TW200406407A - Aryl-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6,-trione metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Description

200406407 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關N-經取代-雜芳氧基·芳氧基-嘧啶-2,4,6-三酮 金屬蛋白酶抑制劑及處置發炎、癌症及其他疾病之醫藥組 合物及方法。 本發明化合物為鋅金屬内肽酶之抑制劑，尤其屬於基質 金屬蛋白酶類（又稱為MMP或基質素（matrixin))之抑制劑。 【先前技術】 酵素之MMP次族群目前含有17個成員（MMP-1、MMP-2、 MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP_9、MMP-10、MMP-11、 MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP_15、MMP_16、MMP-17 、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。該等MMPs大部份均已知 其在調節細胞外基質蛋白質轉換中扮演之角色且因此在正 常生理過程如再製、發展及分化中扮演重要角色。此外， MMPs在發生異常結缔組織轉換之許多生理狀況中表現。例 如，MMP-13 (在II型膠原（軟骨中之主要膠原）降解中具有強 效活性之酵素）已證明在骨關節炎之軟骨中過度表現 (Mitchell等人,J. Clin· Invest·· 97, 761 (1996))。其他 MMPs (MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)亦在骨關節 炎之軟骨中過度表現且有些或所有該等MMPs之抑制作用 預期可減緩或阻斷關節疾病如骨關節炎或風濕性關節炎之 軟骨加速流失。 已了解MMPs之不同組合在不同生理狀況下表現。據此， 對個別MMPs具有特異選擇性之抑制劑對個別疾病而言較 84222.doc 200406407 佳。 MMP抑制劑為文獻中悉知者。羥肟酸MMP抑制劑例舉於 1994年7月13日公告之歐洲專利公報606,046。數種嘧啶 -2,4,6·三酮MMP抑制劑參見PCT公報WO 98/58925 (1998年 12月30日公開）。2000年8月17日公開之PCT公報WO 00/47565有關某種芳基取代之嘧啶-2,4,6·三酮ΜΜΡ抑制劑 。2000年8月9日申請之美國非臨時申請號09/635 156 (其主

張1999年8月12日申請之美國臨時申請號60/148547之優先 權）有關雜芳基取代之嘧啶-2,4,6-三酮ΜΜΡ抑制劑。美國臨 時申請號標琿“三芳基-氧基-芳基-螺-嘧啶-2,4,6_三酮金屬 蛋白酶抑制劑”、“Ν-取代之雜芳氧基-芳基-螺-嘧啶-2,4,6-三酮金屬蛋白酶抑制劑”及“三芳氧基-芳氧基-嘧啶-2,4,6-三酮金屬蛋白酶抑制劑”（均於2002年4月26日申請）有關某 種嘧啶-2,4,6-三酮。巴比士酸及其製備方法為本技藝已知者 ，例如參見Goodman及Gilman’s之“治療劑之藥理基礎' 345_3 82 (第8版，McGraw Hill，1990)。上述參考公報及申請 號各併於本文供參考。 2001年10月23日申請之美國非臨時申請號10/047,592 (其 主張2000年10月26日申請之美國臨時申請號60/243,389之 優先權）有關雜芳基取代之嘧啶_2,4,6_三酮MMP抑制劑。 2001年10月25日申請之美國非臨時申請號10/032,837 (其主 張2000年10月26日申請之美國臨時申請號60/243,3 14之優 先權）有關雜芳基取代之嘧啶-2,4,6-三酮MMP抑制劑。上述 各參考申請案有關含有N-甲基吖丁啶基或N-甲基哌啶基之 84222.doc 200406407 某種旅万基取代之嘧啶-2,4,6-三酮MMP抑制劑。上述參考 公報各併於本文供參考。 【發明内容】 本發明有關下式之化合物：

I Η 其中R1係選自氫、環烷基所成之組群、i •’其中該（CrC7)環烷基可在可支撐額外取代基之任何環碳 原子上視情況經一或兩個獨立選自下列所成組群之取代基 取代：|| 基、（CVC4)燒基、（CVC4)烯基、（CVC4)块基、R3-、R3-0·、全氟（(VC4)烷氧基、RMCi-Cd烷基-0_、113_(〇0)-0- 、（R3)2N(C=0)-0-、_N02、（R3)2N-、r3-(c=o)_(nr4)_、 R3_(S02)-(NR4)-、R30-(C=0)_(NR4)_、（R3)2-N-(C=〇HNR4)_ 、r3_s-、r3，(s=o)-、r3-(so2)_、(R3)2N-(S02)…cn、r3-(c=o)- 、r3-o-(c=o)-及（R3)2N-(C=〇)-; n為1至5之整數； 各R2獨立選自由下列所成之組群：鹵基、烯基、 (CVC4)炔基、R3-、R3-0-、全氟（CVC4)烷氧基、113-(〇=〇)-〇- 、（R3)2-N(C=0)-0_、_N02、（R3)2N_、r3_(so2)-(nr4)_、 (R3)2_N-(C=0)-、R3_(C=0)_(NR4)_、r3o-(c=o)_(nr4)_、 (R3)2-N-(C=〇)_(NR4)_、R3-S_、R3-(S=0)_、r3-(so2)_、 (R3)2N-(S〇2)_、_CN、R3-0-(〇〇）-及R3-(C=0)-； 84222.doc 200406407 其中不超過3個該r2不為氫aRi之該气c)n_部分之任—個 碳原子可僅含有一個鍵鍵結至雜原子上； 其中任何兩個R2之碳原子可與其所鍵結之原子一起形成 4至10員環； 各R3獨立選自下列所成之組群：氫、（Ci_C4)烷基、（CVc一 芳基、（eve：7)環燒基、（cvc1())雜芳基及（Cl_CiG)雜環基；其 中各R3可在可支撐額外取代基之任何碳原子上視情況經i 至3個取代基取代，其中該取代基係獨立選自_基、羥基、 胺基、-CN、（Cl_C4)烷基、（Cl_C4)烷氧基、（CVC4)烷基 _NH_ % 、[(CVCdfe 基]2善、（C6-C10)芳基、（C3-C7)環境基、（C^-Cio) 雜芳基及（Cl-ClQ)雜環基所成之組群； 其中邊R (GVC7)環燒基及（CVC^o)雜環基各可視情況在 可支持兩個額外取代基之任何環碳原子上每環經一至兩個 氧代基取代； 其中該R3 (CrCW雜芳基及（Cl-ClG)雜環基各可視情況在 可支撐額外取代基之任何環氮原子上經獨立選自由（C!_C4) ^ 燒基、（cvc4)烷基-(c=0)-、（C6-C10)芳基、（c3-c7)環燒基、 (C 1 _ C丨〇)雜方基及（C i - C 1 〇)雜環基所成組群之取代基取代； R4係選自氫及（Ci-C4)燒基所成之組群； 其中該R3可視情況與該R4 —起形成3至8員環； X係選自-0-、>〇=0、-8-、>802、>8=〇、>]^5、-〇112_ 、-CH20-、-〇CH2-、-CH2S-、-CH2(S=〇)-、-ch2S02_、-SCH2- 、-(S-0)CH2-、-S02CH2-、-[N(R5)]CH2-、-CH2[N(R5)]-、 -[N(R5)]S02-及-S02[N(R5)]-所成之組群； 84222.doc 200406407 R5係選自氫及（Ci-C4)燒基所成之組群； A為（C6_ClQ)芳基或（Ci-CiQ)雜芳基； 其中該A (C6-C1G)芳基或（Ci-C^)雜芳基可在可支撐額外 取代基之任何環破原子上視情況每環經一或兩個獨立選自 F、C卜 Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（Ci-Cd全氟烷基、（CVC心 全氟燒氧基、（cvcjfe氧基及（C3_c7)環燒基氧基所成之組 群之取代基取代； Y係選自 _0_、_S-、>C=0、>S〇2、>S=0、-CH2O-、_〇CH2_ 、-CH2S-、-SCH2-、-CH2S0-、-CH2S02-、-S0CH2-、-S02CH2-、>NR6、-[N(R6)]CH2_、_CH2[N(R6)]_、_CH2-、-CH=CH-、 -C=C-、-[N(R6)]S〇2_及-S02[N(R6)]·所成之組群； R6係選自氫及（Ci-Cd烷基所成之組群； B為含有至少一個氮原子之（c^Cb)雜環基； 其中B之一個環氮原子鍵結至G之一個碳原子； 其中該B在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每環視 情況經1或2個獨立選自F、Cl、Br、CN、OH、（C1-C4)燒基 、（Ci-C4)全氟烷基、（Ci-C4)全氟烷氧基、（CVCU)烷氧基、 (C3-C7)環虎基氧基、（C6-C1())芳基、（C3-C7)環燒基、（CfC^o) 雜芳基及（C^Cn)雜環基所成之組群之取代基取代； G為（CVC6)烷基或 R7_(CR8R9)P-; P為0至4之整數； 其中該GCCrC6)烷基可視情況經1至3個獨立選自F、C1、

Br、CN、OH、_(C=0)-0H、_(C=0)-0-(Cl-C4)烷基、 -C(C=〇).NH2 ^ -(C=0)-NH-(C!-C4)^^ ^ -(C=0)-N[(C!-C4) -10- 84222.doc 200406407 烷基]2、（Ci-C4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（C!-C4)烷 氧基、-NH2、-N〇2、（Ci-CU)烷基-NH-、[(Ci-C：4)烷基]2-N-及（C3-C7)環烷基氧基所成之組群之取代基取代； R7係選自（C3-C7)環烷基、（C6-C1())芳基、（CVCw)雜芳基及 (Ci-Cio)雜環基所成之組群； 其中R7 (C6-C10)芳基、（C3-C7)環烷基、（C^Cio)雜芳基及 (C^-Ch)雜環基在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每 環視情況經1至3個獨立選自F、Cl、Br、CN、OH、（CVQ) 烷基、（Ci-CJ全氟烷基、（Ci-C4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧 基、（Ci-CU)烷氧基（CrCd烷基、-NH2、_no2、（cvc4)烷基 -NH-、[(C1-C4)纪基]2-N-、（C3-C7)緣烧》基氧基、-(C=0)-0H "-(C=0)-0-(Ci-C4)^ ^ ' -(C=0)-NH2 ' -(C=0)-NH-(Ci-C4) 烷基及-(CsCO-NKCi-Cd烷基]2所成之組群之取代基取代； 其中該R7 (C3-C7)環fe基及（Ci-CiG)雜環基各可視情況在 可支持兩個額外取代基之任何環碳原子上每環經一至兩個 氧代基取代； 其中該R7 (CVCb)雜芳基及（CVCn)雜環基各可視情況在 可支撐額外取代基之任何環氮原子上經獨立選自由（Cl_C4) 说基及（C1-C4)燒基-(C==0)-所成組群之取代基取代； R8及R9係獨立選自氫及（Ci-CO烷基所成之組群； 或R8及R9可與其所鍵結之碳一起形成3至8員碳環； 但條件為-B-G基不為甲基p丫丁淀基或甲基喊淀基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又有關式I化合物之醫藥可接受性酸加成鹽。可用 84222.doc -11 - 200406407 備本發明前述驗化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸 為可形成非毒性酸加成鹽者；如含醫藥可接受性陰離子之 :鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、 ，酸虱鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬 酸鹽、酸性擰檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽 儿、丁埽一酸鹽、反丁缔二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽 、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲 本磺酸鹽及雙羥莕酸鹽[亦即u，_伸曱基-雙_(2_羥基莕 酸）]鹽。 本發明又有關式I之鹼加成鹽。可用以製備性質上為酸性 炙涿等式I化合物之醫藥可接受性鹼鹽之化學鹼為與該化 泛物开y成非母性驗之鹽。此非毒性驗鹽包含（但不限於）衍生 自醫樂可接受性陽離子者，如鹼金屬陽離子（如鉀及鈉）及鹼 土金屬陽離子（如鈣及鎂）、銨或水可溶性胺加成鹽如N_甲基 葡糖胺（meglumine)及低碳烷醇銨及醫藥可接受性有機胺之 其他鹼鹽。 本發明化合物包含式I化合物之所有立體異構物（如順式 及反式異構物）及所有光學異構物（如R及S對映異構物）以及 此異構物之消旋、非對映異構物及其他混合物。 本發明化合物亦可展現不同互變體。本發明有關式〗之所 有互變體。 本發明化合物可含似-晞烴雙鍵。當存在有此雙键，本發 明化合物展現為順式及反式組態及為其混合物。 有些式I化合物含有對掌性中心且因此展現不同對映異 84222.doc -12- 200406407 構怨。本發明有關式！化合物之所有光學異構物、對映異構 物、非對映異構物及立體異構物及其混合物。本發明又展 現不同互變體。本發明有關之所有互變體。熟知本技藝 者將/主思到该嘧啶-2,4,6-三酮核於溶液中展現互變體之混 合物。成固態及液態之各種比例互變體隨分子上之各種取 代基及用以單離化合物之特定結晶技術而定。 除非另有說明，該“取代基，，或“諸取代基，，代表以另一原 子或原子基置換式I化合物變化法（如Ri、R2&R3)之個別成 員上之至少一個原子。·例如’（Ci_C6)燒基取代基可置換r1 % (C6_C1())芳基冬氫原子。 除非另有說明，“(CrC4)烷基，，或“(Cl-C6)烷基，，之名詞以 及本文其他名詞（如（Ci-C6)烷基-0-之（Ci-C6)烷基成分）之 (CrC4)烷基或（Ci-C：6)烷基成分可為含1至4個或1至6個碳原 子之直鏈或分支烴鏈（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）。

除非另有說明，“鹵基”一詞意指氟、氯、溴或磷。 除非另有說明’ “(C2-C6)晞基’’意指含2至6個竣原子且具 有至少一個雙鍵之直鏈或分支烴鏈，包含（但不限於）乙缔基 、1-丙缔基、2-丙晞基（錦τ丙基）、異丙烯基、2-甲基丙締 基、1-丁晞基或2-丁晞基。 除非另有說明，“(Q-C6)炔基”意指含2至6個碳原子且具 有至少一個參鍵之直鏈或分支烴鏈，包含（但不限於）乙決基 (-C Ξ(：-Η)、丙決基（-CH2-C eC-H 或-C eC-CH3)或丁決基 «Η2·(：Η2-0：三 C-H或-CH2-C三C-CH3或。 84222.doc -13- 200406407 除非另有說明，“(C^C：7)環烷基，，意指含3至7個碳原子之 單或雙環碳環，包含（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基及雙環[2·2·1]庚烷基；其中該（C3_c7)環燒 基可視情況含有1或2個雙鍵，包含（但不限於）環戊烯基、環 己埽基及環庚埽基。 除非另有說明’ “(C^-Cio)芳基”代表芳族環如苯基、寨基 、四氫萘基或茚滿基。 除非另有說明，該“氧代基，，代表羰基（亦即=0)。 除非另有說明，該“(cvcw雜芳基，，代表芳族或多環其中% 至少一個環為芳族，其中該芳族或多環含有一或多個選自0 、S&N之雜原子。（Ci-C1())雜芳基實例包含（但不限於）苯并 咪吱基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、2H-；U苯并吡喃基、苯 并。塞二啡基、苯并遠畊基、苯并遠吐基、苯并遠吩基、苯 并吟峻基、色滿基、唓琳基、唤咕基、咬喃并峨淀基、吱 喃基、咪唑基、啕唑基、吲哚啉基、哬哚畊基、吲哚基、 3H-吲哚基、異巧哚基、異喹啉基、異嘧唑基、異噚唑基、g 莕啶基、嘮二唑基、噚唑基、酞畊基、喋啶基、嘌呤基、 叶匕畊基、嗒啩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、邊 也琳基、喳啉基、喳呤啉基、四唑基、噻唑基、嘧二吐基 、嘍吩基、三啡基及三唑基。除非另有說明，前述之（Ci_Ci〇) 雜芳基可C-鍵結或N-鍵結（若可能）。 除非另有說明，上述定義B中，“(c^C^)雜環基，，代表含1 至10個碳原子及1至4個選自N、〇及S之雜原子之環。（Ci_Ci〇；) 雜環基實例包含（但不限於）3-氮雜雙環[3丄〇]己烷基、3-氮 84222.doc -14- 200406407 雜雙環[4· 1 ·0]庚基、叶丁淀基、二氫咬喃基、二氫被喃基 、二氫p塞吩基、二氧雜環戊基、1，3-二氧雜環己基、ι，4-二 硫雜環己基、六氫吖庚因基、六氫嘧啶基、咪峻淀基、咪 唑淋基、異哼唑啶基、嗎淋基、氧雜環丁基、今唑淀基、 哌畊基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑啶基、吡 唑淋基、吡咯啶基、2-吡咯淋基、3-吡咯淋基、峻淋呼基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，2,3,6-四氫吡啶基、四氫嘧吩 基、四氫嘍喃基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基或三硫雜環己 基。除非另有說明，前.述之（CVCio)雜環基可鍵結或…鍵 結（若可能）。例如，哌啶可為哌啶-丨—基⑺·鍵結）或哌啶 基（C-鍵結）。 本發明另一具體例中，B為含至少一個氮原子之單環飽和 (5-至7-員）-雜環，係選自由吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶 基、哌呢基、嗎啉基、硫嗎啉基及哌畊基所成之組群，其 中該B可視情況在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每 環經1或2個獨立選自F、a、Br、CN、〇H、（CVC4)燒基、 (Ci_C4)全氟烷基、（cKc4)全氟烷氧基、（Ci_c4)烷氧基、 (CVC7)環烷基氧基、（C6_Ci〇)芳基、（(VC7)環烷基、 #方基及雜環基所成組群之取代基取代。 本發明另一具體例，B為含至少一個氮原子且稠合至芳族 6貝壤《單環飽和（5_至7_員）雜環，如㈣#基或異…嗓琳 基，其中該B可視情況在可支撐額外取代基之任何環碳原子 上每環經1或2個獨立選自F、c卜价、CN、〇H、人匚4、)烷 基、（eve：4)全氟烷基、（Ci_C4)全氟烷氧基、（Ci_c心烷氧基 84222.doc -15- 200406407 、（C3-C7)環烷基氧基、（C6-C1())芳基、（C3-C7)環烷基、（CVCio) 雜芳基及（Ci-CiG)雜環基所成組群之取代基取代。 本發明另一具體例中，-Y-B-G基具有選自下列所成組群 之基：

84222.doc -16- 200406407 更好係選自下列所成之組群：

N—G 及

N-G ) 本發明另一具體例，B為含至少一個氮原子之單環部分釣 和（5-至7-員）-環，如2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、咪唑基、^ 咪吐琳基或2-吡唑啉基；其中該b可視情況在可支撐額外取 代基之任何環碳原子上每環經1或2個獨立選自F、ci、b CN、OH、（Cl-C4)燒基、心⑸全敗燒基、（Ci_c4)全氟境氧 基、（Ci-CJ烷氧基、（c3-c7)環烷基氧基、（c6_Ci〇)芳基、 (cvc：7)環烷基、（even)雜芳基及（Cl_ClG)雜環基所成組群之 取代基取代。 本發明另一具體例，B為含至少一個氮原子且稠合至芳族 6員環之部分飽和（5-至7_員）·雜環，如311_吲哚基；其中H 可視情況在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每環經工 或2個獨立選自F、C卜Br、CN、0H、（Cl_c4)燒基、（Ci_l) 全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（Ci_C4)烷氧基、環 烷基氧基、（CVCw)芳基、（C3_C7)環烷基、（Ci_c一雜芳基及 (Ci-Cn)雜環基所成組群之取代基取代。 本發明另一具體例，B為含至少一個氮原子之單環芳族 (5-至6·員）-雜環’如四味基”㈣基、咪唆基”比味基、 或二唑基，其中Μ B可視情況在可支撐額外取代基之任何環 碳原子上每環經1或2個獨立選自^1、&、〇^、（^、％_。4) 84222.doc -17- 200406407 (^4)全氟燒基、（Ci_c4)全氟燒氧基、心⑸燒氧 ^ _c ^衣^基乳基、（C6-Cl〇)芳基、（C3-C7)環燒基、 1太Γ〜基及（C1_C1())雜環基所成_之取代基取代。 群：：明另一具體例中，_Y-B_G之基具有選自下式所成組

較好選自下列組群··

G 飞;Ν 及 ？

G 本發明另一具體例中，Β為含至少一個氮原子且稠合至芳 族6員環之芳族（5-至6-員）-環，如嘀哚基、異吲哚基、1Η-i丨唾基、苯并咪峻基、及嘌吟基；其中該Β可視情況在可支 撐額外取代基之任何環碳原子上每環經1或2個獨立選自F 、a、Br、CN、OH、（CVC4)燒基、（CVC4)全氟燒基、（CVC4) 全氟烷氧基、（Ci-C4)烷氧基、（c3-C7)環烷基氧基、（C6-C10) 84222.doc -18- 200406407 万基（c3-c7)環燒基、（CVCi〇)雜芳基及（Ci-組群之取代基取代；且其巾 *基所成 基：

較好係選自下列所成組群： 卜'▲卜丫' Y-B-G係選自下列所成組群之

I—G

更好係選自下列所成組群：

N

-G 及 本發明另一具體例中，A為（Ci-Cio)雜芳基，係選自 米上基、禾并咬喃基、苯并吱咕基、2H-1 -苯并p比喃基 并違一呼基、苯并p塞畊基、苯并p塞攻基、苯并遠吩基 并’峻基、色滿基、唓琳基、占基、吱喃并p比啶基 84222.doc -19- 200406407 喃基、咪唑基、啕唑基、喇哚啉基、啕哚喷基、⑸嗓基、 3H-朵基、異朵基、異峻琳基、異p塞峻基、異崎唾基、 莕啶基、噚二唑基、哼唑基、酞畊基、喋啶基、嘌呤基、 叶匕畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、口奎 唆淋基、4琳基、峻崎琳基、四唑基、ρ塞唑基、遠二咬基 、嘧吩基、三畊基及三唑基；其中該（Ci_Ci〇)雜芳基視情況 在可支接額外取代基之任何環碳原子上每環經1或2個獨立 選自 F、CU、Br、CN、OH、（Ci_C4)燒基、（Cl-C4a 氣烷基 、（C1-C4)全氟燒氧基、.（Ci-C：4)烷氧.基及（C3-C7)環燒基氧基 所成組群之咚代基取代；較好A係選自咪唑基、異，塞峻基、 異号唾基、呤二唑基、噚唑基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基 、喊咬基及吡唑基所成之組群；更好A為吡畊基、嗒畊基、 峨淀基或p密淀基；最好A為峨淀基。各前述具體例中，γ係 選自化學鍵、-〇-、-S_、-CH2·、>S02、_0CH2_及·CH20-所 成組群；較好Y為_〇_、_0CH2_或-Ch2〇-;更好Y為_〇_。 本發明上述各另一具體例中，Α為（c6-c10)芳基如苯基或 奈基’較好A為苯基。前述各具體例中，γ係選自化學鍵、 _〇-、-S·、-CH2_、>S〇2、-〇CH24_CH20-所成組群；較好γ 為 _〇_、-OCH2-或-CH20-;更好 Y為 _0-。 本發明另一具體例中，A係在可支撐額外取代基之任何環 碳原子上視情況每環經1或2個獨立選自F、cn、Br、CN、 0H、（cvc4)、燒基、（CVC4)全氟燒基、（Ci-c4)全氟燒氧基、 (Cl_C4)燒氧基及（C3_C7)環烷基氧基所成組群之取代基取代。 本發明另一具體例中，A及b兩者在可支撐額外取代基之 84222.doc -20- 200406407 任何環破原子上視情況每環經1或2個獨立選自F、C卜Br、 CN' OH' 基、（Ci_C4)全氟烷基、（Ci_C4)全氟烷氧 基（^1 氧基及（C3_c7)環燒基氧基所成組群之取代基 取代；較好係選自F、Cl、CN、甲基及甲氧基。 本發明另一較佳具體例中，人或6之一為未經取代。 本發明另一較佳具體例中，A&B均未經取代。 本發明另一較佳具體例中，G為（Ci-C6)烷基；其中該 (CVC6)烷基可視情況經！至3個獨立選自ρ、C1、Br、cn、 OH、（CVCO全氟烷基、(CVC4)全氟烷氧基、（Ci_C4)烷氧基 -NH2、-N02、（CVC4)fe 基-膽、[(Ci-C4)燒基]及（C3_C7) 裱烷基氧基所成組群之取代基取代；較好係選自F、以、Br 、CN、OH、（CVCU)全氟烷基、（Ci-C4)全氟烷氧基、（q·^) 烷氧基及（eve?)環烷基氧基；更好係選自F、C1、CN、〇H 、（Ci-cj全氟烷基、（cvcd全氟烷氧基、（Ci-C4)烷氧基及 (c3-c7)環烷基氧基；最好係選自F、CN、〇H、全氟甲基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、環戊氧基及環己氧基。 本發明另一較佳具體例中，G為視情況經取代之（Ci_C6) 烷基，如甲基、乙基、異丙基、異丁基、2_羥基乙基、2_ 乙氧基乙基或2,2-二甲基-2-幾基乙基。 本發明另一較佳具體例中，G為（C^q)環烷基，其在可支 撐额外取代基之任何環碳原子上視情況經丨至3個獨立選自 F、a、Br、CN、0H、（Cl-c4)燒基、（Ci<4)全氟烷基、（Ci_c4) 全氟烷氧基、（Ci-CU)烷氧基、（Ci-CU)烷氧基烷基、 NH2、-N〇2、（Cl-C4y完基·ΝΗ_、[(CVC4)燒基]2_N_、（C3_C7) 84222.doc -21 - 200406407 環烷基氧基、-(C=0)-0H、_(c=0) 〇 (Ci C4)烷基、 (C 0)-NH2 -(C-0)-NH-(C1-C4)^ 1. ^ -(C=〇)-N[(C!-C4)^ 基]2所成組群之取代基取代；且其中該（C3_C7)環燒基在可支 撐兩個額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經U2個 氧代基取代。 本發明另-較佳具體例中，g4(c6_c10)芳基，其在可支 撐額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經丨至3個獨立 選自 F、cn、Br、CN、0H、（Ci_C4)燒基、（Ci-C4)全氟烷基 、（Ci-C4)全氟烷氧基、（Cl_C4)烷氧基、（Ci_c4)烷氧基 烷基、-丽2、：N〇2、（Cl_C4)燒基顿_、[(Ci_C4)燒基]2善 、（C3-C7)環烷基氧基、_(c=〇)_〇H、_(c=〇) 〇 (Ci C4)烷基 、-(〇0)丽2、-(〇0)_丽-((：：1<4)燒基及（c=〇) n[(Ci_C4) 烷基]2所成組群之取代基取代；較好G為苯基，其在可支撐 額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經丨至3個獨立選 自 F、C卜 Br、CN、OH、（cvc4)燒基、（Cl-C4)^氧基、（CVC4) 烷氧基（C「C4)烷基及（CrC7)環烷基氧基所成組群之取代基 取代；更好G為苯基，其在可支撐額外取代基之任何環碳原 子上每環視情況經1個獨立選自F、C卜Br、CN、OH、甲基 、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基及環 戊氧基所成組群之取代基取代。 本發明另一較佳具體例中，G為未經取代之（C6-C10)芳基 ;較好G為未經取代之苯基。 本發明另一較佳具體例中，G為（C^Cito)雜芳基，係選自 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、2H-1-苯并吡喃基 84222.doc -22- 200406407 、苯并嘧二畊基、苯并嘧畊基、苯并嘧唑基、苯并嘧吩基 、冬并17亏唆基、色滿基、峰淋基、咬咕基、咬喃并ΪΙ比症基 、吱喃基、咪哇基、吲峻基、钊嗓淋基、吲嗓呼基、钊嗓 基、3H-吲嗓基、異吲嗓基、異峻淋基、異P塞也基、異崎唆 基、莕啶基、哼二唑基、嘮唑基、g太畊基、喋啶基、嘌呤 基、被P井基、塔P井基、说淀基、痛淀基、吨IT坐基、P比哈基 、峻吐琳基、4淋基、峻4淋基、四峻基、違唆基、p塞二 唑基、噻吩基、三畊基及三唑基所成之組群；其中該 雜芳基視情況在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每環 經1或2個獨立選自F、C卜Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（CVC4) 全氟烷基、（CVCU)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷 氧基（CVC4)烷基、_NH2、-N02、（CVCU)烷基-NH-、[(CVC4) 燒基]2-N-、（C3-C7)環：ί完基氧基、_(C=0)_0H、-(C=0)-〇-(C1-C4)乾基、-(C=0)-NH2、-(0=0)-ΝΗ-(〇ν€4)垸基及 -(C=0)-N[(Ci-C4)燒基]2所成組群之取代基取代；較好g為 (C^Cio)雜芳基，係選自咪唑基、異噻唑基、異呤唑基、崎 二唑基、嘮唑基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基及峨 唑基所成之組群，其在可支撐額外取代基之任何環碳原予 上每環視情況經1或2個獨立選自F、C卜Br、CN、OH、 烷基、（q-c：4)全氟烷基、（Cl-C4)全氟烷氧基、（Cl-C4)燒氧 基、（c「C4)烷氧基（cvao烷基及（C^C：7)環烷基氧基所成組 群之取代基取代；更好G為（C^C^)雜芳基，係選自吡呼基 、嗒畊基、吡啶基及嘧啶基所成之組群，其在可支撐額外 取代基之任何環叙原子上每環視情況經1或2個獨立選自卩 84222.doc -23· 200406407 、CU、Br、CN、OH、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧 基甲基、甲氧基乙基及環戊氧基所成組群之取代基取代； 更好G為吡啶基或嗒畊基，其在可支撐額外取代基之任何環 碳原子上每環視情況經丨至2個獨立選自F、CN、甲基、 甲氧基之取代基取代。

本發明另一較佳具體例中，〇為吡啶基，其在可支撐額外 取代基之任何裱碳原子上每環視情況經丨至2個獨立選自F 、a、Br、CN、0H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧 基曱基、甲氧基乙基及.環戊氧基所成組群之取代基取代。% 本發明另一較佳具體例中，嗒啩基，其在可支撐額外 取代基之任何裱碳原子上每環視情況經丨至2個獨立選自F 、C1、ΒΓ、CN、〇H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧 基甲基、甲氧基乙基及環戊氧基所成組群之取代基取代。 本發明另一較佳具體例中，G為吡畊基，其在可支撐額外 取代基之任何環碳原子上每環視倩況經i至2個獨立選自F 、CM、Br、CN、OH、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧 基甲基、甲氧基乙基及環戊氧基所成組群之取代基取代。 本發明另一較佳具體例中，G為未經取代之（Ci_Ci〇)雜芳 基，係選自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、211_^ 苯并吡喃基、苯并嘧二畊基、苯并噻畊基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并吟唑基、色滿基、唓啉基、呋咕基、呋 喃并吡哫基、呋喃基、咪唑基、喇唑基、㈤哚啉基、吲哚 畊基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異嘧唑 基井号峻基、秦淀基、巧二唆基、吟峻基、g太P井基、柴 84222.doc -24- 200406407 淀基、嘌呤基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、哺嗅 基、吡咯基、喳唑淋基、4：琳基、喹嘮淋基、四唑基、嘍 唑基、嘧二唑基、嘧吩基、三畊基及三唑基；較好G為未經 取代之ρ比淀基、塔_基或峨_基。 本發明另一較佳具體例中，G為（C^Cw)雜環基，其在可 支撐額外取代基之任何環碳原子上視情況每環經1至3個獨 立選自 F、a、Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（CVQ)全氟烷 基、（Ci-C4)全氣氧基、(Ci-C4)垸氧基、（Ci-CJ燒氧基（CVC4) 烷基、-ΝΗ2、·Ν02、（CiO 烷基-NH-、[(CVC4)烷基]2_N-、 (c3-c7)環烷朞氧基、_(〇〇)_〇H、-(c^CO-CKCi-CU)烷基、 -(C=0)-NH2、-(ΟΟΡΝΗ-Κ-Ο^)烷基及-(OOhNIXCVOO燒 基]2所成組群之取代基取代；且其中該（Ci_Ci〇)雜環基在可 支撐兩個額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1至2 個氧代基取代。 本發明另一較佳具體例中，GgR'(CR8R9)p-;其中pgi 至4之整數，較好1至2 ;且其中R8及R9獨立為氫、甲基、乙 基、丙基或異丙基。 本發明另一較佳具體例中，G為r7_(cr8r9v ;其中卩為1 至41整數，較好1至2;且其中R8&R9與其所鍵結之碳一起 形成選自下列組群之3至8-員碳環··環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環戊晞基及環己烯基。 本發明另一較佳具體例中，G為（CVC7)環烷基-(CR8R9)p-’其中P為1至4之整數，較好1至2 ;該（C3-C7)環烷基在可支 身牙頭外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1至3個獨立 84222.doc -25- 200406407 選自F、C卜Br、CN、OH、（CVC4)燒基、（CVC4)全氟烷基 、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（Ci-CU)烷氧基（CVC4) 燒基、-NH2、-N02、（Ci-C4)烷基-NH-、[(CVC4)烷基]2-N-、（C3_C7)環烷基氧基、-(OO)-OH、-(OOhCMCVCd烷基 、-(C=0)-NH2、-(OCO-NHKCVQ)烷基及-(00)-:^((^-(:4) 燒基]2所成組群之取代基取代；其中該（C3_C7)環烷基在可支 標額外雨個取代基之任何環碳原子上每環視情況經1至2個 氧代基取代；且其中R8及R9各獨立為氫。 本發明另一較佳具體.例中，G為（C6-C10)芳基-(CR8R9)p_; I 其中p為1至4之整數，較好1至2 ;該（C6-Ci〇)芳基在可支撐 額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1至3個獨立選 自 F、Cl、Br、CN、〇H、（CVC4)：t完基、（CVC4)全氟烷基、 (CVC4)全氟烷氧基、（CiO烷氧基、（CVC4)烷氧基（CrCd 烷基、-ΝΗ2、·Ν02、（CVC4)燒基-NH-、[(cvc4)燒基]2-N-、（C3-C7)壤坑基氧基、-((：=〇)_〇η、-(00)-0-((^-(:4)烷基 、-(0=0)-丽2、-(OCO-NH-CCiO燒基及-(C^CO-NlXCVCd 龜 烷基]2所成組群之取代基取代；且其中R8&R9各獨立為氫。 本發明另一較佳具體例中，G為（GVCi〇)雜芳基-(CR8R9)p_ •，其中p為1至4之整數，較好丨至2 ;該（Ci-Cig)雜芳基係選 自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、之化卜苯并吡喃 基、苯并嘧二畊基、苯并嘍畊基、苯并嚓唑基、苯并嘧吩 基、苯并哼唑基、色滿基、唓啉基、呋咕基、呋喃并吡啶 基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚畔基、吲 哚基、3Ηβ丨哚基、異吲哚基、異喹啉基、異嘧唑基、異啰 84222.doc -26 - 200406407 峻基、莕啶基、嘢二唑基、呤唑基、gj：畊基、喋啶基、嘌 吟基、峨ρ井基、塔啡基、p比淀基、喊淀基、峨峻基、p比格 基、ρ查峻淋基、峻琳基、峻崎琳基、四吐基、ρ塞唾基、p塞 二唑基、嘧吩基、三畊基及三唑基所成之組群；其中該 (CrC^o)雜芳基視情況在可支撐額外取代基之任何環碳原 子上每環經1或2個獨立選自F、cn、Br、CN、OH、（C!-C4) 燒基、（CVCU)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧 基、（CVC4)烷氧基（CVC4)烷基、_NH2、-N02、（CVC4)烷基 -NH-、[(C1-C4)燒基]2-N-、（C3-C7)環坑基氧基、 ' > -(C=0)-NH2 ' -(C=0)-NH-(Ci-C4) 燒基及-(OOhNKCVCO烷基]2所成組群之取代基取代；較 好該（Ci-Cio)雜芳基係選自咪唑基、異嘧唑基、異呤唑基、 噚二唑基、噚唑基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基及 峨吐基所成之組群，其在可支撐額外取代基之任何環碳原 子上每環視情況經i或2個獨立選自F、CU、Br、CN、0H、 (CVC4)烷基、（CVC4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4) fe氧基及（C3_C7)環跪基氧基所成組群之取代基取代；更好 該（Ci-C1Q)雜芳基係選自峨味基、塔p井基、p比淀基及喊淀基 所成之組群，其在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每 環視情況經1或2個獨立選自F、CU、Br、CN、OH、甲基、 乙基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基及環戊 基氧基所成組群之取代基取代。 本發明另一較佳具體例中，G為（CVCh))雜環基-(CR8R9)p-;其中P為1至4之整數，較好1至2 ;該（Ci-Cio)雜環基在可 84222.doc -27- 200406407 支撐額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1至3個獨 立選自 F、a、Br、CN、OH、（Cl-c4)燒基、（Cl-C4)全氟貌 基、（CVC4)全氟娱：氧基、(Ci-Cd燒氧基、（Ci-c4)燒氧基（Ci_c4) 燒基、-NH2、-N02、（CVC4)烷基-NH_、[(Ci-CU)燒基]2| 、（C3-C7)環fe 基氧基、-(C=0)_〇H、#=0)-0-((^-(^4)烷基 、-(C=0)-；NH2、-(C^CO-NPHCVQ)燒基及-(c^CO-NIXCrQ) 烷基]2所成組群之取代基取代；且其中該（C1-C10)雜環基在 可支撐額外兩個取代基之任何環碳原子上每環視情況經J 至2個氧代基取代；且其中R8&R9各獨立為氫。 本發明另一具體例包含其中\為_〇·、各、>s〇2、>s=〇 、>NR5或-CHr之式I化合物；較好其中χ為-〇_或>NR5 ;更 好其中X為-0-。 本發明另一具體例包含其中γ為化學鍵、_〇_、_s_、_CH2 S〇2 -OCH2·或-CH2〇-之式I化合物；較好其中γ為_〇 、-OCH2·或-CH2〇-;更好其中 γ為 _〇_。 本發明另-具體例包含其中X4>c=0且其中y為化學鍵 、-〇、-s-、-CH2_、>s〇2、_0CH2•或 _CH2〇 之式抓合物； 較好其中丫為；、_〇叫或偶〇_ ;更好其巾Y為。 本發明較佳化合物包含其中χ為·〇_、_〇CH”、_C缺， 更好其中X為;且其中γ為化學鍵、_〇_、_s·、出·、滿 承-〇CH2”VcH2〇_;較好其中γ為_〇、_〇叫_或现〇_; 更好其中Y為-0-。 >S〇2、>S = 0、-SCH2--CH2S〇2-或-S02CH2- 本發明其他具體例包含其中又為4_、 -CH2s-、_(S=0)CH2_、_CH2(s=〇)·、 84222.doc -28- 200406407 /車乂 好其中 Y為化學鍵、-〇_、-S-、_CH2_、>s〇2、-〇ch2- 或CH2〇-，更好其中¥為_〇、_〇CH2·或-CH2〇·;最好其中γ 為-0 - 〇 本發明其他具體例包含其中X為〉NR5、-CH2[N(R5)]-或 -[n(r5)]ch2-，較好其中 γ為化學鍵、_〇_、-s·、_CH2_、〉Sh 、-OCH2-或-ch2〇-;更好其中 γ為 _〇、_〇CH2 或 CH2〇_; 最好其中Y為-Ο-。 本發明其他具體例包含其中χ為_[N(R5)]s〇2·或 -S02[N(R5)]_，更好其中 丫為化學鍵、七_、_s_、-CH2_、>s〇2 、-OCHr或-CH2〇-;更好其中¥為…_〇Ch2 ;最好其中γ 為-〇- 〇 本發明最佳具體例包含其中X及Υ各為-0-之式;[化合物。 本發明其他具體例包含其中！^為（0：3<7)環烷基之式工化 合物，其中^(CrC7)環烷基可在可支撐額外取代基之任何 環碳原子上視情況經一或兩個獨立選自下列所成組群之取 代基取代：齒基、（Cl_C4)烷基、（CVC4)烯基、（Ci_C4)炔基 、R3-、R3_〇-、全氟（Cl-c4)烷氧基、R3_(Ci_c4)烷基小… R3-(c=0)-0-、-no2、（r3)2N_、α((>〇Μνκ4)_、r3_s、 R3-(S = 0). > R3.(S02). > R3.(S02)-(NR4). > R3-NH.(S02). > (R3)2N-(S02)-、-CN、R3-(C=0)·、。 本發明其他具體例包含其中R1為（R2)2n+KC)n-之式〗化合 物，其中η為1至5之整數；各R2獨立選自由下列所成之組群 :鹵基、R3-、（CVC4)烯基、（Cl_c4)炔基、R^〇…全氟（Ci_C4) 烷氧基、R3-(oo)-o-、（的2州〇0)_0一 _N〇2、（r3)2n、 84222.doc -29- 200406407 r3_(s〇2Hnr4)_、R3-(c=〇HNR4)_、R3〇-(c=o)-(NR4)-、 (R3)2-N-(C=〇)_(NR4)·、R3-S-、R3_(S=0)_、R3_(s〇2)_、 (R3)2N-(S〇2)-、-CN、R3-(C=〇)-、R3-0-(C=0)·及（r3)2沁(c=〇)_ ;其中不超過3個該R2不為氫且該-(C)n-部分之任一個碳原 子可僅含有一個鍵鍵結至雜原子上；各R3獨立選自下列所 成之組群··氫、（Ci-C4)燒基、（C6-Ci〇)芳基、（c3-c7)環燒基 、（Ci-Cio)雜务基及（Ci-C1())雜環基；其中各R3可在可支撐額 外取代基之任何碳原子上視情況經1至3個取代基取代，其 中該取代基係獨立選自鹵基、經基、胺基、-cn、（cvej 烷基、（Ci-CU)烷氧基、（CVC4)烷基-NH·、[(CVC4)烷基]2-N-、（C6-C1())芳基、（C3_C7)環燒基、（Ci-Cio)雜芳基及（Cl_c 一 雜環基所成之組群；且其中該R3可視情況與該R4 一起形成3 至8員環。 本發明其他具體例包含其中R1為（R2)2n+1-(c)n-之式I化合 物，其中η為1至5之整數；至少一個R2獨立選自由下列所成 之組群：R3-、R3-〇-、化3-(〇〇)-〇_、Κ3υ3·(8 = 〇)、r3 (s〇2) 、（R3)2N-、R3-(S02)-(NR4)-、r3-NH-(S02)-、（R3)2N-(S02)- 、R3-(C=0)-(NR4)-、;其中各 r3 獨乂選自氫及（C^C：4)烷基所成之組群；其中各R3可視情況 經1至3個獨立選自鹵基、羥基、胺基、_CN、烷基、 (Ci_C4)燒氧基、（Ci-c4)烷基 _NH …[(Ci_c4)烷基]2·Ν-、 (C6eClG)方基、（C3-C7)環燒基、（Ci-Cn))雜芳基及（Ci-Cn))雜 %基所成之組群之取代基取代；且其中該R3可視情況與該 R4 一起形成3至8員環。 84222.doc -30- 200406407 本發明其他具體例包含其中R1為（R2)2n+1-(C)n-之式I化合 物’其中η為1至5之整數；且各R2獨立選自由氫、鹵基、 (C^CU)烷基、R3·及r3_〇_所成之組群。 本發明其他具體例包含其中Ri為（R2)2n+1_(c)n_之式〗化合 物’ η為1至5之整數，較好1或2 ; R2獨立選自由 R3-、R3-0-、（r3)2N-、R3_s_、、 R3-(S02)_、R3-(S〇2)-(NR4)_、R3-NH-(S02)_、（R3)2N-(S〇2)-、R3-(c=〇hnr4)-、r3-(c=o)-〇_、r3-0-(C==0)及 R3_(c=0)- ;及 各R3獨立選自下列所成之組群：氫、（Ci-C4)烷基、（C6_Cl〇) 方基、（C3_C?)環烷基、（Ci-Cn))雜芳基及（cvCio)雜環基； 其中各R3可視情況經1至3個獨立選自鹵基、羥基、胺基 、-CN、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷基-NH-、 [(CVC4)燒基]2善、（c6-c1())芳基、（c3-C7)環燒基、（CVCio) 雜芳基及（C^-Cio)雜環基所成組群之取代基取代； 其中該R3 (C6-C10)芳基、（C3_C7)環烷基、（Ci-Ci〇)雜芳基 及壤基各可視情況在可支撐額外取代基之任何 環奴原子上每環經1至3個獨立選自由鹵基、羥基、胺基、 •CN、（CVC4)fe 基、（CVC4)燒氧基、（Cl-C4)垸基-NH_、[(Cl_C4) 烷基]2-n-、（c6-c1())芳基、（CVC7)環烷基、（Ci-Cig)雜芳基 及（Ci-C1G)雜環基所成組群之取代基取代。 本發明其他具體例包含其中以1為之式J化合 物，η為1至4之整數，較好;其中各r2獨立選自由 及κΛο·所成之組群；其中各R3獨立選自氫及（Ci_C4)烷基所 84222.doc -31 - 200406407 成之組群；其中各R3 (Ci_C4)烷基可視情況經獨立選自 (c6-c1())芳基、（C3_C7)環燒基、（Ci_CiG)雜芳基及（Ci_c一雜 環基所成組群之取代基取代。 本發明其他具體例包含其中R1為（R2)2n+i_(c)ir之式〗化合 物，η為1至4之整數，較好1或2;各R2獨立選自由R、及r3_〇_ 所成之組群；其中任何4個該r3為氫且任一個該R3為（Ci_C4) 燒基；其中各R3(Cl_C4)烷基可視情況經1至3個獨立選自

(c6-c1())芳基、（c3_C7)環燒基、（Cl-Ci())雜芳基及（CVCi〇)雜 環基所成之組群之取代基取代。 本發明其哗具體例包含其中η為1至3之化合物；且各R3 獨互選自氫及（CrC4)烷基所成之組群；其中各R3 (Q-C4)烷 基可視情況經1至3個獨立選自鹵基、羥基、胺基、-Cn、 (Ci-C4)烷基、（Ci-CU)烷氧基、（CVC4)烷基 _NH-、[(Ci-C4) 燒基]2·Ν-、（C6-C1G)芳基、（C3-C7)環烷基、（Cl-C1())雜芳基 及（CrC^o)雜環基所成之組群之取代基取代。 "本發明其他具體例包含其中η為1至3之式I化合物；且各0 R3獨立選自氫及（Ci-CO烷基所成之組群；其中至少一個R3 (CVC4)燒基可視情況經鹵基、經基、胺基、_CN、（Ci:4) 烷基、（cvc4)烷氧基、（CVC4)烷基 _NH_、[(CVC4)烷基] 、（C6-C1())芳基、（C3-C7)環烷基、（Ci-CnO 雜芳基及（CrCio) 雜環基所成之組群之取代基取代。 本發明其他具體例包含其中η為1或2之式I化合物；真各 R3獨立選自氫及（Ci-CJ烷基所成之組群；其中至少一個R (CVCU)烷基經（Ci-CJ烷氧基、（CVC4)烷基-NH-或[(Ci-C4) 84222.doc -32- 200406407 烷基]2_n_取代。 本發明其他具體例包含式i化合物其中至少一個該R3基 為（C6-C1G)芳基、（C3_C7)環烷基、（CVCM雜芳基或（CVCio) 雜環基；其中該R3 (C6-C10)芳基、（c3-c7)環烷基、（(VChO 雜♦基及（C i -C10)雜環基各可視情況在可支撐額外取代基 之任何環碳原子上經1至3個獨立選自_基、羥基、胺基、 -CN、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（CVQ)烷基·ΝΗ_、[(CVC4) 燒基]2善、（C6-C1G)芳基、（C3-C7)環烷基、（C^Cw)雜芳基 及（Ci-CiG)雜環基所成組群之取代基取代。 更好R1為（CVC4)烷氧基（Cl-C4)烷基，最好R1為乙氧基乙 基或甲氧基乙基。 本發明更佳化合物包含式I化合物，其中X為，γ為 ;R1為（R2)2n+1-(C)n-，11為！；各以獨立選自由氫及（Ci_C4) 烷基所成之組群；其中至少一個r2(Ci-C4)烷基係經（Ci_C4) 坑氧基、（CVC4)燒基-NH-或[(CVC4)燒基]2_N_取代。 本發明其他較佳化合物包含其中又為; A為視情況經取 代心苯基；Y為-〇·; B為视情況經取代之蜊唑基；G為視情 況經取代之（Ci-C6)烷基、苯基、吡啶基、吡畊基或嗒畊基 ·，R1為（R2)2n+1-(c)n-，瞒i ;各汉2獨立選自由氫、（CVC4) 烷基、R _及R3-〇-所成之組群；且各R3獨立選自由氫及 (c^c：4)烷基所成之組群；其中一個r3(Ci-C4)烷基視情況經 (CrC4)烷氧基取代；較好其*R3(Ci_C4)烷基未經取代。 本發明其他化合物包含其中乂為 ; A為視情況經取代之 苯基，Y為-Ο-，B為视情況經取代之蜊哚啉基；G為視情況 84222.doc -33 - 200406407 經取代（（CrC6)燒基、苯基、吡啶基、吡畊基或嗒畊基； R1為（R2)2n+1_(C)n-，;各&2獨立選自由氫、（CVC4)烷基 、R -及R -0·所成之組群；且各R3獨立選自由氫及 烷基所成之組群；其中一個“（(：1<4)烷基視情況經（Ci_C4) 烷氧基取代；較好其*r3(Ci_C4)烷基未經取代。 本發明其他化合物包含其中乂為A為視情況經取代之 苯基；Y為-0- ; -Y-B-G基係選自下列所成組群之基：

，、中G為（C^-C：6)烷基、苯基、吡啶基、吡畊基或嗒p井基； R為（R )2n+1-(c)n-，1!為丨；各1^2獨立選自由氫、（Ci-c4)烷基 、R3-及R3-〇_所成之組群；且各R3獨立選自由氫及（Ci-C4) 烷基所成之組群；其中一個！^((：：1-(：4)烷基視情況經（Ci-C4) 烷氧基取代；較好其中R3(Cl_C4)烷基未經取代。 本發明其他化合物包含其中乂為-〇_; A為視情況經取代之 苯基；Y為-0-; B為視情況經取代之2_吡咯啉基、3-吡咯啉 84222.doc •34- 200406407 基、咪唑基、2-咪峻琳基、2_吡峻琳基或3Η-吲哚基；G為 視情況經取代之（C^CJ烷基、苯基、吡啶基、吡畊基或嗒 畊基；R1為（R2)2n+1-(C)n-，η為1 ;各R2獨立選自由氫、（CVQ) 统基、R3-及R3-〇-所成之組群；且各R3獨立選自由氫及 (q-C4)烷基所成之組群；其中一個r3(Ci-C4)烷基視情況經 (C^C：4)烷氧基取代；較好其中r3(Ci-C4)烷基未經取代。 本發明其他化合物包含其中X為A為視情況經取代之 苯基；Y為-〇- ; B為四唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或三 峻基；G為視情況經取代之（CrC6)烷基、苯基、吡啶基、吡 呼基或嗒畊基；及R1為（R2)2n+1_(C)n_，福！；各!^獨立選自 由氫、（Ci-C4)燒基、R3-及R3_0-所成之組群；且各R3獨立選 自由氫及（CrC4)烷基所成之組群；其中一個r3 (Ci-c4)烷基 視情況經（CrC4)烷氧基取代；較好其*r3(Ci-C4)烷基未經 取代。 本發明其他化合物包含其中X為—Ο—; A為視情況經取代之 苯基；Y為-〇- ; -Y-B-G基係選自下列所成組群之基··

G為視情況經取代之（CrC6)烷基、苯基、吡啶基 '吡畊基或 塔畊基；及R1為（R2)2n+i-(C)n_，η為1 ;各&2獨立選氫、 84222.doc -35- 200406407 (Ci-CJ烷基、R3-及R3-0-所成之組群；且各R3獨立選自由氫 及（CrCd烷基所成之組群；其中一個R'CrCO烷基視情況 經（Ci-C4)燒氧基取代；較好其中R3(Ci_c4)燒基未經取代。 本發明其他化合物包含其中X為-〇-; A為視情況經取代之 苯基；Y為-0- ; -Y-B-G基係選自下列所成組群之基：

G為視情況經取代之（C1 - C6)纟元基、冬基、p比淀基、p比哨基或 嗒畊基；及R1為（R2)2n+l-(C)n-，η為1 ;各R2獨立選自由氫、 (C1-C4)燒基、R3-及R3-〇-所成之組群；且各R3獨立選自由氫 及（C1-C4)燒基所成之組群；其中一個尺3((^_〇4)燒基視情況 經（CVC4)燒氧基取代；較好其中R3(cvc4)烷基未經取代。 本發明最佳化合物包含其中X為A為視情況經取代之 本基，Y為-Ο- ; B為1H-4峻基、2H_4丨峻基或苯并咪峻基； G為視情況經取代之（C^C：6)烷基、苯基、吡啶基、吡喷基或 塔畊基；及R1為（R2)2n+1-(C)n-，η為1 ;各r2獨立選自由氫、 (Ci-C4)燒基、R3-及R3-〇_所成之組群；且各R3獨立選自由氫 及（C!-C4)烷基所成之組群；其中一個尺、。/#)烷基視情況 經（CrC4)烷氧基取代；較好其*R3(Ci_C4)烷基未經取代。 本發明其他化合物係選自下列所成之組群： 5-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-5_基氧基）苯氧基卜5-(2_甲氧基_ 乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 84222.doc -36- 200406407 5-(2-甲氧基-乙基）-5·[4-(1-吡啶-2-基-1H-啕唑-5-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(1-苯基-1H-蚓唑-5-基氧基）-苯氧 基]-嘧啶-2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[ 1-(5-硝基-吡啶-2-基）_1H-喇唑 -5-基氧基]-苯氧基}-喊淀-2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(5-胺基-吡啶-2-基）-1Η-喇唑-5-基氧基]苯氧基} -5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(1-甲基-1H-啕唑-5_基氧基）_苯氧 基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-[4-(1-乙基-1H-4丨唆-5-基氧基）苯氧基]_5·(2_甲氧基-乙 基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(2-#至基-乙基）·1Η-吲吐_5_基氧基]-苯氧基卜5-(2- 甲氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三酮； 5·{4-[1-(2-羥基-丙基）-1Η-吲唑-5-基氧基]-苯氧基卜5-(2- 甲氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三酮； 5-{4-[1-(2_乙氧基-乙基）-1Η-吲唑-5-基氧基]-苯氧基} -5-(2_甲乳基-乙基）_p密淀-2,4,6-三@同； 3_(5_{4_[5_(2_甲氧基-乙基）_2,4,6_三氧代六氫，淀_5_基 氧基]-苯氧基^丨峻-1-基）丙腊； 5-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基氧基）·苯氧基卜5_(2_甲氧基_ 乙基）-嘧啶-2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基·乙基嘧啶_2_基_111_吲唑_5_基氧基)_ 苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 84222.doc -37- 200406407 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(l-吡畊·2-基-1H-吲唑-5-基氧基)· 苯氧基]-峻淀·2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(1-吡啶-3-基-1Η-啕唑-5-基氧基)-苯氧基]-喊淀-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基氧基)-苯氧基]-喊淀-2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基）-111-吲唑-5-基氧基]-苯氧基}

-5-(2 -甲氧基-乙基）-。密淀-2,4,6_三嗣； 5-(2_甲氧基-乙基）-5-·[4-(1-塔叫^3-基-1H-4丨峻-5-基氧基)-苯氧基]--喊咬-2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(4-氟-苯基）-11^5丨唑-5-基氧基]-苯氧基}-5-(2_甲 氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[1_(6-甲基-外(：淀-3-基）-111^5丨吐 -5-基氧基]-苯氧基}-p密淀- 2,4,6-三鋼； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-5·基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(5-氟-吡啶-2-基）-111-吲唑-5-基氧基]-苯氧基} -5-(2-甲氧基-乙基）_嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4_(1-喊嗓-4-基-111"^引峻-5_基氧基)_ 苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲乳基-乙基）-5-{4-[1-(6-甲氧基-?比淀-3-基）-111-41 唑-5-基氧基]·苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(3•氟-苯基）-1Η-吲唑-5-基氧基]-苯氧基}-5-(2-甲 氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 84222.doc -38- 200406407 6·(Μ4·[5_(2_甲氧基乙基）_2,4,6_三氧代-六氫4淀_5_基 氧基]-苯氧基丨嗅基）、於驗腈； 4- (5-{4-[5·(2-甲氧基-乙基）_2,4,6_三氧代_六氫n5_基 氧基]-苯氧基}吲唑-1-基腈； 5- {4-[1-(5-氯-峨淀_2_基）_m•⑼唑基氧基]•苯氧基} -5-(2-甲乳基_乙基）密淀_2,4,6-三酮； 5-{4-[1-(2-氯苯基）_1H饲唑冬基氧基]_苯氧基卜5你甲 氧基-乙基）-嘧咬_2,4,6-三_ ; _(5_{4-[5-(2-甲氧基-乙基）_2,4,6_三氧代_六氫_鳴唆 氧基]-苯氧基丨唆-1-基），爷猜； .基 ;-{4-[1-(3-氟-吡啶-2-基）-1H-吲唑_5-基氧基]•笨 氣基} -5-(2-甲氧基-乙基）密咬_2,4,6-三酮； 5-(2_甲氧基-乙基）-5-{4-[i-(2-甲基_，比啶_4_基）_lt^卜 -5_基氧基]•苯氧基}_p密淀_2,4,6_三酮； 1 5-{4-[l-(4-氟-苯基）·1Η、吲唑_5_基氧基]_苯氧基卜 氧基-乙基）-口备淀_ 2，4，6 -二§同； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[卜(2-甲氧基_吡啶_4_基）_ΐκ 峻-5_基氧基]•苯氧基}_u密咬_2,4,6_三嗣； 丨 5-(2·乙氧基·乙基）-5-{4_[卜(4_氟-苯基）·1Η•吲唉 _基氣 基]•苯氧基}•喊淀-2,4,6·三酮； 5·(5-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三氧代·六氫·嘧啶 氧基]_苯氧基丨唑-1-基）-菸鹼腈； & 5-{4_[i-(2-一甲胺基比淀_3·基）_ιη·哨唾_5·基氧義 氧基}·5-(2 -甲氧基-乙基）密咬-酌· 來 84222.doc -39. 200406407 2-(5·{4_[5_(2·甲氧基-乙基）-2,4,6-三氧代-六氫-嘧啶-5-基 氧基]-苯氧基}吲唑-1-基）_芊腈； 5-(2-甲氧基-乙基）_5_{4-[1-(四氫吡喃·4_基）-1Η-峭唑-5-基氧基]-苯氧基}-嘧啶_2,4,6_三酮； 5-{6-[1-(4 -氣-苯基）-ΐΗ-β丨咬-5-基氧基]比淀-3-基氧基} -5-(2·甲氧基-乙基）_嘧啶-2,4,6_三酮； 5_[4_(2-異丙基_2H-W唑_5_基氧基）-苯氧基]-5-(2_甲氧基- 乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 4- (5-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三氧代-六氫-嘧啶-5-基 氧基]-苯氧基}吲唑-1-基）-苄腈； 5_(2_甲氧基-乙基）_5·[4-(2-吡啶-2-基-2H-啕唑-5-基氧基)-苯氧基]•喃淀-2,4,6·三酮； 5- (2-甲氧基-乙基）·5-[4-(2-苯基-2Η-吲唑-5-基氧基）-苯氧 基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5_(2_甲氧基-乙基）_5-[4-(2_甲基-2H-W唑-5-基氧基）-苯氧 基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-[4-(2_乙基-2H_W唑-5-基氧基苯氧基>5_(2·甲氧基·乙 基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5_{4-[2-(2-羥基-2-甲基-丙基>2Η_吲唑_5_基氧基ρ苯氧 基}_5-(2-甲氧基-乙基）_u密淀_2,4,6_三酮； 5·{4-[2-(2-乙氧基-乙基）_2H_^唑基氧基苯氧基} -5-(2-甲氧基-乙基）-u密淀·2,4,6-三酮； 5-[4-(2-異丁基-2Η-吲唑-5-基氧基）_苯氧基卜5-(2-甲氧基_ 乙基）-嘧啶-2,4,6_三酮； 84222.doc -40- 200406407 5-(2_甲氧基-乙基）-5_[4_(2-吡啡-2-基-2H-W唑-5-基氧基)_ 苯氧基]-嘧啶_2,4,6-三酮； 5-(2_甲氧基-乙基）_5-[4-(2^比淀_3_基-2Η-Θ丨峻-5_基氧基)_ 苯氧基]-嘧啶-2,4,6·三酮； 5-{4-[2-(6_氯-吡啶-3-基）-2Η-吲唑-5-基氧基]-苯氧基} -5-(2-甲氧基-乙基）·响淀_2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(2-塔呼-3-基-2H-啕唾-5-基氧基)_ 苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2_甲氧基·乙基）-5，[4_(2_吡啶-4-基-2H-W唑-5-基氧基> 苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2·甲氧基-乙基）_5_{4_[2-(6甲基·吡啶_3_基）·2Η_吲唑 -5-基氧基]-苯氧基}-嘧啶__2,4,6-三酮； 5-{4-[2-(5-氯-吡啶-2-基）-2Η-吲唑-5-基氧基]-苯氧基} -5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5_[4_(2-嘧啶-4-基-2H一丨唑·5-基氧基)_ 苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5- {4_[2-(5_氟·吡咳：_2_基）-2Η4丨唑_5_基氧基]-苯氧基} _5-(2_甲氧基-乙基）嘧啶_2,4,6-三酮；及 6- (5·{4-[5-(2-甲氧基乙基）_2,4,6-三氧代-六氫喃淀士基 氧基l·苯氧基}吲唑-1-基）_菸鹼腈；或 其醫藥可接受性鹽。 本發明較佳化合物係選自下列組群： 5:(2·甲氧基-乙基）.5_[4_(14淀_2_基备射_5_基氧勒· 苯氧基]^密淀-2,4,6-三_ ; 84222.doc -41- 200406407 5-{4·[1-(4-氟-苯基）-1Η-吲唑-5·基氧基]-苯氧基}-5-(2-甲 氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4-(2-吡啶-2·基-2H-W唑·5-基氧基)-苯氧基]-嘧啶_2,4,6-三酮； 5_{4-|>(6-氯-吡啶-3-基）-111-吲唑-5-基氧基]-苯氧基} •5-(2_甲氧基-乙基）-嘧咬_2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）·5·[4-(1-嗒畊-3-基-2Η·峭唑-5-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2,4,6·三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5，[4·(2-嗒畊_3_基-2Η-嘀唑-5-基氧基)-苯氧基]嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5_{4-[1_(6_甲基-吡啶-3-基）-1Η-<唑 _5_基氧基;μ苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2_甲氧基-乙基）-5_{4-[2-(6-甲基-峨啶·3·基）-1Η-啕唑 _5_基氧基]-苯氧基}-ρ密淀_2,4,6-三酮； 5-(2_甲氧基-乙基）·5_[4-(2-嘧啶_4_基-2H-W唑_5_基氧基)-苯氧基]-嘧啶·2,4,6-三酮； 5_{4·[2·(5_氟-峨啶-2-基）-2Η·Μ卜坐-5-基氧基]苯氧基} -5_(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4_[1·(6-甲氧基_峨啶小基）_2Η_啕 唑-5_基氧基]-苯氧基}-嘧啶_2,4,6_三酮； 5- {4-[1-(3-氟-苯基）-111_吲唑-5-基氧基]-苯氧基}_5-(2-甲 氧基-乙基）-喊淀-2,4,6·三酮； 6- (5-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）_2,4,6-三氧代_六氫_嘧啶_5_基 氧基]-苯氧基丨唑-2-基）-菸鹼腈； 84222.doc -42- 200406407 6-(5_{4-[5·(2·甲氧基-乙基）-2,4,6-三氧代-六氫·嘧啶_5_基 氧基]-苯氧基}吲唑-1-基）-菸鹼腈； 3_(5-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三氧代·六氫_密淀_5_基 氧基]-苯氧基丨啕唑—丨-基苄腈；及 5_(2_乙氧基-乙基）-5-{4-[1-(4•氣-苯基）_ih_w丨吨-5 -基氧 基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6·三酮；或 其醫藥可接受性鹽。 本發明又有關處置哺乳類（包含人類）之選自下列病況之 醫藥組合物：結缔組織疾病、發炎疾病、免疫/過敏疾病、 感染疾病、$吸道疾病、心臟血管疾病、眼部疾病、代謝 疾病、中樞神經系統（CNS)疾病、肝/腎疾病、再生之健康 疾病、胃疾病、皮膚疾病及癌症及其他以金屬蛋白酶活性 為特徵之其他疾病，該組合物包括有效處置量之式〗化合物 或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載體。 本發明又有關用以處置哺乳類（包含人類）之可藉抑制基 質金屬蛋白酶而處置之病況之醫藥組合物，包括有效處置 量之式I化合物及醫藥可接受性載體。 本發明又有關於哺乳類（包含人類）中抑制基質金屬蛋白 酶之方法，包括對該哺乳類投予有效量之式I化合物。 本發明又有關處置哺乳類（包含人類）之選自下列病況之 方法：結缔組織疾病、發炎疾病、免疫/過敏疾病、感染疾 病、呼吸道疾病、心臟血管疾病、眼部疾病、代謝疾病、 中樞神經系統（CNS)疾病、肝/腎疾病、再生之健康疾病、 胃疾病、皮膚疾病及癌症及其他以基質金屬蛋白酶活性為 84222.doc •43- 特徵之其他疾病，該方法包括對該哺乳類（包含人類）投予有 效處置I之式I化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明又有關於哺乳類（包含人類）中抑制基質金屬蛋白 酶或與基質降解有關之其他金屬蛋白酶之方法，包括對該 哺乳類投予有效量之式I化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明又發現可鑑定出具有不同金屬蛋白酶活性（較妤 為MMP-13抑制活性）之式I抑制劑。本發明明已鑑定出之一 读較佳式I抑制劑可選擇性抑制MMP_ 13優於抑制MMP-1者 。本發明化合物亦對已知為毒蛇金屬内肽酶（repr〇lysins)如 TACE及凝集g每之相關酵素類帶有選擇性。本發明人已鑑定 出之另一類較佳式〗抑制劑包含可選擇性抑制MMp_13優於 抑制MMP-1及MMP-14者。本發明人已鑑定出之另一類較佳 式I抑制劑包含可選擇性抑制MMP-13優於抑制MMP-1及12 者。本發明人已锻定出之另一類較佳式I抑制劑包含可選擇 性抑制MMP-13優於抑制MMP-1、12及14者。本發明人已鑑 足出之另一類較佳式I抑制劑包含可選擇性抑制 於抑制MMP-丨、2、3、7、9及14者。本發明最佳化合物可 選擇性抑制MMP-13優於抑制MMP-1、2、3、7、9及14任兩 種或多種及哺乳類毒蛇金屬内肽酶。 本發明又有關一種處置哺乳類個體中特徵為關節軟骨破 壞义類型之醫藥病況之方法，該方法包括對患有該病況之個 體投予處置有效量之適當經取代之嘧啶_2,4,6•三酮，其中該 週當經取代之嘧啶·2,4,6_三酮展現：ICWMMp_l3 Κ5〇之比例約50 ;及ii} mmP-14 IC5()/MMP-13 IC5()之比例約 84222.doc • 44- 200406407 50 ;其中該MMP-l IC50係藉重組ΜΜΡ-l分析所測量；其中 該MMP-13 IC50各藉重組MMP-13分析所測量；且其中該 MMP-14IC5G各藉重組MMP-14分析所測量。 本發明又有關一種處置哺乳類個體中特徵為關節軟骨破 壞之類型之醫藥病況之方法，該方法包括對患有該病況之 個體投予處置有效量之適當經取代之嘧啶-2,4,6-三酮，其中 該適當經取代之嘧啶-2,4,6-三酮展現：iii) MMP-12 IC5〇/MMP-13 IC5〇之比例約50;其中該MMP-12 IC50係藉重 組MMP-12分析所測量·；且其中詨MMP-13 IC5〇各藉重組 MMP-13分析所測量。 本發明又有關一種處置哺乳類個體中特徵為關節軟骨破 壞之類型之醫藥病況之方法，該方法包括對患有該病況之 個體投予處置有效量之適當經取代之嘧啶-2,4,6-三酮，其中 該適當經取代之嘧啶-2,4,6-三酮展現：iv) MMP-2 IC5〇/MMP-13 IC50之比例約 50;及 v) MMP-3 IC5〇/MMP-13 IC5〇之比例約 50; vi) MMP-7 IC5〇/MMP-13 IC5〇之比例約 50 ;&vii) MMP-9 IC50/MMP_13 IC50之比例約 50;其中該 MMP-2 IC5〇係藉重組MMP-2分析所測量；其中該MMP-3 IC5G各藉重組MMP-3分析所測量；其中該MMP-7 IC5G各藉重 組MMP-7分析所測量；其中該MMP-9 IC5〇各藉重組MMP-9 分析所測量；且各該MMP-13 IC5G各藉重組MMP-13分析所 測量。 本發明又有關一種處置哺乳類個體中特徵為關節軟骨破 壞之類型之醫藥病況之方法，該方法包括對患有該病況之 84222.doc -45- 200406407 個體投予處置有效量之適當經取代之嘧啶-2,4,6-三酮，其中 該適當經取代之嘧啶-2,4,6-三酮展現MMP-13 ICm小於約 100 nM，較好小於約50 nM ;更好小於約20 nM。 本文所用之“處置”代表逆轉、舒緩、抑制該名詞所應用 之疾病或病沉之發展或預防其發展。本文所用之“處理，，代 表上述所述“處置”之相同定義。 本文所用之“結缔組織疾病，，代表外傷關節損傷後之退化 軟骨損失、骨關節炎、骨質疏鬆症、配吉氏（Paget，s)疾病、 人工關節植入物鬆脫、.牙週疾病及齒齦炎。 本文所用$ “關節軟骨破壞”代表導致關節軟骨破壞之結 缔組織疾病’較好為關節損傷、反應性關節炎、急性焦鱗 酸鹽關節炎（假痛風）、牛皮癖關節炎、或幼年風濕性關節炎 ，更好為骨關節炎。 本文所用之“發炎疾病，，代表如風濕性關節炎、黏連性脊 椎炎、牛皮癖關節炎、牛皮癬、軟骨鈣鹽沉著、痛風、發 炎性腸疾病、結腸潰瘍、科隆氏（Crohn’s)疾病、纖維肌痛 及惡質病等疾病。 本文所用之“免疫/過敏疾病”代表如器官移植毒性、過敏 反應、過敏接觸性過度反應、自動免疫疾病如與肉芽腫發 炎/組織再造有關之該等疾病（如氣喘）、免疫抑制及類肉瘤 等疾病。 “感染疾病”包含由病毒、細菌、真菌或分枝桿菌感染所 #1卵之疾病’本文所用代表如敗血性關節炎、aids、發燒 ;Pdon疾病、重症肌無力、瘧疾、敗血病、血液動力學休 84222.doc -46- 200406407 克及敗血性休克等疾病。 本文所用之“呼吸道疾病，，代矣 代表反性窘迫肺疾病（包含氣 腫）、急性呼吸道壓力徵候群、 乳而、氧過多肺胞損傷及自 發性肺纖維化及其他纖維化肺& 本文所用之“心臟血管疾病，，彳^本 、 &伏两代表如動脈硬化包含動脈硬 化疲破裂，主動脈瘤句本Η宣却、< 王勅脈&包“复邵王動脈瘤及腦主動脈瘤；充 血性心臟衰肌及腦梗塞；中風；腦絕血；凝集及急 性期反應；左心、室擴大；絕血後再灌注損傷，·血管纖維瘤 ;血管瘤；及再阻塞等.疾病。 本文所用之目艮疾病Α表如迷走血管形成、眼血管形成 眼發火、圓椎型角膜、休格連氏⑸。㈣A)徵候群、近視 ^腫瘤、角膜移植排斥、角膜損傷、新血管青光眼、角 膜潰瘍、角膜結瘢、瘢退化（包含“年齡相關瘢退化（armd)，， 包含濕態及乾態兩者）、增生性玻璃视網膜病及早熟視網膜 病寺疾病。 本文所用之“代謝疾病”代表如糖尿病（包含非胰島素相 關糖尿病、糖尿病視網膜病、胰島素抗性、糖尿病性潰瘍） 寺疾病。 本文所用之“中樞神經系統，，(CNS)代表如頭部外傷、脊椎 才貝傷、中樞神經系統之發炎疾病、神經退化疾病（急性及慢 性）、阿玆海莫氏（Alzheimer’s)疾病、神經系統之脫髓疾病 、予 丁頓（Huntington，s)疾病、帕金森氏（parkinson，s)疾病、 末梢神經疾病、疼痛、腦肌血管病、抗痴呆或辨識力增進 、肌萎縮侧索硬化、偏頭痛、抑鬱及厭食症等疾病。 84222.doc -47- 200406407 本文所用之“肝/替#、， ^ a叛病’代表如腎徵候群如絲球體腎炎及 同之血g求疾病、蛋白尿、肝硬變及間質腎炎等疾病。 本又所用〈#生性健康疾病，，代表如子宮内膜異位、避 孕(男1·生/女f生)、痛-、功能不全之子宮出血、胚胎膜之早 熟破裂及墮胎等疾病。 本又所用 < 胃疾病，，代表如結腸接通術及胃潰癌等疾病。 本文所用之“皮膚疾病，，代表如皮膚老化、壓力瘡、牛皮 癖、&療、皮；|炎、H射損傷、組織潰瘍、十二指腸潰瘍 、流行性水泡、異常傷口癒合（局部及口腔調配物）、灼傷及 鞏膜炎。 _ 本文所用之癌症代表如實心腫瘤癌症包含結腸癌、乳 癌、肺癌及前列腺癌、腫瘤侵入、腫瘤生長腫瘤遷移、口 腔及咽癌（唇、舌、嘴、咽喉）、食遒、胃、小腸、大腸、直 腸、肝及膽通道、胰、喉、肺、骨、結缔組織、皮膚、子 宮頸、子宮内膜肥大、卵巢、睪丸、膀胱、腎及其他泌尿 組織、眼腦及中樞神經系統、甲狀腺及其他内分泌腺、亨 丁頓疾病、非-f 丁頓淋巴瘤、多發性骨髓瘤及造血惡性病 包含白血病及淋巴瘤包含淋巴細胞、腺細胞及單細胞之惡 質性。 本發明目的又包含同位素標記之化合物，其與式J所述者 相同，但事實上一或多個原子係經具有原子量或原子序不 同於天然界所見之一般原子量或原子序之原子所置換。可 併入本發明化合物之同位素實例包含氫、碳、氮、-0_、磷 、氟及氯之同位素，分別如2H、3H、13c、14c、15N、180、 84222.doc -48- 200406407 〇、、p、32p、35s、18R36c卜含有前述同位素及/或其他 原子之其他同位素之本發明化合物、其前藥及該化合物或 琢則藥<醫藥可接受性鹽在本發明範圍内。本發明之某些 同=素標記之化合物，例如其中併入有放射性同位素如4 及14 C <孩等化合物可用於藥物及/或受質組織分布分析。氚 化亦即Η及H4亦即14C同位素對製備及可偵測性之容易 性而言特佳。再者，具有較重同位素如氘亦即化之取代作 用可獲彳于因較大代謝安定性產生之某種治療優點，例如增 加體内半生期或減少之劑量需求，且因此在某些環境下較 佳。本發明式-1之同位素標記之化合物及其前藥一般可進行 下列反應圖及/或實例及製備例中所揭示之程序，藉易獲得 之同位素標記試劑替代非同位素標記之試劑而製備。 本發明又包含含有式I化合物前藥之醫藥組合物。本發明 又包含處置或預防可藉抑制基質金屬蛋白酶或抑制哺乳類 毒蛇金屬内肽酶而處置或預防之疾病之方法，包括投與式I 化5物之别藥。具有游離胺基、醯胺基、獲基、橫酿胺或 务:基之式I化合物可轉化成前藥。前藥包含其中胺基酸殘基 或兩個或多個（如2、3或4個）胺基酸殘基之聚肽係經肽鍵共 價鍵結至式I化合物之游離醯胺基、胺基、羥基或羧酸基之 化合物。該胺基酸殘基包含2〇種天然胺基酸（一般以三個字 母符號表示）且亦包含4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸 、demosine 、isodemosine、3-甲基組胺酸、白纈胺酸、冷·丙胺酸、 胺基丁酸、瓜胺酸、高胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺 酸楓。前藥亦包含其中碳酸酯、胺基鉀酸酯、醯胺及烷基 84222.doc -49- 200406407 酯經由羰基碳前藥側鏈共價鍵結至式I之上述取代基之化 合物。前藥亦包含式I化合物之二聚物。 熟知本技藝者將了解本發明化合物可用於處置各種疾病 陣列。熟知本技藝者亦將了解當使用本發明化合物處置特 定疾病時，本發明化合物可與各種既有用以治療該疾病之 治療劑組合使用。 就治療風濕性關節炎而言，本發明化合物可與如TNF- α抑 制劑之藥劑組合，如抗-TNF單株抗體（如因氟麥（infliximab) 、D2E7及CDP-870)及TNF受體免疫球蛋白分子（如愛坦瑟 (etanercept))、ICE抑制劑、MEKK1抑制劑、COX_2抑制劑 如瑟羅可希（celecoxib)、羅非可希（rofecoxib)、瓦代可希 (valdecoxib)及愛托可希（etoricoxib);低劑量胺甲噪呤、賴 氟亞胺（lefunimide)、類固醇、葡萄糖胺、軟骨糖胺/硫酸鹽 、卡巴配素（gabapentin)、A-激動劑、IL-1過程及釋出抑制 劑、IL-1受體拮抗劑如Kineret®、CCR-1拮抗劑、經基氯奎 寧、d-青黴胺、酸澄黃素或非經腸道或口服金。 本發明化合物亦可用於與既有用以處置骨關節炎之治療 劑組合使用。適用於組合之藥劑包含標準非類固醇消炎劑 (後文稱為NSAID’s)如比羅西肯（piroxicam)、代羅芬克 (diclofenac)、丙酸如鈉普森（naproxen)、氟必普芬 (flubiprofen)、分普芬（fenoprofen)、酮普芬（ketoprofen)及異 丁苯丙酸、分納酸酉旨（fenamates)如美分納酸（mefenamic acid)、消炎痛（indomethacin)、舒淋達（sulindac)、阿帕酮 (apazone)、吡唑酮如苯基丁腙、水楊酸酯如阿斯匹靈、 84222.doc -50- 200406407 COX-2抑制劑如瑟羅可希（celecoxib)、瓦代可希（valdecoxib) 、帕拉可希（paracoxib)、愛托可希（etoricoxib)及羅非可希 (rofecoxib)、、鎮痛劑、類固醇、葡萄糖胺、軟骨糖胺/硫 酸鹽、卡巴配素（gabapentin)、A-激動劑、IL-1過程及釋出 抑制劑、CCR-1拮抗劑、LTD-4、LTB-4及5-LO抑制劑、p38 激酶抑制劑及關節内療法如皮質留類及玻璃糖酸如玻璃糖 及辛那克（synvisc)。 本發明化合物亦可與抗癌劑組合使用，如内生斯達汀 (endostatin)及血管斯達ί丁（angiostatin)或細胞毒性藥物如愛 利黴素（adriapiycin)、道語黴素（daunomycin)、順-氯胺鉑 (cis-platinum)、愛普塞（etoposide)、配希塔塞（paclitaxel)、 多瑟塔塞（docetaxael)及生物驗如長春新驗及抗代謝劑如胺 甲噪吟。 本發明化合物亦可與心臟血管藥劑組合使用，如#5通遒 阻斷劑（如愛莫地平（amlodipine)及尼非地平（nifedipine))、 脂質降低劑如斯達ί丁（如羅瓦斯達汀（lovastatin)、阿拖瓦期: 達丁（atorvastatin)、普瓦斯達汀（pravastatin)及希瓦斯達$丁 (simvastatin))、腎上腺素能藥物如多厄辛（doxazosin)及特唉 辛（terazosin);纖維酸酯（fibrates)、/3-阻斷劑、Ace抑制劑（如 卡拖皮（captopril)、利辛皮（lisinopril)、法辛皮（fosin〇prii) 、因納皮（enalapril)及奎納皮（quinaprill))、血管擴張劑_2受 體结抗劑如羅舒坦（losartan)及愛貝舒坦（irbesartan);確酸職 、CCB’s、利尿劑如代及塔利（digitalis)及血小板凝集抑制劑 。本發明化合物亦可與瘢破裂預防劑組合使用如斯達汁、 84222.doc -51 - 200406407 利梭美（zithromax)、NSAIDs包含阿斯匹靈、肝素、巫拉法 凝（urarfarin)、愛希麥（abciximab)、TPA及血小板抑制劑。 本發明化合物亦可與中風處置劑組合使用，如NIF、NHEI，s 及CCRIR拮抗劑。 本發明化合物亦可與CNS藥劑組合使用，如抗抑鬱劑（如 絲多淋（sertraline))、抗-帕金森氏藥物（如代普苓（deprenyl) 、卡巴多巴（carbadopa)、L-多巴、多巴胺受體激動劑如羅批 口坐（ropinirole)、普葛來（pergolide)及派米配唆（pramipexole) ;MAOB抑制劑如塞羅格林（selegiline)及拉塞格林 (rasagiline)、兒茶酚-0-甲基轉移酶抑制劑如拖卡酮 (tolcapone)、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮 抗劑、於驗激動劑、NK-1抑制劑、多巴胺激動劑及神經元 氮氧化物合成酶之抑制劑）及抗-阿茲海默症藥物如多尼配 奇（donepezil)、塔西寧（tacrine)、COX-2抑制劑、普戊醯非 荼（propentofylline)或美托分納（metryfonate)。 本發明化合物亦可與骨質疏鬆症藥物組合使用，如鹵羅芬 (roloxifene)、多羅芬（droloxifene)、來索法希分（lasofoxifene) 或法梭麥（fosomax)及免疫抑制劑如FK-506及雷帕黴素 (rapamycin) 0 本發明化合物亦可與可用於處置呼吸道疾病之藥物組合 使用，如PDE-IV抑制劑、類固醇如氟替卡松（fluticasone)、 催埃希諾酮（triamcinolone)、布代松耐（budesonide)、布代松 耐及貝羅美沙松（beclomethasone)、抗膽驗能劑如愛普托平 (ipratropium)、擬交感神經劑如沙美托醇（salmeterol)、阿普 84222.doc -52- 200406407 特醇（albuterol)及索潘尼（Xopenex)、減充血劑如非索分淀 (fexofenadine)、羅塔淀（loratadine)及瑟催呼（cetirizine);白 三晞拮抗劑如茶非鹵飢（zafirlukast)及莫特鹵訊（motelukast) ;及肥大細胞安定劑如奇鹵酮（zileuton)。 本發明化合物亦可與可處置皮膚疾病之藥劑組合使用， 如催替素（tretinoin)、異催替素（isotretinoin)、類固醇如可體 松（cortisone)及莫美他松（mometasone)、抗生素如四環素、 抗真菌劑如羅替美唆（clotrimazole)、米康唆（miconazole)及 氟康唑（fluconazole)及PDE-IV抑制劑。 本發明化舍物亦可與可處置糖尿病之藥劑組合使用，如 胰島素，包含人類或人類化胰島素及吸入之胰島素、醛糖 還原酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、抗糖尿病藥物如 雙胍如美氟明（metformin);奇塔腙（glitazones)、糖菩酶抑制 劑如阿拉伯糖、績S&尿素如奇美比賴（glipizide);及塞唆淀 二酮如皮葛塔腙（pioglitazone)、羅西葛塔腙（rosiglitazone) 及脫葛腺（trogliazone)。較佳之組合可用以治療糖尿病之副 作用如視網膜病、腎病及神經疾病，較好為視網膜病。 【實施方式】 下列反應圖說明本發明化合物之製備。除非另有說明， 反應圖及後述描述中之X、A、Y、B、G、R1、R2、R3、R4 、R5、R6、R7、R8及R9各如前述定義。 84222.doc -53- 200406407 反應圖1

v

,Χ—A—丫— B—G

H 84222.doc -54- 200406407 〇

84222.doc νι

200406407

84222.doc -56- 200406407

84222.doc -57- 200406407 圖 應 反 XIA——Μ

P X—A—γ.

XVI % IB —

-G X*—A——Y,

XV

»B

G 84222.doc -58 XIX200406407 反應圖6

XVIII 84222.doc -59- XXV200406407 反應圖7 Ρ /Β(οη)2 Χ-Α 丫一B一P / Η XXIV + y Ρ\

X—Α—丫一 Β-Ρ2 XXIII y • Ρ

Α-Υ_ Β——Η XXII y Ρ

\χ-Α—Υ-Β——G XXI 84222.doc X，·—A—Υ—Β

G

XX

-60- 200406407 反應圖1代表以兩步驟合成法自式V化合物製備式〗化合 物。參見反應圖1 ’式丨化合物之製備，可使其中。及乙2為離 去基如甲氧基、乙氧基、芊氧基或氯，較好為乙氧基之式v 化合物與式m (H^CONH2)之尿素在強鹼存在下，在極性溶 劑中反應。適錢包含甲氧仙、乙氧仙及甲氧化鐵， 較好為乙氧化鈉。適宜溶劑包含醇(如乙醇)或四氫呋喃，較 好為絕對乙ϋ。前述反應可在⑽t至㈣t之溫度，較 好約50C至約65°C進行。前述反應可進行約15分鐘至約^ 小時。 式1乂化β物可藉使其中L3為離去基如卣基、對_甲苯續酸 氧基（OTs)或甲基續驢氧基（〇Ms)，較好㈣、最好為氯或 溴之式V化合物與式„化合物（亦即式H_x_A_Y_B_G之化合 物）在驗存在下於極性溶劑中反應而製備。適宜溶劑包含二 :基甲醯胺(DMF)、醇(如乙醇)或四氫呋喃’較好為乙醇。 前述反j可在約2Gt至約贼之溫度，較好約赋至約机 進行。前述反應可進行約15分鐘至約16小時。 式v化合物可藉本技藝已知方法製得，如pcT專利公報 W〇 98/58925所述或 Lednicer及 L.A· scher,卷1,第167_277頁）及其參考文獻所回顧之方法製 得。各上述參考公報及中請案併於本文供參考。 式III化。物可商業獲得或可藉本技藝已知方法製得。 式II化口物（H.X-A-Y-B-G)可商業獲得或可藉本技藝已知 方法製得或藉反應圖5所述方法製得。 反應圖2代表以三♦辦人+ 4 [ 〆银口成法自式VI或VII化合物製備式 84222.doc -61 - 200406407 化a物之另方法。參見反應圖2，式I化合物之製備係使 式IX化合物與適宜鹼及適宜…導入劑在溶劑存在下反應。 適且鹼包含氳化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶或三 乙醇胺’較好為氫化鈉。適宜之R1導入劑包含式WL4之化 合物，其中L4為鹵基、對_甲苯磺醯氧基（〇Ts)或甲基磺醯氧 基（〇Ms)，較好為自基，更好為氯或溴；或烷化劑如 Eshenmoser’s鹽、環氧化物或適宜之經取代親電子性吖丁啶 適i ;春劑隨所用驗而異，但可選自N，n_二甲基甲縫胺、 四氫呋喃、乙腈或水。前述反應可在約至約3〇1之溫度 ，較好約20°Q至約25°C進行。前述反應可進行約15分鐘至 約16小時。 式IX化合物可藉式VIII化合物與式in (h2nc〇NH2)之尿 素在強鹼存在下，在極性溶劑中反應而製備。適宜鹼包含 甲氧化鈉、乙氧化鈉及甲氧化鎂，較好為乙氧化鈉。適宜 溶劑包含醇（如乙醇）或四氫呋喃，較好為絕對乙醇。前述反 應可在約2 0 C至約9 0 C之溫度，較好約5 0。〇至約6 5 °C進行 。前述反應可進行約15分鐘至約16小時。 式VIII化合物之製備，可使其中L1及L2為離去基如甲氧基 、乙氧基、苄氧基或氯，較好為乙氧基且其中L3為離去基 如鹵基、對-甲苯磺醯氧基（OTs)或甲基磺醯氧基（〇Ms)，較 好為鹵基，最好為氯之式VI化合物與式π化合物（亦即式 H-X-A-Y-B-G之化合物）在驗存在下，在極性溶劑中反鹿。 適宜驗包含甲氧化鋼、乙氧化鋼、碳酸钾及氫化鋼，較好 為乙氧化鈉。適宜溶劑包含二甲基甲醯胺、醇（如乙醇）或四 84222.doc -62- 200406407 氫吱喃’較好為乙醇。前述反應可在約20〇c至約9〇t之溫 度，較好約50°C至約70°c進行。前述反應可進行約15分鐘 至約16小時，較好約3小時。此類反應進一步說明於B.

Niederl及 R· T. Roth，j^AHLer, Chem· Soc“ 62, 1154 (1940)之 方法。 此外，式VIII化合物亦可自式VII化合物（其中l1&l2為離 去基如甲氧基、乙氧基、苄氧基或氯，較好為乙氧基）·在適 罝觸媒較好乙酸鍺（II)存在下，依據M· Campbell等人，Aust· L Chem。45，2061 (1992)所述程序製備。 式VI及VII化合物可商業獲得或易自已獲得之起始物依 據本技藝悉知方法製備。例如式VII化合物可依據D W. Peace等人，金成,658 (1971)之方法製備。 式III化合物（HzNCONH2)可商業獲得或藉熟知本技藝悉 知方法製備。 反應圖3代表式I化合物之另一製法；尤其是其中X為_〇_ 或-OCH2-者。參見反應圖3，其中χ為-〇_之式〗化合物可使 式XI化合物與式HO-A-Y_B_G之適宜化合物依據〇· Mitsonubu (合成，1 (1981))之方法反應而製備。其中χ為 •OCH2·之式I化合物可藉式XI化合物與式L3CH2_A_Y_B_Gi 適宜燒化劑（其中L3為離去基如自基、對·甲苯磺醯氧基 (OTs)或甲基磺醯氧基（〇Ms)，較好鹵基、最好為氯或溴）在 適當溶劑中在適宜鹼存在下反應而獲得。適宜溶劑包含乙 腈、N，N-二甲基甲驢胺或四氫呋喃。適宜鹼包含氫化鈉、 奴酸鉀、三乙胺、吡啶或三乙醇胺。前述反應可在約至 84222.doc -63- 200406407 約50 C之溫度，較好約20°C進行。前述反應可進行約15分 鐘至約16小時。 式XI化合物可自式X化合物依據LA· vida等人，醫藥化 I子丨】，17, 732 (1974)之方法製備。 式X化合物可使式XII化合物與適宜驗在適宜燒化劑及溶 劑存在下反應而製備，如Biehl等人，雒環化皋期刊,21, 9

(1986)所述者。適宜鹼包含氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶 或三乙醇胺；較好為三乙醇胺。適宜烷化劑包含式LiR4之 化合物’其中L4為離去基如鹵基、.對-甲苯磺醯氧基（〇Ts) 或曱基磺酿氧基（OMs)，較好鹵基、最好為氯或溴；或烷化 劑如Eshenmoser’s鹽、環氧化物或適宜之經取代親電子性吖 丁淀。適宜溶劑隨所用驗而異，但可選自N，N_二甲基甲酸 胺、四氫吱喃、乙腈或水。前述反應可在約〇〇C至約3〇t之 溫度’較好約20°C至約25它進行。前述反應可進行約15分 鐘至約16小時。 式XII化合物可商業獲得或可依據藥物合成有機化舉.D. φ

Lednicer及L.A. Mitscher，卷1，第167-277及其内之參考文 獻所述之方法製備。 反應圖4代表式I化合物之另一製法。參見反應圖4，式工 化合物可藉式XIV化合物與式H-X-A-Y_B-G之化合物在鹼 存在下反應而製備。適宜鹼包含聚合物結合之鹼如結合至 乙2%二乙烯基苯（DVB)交聯之聚苯乙晞（pTBD)之丨，5，'三 氮雜雙環[4·4·0]癸-5-晞或鹼金屬碳酸鹽，較好為pTBD。適 宜溶劑包含醇（如乙醇、甲醇及丁醇）、二甲基甲醯胺、四氫 84222.doc -64- 200406407 咬喃或乙腈，較好為絕對乙腈。前述反應可在約20°C至約 90°C之溫度，較好約50°C至約65°C進行。前述反應可進行 約15分鐘至約16小時。 式XIV化合物之製備係使式X化合物與適宜溴化試劑如 Βι：2或Br2-Ph3P在惰性溶劑中反應。適宜溶劑包含水（在適宜 鹼存在下，如氫氧化鈉水溶液）、乙酸、乙腈或二甲基甲醯 胺’較好為水。前述反應可在約〇°C至約40°C之溫度，較好 約20°C至約35°C進行。前述反應可進行約15分鐘至約16小 時。 此外，其t X為-S-或-sch2-或其中乂為>so2、>so、 -S〇2CH2_或-SOCHy之式I化合物之製備係使式X化合物與 式（S-A-Y_B-G)24 (S_CH2_A-Y-B-G)2之適宜二硫化物在適 Π：溶劑中在適宜鹼存在下反應。適宜溶劑包含N,N-二甲基 甲酸胺、四氲呋喃或乙腈。適宜鹼包含氫化鈉、碳酸鉀、

三乙胺、外b啶或三乙醇胺。前述反應可在約2〇°C至約70°C <溫度’較好約2〇°C進行。前述反應可進行約15分鐘至約 16小時。 式（S-A_Y_B-G)2 或（s_CH2-A-Y-B-G)2之二硫化物可自對 應I式H-S_A-Y-B_G4 H_S-CH2-A-Y-B_G之硫醇藉本技藝悉 知之氧化方法製備。 式x化合物可商業獲得或可藉反應圖3之方法製備或可藉 本技藝悉知方法製備。 热知本技蟄者亦將了解表示為R1及-X-A-Y-B-G之側鏈可 以單位添加’或如上述反應圖1-4所述般添加或可以個別模 84222.doc -65- 200406407 型如X-A添加接著添加第二單元l，-Y-B-G其中L，為適宜離 去基。此方法為本技藝悉知者。 反應圖5描述該側鏈及-X-A-Y-B-G (其用以製備反應圖 1-4中式I化合物）之製備。參見反應圖5，式XV化合物（其中 X’為>(C=0)-C1)之製備可使式XVI化合物（其中-X-P為 >(C=0)-0H)與氯化劑反應而製備。適宜氯化劑包含亞硫醯 氯或磷醯氯。式XV化合物（其中X’為-OH、-SH、>NHR5、 _CH2OH、-CH2SH、-CH2NHR5或-S02NHR5)之製備可使適宜 式 XVI化合物（其中 X-P為-oh、-SH、〉NHR5、-CH2OH、-CH2SH 、-CH2NHR5或-so2nhr5之保護基）與保護基移除劑在本技 藝悉知條件下或參考Greene及Wuts，“有機合成之保譆甚，， (John Wiley & Son出版社，第2版）反應。 式 XVI化合物（其中 Y為·0-、_S·、-CH20_、_CH2S-、〉NR6 、-CH2NR6或-S02NR6)之製備可使式XVII化合物（其中M為 Br或I)與式G_B-Y-H化合物在適宜驗存在下於適宜觸媒存 在下在極性非質子性溶劑中反應。適宜鹼包含鹼金屬碳酸 鹽或氫氧化物，較好為碳酸鉀。適宜觸媒包含銅（〇)觸媒， 較好為細粉青銅。適宜溶劑包含二甲基甲醯胺或甲基_2_ 吡咯啶酮。前述反應可在約80°C至約140°C之溫度進行。前 述反應可進行約6至約24小時。 此外，式XVI化合物（其中Y為-〇·、-S_、-ch2o_、_CH2S_ 、>NR6、-CHzNR6或-SC^NR6)之製備可使式χνπ(其中以為 Cl、Br、I或三氟甲烷磺酸鹽（Tf〇))與式G-B-Y-H化合物在 Buchwald及Hartwig’s條件下在適宜鹼、鈀⑼觸媒及適宜配 84222.doc -66- 200406407 位體在適宜溶劑中反應。適宜鹼包含烷氧化物鹼，較好為 第三丁氧化鈉。適宜觸媒包含Pd2(dba)3。適宜配位體包含 三級磷配位體，較好為三（鄰-甲苯基）-膦。適宜溶劑包含乙 醚溶劑，較好為二嘮烷。前述反應可在約40°C至約l〇〇°C之 溫度進行。前述反應可進行約1至約48小時。此條件回顧於 Angew. Chem· Int· Ed· Engl· 1998, 37, 2046-2067及且為本技 藝悉知者。 此外，式XVI化合物（其中Y為-〇-、-s-、-ch2o-、-ch2s-、>NR6、-CH2NR6或-S02NR6)之製備可使式XVII化合物（其 中Μ為B(OH)2)與式G-B-Y-H化合物在氧氣中在銅觸媒、4埃 分子篩及適宜三級胺鹼存在下，在適宜溶劑中反應。適宜 觸媒包含乙酸銅（II)。適宜驗包含三級胺或p比淀。適宜溶劑 包含二氯甲烷、二甲基亞砜或四氫呋喃。前述反應可在約 10°C至約50°C之溫度，較好約23°c進行。前述反應可進行 約6至約72小時。 式 XVI化合物（其中 γ為-CH20-、-CH2S-、_CH2[N(R6)]-或 -S〇2[N(R6)]-及其中x-p為-OH)可藉三步騾反應，自式XVI化 合物（其中X-P為-COR其中R為烷基或芳基）製備。首先，式 XVI化合物（其中X-P為-OH)之製備，可使式XVI化合物（其中 X-P為-OCOR其中R為燒基或芳基）與適宜驗如氫氧化物驗 較好為氫氧化鋰，在甲醇及水之混合物中，藉本技藝已知 之酯水解條件反應。第二，式XVI化合物（其中X-P4_〇c〇R 其中R為烷基或芳基），可使式XVI化合物（其中父_1>為-C〇R 其中R為燒基或芳基）’可藉所謂之Baeyer Villager氧化條件 84222.doc •67- 200406407 (為典型之有機棒化反應且為本技藝悉知者）反應而製備。第 三，XVI化合物（其中X-P為-COR其中R為烷基或芳基），可 使式XVII化合物（其中X-P為-COR及Μ為F)與式W-G-B-Y-H 之化合物在適宜驗存在下在極性非質子溶劑中反應而製備 。適宜驗包含驗金屬氰化物驗，較好氫化#3。適宜溶劑包含 二甲基甲醯胺或四氫呋喃。前述反應可在約0°C至約140°c 之溫度進行。前述反應可進行約1至約24小時。 式 XVI化合物（其中 Y為-CH20-、-CH2S-、-CH2[N(R6)]-或 _S02[N(R6)]·及其中X_P為〉NR5)可藉兩步驟反應自式XVII 化合物（其中X-P為-COR其中R為烷基或芳基）製備。首先， 式 XVI化合物（其中 Y為-CH20-、-CH2S-、-CH2[N(R6)]-或 -S02[N(R6)]-及其中X-P為〉NR5)可藉使式XVI化合物（其中 X-P為-COR其中R為烷基或芳基）藉所謂Curtius重排反應而 製備。該Curtius重排反應為典型之有機轉化反應且為本技 藝悉知者。第二，式XVI化合物（其中X-P為-COR其中R為烷 基或芳基），可藉使式XVII化合物（X-P為-COR及Μ為F)與式 W-G-B-Y-H化合物在適宜鹼存在下於極性非質子溶劑中反 應而製備。適宜驗包含驗金屬氫化物驗，較好為氫化納。適 宜溶劑包含二甲基甲醯胺或四氫吱喃。前述反應可在約o°c 至約140°C之溫度進行。前述反應可進行約1至約24小時。 式 XVI化合物（其中 Y為〉so2、>s=o、-ch2so-、-ch2so2-、-soch2-或-so2ch2-)可藉對應之式XVI較低氧化態化合物 (如其中Y為-S-、-CH2S-或-SCH2_)與適宜氧化劑在適宜溶劑 中反應而製備。適宜氧化劑包含過氧酸，較好為過氧乙酸 84222.doc -68- 200406407 或有機過氧化物較好為間 '氯過氧苯甲酸或第三丁基過氧 化氬適且/谷劑包含：氯甲燒或第三丁醇。前述反應可在 約-10C 土約3GC《溫度進行。前述反應可進行約i至約8小 時0 式XVI化合物（其中¥為-〇CH2、_SCH2或⑽的]CHy)可 藉式XVII化合物(其中撾為L_CH2_其中L為鹵基、甲烷磺醯氧 基（Ms〇)或甲苯石買醒氧基（Ts〇))與式化合物（其中γ 為-〇-、-S-或 >NR6)在適宜鹼存在下，在極性非質子溶劑中 反應而製備。適罝鹼包含鹼金屬碳酸鹽鹼，較好為碳酸鉀 或碳酸铯。it宜溶劑包含二甲基甲醯胺或四氫味喃。前述 反應可在約23°c至約80°c之溫度，較好約20艽至約5(rc進 行。前述反應可進行約i至約24小時。 式xvi化合物（其中丫為>0=0或-CH=CH_)可藉式又¥11化 合物（其中Μ為-B(OH)2、-ZnBr、_ZnCl或三烷基錫）與式 G-B-Y_Z化合物（其中z為鹵基，較好為C1、价或j)在觸媒存 在下於適：£溶劑中反應而製備。適宜觸媒包含鈀或鎳觸媒 ’車父好為Pd(PPh3)4。適宜溶劑包含甲苯、四氫吱喃、二甲 基甲醯胺或二甲基亞砜。前述反應可在約2yc至約U(rc之 溫度進行。前述反應可進行約i至約24小時。前述反應可藉 銅鹽如碘化亞銅或溴化亞銅存在下而促進。 式XVI化合物（其中γ為_Cec_)可藉式XVII化合物（其中M 為鹵基或三氟甲烷磺酸酯，較好為以或〗)與式G_b_Y-H化合 物在適宜鹼及觸媒存在下於適宜溶劑中反應而製備。適宜 驗包含三烷胺鹼，較好為三乙胺。適宜觸媒包含鈀觸媒， 84222.doc -69- 200406407 較好為Pd(PPh3)4。適宜溶劑包含四氫呋喃或二甲基甲醯胺 。前述反應可在約23。(：至約60t：之溫度進行。前述反應可 進行約1至約24小時。 熟知本技藝者將了解式XVI化合物（其中丫為 藉使前述式XVI化合物（其中Y為_CH=CH_或_c三c_)與還原 劑在鈀觸媒存在下在適宜溶劑中反應而製備。適宜還原劑 包含周圍壓力至50 psi之氫氣。較佳之觸媒為鈀/碳。適宜 溶劑包含甲醇或乙酸乙酯。前述反應可在约2〇。〇至約5〇它 之溫度進行。前述反應可進行約1至約24小時。 式XVII化命物（其中p為Greene及Wuts前述文獻中定義之 適宜保護基）_可商業獲得、已知或可自商業可獲得之起始物 藉本技藝悉知方法製備。 反應圖6描述式χνιπ化合物（其中又為-〇CH2_、scH2_或 -[n(r5)]cH2_)之製備。式XVIII化合物為反應圖丨中之式ιν 化合物，其中Ri為氫。參見反應圖6，式χνιπ化合物（其中 L1及L2為離去基如甲氧基、乙氧基、苄氧基或氯，較好為 乙氧基）-可藉使式ΧΙΧ化合物（其中。及以為前述定義之離 去基）-與式G-B-Y_A-X-H化合物（其中乂為_〇_、_s_或>nr5) 在適宜鹼及適宜溶劑存在下反應而製備。適宜鹼包含鹼金 屬氫化物鹼，較好為氫化鈉。適宜溶劑包含醇類溶劑、四 氫呋喃或二甲基甲醯胺。前述反應可在約-20°C至約5(TC之 溫度，較好約至約23t：進行。前述反應可進行約丨至約 24小時。 反應圖7描述式;[化合物之另一製備。參見反應圖7，式t 84222.doc -70- 200406407 化^物亦可藉使式xx化合物（其中χ，，為未經保護之χ如醇 或苯酉；；）與適s式XIV化合物（依據反應圖4製備）在適宜驗 下万、極1±非貝子落劑中反應而製備。適宜鹼包含鹼金 屬Κ酸鹽如叙酸铯，較好為驗金屬碳酸鹽驗、聚合物結合 ,脒或奎寧啶鹼，更好為結合至聚苯乙缔之以汄三氮雜雙 環[4.4.G]癸n適宜極性非質子溶劑包含乙腈或二甲基 甲醯胺，較好為乙腈。前述反應可在約〇。。至約贼之溫度 ’較好約23°C進行。前述反應可進行約2小時至約4天。 式XX化合物可藉使式χχι化合物（其中χ_ρ為經保護之χ 如烷化醇或烷化苯酚）與適宜保護基移除劑反應而製備。此 脫保4反應之條件為熟知本技藝者悉知者且可見於 及WutS “有機合成之保護基，，(John Wiley & Sons，第2版）。 較佳保護基包含甲基。適宜保護基移除劑包含含硫之胺基 酸如蛋胺酸，較好為dl蛋胺酸或四級銨鹵化物鹽，如四級 銨碘化物鹽，較好為碘化四丁基銨。當所用之保護基移除 劑為含硫之胺基酸時，式XX化合物可藉使式XXI化合物在 酸性落劑中反應而製備。適宜溶劑包含磺酸溶劑，較好為 甲烷磺酸溶劑。前述反應可在約〇°C至約loot之溫度，較 好約23至50°c進行。前述反應可進行約4小時至約48小時。 ^所用之保遵基移除劑為四級铵齒化物鹽時，式XX化合物 可藉使式XXI化合物在適宜路易士存在下在極性非質子溶 劑中反應而製備。適宜路易士酸包含硼_化物路易士酸，較 好為三氯化硼。適宜溶劑包含氯化烴溶劑較好為二氯甲烷。 前述反應可在約_78它至約5(rc之溫度，較好約_78至23。〇進 84222.doc -71 - 200406407 行。前述反應可進行約丨小時至約24小時。 式XXI化合物（其中G為燒基），可藉使式乂則匕合物與適 宜貌化劑在it线存在下於極性㈣子溶射反應而製備 。通宜燒化劑包含燒基_或垸基續酸酯，較好為燒基琪化 物。適宜驗包含驗金屬氫化物，較好為氣化納，或驗金屬 破酸鹽，較好為碳酸鉀。適宜極性非質子溶劑包含二甲基 甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、或丨_甲基-2_咐咯啶酮，較好 為二甲基甲醯胺。前述反應可在約〇。〇至約1〇(rc<溫度， 較好約0 C至約50°C進行。前述反應可進行約i小時至約24 小時。 式XXI化合物（其中G為芳基或雜芳基卜可藉使SXXIIK 合物與適宜芳基化劑或雜芳基化劑在適宜鹼存在下於極性 非質子溶劑中及視情況在觸媒存在下反應而製備。適宜芳 基化劑包含芳基鹵，較好為芳基氟化物、溴化物或碘化物 。適宜雜芳基化劑包含雜芳基氟化物、溴化物或碘化物。 適宜鹼包含鹼金屬氫化物，較好為氫化鈉，或鹼金屬碳酸 鹽，較好為碳酸鉀。適宜極性非質子溶劑包含二甲基甲醯 胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺或丨-甲基_2-吡咯啶酮，較好為N，N-二 甲基乙醯胺。適宜觸媒包含銅⑴或銅（〇)觸媒，較好Cu2〇或 青銅。前述反應可在約至約18〇t：之溫度，較好約i6(rc 進行。前述反應可進行約1小時至約24小時。 此外，式XXI化合物（其中G為芳基或雜芳基兴可藉使式 XXII化合物與务基化劑或雜芳基化劑如芳基石朋酸或雜芳基 石朋fei在適宜驗存在下於極性非質子溶劑、觸媒及水清除劑 84222.doc -72- 200406407 存在下，纟2氣或乾燥氧氣中反應而製備。適宜驗包含三 級胺鹼，較好為三乙胺或吡啶。適宜極性非質子溶劑包含 二氯甲烷或二甲基亞砜。適宜觸媒包含銅觸媒如

Cu(〇Ac)2。前述反應可在約代至約俯之溫度進行。前述 反應可進行約1小時至約21天。 式XXII化合物-般為熟知本技藝悉知者。此外，式χχιι

化合物可藉使式ΧΙΧ化合物（其巾？2為保護基如乙祕）-在 Greene 及 Wuts. “有機合成保護基，，(J〇hn Wiiey & s〇ns，第2 版）所述條件下反應而製備。 式xxm化合物可藉使uXIV化合物（其中？！為保護基如 乙酸基）-與式XXV化合物（其中p為保護基如甲基或爷基）_ 在銅（π)觸媒、適宜驗、水清_、極性㈣子溶劑存在下 ’在空氣或乾燥氧氣中反應而製備。豸宜觸媒包含Cu(〇Ac)2 。通宜驗包含三級胺驗，較好為三乙胺或⑽。適宜水清 除劑包含4埃分子篩。適宜溶劑包含二氯甲燒或二甲基亞諷

。前述反應可在約至㈣t之溫度進行。前述反應可進 行約1小時至約21天。 性質為鹼性之式I化合物可盥夂德〃 口柳』興各種兴機及有機酸形成廣 泛種類之不同鹽。雖然此鹽對蔣蘊s 现對才又樂至動物中需為醫藥可接 受性，但實務上經常先自反應混合物單離成醫藥不可接受 性鹽之幻化合物’接著以驗性試劑處理簡單使後者轉化成 游離鹼，隨後使游離鹼轉化成s> 丹1G成黄樂可接雙性酸加成鹽。本 發明驗性化合物之酸加成鹽吳葬余所〜 '现为精貝質上等當量之所選擇之 無機或有機酸在水性溶劑介皙φ ^ ^、二 4 Μ貝中或在通宜有機溶劑如甲醇 84222.doc -73- 或乙醇中處理該鹼性化合物而製備。小心蒸發溶劑後，獲 得所需固體鹽。 可用以製備本發明鹼性化合物之該醫藥可接受性酸加成 鹽之酸為形成非毒性酸加成鹽者，亦即，含醫藥可接受性 陰離子之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、 硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸 鹽、擰檬酸鹽或酸性擰檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、 丁二酸鹽、順丁締二酸鹽、反丁埽二酸鹽、葡糖酸鹽、葡 糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽及雙羥蓁酸鹽[亦即U，-伸甲基-雙_(2•羥基-3-萘酸）]鹽。 性免亦為酸性之式〗化合物可與各種醫藥可接受性陽離 子形成鹽。此鹽實例包含鹼金屬或鹼土金屬鹽且尤其是鈉 及神鹽。該等鹽均可藉習知技術製備。可作為製備^發明 醫藥可接受性鹽之試劑之化學鹼為與本文所述酸性式^匕 合物形成非毒性鹽者。該等非毒性驗鹽包切生自如鋼、 :及鎂等之醫藥可接受性陽離子者。該等鹽易藉含所 而醫术可接文性陽離子之水溶液處理對應酸性化合物而製 備，接著使所得溶液蒸發至乾，較好在減壓下進行。 此：，亦可藉使酸性化合物之低碳烷醇溶液與所需驗金 屬燒氧化物混合在—起，接著使所得溶液以前述相同方式 蒸發至乾而製備。各例中，較好利用化學計量之試劑以確 保反應芫全性及最大之產物產率。 生物分折 式I化合物或其醫藥可接受性鹽（後文稱為本發明化合物） 84222.doc 200406407 抑制金屬蛋白酶或哺乳類毒蛇金屬内肽酶之能力且因此可 證明其處置以金屬蛋白酶為特徵之疾病之有效性，可藉下 列之體内及體外分析試驗顯示。 MMP分析 MMP-13選擇性抑制劑可經由下述之MMp螢光分析而藉 筛選本發明抑制劑並選擇具有ΜΜΡ-χ/ΜΜΡ-13抑制作用 ICw比為1〇〇或更大且效力小於1〇〇 nM之該等藥劑而加以鐘 走’其中MMP-X代表一或多種其他mmPs。 本文所用之非選擇性膠原酶抑制劑除非另有說明，否則 代表對抑制]S4MP-13酵素活性比對MMP-X酵素活性之選擇 性小於1〇〇倍或以由下述之ΜΜΡ·13&ΜΜρ-χ螢光分析所得 之ICw所定義之效力大於1〇〇 ηΜ之藥劑。 膠原酶抑制劑抑制膠原酶活性之能力為本技藝已知者。 特定ΜΜΡ對數種化合物之抑制程度已建立於文獻中且熟知 本技藝者悉知如何使不同分析結果公稱化至本文所報導之 分析者。下列分析用以鑑定基質金屬蛋白酶抑制劑。 人類膠原gfeTMMP-l)抑劁作同— 人類重組膠原酶以胰蛋白酶活化。胰蛋白酶量對各批次 膠原酶-1可最適化但典型反應使用下列比例：每1〇〇微克膠 原酶5微克胰蛋白酶。胰蛋白酶及膠原酶可在室溫培育⑺分 鐘接著添加5倍過量（50毫克/10毫克胰蛋白酶）大豆胰蛋白 酶抑制劑。 抑制劑之料液溶液（10 mM)可於二甲基亞砜製得接著使 用下列反應圖稀釋： 84222.doc -75- 200406407 10 mM 120 μΜ -> 12 μΜ 1.2 μΜ 0.12 μΜ 25微升各濃度接著以三份添加至96洞微生物盤之適宜洞中 。添加酵素及受質後，抑制劑之終濃度可為1:4稀釋度。正對 照組（酵素，無抑制劑）可設定在洞D7-D12中且負對照組（無 效素，無抑制劑）可設定在洞D1-D6。 膠原酶-1可稀釋至24〇奈克/毫升接著於微生物盤之適宜 洞中添加25微升。此分析中膠原酶之終濃度可為6〇奈克/毫 升0 文質（DNP-Pro_Cha-Gly-Cys(Me)'His-Ala-Lys(NMA)_NH2) 可於二甲基亞砜中做成5 mM料液接著於分析緩衝液中稀釋 至20 μΜ。此分析可藉微生物盤每洞中添加5〇微升受質而起 始’獲得終濃度1〇 μΜ。 在時間0接著在20分鐘間隔讀取螢光（36〇 nm激發，46〇 發射）。該分析可在室溫進行，分析時間典型上為3小時。 接著對空白組及含膠原酶之樣品之螢光及時間作圖（自 一 /入測里之數據予以平均提供良好訊號之時間點（至少比 空白組優5倍）及在曲線之直線部位（一般約12〇分鐘）之時間 點選擇用以決定IC5Q值。零時間可作為各化合物各濃度之空 白、、且且Θ等值可自12G_分鐘〉、肖去。數據可作圖為抑制劑濃 度相對於控制％(抑制劑螢光除以僅有膠原酶之螢光叉灣 之50%時之抑制劑濃度所決 。IC5〇fs可自獲得訊號為對照組 定。 dC5〇，s報導為小於〇.03 μΜ，則該抑制劑可在〇3 _ 0.03 μΜ及0.003 μΜ加以分析。 84222.doc -76- 200406407 塍凝g每（MMP-2)抑制作用 人類重組72 kD膠凝酶（MMP-2，膠凝酶A)可以1 mM對-胺基苯基-乙酸汞（自100 nM料液於0·2 N NaOH中新鮮製備） 在4°C活化16-18小時，溫和敲擊。 抑制劑之10 mM二甲基亞颯料液溶液可於分析緩衝液（5〇 mM TRIS，pH 7.5、200 mM NaCn、5 mM CaCl2、20 μΜ ZnCl2 及0.02% BRIJ-35 (體積/體積））中使用下列反應圖連續稀釋： 10mM ^ 120 μΜ 12 μΜ -> 1.2 μΜ 0.12 μΜ 若需要可依相同方式進一步稀釋。.各化合物於各分析中最 少進行4種抑制劑濃度。25微升各濃度接著添加至黑色96洞 U-底微生物盤之3個洞中。最終分析體積可為100微升，最終 抑制劑濃度可為進一步1:4稀釋結果（亦即30 μΜ — 3 μΜ 4 0·3 μΜ 4 0.03 μΜ等）。空白組（無酵素、無抑制劑）及正酵 素對照組（含酵素，無抑制劑）亦可製備三份。 活化酵素可於分析緩衝液中稀釋至100奈克/毫升，可以 每洞25微升添加至微生物盤之適宜洞中。此分析中最終酵 素濃度可為25奈克/毫升（0.34 nM)。 受質（Mca-Pro-Leu-Gly_Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)之 5 mM 二 甲基亞>5風料液溶液可於分析緩衝液中稀釋至20 μΜ。該分析 可藉添加50微升稀釋受質而起始產生最終分析濃度1 〇 μΜ 受質。在零時間點時，立即讀取螢光（320激發；390發射） 且隨後每15分鐘在室溫以PerSeptive生物系統細胞生物多 洞-盤讀取機以90單位獲得該螢光讀數。 酵素及空白組之螢光平均值可對時間作圖。此曲線之直 84222.doc -77- 200406407 線部位上之早期時間點可選用以決定IC5〇。各稀釋度之各化 合物之零時間點可自該後者時間點減去接著數據表示為酵 素對照組之百分比（抑制劑螢光除以正酵素對照組螢光 xl00)。該數據可作圖成抑制劑濃度相對酵素對照組百分比 。IC5G’s值可定義為獲得正酵素對照組之50%時之抑制劑濃 度。 基質裂解素活性（MMP-3)之抑制作用 人類重組基質裂解素（MMP-3，基質裂解素-1)可以2 mM 對-胺基苯基-乙酸汞（自100 mM料液於0.2 N NaOH中新鮮製 備)在37°C活化20-22小時。 抑制劑之10 mM二甲基亞颯料液溶液可於分析緩衝液（50 mM TRIS，pH 7.5、150 mM NaCn、10 mM CaCl2 及 0.05% BRIJ-35 (體積/體積））中使用下列反應圖連續稀釋： 10 mM -> 120 μΜ ^ 12 μΜ ^ 1.2 μΜ ^ 0.12 μΜ 若需要可依相同方式進一步稀釋。各化合物各分析中進行 最少4種抑制劑濃度。25微升各濃度接著添加至黑色96洞U-底微生物盤之3個洞中。最終分析體積可為100微升，最終 抑制劑濃度可為進一步1:4稀釋結果（亦即30 μΜ 3 μΜ 0·3 μΜ ->0·03 μΜ等）。空白組（無酵素、無抑制劑）及正酵素 對照組（含酵素，無抑制劑）亦可製備三份。 活化酵素可於分析緩衝液中稀釋至200奈克/毫升，可以 每洞25微升添加至微生物盤之適宜洞中。此分析中最終酵 素濃度可為50奈克/毫升（0.875 ηΜ)。 受質（Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva_Trp_Arg-Lys(Dnp)-NH2) 84222.doc -78- 200406407 之10 mM二甲基亞颯料液溶液可於分析緩衝液中稀釋至6 μΜ。該分析可藉添加50微升稀釋受質而起始產生最終分析 濃度3 μΜ受質。在零時間點時，立即讀取螢光（320激發； 390發射）且隨後每15分鐘在室溫以PerSeptive生物系統細胞 生物多洞-盤讀取機以90單位獲得該螢光讀數。 酵素及空白組之螢光平均值可對時間作圖。此曲線之直 線部位上之早期時間點可選用以決定IC5〇。各稀釋度之各化 合物之零時間點可自該後者時間點減去接著數據表示為酵 素對照組之百分比（抑制劑螢光除以正酵素對照組螢光 xlOO)。該數據可作圖成抑制劑濃度相對酵素對照組百分比 。IC5G’s值可定義為獲得正酵素對照組之50%時之抑制劑濃 度。 人類92 kD膠凝酶（MMP-9)之抑制作用 92 kD 膠凝酶（MMP-9)活性可使用 Mca-Pro_Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2受質（10 μΜ)在類似上述人類膠原酶 (ΜΜΡ-1)抑制作用所述條件下分析。 人類重組92 kD膠凝酶（ΜΜΡ-9，膠凝酶Β)可以1 mM對-胺 基苯基-乙酸汞（自100 mM料液於0.2 N NaOH中新鮮製備）在 37°C活化2小時。 抑制劑之10 mM二甲基亞砜料液溶液可於分析緩衝液（50 mM TRIS，pH 7.5、200 mM Naa、5 mM CaCl2、20 μΜ ZnCl2 及0.02% BRIJ-35 (體積/體積））中使用下列反應圖連續稀釋： 10 mM 120 μΜ 12 μΜ 1.2 μΜ 0.12 μΜ 若需要可依相同方式進一步稀釋。各化合物於各分析中 84222.doc -79- 200406407 最少進行4種抑制劑濃度。25微升各濃度接著添加至黑色％ 洞11_底微生物盤之3個洞中。最終分析體積可為1〇〇微升，最 終抑制劑濃度可為進一步稀釋結果（亦即3〇 μΜ — 3 μΜ 4 0·3 μΜ — 〇·03 4%等）。空白組（無酵素、無抑制劑）及正 酵素對照組（含酵素，無抑制劑）亦可製備三份。 活化酵素可於分析緩衝液中稀釋至1〇〇奈克/毫升，可以 每洞25微升添加至微生物盤之適宜洞中。此分析中最終酵 素丨辰度可為25奈克/毫升（0.27 ηΜ)。 受質（MCa-Pr〇-Leu_Gly-Leu_Dpa_Ala Arg NH2)之 5 碰二% 甲基亞颯料竦溶液可於分析緩衝液中稀釋至2〇 μΜ。該分析 可藉添加50微升稀釋受質而起始產生最終分析濃度ι〇 μΜ 文貝。在零時間點時，立即讀取螢光（32〇激發；39〇發射） 且Ik後母15刀鐘在室溫以perSeptive生物系統細胞生物多 洞-盤讀取機以90單位獲得該螢光讀數。 酵素及空白組之螢光平均值可對時間作圖。此曲線之直 線邵位上 < 早期時間點可選用以決定iC5〇。各稀釋度之各化| 合物之零時間點可自該後者時間點減去接著數據表示為酵 素對照組之百分比（抑制劑螢光除以正酵素對照組螢光 xlOO)。4數據可作圖成抑制劑濃度相對酵素對照組百分比 ° IC^o’s值可定義為獲得正酵素對照組之5〇%時之抑制劑濃 度。 MMP-13之抽刮作μ 人類重組MMP-13可以2 mM APMA (對_胺基苯基乙酸汞） 在37 C /舌化1.5小時且可於分析緩衝液（5〇 mM Tris，pH 7.5 84222.doc 200406407 、200 mM氯化鈉、5 mM氯化鈣、20 μΜ氯化鋅、〇·〇2% brij) 中稀釋至400毫克/毫升。25微升稀釋酵素可添加至96洞微生 物盤之每洞中。此分析中酵素接著藉添加抑制劑及受質以 1:4比例稀釋，獲得分析中之終濃度為1〇〇毫克/毫升。 10 mM抑制劑之料液溶液可於二甲基亞颯中構成接著如 人類膠原酶（MMP-1)抑制作用之抑制劑稀釋反應圖般於分 析緩衝液中稀釋。25微升各濃度接著添加至微生物盤之3個 洞中。此分析中之終濃度可為30 μΜ、3 μΜ、0.3 μΜ、0.03 μΜ 〇 如人類膠原酶（ΜΜΡ-1)抑制作用般製備受質（Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)且於各洞中添加 50微升，獲得最終分析濃度10 μΜ。在時間0及每5分鐘讀取 螢光（360 nm激發，450 nm發射）計1小時。 正對照組可由酵素及受質所構成但無抑制劑，及空白組 僅由受質所構成。 IC5(/s可如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般測定。若IC50fs 報導為小於0.03 μΜ，則抑制劑接著可在〇·3 μΜ、0.03 μΜ 、0.003 μΜ及0.0003 μΜ之終濃度分析。 膠屈膜ΜΜΡ-13分析 老鼠I型膠原以14C乙酸酐放射標記（Τ·Ε· Cawston及A· J· Barrett，生物化學分析,99，340-345 (1979))並用以製備含 放射標記之膠原膜之96洞盤（Barbara Johnson-Wint，生物化 學分析.104, 175-181 (1980))。當含膠原酶之溶液添加至洞 中，酵素使不溶之膠原斷裂，其鬆開且因此溶解。膠原酶 84222.doc -81 - 200406407 活性可能與溶解之膠原量成正比，係由釋入上澄液中放射 活性所測疋，該放射活性係於標準閃爍計數器所測定。因 此膠原酶抑制劑可為可減少所釋出之放射活性量之化合物 ，其係相對於無抑制劑之對照組。此分析之一特定具體例 詳述如後。 使用膠7L作為受質測定化合物對MMp_13相對於對 MMP-1之選擇性而言，可使用下列程序。重組人類原 MMP-13或原MMP-丨可依據上述程序活化。該活化之 1VLMIM3 或 MMP-1 可以緩衝液（50mMTris、pH7 5、15〇讀

NaC卜 1〇 mMCaCl2、1 μΜ ZnCl2、〇·〇5〇/0 Brij-35、0.02%疊 氮化鈉）稀釋至0.6微克/毫升。 可製備試驗化合物於二甲基亞砜之料液溶液（1〇 mM) 〇 試 驗化合物於上述Tris緩衝液中稀釋可作成02、2〇、2〇、2〇〇 、2000及 20000 nM。 100微升適當藥液稀釋度及i 〇〇微升稀釋酵素可滴入含有 以14C-膠原標記之膠原膜之96洞中。最終 微克/毫升而最終藥物濃度為。.….。、10、10。、10二 。對其中無酵素之條件及對不存在任何化合物之酵素亦可 進行三份對照組。 茲盤在37°C培育一段時間因而可溶解約3…5〇%之可提供 之膠原。該時間點可藉在各時間點計算額外之對照組洞: 測定。大部分例中，可能需要培育約9小時。當此分析充分 進展時，可藉在各時間點計算額外之對照組洞而測定。大 #刀例中，可能需要培育約9小時。當此分析充分進展時， 84222.doc -82- 200406407 自各洞移除上澄液並於閃燦計數器中計數。背景計算值（藉 计异播酵素之洞而測定）可自各樣品中減去並相對於僅含 酵素且無酵素之洞計算釋出％。各點之三次重複值予以平 均且數據以釋出百分比相對於藥物濃度作圖。iC5“可自獲 得放射標記之膠原釋出5 0 〇/❶抑制作用之點測定而得。

為了測定活性膠原酶在軟骨調整之培養基中之相同性， 可使用膠原作為文貝、含膠原酶活性之軟骨調節之培養基 及變化選擇性之抑制劑進行分析。該軟骨調節之培養基可 在膠原發生降解期間收集^因此可為負責膠原斷裂之膠原% 酶之代表。如-上述般進行分析但代之使用重或重 組MMP_1，軟骨調節之培養機可為酵素源。

-1 %设 < 私五勝原降解作用 此分析可使用料鼻軟骨人工培養物，其為—般用以測 試各種成分抑飢]誘發之蛋白多糖降解作用或抑制u

誘發之膠原降解作用之效力。料鼻軟骨為極相似於關節 軟骨之組織，亦即主要„型膠原及聚合多糖之基質周圍之軟 月、田肊可使用此組織，因為：⑴其非常類似於關節軟骨 ’⑺其易於獲得’（3)其相當均質及⑷其姐_i刺激後以可 偵測地動力學降解。 兩變化法可獲得 此分析之兩變化法可用以分析化合物 類似數據。兩變化法可描述如下： 二個胎牛鼻軟骨拾柱（約2臺去古，一 ^ 1 1毛未直徑X 1.5¾米長）可置入24 洞組織培養盤之各洞中。1臺斗么 , 毛升兴血清培養基接著可添加至 84222.doc -83- 200406407 各洞中。化合物於二甲基亞諷中製備成l0 mM料液溶液接 者於無血清培養基中適當稀釋至終濃度，例如5〇、5〇〇及 5〇00 nM。各濃度可分析三次。 人類重組1L_la (5奈克/毫升）（IL-1)可添加至三份對照組 洞中及添加至含藥物之各洞中。三份對照組洞亦設定成其 中未添加樂物且未添加江」。在第6、12、以及以天或若需 要每隔3-4天移除培養基及添加含扎—丨及適當藥物濃度之新 鮮培養基。各時間點移除之培養基可儲存在―川^供後來分 析。當軟骨在僅有IL-1之洞中幾乎完全再吸收時（約第21天） ，終止貝知移除培養基並儲存。在各時間點自各洞收集 整數份（100微升），以木瓜蛋白酶消化接著分析羥基脯胺酸 含里。自各數據點減去背景羥基脯胺酸（不含比“及藥物之 洞平均）且對各二份計算平均。該數據接著以僅有IL_i之平 均值之百分比表示並作圖。自此作圖測定IC^。 雙化法2 實驗設定可與變化法i中所述相同，直至第12天。在第12 天，自各洞移除調整之培養基並冷凍。接著於各洞中添加1 笔升含0.5微克/ ¾升胰蛋白酶之磷酸鹽緩衝之食鹽水（pBS) 並在37 C繼％培育48小時。於胰蛋白酶培育48小時後，移 除PBS溶液。收集PBS/胰蛋白酶溶液份數（5〇微升）及先前兩 個時間點（第6及12天），水解並測定羥基脯胺酸含量。自各 數據點減去背景羥基脯胺酸（無及藥物之洞之平均）且 對各二份計算平均。該數據接著以僅有IL_丨之平均值之百 分比表示並作圖。自此作圖測定IC5〇。此變化法中，實驗時 84222.doc -84 - 200406407 間相當地縮短。IL-1刺激12天後添加胰蛋白酶48小時似乎可 是出任何II型膠原，其可能已受膠原酶活性之損害但尚未自 軟骨基質釋出。無IL-1刺激作用中，胰蛋白酶處理可在軟 骨人工培養物中僅產生膠原降解作用之低背景值。 TNF產生之抑制作用 化合物或其醫藥可接受性鹽抑制TNF產生之能力或無能 力可由下列體外分析顯示： 人類單細胞分析 使用單步驟Ficoll-hy.paque分離技術自抗-凝集之人類血 液單離人類單核細胞。單核細胞可於含二價陽離子之漢氏 (Hanks)平衡之鹽溶液（HBSS)洗滌3次並於含1%BSA之HBSS 中再懸浮成2xl06/毫升。使用Abbott Cell Dyn 3500分析儀測 定分化量，顯示該等製劑中單細胞佔全部細胞之17至24%。 180微升細胞懸浮液可吸入平坦底部之96洞盤（Coster)中 。添加化合物及LPS (100奈克/毫升終濃度）可獲得200微升 之終體積。所有條件進行三次。在37°C於溼氣化之C02培養 機中培育4小時後，胰開盤並離心（在約250 X g離心10分鐘） ，及移除上澄液並使用R&D ELISA套組分析TNF α。 凝集酶分析 藉依序以胰蛋白酶及膠原酶消化接著以膠原酶消化隔夜 而自關節軟骨單離主要之豬軟骨細胞，且可以每洞2 X 105 細胞舖入I型膠原塗佈之盤中之含5 pCi/毫升35S (1000 Ci/毫 莫耳）硫之48洞盤中。使細胞在37°C及5% C02大氣中，將標 記併入其蛋白多糖基質（約1週）中。 84222.doc -85- 200406407 起始分析前之該夜，軟骨細胞單層於DMEM/1%PSF/G中 洗滌2次接著於新鮮DMEM/1% FBS中培育隔夜。 次晨軟骨細胞以DMEM/1%PSF/G洗滌一次。最終洗液可 使其留在培育機之盤上同時稀釋。 培養基及稀釋可如下表所述製作 對照組培養基 僅DMEM (對照組培養基）- IL-1培養基 DMEM+IL-1 (5 奈克 / 毫升） 藥物稀釋 於DMSO中製作10 mM之所有化合物料液 於96洞盤中製作各化合物之100 μΜ料液。 在冷凍櫃中儲存隔夜。 隔天於含IL-1之DMEM中進行連續稀釋至5 μΜ、500 ηΜ及 50 ηΜ 〇 自洞中吸取最終洗液並添加50微升之上述 稀釋液至48洞盤之適宜洞中之450微升IL-1 培養基中。 最終化合物濃度等於500 ηΜ、50 ηΜ及5 ηΜ。 所有樣品在各盤中與對照組及僅有IL-1之 樣品完成二次。 1 盤予以標記且僅有盤之内部24洞可使用。在其中一盤上 ，數欄標記為IL-1 (無藥物）及對照組（無IL-1、無藥物）。該 等對照欄可定期計算而追蹤35S-蛋白多糖釋出。對照組及 IL-1培養機可添加至各洞中（450微升）接著添加化合物（50 微升）以起始該分析。盤在37°C及5% C02大氣中培育。 培養基樣品藉液體閃爍計數（LSC)評估40-50%釋出（當得 84222.doc -86- 200406407 自IL-1培養基之CPM為對照組培養基之4-5倍）時，停止分析 (9-12小時）。自所有洞移除培養基並置入閃爍管中。可添加 閃爍物並獲取放射活性數量（LSC)。於溶解細胞層中，於各 洞中添加500微升木瓜蛋白酶消化緩衝液（0.2 M Tris，pH 7.0 、0.5 mM EDTA、5 mM DTT及1毫克/毫升木瓜蛋白酶）。含 消化溶液之盤可在60°C培育隔夜。隔天自該盤移除細胞層 並置入閃燦管中。接著添加閃燦物並計算樣品（LSC)。 可測定釋出量對各洞中存在總數之百分比。自各洞減去 對照組背景值對三次重複予以平均.。化合物抑制作用百分 比可基於IL-1樣品作為0%抑制作用（總數之100%)。 所測試之本發明化合物在上述分析之至少一分析中均具 有IC5G’s小於100 μΜ，較好小於ΙΟΟηΜ。某些較佳類化合物 對各種MMPs或ADAMs帶有不同選擇性。一類較佳化合物對 MMP_13相較於對MMP-1具有選擇活性。另一較佳類化合物 對MMP-13相較於對MMPd、MMP.-3及MMP_7具有選擇活性 。另一較佳類化合物對MMP-13相較於對MMP-1、MMP-3、 MMP-7及MMP-17具有選擇活性。另一較佳類化合物對 MMP-13 相較於對 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP - 9 及MMP-14具有選擇活性。另一較佳類化合物對MMP-13相 較於對MMP-12及MMP-14具有選擇活性。 就對哺乳類（包含人類）投藥而言，就對基質金屬蛋白酶抑 制作用而言，可使用各種習知路徑，包含口服、非經腸道（如 靜脈内、肌肉内或皮下）、頰内、鼻内及局部投藥。通常， 本發明化合物（後文稱為活性化合物）將以每天約0.1及25毫 84222.doc -87- 200406407 克/欲處置個體之公斤體重之劑量投藥，較好約〇3至5毫克/ 公斤。較好該活性化合物以口服或非經腸道投藥。然而， Ik欲處置之個體條件而異，必要時劑量可些許變化。任何 情況下，負責投藥者可決定個別個體之適宜劑量。 本發明化合物可以廣泛種類之劑型投藥，通常，本發明 之治療活性化合物可以濃度自約5〇%至約7〇%重量存在於 各劑型中。 就口服投藥而言，可利用含如微晶纖維素、擰檬酸鈉、 碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸之各種賦型劑之錠劑配合各種 崩解劑如澱粉（且較好為玉米、馬鈐薯或樹薯澱粉）、褐藻酸 及某種複合矽酸鹽、配合造粒黏合劑如聚乙晞吡咯啶酮、 蔗糖、明膠及阿拉伯膠使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、 月桂基硫酸鈉及滑石經常極可用於製錠目的。類似類型之 固體組合物亦可於明膠膠囊中作為填充劑；就此較佳物質 亦包含乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當需要水性 懸浮液及/或甘草劑供口服投藥時，活性成分可與各種甜味 劑或矯味劑、著色物或染料及若需要之乳化劑及/或懸浮劑 以及如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀釋劑及其組合一起組 合使用。㈣之例中，較好含於動物飼料或飲水中，濃度 為 5-5000 ppm，較好25至 500 ppm。 就非經腸道（肌肉内、腹膜内、皮下及靜脈内用途）而言， -般製備活性成分之殺菌可注射溶液。可使用本發明化合 物於芝麻油或花生油或於含水丙二醇之溶液。該水溶液若 需要需適當調整並緩衝至pH大於8’且液體稀釋液先賦予等 84222.doc -88- 407 /等水*液可為適合靜脈内注射目的。此油性溶亦可 =關即内、肌肉内及皮下注射目的。所有該等溶液在殺 二化件下製備易於藉本技藝悉知之標準醫藥技術完成。在 :物：例中，化合物可在約0·1至50毫克/公斤/天，較好0·2 至1^毫克/天/公斤之劑量經肌肉内投藥，可為單一劑量或分 成向達3次劑量。 77 令本發明活性化合物亦可調配成直腸組合物如栓劑或灌腸 劑，如含習知栓劑基劑如可可奶油或其他甘油酯者。 、、就鼻内投藥或吸人投藥而言，本.發明活性化合物宜以溶 履或懸 >予硬自可藉病患擦壓或藉果出之端噴霧容器中輸送 出，或自加壓容器或噴霧器押出以氣溶膠喷霧輸送，並使 :適宜推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其他適宜氣體。在加壓氣溶膠之例中，劑 量單位可藉提供閥以輸送計量之量加以決定。加壓容器或 賣糝态可含有活性成分之溶液或懸浮液。用於吸入器或吹 入器之膠囊及匣（例如自明膠製得）可調配成含本發明化合 物及適宜粉末基劑如乳糖或澱粉之粉末混合物。 就局部眼用投藥而言，可以眼滴劑、氣溶膠、凝膠或軟膏 之凋配物類型直接應用至受感染之眼睛或可併入膠原（如 聚-2-羥基乙基甲基丙烯酸酯）或親水性聚合物遮蔽物中。該 物貝亦可以隱开）眼鏡或經局邵儲器或以結膜下調配物施用。 就眼眶内投藥而言，一般製備活性成分之殺菌可注射溶 液。可使用本發明治療化合物於水溶液或懸浮液（粒徑小於 10微米）中之溶液。該水溶液若需要需適當調整並緩衝，較 84222.doc -89- 200406407 好為pH介於5及8之間，且液體稀釋劑先賦予等張。可添加 少量聚合物以增加黏度或提供持續釋出（如纖維素聚合物 、葡萄糖、聚乙二醇或褐藻酸）。該等溶液適用於眼眶内注 射目的。所有該等溶液在殺菌條件下製備易於藉本技藝悉 知之標準醫藥技術完成。在動物之例中，化合物可在=〇1 至50毫克/公斤/天，較好0.2至1()毫克…公斤之劑量經眼眶 内投藥，可為單一劑量或分成高達3次劑量。 至於其他投藥路徑及本文所述之對應劑型，供口服投藥 之劑型亦適合調配成提供控制的_、持續的-及/或延遲釋出 活性成分。典型上，該等需包含延遲釋出之口服錠劑、膠 囊及微粒以及包腸衣之錠劑及膠囊而避免活性成分於病患 胃中釋出並吸收並促進腸内吸收而非胃中吸收，亦即在腸 中吸收。其他典型之口服劑型可包含持續釋出之口服錠劑 、膠囊及微粒，可以經控制方式於長時間内如24小時内提 供全身性輸送活性成分。該需要或期望快速輸送活性成分 時，可製備經控制釋出之口服錠劑呈快速溶解錠劑之劑型 ，其亦較好包含高度可溶態之活性成分。 下列實例說明本發明化合物之製備。熔點未校正。nmr 數據以每百萬份數（(5)表示且參考得自樣品溶劑（氘化氯仿 ，除非另有說明）之氘鎖住訊號。利用市售試劑未經純化。層 析代表使用32_63毫米矽膠進行之管柱層析並在氮氣壓（快 速層析）條件下執行。室溫或周圍溫度代表2〇-25。所有非 水性反應為便利係在氮氣中進行並使產量最大化。使用減 壓濃縮或旋轉蒸發器使用抽真空方式。 84222.doc -90- 200406407 實例1 乙—氧某其、-1-氧代-2,3-;氫-1H-異峭唤-5-其 氧基]二革氧某}·:5_η甲f,某-乙基）-嘧啶-2·4·6_三酮 實例 編號 結構 MW MS (APCI， m/z): ΓΜ+ΗΓ 1 497 498.5 23毫克2-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-羥基-苯氧基）-2,3-二氫異 吲哚-1-酮（0·07毫莫耳）、5·溴-5-(2-甲氧基乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮（0.021克，〇·〇8毫莫耳）、結合至聚苯乙烯之ι，5,7-三氮 雜雙環[4·4·0]癸-5-晞（0.087克）及乙腈（0.5毫升）之混合物在

室溫搖晃18小時。混合物以乙酸之甲醇溶液（1:4 ν/ν)處理， 搖晃20分鐘，並過濾。濾液真空濃縮，殘留物經矽膠層析 使用5%甲醇之二氯甲烷作為溶離液純化。純化產物以異丙 醚分散獲得無色固體之5·{4-[2-(2-乙氧基-乙基）_；[_氧代 -2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基氧基]-苯氧基}-5-(2-甲氧基-乙基） 嘧啶-2,4,6-三酮(0.023克），MS: 498.5 [Μ+Η]+; 496·5 [Μ+Η]+。 製備例1 : 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯： 4-溴-2 -甲基苯甲酸（20克’ 215毫莫耳）、甲醇（5〇〇毫升）及 》辰硫酸（1毫升）之混合物回流8小時。混合物真空濃縮，以乙 醚稀釋，以水洗滌2次，且有機相以硫酸鎂乾燥，過滤及真 84222.doc -91- 空濃縮，獲得17克4_溴_2-甲基苯甲酸甲酯。1hnmr(CDci3, 500 MHz): δ 7·77 (d，1H，J:8.3 Ηζ)，7·41 (s，1H)，7.37 (d，1H， J-8.3 Hz), 3.89 (s，3H)，2.58 (s，3H) ppm。 製」歷例2 : 4-(4-甲氧基二苯氣某、_2·甲某·笨甲_甲酯： 4-甲氧基苯酚（12克，52.4毫莫耳）、4-溴-2-甲基苯甲酸甲 酿（12克’ 52¾莫耳）、碳酸鉀（14·5克，1〇5毫莫耳）及銅粉（3.3 克’ 52¾莫耳）之混合物在2〇〇t攪拌12小時。混合物冷卻 至25 C ’以乙醚稀釋且有機相以水洗滌2次，以硫酸鎂乾燥 ’過滤及真空濃縮。藉矽膠層析（5.%乙醚之己烷）純化，獲 得4.0克4-(4-甲氧基_苯氧基）_2_甲基_苯甲酸甲酯。ms: 273.2 [M+H]+ ° 製備例甲氳基-苯氫某V苽甲酸甲酯： 於4-(4-甲氧基-苯氧基）_2_甲基_苯甲酸甲酯（2.8克，1〇.3 毫莫耳）、N-溴丁二醯亞胺（214克，12毫莫耳）及四氯化碳（12 愛升）之混合物中添加苯甲驢過氧化物晶體。混合物加熱回 流2小時’及添加額外2·1克之N-溴丁二醯亞胺。又回流4小 時後，混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋及有機相以水洗滌 ，以疏酸鐵乾燥，過濾及真空濃縮，獲得3克無色油之2-溴 甲基-4-(4-甲氧基_苯氧基）_苯甲酸甲酯。lH nmR (CDC13, 500 MHz): δ 7.96 (d，1H，J=8.8 Ηζ)，7·05-6·90 (m，6H)，6.87 (dd，1H，J=2.6, 8.3 Hz)，4.92 (s，2H)，3.93 (s，3H)，3.85 (s，3H) ppm ° 乙基輿基 氪基 V2.3-二氪 -耳♦朵-1-酮：― 84222.doc -92- 200406407 於2-漢甲基-4_(4-甲氧基-苯氧基）_苯甲酸甲酯（〇·2克，0.57 毫莫耳）及3毫升乙醇之混合物中添加乙氧基乙胺（〇 〇73毫 升’ 0.062克，0.70毫莫耳）及三乙胺（0 098毫升，0 071克， 0.7¾莫耳）。在50°C搖晃4小時後，混合物冷卻至室溫並在 氮氣中濃縮。殘留物以甲烷磺酸（3毫升）及蛋胺酸（〇13克） 處理。混合物在室溫搖晃24小時接著加熱至5〇°C歷時6小時 。冷卻至室溫後，混合物倒入以冰浴冷卻之5 Μ氫氧化鈉水 溶液中且pH以碳酸氫鈉水溶液調整至8。水相以乙酸乙酯萃 取3次，及合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。 藉放射層析（2_毫米矽膠板）以3%甲醇-二氯甲烷溶離純化， 獲得30毫克無色漿液之2_(2_乙氧基-乙基）-5-(4-羥基-苯氧 基）-2,3-二氫-異吲哚 _ι_酮：。MS: 314·3 [M+H]+。 實例2 5-(2-甲一氧基二匕基）_5-「4-Π-毗凃-3-某-1H_吲唑-5-某氣某）-__苯氣基1-口密症-2,4,6-三酉同 實例 編號 結構 MW MS (APCI， m/z): [M+H]+ 2 w〇 487 488.2 4-(1-吡啶_3-基-1H-吲唑-5-基氧基）-苯酚（0.10克，0.33毫 莫耳）、2-甲氧基乙基溴巴比土酸酯（〇· 12克，〇.4毫莫耳）、 結合至聚苯乙烯之丨，5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-晞（0.44克） 84222.doc -93- 200406407 及乙腈（3毫升）之混合物在室溫搖晃48小時。混合物以乙酸 之甲醇溶液（1:4 v/v)處理，搖晃20分鐘，並過濾。濾液真空 濃縮，殘留物經矽膠層析使用乙酸乙酯-己烷梯度（〇-1 〇〇〇/0 乙酸乙酯）溶離純化。純化產物以異丙醚分散獲得無色固體 之標題化合物。MS: 488.2 [M+H] + ; 486.2 [M+H]+。 製備例〗·· 4-(4·甲氧基-茉氡某V2-甲某硝基苯

於5-氟-2-硝基甲苯（7.0克，45毫莫耳）、4-甲氧基苯酚（6.2 克’ 50毫莫耳）及二甲基甲醯胺(45毫升）混合物中添加第三 丁氧化鉀（5·1克，45毫莫耳）。在室溫攪拌24小時後，混合 物以水稀釋，以1 Μ鹽酸水溶液酸化，及水相以乙醚萃取3 次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥，過濾及真空濃縮。藉矽 膠層析以0-20%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得3.5克黃色 固體之4-(4-甲氧基-苯氧基）-2-甲基硝基苯。 甲氣某·笨氣某V2-甲基苯基胺 4-(4-甲氧基-苯氧基）-2-甲基硝基苯（3.5克，毫莫耳）及甲 醇（2 00愛升）之混合物以2〇〇毫克1〇%把/碳處理及在5〇 pSi氫 氣中搖晃3小時。經矽藻土墊過濾及真空濃縮獲得31克褐色 固體之4_(4-甲氧基_苯氧基）_2_甲基苯基胺。 甲氳某-茉氧基）_1H-沔丨崦 4-(4-甲氧基_苯氧基甲基苯基胺（1〇克，44毫莫耳）之 220毫升水之懸浮液以14毫升12 Μ鹽酸水溶液。冷卻至0°C 後’混合物以亞硝酸鈉（3·4克，49毫莫耳）之50毫升水溶液 逐滴處理。所得溶液攪拌20分鐘。混合物之ΡΗ以25%乙酸 鋼水溶液調整至5，且混合物接著在〇°C滴加至第三丁基硫 84222.doc -94- 200406407 醇ai毫升，4」克，45毫莫耳）之⑽毫升乙醇溶液中。㈣ 30分鐘後，混合物以水洗滌及以乙醚萃取3次。合併之有機 層以硫酸鎂乾燥，過濾及真空濃縮。殘留物經矽膠墊以2〇% 乙酸乙酯-己烷溶離過濾，獲得12克橘色油。上述油（12克， 36毫莫耳）之210毫升二甲基亞砜溶液滴加至第三丁氧化鉀 (36毫莫耳）之360毫升二甲基亞砜混合物中，且所得混合物 在室溫擾拌24小時。混合物以1升水稀釋及以乙醚萃取3次 及以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾 及真空濃縮。殘留物以·異丙醚分散.，獲得7·3克橘色固體之 5-(4-甲氧基-苯氧基）-ΐΗ·θ丨峻。MS: 498.5 + ; 496.5 [M+H]+ 〇 製備例4 : 5-(4-甲氣墓-笨氣基比啶基_ιη_吲唆 5-(4-甲氧基苯氧基）_1Η-Θ丨唑（0.20克，〇·83毫莫耳）及1.7 毫升無水二甲基亞楓（預先以氧飽和）之混合物以3 - ρ比淀基 硼酸（0.25克，1.7毫莫耳）、乙酸銅（11)(0.23克，1.2毫莫耳） 、吡啶（0.34毫升，0.33克，4.2毫莫耳）及4埃分子篩（0.17克） 處理。在氧氣下攪拌14天後，混合物以水稀釋，以乙酸乙 酯萃取3次且合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮 。殘留物藉矽膠層析以乙酸乙酯-己烷（0-100%)溶離純化， 獲得5-(4-曱氧基·苯氧基）-卜吡啶-3-基-1H-啕唑（0.Π克）（4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 9.07 (d，1H，J=2.1 Ηζ)，8·60 (d， 1H，J=4.2 Hz)，8.12 (s，1H)，8.10 (dd，1H，J=1.3，5.8 Hz)， 7·65 (dd，1H，J=l.l，9.6 Hz)，7.50 (dd，1H，J=5.〇, 8.3 Hz)， 7.25 (m，2H)，7.00-6.80 (m，5H)，3.80 (s，3H) ppm及 5-(4-甲 84222.doc -95- 200406407

氧基-表氧基）-2- ρ比淀-3-基_2H_巧丨唆（0.050克）（4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 9.12 (bs，1H)，8.50 (b，1H)，8·32 (d，1H， J=8.3 Hz)，8.29 (s，1H)，7·73 (d/d，1H，J=9.5 Hz)，7.54 (dd， 1H，J=4.6, 7.9 HzO, 7.16 (dd，1H，J=2.1，9.1 Hz), 7.01 (d，2H， J=9.1 Hz)，6.96 (s，1H)，6.90 (d，2H，J=8.7 Hz)，3.81 (s，3H) ppm)為無色漿液。 簠_備例5二,.4_二（1_吡啶_3_某_1H-㈣崎Ά免基笨酚 5-(4-甲氧基-苯氧基）-1_吡啶_3_基-1Η_吲唑（〇11克，毫莫 耳）之2毫升甲烷磺酸溶·液以0·2克蛋胺酸處理。在室溫攪拌 24小時後，馮合物以L2克氫氧化鈉於5〇毫升水中在冰浴冷 卻下處理，以碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取3次， 及合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮，獲得〇1〇 克拱色漿液之4-(1-吡啶-3-基_ιη_蚓唑-5-基氧基）-苯酚。MS: 304.4 [M+H]+。 實例3

ϋ2·甲氧基乙某丄二(2二选啶-3·某_2H_㈣唑_5_基氣基 基氧基_]^H-2,4,6_三酮 實例 編號 結構 MW !H NMR (CD3OD? 500 MHz) 3 487 δ 9.24 (bs，1H)，8.78 (b，1H)， 8.62 (d，1H，J=4.7 Hz)，8·46 (d，1H，J=7.25 Hz)，7.73 (d， 1H，J=8.8 Hz)，7.65 (dd，1H， J=4.7, 8.3 Hz)，7.16 (d，1H， J=9.8 Hz)，7.08 (s，1H)，7.00 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.88 (d， 2H，J=8.7 Hz)，3.60 (m，2H)， 3.27 (s，3H)，2.56 (m，2H) ppm ° 84222.doc -96- 200406407 4_(24淀_3-基-2H_W唑-5-基氧基）-苯酚（0.05克，0·17毫 莫耳）、2-甲氧基乙基溴巴比土酸酯（〇〇6克，〇.2毫莫耳）、 結合至聚苯乙晞之1，5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-晞（0.22克） 及乙腈（1·5毫升）之混合物在室溫搖晃48小時。混合物以乙 酸之甲醇溶液（1:4 ν/ν)處理，搖晃20分鐘，並過濾。濾液真 芝濃縮，殘留物經矽膠層析使用乙酸乙酯-己烷梯度 (0-100%乙酸乙酯）溶離純化。純化產物以異丙醚分散獲得 無色固體（0.009克）之5-(2-甲氧基-乙基）_5_[4-(2-吡啶_3_基 _2H-吲吐一5-基氧基)-苯氧基]_ 口密淀_2,4,6_三酮。 製備例1 · 4 ·( 2 -峨咬-3 -基_ 2 Η - 4丨吹-5 -某氣某）-笨酉分 5-(4_甲氧基·-苯氧基）·2·吡啶基_2Η-啕唑（0.050克，毫莫 耳）之1毫升甲垸磺酸溶液以0·1克蛋胺酸處理。在室溫揽拌 24小時後，混合物以0.6克氫氧化鈉於25毫升水中在冰浴冷 卻下處理，以碳酸氫納水落液中和，以乙酸乙酿萃取3次， 及合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮，獲得〇 〇5 克無色漿液之4-(2-吡啶-3-基-2Η-吲唑-5-基氧基）-苯酚。MS: 304·4[Μ+Η]+ 0 實例4 M-f 1-(4-氟-苯某VlH-pjL味基氧莘ι_苯氧基甲氳 甚乙基）-13密喊-2,4/-二两同 實例 編號 =--------~-~二 7 ，ν Β 結構 MW MS (APCI， m/z): ΓΜ+ΗΓ 4 504 505.8 84222.doc -97- 200406407 4-[l_(4-氟-苯基）_1H-啕唑-5-基氧基]-苯酚（0.20克，0.625 毫莫耳）、2·甲氧基乙基溴巴比土酸酯（0· 18克，0.60毫莫耳）、 結合至聚苯乙晞之1，5,7·三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-埽（0.40克） 及乙腈（2毫升）之混合物在室溫搖晃24小時。混合物以乙酸 之甲醇溶液（1:4 v/v)處理，搖晃20分鐘，並過濾。濾液真空 濃縮，殘留物經矽膠層析使用乙酸乙酯-己烷梯度（0-1 〇〇% 乙酸乙酯）溶離純化。純化產物以異丙醚分散獲得無色固體

之標題化合物（0.079克）。MS: 505.8 [M+H]+ ; 503.8 [Μ-ΗΓ。 製備例1 : 1_(4-氟-苯·基V5-M-甲氣某-茉氣基）-1Η-㈣唑 5-(4 -甲氧基苯乳基）_1H_ 4丨峻（0.25克，1.0毫莫耳）、4 -氟 溴苯（0.23毫升，0.36克，2.08毫莫耳）、氧化亞銅（0.15克， 1.0毫莫耳）、碳酸鉀（0.29克，2.08毫莫耳）及N，N_二甲基乙 醯胺（0.25毫升）混合物在160°C攪拌3小時。冷卻至室溫後， 混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次，及合併之有機層以 硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。殘留物藉矽膠層析以乙酸乙

酯之己垸梯度（(M00%)溶離純化，獲得無色固體之1-(4-氟-苯基）-5_(4-甲氧基-苯氧基）-lH-吲唑。MS: 335·3[Μ+Η]+。 製備例2 · 氟·苯基VIH-Hl唆-5-某氣基1-笨酉分 1-(4-氟-苯基）-5-(4-甲氧基-苯氧基唑（0.3克，毫莫 耳）、蛋胺酸（0.40克，毫莫耳）及3毫升甲烷磺酸之混合物在 室溫搖晃24小時。混合物以ι·8克氳氧化鈉之2〇毫升水溶液 以冰浴冷卻下處理，且水相以乙酸乙酯萃取3次。合併之有 機相以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，獲得〇.2〇克無色固體 之4-[1_(4-氟苯基）-ΐΗ-β丨唑-5-基氧基]_苯酚。MS: 321.7 84222.doc -98- 200406407 [M+H]+。 實例5 5-「4_(l-異,¾基唑_5_某氣某苽氫某μ5_(2-甲氣基-乙 基）-嘧啶-2,4,6-三酮 實例 編號 結構 MW MS (APCI， m/z): [Μ+ΗΓ 5 〇γΝγ〇 452 453.6 4-(1-異丙基-1Η-吲唑-5-基氧基）-苯酚（〇·〇9〇克，〇·34毫莫 耳）、2-甲氧基乙基溴巴比土酸酯（〇1〇克，〇·4毫莫耳）、結 合至聚苯乙晞之1，5,7-三氮雜雙環[4·4·〇]癸-5-晞（0.44克）及 乙腈（2.3¾升）之混合物在室溫搖晃24小時。混合物以乙酸 (甲醇溶液（1:4 v/v)處理，搖晃2〇•分鐘，並過濾。濾液真空 濃縮，殘留物經放射層析使用3:2乙酸乙酯_己烷溶離純化。 純化產物以異丙醚分散獲得無色卧體之標題化合物（〇 〇75 克）。MS: 453.6 [M+H]+ ; 451.5 [Μ-ΗΓ。 li曹例1 ·· 1-異！氧基·苽氧、丨舛 於5-(4-甲氧基-苯氧基）-iH4丨唑（〇·2〇克，〇·83毫莫耳 耄升二甲基甲醯胺溶液中，添加氫化鈉（〇〇4〇克之6〇%礦油 懸浮液，1.0毫莫耳）。在室溫搖晃1〇分鐘後，混合物以2_ 硪丙燒（0.090毫升，〇·15克，〇·9毫莫耳）處理。混合物加熱 至50°C歷時6小時。冷卻至室溫後，混合物以水稀釋及以乙 -99- 84222.doc 200406407 酸乙酯萃取3次。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空 ^辰縮。殘留物藉碎膠層析以0 - 3 0 %乙酸乙酉旨之己燒溶離，獲 得1-異丙基-5-(4-甲氧基-苯氧基）-iH-吲唑（90毫克）MS: 283.4 [M+H] +及2_異丙基_5-(4-甲氧基-苯氧基）-2H-吲唑MS: 283.4 [M+H]+ (75毫克），為無色漿液。 製傜例2 ·· 4-Π-異丙基唑-5-基氫某VI酚 1-異丙基-5-(4-甲氧基苯氧基）_1H_啕唑（0.090克，毫莫耳） 之2毫升甲烷磺酸溶液以0.15克蛋胺酸處理。在室溫攪拌24 小時後，混合物以1 ·2克氫氧化鈉於25毫升水中在冰浴冷卻 下處理，以碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取3次，及 合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮，獲得0.090 克無色漿液之4-(1-異丙基-1Η-啕唑-5-基氧基）-苯酚。MS: 269·7 [M+H]+。 實例6 5-「4_(2·異丙基-2H-吲唑-5-某氮某蒎氫某1-5-(2-甲氫基-乙 基痛冷-2.4,6-三酮 實例 編號 f Ϊ 1 t L , 1，V — 一 ^ 結構 MW MS (APCI， m/z): [M+H]+ 6 νν〇 Γ 452 453.6 4-(2·異丙基-2H-吲唑-5_基氧基）-笨酚（〇·070克，毫莫耳） 、2-甲氧基乙基溴巴比土酸酯（0.10克，0.4毫莫耳）、結合至 84222.doc -100- 200406407 聚苯乙烯之1，5,7-三氮雜雙環[4·4·0]癸-5-烯（0·44克，數倍毫 莫耳）及乙腈（2.3毫升）之混合物在室溫搖晃24小時。混合物 以乙酸之甲醇溶液（1:4 ν/ν)處理，搖晃2〇分鐘，並過滤。滤 液真空濃縮，殘留物經放射層析使用3:2乙酸乙酯-己燒溶離 純化。純化產物以異丙醚分散獲得無色固體之標題化合物 (0.058克）。MS: 453.6 [Μ+Η]+ ; 451.6 [Μ-ΗΓ。 製_備例1 : 4-(2_異丙基-2H-W唑-5-某氫某V苽酚 2_異丙基-5-(4-甲氧基-苯氧基）-2Η-吲唑（0.075克，毫莫耳） 之2毫升甲燒績酸溶液以0.15克蛋胺·酸處理。在室溫擾拌24 小時後，混合物以1.2克氫氧化鈉於25毫升水中在冰浴冷卻 下處理，以碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取3次，及 合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過滤及真空濃縮，獲得〇.〇7〇 克無色漿液之4-(2-異丙基-2H-W唑-5-基氧基）-苯酚。MS: 269.7 [M+H]+ 〇 實例7 4ζί5-{4_『5-(2-甲1基-乙某）_2,4,6_三氣代_六紅-嘧啶其氧 _基1-苯氳某丨唑-2-基芊腈 貫例 編號 結構

MW MS (APCI， m/z): [Μ+ΗΓ 7

511 512.7 4_[5-(4-經基-苯氧基）_啕唑_2_基]_芊腈（〇 〇7〇克，〇·22毫莫 84222.doc -101 - 200406407 耳）、2-甲氧基乙基溴巴比土酸酯（〇1〇克，〇·4毫莫耳）、結 合至聚苯乙烯之1，5,7-三氮雜雙環[4 4 〇]癸_5_烯（〇 44克）及 乙腈（2.3毫升）之混合物在室溫搖晃24小時。混合物以乙酸 义甲醇落液（1:4 Wv)處理，搖晃2〇分鐘，並過濾。濾液真空 痕縮，殘留物經放射層析使用3:2乙酸乙酯·己烷溶離純化。 純化產物以異丙醚分散獲得無色固體之4_(5_{4_[5_(2_甲氧 基-乙基）-2,4,6-三氧代-六氫-嘧啶_5_基氧基]_苯氧基卜啕唑 -2-基）-芊腈（〇·〇27克）。MS: 512·7 [Μ+Η]+ ; 510·6 [M-Η].。 獻備例1 : 4-『5_(4-ϋ基-茇氧其V吲唑-2-某1-芊腈 於5-(4_甲氧基-苯氧基）_1Η4丨唑（〇·2〇克，〇·83毫莫耳 笔升一甲基甲醯胺落液中添加氫化鈉（〇 〇4〇克之6〇%礦油 懸浮液，1 ·0 φ莫耳）。在室溫搖晃丨〇分鐘後，混合物以4_ 氟下腈（0.11克，0.9¾莫耳）處理。混合物加熱至5〇〇c歷時6 。小時。冷卻至室溫後，混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取3 次。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。殘留 物藉矽膠層析以0-30%乙酸乙酯之己烷溶離，獲得4_[5·(4_ 甲氧基·苯氧基）-吲唑-1-基]_芊腈（11〇毫克）MS: 342·4 [Μ+Η] +及4-[5·(4-甲氧基-苯氧基吲唑-2-基]_苄腈（75毫克） MS: 342.4 [Μ+Η]+，為無色漿液。 盤_備例2 : 4-「5-(·4·羥某-苯氧蓋上扭唑_2-基·μ芊腈 4_[5_(4_甲氧基-苯氧基）·峭唑-2-基]-苄腈（0.075克，0.22 t莫耳）之1.6¾升一氯甲燒溶液以磷化四丁铵（〇13克，〇·3 6 毫莫耳）處理。冷卻至_78t：後，混合物以BCl3之二氯甲烷溶 液（0.81¾升，1 Μ，0.81毫莫耳）逐滴處理。攪拌2〇分鐘後 84222.doc -102- 200406407 ’混合物緩慢溫至室溫並攪拌1小時。混合物以飽和碳酸氫 鋼水落液小心中和，及水層以乙酸乙酯萃取3次。合併之有 機層以硫酸納乾燥，過濾及真空濃縮，獲得〇 〇7〇克無色固 體<4-[5_(4-羥基-苯氧基吲唑·2-基]-芊腈。MS: 328.4 [M+H]+ ; 326.4 [M-H]- 〇 依據類似實例2之方法使用適當起始物製備下列實例 8-22 : 實例 J號 結構 MW MS (APCI, m/z): [M+Hf 8 -Ντ^α-〇-^ 424.4 425.5 9 Λ Π 486.5 487.7 IU i Λ r：-° 0 532.5 533.6 1 1 。妨為 νη2 ^502T "424T 503.6 12 〇w。 一- Ϊ^Η:禮， 425.5 13 H3C 438.4 L--- 439.5 -103- 84222.doc 200406407 實例 編號 結構 MW MS (APCI, m/z): [M+Hf 14 〇γΝγ〇 454.4 455.5 15 w〇 482.5 483.6 16 w〇 Ντζ〇-^% ' o"^ch3 482.5 483.6 17 W0 463.5 464.4 18 叫乂 ch3 466.5 467.6 19 W〇 y^^V、 488.5 489.5 20 ΝΤ^Η^γ} XN^ 488.5 487.6[M-H]' 84222.doc -104- 200406407 實例 編號 結構 MW MS (APCI, m/z): [M+H]+ 21 w〇 \^N 487.5 489.1 22 w〇 XCI 521.9 522.3 84222.doc -105- 200406407 依據類似實例3之方法使用適當起始物製備下列實例 23-31 ° 實例 編號 結構 MW MS (APCI, m/z): [M+H]+ 23 。你^° 487.5 488.6 24 486.5 487.6 25 424.4 425.5 26 w〇 438.4 439.6 27 :事 Γ 482.5 483.7 28 〜。，’ 482.5 483.6 29 466.5 467.6 30 488.5 489.6 31 521.9 522.3 -106- 84222.doc 200406407 雖然本發明以參考特 ^今芩具呆&行疋具例加以描述及說明， 了知本技蟄者將了解在不達離本發明之精神及範園之下 :可對程序及策略作各種改造、變化、改質、刪減或添加 。例如，上述所述特定劑量以外之有效劑量可因欲以上述 本發明化合物就任何適應症而處置之哺乳類反應變化結果 加以應用。類似地，所觀察之特定醫藥反應可依據所選用 之特定活性化合物或是否存在有醫藥載體以及調配物種類 及投藥模式加以變化，且此結果之此預期變化或差異欲包 含於本發明目的及實務中。因此，期望本發明係下列之申% 請專利範圍以合理較廣泛之範圍加以界定。 84222.doc 107-

Claims (1)

1. 200406407 拾、申請專利範園·· 1 · 一種下式之化合物，

   其中R1係選自氫、（R2)2n+l-(C)n-及（C3-C7)環燒基所成之 組群；其中該（C3_C7)環烷基可在可支撐額外取代基之任 何環碳原子上視情況經一或兩個獨立選自下列所成組 群之取代泰取代：鹵基、（Ci_C4)烷基、（CVC4)烯基、 (Ci-ao炔基、r3-、r3-o_、全氟（Ci-cu)烷氧基、rS-ccvco 烷基-〇-、113-(0=〇)-〇-、（113)2叫€=〇)-〇-、-：^〇2、（113)2>^ 、R3_(C=〇)_(NR4)_、R3-(S02HNR4)_、R30-(C=〇HNR4)- 、（r3)2-n-(c=〇hnr4)-、r3-s-、r3-(s=o)-、r3-(so2)-、（r3)2n-(so2)_、_cn、r3_(c=o)_、R3-0-(C=0)-及 (R3)2N-(C=0)-； n為1至5之整數； 各R2獨立選自由下列所成之組群：鹵基、（Ci-C4)晞基 、（cvcu)炔基 ά、R3_m (c「c〇燒氧基、r3_(c=〇)_〇_ 、（R )2N_(C=0)_0_、·ν〇2、（R3)2N-、r3_(s〇2)_(nr4)、 (R )2N-(C-〇)-、R3_(c=〇)_(NR4)、r3〇_(c=〇) (nr4)、 (r3)2-n-(c=〇MnrV、r3-S·、r3 (s=〇)、r3_(s〇2)、 (R3)2N-(S02)-、-CN、; /、中不超過3個該R2不為氫且R1之該-(C)n-部分之任一 84222.doc 200406407 個碳原子可僅含有一個鍵鍵結至雜原子上； 其中任何兩個R2之碳原子可與其所鍵結之原子一起 形成4至10員環； 各R3獨立選自下列所成之組群：氫、（Ci-Cd烷基、 (C6_C1())芳基、（C3-C7)環燒基、（CVCm)雜芳基及（CVCio)

   雜環基；其中各R3可在可支撐額外取代基之任何碳原子 上視情況經1至3個取代基取代，其中該取代基係獨立選 自鹵基、羥基、胺基、-CN、（CVC4)烷基、（C/-C4)烷氧 基、（CVC4)烷基-NH·-、[(CVC4)烷基]、（C6-C1())芳基 、（C3-C7)i^烷基、（CVChO雜芳基及（cvCnO雜環基所成 之組群； 其中該R3(CVC7)環燒基及（CVCu))雜環基各可視情況 在可支持兩個額外取代基之任何環碳原子上每環經一 至兩個氧代基取代； 其中該R'Ci-Cio)雜芳基及（GVCn)雜環基各可視情況 在可支撐額外取代基之任何環氮原子上經獨立選自由0 (CVC4)烷基、（(VC4)烷基 _(〇0)-、（C6-C1())芳基、（C3-C7) 環烷基、（Ci-CH)雜芳基及（C^C^)雜環基所成組群之取 代基取代； R4係選自氫及（C^c：4)烷基所成之組群； 其中該R3可視情況與該R4一起形成3至8員環； X係選自-0-、>0=0、-3-、>802、>3=0、冰115、-(：112- > -ch2o- -〇ch2.-ch2s-> -CH2(S=0)- -ch2so2-> -sch2. 、-(s=o)ch2-、-so2ch2-、-[N(r5)]CH2-、-CH2[N(R5)]- 84222.doc -2 - 200406407 、-[n(r5)]so2·及-so2[n(r5)]_ 所成之組群； R5係選自氫及（Ci-Cd烷基所成之組群； A為（C6-C1(})芳基或（CVCh)雜芳基； 其中該A(C6-CiQ)芳基或（Ci-CiG)雜芳基在可支轉額外 取代基之任何環碳原子上視情況每環經一或兩個獨立 選自 F、C卜 Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（Cl-C4)全氟烷 基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基及（c3-c7)環境基 氧基所成之組群之取代基取代；

   Y係選自-0-、-S-、〉C=0、〉S〇2、〉S=〇、-CH2O-、-OCH2 、-CH2S-、-@CH2-、-CH2SO·、-CH2SO2-、-SOCH2·、-SO2CH2 、>NR6、-[N(R6)]CH2-、-CH2[N(R6)]_、_CH2-、_CH=CH 、-c^c-、-[n(r6)]so2·及-S02[N(R6)]_所成之組群； R6係選自氫及（C^-CO烷基所成之組群； B為含有至少一個氮原子之（CrC^o)雜環基； 其中B之一個環氮原子鍵結至G之一個破原子； . 其中該B在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每環 視情況經1或2個獨立選自F、CU、Br、CN、OH、（Ci_C4) 燒基、（C1-C4)全氟燒基、（Ci-C4)全氣燒氧基、燒 氧基、（C3-C7)環燒基氧基、（C6-C1())芳基、（C3-C7)環燒基 、（Ci-Cn)雜芳基及（C^-Cn)雜環基所成之組群之取代基 取代； G為（CVC6)烷基或 R7-(CR8R9)P-; p為0至4之整數； 其中該G (Q-C6)烷基可視情況經1至3個獨立選自ρ、 84222.doc 200406407 -C(C=0)-NH2、-(0=0)-ΝΗ-((νί：4)烷基、-(C^^CO-NKCVC^) fe基]2、（C1-C4)全氟燒基、（C1-C4)全氟燒氧基、（C1-C4) 烷氧基、-NH2、_N02、（Ci-CU)烷基-NH-、[(cvc4)烷基]-2-N- 及（C3-C7)環烷基氧基所成之組群之取代基取代； R7係選自（C3-C7)環烷基、（C6-C1())芳基、（CVCW雜芳 基及（Ci-C1G)雜環基所成之組群；

   其中R7(C6-C10)芳基、（c3-c7)環烷基、（CVCw)雜芳基 及（Ci-Cio)雜環基在可支撐額外取代基之任何環碳原子 上每環視情況經1至3個獨立選自F、Cl、Br、CN、OH、 (Ci-C4)燒基、（CVC4)全氟垸基、（CU-C4)全氟燒氧基、 (CVC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（(^-(:4)烷基、-nh2、-no2 、（CVC4)燒基 _NH-、[(CVC4)烷基]-2-N_、（C3_C7)環烷基 氧基、-(C=0)-〇H、-(0=0)-0-((^-(^4)烷基、-(c=o)-nh2 、-(OCO-NHKCVCU)燒基及-(c^oyNixcvCd 燒基]-2所成 之組群之取代基取代； 其中該R'Cs-C7)環烷基及（Ci_Cl0)雜環基各可視情況 在可支持兩個額外取代基之任何環碳原子上每環經一 至兩個氧代基取代； 其中该R (CVC^o)雜芳基及（Ci_CiG)雜環基各可視情況 在可支撐額外取代基之任何環氮原子上經獨立選自由 (CVC4)烷基及（CVC4)烷基-(c=〇)-所成組群之取代基取 代； R8及R9係獨立選自氫及（(：1弋4)烷基所成之組群； 84222.doc -4- 200406407 或R8及R9可與其所鍵結之碳一起形成3至8員碳環； 但條件為_B_G基不為甲基吖丁啶基或甲基哌啶基； 或其醫藥可接受性鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中b為含至少一個氮 原子之單環飽和（5-至7-員）-雜環；其中該B可視情況在可 支撐額外取代基之任何環碳原子上每環經1或2個獨立選 自 F、a、Br、CN、OH、（CVC4)燒基、（CVC4)全氟烷基 、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（C3-C7)環烷基氧 基、（C6-C10)芳基、（C3-C7)環燒·基、（cvc1())雜芳基及’ (CrCiQ)雜璆基所成組群之取代基取代；含至少一個氮原 子之單環部分飽和（5-至7-員）-環；其中該B可視情況在可 支撐額外取代基之任何環碳原子上每環經丨或2個獨立選 自 F、Q、Br、CN、0H、（Ci_C4成基、（(VC4)全氟烷基 、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（C3_C7)環烷基氧 基、（C6-C1G)芳基、（C3_C7)環烷基、（Ci_CiG)雜芳基及 (Ci-C1G)雜環基所成組群之取代基取代 子且稠合至芳族6員環之部分飽和（5_至7·員）_雜環；省 該B可視情況在可支撐額外取代基之任何環碳原子二 環經！或2個獨立選自F、C卜Br、CN、〇H、（CVC4)煩 、（Cl_C4)全氟燒基、（ClA)全減氧基、（Cl_c4)燒孽 、（c3-c7)㈣基氧基、（C6_Ci。)芳基、（be?)環㈣ (Cl-Cl。)雜芳基及(Cl_Cl〇)雜環基所成組群之取㈣ ;含至少-個氮原予之單環芳族(㈣員卜雜環；其 孩B可視情況在可切額外取代基之任何環碳原子上 84222.doc 200406407 環經1或2個獨立選自F、α、Br、CN、OH、（CVC4)烷基 、（cvcu)全氟烷基、（cvao全氟烷氧基、（d-CJ烷氧基 、（C3-C7)環烷基氧基、（c6-C1G)芳基、（c3-C7)環烷基、 (Ci-Cio)雜芳基及雜環基所成組群之取代基取代 ’·含至少一個氮原子且稠合至芳族6員環之芳族（5-至6-員）-環；其中該B可視情況在可支撐额外取代基之任何環 碳原子上每環經1或2個獨立選自F、a、Br、CN、OH、 基、（CVC4)全氟垸基、（C!-C4)全氟垸氧基、 (Q-C4)垸氧基、（c3-C7)環燒基氧基、（(VCi〇)芳基、（CyC7) 環燒基、（cvcw雜芳基及（Cl-C1(>)雜環基所成組群之取 代基取代。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中_y_B_g係選自 下列所成組群之基： 卜丫、 G -N

   N—G π

   84222.doc -6- 200406407 下列所成組群之基：

   如申清專利範圍第1或2項之化合物，其中_Y-B-G係選自 下列所成組群之基：.

   6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該g係選自： (CVC6)烷基，其視情況經1至3個獨立選自F、Cl、Br、 CN、OH、-(OO)-OH、-(00)-0-((^-(34)烷基、-(C=〇)-NH2 ^ -(C=0)-NH-(C!-C4)^ i ' -(C=0).N[(C!-C4)^ ^ ]2 ^ (CVC4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（Cl-C4)烷氧基、 -NH2、-N〇2、（Q-C4)燒基-NH、[(crc4)烷基]-2·Ν-及（C3-C7) 環基氧基所成組群之取代基取代；_[R7_(CR8R9)p卜，其 84222.doc 200406407 中p為0 ; -[R7-(CR8R9)P]-;其中p為1至4之整數；吡啶基 ，其在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每環視情況 經1至2個獨立選自F、a、Br、CN、OH、（CVC4)烷基、 (CVC4)全氟烷基、（CrCd全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、 (CVC4)烷氧基（CVC4)烷基、-NH2、-N02、（Ci-Q)烷基 _NH 、[(CVC4)烷基]·2-Ν·、（C3-C7)環烷基氧基、-(C=0)-0H 、-(OOhCKCVCU)烷基、-(C=0)-NH2、-(C^OhNIHCVC^) 烷基及-(CzOhNKCVCd烷基]-2所成組群之取代基取代 ;嗒畊基，其在可支撐額外取代基之任何環碳原子上每 環視情況綠1至2個獨立選自F、Cb Br、CN、OH、（CVC4) 烷基、（CVC4)全氟烷基、（CrCU)全氟烷氧基、（CVC4)烷 氧基、（CVC4)烷氧基（CVC4)烷基、-ΝΗ2、·Ν02、（CVC4) 少元基 _ΝΗ、[(Ci_C4)fe 基]-2-Ν-、（C3_C7)環烷* 基氧基、 (C=0)-〇H - -(C=0)-〇.(Ci-C4)fe i ^ -(C=0)-NH2 - -(C=0)-NH-(Ci-C4)烷基及-(CsOhNIXCi-Ce烷基]-2所成組群之取代 基取代；吡畊基，其在可支撐額外取代基之任何環碳原 子上每環視情況經1至2個獨立選自F、a、Br、CN、OH 、（CVC4)烷基、（CVC4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基 、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（CVC4)烷基、·ΝΗ2、-N〇2 、（Ci_C4)烷基-NH、[(Ci-CO烷基]_2-N-、（C3-C7)環烷基 氧基、-(OO)-OH、-(C=0)-0-(CVC4)烷基、-(〇o)-nh2 、-(OOhNiHCi-Cd烷基及-(CtCO-NIXCVCd 烷基]_2 所成 組群之取代基取代；苯基，其在可支撐額外取代基之任 何環碳原子上每環視情況經1至2個獨立選自ρ、ci、Br 84222.doc 200406407 、CN、OH、（CVC4)燒基、（CVC4)全氟燒基、（CVCO 全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（(^-(：4)烷基 、-NH2、-N02、（(VC4)烷基-NH、[(CVC4)烷基]-2-N-、 (c3-c7)環烷基氧基、-(C=0)-0H、-(0=0)-0-((^-(:4)烷基 、-(C=0)-NH2、-(OCO-NIHCVC^)烷基及-(〇0)-N[(CrC4) 烷基]-2所成組群之取代基取代。 7 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r7係選自： (C^C：7)環烷基，其在可支撐額外取代基之任何環碳原子 上每環視情況經1至3個獨立選自F、C卜Br、CN、OH、 (Ci_C4)燒基、（CVC4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、 (CVC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（cvcu)烷基、-NH2、-N02 、（G-C4)坑基-NH、[(Ci-C4)垸基]_2-N-、（C3-C7)環燒基 氧基、-(C=0)-0H、-(0=0)-0-((^-(^4)燒基、-(C=0)-NH2 、-(OCO-NH-A-CO烷基及-(OCO-NKCVCU)烷基]2 所成 組群之取代基取代；且其中該r7(C3_C7)環烷基在可支撐 兩個額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1或2個 氧代基取代；（C6_C 10)芳基，其在可支撐額外取代基之任 何環碳原子上每環視情況經1至3個獨立選自F、Cl、Br 、CN、OH、（CVCO烷基、（Ci-CJ全氟燒基、（CVQ)全 氟燒氧基、（CVC4)烷氧基、（CrQ)烷氧基（Ci-Q)烷基、 -NH2、-N02、（CVC4)烷基-NH、[(CVC4)烷基]-2-N·、（C3-C7) 環燒基乳基、-(C=〇)-〇H、-(0=0)-0-((1^-04)烷* 基、 -(C=〇)-NH2 > -(C=0)-NH.(C!-C4)^ ^L-(C=0).N[(C1-C4) 燒基]_2所成組群之取代基取代；（C1-C1G)雜芳基，其在可 84222.doc 200406407 支撐額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1至3個 獨立選自 F、Cl、Br、CN、OH、（CrCJ 燒基、（CrCJ 全氟烷基、（cvco全氟烷氧基、（CVCU)烷氧基、（Cl_c4) 燒氧基（Ci-CU)烷基、_NH2、_N〇2、（CVC4)烷基 _NH、 [(Ci-CJ烷基]-2-N-、（C3_C7)環烷基氧基、-(C=0)-0H、 -(〇〇)-〇·((^-〇：4)烷基、-(〇0)-NH2、-(C^CO-NHyCi-CU) 燒基及-(OCO-NIXCVCU)烷基]-2所成組群之取代基取代

   ’（Ci-C1G)雜環基，其在可支撐額外取代基之任何環碳原 子上每環視情況經1至3個獨立選自F、a、Br、CN、0H 、（Ci-CJ燒基、（CVC4)全氟燒基、（CVC4)全氟燒氧基 、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（Ci-CJ烷基、·νη2、·νο2 、（CVC4)烷基-NH、[(CVC4)烷基]-2_Ν_、（C3_C7)環烷基 氧基、-(C=0)-0H、-(OCO-CKCVCU)烷基、-(c=o)-nh2 、-烷基及(CsC^-NKCVCd烷基]-2 所成 組群之取代基取代；且其中該（CrCK)雜環基在可支撐兩 個額外取代基之任何環碳原子上每環視情況經1或2個氧, 代基取代。 8· 9· 10 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為_〇-。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中丫為_〇_。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A為（C6-C10)芳 基’其在可支撐額外取代基之任何環碳原子上視情況每 環經1或2個獨立選自F、a、Br、CN、OH、（CVC4)烷基 、（cvc4)全氟烷基、（Cl_C4)全氟烷氧基、（Ci-C4)烷氧基 及（Cs-C7)環烷基氧基所成組群之取代基取代；或（Ci_Ci〇) 84222.doc -10- 200406407 雜芳基，其在可支撐額外取代基之任何環碳原子上視情 況每環經1或2個獨立選自F、C卜Br、CN、OH、（CVC4) 烷基、（CVC4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷 氧基及（C3-C7)環烷基氧基所成之組群之取代基取代。 11 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為 (R )2n+i-(C)n- ’ η為 1或 2 ; 各R2獨立選自由R3-及R、〇-所成之組群；

   各R3獨立選自氫及（Ci-Cd烷基所成之組群；其中各 R (Ci_C4)燒基可視情況經獨立選自（C6-C1Q)芳基、（c3_c7) 環烷基、CCi-Cio)雜芳基及（C^Ck))雜環基所成組群之取 代基取代。 12·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為 (R )2n+l-(C)n- ’ η為 1或 2 ; 各R2獨立選自由R3-及r3_〇·所成之組群； 其中任何4個該R3為氫且任一個該R3為（Cl_c4)烷基；其 中各RkCVC4)烷基可視情況經1至3個獨立選自（C6-C10), 芳基、（C3-C7)環烷基、（CVChO雜芳基及（C^Cn))雜環基 所成之組群之取代基取代。 13 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自下 列所成組群： 5-(2-甲氧基·乙基）-5-[4-(1_吡啶-2-基-1H-嘀唑-5-基氧 基）-苯氧基]-嘧啶_2,4,6_三酮； 5_{4·Π-(4-氟·苯基）-1Η- 4丨唑-5-基氧基苯氧基} -5-(2_甲氧基-乙基）_嘧啶_2,4,6_三酮； 84222.doc -11- 200406407 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4_(2_吡啶-2-基唑-5-基氧 基）-本乳基]喊淀-2，4,6-二晒； 5-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基）-111-啕唑-5-基氧基]-苯氧基} -5-(2 -甲乳基-乙基）-p密淀-2，4，6-二嗣； 5 - ( 2 -甲氧j基-乙基）-5·[4-(1-塔p井-3 -基_ 2 Η - Θ丨唆-5 -基氧 基）-冬乳基]-ρ密淀· 2，4，6 -二酉同， 5-(2•甲氧t基-乙基）-5-[4_(2 -塔呼-3 -基_2Η-β丨峻-5-基乳 基）-苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4·[ 1-(6-甲基·吡啶-3-基）-1Η_吲 唑_5_基氧棊]-苯氧基}•嘧啶_2,4,6·三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基）-1Η·吲 唑-5·基氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-[4·(2-嘧啶-4·基-2Η-吲唑-5-基氧 基）-表氧ι基]-ρ密淀-2，4，6 -二嗣， 5-{4-[2_(5_氣-ρ比淀-2·基）_2Η -丨吐-5-基氧基]-苯氧基} -5-(2_甲乳基-乙基）-ρ密咬·2，4，6_二酉同； 5-(2-甲氧基-乙基）-5_{4-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-2Η-蜊唑-5-基氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5- {4-[1-(3-氟-苯基）-1Η-啕唑-5_基氧基]-苯氧基} -5-(2 -甲乳基-乙基）-ρ密淀-2，4,6 -三酉同； 6- (5-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）-2,4,6·三氧代-六氫-嘧啶 -5-基氧基]-苯氧基}p?丨嗅-2-基）-於驗赌； 6-(5-{4-[5_(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三氧代-六氫-嘧啶 -5-基氧基]-苯氧基}啕唑-1-基）_菸鹼腈； 84222.doc •12- 200406407 3-(5-{4-[5-(2-甲氧基·乙基）_2,4,6_三氧代六氫4啶 -5-基氧基]-苯氧基坐-1_基）_;腈；及 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4_[Η4|笨基），^丨吐^基 氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6_三酮；或 其醫藥可接受性鹽。 14. 一種治療包含人類之哺乳類選自結缔組織疾病、發炎疾 病、免疫/過敏疾病、感染疾病、呼吸道疾病、心臟血管 疾病、眼部疾病、代謝疾病、中樞神經系統（CNS)疾病 、肝/腎疾病、再生之健康疾病、.胃疾病、皮膚疾病及癌 症及其他^金屬蛋白酶活性為特徵之其他疾病所成組 群病況之醫藥組合物，其包括治療有效量之申請專利範 圍第1項之化合物及醫藥可接受性載體。 84222.doc 13- 200406407 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： /X—A—Y— B—- G '人 〇，N々〇 I Η 84222.doc