TW200406203A

TW200406203A - N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors

Info

Publication number: TW200406203A
Application number: TW092105719A
Authority: TW
Inventors: Eli M Wallace; Joseph P Lyssikatos; Allison L Marlow; T Brian Hurley
Original assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2002-03-13
Filing date: 2003-03-13
Publication date: 2004-05-01
Also published as: CN1652792A; RU2004127925A; EP1482944A4; DOP2003000614A; EP1482944A2; US20060106225A1; UA76837C2; PL378635A1; MXPA04008894A; KR20040098013A; IL163996A0; JP2005526076A; CO5611145A2; WO2003077855A2; WO2003077855A3; AU2003220202A1; CA2478534A1; PA8569201A1; RU2300528C2; US20030216460A1

Description

200406203 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關於一系列之烷化（1H-苯并咪唾_5-基）_(4_蛾· 苯基胺衍生物’纟可用於治療哺乳類過度增生性疾病/如癌症及發炎。本發明亦有關於使用此化合物治療哺乳類尤其人類過度增生疾病之方法及含此化合物之醫藥組合物。【先前技術】細胞經由生長因子受體及蛋白質激酶發訊為細胞生長、增生及分化之重要調節劑。正常細胞生長中，生長因子經由受體活化作用（亦即PDGF或EGF等）而使MAp激酶路瓜活化。涉及正常及未控制細胞生長之最重要及最充分了解之MAP激酶路徑之一為Ras/Raf激酶路徑。活化GTp_結合之Ras導致Raf激酶活化及間接鱗醯化作用。接著Raf在兩個絲胺酸殘基（對MEK1為S218及S222及對MEK2為S222及 S226)上使MEK1及2礙St化（Ahn等人，酵素學方法2001， 3 32，417-43 1)。活化之MEK接著僅使其唯一之已知受質、 MAP激酶及ERK1及2碌醯化。ERK藉MEK鱗醯化對ERK1 而言係發生在Y204及T202及對ERK2而言係Y185及T183 (Ahn等人，酵素學方法2001，332，417-43 1)。磷醯化之ERK 二聚化，接著移位至核中，在該處累積（Khokhlatchev等人，細胞1998，93，605-61 5)。該核中，ERK與數種重要細胞功能有關，包含（但不限於）核傳遞、訊號傳導、DNA修復、核小體裝配及移位、及mRNA加工及轉移（Ahn等人，分子細胞2 0 0 0，6，1 3 4 3 -1 3 5 4)。總體而言，細胞以生長因 84334 -6 - 200406203 子處理引起ERK1及2活化，其導致增生及有些例中導致分化（Lewis等人，Adv. Cancer Res. 1998 ^ 74，49]39) 〇增生疾病中，與ERK激酶路徑有關之生長因子受體、下游發訊蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或過度表現引起未控制之細胞增生及最終形成腫瘤。例如，有些癌症含有突變作用，導致此路徑因連續產生生長因子而連續活化。其他突變可引起活化之GTP-結合Ras複合物之去活化缺陷 ’再度導致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變致癌基因態在 5 0 %之純種系及> 9 0 %胰癌以及許多其他類癌症中發現 (Kohl等人，科學 1993，260，1834-183 7)。近來，已於60% 以上之惡性黑素瘤中鑑定出bRaf突變作用（Davies，η等人，Nature 2002，417，949_954)。bRaf中之該等突變導致構成性之活化MAP激酶級聯。靈長類腫瘤樣品及細胞株研究亦顯示與胰、結腸、肺、卵巢及腎臟有關之MAp激酶路徑之構成或過度活化作用（Hoshino，R等人，致癌基因1999， 18，813-822)。因此，癌症與源自基因突變之過度活化MAp 激酶路徑間有強烈關聯。由於MAP激酶級聯之構成或過度活化在細胞增生及分化中/貝重要角色’因此抑制此路徑相信對過度增生疾病具有效贫。MEK在此路徑中為主要角色，因其為Ras及Raf之下游。此外，由於MEK磷醯化之唯一已知受質為MAp激酶 ERK1及2 ’因此為吸引人之治療劑。mek之抑制作用在數種研究中已顯示具有潛在之治療效益。例如，小分子Mgκ 抑制劑於熙毛小鼠異體移植中已顯示可抑制人類腫瘤生長 84334 200406203 (Sebolt-Leopold等人，自然-醫藥 1999，5 (?)，81〇-816 ; Trachet等人，AACR，2〇〇2年4 月卜1〇日，p〇ster #5426; Tecle， Η· IBC第2屆蛋白質激酶國際研討會，2〇〇2年9月9-1〇日），於動物中阻斷靜止異痛症（W〇01/05390，2001年1月25日公* 告）及抑制急性髓狀白血癌細胞之生長（MiieUa等人，j CUn ^

Invest 2001 ， 108 (6) ， 851-859)。亦揭不MEK之小分子抑制劑。最後數年内出現至少丨3個專利申5月案· US5,525,625 (1995年1月24曰申請）；W0 98/43960 (1998年 10月 8 日公告）；WO 99/01421 (1999年 1月 14 日公告）；w〇 99/01426 (1999 年 1 月 14 日公告）；WO 00/41505 (2000年 7 月 20 日公告）；W0 00/42002 (2000年 7 月 20 日公告）；w〇 00/42003 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/41994 (2000年 7 月 20 日公告）；WO 00/42022 (2000年 7 月 20 日公告）；w〇 00/42029 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/68201 (2000 年 11 月 16 日公告）；w〇 01/68619 (2001 年 9 月20日公告），及w〇 02/06213 (2002年1月24日公告）。【發明内容】本發明提供一種式I之烷化（1H-苯并咪唑_5-基）_(4_碘-苯基）-胺化合物及其醫藥可接受性鹽及前藥，其可用於治療過度增生疾病。尤其，本發明提供一種作為MEK^V制劑之式I化合物。亦提供治療癌症之方法。亦提供一種含式工化合物之調配物及使用此化合物治療需要之病患之方法。此外，描述一種製備式I之抑制化合物之方法。據此，本發明提供式I之化合物： 84334 200406203

R7——N

及其醫藥可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中 R1、R2、R9及R1G獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(0)R3 、-C(0)0R3、_NR4C(0)0R6、_0C(0)r3、_NR4S02r6、 -so2nr3r4、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及

Ci_CiG 烧基、C2_CiQ細基、C2-C1Q快基、C3-C1G環院基、 C3-C1()環烷基烷基、-SCOMCi-Cs烷基）、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、雜環基、雜環基烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m1* 芳基、 -0(CR4R5)m-雜環基及環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -oc(o)r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3 84334 200406203 、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R3係選自氰、三氟甲基及

Ci-Cio烧基、C2-C1Q稀基、C2-C1Q快基、C3-C10 環院基、 C3-C1Q環：)：完基烧基、芳基、芳基：)：完基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NRfS02R"” 、-S02NRfR”、-C(0)R，、-CCCOOR-、-0C(0)R，、-NR，C(0)0R，"，、-NRfC(0)R”、-C(0)NR丨R，，、-SR，…、_S(0)Rnn、-S02R，、-NR丨R，1、-NRfC(0)NR’’R，f,、-NR丨C(NCN)NRnRtM、-OR，、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R’、R”及R’"獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烧基；

Rnn係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或任兩個R’、R”、R"’或R”"可與其所鍵結之原子一起形成4至 1 〇員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烧基、雜芳基烧基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自iS素、氰基、 -10- 84334 200406203 硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR丨S02Rn ”、-S02NR丨Rn、-C(0)Rf、-C(0)0R，、-0C(0)R， > -NRfC(0)0R,,f, > -NRfC(0)Rf, > -C(0)NRfRff > -S02RfM, 、-NR，Rn、-NRrC(0)NR’，Rfn、-NR’C(NCN)NRf丨R，n、-OR，、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或Ci-Cs烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR，S02R，，n、-S02NRfRn、-C(0)Rm’、-C(0)0R，、-0C(0)R，、-NR，C(0)0Rn、-NR’C(0)Rn、-C(0)NR，R，，、-S02R"，，、 -NR，R，，、-NRfC(0)NR丨，R，”、-NR丨C(NCN)NR丨丨R，1，、-OR丨、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及

Ci-Cw烷基、C3-C1G環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵詹、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R””、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R"” 、-NR，C(0)Rn、-C(0)NR，R”、-S02R’"，、-NR?R丨、-NR’C(0)NR丨,RM，、-NR’C(NCN)NRnRm、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷 84334 -11 - 200406203 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，·及

Ci-Cw烧基、C2-C1G烯基、c2_Ci()炔基、C3-CiG環烷基、 C3-C1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、_素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR4s〇2R6 、-S02NR3R4、_C(〇)R3、-C(〇)〇r3、-〇c(〇)r3、 -NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3、_c(0)NR3R4、-so2r6、 _nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4 …〇r3 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； W係選自雜芳基、雜環基、_C(〇)〇R3、_c(〇)nr3r4、 _c(〇)nr4〇r3、-C(0)r4〇r3、-c(〇)(C3_c。環烷基）、c(〇) (Ci-C10烷基）、-C(0)(芳基）、_c(〇)(雜芳基）及<⑴κ雜環基），其各視情況經1 - 5個獨立選自下列之基取代： -NR3R4、_〇r3、R2，及

Ci-C1G烷基、烯基及^彳⑺炔基，其各視情況經夏或2個獨立選自_NR3R4及-OR3之基取代；取為0、1、2、3、4或5 ;及 j為1或2。【實施方式】本發明所包括之新穎化合物為前述通式丨所述者，及其醫 84334 -12- 200406203 藥可接受性鹽及其前藥。本發明又提供式I化合物，其中117為CVCw烷基、c3-c7 環烧基或C 3 - C 7環烧基：!：完基，各可視情況經1 - 3個獨立選自氧代基、iS素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-so2nr3r4、-C(0)R3、 _C(0)〇R3、-〇c(〇)R3、-S〇2R3、_nr4c(〇)or6、-nr4c(o)r3 、-c(o)nr3r4、-NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代。本發明又提供式I化合物’其中R9為氫或鹵素，及R10為氫。本發明又提供式I化合物，其中W為-C(〇)〇R3或 -c(o)nr4or3。本發明又提供式π之化合物： W R1

其中W、R1、R7、R9&R10如前述式Γ之定義烧基、經1-3個獨立選自一就甲氧基、三本發明又提供式II化合物，其中汉7為c 環烷基或CrC7環烷基烷基，各可視情況氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、 84334 -13 - 200406203 氟曱氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、 -C(0)0R3、-〇C(〇)R3、-S02R3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3 、-c(o)nr3r4、-NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代。本發明又提供式II化合物，其中R9為氫或鹵素，及R10為氫。本發明又提供式II化合物，其中W為-C(0)0R3或 _C(0)NR40R3。本發明又提供式III之化合物：

其中R1、R2、R7及R9如前述式I之定義，及A為_OR3或 _NR4C(0)R3，其中R3及R4如前述式I之定義。本發明又提供式111化合物，其中117為<：1-€1〇烷基、0：3-(：7 環烷基或C3-C7環烷基烷基，各可視情況經1-3個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、石肖基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3、 _C(0)0R3、_0C(0)R3、-S〇2R3、-NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 84334 -14- 200406203 、-OR、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代。本發明又提供式III化合物，其中R9為氫或鹵素。本發明又提供式III化合物，其中當A為冶以時化3為氫或低碳烷基；及當A為-NR4C(0)R3時，R4為氫。本發明又提供式Ilia之化合物：

其中R1、R2、R7及R9如前述式I之定義，及A為-〇R3或 •NR4C(0)R3，其中R3及R4如前述式；[之定義。本發明又提供式Ilia化合物，其中R7為Cl_C1()烷基、c3_c7 環烧基或CyC：7環烷基烷基，各可視情況經1-3個獨立選自氧代基、函素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、 -C(0)〇R3、-〇c(〇)R3、-S02R3、-NR4C(0)〇R6、-NR4C(0)R3 、麵c(o)nr3r4、-NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代。本發明又提供式Ilia化合物，其中R9為氫或鹵素。本發明又提供式Ilia化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或 -15- 84334 200406203 低碳烷基；及當A為_NR4C(〇)R3時，r4為氫。除非有其他表示之定義，否則整個說明書中利用下列之名詞定義。呑兄明書中f’Ci-C10烧基"、”烧基”及”低碳烷基”意指含卜10 個碳原子之直鏈或分支烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2_戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。較佳烷基為Cl_6烷基。更佳烷基為cN3烷基。說明書中”C2_C1()烯基，’、，’低碳烯基”及’，烯基，，意指含2至 1 〇個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊烯基、卜己_5_烯基等。更好為含3-5個碳原子之低碳烯基。說明書中"C2-C1()炔基”、”低碳炔基”及”炔基”意指含2至 1〇個碳原子及至少一個參鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙炔基、丙炔基、丁快基、戊_ 2 -快基等。更好為含$巧個碳原子之炔基。本發明中”鹵素’，意指氟、溴、氣及碘。 ”芳基’·意指具有單環（如苯基）、多環（如聯苯基）或其中至少一個為芳族之多縮合環（如1，2,3,4 -四氫茶基、萘基）之芳為故環’其視情況經例如鹵素、低碳烧基、低碳烧氧基、三說甲基、芳基、雜芳基及羥基單-、二_或三取代。 π雜芳基”意指5-、6-或7_員環之一或多芳族環系統，其包含含有至少一個且高達4個選自氮、氧或硫之雜原子之5_ι〇原子之稠合環系統（其至少一個為芳族）。雜芳基實例為吡 84334 -16- 200406203 咬基、咪唾基、，密σ定基、咐σ坐基、三哇基、Μ基κ 基、呋喃基、·噻吩基、異哼唑基、噻唑基、噚唑基、異嘧唑基、吡咯基、喳啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、唓啉基、吲唑基"㈣畊基、酞畊基、嗒畊基、三畊基、異啕哚基、喋啶基、嘌呤基、哼二唑基、二坐基U坐基、峡咕基、苯并吱咕基、苯并口塞吩基、本开4唑基、苯并吟唑基”奎唑啉基、喹呤啉基、萘啶基及失南并吡σ疋基。螺環部分亦包含在此定義範圍内。雜芳 :視It况、、、:例如鹵f、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基及羥基單…二-或三取代。本文所用之”碳環，，、”碳環基”或” C3_C10環燒基”代表含有 =個碳原子之飽和碳環基。環烧基可為單環或多環稠合糸、.充且可稠5至芳族環。此基實例包含環丙丁芙、環戊基及環己基。本文 ' 土基為未㉟取代或如所述在-或夕個可取代位置經各種基取代。例況經例如一、一基、_素、二：，硝基、胺基、單（Ci-C6m胺基、二（Ci \土乳基、烯基、C2_c6炔基、Cl_c6自某 6几胺基、C2_C6 6团烷基鹵烷氧基、烷基、單（CVC6)烷胺基（Ci-C6)烷基或二土 1 (CVC6)烷基之基取代。 1-C6)烧胺基雜環π或’’雜環基"意指5_、6_或乙統，其包含含有至少—個且高達4個選碳環系子之4-10原子之稠合環系統，但條件為乳“之雜原個相鄰0或8原子。稠合系統可為：：之環不含有兩方知基之雜環。較 84334 -17- 200406203 佳之雜環白人长包含（但不限於）吡咯喃基、四气疋基、四鼠呋喃基、二氫呋 w虱嚯吩基、四氫吡咗i 基、哌啶臭、痕从讨土、二氫吡喃基、四氫嘍喃土馬琳基、硫雜環氣雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜；；高㈣基、環庚基、硫雜環庚基、氧氣雜=基、：喊°定基、氧雜氣雜環《 11雜環庚基、硫基、+朵啦其、’ ’ ’四11吨D疋基、2·11比0各淋基、3_p比0各琳〃 ▲ 2Η·Ρ线基、4H_p比喃基、二氧雜環己基、其--氧雜環戊基、帽木基、二硫雜環己基、二硫雜環戊基、—μ喃基、二氫4吩基、二氫吱喃基”比唾咬基味坐林基11米唾。定基、3_氮雜雙環[3丄〇]己烧基、3-氮雜雙環 [4.i.〇m基、氮雜雙環[2 2 2]己基、阳“㈣基及如林呼基累衣口[5刀亦包含在此定義範圍内。前述基（衍生自上述基）若可此可為C-鍵結或N-鍵結。例如，衍生自吡咯之基可為吡咯-1-基（N-鍵結）或吡咯_3_基（c_鍵結）。再者，衍生自咪唑之基可為咪唑_丨_基鍵結）或咪唑_3_基（c_鍵結”其中2 個壞原子經氧代基（=〇)基取代之雜環基實例為丨，丨_二氧代硫嗎琳基。本文之雜環基為未取代或如所述在一或多個可取代位置經各種基取代。例如，此雜環基可視情況經例如 Ci-C6烷基、CVC6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、單（cvc6)烷胺基、二（CrC6)烷胺基、C2-C6烯基、c2-c6 炔基、Ci-C^烷基、Ci-C6鹵烷氧基、胺基（Ci-CJ烷基、單（CVC6)烷胺基（CVC6)烷基或二（CVC6)烷胺基（CVCd烷基之基取代。芳基烷基”意指經一或多個芳基（亦如前述定義）取代之 -18- 84334 200406203 烷基（如刖述）。更佳之芳基烷基為芳基_c「c3烷基。實例包含+基、本乙基等。 ’’雜芳基烷基ff實例意指經雜芳基（亦如前述定義）取代之烷基（如前述）。更佳之雜芳基烷基為5_或6_員雜芳基-Ci-C3 烷基。實例包含噚唑基甲基、吡啶基乙基等。 ”雜環基烷基”意指經雜環基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）。更佳之雜環基烷基為5-或6-員雜環基{1-(:3烷基。實例包含四氫P比喃基甲基。 ff壞烧基烧基”意指經環烷基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）°更佳之環烷基烷基為5_或6_員環烷基-Ci-C3烷基。實例包含環丙基曱基。 nMen—詞意指曱基，”ΕΓ意指乙基，”Buff意指丁基及，，Ac，，意指乙醯基。本文所用之π醫藥可接受性鹽”除非另有說明，否則包含可存在於本發明化合物之酸性及驗性基。性質為驗性之本發明化合物可與各種無機及有機酸形成各種鹽。可用以製備本發明之此鹼性化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸為形成非毒性之酸加成鹽者，亦即含有醫藥可接受性陰離子之鹽’如乙酸鹽、笨磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽、石反酸鹽、氯化物、棒酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫氣酸鹽、乙二磺酸鹽（edislyate)、依托酸鹽（estolate)、乙基丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、榖胺酸鹽、乙醇醯基對胺苯砷酸鹽（glyC〇llylarsanilate)、己 84334 -19 - 200406203 基間笨二盼酸鹽（hexylresorcinate)、醇胺、氫漠酸鹽、氫氯酸鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷續酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽（雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、triethi〇d〇de及戊酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含一個以上之酸性或鹼性基，本發明化合物可於單一化合物中包含單、二或 —〇C>fe 二-鹽0 本發明化合物中之酸性基之例中，可藉鹼性化合物尤其是無機鹼處理本發明化合物而形成鹽。較佳之無機鹽為與鹼及鹼土金屬如鋰、鈉、鉀、鋇或鈣形成之鹽。較佳之有機驗包S例如！安、二爷基銨、爷基鞍、經基乙基錄、雙 (2 I基乙基）叙、苯基乙基苄基胺、二苄基-伸乙二胺等鹽、，-文ϋ基之其他鹽可包含例如與普卡因”奎寧及N_甲基葡糖月女形成之鹽’加上與鹼性胺基酸如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺酸、施^ 離fe酸及精胺酸形成之鹽。特佳之_ 為本發明化合物之鈉或鉀鹽。 1 有關驗性基，係# 精k性化合物尤其是無機酸處理本带化合物而形成赜士来 x ^ ^ b #之較佳無機鹽可包含例如氫氣驗氫溴酸、氫蛾酸、访缺、- ;1L咬、兔酸或其他鹽。此類之較佳有鹽可包含例如與曱酿、 ^ " 乙駄、丁二酸、檸檬酸、乳酸、丁細二酸、反丁徐一碲一I、棕櫊酸、膽酸、雙羥萘酸、觀 84334 -20 - 200406203 早腦酸、戊二酸、羥基乙酸、酞酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、甲丈完石黃酸、苯石黃酸、對甲笨石黃酸、抗壞血酸、石榴油酸、苯甲酸、桂皮酸及其他有機酸形成之鹽。此類較佳鹽為本發明化合物之氫氯酸鹽或硫酸鹽。本$發明化合物中，當使用例如⑴^^或（CR4R5)t時，R4 及R5可隨m或t大於i之各整數變化。例如，當瓜心為2，該名詞（CR4R5)m或（CR4R5)t可等於CH2-CH"戈韻仰3)c 或任何數量之類似基均落於&4及定義之範圍内。本發=某些化合物可具有不對稱中心且因此出現不同對應異構態。本發明化合物之所有光學異構物及立體異構物及其混合物視為在本發明範圍内。有關本發明化合物，本發明包含使用該消旋物、—或多種對映異構態、—或多種 :對映異構態、或其混合物。本發明化合物亦可存在為互變體°本發明有關使用所有該互變體及其混合物。本發明又包含同位素標記之化合物，其與本發明中所述者相同，但事實上一或多個原子係藉具有原子量或原子序不冋於自然界中一般所見之原子量或原子序之原子置換。可併入本發明化合物之同位素實例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別如士、3h、丨Y、"C、i5n S、 “Ο。含有前述同位素及、180、170、31p、3 2 3 5 物二:原.子之同位素之本發明化合物、其前藥、及該化合物或相樂之醫藥可接受性鹽在本發明範圍内。本發明某些同位素標記之化合物例如其中併入放射活性同位辛如:Η 84334 -21 - 200406203 及=之化口物可用於樂物及/或受質組織分布分析中。氣化亦即Η及碳_14亦即％同位素對易製備性及㈣測性而言特佳。再者，經較重同位音^ ^ J 1言如汛亦即Η之取代可提供源自較大代謝安定性之某此么、寐彳尾、 ’、一 σ療後點，例如增加體内半生期或減少所需劑量，且因此，在竿一肛示二％ ί兄下較佳。本發明同位払σ己之化合物及其所藥一般藉由進行下列反應圖及/或實例及製備例中所揭示之程序，莽 ^ 稭匕獲付之同位素標記試劑替代非同位素標記之試劑而製備。本發明亦包含含式I_IIIb化合物之t藥組合物及治療過度增生障礙或細胞異常生長之方法，係投予本發明化合物。具有游離胺基、醯胺基、經基或缓基之本發明化合物可轉化成其前藥。前藥包含其中胺基酸殘基、或兩個或多個 (如二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或醋鍵共價鍵結至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧基之化合物。該胺基酸殘基包含（但不限於）20個天然發生之胺基酸（一般由3個字母符號表示）且亦包含4_羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3_甲基組胺酸、正纈胺酸、沒-丙胺酸、r _胺基丁酸、cinulline、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及氮胺酸颯。亦包含其他類型之前藥。例如，游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可使用包含（但不限於）下列而衍生：半丁二酸酯、磷酸酯、二甲胺基乙酸賴及碟si氧基曱基氧基羰基，如概述於高等藥物遞送回顧1 ，1 9，11 5者。亦包含羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，如声基之碳酸酯前藥、績酸酯及硫酸酯。經基衍生化成（酸氧夷） 84334 -22- 200406203 甲基及(醯氧基)乙基醚其中醯基可為視情況經包含(但不限於）醚、胺及叛酸官能基取代之烧基醋，或醒基為前述之胺基酸酯，亦包含在内。此類前藥述於醫藥化學期刊，1996, 39, iO。，游離胺基亦可衍生成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有該等前藥基團可併人包含（但不限於）酯、胺職酸官能基之基中。需了解例如當依序使用兩或多個基界定鍵結至結構之取代基時，先被稱呼之基被視為在終端且最後稱呼之基被視為鍵結至相關結構。因此，例如芳基烷基係經烷基鍵結至相關結構。本發明亦有關一種治療哺乳類過度增生障礙之醫藥組合物其包括/σ療有效1之本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。一具體例中Μ商某、、且口物係用於治療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰、乳房、頭、頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌。另一具體例中 A w藥、、且口物係用於治療非癌症過度增生障礙如皮膚(如牛皮’鮮）再狹乍或如列腺（如良性前列腺肥大（ΒρΗ))之良性增殖。本I月又有關一種醫藥組合物，係用以治療胰炎或腎疾病^包含增生性絲球體腎炎及糖尿病誘發之腎疾病）或治療 f礼頮疼痛’其包括治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接又性鹽、丽藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。本t月又有關一種醫藥組合物，係用於預防哺乳類之胚 84334 •23- 200406203 囊細胞植入，包括可接受性鹽、-前藥本發明又有關_ 管形成或血管形成明化合物、或其醫藥可接受性載劑。選自下列之疾病：關節炎、動脈硬化 excema及硬皮病、膜病、年齡相關之卡波氏肉瘤及卵巢囊腫癌症。冶療有效量之本發明化合物、或其醫藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。種面樂組合物，係用以治療哺乳類與脈有關之疾病’其包括治療有效量之本發市了接雙性鹽、前藥或水合物，以及醫具體例中，該醫藥組合物係用以治療腫瘤血管形成、慢性發炎疾病如風濕性毛k性％'疾病、皮膚疾病如牛皮癬、糖尿病、糖尿病視網膜病、早熟性視網斑退化、血管瘤、神經膠瘤、黑色瘤、、乳房、肺、胰、前列腺、結腸及表皮本發明又有關-種治療哺乳類過度增生障礙之方法，包括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接又性鹽、岫樂或水合物。一具體例中，該方法有關治療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰、乳房、頭、頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌。另一具體例中，該方法係用於治療非癌症過度增生障礙如皮膚（如牛皮癬）、再狹窄或前列腺（如良性前列腺肥大（BPH))之良性增殖。本發明又有關治療哺乳類之過度增生障礙之方法，包括對3亥哺乳類投予治療有效I之本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物，組合有選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞 84334 -24- 200406203 循衣抑制d 素抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組群之抗腫瘤劑。本發明又有Μ -種治療哺乳類之胰炎或腎疾病之方法， :括對4 _乳頒投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物。本發明又有關—種預防哺乳類之胚囊細胞植入之方法， ι括對.亥-乳犬員投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物。本發明又有關一種治療哺乳類與脈管形成或血管形成有疾病之方法’其包括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、t藥或水合物。一具體ϋ中A方法係用以治療選自下列之疾病：腫瘤血管形成、fe性發炎疾病如風濕性關節&、動脈硬化、發炎性腸疾病皮膚疾病如牛皮癖、excema及硬皮病、糖尿病、糖 f病視網膜病、早熟性視網膜病、年齡相關之斑退化、血 s瘤 '神經膠瘤、黑色瘤、卡波氏肉瘤及印巢、乳房、肺胰别列腺、結腸及表皮囊腫癌症。可依據本叙明方法以本發明化合物或該化合物之醫藥可接又|±鹽如樂及水合物治療之病患包含，例如經診斷患有下列之病患··牛皮癖、再阻塞、動脈硬化、BpH、肺癌月癌CMML、騰癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑色瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌、胃癌、結腸癌 '乳癌、睪丸、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵管之癌 84334 -25- 200406203 j i子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤或女陰癌瘤）、隹奇金（Hodgkin)疾病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌 (如甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織之肉瘤: 尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血癌、兒童之貫心腫瘤、淋巴細胞淋巴癌、膀胱癌、腎或泌尿癌（如腎細

胞癌瘤、腎盂癌瘤）、或中樞神經系統贅瘤（如主要之eNS 淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤或腦垂體腺瘤）。本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長之醫藥組 σ物，其包括某量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，組合某量之化學治療劑，其中化合物、其鹽、溶劑化物或前藥以及化學治療劑之量一起可有效抑制異常細胞生長。許多化學治療劑為本技藝目前已知者。 /、體例中，化學冶療劑係選自有絲分裂抑制劑、烧化劑抗代背彳、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞循環抑制Μ、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組群。本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長或治療過 =增生之方法，該方法包括對哺乳類投予某量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，組合放射療去，其中化合物、其鹽、溶劑化物或前藥組合放射療法可有效抑制哺乳類異常細胞生長或治療過度增生障礙。給予 2射療法之技術為本技蟄已知且該等技術可用於本文之組口療法。此組合療法中之本發明化合物投藥可如本文所述般投藥。 84334 -26 - 200406203 相k本發明化合物可賦予異常細胞對殺死及/或抑制該細胞生長之目的所做之放射治療更敏感。據此，本發明又有關一種使哺乳類異常細胞對放射治療敏化之方法，其包括對該哺乳類投予某量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，其量為有效使異常細胞對放射治療敏化之置。此方法中化合物、鹽或溶劑化物之量可依據本文板究此化合物有效量之方式測定。本發明又有關一種抑制哺乳類異常細胞生長之方法及醫藥組合物，其包括某量之本發明化合物、或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物、其前藥或其同位素標記之衍生物，及某置之一或多種選自抗血管形成劑、訊號傳導抑制劑及抗增生劑之物質。抗血管形成劑如MMP-2(基質·金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、及c〇X-n(環氧酶⑴抑制劑可與本發明化合物及本文所述之醫藥組合物聯合使用。可用之COX-II抑制劑實例包含celebrextm(艾可希伯 (alecoxib))、瓦代可希伯（valde coxib)及羅費可希伯 (rofecoxib)。可用之基質金屬蛋白酶抑制劑實例述於w〇 96/3 3 172 (1996年 1〇月 24 日公告）、WO 96/27583 (1996年 3 月7曰公告）、歐洲專利申請號973〇4971 1 (1997年7月8曰公告）、歐洲專利申請號99308617.2 (1999年10月29日公告）、 WO 98/07697 (1998年 2 月 26 日公告）、WO 98/03516 (1998 年1月29日公告）、w〇98/34918 (1998年8月13日公告）、WO 98/3 4915 (1998年 8 月 13 日公告）、WO 98/33768 (1998年 8 月 84334 -27- 200406203 6曰公告）、WO 98/3 05 66 (1998年7月16日公告）、歐洲專利公告號606,046 (1994年7月13日公告）、歐洲專利公告號 93 1，788 (1999年 7 月 28 日公告）、WO 90/05719 (1990年 5 月 31 曰公告）、WO 99/52910 (1999 年 10 月 21 日公告）、WO 99/ 52889 (1999 年 10 月 21 日公告）、WO 99/29667 (1999年 6 月 17 曰公告）、PCT國際申請號PCT/IB98/01113 (1998年7月21日）、歐洲專利申請號99302232.1 (1999年3月25日公告）、英國專利公告號9912961.1 (1999年6月3曰申請）、美國臨時專利申凊號60/148,464 (1999年8月12曰申請）、美國專利 5,863,949 (1999年 1 月 26 日發證）、美國專利 5 861 5 1〇(1999 年1月19日發證）、及歐洲專利公告號78〇,386 (1997年6月25 曰公告），其均併於本文供參考。較佳之MMp_2及MMp_9 抑制劑為對抑制MMP-丨具低活性或無活性者。更好，為相對於其他基質金屬蛋白質（亦即““^丨、MMp_3、MMp_4 、MMP小 MMP_6、MMP_7、MMP_8、MMP_1G、MMP-11 MMP-12及MMP-13)可選擇性抑制MMp_2及/或MMp_9 者〇可用於本發明之有些ΜΜΡ抑制劑特定實例為 RO 32-3555 及 RS 1 3-0830 ”異常細胞生長”及”過度增生障礙”在本說明書中交替相用。本文所用之”異常細胞生長”除非另有說明，否則代表岁正常調節機制無關之細胞生長(如喪失接觸抑制作用）。:丨。3例如下列之異系生長.⑴藉表現突變酪胺酸激酶或袭 84334 -28- 200406203

;(2)其中發生異常酪胺酸激酶活化作用之其他增生之良性及惡性細胞；（3)藉受體酪胺酸激酶增生之任何腫瘤；（4)因異^絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用而增生之任何腫瘤，·及（5)其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用之其他增生疾病之^ 性及惡性細胞。本文所用之”治療”除非另有說明，否則意指逆轉、舒緩、抑制、預防該名詞所應用之障礙或病況或此障礙或病況之一或多個病徵之發展。本文所用之”治療”除非另有說明，否則代表上述剛定義之”治療"之作用。本發明所包含之本發明代表性化合物包含（但不限於）實例之化β物及其醫樂可接受性酸或驗加成鹽或其前藥。下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書或申請專利範圍之範圍。本發明化合物製備之說明示於反應圖1 -3。反應圖1-Ν烷基碘基

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反應圖2-N烷基碘基

84334 -30- 200406203 反應圖3-雜環·噚二唑實例

土：本發明有些化合物之-般合成方法提供於PCT公 ^安清號勒⑽⑽叫雇年⑴㈣公告卜前述專利〒明案併於本文供參考。、下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書或申請專利範圍之範圍。本發明化合物製備之說明示於反應圖i _3。反應圖1說明本發明化合物之合成。步驟1中，使用標準條件較好以發煙硝酸於H2S〇4中使酸硝化。步驟2中，笨胺藉由在室溫於水中以NH4〇H置換氟接著小心以濃無機酸酸化至pH幾近0而製備。步驟3中，藉標準方法包含（但不限於） 84334 200406203

Fisher醋化反應（MeOH、Ηβ〇4)及在適當有機溶劑如phMe/ MeOH或THF/MeOH中與TMSCHN2反應而製備酯。步驟4中 ’使該酯與過量之適當苯胺在無溶劑或在有機溶劑如二甲苯中加熱（60至200t )而製備二苯胺基衍生物。例如，當 R -Me及R2 = H時，較佳之方法為使該|旨與1 〇當量苯胺在二甲苯中回流攪拌直至完全反應。步驟5中，硝基芳烯藉標準還原條件，包含（但不限於）Η:及Pd/C或Pd(〇H)2/C或阮尼錄於有機溶劑如EtOH或THF中、Fe於AcOH中、Zn於AcOH中或Zn、NH4Cl(aq)在MeOH中使二胺還原而製備。步驟6中，一胺藉與甲酸在無溶劑或甲脒乙酸酯存在下在適當溶劑如 EtOH中加熱環化。或者，當R1或R2不等於鹵基時，該確基芳烯可於步驟7中藉於甲酸中以Pd(OH)2/C或其他鈀源如 Pd/C加熱而直接轉化成苯并咪σ坐。步驟8中，鹵化物可藉標準方法包含（但不限於）NIS及pTsOH在有機輔溶劑如THF及 MeOH或芊基三甲基銨二氯碘酸酯及ZnCh於AcOH中而併入。步驟9中，苯并咪唑烷化獲得N1及N3產物之幾乎等量混合物，其藉標準技術包含（但不限於）層析及分散而分離。烧化係使用烧化劑如烧基鹵及驗如NaH或K2C〇3在適宜有機溶劑如DMF或THF中在0至80°C之溫度範圍完成。R7可藉本技藝已知各種合成方法（如後述）進一步改質。步驟1 〇中，酯藉標準皂化方法水解。酸接著於步驟11中藉標準偶合程序（包含但不限於EDCI、HOBt或PyBOP)及適當羥基胺於適當有機溶劑如DMF、THF或二氣甲烷中而轉化成所需羥月亏酸。 -32- 84334 200406203 反應圖2中，說明N3烧基胺基苯并味唾衍生物之製備。步驟1中，N3烷化之苯并咪唑羥基肟酸酯之末端烯係使用適當氧化劑如0s04於適當溶劑如ΚΜη04或I2、AgOAc、AcOH、水中二羥基化。二醇接著於步驟2中藉NaI〇4或Pb(0Ac)4於適當雙相混合物中進一步氧化獲得酸。或者（步驟3 )，烯可藉標準方法包含（但不限於）臭氧/Me2S、NaI04/0s04或 KMn〇4直接轉化成醛。步驟4中，使用標準方法如Na(CN)BH3 、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3含或不含 AcOH於適當溶劑如一氣甲炫、乙赌或THF中還原性胺化而製備胺。較佳之還原性胺化條件為以胺、Me4NBH(OAc)3及乙酸於MeCN中在室溫處理該醛。反應圖3說明製備其中W為雜環之本發明化合物。步驟1 中，曱基酯藉於適當溶劑如EtOH中在50至l〇〇°C之溫度與聯胺攪拌而轉化成醯肼。接著藉適當試劑環化製備所需雜環衍生物。就噚二唑1 8而言，以原甲酸酯如原甲酸三乙酯及酸觸媒如pTsOH在適當有機溶劑如EtOH中在升溫（50-1 0 0 °C )下處理該醯肼。就經基巧二ϋ坐1 9而言，以碳酿氣或碳酿氯均等物如三碳醯氣或羰基二咪唑於適當有機溶劑如甲本中’在5 0至12 0 °C之溫度範圍使該驢肼環化。該氫硫基口号一 11坐20可藉與二硫化碳及驗如KOH於適當有機溶劑如 EtOH中在升溫（5〇-l〇〇°C)下反應而製備。該胺基喝二唑21 可藉與BrCN及鹼如NaHC〇3在適當雙相溶劑系統如二噚烷及水在室溫反應而製備。最後，經取代之胺基η号二唾2 2之製備可藉由先使該醯肼與適當異硫代氰酸酯在適當有機溶 84334 -33- 200406203 反應。該中間物

化（如水解）成非對映異構物混合物劑如DMF或THF中在25至lOOt之溫度範圍万可單離出或以EDCI或其他碳二醯亞胺於適 THF或DMF中在室溫至8(TC之温度範圍處理对咣呉構物混合物轉使非對映異構物分離並使個別非對映異構物轉化成對應之純對映異構物。所有此異構物（包含非對映異構混合物及純對映異構物）視為本發明之一部分。本發明化合物之活性可藉下列程序測定。N_終端之6 ms_ 封端之構成活性MEK 1(2-393)於大腸桿菌中表現及蛋白質藉習知方法（Ahn等人，科學199心265, 96卜97〇)純化。舰以活性藉測量r 磷酸鹽自r ·33ρ_ατρ併入N_終端之His封

端之ERK2(於大腸桿菌中表現）而評估，及藉習知方法在 MEK1存在下純化。該分析係在96_洞聚丙烯盤中進行。培育混合物（100微升）包括 25 Hepes，pH 7.4、10 mM MgCl2 、5 mM /5 ·甘油基磷酸酯、1〇〇 μΜ Na·原釩酸鹽、5 mM DTT 、5 nM MEK1及1 μΜ ERK2。抑制劑懸浮於DMSO中，及所有反應（包含對照組）係在終濃度1% DMSO中進行。反應藉添加10 μΜ ATP(含〇·5 μ(：ί r J3p-ATp/洞）而起始並在周圍溫度培育45分鐘。添加等體積之25% tcA以終止反應並使蛋白質沉澱。沉澱之蛋白質收集於玻璃纖維B過濾板上，並 84334 -34- 200406203 使用Tomtec MACH III收取機洗除過量之標記Ατρ。使盤空氣乾燥後添加3-0被升/洞之Packard Microseint 20，且般使用Packard TopCount計數。此分析中，本發明化合物展現之 IC5〇小於50微莫耳當量。下列化合物例舉此活性之化合物。化合物# 11a ------ lib lie lid lie Ilf ίΐΖΖ llh Hi 入本發明化合物(後文稱”活性化合物，，)之投藥可藉可使 &物遞送至作用位置之任何方法進行。該等方法包含口路徑、經十二指腸路徑、非經腸道注射(包含靜脈内、皮、肌肉内、脈管内或灌注)、局部及直腸投藥。 :I·生化σ物投樂量將隨欲治療之個體、障礙或病況之 :投藥，徑、化合物配置及處方醫師之判斷而異。‘ ’有效劑量在約0·001至約⑽毫克/公斤體重/天n 84334 -35- 200406203 1至約35毫克/公斤/天，以單一或分次劑量。對7〇公斤人類而言，該量约0.05至7克/天，較好約〇〇5至約25克/天。有些例中，低於前述下限之劑量可能更適宜，而其他例中，亦可使用較大劑量而不引起任何有害副作用，<旦此較大劑量先分成數個小劑量供整天投藥。該活性化合物可以單獨治療施用或可包含一或多種抗腫瘤物質’例如選自下列之物f，如有絲分裂抑制劑如文伯斯汀（vinblastine);烷化劑例如順氯氨鉑（cis_platin)、碳氣氨鉑（carboplatin)及環磷醯胺；抗代謝劑例如％氟尿嘧啶、胞嘧啶、阿糖胞贰及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請唬239362之較佳抗代謝劑如^(5_[]^_(3,4_二氫_2_甲基_4· 氧代喳哼啉冬基甲基）_N-甲基胺基]-2-邊吩曱醯基）-L·榖胺酸；生長因子抑制劑；細胞循環抑制劑；居間抗生素如阿黴素（adriamycin)及博來黴素（ble〇mycin);酵素例如干擾素，及抗激素例如抗雌性素如諾瓦代（N〇lvadexTM)(泰莫辛 (tamoxifen))或例如抗雄性素如卡索代（Cas〇dexTM)(4，_氰基 -3-(4-氣苯基確酸基）_2_經基_2_甲基-3,_(三說甲基）丙酿替苯胺）。此組合治療可藉@ B夺、依序或分別投予治療之個別成分而達成。該醫樂組合物可為例如適於口服投藥之劑型如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋出調配物、溶液、懸浮液，供非經腸運注射如殺菌溶液、懸浮液或乳液，供局部投藥如軟膏或乳霜，或供直腸投藥如栓劑。該醫藥組合物可呈適於以精確劑量單次投藥之單位劑型。該醫藥組合物將包含習 84334 -36 - 200406203 知醫藥載劑或_劑及作為活性成分之本發明化合物。此外，其可包含其他醫藥或醫藥劑、載劑、佐劑等。 j车之非、、1腸道投藥形式包含活性化合物於殺菌水溶液中之溶液或懸浮液，例如含水丙二醇或右旋糖溶液。此劑型若需要可適當地經緩衝。適宜醫藥載體包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。該醫藥組合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏合劑：賦型劑等。目此，對口服投藥而言，含各種賦型劑如知板&之㈣可與各種崩解劑如殿粉、褐藻酸及某種錯合石夕酸鹽及與黏合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯膠—起使用。此外’潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石經常可用 &製錠目m㈣型之固體組合物亦可利用於軟及硬填充：::膠膠囊。因Λ ’較佳物質包含乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。當口服投藥需要水性懸浮液或甘草劑時，其内之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、t色劑或染料組合，若需要，使用乳化劑或懸浮劑與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。製備含特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法為已知或為熟知本技藝熟知者。例如參見重^氏醫藥科聲， Mack出版公司，Ester，Pa，第 15版（1975)。下列實例及製備例進-步說明本發明並舉例本發明化合物及製備此化合物之方法。f 了解本發明範圍不以任何方式限制在下列實例及製備例之範圍内。下列實例中，具單 -對掌性中心之分子展現對映異構物，除非另有說明。具 84334 -37- 200406203 ==個對掌性中心之該等分子展物可藉本技藝==。。單一對映異構物/非對映異構於所有文件及參考文獻之揭示(包含專利)均併其不用以限制本文所述本發明藉下列實例進一步說明之特定程序之範圍或精神。起始物及各種中間物可自商業來源獲得有機化合物製備、或使用悉知合成方法製備。“于之製備本發明中間物之方法代表實例如下：實例_ 實例1

7-氟冬（4冬2-甲基.苯胺基）_3.甲基-3Η_苯并口米$丄㈣環丙基甲氧基醯胺（11a) 步驟A: 2,3,4_三氟-5_硝基-苯甲酸 3升三頸圓底瓶中饋入125毫升HjO4。加入發煙硝酸毫升，199毫莫耳）及混合物溫和攪拌。以9〇分鐘以每5克部分添加2,3,4-三氟苯曱酸（25克，142毫莫耳）。暗棕黃色溶液攪拌60分鐘，該時反應完全。反應混合物倒入丨升冰水混合物中及以乙醚（3 X 600毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮獲得黃色固體。該固體懸浮於己烧 84334 -38- 200406203 中及攪拌30分鐘後，過濾獲得29克（92%)灰黃色固體之乾淨所需產物。 - 步驟B : 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸氫氧化銨溶液（約30%於水中）（35毫升，271毫莫耳）在〇。〇攪拌下添加至2,3,4-三氟-5-硝基-笨甲酸（15克，67·8毫莫耳）之3 0宅升水溶液中。氫氧化銨添加完全後，反應混合物攪拌下溫至室溫。2 · 5小時後，反應混合物冷卻至〇 t及小心添加濃HC1直至反應混合物PH幾近〇。反應混合物以水（3〇毫升）稀釋及以乙醚（3 X 50毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮獲得1 4克（95%)純所需產物。步驟C · 4 -胺基-2,3 -二氣-5-石肖基-笨甲酸甲|旨 TMS疊氮甲烷於己烷之2 Μ溶液（6· 88毫升，13.75毫莫耳）在氮氣及0°C下，添加至4 -胺基-2,3 -二歎-5 -確基-苯曱酸 (2.00克，9.17毫莫耳）之25毫升4:1 THF:MeOH懸浮液中。添加完成後’反應混合物溫至室溫。0 · 5小時後，藉小心添加乙酸破壞過量之TMS疊氮甲烷。反應接著減壓濃縮及真空乾燥獲得1·95克（92%)純所需產物。步驟D : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2_鄰-甲苯胺基-苯曱酸甲酯 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯（12.0克，5 1.7毫莫耳）懸浮於二甲苯（60毫升）及添加鄰-甲苯胺（55.2毫升，517毫莫耳）。反應混合物於氮氣中加熱回流攪拌。36小時後，反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋及以1 〇% HC1水溶液洗滌。水性洗液以乙醚萃取。合併之有機萃取物減壓濃縮。殘留物溶於二氣甲烷及經矽膠於瓷漏斗上過濾，以二氯甲烷 -39- 84334 200406203 洗滌。回收三次區份。第一區份（2升）幾近乾淨。第二（1升）及第三（1升）(ί份僅部分純。該第一區份減壓濃縮及以乙醚分散獲得11 · 2克（6 8 %)淡黃色固體之乾淨所需產物。步驟Ε : 7-氟-6-鄰-甲苯胺基-1Η-苯并咪唑-5_叛酸甲s旨 · 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-甲苯胺基-苯甲酸甲酯（丨.57克. ，4.92宅莫耳）、甲酸（2 5毫升，26.5毫莫耳）及2〇%?〇1(011)2/〔 (1.57克’ 2.95毫莫耳）之25毫升EtOH攪拌加熱至95°C。16 小時後’反應混合物冷卻至室温及添加〇.5克2〇% pd(〇H)2/ φ c及ίο毫升甲酸。反應混合物攪拌下加熱至95〇c。16小時後，反應混合物冷卻至室溫及經矽藻土過濾及以Et〇H清洗。濾液減壓濃縮直至所需產物沉澱。過濾收集所需產物。滤液再度濃縮直至更多所需產物沉澱。過濾收集產物。重複 EtOH濃縮，過濾產物數次。回收1〇9克（74%)純所需產物。步驟F : 7-氟-6-(4-碘-2-曱基·苯胺基）_1H-笨并咪唑_5_羧酸甲醋

7-氟-6-鄰-甲笨胺基苯并咪唑-5-羧酸甲酯（147克，春 4·92毫莫耳）懸浮於1:1 THF:MeOH混合物（44毫升）中及在氣氣中冷部至-78C。添加NIS(1.66克，7.39毫莫耳）之THF (2毫升）溶液接著添加Ts〇h · ho (187克，9·84毫莫耳）之 MeOH (2¾升）溶液。3〇分鐘後，反應混合物溫至〇。〇接著添加1毫升二氣曱烷。反應混合物緩慢溫至室溫攪拌1 6小時。反應混合物藉添加10% 溶液終止反應。反應混合物以水及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。回收之固體以 84334 -40· 200406203

MeOH分散獲得1.45克（69%)純所需產物。步驟G : 7-氟(4-碘-2 -甲基-苯胺基）-3 -甲基3Η-苯并咪唑 -5-羧酸甲酯 7 -氣- 6- (4 -峨-2_曱基-本胺基）-1Η -苯并口米σ坐-5-魏酸甲醋 (100毫克，0.235毫莫耳）懸浮於DMF (2.5毫升）及在氮氣中冷卻至0°C。添加NaH(95%)(6毫克，0.238毫莫耳）。10分鐘後，添加Mel (15微升，0.238毫莫耳）。45分鐘後，反應混合物溫至室溫。1 · 5小時後，反應混合物以水終止反應及以乙酸乙酯及食鹽水稀釋。分離層及水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。粗產物混合物藉FCC純化（1〇:1二氯甲烷：乙酸乙酯）獲得36毫克（36%) 所需甲基N3產物及43毫克（43%)甲基N1產物。步驟Η : 7-氟-6-(4-碘-2_甲基-苯胺基）-3 -甲基-3H-苯并咪唑 -5-羧酸 7-氟-6-(4-碘-2-甲基_苯胺基）_3_甲基-3^苯并咪唑_5_羧酸甲酯（34毫克，〇·077毫莫耳）懸浮於1:1 THF:Me〇H(2毫升）及添加20% NaOH (500微升）。16小時後，反應混合物冷卻至0 C及滴加1 M HC1溶液直至pH為1至2。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋並分離層。有機層以食鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)及減壓濃縮獲得33毫克（1〇〇%)白色固體所需產物。步驟I : 7-氟-6-(4_碘甲基·苯胺基>3_曱基_3比苯并咪唑 -5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-笨胺基）-3_甲基-3H-苯并咪唑_5_羧酸（30毫克，0.071毫莫耳）懸浮於DMF(1毫升）中及添加 84334 -41 - 200406203 (11毫克，0.085毫莫耳）接著添加三乙胺（22微升，0.162毫莫耳）。添加環丙-基甲基羥基胺氫氯酸鹽（10毫克，0.085毫莫耳）（WO 0042022)接著添加EDCI (18毫克，0.092毫莫耳）。 1 6小時後，反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。有 · 機層以飽和NH4C1、食鹽水、飽和NaHC03、水及食鹽水洗 · 滌。有機層乾燥（MgS04)及減壓濃縮。粗反應混合物藉FCC 純化以20:1二氣曱烷：MeOH溶離，獲得21毫克（61%)灰褐色固體之純所需產物（1 la) ··偵測到MS APCI ( + ) m/z 495 (M+l)( ;偵測到 MS APCI (-) m/z 493 (M-l) ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.62 (s，1H)，8.38 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7·57 (s， 1H)，7·43 (d，1H)，7.25 (dd，1H)，6.12 (dd，1H)，3.89 (s，3H)， 3.58 (d，2H)，2.23 (s，3H)，1.01 (m，1H)，0.47 (m，2H)，0·19 (m，2H) ; 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) δ -133.71 (s)。實例2

6-(2 -氯-4-蛾-苯胺基）-7 -氟-3-甲基_3H-苯并。米吐-5-魏酸環丙基甲氧基-醯胺（lib) 步驟A : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯 4-胺基-2,3-二氟-5-頌基-苯曱酸曱酯（23.48克，1〇1·1毫莫耳）懸浮於二甲苯（125毫升）中及添加苯胺（92毫升，1〇11毫莫耳）。反應混合物在A中於i25°C攪拌16小時。反應混合 84334 -42- 200406203 物冷部至室溫及溶液沉澱出固體。過濾收集固體及以二甲苯洗滌接著以乙醚洗滌。回收22·22克（72.78%)黃色固體，為純所需產物。濾液減壓濃縮，再溶於二氯甲烷及經矽膠柱過濾、以二氣甲烷溶離。所需溶離份減壓濃縮，獲得棕色、固體’其以乙醚分散獲得5·47克（17.91毫莫耳）黃色固體，為純所需產物。合併之產物產量為27.69克（9〇%):偵測到 MS APCI ㈠ m/z 304 (M-1)。步驟B: 7 -氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-叛酸甲酯 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯（16.70克， 54.71毫莫耳）、甲酸（250毫升，6·63毫莫耳）及20% Pd(〇H)2/C (9.00克’16.91毫莫耳）於乙醇（25〇毫升）中在40。(：及]^2中授拌2小時接著在95°C攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及經矽藻土過濾以乙酸乙酯清洗。濾液減壓濃縮獲得黃色固體。固體以乙醚分散獲得13.47克（86%)褐色固體之所需產物：偵測到 MS APCI ( + ) m/z 286 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 284 (Μ-1)。步驟C : 7 -氟- 6-(4-鐵-苯胺基）-3Η-苯并咪唑-5-魏酸曱酯 7 -氟-6-苯胺基-3Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯（1 _47克，4.91毫莫耳）懸浮於1:1 THF:MeOH (40毫升）中並冷卻至_78°C。添加固體pTsOH單水合物（1.5克，7·4毫莫耳）接著5分鐘後，添加ΝΙS (1 · 2克，5 · 2毫莫耳）。1 5分鐘後，反應混合物溫至〇 °C接著緩慢溫至室溫歷時1 6小時。反應混合物藉添加1 〇〇/〇 NaHS〇3終止反應。30分鐘後，反應混合物倒入分離漏斗中及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以水 84334 -43 - 200406203 及食鹽水洗滌，乾燥（NhSO4)及減壓濃縮。殘留物以二氣甲烷分散獲得1-·47克（69%)紅色固體之純所需產物：偵測到 LC/MS ESI ( + ) m/z 412 (M+1)。步驟D : 6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 7_氟- 6-(4-峨-苯胺基）-3H-苯并咪嗤-5-魏酸甲酯（ι·4克， 3.5¾莫耳）溶於DMF (60毫升）及添加NCS (470毫克，3.51 耄莫耳）。反應混合物在室溫授拌144小時接著加熱至60°C 。在60 °C歷時40小時後，反應混合物冷卻至室溫及以丨〇〇/〇 NaHS〇3終止反應，並以乙醚稀釋。分離層及有機層以水洗滌，乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮獲得1.24克（80%)棕色固體之所需產物：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.50 (s，1H)， 7·97 (s，1Η)，7.78 (d，1Η)，7·42 (dd，1Η)，6.1 (bs，1Η)，3·82 (s，3H) 〇步驟E ·· 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3 -甲基-3H-苯并咪唑-5- 羧酸甲酯 6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7 -氟_3H-苯并咪唑-5 -羧酸甲酯 (205毫克，0.46毫莫耳）溶於DMF (3毫升）及添加K2C03 (76 毫克，0.55毫莫耳）接著添加Mel (36微升，0.58毫莫耳）。2 小時後，反應混合物減壓濃縮至幾近乾。殘留物溶於乙酸乙酯及以飽和NaHC03及食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。藉FCC純化以9:1二氯甲烷：MeCN溶離，獲得35毫克 (17%)所需產物：4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.38 (s， 1Η)，8·17 (s，1Η)，7.67 (d，1Η)，7.39 (dd，1Η)，6.40 (dd，1Η)， 84334 -44- 200406203 3.98 (s，3H) ; 19F NMR (376 MHz，MeOH-d4) δ -133.8 (s)。步驟F : 6-(2•氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑羧酸環丙基曱氧基-醯胺 6-(2 -氯-4 -石典-苯胺基）-7 -氟-3-甲基- -苯并味σ坐-5-敌酸甲酯如實例1所述般進行，獲得6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7-氣 -3 -甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺（lib) : 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ 8.24 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7.45 (dd，1H)，6·41 (dd，1H)，4·01 (s，3H)，3.75 (m， 2H)，1·09 (m，1H)，0·51 (m，2H)，0.23 (m，2H)。實例3

6-(2 -氯_4_峨-苯胺基）-7 -氟-3-(2 -甲氧基-乙基）-3H -苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（11c) 如前述自6-(2 -氯-4-蛾-苯胺基）-7 -氟-3 Η-苯并味嗤-5-緩酸甲酯及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲氧基-乙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_ 醯胺（11c) : 4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.32 (s，1H)， 7.72 (s，1Η)，7.63 (m, 1Η)，7.33 (dd，1Η)，6.27 (m，1Η)，4.50 (t，2H)，3·77 (t，2H)，3·61 (dd，2H)，3.37 (s，3H)，1.06 (m， 1H)，〇·51 (m，2H)，0.22 (m，2H) ; 19F NMR (376 MHz， MeOH-d4) δ -134.91 (s)。 84334 -45- 200406203 實例4

3-(4-氯-丁基）-6-(2•氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5- 羧酸環丙基曱氧基-醯胺（1 1 d) 如前述自6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑·5-羧酸甲酯及1-溴-4-氯·丁烷製備3_(4_氯_丁基）_6 —(2_氯_4_碘_ 笨胺基）-7 -氟_3Η-笨并咪吐_5_魏酸環丙基甲氧基-醯胺（丨ld) :偵測到MS APCI ㈠ m/z 589, 591，593 (Μ-，Cl圖形）。實例5

6-(2-氣_4-蛾-本胺基氣_3_(4_嗎4-4-基-丁基）_3H-苯并味σ坐羧酸環丙基甲氧基-醯胺（lie) 3-(4-氯-丁基）-6-(2-氯-4-碘_苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺（ud)(45毫克，〇〇76毫莫耳）於反力¥反應恭中溶於DMF (0·5毫升）及添加Nal (19毫克， 0.12¾莫耳）接著添加嗎啉（22微升，〇·25毫莫耳）。反應混合物以氮氣沖洗，密封並加熱至65 t攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮及殘留物以乙酸乙酯稀釋。有機物以水及食 84334 -46- 200406203 鹽水洗滌’乾燥（NajO4)及減壓濃縮。藉FCC純化以95·5 CH3CN:MeOH溶離，獲得36毫克（66%)固體之所需產物（Ue)

:债測到 MS APCI ㈠ m/z 640, 642 (Μ-，Cl圖形）：iH NMR (400 MHz, Me〇H.d4) δ 8.37 (s? 1H)? 7.71 (s? 1H)? 7.63 (m, 1H)，7.33 (dd，1H)，6.27 (m，1H)，4·38 (t，2H)，3 65 (m，6h)， 2.41 (m，6H)，1.96 (m，2H)，1·56 (m，2H)，1·〇5 (m，1H)，〇 5〇 (m，2H)，0.22 (m，2H)。實例6

6_(2·氣-4-埃-苯胺其彳_7 * 土） _氟-3-[4_(3_羥基_氮雜環丁 _卜基v 丁基]-3H-苯并咪唑·5 土）、，％竣酸環丙基甲氧基·醯胺（Ilf) 如前述使用氮雜擇 ’ 、醇及碳酸釺製備6-(2 -氣-4-碟胺基）-7-氟-3_[4-(3__其〆 U匕基-氮雜環丁-1-基）_ 丁基]·3Η_苯并咪唾-5 -叛酸環丙基甲氧其 τ乳暴、酸胺（llf):偵測到MS APCI (-) m/z 626, 628 (Μ· ’ Cl 圖形）· 1 门外 HNMR(400 MHz，MeOH-d4)3 8.34 (s9 1H)? 7.72 (s? m\ Ί J，/.63 (m，ih)，7·34 (dd，1H)，6.27 (m lH)，4.34(m，3H)，3.61r ， ' ? (切，3H)，3_38 (m，2H)，2·86 (m，2H) 2.54 (m，2H)，1·95 ( ’，、m，2H)，1.41 (m，1H)，1·06 (m，1H)，〇·51 (m，2H)，0.22 (m 2h、· 19” ，，19F NMR (376 MHz，MeOH_d4) δ -1 33.38 (s) 〇 84334 47- 200406203 實例7

200406203 厂OH 0—/ I

6-(2-氯破-苯胺基）-7 -氟- 3- (4 -嗎琳-4-基-丁基）-3H_苯并米吐-5_魏酸（2-經基-乙氧基）-酿胺（llg) 步驟A : 3-(4-氯-丁基）-6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺 3-(4-氣-丁基）-6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-羧酸（7〇毫克，〇·1 34毫莫耳）在氮氣中懸浮於DMF (1毫升）及添加三乙胺（44微升，〇·32毫莫耳）接著添加HOBT (25毫克，0·16毫莫耳）。5分鐘後，添加〇-(2-乙烯氧基-乙基）-羥基胺（WO 0206213)(1)毫克，0.16毫莫耳）接著添加EDCI (31 毫克’ 〇·16毫莫耳）。16小時後，反應混合物以ι:1乙酸乙酯 :THF稀釋。有機物以飽和NaHC〇3、飽和nh4C1及食鹽水洗條’及乾燥（NazSO4)並減壓濃縮。藉二氯甲烷分散純化，獲得80毫克（98%)所需產物··偵測到ms APCI (-) m/z 605, 607，609 (M-，Cl 圖形）。步驟B : 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基） -3H-苯并咪唑-5_羧酸（2_乙烯氧基-乙氧基醯胺自3-(4-氯-丁基）_6_(2-氯_4_碘-苯胺基）-7_氟_3H_笨并咪坐5-竣酸（2 -乙烯氧基-乙氧基）_醯胺如前述製備6_(2_氯_4_ 碘-笨胺基）-7-氟嗎啉-心基-丁基）_3H•苯并咪唑_5_羧 84334 -48- 200406203 酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺：偵測到MS APCI 〇) m/z 656, 658 (Μ-，Cl 圖-形）。步驟C : 6-(2-氯-4-蛾-苯胺基）-7-氟-3-(4-嗎4木-4-基-丁基） -3H -本弁味σ坐-5-叛酸（2 -經基-乙氧基酸胺 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基）-3Η_苯并。米唾~5•魏酸（2 -乙烯氧基-乙氧基）-醯胺（24毫克，0.036毫莫耳）懸浮於THF (1毫升）中及添加1.0 N HC1溶液（0.1 8毫升，0 · 1 8 2毫莫耳）。1 6小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以飽和NaHC03溶液中和。有機層以食鹽水洗滌，以MgS04 乾燥及減壓濃縮。粗反應混合物藉FCC純化以10% MeOH: DCM溶離，獲得12毫克（52%)白色固體之純所需產物：偵測到 MS APCI (-) m/z 630, 632 (M-，C1圖形）；NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.39 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7·63 (m，1H)， 7·33 (dd，1H)，6.26 (m，1H)，4.38 (t，2H)，3.92 (t，2H)，3.66 (m，6H)，2.41 (m，6H)，1.97 (m，2H)，1.56 (m，2H) ; i9F NMR (376 MHz，MeOH-d4) δ -135.94 (s)。實例8

6-(2-氯-4-峨-笨胺基）-7-氟- 3- (2 -曱烧績S蓋基-乙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺（llh) 步驟A : 6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） 84334 -49- 200406203 -3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯 6-(2-氯-4-蛾--苯胺基氟_3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯 (220¾克，〇·494毫莫耳）在氮氣下溶於1:1 THF:DMF (2毫升）中，及添加ICO3 (69毫克，〇·499毫莫耳）接著添加甲基乙烯基颯（51微升，〇.592毫莫耳）。16小時後，反應混合物減壓》辰縮及殘留物溶於乙酸乙酯。有機物以飽和NaHC〇3及食鹽水洗條及乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。藉FCC純化以1:1二氯甲烷：MeCN溶離，獲得122毫克（45%)灰白色固體之所需產物。步驟B : 6-(2-氯-4-碘_笨胺基）-7_氟_3-(2-甲烷磺醯基_乙基） -3H-苯并咪唑羧酸環丙基甲氧基-醯胺如前述水解及偶合獲得所需產物（1 lh”偵測到MS APCI (-)m/z 60 5, 607 (Μ-，Cl圖形）；4 NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ 10.95 (bs，1H)，8.37 (s，1H)，8·21 (bs，1H)，7.92 (s，1H)， 7.70 (d，1H)，7·46 (dd，1H), 6.44 (m，1H)，4.93 (t，2H)，3.85 (t，2H)，3.75 (dd，2H)，2.98 (s，3H)，1.09 (m，1H)，0.44 (m， 2H)，0.24 (m，2H) ; 19f NMR (376 MHz，丙酮-d6) δ -132.31 實例9 使用適當Michael接受體及羥基胺類似地製備下列化合物0

84334 -50- 200406203

6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7•氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H_ 苯并咪峻-5-%酸（2_羥基-乙氧基）_醯胺（11 i):偵測到MS APCI ㈠ m/z 595，597 (Μ-，Cl圖形）；4 NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.39 (s，1H)，7·78 (s，1H)，7·64 (d，1H)，7·34 (dd， 1H)，6.28 (m，1H)，4.87 (t，2H)，3.93 (m，2H)，3.79 (t，2H)， 3.67 (m，2H)，2.98 (s，3H) ; 19F NMR (376 MHz，MeOH_d4) δ -134.00 (s) 〇

6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7_氟_3_(2_吡啶-2-基-乙基）_31^_苯并味唾-5_羧酸環丙基甲氧基_驢胺⑴】）：偵測到ms APCI (+) m/z 606, 608 (M+，Cl圖形）；！H NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.47 (d，1H)，8.13 (s，1H)，7.65 (dt，1H)，7.62 (m，2H)，7·35 (dd，1H)，7·26 (dd，2H)，7·20 (d，1H)，6.25 (dd，1H)，4.75 (t， 2H)，3.62 (d，2H)，3.39 (t，2H)，1.09 (m，1H)，ow (m，2H)，〇·25 (m，2H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) δ -134.62 (s)。本發明及製造及使用其之方式及方法已藉完全、清楚、精確及確實之方式加以描述，而使熟知本技藝者可據以製造及使用。需了解前述描述本發明較佳具體例且在不違離本發明中睛專利範圍所述之精神或^圍内可做修飾。為了特別指出及明確主張本發明有關之標的，以下列申請專利範圍歸納本說明書。 84334 -51 -

Claims

200406203 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

及其醫藥可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中 Ri、R2、R9及R1G獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3 、-C(0)R3、-C(0)0R3、_NR4C(0)0R6、_0C(0)R3、 -nr4so2r6、-so2nr3r4、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及 Cl_ClQ院基、C2-C1Q稀基、C2-C10快基、C3-C1G環烧基、C3-C1G環烷基烷基、-8(0)」（κ6烷基）、-S(0)j (CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 84334 200406203 ，0C(0)R3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-Nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； · R3係選自氰、三氟甲基及 ★ CVCw烷基、C2-C1G烯基、C2-C1G炔基、C3-C1G環烷基、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 Φ 、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NRfS02RfMf、-S02NRfRn、-C(0)R’ 、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R丨’”、-NR，C(0)R，’ 、-C(0)NR丨R丨丨、-SR，fn、-S(0)Rnn、-S02R’、-NR，R，，、-NR，C(0)NR，，R’，，、-NR，C(NCN)NRnR，’，、-OR，、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 φ 及雜環基烷基之基取代； R’、R”及R"’獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基； Rn π係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或任兩個R|、R”、R"’或R””可與其所鍵結之原子一起形成 4至1 0員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基 84334 200406203 、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與-其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02Rffn、-S02NR’Rn、-C(0)Rf、-C(0)0R，、-OC(0)R，、-NRfC(0)0R，"，、-NR，C(0)R，’、-C(0)NR，Rn 、-S02Rnn、-NR丨R，，、-NR丨C(0)NRnR"丨、-NRfC(NCN)NR’’RM，、-ORf、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或CrG烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自i素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NRfS02R’M’、-S02NR’Rn、-C(0)Rn”、-C(0)0R’ 、-OC(0)R?、-NR，C(0)0R，丨、-NRfC(0)R’，、-C(0)NRfRn 、-S02Rff f，、-NRfR”' -NR’C(0)NR丨’Rf，，、-NR’C(NCN)NRnR"’ 、-OR1、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及 CrCw烷基、C3-C1G環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、A素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 84334 200406203 基、-NR’S02Rnn、-S02NR丨Rn、-C(0)R丨、-C(0)0R，、-0C(0)Rf、-NR，C(〇)OR丨,丨丨、-NR’C(〇)R，’、-C(0)NRfR" 、-S02Rnn、-NR，Rf、-NR，C(0)NR丨丨R’n、-NR丨C(NCN) NRnRM’、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，及 Ci_Ci〇烧基、C2-C1Q炸基、C2-C1G快基、C3-Ci〇i^ 烧基、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、稀基、快基、環烧基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3 、-C(0)0R3、-0C(0)R3、-NR4C(0)0R6、_NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-so2r6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； W係選自雜芳基、雜環基、-C(〇)〇R3、-C(0)NR3R4、 -C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-C(0)(C3-C1{)環烷基）、 -ccoKCi-Cio：)：完基）、_c(o)(芳基）、_c(o)(雜芳基）及 -C(0)(雜環基），其各視情況經1-5個獨立選自下列之基取代： •NR3r4、_〇R3、_R2，及 84334 -4 - Ci-Cio烧基、C2-C1G稀基及C2-C1G快基，其各視情況經1或2個獨立選自-NR3R4及-OR3之基取代； m為 0、1、2、3、4或 5 ;及 j為1或2。 2. —種下式之化合物，

200406203 R1、R9及R1G獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、《—氣甲氧基、二氣甲氧基、®鼠基、-OR3、-C(0)R3 、-C(0)0R3、_NR4C(0)0R6、-〇C(0)R3、-NR4S02R6 、-so2nr3r4、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及 Ci-C1G烷基、C2-C1()烯基、C2-C1Q炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G 環烷基烷基、-SCOKCVCs 烷基）、_S(0)j (CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-nr^crVv芳基、_0(CR4R5^雜芳基、 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、_0(CR4R5)m-雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、壞烧基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經 84334 200406203 一至五個獨立選自氧代基、ii素、氰基、碗基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -0C(0)R3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R3係選自氰、三氟甲基及 Ci_Ci〇烧基、C2-C1Q卸基、C2-C1G快基、C3-C1G環炫基、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、稀基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NRfS02RfM’、-S02NRfRn、-C(0)R’ > -C(0)0Rf—0C(0)R!> -NRfC(0)0Rf,ff> -NR?C(0)Rn 、-C(0)NRfRf’、-SRf"’、-S(0)Rnn、-S02R，、-NR，Rn 、-NRfC(0)NRnRMf、-NRfC(NCN)NR丨，Rfn、-OR1、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R’、R’’及R"f獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基； R’"’係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或任兩個R’、R”、R"’或R”’’可與其所鍵結之原子一起形成 84334 200406203 4至1 0員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或： R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 -芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S〇2R’’’’、-S〇2NRfRn、-C(0)R’、-C(0)0R， φ 、-0C(0)R，、-NR丨C(0)0Rn，’、-NR丨C(0)R”、-C(0)NR，R，f 、-S02Rn，丨、-NR丨R，，、-NR’C(0)NRf，R"，、-NR，C(NCN) NR”Rf”、-OR，、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或Ci-G烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自i素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、鲁疊氮基、-NR’S02Rn”、-S02NR'R”、-C(0)Rf、-C(0)0R’ 、-0C(0)R’、-NR’C(0)0Rn’’、-NRfC(0)Rf’、-C(0)NR’R” 、-S02Rnn、-NRfR”、-NR，C(0)NR，，RM，、-NRMNCN) NR”R’”、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟曱基及 Cl-ClQ烧基、C3-C1Q環烧基、芳基、芳基院基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各 84334 200406203 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、_素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR丨S02R”丨丨、-S02NRfR，’、-C(0)Rf、-C(0)0Rf ，、-0C(0)R，、-NR，C(0)0R""、-NRfC(0)Rn、-C(0)-NR，R，，、-S02R，"’、-NR’R’、-NR，C(0)NR，fR，n、 -NRfC(NCN)NR’’R’n、-ORf、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取 φ 代； R7係選自氫，及 CVC1()烷基、C2-C1G烯基、C2-C1G炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1Q環烧基烧基、芳基、芳基：!:完基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、稀基、快基、環烧基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、i素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧鲁基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3 、-C(0)0R3、-OC(〇)R3、-NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-so2r6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； W係選自雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 - C(0)NR40R3、-C(〇）R4OR3、-c(o)(c3-c1()環烷基）、 84334 200406203 -(3(0)((^-(^0烷基）、_c(o)(芳基）、_c(0)(雜芳基）及 -C(0)(雜-環基），其各視情況經i-5個獨立選自下列之基取代： -NR3R4、-OR3、-R2，及 Ci-C1G烷基、C2-ClG烯基及^/⑼炔基，其各視情況經1或2個獨立選自-NR3R4及_〇R3之基取代； m為0、1、2、3、4或5;及 j為1或2。 3 · —種下式之化合物，

及其醫樂可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中 R1、R2及R9獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_〇R3、-C(〇)R3 、-c(o)or3、_NR4C(0)0R6、_〇c(〇)r3、_NR4S02R6 、-S02NR3R4、_NR4C(0)R3、_c(〇)NR3R4、-NR5c(〇) NR3R4、_NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R1 CVCw烧基、C2-C1Q稀基、C2-c1q炔基、c3-c1G環烷基、C3-C1G環烷基烷基、烷基）、_S(0)j (CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、_〇(CR4R5)m- 84334 200406203 芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基…0(CR4R5)m-雜芳基、 NR4(eR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -oc(o)r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R3係選自氰、三氟甲基及 Cl-ClQ烧基、C2-C1Q稀基、C2-C1Q快基、C3-C1G環烧基、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、ii素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02Rnn、-S02NR’R”、-C(0)R，、-C(0)0R丨、-0C(0)R，、-NR，C(0)0R，f，’、-NR，C(0)R” 、-C(0)NR’R，f、-SR’、-S(〇)R，，丨，、-S02R，，丨，、-NR，R，’ 、-NR，C(〇)NRnR，n、-NRfC(NCN)NR，，Rf’，、-OR，、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； 84334 -10- 200406203 R’、R”及R’”獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基； Rnn係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或任兩個Rf、R”、R’”或Rf’”可與其所鍵結之原子一起形成 4至1 0員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’M’、-S02NRfR”、-C(0)Rf、-C(0)0R’ 、-0C(0)R▼、-NR，C(0)0R，"，、-NR，C(0)R，，、-C(0)NR，R，，、-S02R”n、-NR丨R，f、-NR’C(0)NR丨’Rf’，、-NR，C(NCN)NR丨，R"1 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或Ci-Q烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NRfS02Rnn、-S02NR’Rn、-C(0)R’、-C(0)0R’ 、-0C(0)R，、-NR丨C(0)0Rnn、-NR，C(0)R’，、-C(0)NR，Rn 、-S02Rnn、-NRfRn、-NR，C(0)NR’，Rfn、-NR’C(NCN) NR’’R’’’、-〇Rf、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 84334 -11 - 200406203 基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及 Ci-Ci〇烧基、C3-C10環烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各： r 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情 * 況經一至五個獨立選自氧代基、函素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02Rf"’、-S02NR’Rn、-C(0)Rf、-C(0)0Rf _ 、-0C(0)R，、-NR，C(0)0Rn，，、-NR丨C(0)Rn、-C(O) NRfRf, > -S02Rff,f ^ -NRfRf > -NRfC(0)NRffRMf > -NRfC (NCN)NRnR，’，、-ORf、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，及 Ci_Ci〇烧基、C2-C10細基、C2-CiQ快基、C3-C1G環烧基、c3-c1()環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 _ 、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3 、-C(0)0R3、-0C(0)R3、-NR4C(0)〇R6、-NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-s〇2r6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基 84334 -12- 4 取代；或-c(o)nr4or3 ; 、4或5 ;及 A係選自-〇(0)〇R: m為 Ο、1、2、 j為1或2。如申請專利範圍第3項之化合物，具有下式 A、 /〇 Η

如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R為Cl_Cl0烧基、〇3<7環烷基、c3_c7環烷基烷基、c3_c7 雜環烧基或C3_C?雜環烷基烷基，各可視情況經1_3個獨立選自氧代基、！I素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR4S〇2R6、 -S02NR3R4、-C(〇)R3、-C(0)〇R3、-OC(〇)r3、_s〇汛3 > -NR4C(0)〇R6 . -NR4C(0)R3 > -C(0)NR3r4 > -NR3R4 、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-0R3、m 方基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜學武烷基之基取代； R9為氫或鹵素；及 R1為低碳烷基或鹵素。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R9為氣。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為甲基氯 84334 -13· 200406203 8.如申請專利範圍第5項之化合物，其中A為-C(0)NR40R3。 9·如申請專衬範圍第1項之化合物，其中 R7為Ci-Cw烷基、CrC7環烷基、C3-C7環烷基烷基、c3-C7 雜環烧基或CyC：7雜環烧基烷基，各可視情況經1_3個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、_Nr4s〇2R6、 -S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、-〇c(〇)R3、-S02R3 、_nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(0)nr3r4、-nr3r4 、垂NR5C(〇)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-or3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R為氫或齒素； R G為氫；及 W為 _C(0)0R3或-C(0)NR40R3。〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Wa_c(〇)NR4〇R3。 11 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 …為^-心。烷基、CVC7環烷基、c3-c7環烷基烷基、c3_C7 雜％烷基或CfC：7雜環烷基烷基，各可視情況經丨_3個獨立選自氧代基、_素、氰基、硝基、三氟甲基、二氣甲氧基、二氟曱氧基、疊氮基、_nr4so2r6、、S〇2NR3R4、-C(0)r3 一c(0)0r3、_0c(0)r3、_s〇2r6 、nr4c(o)or6、_NR4C(0)R3、_c(〇)nr3r4、取3r4 、-NR5C(0)NR3R4、_NR5C(NCN)NR3R4、〇r3、芳美、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基 84334 14 200406203 燒基之基取代； R9為氫或鹵-素；為氫；及 W為-C(0)0R3 或-C(0)NR40R3。 12. 13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中W為 -C(0)NR40R3 〇如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-3 -甲基-3H_苯并咪唑-5- 羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氯-4·碘-苯胺基）-7 -氟-3 -甲基_3H-苯并咪唑-5-竣酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氣-4-蛾-苯胺基）-7 -氟-3-(2 -甲氧基-乙基）_3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 3-(4-氯-丁基）-6-(2-氯-4-碘-苯胺基氟-3H•苯并咪唑 -5 -叛酸環丙基甲氧基-驢胺； 6-(2•氯-4-峨-苯胺基）-7 -氟-3-(4-嗎琳-4-基-丁基）-3H_ 苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氯_4_峨-苯胺基）-7 -氟[4-(3 -羥基_氮雜環丁 _ι_ 基）-丁基]-3H-苯并咪哇-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2 -氣-4-蛾-苯胺基）-7 -氟- 3- (4 -嗎p林-4-基-丁基）_3H_ 苯并味嗤-5 -叛酸（2-經基-乙氧基）_酸胺； 6-(2·氯-4·碳-苯胺基）-7-氟-3-(2_甲烷磺醯基-乙基）_3H-苯并咪唾-5 -叛酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟_3-(2-甲烷磺醯基_乙基）-311- 84334 -15 - 200406203 苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）_醯胺；及 (氣4·峨-笨胺基）-7_氟-3-(2〇比u定_2-基-乙基）-3H_ 苯并味唾-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺。 14. 15. 16. 17. -種包括如申請專利範圍第i項之化合物及醫藥可接受性載劑之組合物。 -種包括如申請專利範圍第13項之化合物及醫藥可接受性載劑之組合物。一種於哺乳類中抑制MEK活性> +、 <方法，包括對該哺乳類投與有效量之如申請專利範圍笛】 ^ 昂1項之化合物。一種於哺乳類中治療癌症之方、去勺有效量之如中請專利範圍第括對該哺乳類投與員之化合物。 16- 84334 200406203 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式

R2 Wl r9