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TW200400184A - Process for the preparation of an inhalation powder containing a salt of the CGRP antagonist BIBN4096 - Google Patents

Process for the preparation of an inhalation powder containing a salt of the CGRP antagonist BIBN4096 Download PDF

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TW200400184A
TW200400184A TW092103211A TW92103211A TW200400184A TW 200400184 A TW200400184 A TW 200400184A TW 092103211 A TW092103211 A TW 092103211A TW 92103211 A TW92103211 A TW 92103211A TW 200400184 A TW200400184 A TW 200400184A
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TW
Taiwan
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active substance
patent application
acid
salt
spray
Prior art date
Application number
TW092103211A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Trunk
Claudius Weiler
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

200400184 ⑴ 玖9、發明說. (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單 技術領域 # )
本發明係關於物質式I之1-[Ν2-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二气 _2(1H)_氧基喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨醯•賴氨 ]_4彳4-吡啶基）-哌嗪[BIBN4096]之鹽類，其在其呈非晶刑 心時於正常情況下（T<5〇°c，相對溼度<75%)是安定的， 本^明亦關於製備該等鹽類之方法、該鹽類用於製備吸入 性粉=類型之醫藥组合物（特別是製備具有CGRp_拮抗劑 =醫藥組合物）之用途，以及可藉由以單一步驟加工呈非 :型形態之活性物質的熱力學安定或安定化鹽類以形成 本發明方法所獲得的伯口七 、， 1于妁鹽類係主球形奈米結構的微 <形式，該等鹽類適於盤供甘士卞兩游# 、I備其中不需要其他的賦形劑或 加物（載劑物質）之吸入性扒 以攉尸叮 ^ 1王知末，以獲侍可以工業規模可 理的粉末，該等粉末可谁— ^ 進一步直接處理，且就分散性
5 ’讀粉末具有優秀性質，芬云八兄、人+ 丄 # + 只及无分易於處理有關其黏著 〜貝。在另一方面，本發明係關於可用如本發明之方法 知之吸入性粉末。
200400184 (2) 發明說明績頁 先前技術 BIBN4096係治療偏頭痛高度有效的CGRP拮抗劑，其無法 用傳統的製寄以口服投藥，因為該物質以活性物質鹼之形 式及以其鹽的形式藉由口服途徑投藥，僅具有有限的生物 可利用性。 吸入性粉末的例子中，裝載適合吸入（inhalettes)中的可 吸入粉末係藉由粉末吸入器傳送到肺。或者，該等粉末可 藉用可含有如HFC134a、HFC227或其等混合物作為推進氣 體之適合的粉末化可吸入煙霧被吸入。 純活性物質微粒藉由吸入性的方法通過氣道投藥至肺 臟表面，例如在肺泡。該等微粒留在表面且僅能在溶離處 理後在體内藉由主動及被動輸送過程被吸收。 文獻中已知吸入性系統中的活性物質不是以適合的溶 劑系統中之微小化懸浮液存在’就是以乾粉的形式存在。 一般來說，吸入性粉末係以例如吸入性的膠囊形式根據 DE-A-179 22 07所描述的一般性教示，用活性物質在化學上 最合適的形式來製備。藉由所謂的“粉流法（p〇wder fl〇w method)，，，用吸入氣之抽吸模式作為主要能量來源，將細 分之藥物與較粗的載劑基質混合所製備的醫藥製劑分配 在氣流中。 這類多物質系統方面的重要因素係醫藥組合物在粉末 混合物中的均勻分佈。再者，載劑造成肺的額外壓力以及 發生導致相容性問題之不欲的交互作用。 藉由吸入投予活性物質的一個重要面向是只有特定的 aerodynamic尺寸進入目標备官’也就是肺。該等預定用於 200400184 (3) I發明說明續頁 肺的顆粒（可吸入部分）之顆粒尺寸係在次微米之範圍。習 知技藝係以微化（在氣流中研磨）製造這樣的顆粒。結果， 這樣的顆粒可能因為該物理步騾而具有結晶性質複雜的 組成物。相似的，起始物質顆粒的幾何形式亦決定微化物 質的型態性質。 除了噴射研磨法（jet grinding process)，具有特別重要性的 氣流研磨法（air氣流研磨（stream grinding) process)亦可藉由 另一種方法製造適合的微化產物。製備次微米範圍内之微 粒的適合微化方法包括例如沉澱法，包括藉由汽化超過最 大溶解度之溶劑的方法將華性物質沉殿為非結晶（非晶型） 固體，該沉澱作用係藉由超臨界氣體，諸如RESS或PGSS 方法（J. Jung，M. Perrut: Particle Design Using Supercritical Fluids， J· Supercrit Fluids 20(2001)，179-219)、GASR法（M.P. Gallager et al.: Gas Antisolvent Recrystallization, Am. Chem. Soc. (1989))、 PCA 法（D.J. Dixon，K.P. Johnston: Polymeric Materials Formed by Precipitation with compressed Fluid Antisolvent, AIChE Journal (1993, Vol. 39(1)，127)、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法或幾種上 述方法之組合。 從文獻中得知可以噴霧乾燥法製造測量是在0.5 μπι與10 μm之間（以0·5 μm與6 μm之間為較佳）的肺-結合顆粒。通常 可用這類上述的方法（DE-A-179 22 07)以這類的噴霧乾燥後 的顆粒製備工業上可用的配方，該等乾燥後的顆粒具有供 用於醫藥用途（吸入）之足夠的分配性[丫邛.1^&，？.-八· Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. 200400184 (4) 發明說明績頁
Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No.5 (1998),768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 3 5 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y.lp, J.M. Cribbs,
Pharmaceutical Research，11，No.8 (1994)，1101-1109]。 除了這些實例外，其他醫藥公司提出其他的製造方法， 特別是以喷霧乾燥法為基礎者，其描述用於吸入性粉末的 特定配方。
除了前述的要件外，應記得的是任何對固體狀態醫藥組 合物所做之可改善其物理及化學穩定性以及其技術品質 的改變，提供相當程度的好處’超越相同藥物之不安定形 式。 發明内容 問題的陳述
本發明之複合性目的主要是提供一種用於高效CGRP 拮抗劑BIBN4096之鹽的生物可利用性配方。如本發明之配 方應具有快速發作之治療急性疼痛（如偏頭痛，非常突發 性疼痛）的活性。這表示必須確保快速吸收活性物質及血 漿濃度的快速升兩。 因此，本發明之目標係進一步提供新穎的之足夠安定的 BIBN4096鹽，其特別適於製備吸入性粉末，該吸入性粉末 可直接使用，而無須添加載劑物質，以避免投予多種物質 混合物後所造成的問題。因此’個別的球形奈米結構之粉 末微粒應適於以其顆粒尺寸（航空動力學）及其分散性藉 由吸入投藥。甚而，該配方應可以儘可能少的步驟製備， 200400184 (5) I發明說明續頁 且就該粉末之黏性之性質而言應在工業規模的處理上具 有合理的容易性。 發明敘述 除了藉由從靜脈投藥外，經由肺作為接收器官，在最短 時間内使治療急性疼痛及達到高活性物質BIBN4096血漿 濃度之活性達到最佳之快速發作。
在本發明範圍内，吾人驚訝地發現到BIBN4096之鹽可藉 由吸入性投藥而達成有效的生物可利用性。經發現當以吸 入方式投予呈球形奈米結構的微粒之形式的活性物質，可 達到約60%之生物可利用性，此是以配方之細微部份為基 礎（對應於根據USP 24 Suppl. 2000，FPD所測定者）。 因此，本發明之第一個目的是式（I)活性物質鹼卜[1^2-[3,5-二嗅-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰 基]-D-酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶基）-哌嗪[BIBN4096]之酸 加成鹽。
一較佳的第一木的是那些選自於下列者之酸加成鹽： 1-[Ν2-[3,5-二溴-Ν-[[4-(3,4·二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨醯]賴氨醯]-4-(4-吡啶基）-哌嗪之氯 化氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化氫鹽、碳酸鹽、甲磺酸、 p-甲苯續酸、硝酸鹽、擰檬酸鹽、蘋果酸、酒石酸、乳酸 鹽、琥珀酸鹽、葡萄酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、己 酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽及羥基琥 珀酸鹽，而以 1-[Ν2-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2( 1 H)-氧基喹 唑啉-3-基）-1-吡啶基]羰基]-D-酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶 -10- (6) 200400184 發唧說明續頁 別佳，且以 基）-哌嗪之氟化氫鹽、硫酸鹽及溴化氫鹽微特 1-[Ν2-[3,5-二溴善二氫 _2(1H)-氧基喹唑啉基）] 哌啶基]羰裊酪氨醯]-L·賴氨醯吡啶基）_哌嗪之氯 化氫鹽為最德° 上述的鹽在一般條件（T<50°C，相對溼度<75%)下係呈安 定的非晶蜇狀態安定的非晶型。 可以與文獻中已知方法相似的方式製造該等鹽，例如， 可藉由將活拉物質驗落解於溶劑中（該等溶劑諸如具有pH 係介於4與8之間的水或水性緩衝系統，以介於6與8之間為 較佳），加入過量的對應酸，（以加入0.9至1.1當量的對雇酸 為較佳），接著移除溶劑以獲得該等鹽，該移除溶劑的方 式係例如在降低的壓力下，用旋轉蒸發器，藉由冷；東乾燥 ，藉由噴霧乾燥或相對等之將溶劑從溶液移除的方法。其 他的方法是可以獲得呈固體之物質者，該等方法係藉由離 心在溶劑中的該物質以獲得超飽和物者。 因此，本發明的第二個目籍係製備上述酸加成鹽的方法 ，其特徵在於： (a) 將活性物質鹼溶解於溶劑中，該溶劑係選自於具有pH 值係介於4與8之間（以介於6與8之間為車父佳）的水及水性緩 衝系統中， (b) 將如此製備之溶液與過量的酸組合’為酸以具有〇·9 至1 · 1當量之酸為較佳，及 (c) 將溶劑移除。 在上述方法中，以藉由嘴霧乾磔法移除溶為較佳 200400184
⑺ 亦經發現活性物質BIBN4096的鹽係以在pH 7么产的生 於（>:>)1 mg/ml的優良溶解度為特徵。該等鹽亦以 .授藥 理及物化性質為特徵，該特徵使得該物質以吸入方 時產生改良的藥學/藥物動力學活性。 ^ ^ /谈#/梁 這些優點係以活性物質之特定鹽形式的特殊樂 ，也物$ 物動力學性質為基礎，其表示擴大及/或非常快之 <利用
利用性及良好的可溶解性獲得確保。該物質之生物"J
> ^ 量 性（以投藥之活性物質的量及亦以要儘快達成之高 、，z物化
兩者為基礎），不僅藉由該物質生化性質測定，亦〆 性質來測定。如果在以吸入性粉末之案例中投予固體’心 特別考慮在大氣介質（ambient medium)中之絕對溶解度及 大氣介質中之分解速度的參數作為活性物質之局部；展度 與時間的函數。然而另一方面，例如就口服製劑而言，其 中的活性物質因為配方的關係而儘快分佈在大氣介免 中，所以可視需要在考慮活性物質之局部濃度時使上述參 數扮演較不重要的角色且最後藉由鹽的形式不控制該等 參數或僅控制部份參數，但是該等參數通常受到特別配方 的影響，使該等吸入性粉末的物化性質具有重大的重要 性。 可藉由其他工業方法從上述的鹽類製備新穎的吸入性 粉末之安定配方，而不用到載劑物質。原則上可藉由適合 的微化方法將該等鹽轉換成尺寸小於1〇 μιη之顆粒，且之 後可製成適合的形式（粉末混合物），例如加入賦形劑，藉 此確保產物具有所需之技術性質，諸如操作性及安定性。 -12- 200400184 (8) 發明說明績買 等私末 昆合物原則上可用於預先定量（pre-metered)系統 (例如吸入器（inhalettes))或可用於適合之多劑量系統。 本發明的第三個目標是上述酸加成鹽之一者用於至備 用方；/Q療偏頭痛之如本發明的吸入性粉末之用途。 令人驚訝的是，吾人發現根據本發明，BIBN4096可藉由 賣格乾燥法做型態學上的變化，藉此使如此製成的粉末可 直接放入主要包裝構件（primary packaging means)，而無需其 他步驟’特別是無須將其與較粗的載劑物質混合在一起， 並藉由粉末吸入器從用於吸入之該包裝構件（packaging means)傳送。 可控制製造方法以使顆粒以使顆粒以適合之尺寸存在 ，通常介於0.1與10 μηι之間，且該等顆粒具有易於流動 (fluidise)/分怖的表面特徵。 吾人亦發現可藉由方法參數及製造參數嚴苛（eriticaiiy) 控制包括顆粒尺寸在内之顆粒型態。一個令人驚訝的因素 是，雖然就該等顆粒的表面特徵/顆粒與顆粒間的交互作 用而言’藉由“習知，，氣流研磨（stream grinding)方法微化及 以相當的顆粒尺寸範圍存在的該物質粉末，其等型態方面 基本上不同於如本發明所製造的顆粒。此顯示，如“傳送 用藥的 Μ 細顆粒部分（Fine Particle Fraction of Delivered Dose)”（例如根據USP 24或歐洲藥典補篇2000之測定航空動 力學顆粒尺寸分佈（Aerodynamic Partical Size Distribution)，，的 方法）之習知的質量參數，受到因素1〇或更多者的改善。 因為配方中不需要載劑物質，以特定之投予粉末總量，確 -13- 200400184 (9) 發明說明績頁 定可供用於病人的活性物質之絕對劑量，可藉由顯著較高 之因素改善。
如本發明之製備方法的特徵在於該活性物質適於在噴 霧塔中分解、噴出及乾燥。喷霧乾燥的原則係由分解 (breaking up)要被乾燥成細微小滴之產物的溶液或懸浮液 ，以及用熱氣流乾燥其等組成。溶劑蒸發後餘留之固體部 份，是藉由慣性力分離器（intertia force seperator)(例如cyclone) 及/或藉由過濾器單元，從氣流中分離出來並被收集。如 此製得之微粒之特徵在於顆粒尺寸。特定表片區域及型態 的特定質。
可提供具有介於pH值介於6與8之間的水或水性緩衝系 統作為溶劑。根據本發明將以游離鹼的形式存在之活性物 質溶解在水性溶液中呈對應鹽之形式，其係與0.9至1.1當 量的酸（依要溶解的活性物質而定）組合。根據本發明，較 佳的酸是無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸 、碳酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸；果酸，諸如檸檬酸鹽、蘋 果酸、酒石酸、乳酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄酸鹽；羧酸， 諸如、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽，以及其他有機 酸，諸如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽及羥基 琥珀酸鹽，並以使用鹽酸、氫溴酸或硫酸（特別使用鹽酸） 為特別重要。 調整活性物質濃度主要是想要使該方法具有經濟性。但 是，須對可被選定之該活性物質濃度加上限制，該等限制 可以藉由介於小滴尺寸及固體濃度間的特定比例使表面 200400184 發明說明績頁 (ίο) 度係選定為 性質及顆粒型態最佳化之事實來設定。通常濃 介於0.5與25重量百分比之間，以介於1與20重量百分比之 間為較佳，以介於2與10重量百分比之間為最佳。小滴尺 寸對於可吸入顆粒的製造而言是重要的參數。依所用的噴 嘴來選定噴出氣體的通量（throughput)以及溶液的通量，以 達到所欲的小滴尺寸。因為參數“噴嘴通量-喷出氣體通 量”有數種組合，其可造成一種適合的小滴尺寸，所以本 發明可以選用於該方法之小滴尺寸來合理界定。此可以具
有特徵性的X5〇值及Q(5 8)特徵化；該X5〇值（中間值=顆粒尺 寸/小滴尺寸，在此數值以下，50%的顆粒量被發現，就個 別顆粒/小滴的分佈量而言），該值的範圍係介於1.5 μιη與 3 0 μιη之間，以介於1.5 μπι及20 μηι之間為較佳，以介於1.5 μιη及8 μπι之間為更佳；該Q(5 值（對應在5.8 μηι以下的顆 粒量，其係以顆粒體積的分佈為基礎）應係介於10%與100% 之間，以介於20%與100%為較佳，且以介於50%與100%為最
佳。 可用適合的商用噴嘴以達到工業規格，該喷嘴係例如單 一或多種物質的噴嘴，該等喷嘴具有這些特質作為噴嘴參 數以及噴出速率之函數的特性；該噴嘴參數係例如在旋轉 喷霧氣例子中的選轉速度或施加的壓力以及在兩種物質 喷嘴例子中的喷霧氣體之所得到的質量流者，及該噴出速 率係如（噴出溶液的體積流者。除了在實際噴出過程中所 必需附帶的特殊條件外，為了產生適合乾燥法的小滴，很 明顯的是顆粒的表面特徵亦會正面地及有意地受到乾燥 -15- 200400184 發明說明續頁 步驟的重要 00 參數之選擇的影響。該等衝擊（impinge on)乾燥 特徵，係入口及出口溫度及乾燥氣體通過的體積流。應注 意的是確保適合尺寸的小滴，係以小滴與乾燥顆粒不會接 觸或些微接觸噴霧塔的壁之方式，通過乾燥室。此可藉由 使用具有對應噴錐（come)的喷嘴、藉由適合尺寸的噴塔及 藉由裝置中的流動條件來達成。本發明方法必須採用開始 溫度’藉此粉末的殘餘溶劑含量才會夠滴，因此而能達到 足夠的化學及物理安定性。如果開始溫度保持在溶劑的滞 騰溫度區或稍高則可理想地達成上述者。相對的，必須選 定乾燥氣體的入口溫度，配合“乾燥氣體的體積流，，及‘‘噴 出速率”參數，藉此乾燥過程會溫和到足以產生具有適合 表面性質的顆粒。 本發明的第四個目標係一種製備吸入性粉末的方法，其 包含下列步驟： (a) 將活性物質BIBN4096溶解於具有沖值係介於斗與8之 間（以介於6與8之間為較佳）的水或水性緩衝系統中，該水 或水性緩衝系統中含有過量的（以〇 9至hl當量為較佳依 要溶解的活性物質量而定）的礦物酸或有機酸，將該活性 物質轉變成對應鹽， (b) 以習知方式噴出所得的活性物質溶液，以獲得噴出 具有小滴的噴霧，肖小滴的尺寸具有範圍係自15至_ 之特徵值Xu(以自1.5至20 μηι為較佳，以丨5至8叫為更佳） 以及介於1〇%與100%之間的％ 8)(以介於2〇%與ι〇〇%為較佳 ’且以介於50%與1〇〇%為更佳）， -16- 200400184 (12) 發明竣明續頁 (c) 藉由乾燥氣體乾燥如此獲得的噴霧，同時應用下列 參數： • 100C至350C的乾燥氣體的入口溫度，以介於i2〇°C與 250 C之間為較佳’且以介於13〇。匸與2〇〇。〇之間為更佳， • 40°C至120°C的乾燥氣體的出口溫度（參見實施例）， • 1 Nm3/h至15 Nm3/h之噴出氣體的體積流， • 15 Nm3/h至1500 Nm3/h之乾燥氣體的體積流，以15 Nm3/h至150Nm3/h為較佳，及 (d) 以習知方法，將乾燥固體從乾燥氣體流分開。 根據本發明製造的顆粒具有高物理穩定性，特別是在用 作為一種吸入性粉末時，該等粒子的性質可使技術上的測 足為1¾比例的微細顆粒實現，該技術上的測定係例如藉由 階段衝碰撞測量法（cascade impactor measurement)(Andersen
Cascade Impactor，根據USP 24或歐洲藥典2000補篇）。基本上 ’根據本發明方法可獲得尺寸（航空動力學）小於5 μιη顆粒 的比例大於15%，且在某些例子中可使微細部份達當50% 。除了可吸入物質的重要參數外，粉末的特徵在於其可進 一步以現有之技術方法加工。以此方式製造的粉末係以顆 知*尺寸的物化參數為特徵（例如藉由雷射繞射測量），以及 特定的表面（例如以多點β·ε·τ·測量法測量）。就牿 T m m ^)(5 8) 而言，如此製造之粉末的顆粒尺寸基本上係介於5〇%與 100%之間，而X5〇參數係介於1 μιη與6 μιη之間。 以上連万 法製造的顆粒基本上具有介於1 m2/g與20 m2/g之間的特定 表面值，以介於1 m2/g與10 m2/g之間為較理想。就幾何學 -17- 200400184 ^3) 發明說明績頁 而言，藉由上述方法製造的顆粒具有可被描述的顆粒形狀 ，依測試條件而定，介於極端“球形”、“球形”帶有空腔 (可選擇為帶有洞者）、“具有向内成型的凸面之球形”以及 “塌陷的中空物體”。在掃描電子顯微鏡下，該等顆粒的表 面實質上係平滑的或在表面上呈（球形）奈米結構。
本發明的第五個目標係一種吸入性粉末，其含有呈微顆 粒形式之如式（I)的 1-[Ν2-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)·氧 基喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶基）-哌嗪[BIBN4096]的活性物質鹼之上述酸加成鹽中 之一，其特徵在於： (a) 該顆粒具有介於1 m2/g與20 m2/g間的特定表面值，以 介於1 m2/g與10 m2/g為較佳。 (b) 介於50%與100%之間的特徵值Q(5 8)，及 (c) 介於1 μπι與6 μπι之間的X5〇參數。 實施方式
實驗部份 1) 測量方法 a) 藉由雷身f、繞身測定顆粒尺寸（Fraunhofer、繞射）·· 測量方法：為了測定顆粒尺寸，藉由分配單元將粉末置 於雷射繞射光譜儀上。以中間值X5〇表示一 種顆粒尺寸，在該尺寸以下50%的顆粒被發 現。Q(5 8)描述顆粒尺寸小於5.8 μπι之顆粒百 分比比率。 測量儀器：雷射繞射光譜儀（HELOS)，Messrs. Sympatec -18- 200400184 發明說明績頁 (14) 軟體： WINDOX 4 分配單元：RODOS/分配壓力：3 bar 焦點長度：100 mm[測量範圍：0.9……175 μηι] 評估模式：HRLD(V4) b)測定特定表面：
測量方法：將粉末樣本暴露於氮氣中，在不同壓力下測 定特定表面。冷卻樣本使氮氣分子凝結在顆 粒表面。藉由使系統中的壓力下降測定凝結 的氮量，並藉由表面氮需求及樣本的重量計 算樣本的特定表面。
測量儀器：Tri Star Multi Point BET, Messrs. Micromeritics 加熱台： VacPrep 061，Messrs·微測（Micromeritics) 加熱： 約12小時/40°C 分析參數： 樣本容器： 1/2吋，具有填充桿
分析的方法： 16點BET表面測量法0.05至0.20 p/pO 絕對壓力耐受性：5.0 mm Hg 相對壓力耐受性：5.0% 排出速度： 50.0 mm Hg/秒 排出閥值： 10.0 mm Hg 時間： 0.1小時 排空體積： 降低Dewar容器，t : 0.5小時 保留時間： 20秒 最小平衡時間： 600秒 -19- 200400184 (15) I發明說明續頁 吸收物： 氮 c)藉由雷射繞射測定小滴尺寸（根據Mie) 測量儀器：雷射繞射光譜儀（HELOS)，Messrs. Sympatec 軟體： WINDOX 4 焦點長度：100 mm[測量範圍：0.9.....175 μπι]
測量方法··藉由從噴霧乾燥器移除噴嘴，以及將噴霧放 在噴霧錐上三分之一處，在雷射束中間，測 定小滴尺寸。在大氣溫度下進行測量，並用 水作為在相同情況下的對照基質。
-20- 200400184 (16) I發-說明績頁 2)喷出參數的實施例 實施例1 :適於水性BIBN4096溶液的喷霧參數 (改良的bOchi噴霧塔）·· 濃縮溶液 在10毫升0.115莫耳/升氯化氫中的 10 克 BIBN4096 小滴尺寸 Q(5 8) (對照溶液：大氣溫度下的h2o) 71% X50 3.9 μηι 體積流“噴出速率” 9愛升/分鐘 噴出壓力(噴嘴類型） 4.6 bar 超壓(Ν2) (ΒϋΟΠ 噴嘴 0.7 mm , Art. No. 04364) 體積流“噴霧壓力”（噴嘴類型） 2211標準公升/小時 (BtjCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 100°C 體積流”乾燥氣體” 30標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
•21 - 200400184 (17) 奋明說明績頁 實施例2 :適於水性BIBN4096溶液的噴霧參數 (改良的Bt)CHI噴霧塔）： 濃縮落液 9.1 克/100 克 溶劑 0.115莫耳/公升之HC1 小滴尺寸 Q(5 8) <10% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) X50 13 μπι 體積流“噴出速率” 0.54公升/小時 噴出壓力(喷嘴類型） 1.0 bar 超壓(Ν2) (BtlCHI 噴嘴 0·7 mm， Art. No. 04364) 質量流噴出氣體噴嘴類型 0.72公斤/小時 (BtlCHI 噴嘴 0·7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 104°C 體積流“乾燥氣體” 35-36 標準 m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-22- 200400184 發明說明績頁 (18) 實施例3 :適於水性BIBN4096溶液的噴霧參數 (改良的BtTCHI噴霧塔）： 濃縮溶液 溶劑 4.0 克/100 克 (K05莫耳/公升之HC1 小滴尺寸 Q(5 8) 69% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) Xso 5 μηι 體積流“噴出速率” 0.63公升/小時 喷出壓力(噴嘴類型） 6.1 bar 超壓(Ν2) (BtiCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流喷出氣體噴嘴類型 3.4公斤/小時 (ΒϋΟΙΙ 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 98-99〇C 體積流”乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-23- 200400184 發明說明續頁 (19) 實施例4 :適於水性BIBN4096溶液的喷霧參數 (改良的bOchi噴霧塔）： 濃縮溶液 溶劑 10.3 克/100 克 (U3莫耳/公升之氯化氫 小滴尺寸 Q(5 8) 69% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) Xs〇 5 μπι 體積流“噴出速率” 0.63公升/小時 噴出壓力(噴嘴類型） 6· 1-6.2 bar 超壓(Ν2) (BtFCHI 喷嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流噴出氣體噴嘴類型 3.4公斤/小時 (BtiCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 98-101〇C 體積流“乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-24- 200400184 發明說明績頁 實施例5 :適於水性BIBN4096溶液的噴霧參數 (改良的Bt)CHI噴霧塔）： 濃縮溶液 2克/100克 溶劑 0.012莫耳/公升之硫酸 小滴尺寸 Q(5 8) 39% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) Xso 7.0 μηι 體積流“噴出速率” 0.54公升/小時 喷出壓力(噴嘴類型） 3.3-3.5 bar 超壓(Ν2) (BtFCHI 喷嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流喷出氣體噴嘴類型 2.1公斤/小時 (BtTCHI 喷嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 101°C 體積流“乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-25- 200400184 發明說明續頁 實施例6 :適於水性BIBN4096溶液的噴霧參數 (改良的Bt)CHI噴霧塔）： 濃縮溶液 溶劑 5克/100克 0.02莫耳/公升之擰檬酸 小滴尺寸 Q(5 8) 55% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) X5〇 5.5 μηι 體積流“噴出速率” 0.54公升/小時 噴出壓力(噴嘴類型） 4.4-4.6 bar 超壓(Ν2) (BtlCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流噴出氣體噴嘴類型 2.8公斤/小時 (BtlCHI 噴嘴 0·7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 99〇C 體積流“乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-26- 200400184 (22) 發明說明績頁 實施例7 :適於水性BIBN4096溶液的噴霧參數 (改良的BOCHI噴霧塔）： 濃縮溶液 溶劑 10克/100克 〇.〇6莫耳/公升之酒石酸 小滴尺寸 Q(5 8) 60% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) X50 5.3 μιη 體積流“噴出速率” 0.54公升/小時 噴出壓力(噴嘴類型） 4.7-4.9 bar 超壓(Ν2) (BtFCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流噴出氣體噴嘴類型 3公斤/小時 (BtFCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 101°C 體積流“乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-27- 200400184 發明說明績頁 實施例8 :適於水性BIBN4096溶液的噴霧參數 (改良的BOCHI噴霧塔）： 濃縮溶液 20克/100克 溶劑 0.26莫耳/公升之溴化氫 小滴尺寸 Q(5 8) 69% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) X5〇 5.1 μηι 體積流“噴出速率” 0.54公升/小時 喷出壓力(噴嘴類型） 6 bar 超恩(Ν2) (BiiCHI 喷嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流噴出氣體噴嘴類型 3.4公斤/小時 (BtTCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 100°C 體積流“乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
-28- 200400184 (24) 發明說明續頁 實施例9 :適於水性BIBN4096溶液的喷霧參數 (改良的BtTCHI噴霧塔）： 濃縮溶液 溶劑 5克/100克 0.06莫耳/公升之甲磺酸 小滴尺寸 Q(5 8) 69% (對照溶液：大氣溫度下的h2o) Xso 5.1 μπι 體積流“噴出速率” 0.54公升/小時 喷出壓力(噴嘴類型） 6 bar 超壓(Ν2) (BtFCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 質量流噴出氣體噴嘴類型 3.4公斤/小時 (BtiCHI 噴嘴 0.7 mm， Art. No. 04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 100°C 體積流“乾燥氣體” 35標準m3/h 乾燥塔的橫切面 105 mm
3)從上述實施例所得到的固體顆粒特性： 實施例1 : 顆粒尺寸 Xso 2.5 μιη Q(5 8) 97% 實施例2 : 顆粒尺寸 Xso 5.5 μπι -29- 200400184 (25) 發明說明績頁 Q(5 8) 特定表面 sm 53.3% 1.9 m2/g 實施例3 : 顆粒尺寸 X50 2.4 μηι Q(5 8) 96.7% 特定表面 Sm 5.0 m2/g 實施例4 : 顆粒尺寸 Xso 3.0 μηι Q(5 8) 90.0% 特定表面 Sm 3.4 m2/g 圖式簡單說明
圖1至4顯示從水性喷出溶液藉由如本發明之方法所製 備之微粒的掃描電子顯微照相圖。
-30-

Claims (1)

  1. 200400184 拾、申請專利範圍 1. 一 種如式 I之 l-[ N1 2-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧基 喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶基）-哌嗪[BIBN4096]的活性物質鹼之酸加成鹽
    1 如申請專利範圍第1項之酸加成鹽，其係選自由 1-[Ν1-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰基]酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶基）-哌嗪 之氯化氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化氫鹽、碳酸鹽、 甲磺鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、 乳酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙 酸鹽、己酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃 酸鹽、輕基琥珀酸鹽及ρ-甲苯橫酸組成之群。 2 如申請專利範圍第1項之酸加成鹽，其係選自於由1-[N1-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基）-1-吡啶 基]羰基]-D-酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶基）·哌嗪之氯 200400184 申請專利範園續頁 化氫、硫酸鹽及溴化氫鹽所組成之群。 4. 一種 1-[Ν2-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧基喹唑啉-3-基）-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨醯]-L-賴氨醯]-4-(4-吡啶基）-喊嗔之氯化氫鹽。 5. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之酸加成 鹽之方法，其特徵在於： (a) 將該活性物質驗溶解於溶劑中，該溶劑係選自於 由具有pH係介於4與8(以6與8之間為較佳）之間的水及 水性緩衝系統所組成之群， (b) 將如此製備之溶液與過量的酸組合，較佳為該酸 具有0.9至1.1當量之酸，及 (c) 將溶劑移除。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於該溶劑係在 降低壓力下移除或以喷霧乾燥移除。 7. 如申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於該溶劑係以 噴霧乾燥移除。 8. —種如申請專利範圍第1至4項中任一項之BIBN4096之 酸加成鹽之用途，其係製備用於治療偏頭痛之吸入性 粉末。 9. 一種製備吸入性粉末之方法，其包括下列步驟： (a)將藉由如申請專利範圍第5至7項中任一項之方法 所製備之鹽類或將活性物質BIBN4096溶解於具有水性 系統中，該水性系統中含有過量的（以0.9至1.1當量為 較佳）礦物酸或有機酸，依要被溶解的活性物質量而定 200400184 申請專利範園績頁 ，藉此將該活性物質轉變成對應鹽， (b) 以習知方式噴出所得的活性物質溶液，以獲得噴 出具有小滴的噴霧，該小滴的尺寸具有範圍係自1.5至 30 μιη之特徵值X5G(較佳為1,5至20 μηι，更佳為1.5至 8 μπι)，以及介於10%與100%之間的Q(5 8)(較佳為介於20% 與100%，及更佳為介於50%與100%)，
    (c) 藉由乾燥氣體乾燥所獲得的噴霧，同時應用下列 參數： • 100°C至350°C的乾燥氣體的入口溫度，較佳為介 於12(TC與250°C之間，及更佳為介於130°C與200°C 之間， • 40°C至120°C的乾燥氣體的出口溫度， • 1 Nm3/h至15 Nm3/h之噴出氣體的體積流， • 15 Nm3/h至1500 Nm3/h之乾燥氣體的體積流，以15 Nm3/h至150Nm3/h為較佳，及 (d)以習知方法，將乾燥過的固體從乾燥氣體流分開。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於用於噴霧乾 燥之活性物質溶液具有0.5至25重量％之濃度。 11. 如申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於用於噴霧乾 燥之活性物質溶液具有1至20重量％之濃度。 12. 如申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於用於噴霧乾 燥之活性物質溶液具有2至10重量％之濃度。 13. —種含有呈球形奈米結構之形式之如申請專利範圍第1 至4項中任一項之鹽類之吸入性粉末，其特徵在於： 200400184 申請專封範圍績頁 (a) 該顆粒具有介於1 m2/g與20 m2/g間的特定表面值， (b) 介於50%與100%之間的特徵值Q(5 8)，及 (c) 介於1 μιη與6 μιη之間的參數X5〇。 14.如申請專利範圍第13項之吸入性粉末，其特徵在於該等 顆粒具有介於1 m2/g與10 m2/g間的特定表面值。
    -4-
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