TW200407123A - Combinations of atorvastatin and α1 adrenergic receptor antagonists - Google Patents

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200407123 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關阿脫瓦斯坦丁（atorvastatin)及α 1腎上腺功能 受體拮抗劑之組合、該組合於治療前列腺肥大（ΒΡΗ)之用 途、使用該組合治療ΒΡΗ之方法及包括該組合之藥物。 【先前技術】 ΒΡΗ是一種慢性漸進性疾病，其可導致如急性尿滯留、 復發性尿路感染、膀胱結石及腎功能衰竭之併發症。男性 ΒΡΗ相關性下尿路综合症（LUTS)之流行及平均嚴重度隨年 齡而增加。 BPH導致前列腺體積增大、產生尿道和膀胱流出障礙及 膀胱功能之繼發性改變。此種影響可由於滯留（刺激性）和排 泄（阻塞性）症狀而顯現，其增加了遺尿、尿急和少尿之發生。 BPH患者中，分佈於前列腺之交感（腎上腺素能的）神經之 阻滯使尿道内壓力大約降低50% (J· Urol·, 1982，128, 836) ，其減輕了尿液流出障礙之症狀。尤其是，α:腎上腺素受 體亞型在前列腺和下尿道占主要支配地位，且已經鐾:定出 α 1腎上腺素受體特異性拮抗劑，與心血管平滑肌相比其較 佳地興奮前列腺平滑肌。臨床實驗已經證實此假設，且現 在幾種α 1拮抗劑例如坦索羅辛（tamsulosin)、特拉嗤唤 (terazosin)、阿夫嗤嗔（alfuzosin)及多沙唆嗔（doxazosin)已 經上市用於治療BPH。 例如，可獲得許多〜腎上腺功能受體拮抗劑之综述，參 見Prostate Cancer Prostatic Dis. 2000，3，76-83 ; Annu· Rep. 86716 200407123

Med. Chem. 2000，35，221-230 ; Expert Opin. Invest. Drugs， 1999，8，2073-2094 ; Prostate Cancer Prostatic Dis. 1999，2, 110-119 ; J. Med· Chem·，1997, 40, 1293 ; Pharm. Res·，1996, 33, 145 。 然而，醫藥治療之介紹已經預言了對BPH在症狀影響方 面之進展及外科干預之需要，總體影響是適中的且仍有大 量病人及醫生之需要尚未能滿足。同時沒有證據顯示當前 所採用之醫藥治療可有效地控制與BPH相關之膀脱肥大、 逼尿肌不穩定，或前列腺/膀胱纖維化。 美國專利第5，2 7 3，9 9 5號所揭示之阿托瓦斯坦丁 (atorvastatin)妈，其目前以Lipitor®出售，且為[R_(R*，R*)]· 2-(4-氣苯基）-β，5-二藉基- 5-(1-甲基乙基）-3 -苯基-4-[(苯胺 基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽，如下式I所示：

它已知為一種有效HMG-CoA還原酶抑制劑。 義大利專利申請第048658號描述使用HMG-CoA還原酶抑 制劑治療BPH。曰本專利56115717揭示使用兩種11]\4〇-〇0八 還原酶抑制劑（monacholin K和ML-236B)治療前列腺肥大。 美國專利2002/0004521描述使用阿托瓦斯坦丁治療BPH。 86716 -7- 200407123 5 α -還原酶抑制劑與α -腎上腺功能受體拮抗劑之組合用來 治療6卩11描述於美國專利第5,753,641號。\¥〇 99/11260有關 阿托瓦斯坦丁與一種抗高血壓藥之組合，其可能包括α-腎 上腺功能受體拮抗劑。該組合可用於治療心絞痛、動脈粥 樣硬化、合併型高血壓及高脂血症和表現心臟病症狀患者 之治療。 【發明内容】 本發明提供（Α)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物 與（B) a r腎上腺功能受體拮抗劑或其醫藥可接受性衍生物 之組合用以製造供治療BPH藥物之用途。醫藥可接受性衍 生物包括醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性溶劑化物。 再者，提供使用（A)與（B)之組合治療BPH，以改善下尿道 感染之症狀及尿流速率、限制疾病發展過程和逆轉此疾病 相關之膀胱和前列腺之病理改變，因而降低尿滯留之發病 率和外科手術之需要。 本發明之組合可能具有之優點為由於在活性成分間存在 協同作用，因而它們更有效、作用持續時間更長、更有效 地降低疾病進展和因此降低外科干預之需要、具有更廣泛 之作用範圍、更穩定、副作用更少或選擇性更好（尤其是， 它們可能對BPH具有有益影響而卻未引起心血管之不良影 響）或與先前技術相比具有更有用之特性。 在一具體實施例中，提供（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接 受性衍生物與（Β) α 腎上腺功能受體拮抗劑或其醫藥可接 受性衍生物之組合用於製造供聯合治療之藥物中之用途， 86716 200407123 *亥聯合治療是精由同時、相繼或分別投與（A)和（B)來治療 BPH。用於（B)之α 1-腎上腺功能受體結抗劑包括但不限於特 拉唑嗪（terazosin)(美國專利4,026,894)、多沙唑嗪（doxazosin) (美國專利4，1 88,390)、孤吐唤（prazosin)(美國專利3,511，836) 、布那唑唤（bunazosin)(美國專利3,920,636)、阿夫唑嗪 (&1化2:〇5丨11)(美國專利4,315,〇〇7)、荅狐地爾（11&£1:〇0丨(1丨1)(美國 專利3,997,666)、坦索羅辛扣1113111〇5丨11)(美國專利45703,063) 、希羅朵辛（silodosin)(美國專利5,3 87,603);國際專利申請 弟PCT/IB03/00998號揭示此等化合物，尤其是5-環丙基 甲氧基-2-(2-嗎淋-4-基甲基-7,8-二氫[1，6]-莕啶-6(5H)-基） -4(3H)_喹唑啉酮（實例11)，和4-胺基-6,7-二甲氧基-2·(5-甲 基磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-5_(2-吡啶基）-喹唑 琳（國際專利申請公開第WO 98/30560號，實例19);和其醫 藥可接受性衍生物。較佳之αι_腎上腺功能受體拮抗劑為多 沙唑嗔，5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎琳-4-基甲基-7,8-二氫 [1’6]-茶淀-6(511)-基）-4(311)_口查唆淋酮和4_胺基_6,7-二甲氧 基·2·(5_甲基磺醯胺基四氫異喳啉基）_5_(2_吡啶 基唆琳及其醫藥可接受性衍生物。尤其感興趣的是4_ 胺基-6,7·二曱氧基-2-(5-甲基磺醯胺基仁四氫異喹啉 基）_5_(2_吡啶基）-喹唑啉之曱磺酸鹽（見w〇 01/64672)。 本發明之一具體貫施例包括一種醫藥組合物，其包括（A) 阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（B)多沙唑嗪或 其醫藥可接受性衍生物。 另一具體實施例包括一種醫藥組合物，其包括（A)阿托瓦 86716 200407123 斯坦丁或其醫藥可接受性鹽與⑺）環丙基-7·甲氧基_2彳2-嗎啉-4-基甲基_7,8_二氫[16卜蓁啶-6(5Η>基）_4(3Η)•喳唑 啉酮或其醫藥可接受性鹽。 另一具體實施例包括一種醫藥組合物，其包括（Α)阿托瓦 斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（Β) 胺基_6,7_二甲氧 基-2-(5-曱基磺醯胺基_l52,3,4_四氫異喹啉_2_基）_5_(2_吡啶 基）-喹唑啉酮或其醫藥可接受性衍生物。 另一具體貫施例包括一種醫藥組合物，其包括（Α)阿托瓦 斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（Β)多沙唑嗪或其醫藥 可接受性衍生物。 在另一具體實施例中提供一種藥物，其分別或共同包括 (Α)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（β) 胺基 -6,7-一甲氧基-2-(5 -甲基磺醯胺基- ΐ，2,3,4-四氫異喳啉 基）-5-(2-ρ比啶基）-喳唑啉或其醫藥可接受性衍生物，其係同 時、相繼或分別投藥來治療ΒΡΗ。 在另一具體實施例中提供一種藥物，其分別或共同包括 (Α)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（Β) 5_環丙基 -7 -甲氧基-2-(2-嗎淋-4-基甲基-7,8-二氫[1，6]_莕啶_6(5Η)_ 基）-4(3Η)-喹唑啉或其可接受性鹽，係同時、相繼或分別投 藥來治療ΒΡΗ。 另一具體實施例包括一種醫藥，其分別或同時包括（Α) 阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（Β)多沙吐嗔或 其醫藥可接受性鹽’係同時、相繼或分別投藥來治療Βρη。 在又另一具體實施中提供一種醫藥組合物，其包括有效 86716 -10- 200407123 置之如前所定義之（A)與如前所定義之（B)之混合物，視需 要結合醫藥可接受性載體。 在本發明之醫藥組合物中，（A)以每劑量1〇毫克至80毫克 之量存在，（B)以每劑量〇.1毫克至20毫克之量存在。在任 何案例中醫生將決定最適於任何個體患者之實際劑量，且 L將依特定患者之年齡、體重和反應而異。上述劑量是示 範性之平均劑量。當然，有個別案例更高或更低之劑量更 有益且此在本發明範圍之内。 本發明之醫藥組合物能夠單獨投藥，但一般以與一適當 之醫藥賦形劑、稀釋劑或按照計畫給藥途徑及標準藥物實 務所選之載體組成之混合物之形式給藥。例如，該醫藥組 合物可以以速釋、緩釋、改良釋放、持續釋放、間歇釋放 或經控制釋放之錠劑、膠囊、多微粒、凝膠、膜劑、胚珠、 她劑、溶液或懸浮液（其可能包括有香味劑或著色劑）之形式 口服、頰内或舌下投藥。該醫藥組合物也可以以快速分散 或快速溶解劑型或以高能量分散液或包衣顆粒形式給藥。 該醫藥組合物之適當調配物可以是包衣或非包衣形式。 固體藥物組合物，例如錠劑，可以包括如微晶纖維素、 乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、甘氨酸和澱粉（較佳 地為玉米、馬餘薯或木薯之澱粉）之賦形劑，如羧乙酸鈉澱 粉、交聯叛甲纖維素鈉和某些複合矽酸鹽之崩解劑，及如 聚乙晞说洛燒酮、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維 素（HPC)、薦糖、明膠和阿拉伯膠之造粒黏合劑。此外，也 可以包括如硬脂酸鍰、硬脂酸、山榆酸甘油酯和滑石粉之 86716 -11 - 200407123 潤滑劑。 該醫藥組合物也可以以栓劑形式經直腸投藥。這此組入 物可籍由將藥物與適當無刺激性之賦形劑混合而製= 賦形劑在常溫下為固態，但在直腸溫度下為液態，因此在 直腸内其可溶解來釋放藥物。此材料為可可油和聚乙二醇。 本發明之組合物也可以以如緩慢釋放或快速釋放劑型之 經控制釋放劑型給藥。本發明之組合物之經控制釋型 可按熟習此項技術者所熟知之方法製備。 本發明之醫藥組合物可包括〇.1%至95%之本發明化合 物，較佳地為1%至70%。 此外本發明仍提供一種治療ΒΡΗ之方法，其包括對需要 該治療之受體一起投予有效量之如上所描述（Α)和如上所 描述（Β)。 此外本發明仍提供一種醫藥產品，其包括如前所定義之 (Α)和（Β)作為一結合製劑同時、分別或相繼給藥治療βρη。 本發明使用之’’有效量”係能夠引起所尋求之生物或醫藥 反應之（Α)和⑻之量。在該治療方法中所用（Α)和⑻之曰劑 里與在先前所描述之醫藥組合物中描述之使用劑量相似。 在本發明之方法中，（Α)和（Β)可結合在一單一劑型中共同 給藥’或以它們各自之劑型但作為同一治療方案之部分分 別地、基本上同時地給藥，且可以想像（Α)和（Β)可以在不 同時間由不同途徑分別給藥。 【實施方式】 本發明之組合物在治療ΒΡΗ中作為醫藥製劑之使用可籍 86716 -12- 200407123 由下述方案中之組合活性來說明： 阿托瓦斯坦丁和多沙唑嗪對自發性高血壓大鼠（SHR)前列 腺肥大（BPH)之功效 設計本試驗來研究阿托瓦斯坦丁在1、10及30毫克/公斤 體重下且用0.1毫克/公斤體重之多沙唑嗪協同治療對自發 性高血壓大鼠（SHR)之膀胱功能（用膀胱内壓測量法即通過 膀胱/尿道之尿流進行評估）和前列腺大體形態（前列腺重 量、基質/上皮細胞體積）之影響。 SHR’s之前列腺大小增加（基質和上皮細胞生長增力π )及 與相應血壓正常之Wistar-Kyoto (WKY)相比膀胱活動過 強。這些膀胱功能及前列腺形態之改變反應了在前列腺肥 大病人所觀察到之改變。檢測所有收集之組織樣品（前列腺） 之大小和大體細胞形態（基質含量及上皮細胞厚度），作為 BPH之指標。 動物在12 : 12小時光亮：黑暗週期條件下按組分籠飼養。 無限制地飼以標準大氣飼料和水。 100隻12週齡自發性高血壓大鼠（SHR ; Harlan英國）隨機 分成5個治療組：⑴安慰劑組，（ii組合物以1毫克/公斤體重 /天之速度灌食給藥組，（iii)組合物以10毫克/公斤體重/天灌 食給藥組，（iv)組合物以30毫克/公斤/天灌食給藥組，或（v) 多沙唑嗪以0.1毫克/公斤體重/天給藥組。此實驗還包括由 20隻血壓正常之Wistar-Kyoto(WKY)大鼠構成之對照組，這 些動物接受安慰劑治療。 SHR和WKY動物口服給予其各自治療藥物60天。評估次 86716 -13 - 200407123 級組動物在實驗0、25和50天之排尿參數（頻率、超過2小時 之排空體積和總體積）。 在實驗第30天和第60天，從每組治療動物中隨機選擇10 隻，經末梢麻醉實驗來評估對膀胱/尿道功能（膀胱内壓測量 法即通過膀胱/尿道之尿流）和前列腺大小治療之影響。 動物用胺基甲酸酯麻醉（1.2克/公斤，腹腔注射）。籍由血 壓穩定性及心率和缺乏後肢應對抓捏作出之退縮反應來評 估麻醉深度。必要時給予胺基甲酸酯補充劑量（0.1克/公斤 ，靜脈給藥）。氣管插管以維持氣道開放。左頸靜脈插管給 藥，左頸動脈插一肝素化插管（20單位/毫升肝素溶於0.9% 重量/體積鹽水中）來測量動脈血壓和取動脈血樣進行血氣 分析。 用壓力感測器（Gould Statham P23Db)測量血壓，心率通過 電子聯機可得自用PoneMah (Linton Pty Ltd·英國）測得之血 壓。用直腸溫度探頭來檢測體溫且用一恒溫管系統（Harvard， 英國）使體溫維持在36至38°C。 該動物自主呼吸或是人工通氣且血氣維持在血氧分壓 (Po2) 90至130毫米汞柱、血二氧化碳分壓（PCo2) 40至50毫 米汞柱及pH值7.3至7.4。若需要調整氧補給量（自主呼吸動 物）及呼吸泵速率和體積（人工通氣動物）以維持血氣及pH 平衡。 腹中線切開暴露泌尿之膀胱。切開膀胱穹隆將雙腔導管 (内徑〇·52毫米及外徑1.2毫米）插入膀胱，其中之一連接到 一壓力感測器（Gould Statham P23Db)來記錄膀胱内壓力，另 86716 -14- 200407123 一腔連接到一注射器注射0·9%鹽水（重量/體積）來引起排尿 反射。選擇速度（0.046¾升/分鐘）注射鹽水入膀胱來模擬每 小時最大利尿率（Klevmark，1974)。 緊接著外科手術後，使動物穩定30分鐘。穩定期之後進 行膀胱内壓測量。膀胱/尿道功能及總排空體積之評價超過 60分鐘。 械球體技術用來評價治療對前列腺和膀胱血流之影塑 j、’ El (見Das等，2002)。簡而言之，2百萬Nuflow紅色螢光微球體 (IMT; 15 μιη直徑，懸浮在0.4毫升0.9%鹽水和〇·〇ΐ%吐溫_8〇 (TWeen_80)溶液中）經頸動脈導管注入。分別在輸入微球 如、輸入過程中和輸入後取血樣。輸入後5分鐘將大鼠施以 無痛處死，然後取膀胱、尿道和前列腺及測定血流。前列 腺大小之任何改變都會改變膀胱血流及改善膀胱功能。 膀胱内壓測量後，採2毫升血樣入肝素化管子中，儘快製 備血清且於-20°C儲存以進行組合物分析。 貫驗結束後丘即取大鼠前列腺、稱重、貯存在丨〇%福馬 林中用作以後進行基質及上皮細胞厚度之大體形態檢測。 治療組間之差別用ΑΝ Ο V A分析。 A驗： 5_環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉·4-基甲基-7,8-二氫[1，6]-萘啶 -6(5H)_基）_4(3H)“奎唑啉酮（國際專利中請第PCT/IB03/00998

號之實例11) 86716 -15- 200407123 可以經由以下製劑製備： 製備例1 ~2 基二甲基乙基甲氫基茉甲_轉

2,6-二氟甲氧基苯甲酸（Mol. Cryst Liq. Cryst. 1989; 172; 165)(2·09克，11.1毫莫耳）懸浮在二氯甲烷（110毫升） 中’加少許幾滴N，N-二甲基甲醯胺，隨後加入草醯氯（2.79 克，22.2毫莫耳）。室溫下攪拌反應混合物45分鐘，此後形 成一澄清均質溶液。該反應混合物在減壓條件下濃縮且重 新溶解在二氯甲烷中（1 〇〇毫升）。然後該反應混合物緩慢添 加至溶於二氯甲烷（5〇毫升）之胺基-2-甲基丙醇（3.56克，40 毫莫耳）冰冷溶液中。在室溫下攪拌1小時後，用水（75毫 升）、0.2 N鹽酸（50毫升）洗滌該反應混合物，乾燥（硫酸鎂）， 然後減壓條件下濃縮獲得標題化合物之白色固體（2.77克， 96%) 〇 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.38 (s，6H)，3.70 (m，2H)，3.80 (s， 3Η)，5·90 (bs，1Η)，6.42 (2xs，2Η)。 LRMS : m/z (ES+) 260 [MH+] 製備例2 2·(2,6·二氟-4-甲氣基苽某V4.4-二里 86716 -16·

200407123 含製備例1之醇（2·75克’ 10.6¾莫耳）之無水二氯甲燒（5〇 耄升）溶液中加入亞硫醯氯（1.43克，12亳莫耳），反應於室 溫下攪拌1.5小時。該反應混合物倒入1Μ氫氧化劍溶液（5〇 毫升）中，然後用二氯甲烷（2x50毫升）萃取。乾燥該混合之 有機溶液（硫酸鎂），然後在減壓條件下濃縮。透過碎膠（用 96 : 4之二氯甲烷··甲醇溶離）進行管柱層析純化殘留物， 獲得標題化合物之澄清油（2.40克，94%)。

iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.40 (s，6Η)，3.80 (S，3Η)，4.04 (S 2Η)，6.42 (m，2Η) 〇 LRMS ·· m/z (ES+) 242 [ΜΗ+] 製備例3 2-(2-_環丙基-6-氟-4-甲氣某茉某V4.4-二甲某 二氫-1，3』等♦

在室溫下於含環丙基溴化物（12.1克，1〇〇毫莫耳）之無水 四氫呋喃（1〇〇毫升）溶液中加入鎂屑（2.4克，100毫莫耳）， 隨後加入結晶碘。幾分鐘後反應開始，並不用任何額外加 熱下回流。當該回流結束時，將反應冷卻至室溫並攪拌2小 86716 -17- 200407123 時。溶於四氫呋喃（50毫升）之製備例2之氟化合物（9·64克， 40毫莫耳）溶液於冰浴中冷卻至，然後在15多分鐘内逐 滴加入格林納（gngnard)溶液（50毫升），移開冰浴，反應升 溫至A溫後攪拌1小時。再加入格林納溶液（2〇毫升）並攪拌i 小時。再加入格林納溶液（10毫升）並攪拌丨小時。然後用工M 檸檬酸（30¾升）終止反應，由於仍有一些不溶性固體，因此 加入2 Μ鹽酸（30毫升）。所得混合物分配於乙酸乙酯（4〇〇毫 升）與水（200¾升）之間，經濃氨水鹼化及分離有機層，用水 (150¾升）、鹽水（150毫升）洗滌，乾燥（硫酸鎂），然後在減 壓下濃縮。經矽膠（用85 : 15之己烷：異丙醇溶離）快速層析 純化殘留物，獲得標題化合物之澄清油（1〇 32克，98%)。 iH-nmr (CDC13, 40 ΜΗζ) δ: 0·66 (m，2H)，0.94 (m，2H)，1.40 (s， 6Η)，2·18 (m，1Η)，3.78 (s，3Η)，4·07 (s，2Η)，6.25 (s，lH)，6.42 (m， 1H)。 LRMS ·· m/z (ES+) 286 [MNa+] 製備例4 k環丙基·6-氤-4-甲氫某笨甲腈氰

、/ CN Δ 於含製備例3之化合物（10.32克，39.2毫莫耳）之乙酸乙酯 (150毫升）溶液中加入p比淀（31.6克，400毫莫耳），隨後加入 磷醯氯（12.27克，80毫莫耳）。反應回流攪拌5小時，冷卻並 -18- 86716 200407123 放在冰中。用乙酸乙酯萃取該含水混合物，用2 Μ鹽酸和鹽 水洗滌該有機溶液，然後乾燥（硫酸鎂），減壓條件下蒸發。 使用二氯甲烷溶離進行矽膠管柱層析純化殘留物，獲得標 題化合物之白色固體，6.41克。 咕-贿(CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 〇·88 (m，2Η)，1.16 (m，2Η)，2.20 (m, 1H)，3·80 (s，6H)，6.21 (s，1H)，6·49 (m，lH);LRMS:m/z (ES+) 214 [MNa+] 製備例5

2 -胺基-6-環丙基_4 -甲氣基笨甲月膏

製備例4之氟化合物（3.0克，15·7毫莫耳）添加至〇 88氨之 二甲基亞戚（20毫升）飽和溶液中，然後該溶液在一密閉容器 中在150°C攪拌18小時。冷卻後之混合物分配於乙酸乙酿和 水之間，然後分離各層。乾燥有機相（硫酸鎂），減壓下蒸發。 使用二氯甲燒溶離進行碎膠管柱廣析純化殘留物，獲得標 題化合物之白色結晶固體，1.28克。 ^-nmr (CDC135 400 MHz) δ: 0.74 (m5 2Η)5 1.02 (m, 2Η)? 2.10 (m? 1Η)，3·76 (s，6Η)，4·38 (bs，2Η)，5.82 (s，1Η)，6.00 (s，1Η)。 LRMS ： m/z (ES+) 211 [MNa+] 製備例6 5_環丙某-7-甲氣某二§同 86716 -19- 200407123

將含製備例5之化合物（1.25克，6·65毫莫耳）之二甲 基甲醯胺（10毫升）及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯·（2 毫升）之溶液冷卻至-78 °C，然後加入固體二氧化碳。密封反 應容器並加熱至140°C持續18小時。冷卻後之混合物倒入水 (150毫升）中，然後用2 N鹽酸酸化，然後混合物攪拌10分 鐘。過滤所得沉殿物，用水和丙酮洗條得到標題化合物之 白色固體，1.44克。 ^-nmr (DMSOd6? 400 MHz) δ: 0.68 (m, 2Η)? 0.95 (m5 2Η)5 3.40 (m，1Η)，3,76 (s，3Η)，6.18 (s，1Η)，6·42 (s，1Η)。 LRMS : m/z (ES·) 231 [M-H] 製備例7 2,4-二氣-5-環丙基-7-4唑啉基-甲_

於製備例6之化合物（3.87克，16.7毫莫耳）之磷醯氯（50毫 升）溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（5.17克，40毫莫耳）。反 應混合物在1 〇〇加熱1小時，回流6小時後冷卻至室溫。減 壓去除磷醯氯。所得油分配於乙酸乙酯（500毫升）及冰水 (300毫升）之間，分離各層，有機相用1 μ鹽酸（100毫升）、 86716 -20 - 200407123 鹽水（100毫升）洗滌，乾燥（硫酸鎂），然後減壓濃縮。以二 氯甲烷··乙酸乙酯（1〇〇:〇至94:6)梯度溶離進行矽膠管柱声 析純化殘留物，得到標題化合物之白色固體（3 97克，88%)。 "H-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.84 (m5 2H)，1·17 (m，2H)，2.70 (m， 1H)，2.94 (s，3H)，7·10 (s，1H)，7.14 (s，1H)。 LRMS ·· m/z (ES+) 291 [MNa+] 製備例8 h氯環丙基_7-甲氣某·4(3Η)〜杏吨

1 N氫氧化鈉溶液（30毫升）加入含製備例7之氯化合物 (2·2克，8.18毫莫耳）之二噚烷（5〇毫升）溶液中，反應於室溫 下攪拌2小時。該混合物用2 Μ鹽酸酸化，用二氯甲燒：甲 醇（95··5)(3χ150毫升）萃取。乾燥該混合之有機溶液（硫酸 鎂），然後減壓蒸發獲得標題化合物之白色固體，1·85克。 咕-贿(CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.73 (m，2Η)，1.09 (m，2Η)，3.31 (m5 1H)，3·86 (s，3H)，6.60 (d，1H)，6·89 (d, 1H)。 LRMS ： m/z (ES+) 273 [MNa+] 製備例9 _1二芏_基-4-(1-吡咯烷某)_i.2.3,6-四氤毗啶 86716

-21 200407123 於含1-芊基-4-狐淀酮（48·0克，0.25莫耳）之甲苯（180毫升） 溶液中添加吡咯烷（31.8毫升，0.3 8莫耳），該反應混合物在 Dean-Stark條件下回流4.5小時。冷卻反應混合物至室溫， 減壓下濃縮得到標題化合物之橙黃色油（61.8克，100%)。 iH-nmr (400 MHz, CDC13) δ: 1·80_1·84 (m，4H)，2.32 (m，2H)， 2.59 (t，2Η)，3.02 (4Η，m)，3.07 (s，2Η)，3·57 (s，2Η)，4.18 (s，1Η)， 7·22-7·30 (m，3H)，7.35-7.36 (d，2H)。 製備例10

6_ 芊基-5,6,7.8-四鐘.『1，61芏诠-2(111>)-酮

製備例9之化合物（61.50克，0·25莫耳）與丙醯胺（J· Am.

Chem· Soc· 1988 ; 110 ; 3968)(35.05克，0.51 莫耳）之混合物 於甲苯（500毫升）中在氮氣下回流加熱16小時。冷卻反應混 合物至室溫，減壓下濃縮。殘留物分配於二氯甲烷（800毫 升）及飽和碳酸氫鋼溶液（400毫升）之間。水相進一步用二氯 曱烷（3x500毫升）萃取。乾燥該混合有機溶液（硫酸鎂）及減 φ 壓濃縮。以二氯甲烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至95:05)梯度溶離進 行碎膠管柱層析純化殘留物，得到標題化合物之白色固體 (27·71 克，45%) 〇 ^-nmr (DMSOd6? 400 MHz) δ: 2.53 (t5 2Η)? 2.63 (t9 2Η)? 3.24 (s? 2Η)，3.60 (s，2Η)，6.06 (d，1Η)，7·08 (d5 1Η)，7·24 (m，1Η)，7.30 (m， 4H) 〇 86716 -22- 200407123 LRMS : m/z (ES+) 263 [MNa+] 製備例11 6-芊基_2_溴·5 A.7.8-四in,61衮啶

製備例10之化合物（9.51克，31毫莫耳）懸浮於乙腈（45毫 升）和苯甲醚（45毫升）中。逐次添加磷醯溴（44.8克，156毫 莫耳），然後該混合於120°C加熱1小時。冷卻該反應物至室 溫，然後放於冰（400克）上。加入二氯甲垸（400毫升），然後 用飽和碳酸鈉溶液（450毫升）中和該混合物。收集有機層且 水層用二氯甲烷（500毫升）萃取。乾燥該混合之有機溶液（硫 酸鎂），減壓下濃縮。以二氯甲燒：曱醇（1〇〇:〇到97:〇3)梯度 溶離進行矽膠管柱層析純化殘留物，得到標題化合物之標 色油（5.79克，61%)。 'H-nmr (CDC13? 400 MHz) δ: 2.83 (t? 2Η)5 3.03 (t5 2Η) 3.56 (s? 2Η)，3·70 (s，2Η)，7·12 (d，1Η)，7·21 (d，1Η)，7.26-7.36 (m，5Η)。 LRMS : m/z (ES+) 303 [ΜΗ+] 零 製備例12a 基_5,6,7,8_四氫『1，61革攻-2_甲^歷

製備例11之溴化物（3,00克，9.90毫莫耳）溶於四氫呋喃（7〇 毫升），並冷卻至-78°C。添加正丁基鋰（5 5毫升，為2 5 M 86716 -23 - 200407123 之己烷落液，〗3·8毫莫耳）’反應攪拌5分鐘。然後加入N，N_ 二曱基甲醯胺（2.3毫升，29.7毫莫耳），該反應攪拌丨小時， 移開冰浴，藉添加飽和磷酸二氫鉀溶液（丨〇〇毫升）終止反 應。以二氯甲烷：曱醇（98:2)溶離進行矽膠管柱層析純化殘 留物，得到標題化合物之黃褐色固體（2 1〇克，85%)。 ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.92 (m, 2Η)5 3.15 (m, 2H), 3.71 (s> 2H), 3.75 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, IH)^ 10.02 (s5 1H)。 LRMS : m/z (ES+) 275 [MNa+] 製備例13 ί^1ζί^^_5,6,7,8 四氡 基 V2-丙烯酷竿： 丁酯

三-第三丁基膦（3·〇克，15·28毫莫耳）在氬氣下添加於含參 (二亞芊基丙酮)二鈀(4.2克’ 4·63毫莫耳)之Μ_二呤烷⑷ 毫升）溶液中，該溶液在室溫攪拌3〇分鐘。然後將該溶液添· 加形-爷基錢-^^四氫叫茶^嫣⑻咖實例 33b)(12克’ 46.3毫莫耳）與丙缔酸第三丁酯（2〇3毫升，139 毫莫耳）之三乙胺（45毫升）混合物中，反應在喊條件下揽 拌!7小時。冷卻後之混合物減壓條件下濃縮，殘留物分配 於乙酸乙酿⑽毫升)和水(300毫升)之間，且該混合物通過 ⑧過滤。用碳酸氫納將混合物PH值調節到8,分離各 86716 -24- 200407123 相’用乙酸乙酯（2χΐ 〇〇毫升）再次萃取水相。該混合有機溶 液用硫酸鎂乾燥，然後在減壓條件下蒸發。粗產物預先吸 附到矽膠上，然後用環己烷：乙酸乙酯（84:16至66:34)梯度 溶離進行矽膠管柱層析純化，得到標題化合物之桔紅色油 (15.8克）。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.50 (s5 9H)，2.82 (t，2H)，3.02 (t， 2H)，3·61 (s，2H)，3·70 (s，2H)，6.75 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.26 (m， 2H)，7.35 (m，4H)，7.55 (d，1H)。 LRMS : m/z (ES+) 373 [MNa+] 製備例14 (2武，扭)_3_(6_茔基_5,6,7,8_四氣『1,61塞嗆_2-基）_2.3-二逾其 丙酸第三丁酯

於製備例13之化合物（11,3克，32.2毫莫耳）、N-甲基嗎啉 N-氧化物（4.15克，35·4毫莫耳）之水（80毫升）和丙酮（16〇毫 升）之混合物中逐滴加入四氧化鉞（8 3毫升，2 5%(重量）於 第三丁醇中），然後室溫下攪拌72小時。該混合物在減壓下 濃縮’该殘留物與丙g同共沸。以環己燒：乙酸乙酯（8〇:25 到25:75)梯度溶離進行矽膠管柱層析純化粗產物，得到標題 化合物之膠體（7.2克）。 iH-nmr (DMSOd6, 4〇0 ΜΗζ) δ: I·38 (s，州)，m (m，況)，2·8! (m 2H)，3.52 (s，2H)，3.62 (s5 2H)，4.20 (d5 1H)，4.78 (d，1H), 4·82 (d， 86716 -25- 200407123 1Η)，5.40 (d，1H)，7.22 (m，2H), 7.30 (m，4H)，7.38 (d5 1H)。 LRMS : m/z (ES+) 407 [MNa+] 製備例12b 6_芊基-5,6,7,8-四氣丨1，61基啶_2-甲醛

將高碘酸鈉（4.38克，20.5毫莫耳）之水（38毫升）溶液逐滴 加入含製備例14之二醇（7.2克，18.7毫莫耳）之乙腈（200毫升） 溶液中，反應於室溫下攪拌2小時。該混合物分配於乙酸乙 ^ 酯（300毫升）及水（300毫升）（含少量體積之鹽水）之間，然後 分離各層。進一步用乙酸乙酯（2χ100毫升）萃取水相，用硫 酸鎂乾燥該混合有機溶液，減壓下濃縮，與四氫呋喃共同 蒸發。使用二氯甲烷：乙酸乙酯（80:20到50:50)梯度溶離進 行矽膠管柱層析純化殘留油，得到標題化合物之油，其靜 置後時可結晶（1.3克）。 knmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 2.90 (t，2H)，3.16 (t，2H)，3.69 (s， 2H)，3.74 (s, 2H)，7.23-7.39 (m，5H)，7.42 (d5 1Η)，7.72 (d，1H)， 鼋 10.00 (s，1H)。 LRMS ： m/z (ES+) 275 [MNa+] 製備例15 芊基-5,6,7,8_四氫-1,6苯啶-2基）甲基卜N，N_二甲基胺

86716 -26- 200407123 於含製備例12之路（1當量）之四氫咬喃（5毫升/毫莫耳）溶 液加入醋酸（2.5_3.5當量），隨後加入二乙胺（11-17當量），

攪拌該溶液15分鐘。再加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2_2 3當 1：)’然後反應於▲溫下攪;拌17小時。加入2 N鹽酸將pH值 調節至1，該混合物攪拌15分鐘，然後用2 N氫氧化鈉溶液 再鹼化該混合物到pH值12。用二氯甲烷萃取該混合物，乾 燥該混合有機萃取液（硫酸鎂），減壓條件下蒸發。以二氯甲 烷：甲醇：0.88氨水（95:5:0·5至90:10:1)梯度溶離進行矽膠 管柱層析純化粗產物得到標題化合物。iH-nmr (CDC1% 4⑼ MHz) δ: 2·25 (s，6H)，2.83 (t，2H)，3.01 (t，2H)，3·54 (s，2H)，3·60 (s，2H)，3.70 (s，2H)，7·15 (d，1H)，7.23 (m，2H)，7.35 (m，4H)。 LRMS : m/z (ES+) 304 [MNa+] 製備例16 一甲基（5,6,7,8-四氡衮嗆_2·篡）甲脸

用氬吹洗含製備例15之經保護萘啶（6〇〇毫克，2 13毫莫耳） <甲醇（60毫升）溶液，然後加熱回流。完成此步驟後，立即 加入10%免/碳催化劑（600毫克）和甲酸銨（268毫克，4·26毫 莫耳），混合物在回流條件下攪拌3分鐘。然後將反應容器 浸入冰水中，然後該冷卻後混合物通過Arb〇cep過濾，以乙 醇洗滌。濾液在減壓條件下蒸發，使用二氯甲烷：甲醇： 〇·88氨水（97:3··0·2至90:10:1)梯度溶離進行矽膠管柱層析純 86716 -27- 200407123 化殘餘油得到標題化合物之無色油，2 5 9毫克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.28 (s, 6Η), 2.96 (t, 2H), 3.21 (t 2H), 3.56 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (d, lH) 〇 LRMS ： m/z (ES+) 214 [MNa+] 製備例17 hi嗎琳-4-基甲基）_5,6,7,8-四氛基兔

按照製備例16所猫述之相似程序，從對應之經保護之苯 淀製備標題化合物。標題化合物分離為黃色油。 'H-ninr (CDC135 400 MHz) δ: 2.55 (m5 4Η), 2.93 (t5 2H)? 3.21 (t 2H)，3.60 (s，2H)，3·71 (m，4H)，3.98 (s，2H)，7·19 (d，1H)，7·26 (d， 1H) 〇 LRMS : m/z (ES+) 234 [MH+] 製備例18 g丙基_7_甲氧基-2-(2_嗎淋_4_某甲卜慕喊 二6(5HV基V4(3HV峰咬说西ϋ[

含製備例8之氣化物（3 51¾克，1.4毫莫耳）之正丁醇（2i毫 升）、製備例17之胺（335毫克，1.43毫莫耳）及队以_二異丙基 乙胺（633耄克，4.9¾莫耳）之混合物在回流下加熱6小時， 86716 -28- 200407123 然後進一步在室溫攪拌7小時。過濾所得沉澱物，用正丁醇 洗滌後真空乾燥。使用二氯甲燒··甲醇（97:3至93:7)梯度溶 離進行矽膠管柱層析純化該固體，然後該產物於乙醚中分 散’得到標題化合物之白色粉末，470毫克。

Wnmr (DMSOd65 400 ΜΗζ) δ: 〇·65 (m，2H)，0.91 (m，2H)，2.38 (m，4Η)，2·93 (t，2Η)，3·51 (m5 3Η)，3·55 (m，4Η)，3·76 (s，3Η)， 3.92 (t5 2Η)? 4.77 (s5 2Η)? 6.14 (s5 1Η)5 6.52 (s, 1Η)? 7.27 (d? 1Η)5 7.56 (d，1Η)，11,58 (bs5 1Η)。LRMS : m/z (ES+) 470 [MNa+] 微量分析實測值·· C，66.29 ; H，6·50 ; N，15.48· C25H29N503 ; 0.3 H20計算值 c，66.29 ; H，6.59 ; N，15.46%。 86716 -29-

Claims (1)

1. 200407123 拾、申请專利範園： h 一種（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受性衍生物與（B) a -腎上腺功能受體拮抗劑或其醫藥可接受性衍生物之組合 物'^用途’係用於製造供治療前列腺肥大（BPH)之藥物。 2·如申睛專利範圍第1項之組合物之用途，係用於治療BPH。 3· 一種如申請專利範圍第1項之（A)與如申請專利範圍第1項 心（B)之組合物之用途，係用於製造一種可藉由在治療 BPH過程中同時、相繼或分別給藥（A)和（B)來進行組合治 療之藥物。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中（B)選自 特拉吐嗪（terazosin)、多沙吨嗪（doxazosin)、狐唆嗪 (prazosm)、布那唑嗪（bunaz〇sin)、阿夫唑嗪（alfuzosin)、 奈狐地爾（naftopidil)、坦索羅新（tamsulosin)、希羅朵辛 (silodosin)、4_胺基-6 二甲氧基_2-(5·甲基磺醯胺基 -1，2,3,4-四氫異P奎ττ林_2_基）-5-(2_p比淀基）-口奎嗤琳、5_環丙 基-7-甲氧基·2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8二氫[1，6卜蓁淀 -6(5Η)-基）-4(3Η)—奎峡琳酮，或其醫藥可接受性衍生物。 5·如申請專利範圍第4項之用途，其中（Β)為多沙唑嗪或其可 接受性衍生物。 6·如申請專利範圍第4項之用途，其中（Β)為4-胺基-6,7_二甲 氧基-2-(5-甲基磺醯胺基_1，2,3,4-四氫異喳啉_2_基 吡啶基）-喹唑啉或其醫藥玎换受性衍生物。 7·如申請專利範圍第4項之用途’其中（B)為5-環丙基_7_甲 氧基-2-(2-嗎琳-4-基甲基—氫Π，6]-茶咬-6(5H)- 86716 200407123 基）-4(3Η)-喹唑啉酮，或其醫藥可接受性衍生物。 8· —種醫藥產物，其包括如申請專利範圍第！項之（Α)和 (B) ’作為在治療BPH中同時、分別或相繼使用之組合製劑。 9 ·種醫藥組合物，其包括（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接 受性衍生物與（B)多沙唑嗪或其醫藥可接受性衍生物。 1〇· —種醫藥組合物，其包括（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接 受性衍生物與（B) 4-胺基_6,7_二甲氧基-2_(5-甲基磺醯胺 基-1，2,3,4_四氫異喹啉-2-基）-5-(2-吡啶基）-喹唑唑或其醫 藥可接受性衍生物。 11 · 一種醫藥組合物，包括（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥可接受 性衍生物與（B) 5-環丙基_7_甲氧基-2兴嗎啉_4_基甲基 7’8 一氫秦症-6(5 H)-基）-4(311)-峻吐琳酮或其醫藥 可接受性衍生物。 12 · —種藥物，其分別或同時包括（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥 可接受性折生物和（B)多沙峻嗪或其醫藥可接受性衍生 物，用於同時、相繼或分別給藥來治療BpH。 13. —種藥物，其分別或同時包括（a)阿托瓦斯坦丁或其醫藥 可接受性衍生物和（B) 4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲基磺 醞胺-1，2,3,4-四氫異喳啉•基）-5-(2_吡啶基）喳唑啉或其 醫藥可接受性衍生物，用於同時、相繼或分別給藥來治 療 BPH 〇 14· 一種藥物’其分別或同時包括（A)阿托瓦斯坦丁或其醫藥 可接受性衍生物和（B) 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基 甲基_7,8_二氫[Ul·蓁啶-6(5H)-基）_4(3H)^奎唑啉酮或其 86716 4 4200407123 醫藥可接受性衍生物，用於同時、相繼或分別給藥來治 療 BPH 〇 15.如申請專利範圍第12至14項中任一項之藥物，其為包括 有效量之（A)與（B)之醫藥組合物，視需要結合一種醫藥可 接受性載體。 86716 200407123 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 86716