TW200409635A - A pharmaceutical composition containing a HMG-CoA reductase - Google Patents

Description

200409635 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明爲有關含有Η M G - C ο A還原酶抑制劑及r米糠醇/ 或硫胺素類之醫藥組成物（尤宜血管內皮性氧化氮之合成 促進及/或血管內皮性氧化氮血中濃度之維持或提高之醫 藥組成物，或改善血中脂質之醫藥組成物）。 [先前技術] 自古傳言「人隨血管衰老」，此與由於加齢或各種疾病 等之血管內皮由來之一氧化氮（NO)之產生減少，也即內皮 型NO合成酵素（eN〇S)活性之降低深深關連最近獲知。 血管內皮之機能障礙與動脈硬化之發症·進展深深關連 ，從eNOS產生之NO下降爲其一大原因。血管壁由來之 Ν Ο由血管弛緩、血小板之凝集抑制、嗜中球之向內皮細胞 附著抑制、血管平滑肌細胞之游走·增殖抑制、LDL氧化 抑制等面呈現抗動脈硬化作用（參照例如脈管學Vo 1.3 8 Νο·4 1 9 9 8 ρ·2 1 5-2 1 6)。 在動物試驗由Ν 0合成抑制使動脈硬化症惡化，也可知 直接參與動脈硬化發症·進展（參照例如，血管醫學Vo 1.2 No.2 200 1 p. 1 89)。 在人血管內皮產生NO也爲血管保護而多面地作用，對 心血管系疾病之治療，將血管內皮機能溫存·改善之治療 戰略頗爲重要。提高eN 0 S活性之藥劑已知史達汀劑、L -精胺酸、A C E抑制劑、血管緊縮素11型1受容體拮抗藥、 賀爾蒙、一部分C a拮抗藥，又防止N 0之失活來間接助長 N 〇作用之維生素C、維生素E、丙丁酚等抗氧化劑也有效 (參照例如，藥理與治療V〇1.29 No.1 0 2 0 0 1 p.176)。 -6- 200409635 又對維生素C，獲知也使eNOS活性上昇（參照例如，維 生素 Vol.75 Νο·2 200 1 ρ·5 1 1)。 又在中藥之構成生藥，發現人參、黃耆、黃芩具有血管 之Ν Ο產生刺激作用（參照例如，和漢醫藥學雜誌v〇 . 1 1 1994 p.102) ° 又NO合成酵素（NOS)在血管內皮以外也存在，對全身循 環調節扮演重要角色。NO產生降低之疾病有高血壓、高脂 血症、動脈硬化、虛血性心疾病、心衰竭、血栓症等循環 器疾病；氣喘病、慢性閉塞性肺疾病、肺高血壓、A RD S (成人呼吸窮迫症候群）等呼吸器疾病；肝障礙、肝硬變、 胃腸黏膜障礙、肥厚性幽門狹窄症、胰炎等消化器疾病； 腦虛血、腦梗塞、腦循環衰竭、老年性痴呆等腦血管障礙 ;腎障礙、陽萎等腎·泌尿器疾病；妊娠中毒症等婦產科 疾病；感染症•免疫疾病、糖尿病、熱傷或其他藥劑之NO產 生下降之多數疾病（參照例如，特開平1 0-3 3 8 6 3 7號公報）。 史達汀劑爲在活體將HMG-CoA還原酶專一且拮抗抑制 而降低血中膽固醇量之藥物，也知如上述e Ν Ο S活性提高 作用。但對T米糠醇及硫胺素類，無eN Ο S活性提高作用 之報告，且也不知史達汀劑與r米糠醇及/或硫胺素類之倂 用，可相乘地將血管內皮性氧化氮之合成促進及/或血管內 皮性氧化氮血中濃度之維持•提高作用。 也不知r米糠醇及/或硫胺素類之倂用可相乘地將血中 脂質降低。 [發明內容] 本發明者就Η M G - C ο A還原酶抑制劑與τ米糠醇及/或硫 胺素類倂用之藥理作用反復致力硏究之結果，發現由該倂 200409635 用促進血管內皮性氧化氮之合成，且維持或提高血管內皮 性氧化氮血中濃度，及改善血中脂質，完成本發明。 本發明爲有關： (1) 含有HMG-CoA還原酶抑制劑與τ米糠醇及/或硫胺素 類之醫藥組成物。 上述中，醫藥組成物爲： (2) HMG-Co A還原酶抑制劑爲選自普拉巴史達汀（pravastatin) 、羅巴史達汀（Lovastatin)、辛巴史達汀（simvastatin)、氟 巴史達汀（Fluvastatin)、力巴史達汀（Rivastatin)、阿多路 巴史達汀（Atorvastatin)、比大巴史達汀（Pitavastatin)及羅 斯巴史達汀（R 〇 s v a s t a t i η )之1種或2種以上之（1 )記載之組 成物， (3 ) Η M G - C ο Α還原酶抑制劑爲選自辛巴史達汀或阿多路巴 史達汀之1種或2種以上之（1 )記載之組成物， (4 ) 5爪胺素類爲選自硫胺素（τ ^丨a m丨n e )、吉寫硫胺素 (Dicethiamine)、辛硫胺素（〇ctotiamine)、細克硫胺素 (C y c o t i a m i n e )、比時依布硫胺素（b i s i b ii t h i a m i n e )、比時平 石瓜月女素（B i s b e n t i a m i n e )、氟斯路硫胺素（f u r s u 11 i a m i n e )、丙 斯路硫胺素（Pro suit i amine)、苄佛硫胺素（Benfoti amine)及/ 或其鹽之1種或2種以上之（1 )〜（3 )之任一記載之組成物， (5 )硫胺素類爲苄佛硫胺素之選自（1 )〜（3 )之任一記載之 組成物， . (6)血管內皮性氧化氮之合成促進及/或維持或提高血管內 皮性氧化氮血中濃度之選自（〗）〜（5 )之任一記載之組成物， -8- 200409635 (7) 改善血中脂質之選自（1 )〜（5 )之任一記載之組成物， (8) HMG-CoA還原酶抑制劑爲辛巴史達汀之（7)記載之組 成物， (9) 預防或治療起因於血管內皮氧化氮合成酵素活性降低 及/或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低之疾病選自（1)〜 (5 )之任一記載之組成物， (1 〇)預防或治療血管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/或 血管內皮由來血中氧化氮濃度降低引起之疾病選自（1)〜（5) 之任一記載之組成物， (1 1)預防或治療循環器疾病、腦血管障礙、腎•泌尿器疾 病、糖尿病或由於藥劑NO產生降低引起之狀態之選自（1 ) 〜（5 )之任一記載之組成物， (12) 預防或治療起因於高血中脂質濃度之疾病之選自（1) 〜（5 )之任一記載之組成物， (13) 以HMG-CoA還原酶抑制劑及r米糠醇爲必須成分含 有之（1 2 )記載之組成物，及 (1 4 )預防或治療高脂血症或動脈硬化之選自（1 )〜（5 )之任 一記載之組成物。 本發明更提供·’ (15) HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同 時或隔時分別投與來血管內皮性氧化氮之合成促進及/或 維持或提高血管內皮性氧化氮血中濃度之Η M G - C ο A還原 酶抑制劑與7米糠醇及/或硫胺素類之組合， (16) HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同 -9- 200409635 時或隔時分別投與來改善血中脂質之hmg-c〇a管陪祐 υ八埋原酶抑 制劑與7米糠醇及/或硫胺素類之組合， (1 7)血管內皮性氧化氮之合成促進及/或維持或提高血管 內皮性氧化氮血中濃度之HMG-CoA還原酶抑制劑與γ # 糠醇及/或硫胺素類之倂用， (1 8)改善血中脂質之r米糠醇及/或硫胺素類之倂用。 本發明更提供： (19) HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同 時或隔時分別投與來血管內皮性氧化氮之合成促進及 維持或提高血管內皮性氧化氮血中濃度之方法，及 (2 0) HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同 時或隔時分別投與來改善血中脂質之方法。 上述（19)中，適宜方法爲： (2 1 )預防或治療起因於血管內皮氧化氮合成酵素活性降{氏 及/或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低之疾病之（19)記載 之方法， (22)預防或治療血管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/或 血管內皮由來血中氧化氮濃度降低之疾病之（19)記載之方 法， (2 3 )預防或治療循環器疾病、腦血管障礙、腎·泌尿器疾 病、糖尿病或由於藥劑NO產生降低引起之狀態之（1 9)記載 之方法。 上述（20)中，適宜方法爲： (24)預防或治療起因於高血中脂質濃度之疾病之（20)記載 之方法，及 -10- 200409635 (25)預防或治療高脂血症或動脈硬化之（20)記載之方法。 本發明更提供： (2 6)製造含有HMG-CoA還原酶抑制劑與7米糠醇及/或硫 胺素類之血管內皮性氧化氮之合成促進及/或維持或提高 血管內皮性氧化氮血中濃度之醫藥組成物之HMG-Co A還 原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類之使用，及 (2 7)製造含有HMG-CoA還原酶抑制劑與τ米糠醇及/或硫 胺素類之改善血中脂質之醫藥組成物之Η M G - C ο A還原酶 抑制劑與T米糠醇及/或硫胺素類之使用。 本發明醫藥組成物之成分之一之「Η M G - C ο A還原酶抑制 劑」乃指將膽固醇生合成系之律速酵素之Η M G ( 3 -羥基-3 -甲基戊二醯基）-C〇A還原酶專一且拮抗地抑制之藥劑。因 能降低血中膽固醇，本來當作高脂血症治療劑使用。這種 Η M G - C ο A還原酶抑制劑包括微生物由來之天然物質，由此 衍生之半合成物質，及所有全合成化合物，例如特開昭 57-2240 號公報（USP4346227)記載之（ + )-(3R55R)-3, 5-二羥 基- 7-[(lS，2S56S，8S，8aR)-6-羥基-2-甲基- 8-[(S)-2·甲基丁 氧基]-l，2,6,7,8,8a-六氣-1-奈基]庚酸（以下稱普拉巴史達 汀）、特開昭5 7 - 1 6 3 3 74號公報（!^?42 3 1 93 8 )記載之（+ )-(13,311，73,8358&11)-1，2,3,7,8,82-六氫-3,7-二甲基_8-[2-(211， 4R)-四氫-4-羥基-6-氧- 2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基（s)-2-甲基丁酸酯（以下稱羅巴史達汀）、特開昭56- 1 2 2 3 7 5號公報 (USP4444784)記載之（ + )- (lS53R57S，8S，8aR)-l52,3,758,8a-六氫-3,7-二甲基-8-[2-(2R54R)-四氫-4-羥基-6_氧_2H^吡喃 200409635 -2-基]乙基]-1-萘基2,2-二甲基丁酸酯（以下稱辛巴史達汀） 、特表昭 6 0 - 5 0 0 0 1 5 號公報（USP 4 7 3 9 0 7 3 )記載之（±)(3R*， 5S*，6E)-7-[3-(4 -氟苯基）-1-(1-甲基乙基）-1Η -口引哚-2 -基]-3 ,5-二羥基-6-庚烯酸（以下稱氟巴史達汀）、特開平1 -2 1 6974 號公報（1^? 5 0 0 6 5 3 0 )言己載之（311553,6丑）-7-[4-(4-氟苯基）-2，6-二-(卜甲基乙基）-5-甲氧甲基吡啶-3-基]-3, 5-二羥基- 6-庚烯酸（以下稱力巴史達汀）、特開平3 - 5 8 9 6 7號公報 (USP5273995)記載之（3R，5S)-7-[2-(4 -氟苯基）-5-(1-甲基乙 基）-3-苯基-4-苯基胺羰基-1H-吡咯-卜基]-3, 5-二羥基庚酸 (以下稱阿多路巴史達汀）、特開平1 - 2 7 9 8 6 6號公報（USP 5 8 5 42 5 9 及 U S P 5 8 5 6 3 3 6 )記載之（E) - 3，5 -二羥基-7 - [ 4，- ( 4 ”-氟苯基）-2’-環丙基-喹啉-3-基]-6-庚烯酸（以下稱比大巴史 達汀）或特開平5 - 1 7 8 8 4 1號公報（USP 5 2 604 4 0)記載之（ + )-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基- 2- (N -甲基-N-甲磺醯胺 基）嘧啶-5-基]-3, 5-二羥基- 6(E)-庚烯酸（以下稱羅斯巴史達 汀）等史達汀化合物。又本發明醫藥組成物之成分之 Η M G - C ο A還原酶抑制劑也含有上述Η M G - C ο A還原酶抑制 劑記載之公報所揭示之其他HMG-CoA還原酶抑制劑。 HMG-CoA還原酶抑制齊ϋ之代表性者之平面構造式如下。

普拉巴史達汀 羅巴史達汀 -12- 200409635

辛巴史達汀

力巴史達汀 氟巴史達汀

阿多路巴史達汀

Η3σ"、so2ch3

C〇〇H

羅斯巴史達汀 比大巴史達汀 這些Η M G - C ο A還原酶抑制劑中，宜辛巴史達汀及阿多 路巴史達汀，尤宜辛巴史達汀。 「T米糠醇」乃用指主要由米糠油或米胚芽油萃取之固 醇或三萜醇與阿魏酸予以酯結合之化合物，或這些之混合 物。 「硫胺素類」可爲硫胺素、吉寫硫胺素、辛硫胺素、細 克硫胺素、比時依布硫胺素、比時苄硫胺素、氟斯路硫胺 200409635 素、丙斯路硫胺素或苄佛硫胺素或其鹽；宜苄佛硫胺素。 本發明中含有之上述各成分也可以藥理容許鹽含有，這 種鹽： 若成分具有鹼性官能基時，可爲如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫 酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙 磺酸鹽等低級有機磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳 擴酸鹽；鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽等胺基酸鹽；及富馬酸、丁 二酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸等羧酸鹽。 ft 若成分有酸性官能基時，可爲如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼 金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽 、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三辛胺 鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸院酯鹽 、乙二胺鹽、N -甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺 鹽、二環己胺鹽、N，N，-二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、 '曰’維卡因鹽、一乙醇女鹽、N -车基-苯乙胺鹽、哌哄鹽、四 甲基銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽，例如 · 普拉巴史達汀時’宜普拉巴史達汀鈉，如阿多路巴史達汀 時，宜阿多路巴史達汀鈣水合物。 含有之各成分形成水合物或溶劑合物時，含有這些水合 物或溶劑合物之醫藥組成物也包括在本發明。 本發明中，「各種疾病」乃指血管內皮氧化氮合成酵素 活性降低及/或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低引起之 疾病，例如高血壓、高脂血症、動脈硬化、虛血性心疾病 -14- 200409635 、心衰竭、血栓症、肺高血壓、再狹窄症或末梢循環障礙 等循環器疾病等；肺高血壓、腦虛血、腦梗塞、腦循環衰 竭、老年性痴呆等腦血管障礙；腎障礙、陽萎等腎·泌尿 器疾病；糖尿病，或其他藥劑而NO產生下降引起之狀態。 在上述「各種疾病」之初期階段無明顯自覺症狀，雖難 自己判斷，但本發明中有關「各種疾病」之自覺症狀可爲 例如頭痛、眩暈、麻痺或麻痺感、四肢冷感、肩凝、皮膚 •肌肉之萎縮或陰縮等。故對自覺症狀使用本發明醫藥組 成物，將上述疾病在初期階段治療。 本發明中，「改善血中脂質」乃指將血中脂質降至臨床 上有意義之程度，也即使血中三酸甘油酯降低，血中L D L 降低或血中總膽固醇降低。 [實施方式] 本發明之組成物含有之HMG-CoA還原酶抑制劑，例如 普拉巴史達汀、羅巴史達汀、辛巴史達汀、氟巴史達汀、 力巴史達汀、阿多路巴史達汀、比大巴史達汀及羅斯巴史 達汀可依特開昭5 7 - 2 2 4 0號公報（U S P 4 3 4 6 2 2 7 )、特開昭 57-163374 號公報（USP4231938)、特開昭 56-122375 號公報 (USP4444784)、特表昭 60-500015 號公報（USP4739073)、 特開平1-216974號公報（USP5006530)、特開平3-58967號 公報（USP5273995)、特開平 1-279866 號公報（USP5854259 及 USP5856336)或特開平 5-178841 號公報（USP5260440)記 載之方法，容易製造。 又本發明之r米糠醇可用市售者（例如，理硏維生素股份 200409635 公司製造）’或依公知之方法製造者。 硫胺素類收載於例如第1 4改正日本藥局方及日本藥局 方外醫藥品規格等而容易獲得。 本發明之「含有Η M G - C ο A還原酶抑制劑與r米糠醇及/ 或硫胺素類之醫藥組成物」乃以HMG-CoA還原酶抑制劑 及T米糠醇或硫胺素類爲必須成分含有，必要時也可含有 製劑化之添加物，更將對HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠 醇或硫胺素類倂用作用無惡影響之範圍含有其他成分。宜 只以HMG-CoA還原酶抑制劑及7米糠醇及/或硫胺素類爲 儀 有效成分含有，更含有製劑化之添加物之醫藥組成物。 本發明之醫藥組成物之具體劑形可爲例如錠劑、細粒劑 (含散劑）、膠囊、液劑（含糖漿劑）等，適宜使用適合各劑合 之添加劑及基材，可依日本藥局方等記載之通常方法製造。 在上述各劑形也可依其劑形使用通常使用之各種添加劑。 例如，錠劑時，以乳糖、結晶纖維素等爲賦形劑，以偏 矽酸鋁酸鎂或氧化鎂等爲安定化劑，以羥丙基纖維素等爲 被覆劑，以硬脂酸鎂等爲滑劑使用。 鲁 細粒劑及膠囊劑時’以乳糖或精製白糖等賦形劑，以偏 矽酸鋁酸鎂或氧化鎂等爲安定化劑，以玉米殿粉等吸附劑 ，以羥丙基纖維素等爲結合劑使用。 在上述各劑形’也可依必要添加聚乙烯聚吡咯啶酮等崩 壞劑；聚山梨酸酯等界面活性劑；矽酸鈣等吸附劑；三氧 化一 Μ、焦糖等奢色劑，本甲酸鈉等安定劑；ρ Η調節劑； 香料等。 -16- 200409635 本發明中「倂用」乃指將二以上有效成分同時或隔時各 別投與人體之方法。 本發明中投與醫藥組成物時，可將各成分同時或隔時各 別投與。 上述「同時」投與除完全同時投與之外，也包括藥理容 許之程度前後隔時各別投與。其投與形態只要可大致同時 投與之投與形態，則無特定，但宜單一組成物。 上述「隔時各別投與」只要不同時間分別投與之投與形 態則無特定，例如，投與1成分，次在所定時間後，投與 其他成分之方法。 又投與之組成物之成分合計有3種以上時，「同時或隔 時各別投與」包括這些全部同時投與之方法，各隔時各別 投與之方法，2種以上同時投與而隔時投與其餘藥劑之投 與方法，或2種以上隔時各別投與，其餘藥劑同時投與之 方法等。 本發明之含有Η M G - C ο A還原酶抑制劑與r米糠醇及/或 硫胺素類之醫藥組成物因具有促進血管內皮性氧化氮之合 成作用、維持或提高血管內皮性氧化氮血中濃度之作用及 改善血中脂質之作用，故可當作起因於血管內皮氧化氮合 成酵素活性降低及/或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低 之疾病、血管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/或血管內皮 由來血中氧化氮濃度降低所引起之疾病，或起因於高血中 脂質濃度之疾病之預防或治療之醫藥，例如高血壓 '高脂 血症、動脈硬化、虛血性心疾病、心衰竭、血栓症、肺高 -17- 200409635 血壓、再狹窄症或末梢循環障礙等循環器疾病、肺高血壓 、腦虛血' 腦梗塞、腦循環衰竭或老年性痴呆等腦血管障 礙、腎障礙或陽萎等腎泌尿器疾病、糖尿病或其他藥劑之 N 0產生下降所引起狀態之預防或治療之醫藥。 本發明中，Η M G - C ο A還原酶抑制劑之投與量乃依Η M G -Co Α還原酶抑制劑之種類、劑形等而異，通常丨日丨mg〜 2 0 0 m g，宜 1 日 5 m g 〜1 6 0 m g 0 本發明中，7米糠醇之投與量通常1日l〇mg〜1000m g ，宜 1 日 100mg 〜600mgo 本發明中，硫胺素類之投與量乃依硫胺素類之種類、劑 形等而異，通常1曰0.5mg〜500mg，宜1日5mg〜200mg。 本發明之醫藥組成物若爲固形製劑時所含有之HMG-CoA 還原酶抑制劑之重量％通常爲0.00 5〜3%，宜0.03〜2% ’ 例如辛巴史達汀時，通常爲〇 · 〇 〇 5〜3 %，宜〇 . 〇 3〜2 %，阿 多路巴史達汀時，通常爲〇 . 〇 1〜5 %，宜〇 · 〇 5〜3 %。 含有7米糠醇時，通常爲〇.5〜90%，宜3〜60%。 含有硫胺素類時，通常爲〇.2〜40%，宜1〜。 本發明之醫藥組成物爲液劑時’ HMG_CoA還原酶抑制劑 之含有量通常爲0.0 0 5〜5mg/mL，宜〇.〇3〜3mg/mL ’例如 ，辛巴史達汀之含有量通常爲〇.0 0 5〜5ms/m]L，宜〇.03〜 3mg/mL，阿多路巴史達汀之含有量通常爲0.01〜1〇mg/mL ，宜 0.0 5 〜5 m g / m L 〇 含有r米糠醇時，其含有量通常爲2〜2 0 0 m g / m L ’且1 0 〜1 0 0 m g / m L 〇 200409635 含有硫胺素類時，其含有量通常爲1〜1 〇〇 mg/mL，宜5 〜5 0 m g / m L 〇 [實施發明之最佳形態] (實施例） 以下舉實施例等，更詳細說明本發明，但本發明之範圍 不限於此。 實施例1錠劑 (1)成分 6錠中（mg) 6錠中（mg) 6錠中（mg) 阿多路巴史達汀 20 辛巴史達汀 10 10 r米糠醇 300 苄佛硫胺素 1 00 100 氧化鎂 400 400 400 偏矽酸鋁酸鎂 140 140 140 結晶纖維素 120 120 120 玉米澱粉 140 140 140 羥丙基纖維素 60 60 60 羧甲醚纖維素鈉 15 15 15 硬脂酸鎂 25 25 25 三乙酸甘油酯 6 6 6 乳糖 適量 適量 適量 合計 1200 1200 1200 (2)製法 將上述成分及分量仿依日局製劑總則「錠劑」之項製造 錠劑。 -19- 200409635 實施例2 細粒劑 (1)成分 3包中（mg) 3包中（mg) 3包中（mg) 阿 多 路 巴 史 達 汀 20 辛 巴 史 達 汀 10 10 r 米 糠 醇 3 00 苄 佛 硫 胺 素 1 00 1 00 氧 化 鎂 400 400 400 偏 矽 酸 鋁 酸 鎂 140 140 140 m 製 白 糖 1400 1400 1400 甜 菊 萃 取 生 成 物 15 15 15 玉 米 澱 粉 1200 1000 1100 聚 山 梨 酸 酯 8 0 80 8 0 80 硬 脂 酸 鎂 25 25 25 乳 糖 適量 適量 適量 合 計 4 3 0 0 4 3 00 4 3 0 0 (2)製法 將上述成分及分量仿日局製劑總則「顆粒劑」之項製造 細粒劑。 實施例3膠囊劑 魯 200409635 (1)成分 6膠囊中（m g) 6膠囊中（mg) 6膠囊中（m g) 阿多路巴史達汀 20 辛巴史達汀 10 10 T米糠醇 3 00 爷佛硫胺素 1 00 100 氧化鎂 400 400 400 玉米澱粉 600 600 500 聚山梨酸酯8 0 50 50 50 硬脂酸鎂 25 25 25 乳糖 適量 適量 適量 膠囊 480 480 480 合計 2 3 0 0 2 3 0 0 2 3 0 0 (2)製法 將上述成分及分量仿日局製劑總則「顆粒劑」之項製造 細粒劑後，充塡膠囊而得硬膠囊劑。 實施例4糖漿劑 200409635 (1 )成分 60mL 中（mg) 60mL 中（mg) 60mL 中（mg) 阿多路巴史達汀鈣 20 辛巴史達汀 10 10 T米糠醇 3 00 苄佛硫胺素 1 00 100 苯甲酸鈉 240 240 240 檸檬酸 60 60 60 白糖 15 00 1500 1500 濃甘油 1800 1800 1800 聚乙烯醇 120 120 120 乙醇（9 5 % ) 5 00 9 0 0 0 4 5 00 鹽酸 適量 適量 適量 氫氧化鈉 適量 適量 適量 精製水 適量 適量 適量 (2)製法 將上述成分及分量仿日局製劑總則「糖漿劑」之項製造 糖漿劑後，充塡在褐色玻璃瓶而得糖漿劑。 (試驗例） 試驗例1血中氮氧化物量及血中脂質量之評價試驗 (1 )被驗物質 辛巴史達汀及阿多路巴史達汀鈣用Chem tech Lab製造者 ，r米糠醇用理硏維生素股份公司製造者，苄佛硫胺素用 三共股份公司製造者。 >22- 200409635 (2)動物 δ式驗動物自C o v a n c e R e s e a r c h p r 〇 d u c t s I n c .購入小蠛犬 雄5月齡，約丨個月之檢疫及馴化飼育後使用。 (3 ) ί又與劑形、製劑之調製方法及製劑之保存方法 試驗動物按體重算出之必要量被驗物質充塡在TO RP A C 公司之膠囊（1 /2盎司）。充塡後，膠囊投入按動物區分之盒 ，冷藏保存至投與時。 (4)投與經路及投與期間 充塡被驗物質之膠囊，1日1回在9 : 〇 〇〜1 2 : 3 0之間，試 驗動物強制經口投與。試驗動物在投與前絕食2〜3小時。 投與期間爲1 1日。 (5 )被驗試料之調製 膠囊投與前-14及-7日（投與開始前第2週及第1週），投 與後4日、8日、1 2日從撓側皮靜脈採血約丨〇 m l。試驗動 物採血前絕食約1 8小時。 所得血液移入試驗管，在室溫放置3 0分〜1小時後，離 心分離（約1 6 0 0 X g，1 0分），用所得血淸。 (6 )試驗方法 由一氧化氮合成酵素（NOS)生成NO迅速變換成硝酸離子 (Ν Ο 3 _)及亞硝酸離子（N 0 〇。血中氮氧化物總濃度（N 〇 x )以 用HPLC法求出之>^〇3_與Ν02·之和算出。 總膽固醇用酵素測定法，HDL用勻化法，LDL用化學修 飾酵素法，PAL用Bessey-Lowry法。又測定用臨床化學自 動分析裝置（TBA-120FR，東芝公司製造）。 -23- 200409635 (試驗結果） 將辛巴史達汀及阿多路巴史達汀鈣與7米糠醇或苄佛硫 胺素分別各投與量之單劑及配合劑之血中氮氧化物總濃度 (NOx)’以投與2週前及1週前之各種血液中之NOx之平 均爲1 〇 〇換算求出。 將辛巴史達汀及r米糠醇分別各投與量之單劑及配合劑 之各種血中脂質量，以投與2週前及1週前之各種血中脂 質量之平均爲100換算求出。 所得結果如表1〜表5。各値皆爲丨組5隻之平均値。 表1 被驗物質（mg/Kg) -血中N 〇 X戀利宇％ 投與後4曰 投與後8曰 投與後12曰 r米糠醇（1 〇 〇) 105.3 111.7 102.4 辛巴史達汀（1) 10 1.6 85.8 12 1.9 辛巴史達汀（1) + r米糠醇（1 〇 〇) 135.2 13 1.9 1 1— 一 14 1.4 表2 被驗物質（mg/Kg) 血中N 〇 X戀苹ij宇。/n 投與後4曰 投與後8曰 投與後1 2日 苄佛硫胺素（50) 96.4 9 1.6 107.1 辛巴史達汀（1 ) 101.6 85.5 12 1.9 辛巴史達汀（1) + 107.7 136.1 126.6 苄佛硫胺素（5 0 ) 阿多路巴史達汀鈣（2) 117.7 —---- 1 14.4 117.9 阿多路巴史達汀鈣（2) + 10 1.2 118.0 162.3 苄佛硫胺素（50) -------- - 24- 200409635

表3 被驗物質（mg/Kg) 血中 總膽固醇變動 率％ 投與後4曰 投與後8曰 投與後1 2曰 r米糠醇（1 〇 〇) 98.8 98.5 10 1.9 辛巴史達汀（1) 94.8 94. 1 92.4 辛巴史達汀（1) + 94.3 87.1 86.8 r米糠醇（1〇〇) 表4 被驗物質（mg/Kg) 血中L D L之變動率％ 投與後4曰 投與後8曰 投與後1 2曰 7米糠醇（1 〇 〇 ) 100.4 98.5 98.3 辛巴史達汀（1 ) 93.9 90.4 8 1.3 辛巴史達汀（1) + 84.7 69.2 69.0 T米糠醇（1 〇 〇) 表5 被驗物質（mg/Kg) 動脈硬化指數（LDL/HDL)之變動率％ 投與後4曰 投與後8曰 投與後1 2日 r米糠醇（1 〇 〇 ) 10 1.4 99.5 95.9 辛巴史達汀（1 ) 8 6.6 93.8 86.3 辛巴史達汀（1 ) + 87.4 76.1 75.8 τ米糠醇（1 〇 〇)

-25- 200409635 由表1及表2得知，辛巴史達汀或阿多路巴史達汀與r 米糠醇或苄佛硫胺素組合，則呈現由顯著之血管內皮性氧 化氮之合成促進及/或血管內皮性氧化氮血中濃度之維持 或提高效果。 由表3〜表5得知，辛巴史達汀與r米糠醇組合，則呈 現出顯著之血中脂質之降低效果。 [產業上利用之可能性] 本發明之含有HMG-CoA還原酶抑制劑與7米糠醇及/或 硫胺素類之醫藥組成物因具有促進血管內皮性氧化氮之合 成作用、維持或提高血管內皮性氧化氮血中濃度之作用及 改善血中脂質之作用，故可當作起因於血管內皮氧化氮合 成酵素活性降低及/或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低 之疾病、血管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/或血管內皮 由來血中氧化氮濃度降低所引起之疾病、或起因於高血中 脂質濃度之疾病之預防或治療之醫藥，例如高血壓、高脂 血症、動脈硬化、虛血性心疾病、心衰竭、血栓症、肺高 血壓、再狹窄症或末梢循環障礙等循環器疾病、肺高血壓 、腦虛血、腦梗塞、腦循環衰竭或老年性痴呆等腦血管障 礙、腎障礙或陽萎等腎泌尿器疾病、糖尿病或其他藥劑之 N 0產生下降所引起狀態之預防或治療之醫藥。 [圖式簡單說明]無 -26-

Claims (1)

1. 200409635 拾、申請專利範圍： 1 . 一種醫藥組成物，含有Η M G - C ο A還原酶抑制劑與7米 糠醇及/或硫胺素類。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中HMG-Co A 還原酶抑制劑爲選自普拉巴史達汀（Pravastatin)、羅巴史 達汀（Lovastati η)、辛巴史達汀（Simvastatin)、氟巴史達 汀（Fluvastatin)、力巴史達汀（Rivastatin)、阿多路巴史 達汀（Atorvastatin)、比大巴史達汀（Pitavastatin)及羅斯 巴史達汀（Rosvastatin)之1種或2種以上。 馨 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中爲選自辛巴 史達汀或阿多路巴史達汀之1種或2種以上。 4 .如申請專利範圍第1〜3項中任一項之醫藥組成物，其中 硫胺素類爲選自硫胺素（Thiamine)、吉寫硫胺素 (Dicethi amine)、辛硫胺素（Octoti amine)、細克硫胺素 (Cycotiamine)、比時依布硫胺素（Bisibuthiamine)、比時 平硫胺素（B i s b e n t i a m i n e )、氟斯路硫胺素（F u r s u 11 i a m i n e ) 、丙斯路硫胺素（Prosultiamine)、平佛硫胺素（Benfotiamine) 及/或其鹽之1種或2種以上。 5 .如申請專利範圍第1〜3項中任一項之醫藥組成物，其中 硫胺素類爲苄佛硫胺素。 6 .如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其係 用以血管內皮性氧化氮之合成促進及/或血管內皮性氧 化氮血中濃度之維持或提高。 7 .如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其係 -27- 200409635 用以改善血中脂質。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中η M G - C ο A 還原酶抑制劑爲辛巴史達汀。 9 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其係 用以預防或治療起因於血管內皮氧化氮合成酵素活性降 低及/或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低之疾病。 1 〇 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其係 用以預防或治療血管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/ 或血管內皮由來血中氧化氮濃度降低引起之疾病。 1 1 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其係 用以預防或治療循環器疾病、腦血管障礙、腎·泌尿器 疾病、糖尿病或由藥劑引起N 0產生降低之狀態。 1 2 .如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其係 用以預防或治療起因於高血中脂質濃度之疾病。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其係以Η M G - C ο A 還原酶抑制劑及r米糠醇爲必須成分含有。 1 4 ·如申請專利範圍第1〜3項中任一項之醫藥組成物，其係 用以預防或治療高脂血症或動脈硬化。 1 5. —種HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類 之組合，其係將Η M G - C ο A還原酶抑制劑與r米糠醇及/ 或硫胺素類同時或隔時分別投與來血管內皮性氧化氮之 合成促進及/或維持或提高血管內皮性氧化氮血中濃度。 1 6. —種HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類 之組合，其係將Η M G - C ο A還原酶抑制劑與r米糠醇及/ - 28- 200409635 或硫胺素類同時或隔時分別投與來改善血中脂質。 1 7. —種HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類 之作用，其係用以血管內皮性氧化氮之合成促進及/或維 持或提高血管內皮性氧化氮血中濃度。 18. —種HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類 之倂用，其係用以改善血中脂質。 1 9 . 一種血管內皮性氧化氮之合成促進及/或血管內皮性氧 化氮血中濃度之維持或提高之方法，其係將Η M G - C ο A 還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同時或隔時分 別投與。 2 0. —種改善血中脂質之方法，其係將HMG-CoA還原酶抑 制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同時或隔時分別投與。 2 1 .如申請專利範圍第1 9項之方法，其係用以預防或治療起 因於血管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/或血管內皮 由來血中氧化氮濃度降低。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其係用以預防或治療血 管內皮氧化氮合成酵素活性降低及/或血管內皮由來血 中氧化氮濃度降低所引起之疾病。 2 3 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其係用以預防或治療循 環器疾病、腦血管障礙、腎·泌尿器疾病、糖尿病、或 由藥劑引起N 0產生降低之狀態。 24·如申請專利範圍第2〇項之方法，其係用以預防或治療起 因於高血中脂質濃度之疾病。 2 5 .如申請專利範圍第2 0項之方法，其係用以預防或治療高 -29- 200409635 脂血症或動脈硬化° 2 6 · —種Η M G - C ο A還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類 之使用，其係用以製造含有Η M G - C ο A還原酶抑制劑與 7米糠醇及/或硫胺素類之醫藥組成物，將HMG-Co A還 原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類同時或隔時分別 投與來維持或提高血管內皮性氧化氮之合成促進及/或 血管內皮性氧化氮血中濃度。 27. —種HMG-CoA還原酶抑制劑與r米糠醇及/或硫胺素類 之使用，其係用以製造含有HMG-CoA還原酶抑制劑與 米糠醇及/或硫胺素類之醫藥組成物，將HMG-Co A還 原酶抑制劑與7米糠醇及/或硫胺素類同時或隔時分別 投與來改善血中脂質。 -30- 200409635 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：