所熟知之聚合物或石蠟製成。 一本發明之組合物包括，例如，錠劑、片劑、錠片劑等醫 藥劑型。-般言纟，此等劑型係纟一適當調味之載劑中包 含活性成份之盤形固體。所述載劑可係硬質糖果、甘油明 膠或糖與足夠多之黏漿劑（用於使糖成型）之組合物。將片劑 放置於口中，使其緩慢溶解，釋放出活性成份，藉以直接 與損傷黏膜接觸。 本發明 < 片劑之具體實施例可，舉例而言，藉由以下方 法製備·將水慢慢加人粉末狀活性成份、粉末狀糖及樹膠 之此口物中，直至形成一柔性图塊。可使用7%之阿拉伯樹 膠粉使團塊具有充分之粘結性。將該團塊輥平並切成片劑 片或者，可將其捲成圓柱狀並加以分割。對每一切片或 分割片實施定型、乾燥，藉此形成片劑劑型。 85094.doc -22- 200402301 若活性成份具有熱穩定性或可藉由適當加工預處理為具 有熱穩定性，則其可製備為硬糖載劑形式。舉例而言，可 將含糖糖漿濃縮至一柔性團塊。然後，在其中加入活性成 Y刀’並卩过後在溫熱狀況下加以揉握’形成一均勻團塊。將 該均勻團塊逐漸加工成管狀，其直徑為糖塊之預期直徑。 將該管狀團塊切割或截成錠劑並加以冷卻。 若活性成份不具有熱穩定性，則其可藉由壓縮製成錠片 製劑。舉例而言，製備作業之製粒步驟藉由與任一壓縮片所 用方法相類似之方法實施。錠劑利用大型壓縮設備製成， 藉以生成較普通藥片更硬之片劑，乃因該劑型需要在口中 緩慢溶解或崩解。選擇可促進緩慢溶解特性之成份較佳。 對於鼻腔給藥而言，核甞衍生物可溶於生理上可接受之 醫藥載劑中並以溶液或喷霧劑形式投與。適當醫藥載劑之 實例係水、食鹽水及醇類水溶液。醫藥載劑亦可包含二存 劑、緩衝液或其他適於此一劑型之材料。 對於吸入療法而言，可將核誓衍生物併人含有氟化_ 發劑之醇類水溶液中並封裝於此項技藝所熟知之適當 裝置中。 、"头 實例_ 本發明之例示醫藥組合物 口物及嘗養組合物（其均依據本私 明之方法使用)可藉由適於製造或調配醫藥劑型或營養； 配物〈任一已知的或其他有效技術加以製備。許多該等、 法閣釋於醫藥及營養領域中或為熟諳相關調配技藝者戶 斤^ 85094.doc •23- 200402301 下列實例進一步描述並說明瞭本發明範圍内之特定具體 實施例。此等實例僅為闡釋之目的給出，不應將其理解為 對本發明之限制，乃因在不背離本發明之要旨及範圍之狀 況下其可有許多變化形式。除非另有規定，否則，所有例 示之數量均為基於組合物總重之重量百分比。 除非另有規定，否則，每一實例中之活性成份均為本文 所述之核甞衍生物。每一實例均使用每一下列活性成份加 以調配及重複調配：5，_腺苷-二磷酸酯核糖、5，—腺苷-二磷 酸酯甘露糖、5’-腺：y：-二磷酸酯葡萄糖、5，_腺钻_二磷酸酯 、5’-鳥苷-二磷酸酯甘露糖、5，_鳥苷-二磷酸酯葡萄糖、5，_ 鳥- 一磷故酉曰石漢糖、5 -尿:y：-二麟酸酿葡萄糖、5、鳥嘗一 一鱗私Sa半乳糖及5 ’ -鳥嘗-二磷酸g旨_N_乙酿胺基葡糖。 實例1 下列例示之劑型用於闡釋根據本發明之可能醫藥調配物 具體實施例。其可按照本發明之方法使用，以舒緩易感個 體或已受到感染之個體之黏膜炎。 1.1明膠膠橐 將硬質明膠膠囊製備成每粒膠囊含有約00丨毫克至約 2000毫克之活性成份、0至約650毫克之澱粉NF、〇至約650 耄克之澱粉流動性粉末及0至15毫克之碎酮液（3 5〇厘泡），其 中’將各種成份加以混合，通過45號美國篩，並裝入硬質 明膠膠囊中。然後，按照本發明之方法將膠囊藉由口服投 與患者，以舒缓黏膜炎。特定例示之膠囊劑型如下所述： 85094.doc -24- 200402301 1.0 112 225.3 1.7 5 108 225.3 10 103 225.3 1.7 50 15〇 397 3.0 調配物_ 調配物1.1.1 活性成份 澱粉，NF 澱粉流動性粉末 350 cs矽酮液 1 周酉己斗匆1.1.2 活性成份 殿粉，NF 殿粉流動性粉末 350 cs矽酮液 調配物1.1.3 活性成份 澱粉，NF 澱粉流動性粉末 350 cs矽酮液 調配物1.1.4 活性成份 澱粉，NF 殿粉流動性粉末 350 cs矽酮液 1.2片劑 將本發明之片劑具體實施例製備成每片含有約001至約 1000毫克之活性成份、〇至約650毫克微晶纖維素、〇至約650 85094.doc -25- 200402301 毫克發煙二氧化矽及〇至15毫克硬脂酸；其中，將各種成份 加以混合並壓製成片劑。按照本發明之方法將片劑藉由口 服投與患者，以舒緩黏膜炎。其他特定片劑劑型如下所述： __亳克/片 0.01-1000 45 35 4 4.5 0.5 活性成份 澱粉 微晶纖維素 聚乙烯外燒酮 (10%水溶液） 羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 滑石 調配物1.2.1藉由以下方法製備：將活性成份、澱粉及纖 維素通過一 45號美國篩並充分混合顆粒。將聚乙烯吡咯烷 酮〉谷液與所生成之粉末混合，繼而使其通過一 14號美國篩 。將所彳于到之顆粒在50-60°C下加以乾燥，繼而使其通過一 18號美國篩。然後加入羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂及滑石 粉（已預先通過一 60號美國篩）並將其與經處理之顆粒充分 混合。然後將所得到之混合物壓縮成片劑。 1.3一液體混Μ劑 本發明之液體混懸劑之具體實施例藉由傳統調配技術加 以製備，每一混懸劑之每5毫升懸浮液中含有約〇 〇1毫克至 約2000毫克活性成份。然後按照本發明之方法將混懸劑作 為漱口液藉由口服投與患者，以舒緩黏膜炎。特定混懸劑 85094.doc -26- 200402301 之具體實施例如下所示 調配物1.3.1 臺井 活性成份 0-1-2000 叛甲基纖維素納 50 糖漿 1.25 苯甲酸溶液 〇·1〇毫升 調味劑 適量 色素 適量 純水 5毫升 調配物1.3.1藉由以下 方法加以製備··使活性成份通過一 45號美國篩，並使其與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合，形成 一細糊。將苯甲酸溶液 、調味劑及色素用水稀釋後加入細 糊中並進行攪拌。然後加入足量水，生成所需量之混懸液。 配方1.3.2 臺克/5謇斗 活性成份 0.01-2000 毫克 氯丁醇 〇·5克 氯化鋼 水 〇·5克 足量，100毫升 物1·3·2藉由以下方法加以製備··使活性成份通過 45號美國篩，並藉攪拌使其與氯化納、氯丁醇及水混合 :本發明<舌下含片及口含片之具體實施例製備成每片 含有以下成份·· 节芍 活性成份 0.1-1000 毫克 85094.doc -27- 200402301 210.5毫克 143.0毫克 4.5毫克 26.5毫克 Ϊ5.5毫克 甘油 水 擰檬酸鈉 聚乙缔醇 聚乙晞p比嘻燒酮 甘油、水、檸檬酸鉤、聚乙埽醇及聚乙埽傾_在溫 度約為m；之條件下藉由不斷攪拌混合在—起。待該等聚 合物形成溶液後，將溶液冷卻至約5G_5rc，並慢慢掺入活 性成份。將均勻混合物注入由惰性材料製成之模型中，生 成一含有活性成份的2-4毫米厚之擴散基質。然後將該擴散 基質切割成具有適當大小之單個片劑。然後按照本發明之 方法將片劑藉由口服方式（例如舌下或口含）投與患者，以舒 緩黏膜炎。 實例2 該實例闡釋本發明之營養液具體實施例，包括使用及製 備該調配物之方法。該具體實施例之成份在下表列出： 成份 用量 水 31，605·21 公斤 阿拉伯樹膠 437.84公斤 超微量/微量礦物質預混合料 14.50公斤 檸檬酸卸 50.00公斤 棒檬酸#3 95.00公斤 琪化卸 9.00 克 氯化鉀 91.00公斤 85094.doc •28 200402301 玉米糖漿（固體） 5630.96 公斤 麥芽糖糊精 1407.52 公斤 磷酸氫鎂 131.00公斤 磷酸鈣 47.50公斤 碳酸鈣 122.50公斤 糖（蔗糖） 852.77公斤 果糖寡聚糖 509.96公斤 中鏈三酸甘油酯 172.69公斤 (分級椰子油） 低芥酸菜子油 99.13公斤 溶膠油 58.63公斤 57%棕櫚酸鹽維生素 250.00 克 2.5%維生素D 35.00 克 D-α-醋酸生育酚（R，R，R) 10.65公斤 維生素 K(phylloquine) 6.50 克 30%β-胡羅蔔素 824.00 克 大豆卵磷脂 42.64公斤 酪蛋白酸鈉 1427.04 公斤 酪蛋白酸鈉（部分水解） 1427.04 公斤 大豆多糖 85.28公斤 75%的濃縮乳清蛋白 184.46公斤 精製無臭沙丁魚油 692.87公斤 抗壞血酸 37.08公斤 45%的氫氧化鉀 25.96公斤 85094.doc -29- 200402301 胺基乙續酸 12.00公斤 水溶性預混合維生素 4.50公斤 葉酸 43.50 克 氯化膽鹼 25.00公斤 L-肉驗 7.00公斤 食用香料 49.9公斤 ADP-核糖 15克 所例示之調配物可藉由任一已知或其他有效之適於製備 營養液調配物之方法加以製備，其非限制性實例闡釋於美 國專利第6,326,355號（Abbruzzese等人）中’其說明内容以引 用方式併入本文中。此等方法一般藉由在初始處理步驟期 間形成之碳水化合物水漿中加入ADP-核糖加以改良，乃使 每毫升最為典型之最終調配物產品含有約1〇至約1〇〇〇微克 ADP-核糖。上述調配物含有約300微克/毫升之ADP-核糖。 上述調配物亦可使用其他營養基調配物（每一調配物均 含有45-55微克/毫升之ADP-核糖）實施改良，包括市售之營 養液：Ensure®、Pulmocare®、Prosure®及Osmolite®(其均可 自 Ross Products Division of Abbot Labs，Columbus, Ohio US A處購得）。上述調配物亦可用以下其他營養基材代替： Boost®、Boost Breeze®、Boost® High Protein、Boost® High Protein Powder、Boost Plus®、Boost® Pudding、Boost® with Fiber、ChoiceDM® Beverage、Subdue®、Subdue Plus®、 Oiticare UN®、Isocal®、Isocal® UN、Isocal® UN Plus、 Kindercal®、Kindercal® TF、Lipisorb® Liquid、Magnacal⑧ 200402301

Renal、Microlipid®、TraumaCal®、Ultracal®及Ultracal® HN Plus(其均可自 Mead Johnson & Company，Evansville，Indiana US A處購得）。 許多所例示之營養液之每一種均依據本發明之方法使用 ，以舒緩黏膜炎，如本文所述。在呑嚥此等產品前可反復 漱口，以增強所施用之調配物對口腔黏膜之局部作用。然 後，受到呑嚥之調配物可與口腔以下之黏膜區域接觸，經 吸收後，其可用於進一步全身性地舒緩黏膜炎。 根據本發明之營養液之具體實施例（包括許多前述之例 示調配物）較為獨特，乃因其可提供多種所需功效之組合。 首先，其接觸口腔黏膜及消化道之其他受感染部位並緩和 其病痛，故而可暫時舒緩由受到刺激或損傷之黏膜帶來之 不適。其次，其可在投與期間將ADP-核糖及其他選定核苷 衍生物局部輸送至受感染部位，並在吸收後達成全身輸送 之目的。再次，其通常可為患有較嚴重黏膜炎之患者（其由 於黏膜炎伴隨之不適而難以進食）提供所需之營養。 使用更多或更少量之ADP-核糖重新製備所例示之營養 液調配物，生成與上述調配物類似之調配物，其不同之處 在於，最終調配物中之ADP-核糖濃度改良為10、50、100 、250及500微克/毫升，每一改良調配物以經口方式投與， 為易感個體提供營養並舒緩黏膜炎。 會例3-動物研究 該研究之目的係評價核甞衍生物，即5、腺苷-二磷酸核酯 糖（局部給藥時），在一動物模型中對由強烈輻射引起之口腔 85094.doc -31 - 200402301 黏膜炎之發生頻率、嚴重程度及持續時間之影響。 將所研究之動物（32隻敘利亞黃金田藏，Chades River實 驗室，5-6周齡，平均體重約為9〇克）隨機且前瞻性地分為三 組，每組8隻。每一組基本由研究期間投與動物黏膜之特定 試驗材料界定。試驗材料為水（組丨，對照組）、1〇〇微克/毫 升之ADP-核糖水溶液（組2)及5〇〇微克/毫升之ADp_核糖水 溶液（組3 )。 動物中之黏膜炎藉由標準化強烈輻射實驗方案引起。在 第0天對每一動物施與單劑量輻射（4〇 Gy/劑）。輻射部位為 左頰側口腔黏膜，輻射率為12ι·5 cGy/分鐘。將左頰側口腔 外翻、固定並用鉛屏隔離。在第〇天實施輻射之前及之後， 按下述方法對每一動物投與相應之試驗材料。另外，在即 將實施輻射之前，將頰侧黏膜外翻並用乾淨紗布或棉簽拭 淨多餘之試驗材料溶液。 在該研究之第1至第20天，將相應試驗材料局部投與至每 只動物之受到輻射之黏膜處，每日三次。為達成此目的， 需將一不帶針頭且裝有〇·25毫升試驗材料之結核菌素注射 器插入左頰侧口腔基底中，並相應使試驗材料沉積於此。 每曰注射三次（第一次介於上午8_9:〇〇之間；第二次介於上 午12:00與下午1:〇〇之間；第三次介於下午4_6:〇〇之間）。自 第6至28天隔日評價任一形成之黏膜炎並實施評分。同時， 在第1天至2 8天對每一動物稱重並記錄其存活狀況。 在研究期間，對每一動物實施測試，以獲得黏膜炎評分 、體重變化及存活狀況。為評價黏膜炎之目的，動物藉由 85094.doc -32- 200402301 吸入麻醉藥而受到麻醉，並將其左側口腔外翻。藉由與一· 經鑒足 < 圖片標度相比較，對所形成之黏膜炎實施目測評 足，評定範圍介於〇 (正常）至5 (嚴重潰瘍）之間。下表詳細 y明瞭該標麿乏会M.:

十分健康。無紅斑及血管擴張。__ 至嚴重紅斑及血管擴張。黏膜未出現糜爛〇 嚴重紅斑及血管擴張。黏膜呈現表性糜爛，並出 i剥露。黏膜斑點減少。 形成一處或多處類白色潰瘍。潰瘍因假膜可呈黃 色或灰色。潰瘍總面積約占口腔面積之丨/4。嚴 管擴張 溃瘍總面積約占口腔面積之1/2。失去彈性。嚴 及血管擴張。 口腔實質上完全溃瘍。失去彈性（口腔僅可自口 —~~ --iLjL分翻出）。_____ 义1 2刀代表輕度黏膜炎，3_5分代表中度至嚴重黏膜炎。實 、】平刀後’使用一標準化技術為每一動物之黏膜拍照 實^結束時’沖洗所有底片並將照片隨機編號、由至少 單獨接文培訓之觀測員在不知情之狀況下利用上述標 又“、、片實施分級（盲法評分）。黏膜炎得分結果以圖表形式 列於圖1中。 圖1蔡員示了，一 …h 4二個研究組之平均口腔黏膜炎得分。在上圖中 水療對照組，用100微克/毫升之ADP-核糖水溶液治 85094.doc / -33- 200402301 療化合物D組，用500微克/毫升之ADP-核糖水溶液治療化 合物E組。如圖1所示，使用兩種濃度之ADP-核糖所實施之 治療均可降低動物模型中口腔黏膜炎之嚴重程度。但吾人 亦注意到，100微克/毫升之ADP-核糖之用藥效果要優於500 微克/毫升之ADP-核糖之用藥效果。

實例4-動物研究II

C

然後，以相同步驟重複實例3中所述之動物研究，惟投與 經改質之ADP-核糖。在該研究中，分別用水（對照組）、100 微克/毫升之ADP-核糖水溶液（化合物F)、45微克/毫升之 ADP-核糖水溶液（化合物G)及15微克/毫升之ADP-核糖水 溶液（化合物H)對各組實施治療。第二次研究之結果見圖2 。所得資料表明，與對照組相比，ADP-核糖治療組中伴隨 黏膜炎之潰瘍（即，黏膜炎評分23)癒合較快。對照組之動 物黏膜炎評分23之狀況持續約10天，而ADP-核糖治療組之 評分約為3之狀況僅為4天。此外，以45微克/毫升之劑量施 與ADP-核糖對口腔黏膜炎之治療效果最佳，該效果為統計 學有意義。 【圖式簡單說明】 圖1係表示自動物研究所得資料之圖形，其顯示核苷衍生 物（ADP-核糖）舒緩黏膜炎之有效性。該圖形闡釋了藉由黏 膜炎治療所界定之三個動物研究組之平均口腔黏膜炎評分 ，所述治療包括水（對照組）、100微克/毫升之ADP-核糖水 溶液（化合物D)及500微克/毫升之ADP-核糖水溶液（化合物 E)。該動物研究之詳細描述見上文。 85094.doc -34- 200402301 圖2係表示自第二動物研究所得資料之圖形，其顯示核苷 衍生物（ADP-核糖）舒緩黏膜炎之有效性。該圖形闡釋了藉 由黏膜炎治療所界定之三個動物研究組之平均口腔黏膜炎 評分，所述治療包括水（對照組）、1〇〇微克/毫升之ADP-核 糖水溶液（化合物F)、45微克/毫升之ADP-核糖水溶液（化合 物G)及15微克/毫升之ADP-核糖水溶液（化合物H)。該動物 研究之詳細描述見上文。 85094.doc 35-

Claims (1)

1. 200402301 拾、申請專利範園： L 一種舒緩黏膜炎之方法，該方法包含對需要之個體投與 有效治療劑量之符合通式A-B_x之核苷衍生物或其醫藥 上可接受之鹽，其中·· (勾A係核苷結構，其選自由腺甞、鳥苷及尿苷所組成之 群； (b) B係二磷酸酯鏈，其與核甞結構A之核苷核糖環之5，_ 碳相連；及 (c) X係與二磷酸酯鏈B相連之取代基且其係選自由氫、 呋喃糖環或吡喃糖環所組成之群。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中A為腺苷。 3·如申請專利範圍第丨項之方法，其中a為鳥甞。 4. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中A為尿苷。 5. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中χ為吡喃糖環。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該峨喃糖環為葡萄 糖、半乳糖、甘露糖、Ν_乙醯胺基葡糖或岩藻糖。 7. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中χ為核糖。β 8. 如申請專利範圍第巧之方法，其中該核·生物為5，_ 腺菩-二磷酸酯核糖。 9·如申請專利範圍第1之方法，其中該核芬衍生物以約 0.1微克/公斤/天至約40毫克/公斤/天之劑量投盘。 10.如申請㈣範圍第1項之方法，其中該核η生物之總 劑量為約10微克/天至約2000毫克/天。 Π.如申請專利範圍第！項之方法，其中該核誓衍生物以經 85094.doc 200402301 口方式投與。 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18· 19. 20. 如申清專利範圍第1項之方法，其中該核苷衍生物係局 部投與至口腔黏膜。 一種治療黏膜炎之組合物，該組合物包含有效治療劑量 <符合通式A-B-X之核：y：衍生物或其醫藥上可接受之鹽 ’其中： (a) A係核苷結構，其選自由腺苷、鳥甞及尿菩所組成之 群； (b) B係二磷酸酯鏈，其與核甞結構八之核甞核糖環之5，_ 後相連；及 (c) X為與二磷酸酯鏈B相連之取代基且其係選自由氮、 吱喃糖環或吡喃糖環所組成之群。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該核甞結構八為 腺甞。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該核苷結構八為 鳥苷。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該核苷結構八為 尿芸。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中χ為吡喃糖環。 如申請專利範圍第17項之組合物’其中該吡喃糖環為葡 萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙醯胺基葡糖或岩藻糖。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中乂為核糖。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該核誓衍生物為 5 _腺誓_二鱗酸酿核糖。 85094.doc 200402301 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該組合物為口腋 組合物。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該組合物為漱口 液。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該組合物之形式 為口服錠劑。 如申請專利範圍第13項之組合物，其中該組合物為口腋 營養液，其進一步包含蛋白質、碳水化合物及脂肪。 —種治療黏膜炎之組合物，該組合物包含有效治療劑量 之腺苷-二磷酸酯核糖。 如申請專利範圍第25項之組合物，其中該組合物為口月艮 組合物。 如申晴專利範圍第25項之組合物，其中該組合物為漱ί? 液。 如申睛專利範圍第27項之組合物，其中該漱口液包含漆 度至少約為1〇微克/毫升之5，-腺苷-二磷酸酯核糖。 加申请專利範圍第27項之組合物，其中該漱口液包含滚 度介於約10微克/毫升至約1〇〇〇微克/毫升之5'腺苷-> 磷酸酯核糖。 如申請專利範圍第25項之組合物，其中該組合物之形式 為口服錠劑。 如申請專利範圍第25項之組合物，其中該組合物之形式 為口服營養液，其進一步包含蛋白質、碳水化合物及脂 85094.doc