TW200400814A - Processes of forming a drug delivery device - Google Patents

Description

200400814 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於可用於製造藥物傳送裝置之方法，而且更特 定言之，關於可用於使用共擠壓此裝置之某些部份或全部 而製造藥物傳送裝置之方法。 【先前技術】

Hong Guo等人之美國專利第6,375,972號’發明名稱 "SUSTAINED RELEASE DRUG DELIVERY DEVICES METHODS OF USE, AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF” ’其在此全部併入作為參考，敘述具有許多優點 之特定藥物傳送裝置。然而，如熟悉此技藝者所易於了解 ，作為正常產物發展循環之一部份，此裝置大小之減小使 此裝置之製造更為困難。如，972專利所述，藥物貯器可在以 許多種不同方法支撐之管内形成，#包括將藥物基質注射 至預先形成之管中。因較小之管及較黏之藥物基質材料， 裝置形成中之此步驟變為更困難。

Kajihara等人最近出現於 j〇urnal 〇f contr〇iied Release ’ 73，第279-291頁（2001 )之文章敘述使用聚矽氧作為載劑製 備蛋白質藥物用持續釋放調配物。此文章之揭示在此全部 併入作為參考。 仍有製備可植入藥物傳送系統之改良技術之需求，如具 有含至少一種藥物之内貯器及至少部份地圍繞貯器之自撐 官之裝置。亦仍有應用共擠壓技術製造此藥物傳送系統之 技術之需求。 85244 /發明之目的、特點、及附帶優點因讀取以下m播 成之具體實施例之詳細說明，結合其構 者變為顯而易知。 ® ’而對熟悉此技藝 【發明内容】 外置可完全地或部份地藉由共_核與 藥核可:對樂物可為可透性、半透性或不透性。 管、影㈣物釋放速率之聚合物基質。外 “物基質、或兩者可為生物可侵蝕性。丘柃 麼產物可在藥物傳送裝… 得其各端開放，或可衣置可保持不塗覆使 W 飞了將衣置塗以’例如，-層對藥物為可 透性、對n物為半透性、或生物可侵純之層。 因此’在-個態樣中，本發明提供一種製造藥物傳送裝 置之方法，其係藉由共擠壓含藥内核(例如，至少一種藥物 與至少—種聚合物之混合物）及至少-層外聚合皮（其^ 料地圍繞核）。此裝置可為可插人、可注射或可植入。含 藥内核之聚合物可為生物可侵蝕性。 么在特定具體實施例中，至少一種藥物及至少一種聚合物 了、粕末开/式扣合。此藥物可為共藥或前藥，類固醇，如 氣西。比嗤 i同（flucinolone)丙銅化合物（FA)、1〇tepredn〇i etab〇nate、或去炎松丙酮化合物（ΤΑ)，或抗代謝物，如5_ 氟尿嘧啶(5-FU) ’而且可載於核或皮中。 水σ外皮對配置於内含意内核内之藥物可為不透性、半 透性或可透性，而且可包含任何生物相容聚合物’如聚己 内醋（PCL)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA)、聚氰基丙烯酸 85244 200400814

85244 燒Sa、聚胺甲酸乙I旨、耐論、或聚（d 1 -乳父醋-共-乙交醋） (PLGA)、或其任何之共聚物。在特定具體實施例中，聚合 外皮為生物可侵钱性。在特定具體貫·施例中’聚合外皮為 放射線可硬化，及此方法進一步包含對共擠壓藥物傳送裝 置應用放射線。在特定具體實施例中，聚合外皮包含至少 —種藥物，如去炎松丙酮化合物（TA)。 在特定具體實施例中，含藥内核包含生物可侵蝕性聚合 物’如聚（乙酸乙烯酯）（PVAC)、PCL、PEG、或plga ,而 且可進一步包含氟西吡唑酮丙酮化合物及/或5_氟尿忒 啶（5-FU)。 仕乃一個悲樣中，本發明關於一種製造藥物傳送裝置^ 方法，其藉由將聚合材料運送到第一擠壓裝置，將藥物$ 达到第二擠壓裝置’共擠壓包括此聚合材料與此藥物之a 塊，及使團塊形成至少一種共擠壓藥物傳送裝置，其包^ :括藥物之核及包括聚合材料之外層。在特定'具體實：: 二運运至第二擠壓裝置之藥物混合至少—種聚合物。在 特疋具體實施例中’藥物及至 、-日入+ & + K Q物係以粉末形式 。在特定具體實施射，此作用包括將超過—種㈣ 運达至弟二擠壓裝置。在特定具體實施例，，/、 對藥物為不透性、半透性、或可透性之材料為 生物可侵則⑷或放射性可硬化。在 /合材料可為

…對共擠屋樂物傳送裝置應 T 在#疋具體實施例中，共播㈣物I ’而且可分段成為多個較短之產姓：置為管形形式 ，疋具體實施例中 200400814 ，此方法進-步包含將多個較短之產物塗覆—或更多層包 括對藥物為可透性之層、對藥物為半透性之層、及生物可 侵敍性之層。聚合材料可包括任何生物相容性聚合物，如 聚己内醋（PCL)、乙烯/乙酸乙烯醋共聚物（eva)、聚氛基丙 烯酸烧酯、聚胺甲酸乙醋、耐綸、或聚（dI_乳交醋_共_乙交 1曰XPLGA)、或其任何之共聚物。此藥物可為類固醇，如FA 或TA ’或抗代謝物，如5_fu。 在以上之特定具體實施例中，聚合材料包括至少一種藥 物，如TA及/或FA，視情況地混合pcL、pLG^pvAc至少 之一。在特定具體實施例中，聚合材料包括PCL、PLGA或 A至v之 及藥物包括FA混合PCL、PLGA或PVAC至少 --*- 〇 牡在另-個態樣中’本發明提供一種製造可植入藥物傳送 裝置之裝置’其包括用於擠壓核之第一擠麼器，其中核包 括至少種樂物，及用於擠壓皮之第二擠壓器，其中皮配 置於核附近而形成共擠壓材料’及其中皮具有至少一種選 擇以控制由-段共擠壓材料形成之裝置中藥物釋放速率之 穿=或侵钱力。此裝置可進一步包含將共掩壓材料分離 、 刀知'站，及/或至少部份地硬化共擠壓材料之硬化 站〇 【貫施方式] 2提供本發明之整體了解’現在敘述特定之描述性具 體灵知例，其包括共擠壓持續釋放裝置之系統及方法，及 依…、n统及方法製造之装置。然而，應了解在此所述 85244 200400814 之系統及方法通常可應用於許多種不同之裝置，如具各種 橫切面幾何之裝置、或具不同活性劑之二或更多個同心圓 對齊或非心圓對齊核之裝置。所有此種具體實施例意圖 在此所述之本發明範圍内。 芩考圖式，在全部數個圖式中，同樣之參考號碼表示相 同或對應之元件。 圖5描述可用於實行依照本發明之方法之例示系統丨〇 〇。 如圖5所描述，系統1〇〇可包括具有至少第一擠壓器！㈣與第 二擠壓器106之共擠壓裝置102，其均以熟悉擠壓技藝者已 知之方式連接螺模頭108。螺模頭108具有出口孔丨丨〇，經其 壓出來自擠壓器104、1〇6之共擠壓材料。螺模頭1〇8可建立 擠壓物質之橫切面形狀。許多種擠壓器可作為擠壓器1 、 1〇6，包括商業可得Randcastle modei RCp_〇25〇型微擠壓器 (紐澤西州 Cedar Grove之 Randcastle Extrusion Systems),及 八附平加熱益、控制為等。其他之例示擠壓器亦參見美國 專利第5,569,429、5,518,672、與5,486,328號。 擠壓态1 04、1 06各以已知方式擠壓材料通過螺模頭上⑽ ，形成複合共擠壓產物112，其在出口丨丨〇離開螺模頭。在 進一步具體實施例中，擠壓器104、106各可擠壓超過一種 材料通過螺模頭108形成複合共擠壓產物112。系統1〇〇亦可 具有超過兩個擠壓器，例如，用於擠壓相鄰或同心圓藥物 基質或另外之外層。產物112包括外管或皮114及内核U6。 如在此所詳述，外管114可為上述，972專利之裝置中之藥物 不透性管112、212及/或312(或其母體），及核U6可為，972 85244 -10- 厶明U0814 專利之裝置中之貯器114、214及/或314(或其母體）。 土如熟悉此技藝者所易於了解，擠壓製程可就流體壓力、 流速、及擠壓材料之溫度高度地控制。適當擠壓器可因足 从形成螺模頭大小之產物112(其在分段時產生可對病人植 入、注射或施藥之產物）之壓力及流速傳送共擠壓材料之能 力而選擇。如以下所詳述，經擠壓器1〇4、丨〇6擠壓之材料 亦要求擠壓器與擠壓製程及系統1〇〇之特定額外性能及操 作條件。 $ 糸統100可包括進一步處理經擠壓器丨〇4、1〇6擠壓之材料 及/或產物112之額外處理裝置。以實例而非限制之方式 ，系統100可視情況地進一步包括至少部份地將產物在通 過站時硬化之硬化站118。亦進一步視情況地，可提供將產 物112刀^又或切割成一系列較短產物11 2丨之分段站1 2 〇。 適合形成管114與核116之材料122、124各有許多種。關 於此點，’972專利敘述用於形成可植入藥物傳送裝置之適當 材料’此材料包括於可作為材料122、124者。較佳為，可 作為材料1 2 2、12 4之材料因其擠壓通過系統1 〇 〇而不負面地 衫響其指疋性質之能力而選擇。例如，對於對藥物貯琴送 出之藥物為不透性之材料’選擇在經擠壓裝置處理時為或 維持不透性之材料。類似地，生物相容性材料較佳為選擇 在完全構成藥物傳送裝置時接觸病人之生物組織之材料。 適當材料包括聚（己内酯）(PCL)、乙烯乙酸乙烯酯聚合物 (EVA)、聚（乙二醇）(peg)、聚（乙酸乙稀S旨）(pvA)、聚（乳酸） (PLA)、聚（羥乙酸）（PGa)、聚（乳-共-羥乙酸）（Plga)、聚氰 85244 200400814 基丙烯酸烷酯、聚胺甲酸乙s|、耐綸、或其共聚物。在包 括乳酸單體之聚合物中，乳酸可為D_、L_、或d^l_異構 物之任何混合物。 ’寸王佾壓器104中以形成藥物内核116之材料124之選 擇可能引起另外之顧慮。如熟悉此技藝者所易於了解，播 屢裝，-般包括一或更多個加熱器及一或更多個螺絲起子 、柱塞、或其他壓力產生裝置；㈣上，提高擠壓材料之 溫度、流體壓力' 或兩者，為擠壓器之目標之一。其在將 包括於以擠壓器1〇4處理及擠壓之材料中之醫藥活性藥物 加熱及/或暴露於高壓時出現困難。此困難可在藥物本身保 持於I σ物基質中時妥協’因此亦在擠壓器夏⑽中將聚人物 材料與藥物混合及加熱及/或加壓。 使：在 對病人植入、注射或施藥時’產物112内核116之藥= ::::產生所需效果。此外，在藥物混合用於在擠壓時形 得藥物不…有利地痛成基質之聚合物材料使 土貝而不安定。較佳為，選擇基質材料使得經 基貝擴散對來自基質之華物 “ 釋放料有極小或無影響。 ;土貝之樂物之粒度對藥物溶解可具有控制效果。 與產物11 2共擠懕$ ϋ Μ 置之釋124可選擇為在藥物傳送裝 ^之釋放期間Μ。可視情況地選擇此 傳送裝置已釋放藥物預定日车門…… 便什在樂物 侵i虫，即，^之後’樂物傳送裝置原位 ...^ ± 侵蝕性。亦可選擇此材料使得對於所+ 度不改變。 #料…不顯著地腐敍，及材料之孔 85244 -12· 200400814 通常可如下進行材料124之材料選擇方法：⑴選擇 更多種樂物，（2)選擇可擠㈣料或 j 5 料或材料種類以確定1是p ⑺評估材 擇藥物之釋放速率；⑷評 +次材料種病之選 理化學性質；及⑺評估材料或材 ^丨生及物 物形成基質時，材料或材料種，Θ:;Μ以確“與選擇藥 ㈣制疋否防止生物分子（例如， 蛋白貝材料）移動至基質中且 M ^ ^ 例如使樂物不安定而影 響釋放速¥。因此，内材+ 〜 丨及抑制或防止核中藥物' ^ 自傳送梦詈？;^“ “虫此糸統之優點為，藥物 ' 式組織中之釋放速率間之差里可最小 ，因此可將傳送裝置植入、注 ，、了取小 ,.,,^ ^ .. 射或鈿樂至不同型式組織中 而使樂物傳送因έ且辦刑斗、 、，且、哉型式而改變之顧慮最小。 材料124可包括一或多種 条/舌性樂物、基質形成聚合物 、任何生物材料，如脂皙 (包括長鏈脂肪酸）與蠟，抗氧化劑 ’及在某些情形為釋放铜 ^ 即劑（例如，水）。這些材料應為峰 物相谷性且在擠壓製程時 ‘ Λ ^ 才，准持女疋。活性藥物與聚合物之 摻合物應在處理條彳丰下Α 條件下為可擠壓。基質形成聚合物或任何 使用之生物材料應可卷g旦 & ‘" 里〉性藥物以在所需時間量產生 治療有效作用。亦較祛盔 & & A，作為藥物載劑之材料對醫藥荦 物之活性不具有害作用。 了酋樂市 可選擇作為活性藥物載 铒决白著卞… 戰4之來合物或其他生物材料，使 仔來自载劑之藥物之釋放速 新 +係由樂物本身之物理化學性 貝決疋，而非由藥物載劑 ^ ^^ Μ又性貝决疋。亦可選擇活性藥物 载作為釋放调郎劍，充 - 17加入釋放調節劑以調整釋放速 85244 200400814 率。例如，可使用有機酸，如檸 驗性藥物通過釋放介質之擴散:=石酸，以利於弱 利於弱酸性藥物之擴散乙％胺之胺可 可使用具酸性或合 ;或哀減活性藥物之釋放 解後具有酸性。H"(乳*於其在水 質中裎徂舻k 1孔又s日-共-乙父酯）（plga)可在基 中ki、駄性微環境。對於 增加釋放速率。 r条物可包括親水劑以 現在洋述共擠壓之處理參數。 T度：處理溫度削溫度)應低於活性藥物、聚合物、及 !Γ周節劑(如果有)之分解溫度。此溫度可設定為基質形成 “物可容納足量活性藥物而達成所需藥物負載者。、例如 ’在⑽c_藥物—聚合物摻合物時，PLGA可載至多训 之氣西Μ酮丙酮化合物（FA)，而在12代為65%。举物— 觸摻合物在處理溫度應顯示良好之流動性質，以確定 取、、產物之均勻性及得到所需抽拉比，使得可完全控制最 終產物之大小。 、螺絲速度··共擠壓系統令兩個擠壓器之螺絲速度可設定 =P訌壓預疋I聚合皮與對應量藥物—核材料而得到所需 聚合皮厚度之速度。例如，可藉由以比擠㈣1()4慢9倍之 速度操作擠壓器106，而製造】〇重量％之pLc(聚己内酯）皮 與90重量％2FA/pLC藥核，其條件為擠壓器】㈣與I⑽具有 相同之螺絲大小。 〃 藥物或其他化合物可藉由將聚合物溶於溶劑尹，組合此 溶液與藥物或其他化合物，及需要時處理此組合物以提供 85244 -14 - 200400814 可擠壓聚料。亦可使用熟悉此技藝者極為了解之炫化粒化 技術’包括無溶劑熔化粒化，將藥物及聚合物加入可擠壓 來自然共擠壓聚合物皮之FA/PLC(例如，75/25)或FA/ PLGA(例如’6〇/4〇)核基質之？八之釋放速率均顯示二相釋放 型式：急劇釋放相，及緩慢釋放相（參見圖1與2)。在基 質令之FA含量（負載）由75%降至6〇%或_時，急劇釋放相 較不明顯（比較…與圖2_4)。回顧圖3與4中出現之資料顯示 到達，、擠壓製品（具PLGA皮之聚合物基質中之藥物）之接 近零程度釋放之時間遠比無PLGA作為皮塗料之製品短。因 Λ，具pLGA作為皮塗料之共擠壓FA/聚合物基質可顯著地 使急劇效果最小，如圖3與4所證。 分段藥物傳送裝置可在―端保持開放，使藥核暴露。選 擇/、扣壓开/成產物丨丨2之藥核丨丨6之材料丨24、及共擠壓熱與 壓力及硬化站m，使得藥核之基質材料抑制，而且較佳為 防止酶、i白質、與其他材料通過至藥核中，其會在有自 裝置釋放之機會前消解藥物。隨核清空，可變弱及破 石T。然後’官1 14暴露而因水與酶之作用自内外降解。具有 較高，解度之藥物較佳地鍵聯而形成低溶解度絲體；或 者’藥物可_起鍵聯而形成大到^以保持在基質中之分子。 形成外管U4之材料122可選擇為可藉非熱來源硬化。如 上=述’ it常藥物受高溫負面地影響。因此，此系統之一 個態樣有關可藉加熱以外之方法(包括但不限於催化、放射 線及蒸發）硬化之材料之選擇及_。以實例而非限制之方 85244 400814 式’材料122可使用或包括可藉電磁（EM)放射線（例如，可 見光或近可見光範圍’例如，紫外線或藍色波長）硬化之材 料。在此實例中，硬化站118包括—或更多種在產物ιΐ2前 進通過站時將材料硬化之EM放射線來源，如強光源、調整 雷射等。以實例而非限制之方式，可硬化丙烯酸為主黏著 劑可作為材料122。 其他之參數可能影響來自可植入、可注射或 傳送裝置之藥核之藥物釋放料，如核基質之PH。藥2 材抖124可包括pH緩衝劑等以調整基質中之PH H步 调整最終產物中之藥物釋放速率。 例如，可使用有機酸，如檸檬酸、酒石酸、與琥珀酸， =在基質中製造酸性微環境p H。以低p Η值可利於弱驗性 樂物通過藥物溶解時產生之孔之擴散。在弱酸性藥物之情 〃可使用如二乙胺之胺以利於藥物釋放速率。聚合物亦 依附釋放調節劑。例如，KM可在基^提供酸 〜兄’因為其在水解後具有酸pH值。 超過—種藥物可包括於材料124中，因此及產物ιΐ2之内 ,友中Λ藥物可具有相同或不同之釋放速率。至於實例 ’“疋（5_FU)為高度水溶性，而且非常難以提供Α中 持續之時間可以控制迷率釋放之環境。另一；面 供^ _化合物（TA)之類固醇為非常親脂性且可提 供較慢之釋敖休 ^ M ^ ^ r ^。在5_1?1；與TA之混合物形成小粒（藉壓縮 或错共擠壓）時 卜 小粒以5日之時間提供5-FU之控制釋放 中度、短期醫藥效果’同時以更長之時間提供丁八之 85244 -16- 200400814 控制釋放。因此，可漏5刊與TA之混合物、及/或其藥物 母體’單獨或與其他藥物及/或聚合成分，而形成内核116。 共藥或藥物母體可用以持續方式傳送藥物，而且適於用 於上述藥物傳送裝置之内核或外皮。使用共藥及藥物母體 之持續釋放系統之實例可在美國專利第Μ51，576?#。中發: 。此參考資料在此全部併入作為參考。 在此使用之名詞「共藥」表示化學地鍵聯至少一種盘第 -組成部份相同或不同之其他組成部份之第—組成部份。 個別之組成部份在共輛前重組成相同部份之醫藥活性形式 ，或其藥物母體。此組成部份可經可逆共價鍵鍵聯在—起 ’如醋、«、胺甲酸醋、碳酸醋'環縮嗣、硫醋、硫龜 /:、硫胺甲酸酷、硫碳酸酯、黃原酸醋、與她旨鍵，使 仔在體内之所需位置，其分離而再生藥物化合物之活性 式。 y 在此使用之名詞「組成部份」表示—或二或更多個如此 鍵聯而形成依照在此所述之本發明共藥之㈣活性部份。 在某些依照本發明之具體實施例中，兩個相同組成部份之 分子組合形成二聚物(其可或不具有對稱平面)。在内文中产 ϋ 私自由、未共輛形式部份之處’名詞「組成部份」表心 樂，舌性部份，不論是在直组合另_ — ^ 、 口另種醫樂活性部份形成兵 $之别’或在共藥已水解而去除二或更多個組成部 之:建聯之後。在此情形，此組成部份在共輕前與相同部^ 之醫藥活性形式為化學地相同。 ” 名詞「㈣母體」意圖包含在生理條件下轉化成本發明 85244 -17- 200400814 之治療活性劑之化合物。製造藥物母體之常見方法為包括 在生理條件下水解而將藥物母體轉化成活性生物部份之選 擇部份，如酯。在其他具體實施例中，藥物母體係藉宿主 動物之酶活性轉化。藥物母體一般係藉生物活性部份之化 予化改形成。選擇及製備適當之藥物母體之習知步驟敘述 於，例如，Design 〇f Prodrugs，編者 H. Bundgaard，£ 丨㈣⑹ ’ 1985。 在有關依照本發明之共藥之内文中，名詞「組成部份之 ^基」表示結構上衍生自不為此部份經其鍵聯另—個組成 部份之官能基之組成部份之共藥部份。例如，在官能基為 -ΝΑ，及組成基與其他組成部份形成醯胺（_nh_c〇_)鍵之處 ’組成部份之殘基為組成部#包括酿胺之_題·之部份，但 排除在形«胺鍵時失去之氫（H)。關於此點，纟此使用之 名硐「殘基」类員似用於肽與蛋白質化學指稱肽中胺基酸殘 基之文字「殘基」之意義。 共樂可由二或更多個直接或經鍵聯基共價地鍵聯在一起 ^且气部份形成。殘基間之共價鍵包括如下之鍵結結構： 其中2為〇1、-叫'、_«2-0-或-叫^為〇或1及 X為0或S。個別組成部份之分離速率可藉鍵型式、組成苟 之遥擇、及/或共藥之物理形式控制。選擇鍵型式之不_ 定性可為酶特異性。尤 、 、 某二具體貫施例中’此鍵在酯酶启 在下選擇性地不釋定。 在本發明之其他具體實施例中，命 85244 -18- 200400814 如，此鍵對酸或鹼催化水解化學地不穩定。在某些具體實 施例中，鍵聯基不包括糖、還原糖、焦磷酸基、或磷酸基 生理上不穩定鍵聯可為在接近在生理體液中發現之條件 下不穩定之任何鍵聯。此鍵聯可為直接鍵（例如，酯、醯胺 月女甲I i曰、兔酸酯' 環縮酮、硫酯、硫磕胺、硫胺曱酸 酯、硫碳酸酯、黃原酸酯、磷酸酯、磺酸酯、或硫磺酸酯） 或:為鍵聯基（例如，C「C|2二醇、Ci_Ci2經烧酸、c「c- 烷胺C| Cl2—酸、C1-C12胺基酸、或crCl2二胺）。特佳鍵 聯為直㈣胺、§旨、碳酸§旨、胺甲酸酯、與硫树醋鍵聯 及經號拍酸、柳酸、氧化二乙酸、草酸、草酸二甲賴、 及其鹵化物之鍵聯。鍵聯在生理條件下不穩定，其通常表 不約6至約8之pH。鍵聯之不穩定性視特定型式之鍵聯、精 確pH、及生理體液之離子強度、及趨於催化活體内水解反 應之酶是否存在而^。通常，活體内鍵聯不穩定性係相對 共藥尚未溶於生理體液時之鍵聯安定性而測量。因此’雖 然某些共藥在某些生理體液令可相當安定，比較在复為纯 或溶於非生理體液時（例如，如丙明之非水性溶劑），复仍相 ^易於在活體内水解（或活體外，在溶於生理體液時，不論 疋自然电生或拉擬）。因此，不穩定鍵聯使得在共藥溶於 溶液時’將反應驅向水解產物，*包括上述之組成部份。 用於製備用於在此所述系統之藥物傳送裝置之共藥可由 以下合成略圖之一描述之方式人 』由 —與第二組成部份時，帛—聯第 邛伤係在適合形成在生理條件 下不穩定之鍵聯之料下與第二部錢合。在某些情形， 85244 -19- 200400814 封阻在其一或另一個或兩者上之某些反應性基為必要的。 在組成部份係經鍵聯劑（如草酸二甲酯、琥珀酸、或氧化二 乙酸）共價地鍵聯之處’首先縮合第—組成部份與鍵聯劑為 有利的。在某些情形，在適當觸媒（如碳化二醯亞胺，包括 £0(：1(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二醯亞胺）與〇^^ (DCC:二環己基碳化二醯亞胺））存在下於適當溶劑中（如 乙腈）’或在適合驅除縮合水或其他反應產物之條件下（例如 ’回流或分子篩），或其二或更多種之組合，實行反應為有 利的。在第一組成部份與鍵聯劑縮合後，組合之第一組成 部份與鍵聯劑然後可與第二组成部份縮合。再度在某些情 形，在適當觸媒（如碳化二醯亞胺，包括£]〇(：：1與〇(：：(^存在 下於適當溶劑中（如乙腈或在適合驅除縮合水或其他反應 產物之條件下（例如，回流或分子篩），或其二或更多種之組 合，實行反應為有利的。在已封阻一或更多個活性基之處 ，在選擇性條件下去除封阻基為有利的，然而，在封阻基 與被封阻基之水解產物為生理上良性之處，活性基保持封 阻亦為有利的。 熟悉此技藝者應了解’雖然二酸、二醇、胺基酸等敘述 為適當之鍵聯劑，其他之鍵聯劑亦意圖在本發明内。例如 ，雖然在此所述共藥之水解產物可包含二酸，用以製造鍵 聯劑之實際試劑可為_化醯基，如氣化琥珀醯基。熟悉此 技藝者應了解，其他可能之酸、醇 '胺基、硫酸基、及硫 磺酸基衍生物可作為製造對應鍵聯之試劑。 在第一與第一組成部份係經共價鍵直接鍵聯之處，本質 85244 -20- 200400814 上進行相同之方法，除了在此情形無需加入鍵聯劑之步驟 第與第二組成部份僅在適合形成共價鍵之條件下組合 。在某些情形，希望封阻在組成部份其—、另一個、或兩 者上之特定活性基。在某些情形，希望使用適當之溶劑（如 乙腈）、適合形成直接鍵之觸媒（如碳化二醯亞胺，包括EDCi 與DCC)、或設計為驅除縮合水（例如，回流）或其他反應產 物之條件。 熟悉此技藝者應了解，雖然在大部份之情形，第一與第 二組成部份可以其原始形式直接鍵聯，亦可將活性基衍生 化以增加其反應性。例如，在第一部份為酸且第二部份為 醇（即，具有自由羥基）之處，可將第一部份衍生化以形成對 應之酸_，如酸氯或酸溴。熟悉此技藝者應了解，存在藉 由使用習知衍生化原料製造在此所述共藥而增加產率、降 低製造成本、改良在此所述共藥之純度等之其他可能性。 依照本發明之例示反應略圖描述於以下略圖丨_4。這些略 圖可藉由直接或間接經醫藥可接受鍵聯劑，將具有至少— 種可形成共價鍵之官能基之其他治療劑取代成另一種具有 類似或不同官能基之治療劑而一般化。熟悉此技藝者應了 解’這些略圖亦可藉由使用其他適當之鍵聯劑而—般化。 略圖1 R 丨-COOH + R2-〇H — R丨-CO〇-R2=r丨-L-R2 其中L為酯鍵聯劑-COO- ’及1^與&2各為第—與第二組成部 份之殘基或藥理部份。 略圖2 85244 -21 · 200400814

RrCOOH + R2-NH2 RrCONH-R2=RrL-R2 其中L為醯胺鍵聯劑-CONH-，及心與!^具有上示之意義。 洛圖3 步驟 1 : Ri-COOH + HO-L-CO-Prot — R^-COO-L-CO-Prot 其中Prot為適當之可逆保護基。 步驟 2· R^-COO-L-CO-Prot — R^-COO-L-COOH 步驟 3. R「C〇0-L-C00H + R2-〇H R^-COO-L-COOR^ 其中R,、1^與112具有上述之意義。 麥圖4 Ο

0 其中Ri、與R2具有上述之意義，及G為直接鍵， • C「C4伸院 ，而且G與 二酸酐 '順 基、c2-c4伸烯基、c2_C4伸炔基、或丨，2_熔融環 軒基一起完成環酐。適當酐包括琥珀酸酐、戊 丁烯二酸酐 '氧二乙酸酐、與酶酸酐。 藥物亦可包括於材料丨22中，因此加入外層114。如此可 提供起初為急劇之二相釋放，使得在首先將此系統置於體 内時’釋放之全部藥物大部份係自層U4釋放。繼而自核⑴ 釋放更多藥物。包括於外層114中之藥物可為如核ιΐ6内部 之相同藥物。或者’包括於外層114中之藥物可異於包括於 核116中之藥物。例如，内核116可包括5-FU，雖,然外層114 可包括TA 或loteprednol etabonate。 如以上之特定實例所示，應了解各種材料可用於外管或 85244 -22- 200400814 皮114以得到不同之釋放 、， 怦风迷夺外形。例如’如上述'972專利 所述’外層（如皮丨14)可被 一。 攸」边注次不透性外層（'972專利中 之元件號碼11 〇、21 〇盥3 10)圊蝻，十~τ丄 ^ L m 或可本身由可透性或半 透性材料形成。因此，丘 ”扣壓衣置可使用’972專利中詳述之 技術及材料而具有一戎 次更夕個外層。經由這些可透性或半 透性材料，核中之活性 a Λ谷檀迷率釋放。此外，即使 疋視為不透性之材料在 ^ ^ 隹％疋％纟兄下亦可釋放核1 10令之藥 物或其他活性劑。因此， 牙透力可歸因於活性劑 丨近¥間經過之釋放速率， 迓羊而且可作為控制所部署裝置隨時 s、，.二過之釋放速率之參數。 此外’可藉連續擠懕公p 士、 、秀w & — 刀奴成為，例如，具有圍繞核之不 透性外官U 4之裝f， 栌制通，“又進-步塗以半透性或可透性層以 或更多層、，一2 類似地’外管114、或其- 5曰圍繞裝置之層，可為已知速率之生物可 k #性，使得在特定時 ％ 一 後/〇 S之某些或全部長度或在其 或兩端暴露核材料。 因此應了解，侍用久 捧坪牡¥ ^各㈣於外管m及-或更多層圍 h Μ叙置之額外層 而得各種媒/ 控制部署之裝置之傳送速率 旳侍各種釋放速率外形。 產物112之擠壓’而且更 非常接近公差。已可得產物尺寸之 物之釋放速率之$判"；自由產物112形成之裝置之藥 (至少在起初時)用於单外管114之内徑⑽)’其有關 官⑴之m之接近公差使错由維持 便仔自夕個裝置樂核之釋放速率 85244 -23- 200400814 之變動最小。 實例 使用包括兩個RandcasUe微擠壓器、一個同心圓共擠壓模 、及一個輸送器之共擠壓管線製造FA用可注射傳送裝置。 F A微米粉末與以下基質形成材料粒化：4 〇 %或6 〇 %之藥物 負載含量之PCL或聚（乙酸乙烯酯）（PVAC)。有或無作為外層 玉料之PLGA或聚乙烯·共-乙酸乙烯酯（eva)，將所得混合 物^壓而形成複合管形產物。使用pH 7.4磷酸鹽緩衝液 進行活體外釋放研究，以評估來自不同傳送裝置之Fa之釋 放特徵。 用以形成藥物貯器之FA顆粒係藉由混合1〇〇克之FA粉、 及375克與167克之4〇% PCL溶液以各製備4〇%與60%藥物 負載調配物而製備。在5 51烤箱乾燥2小時後’將顆粒研磨 成20篩目大小，或使用極冷研磨機。使用所得藥物/聚合物 基質作為材料124 ’而且使用RandcasUe Rcp_〇25〇型微擠壓 器與作為材料122之PLGA共擠壓，形成複合共擠壓管形產 物 11 2。 傳送裝置之直徑可藉由改變處理參數而控制，如輸送器 速度及模徑。所有製品均可提供FA之長期持續釋放。⑽ …、I 〇塗料外層之plc基質之釋放遠比具pLG A皮快。其顯 不一相釋放型式：急劇釋放相繼而為緩慢釋放相。另一方 面’具PLGA塗料之製品產生至少5個月之線性FA釋放，不 論藥物含量為何。PLGA塗料顯然可使急劇⑧果顯$地減小 。亦觀察到，FA釋放速率與基質中之藥物負載含量成正比 85244 200400814 。比較PLGA ’ EVA大為阻礙FA之釋放。除了釋放速率之變 動，應了解不同聚合物對擠壓可呈現不同之物理性質。 共擠壓可用以製造可植入'可注射或可施藥之藥物傳送 裝置。自此裝置釋放藥物（如類固醇）可因使用不同之内基質 形成材料與外聚合材料之組合而衰減。如此使這些裝置適 口用於各種需要藥物（包括類固醇）之控制及持續釋放之應 用。 應了解，用於本申請案之名詞「藥物」意圖包含所有設 汁在對哺乳動物施藥時，提供局部或系統性生理或藥理效 果之試劑，包括其藥物母體。 雖然本發明已芩考其較佳具體實施例而詳細敘述，可進 '亍各種4化及使用等致物而不背離本發明之範圍對熟悉此 技藝者為顯而易知的。各上述公告文件在此全部併入作為 參考。 【圖式簡單說明】 、本發明纟以上參考裝置及方法之較佳具體實施，列，其僅 為r例之方式，而且芩考附圖而詳細說明，其中： 圖述依照本發明裝置之釋放速率之代表性資料；及 圖5略示地描述依照本發明之例示裝置及方法。 【圖式代表符號說明】 100 系統 102 共擠壓裝置 104 第一擠麼器 106 第二擠壓器 85244 -25 - 200400814 108 螺模頭 110 出口孑L 112 複合共擠壓產物 112i 較短產物 114 外管或皮 116 内核 118 硬化站 120 分段站 122, 124 材料 85244 26-

Claims (1)

1. 200400814 拾、申請專利範圍： 1·-種製造藥物傳送裝置之方法，其包含共擠壓含藥内核 至^層至J部份地圍繞該核之聚合外皮。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該裝置為可插入、可 注射或可植入至少之_。 3 · 如申請專利111箓1 τ5 > ㈤弟1項之方法，其中該含藥内核包含至少 種藥物與至少—種聚合物之混合物。 4.如申凊專利範圍第3項之方法，其中該含藥内核之聚合物 為生物可侵蝕性。 5·如申明專利耙圍第3項之方法，其中至少一種藥物與至少 一種聚合物係以粉末形式混合。 6.如申凊專利乾圍第！項之方法，其中該裝置包括共藥或前 藥至少之一。 7·如申請專利範圍第丄項之方法，其中該内㈣包含類固醇。 δ·如申請專利範圍第7項之方法，其中該類固醇包括氟西。比 唑酮（flUCm〇l〇ne)丙酮化合物（FA)、洛替潑諾埃塔酸鹽 (loteprednol etabonate)、或去炎松丙酮化合物（TA)至少之 9.如申請專利範圍g 之方法，纟中至少一種内藥核或至 少一層聚合外皮包含抗代謝物。 其中該抗代謝物包含5-氟 ’其中該聚合外皮對配置於 半透性或可透性之一。 1 0.如申請專利範圍第9項之方法 尿嘧啶（5-FU)。 1 1.如申請專利範圍第1項之方法 含藥内核内之藥物為不透性、

   85244 200400814 1 2.如申請專利範圍第丨項之方法，其中該聚合外皮包含聚己 内S曰（PCL)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA)、聚氰基丙烯 酸炫西旨、聚胺甲酸乙自旨、耐給、或聚（dl_乳交醋_共-乙交 酯）（PLGA)至少之一。 13.如申請專利範圍第丨項之方法，其中該含藥内核包含^混 合聚（乙酸乙稀醋）(pVAC)、PCL' m(PEG)、或plga。 1 4.如申。月專利轭圍第i項之方法，#中該聚合外皮為生物可 侵li性。 K如申請專利範圍第14項之方法，其中該含藥内核包含生 物可侵钮聚合物。 16.如申S月專利乾圍第1項之方法，其中該聚合外皮為放射線 可硬化’且該方法進—步包含對該共擠壓藥物傳送裝置 施以放射線。 夏 卩·如申請專利範圍第}項 一種藥物。 -中““卜皮包含至少 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中至 ΤΑ。 種樂物包含 19. 如申請專利範圍第以項之方法 FU。 /、甲。亥含樂内核包含5_ 20. 如申請專利範目第1項之方法，其中該含 2 1 —種萝迕藥私w击， 廣内核包含5-FU。 料以樂物傳送裝置之方法，其包含： ⑷將聚合材料運送到第-擠Μ裝置· ⑻將藥物運送到第：_裝置； ⑷共擠壓包括該聚合材料與該藥物之圓塊；及 85244 200400814 (d)使該團塊形成至少一種共擠壓藥物傳送裝置，其包含 包括藥物之核及包括聚合材料之外層。 22.如申請專利範圍第21 方法， ，、f運运到該第二擠壓 裝置之該藥物混合至少一種聚合物。 申請專利範圍第22項之方法，其中該藥物與至少一種 聚合物係以粉末形式混合。 其進一步包含將超過一 其中該聚合材料對該藥 24.如申請專利範圍第21項之方法， 種藥物運送到該第二擠壓裝置。 2 5，如申請專利範圍第2 1項之方法， 物為不透性、半透性或可透性之 26. 如申請專利範圍第21項之方法’其中該聚合材料為生物 可侵性。 其中具至少一種聚合物 其中該聚合材料為生物 27. 如申請專利範圍第22項之方法 之該混合物為生物可侵蝕性。 28. 如申請專利範圍第27項之方法 可侵餘性。 29.如中請專利範圍第21項之方法，其中該聚合材料為放射 線可硬化，且該方法進一步包含搿共擠壓藥物傳送裝置 施以放射線。 3 0.如申請專利範圍第21項之方法，其中該共擠壓藥物傳送 裝置為管形。 31. 如申請專利範圍第21項之方法，其進—步包含將該㈣ 形式分段成為多個較短之產物。 32. 如申請專利範圍第31項之方法，其進一步包含將該多個 85244 400814 車又短之產物塗覆一或更多層 層、對藥物為半透性之層、 33.如申請專利範圍第21項之方 、PLGA、或EVA至少之—。 ’其包括對藥物為可透性之 及生物可侵蝕性之層至少之 法’其中該聚合材料包括PCL 34. 35. 如申請專利範圍第21項之方法，纟中該藥物包括類固醇。 如申請專利範圍第34項之方法，其中該類固醇包括以或 TA至少之一。 I如申請專利範圍第21項之方法，其中㈣物包括抗代謝 物。 ’其中該抗代謝物為5-FU。 ’其中該聚合材料包括TA。 |其中該聚合材料包括TA。 ’其中該藥物為FA混合PCL 3 7.如申請專利範圍第36項之方法 3 8.如申請專利範圍第37項之方法 3 9.如申請專利範圍第21項之方法 40·如申請專利範圍第2 1項之方法 、PLGA、或PVAC至少之一。 41. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該聚合材料包括pcL PLGA、或eVA至少之—’及該藥物包括FA混合pcL、 PLGA、或PVAC至少之一。 42. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該聚合材料包括至 少一種藥物。 43. —種用於製造可植入藥物傳送裝置之裝置，其包含·· (a) 用於擠壓核之第一擠壓器，其中該核包括至少—種藥 物；及 μ (b) 用於擠壓皮之第二擠壓器，其令該皮配置於核附近而 85244 200400814 形成共擠壓材料，及其中該皮具有至少一種選擇以控 制由一段共擠壓材料形成之裝置中藥物釋放速率之 穿透力或侵蚀力。 44. 如申請專利範圍第43項之裝置，其進一步包含將該共擠 壓材料分離成多段之分段站。 45. 如申請專利範圍第43項之裝置，其進一步包含至少部份 地硬化該共擠壓材料之硬化站。 85244