TW200406206A - Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone - Google Patents

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五、發明說明（i) 發明領垃 亦 置m關藥物製劑之控制遞送及其方法、劑 " 尤，、，本發明係有關氧可酮(oxycodone)之一天 =控制遞送之方法、劑型及裝置，用於疼痛之控制 匕括供滲透遞送可㈣量氧可酮之組成物。 發明背景 =2]氧’為—種止痛劑，其主要之治療效果為解除 疼痛。氧可_經證實可解除中度至嚴重的疼痛，諸如由於 10 =術癌症、外傷、膽絞痛、腎絞痛、心肌梗塞及灼痛而 來^疼痛。在藥學及醫學技藝中，尚缺乏一種口服氧可嗣 之樂學上可接受之劑型，可以控制速率來提供超越彼之短 暫半生期之延長時間的止痛治療。 [003] &括氧可_之止痛類鴉片之藥物學及醫學特性可 15 由通观 ’ Remingt〇n，第 17 版，第 1〇99]〇44 頁（1985) 及查左羞渔羞遂，Goodman與Ral卜第8版，第485- 518頁（1990)中獲知。通常’經胃腸外給藥之氧可嗣的止 痛作用在15分鐘内顯現，而口服給藥之氧可網的作用啟 動多少較為緩慢，止痛效果在約3〇分鐘内發生。於人體 20血聚中’ 口服立即釋放氧可酮之半生期為約η小時（置 ^釀身參考湯普生醫療中心，第56版，第2912_ 2918 頁(2002))。 [0004] 在本發明之前，氧可_以傳統方式予以給藥 (例如一種無速率_控制、劑量傾倒(d〇%-dumping)式立即 &張尺度適財關家標準(cns)a4規;ΤΓ2ω x 297公幻 200406206 A7 B7 五、發明說明（2) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 釋放錠劑或藉劑量傾倒式膠囊），且經常是一天中多次重 覆之給藥間隔。氧可嗣亦有以—天兩次為基礎，藉控制釋 放基質系統’ Oxycontin⑧，予以給藥者。然而〇xyc〇mi， 之治療模式持續導致給藥後於*液中有初始高劑量之氧可 嗣，隨後氧可酮之濃度下降。而且，由於一天兩次之給藥 分配，此波峰及波谷在24小時_會發生兩次。在给藥 型式上之濃度差異與服贿物之存在的錢，這是與此 等先前之劑型有關之-主要的缺點。傳統之劑型及彼等之 作用模式，包括給藥波峰及波谷，被論述於藥物科聲， Remington，第 18 版，第 1676_1686 頁〇99〇)，出版 公司；里·學及臨床藥物動力學，第3版，第卜28頁 (1984) ’ Lea及Febreger，費城；及於美國專利案 3,598，122 及 3,598，123 (均頒發給 Zaffanmi)中。 [0005]普迪法瑪公司（Purdue pharma)目前銷售一種氧可 網之延長釋放π服劑型，〇xye(mtin®，其為美國專㈣ 5,672,360之代表。雖然〇xyc〇ntin®被指示一天服用兩次:、 但專利案卻揭示一種包含氧可酮之“一天—次，，“ 口服 釋放劑型”，據貌給藥後2至1G小時可達到最大血^ 度，其比給藥後24小時之血漿濃度要高兩倍。缺而，此 種血漿濃度型態持續顯示僅僅是-種類似於立即釋 之延遲的，送速率’其具有單一上升至單一波峰濃 度，接著當氧可酮自劑型之釋放速率減小冰 / 穩定下降。 /辰度自波峰 [_6] _*聚濃度型態—直以來之缺點在於其於一天 -4- i紙張尺度適用T國國家標丰^；NS)A4規格（21〇乂297公爱） 計 線 200406206 A7 --—B7 五、發明說明（3) 中提供止痛治療之顯著的波峰與波谷。波峰濃度，如同立 即釋放劑型，為高於治療所需，而接下來之波谷卻提供病 患低於醫療上有益之療效。此種型態導致與立即釋放劑型 相同之副作用。也就是說，由在波峰濃度之過度用藥而來 5之鎮靜作用及當濃度下降低於有效濃度時之爆增疼痛，於 24小時之給藥分配期間是一直在進行中的(醫師醏身東1 ϋΐ，湯普生醫療中心，第56版，第2912-2918頁 (2002)) 〇 [0007] 其他關於Oxycontin®之專利案包括美國專利案 10 4,861,598 ； 4,970,075 ； 5,226,331 ； 5,508,042 ； 5,549,912 及5,656,295。此等專利案揭示遞送超過12小時之類似的 延長釋放劑型，並未揭示一天一次用藥。 [0008] 此技藝對控制釋放藥學藥劑之劑型有相當多之描 述。雖然各種供遞送某些具有短暫半生期之藥物的持續釋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15放劑型為已知，但因為溶解度、代謝過程、吸收性及其他 就藥物及遞送模式而言可能是唯一的物理、化學及生理參 數之故，並不是每一種藥物都適合由該等劑型來遞送。 [〇〇〇9]雖然各種供遞送某些具有短半生期之藥物的持續 釋放劑型為已知，但因為溶解度、代謝過程、吸收性及其 20他就於藥物及遞送模式而言可能是唯一的物理、化學及^

理參數之故，並不是每一種藥物都適合由該等劑型來 送。 J

[00010]此外，與氧可_有關之副作用（諸如鎮靜作用、 忍文性、便秘）顯示與高血漿濃度有關而限制了投與單一

200406206 A7 B7 五、發明說明（4) 每曰立即釋放剤量之能力。 [00011]裝置，其中藥物組成物以液漿、懸浮液或溶液形 式藉一可膨脹層之作用而由一小出孔被遞送者，被描述於 美國專利案 5,633,011 ; 5,190,765 ; 5,252,338 ; 5 5,620,705 ; 4,931，285 ; 5,006,346 ; 5,024,842 及 5，160,743 中。典型之裝置包括一種可膨脹之推進層(push layer)和一 被半透膜所包圍之藥物層。於某些情況中，藥物層被供以 一底塗層以延遲釋放藥物組成物至使用的環境或形成一種 與半透膜結合之鍊合(annealed)塗層。 10 [00012]裝置，其中藥物組成物以乾燥狀態，藉一可膨脹 層之作用而由一大出孔被遞送者，被描述於美國專利案4, 892,778 ; 4,915,949及4,940,465中。該等參考文獻描述一 種供遞送助益劑至使用環境之分配器，其包括一半透性 壁’含有一層可將乾燥藥物層推出由壁所形成之區間的可 15膨脹材料。裝置中之出孔的直徑實質上與壁所形成之區間 的内徑相同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00013] 雖然以乾燥狀態遞送藥物組成物至使用環境之劑 型可提供延時之藥物的適當釋放，但藥物層曝露至使用環 境可能導致藥物之攪拌-依賴的釋放，這在某些環境中將 20很難控制。因此，有利的是以可計量之液漿或懸浮液形 式，藉控制推進層之膨脹速率及如根據本發明之劑型之出 孔的尺寸來釋放藥物。 [00014] 先前技術未提出滲透遞送可變劑量之氧可酮之特 殊需求。亦未提出用於低至較高劑量之特殊配方。氧可酮 -6- 200406206 五、發明說明（5) 引起與滲透系統（其係可提供所需之治療釋放速率型態以 產生所欲之血漿濃度型態者）中高低劑量有關之獨特^未 被提出之配方議題。 5 [00015]因此仍需求有效的給藥方法、劑型及裝置，可允 許長時間控制釋放前述化合物，使在任何特定時間下降低 病患所曝露之活性藥劑的量及增加給藥之間的時間，較佳 為獲得一天一次之給藥方式。 發明概述 10 [00016] 树明不可預期地提供一種包含氧可網之劑型及 一種包含氧可酮之治療用組成物，供超過24小時持續管 理疼痛。 ' [00017] 本發明揭示一種遞送可變劑量氧可酮之新穎方 法，係利用一僅有藥物之藥物組成物、一聚合物載體及可 15變量之鹽類，以提供在所期望之釋放速率下遞送藥物之特 殊黏度的水合藥物核心。此系統之優點在於其不依賴溶解 促進劑或pH調整劑的添加，這些都可能對系統有去安定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之效果。系統亦可混合其他賦形劑，包括無有害效果之 著劑及潤滑劑。 20 [0^018]本發明制用—種由滲透遞H絲遞送可變 劑里氧可鲷之方法。低劑量氧可酮包括約5-15重量％氧 可酮，較佳5]〇重量％氧可_於滲透劑型中。傳統^滲 透劑型依靠活性藥劑之溶解度來釋放劑型中之活 : 然而，利用傳統之渗透劑型配方，氧可_之溶解度會糾 本紙張尺度適用中國國家辟浴琢^： (2H) X 297公楚) 200406206 A7 B7 五、發明說明（6) 所遞送之活性藥劑的用量不一致。本發明藉組合一獨特比 例之鹽與聚合物載體來建立一適合自系統遞送之所欲的低 黏度來調節釋放。 [00019] 較高劑量氧可酮包括約15_4〇重量％氧可_，較 5佳25-40重量％氧可酮於滲透劑型中。在較高藥物負載量 下，於藥物層組成物中併有高藥物濃度之低水合量之氧可 網需要一種可有效控制高劑量氧可酮釋放之配方。本發明 藉組合一較低比例之鹽與聚合物載體來建立一適合自系統 遞送之所欲黏度及藉增加核心之黏度而藉此增加核心之水 10 合速率來調節釋放。 [00020] 本發明進一步係有關一種新穎之釋放速率型態， 其係被設計來提供超過24小時之有效的氧可酮治療:可 利用一種具選擇性（但為較佳）藥物外衣之傳統錠片形狀 之劑型供最初之疼痛解除。此劑型利用一種立即釋放I藥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15物外衣遞送及經控制之藥物遞送，於服用後釋放氧可酮約 24小時，其後持續直到核心停止釋放藥物為止。本發明劑 型的特徵在於在約10至20小時，較佳為15至18小 時，尤佳為約17小時。本發明劑型之進一步特徵在於， 服用後之C M(Cmax)發生在大於6小時，較佳大於】 2〇時，最佳在15小時之後，且為低於2倍CM以產生超過 24小時之較平坦之血漿濃度型態。此型態值得注意是與2 立即釋放塗層相當，且其之伴隨之血漿濃度升高，血 漿漢度在服用後至少約6小時，較佳大於小時，最佳 於服用後15小時，才會到達。此新穎之型態不可預期^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 200406206 Α7

，供有效的治療，_維_低之藥物血㈣度以降低與 南血漿濃度水準有關之副作用。此獨特之遞送型態亦提供 無咼血漿濃度且無低-治療性血液濃度之24小時的效力。 [00021] 本發明利用一種半透膜包覆一雙層核心，其含有 5第一藥物層（含有氧可酮及賦形劑）及第二可膨脹層（指 的是包含滲透劑及不活性藥劑之推進層）。鑽一小孔穿過 錠片之藥物層末端上之薄膜，使活性藥劑可釋放至環境 中。 [00022] 於胃腸道(GI)之擾動的水性環境中，藥物外衣迅 10速溶解。然後，水以依薄膜特性及核心組分之滲透度所決 定之控制速率被吸入通過薄膜。這引起推進層膨脹，藥物 層水合及形成黏稠但可變形的團塊。推進層逆著藥物層擴 展’將其推出小孔。藥物層經由薄膜上之小孔離開系統， 其速率與水被吸入核心之速率相同。錠片之生物惰性成分 15於GI運送期間保持完整，且消減為帶有不可溶核心成分 之錠片殼。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00023] 本發明被設計成一天一次劑型，其為治療上有效 的’但產生較之現有一天被服用多次之立即且延長釋放劑 型更少的副作用。 20 [〇⑻24]於一方面，本發明包含一種藥物組成物，其包含 一介於約50 cps和100 cps之間的水合黏度。 [00025] 於另一方面，本發明包含一種藥物組成物，其包 含一種藥物氧可酮、一種聚合物及可變量之鹽。 [00026] 於另一方面，本發明包含一種持續釋放劑型，其 -9- 本紙張尺度週用中國國家係^(CNS)A4規格（21〇χ297公爱^ "

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =合在釋放化合物氧可酮之均—速率下，釋放—段長時 [_27]於又-方面，本發明包含—種治療對氧可綱之給 樂有反應之患者之疾_方法，其包含口服投與患者—種 5適合以均-速率釋放化合物經過—段長時間 地，劑型被口服一天一次。 較佳 [00028]於再一方面，本發明包含一種劑型，其包含一限 定一區間之壁’該壁具有已定形或可變形之出孔且至少— 部分之壁為半透性的；—位在遠離該出孔之區間内且 H)透性部分之壁以液體相聯結之可膨脹層；及位在鄰近該出 孔之區間内之藥物層，該藥物層包含化合物氧可_。" [^0029]於另-方面’本發明包含—種治療對氧可綱之給 藥有反應之疾病的方法，其包含投與氧可酮，以自2〇 = 克劑型中提供-觀之介闕5奈克/毫升和1()奈克/毫升 15之間之化合物的血漿濃度，前提是於劑型給藥後之24小 時期間，依[C最大-C 4M、]/C *〃、所形成之商為2或更小。 [00030] 先前技藝並不知道氧可酮可被製成可提供超過 24小時之有效止痛治療之連續_釋放劑型或如本文申請專 利範圍所述之治療組成物。先前技藝並不知曉可製得一種 20劑型及治療組成物，其包含一種滲透凝膠，如聚氧化烯， 及其他成分，如降低與副作用及突發疼痛有關之波峰與波 谷之滲透劑。 [00031] 先前技藝並未使氧可剩與聚氧化烯之調配變為顯 而顯知，因為由聚氧化烯來控制氧可酮之釋放的機制很複 -10- 本紙張尺度適用r國國家標準(CNS)A4規格（210x297公士了

200406206 A7 ------ —__B7 五、發明說明（9) 雜。例如，氧可明可能變成不能動而陷入聚氧化稀中；而 且聚氧化稀可能在水性（包括生物性）流體之存在下表現 :可接受之膨騰’因而改變氧可_聚氧化婦之釋放速 〜再者，滲透郷’如聚氧倾，可能具有低於人體溫 5之玻璃-轉變溫度，其於此環境中會帶走利用氧可嗣之劑 里此外氧可酮及聚氧化婦之特性（以氧可酮於聚氣化 稀中之結晶性為例）、氧可剩於聚氧化烯中之爆發或延遲 效果及於聚氧化稀水凝膠中之氧可酮溶解度均證明本發 明之非顯而易見性。 10 [00032]卩上說明顯示亟須一種可克服傳統劑型及控制釋 放基型（包括錠片、膠囊、醜劑及懸浮液）之缺點的劑型 及/〇療組成物。此等傳統劑型及彼等伴隨而來之血漿濃度 之波峰與波谷並不會提供長時期適度之劑量_調整之藥物 冶療。藉先前技藝所遞送之氧可酮為一天給藥二或三次， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15其本身並不會造成經控制及持續之治療。此藥物服用之先 前技藝型態顯示需要一種可長時間以速率_控制劑量服用 氧可酮之劑型與治療組成物，以提供穩定的治療且消除血 漿濃度波峰、波谷及先前技藝之多次給藥。本發明提供一 種氧可酮之口服且相當易於服用之模式及方式。 20 凰式之簡要說明 [00033] 以下圖式並未以尺規劃圖，而是被提出以說明本 發明之各種具體例。 [00034] 圖1說明一種本發明之劑型的具體例，其說明在 -11- 本紙張尺度遇用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） --- 200406206 A7 _ B7 五、發明說明（10) 投與患者之前的劑型。 [00035]圖2說明圖1劑型之開口截面，其描述一種本發 明之劑型，包含一被内覆之藥學上可接受治療性氧可酮組 成物。 5 [00036]圖3說明圖1之開口圖，其包含一種劑型，内含 氧可_組成物及一不同但有接觸之排液(diSpiaeement)組成 物，該組合物包含將藥學氧可酮組成物推離劑型之元件。 [00037]圖4說明本發明所提供之劑型，其進一步於劑型 上包括一立即釋放之氧可酮外衣。 10 [00〇38]圖5模擬具3毫克氧可酮外衣及17毫克氧可酮 核心之單一 20毫克劑量經過24小時之平均血漿氧可酮濃 度型態。 [00039] 圖6模擬具3毫克氧可酮外衣及17毫克氧可綱 核心之單一 20毫克劑量在穩態下經過24小時之平均血聚 15 氧可_濃度型態。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00040] 圖7說明由具有圖4所述之一般特性、具3毫克 氧可_外衣及17毫克氧可酮核心之20毫克氧可_劑型之 平均釋放速率型態（釋放速率作為時間之函數）。 [00041] 圖8說明由一具有圖4所述之一般特性、具j毫 20克氧可酮外衣及19毫克氧可酮核心之代表性20毫克氧可 _劑型之經時氧可酮的累積釋放。 [00042] 圖9說明一具有圖4所述之一般特性、具i毫克 氧可_外衣及19毫克氧可酮核心之20毫克劑型之氧可明 的每小時所釋放百分比之釋放型態（釋放速率作為時間之 -12- 200406206 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（η 函數）。 [00043]圖10說明由一具有圖4所述之一般特性、具4 毫克氧可酮外衣及76毫克氧可酮核心之代表性8〇毫克氧 可酮劑型之經時氧可酮的累積釋放。 5 [00044]圖11說明一具有圖4所述之一般特性、具4毫 克氧可酮外衣及76毫克氧可酮核心之80毫克劑型之氧可 酮的每小時所釋放百分比之釋放型態（釋放速率作為時間 之函數）。 [00045] 於圖式及說明書中，於相關圖式中之同樣部份以 10相同號碼識別。於說明書及於圖式之說明及其具體例中早 先所出現之術語將進一步在發明内容中之各處予以描述。 發明之詳細說明 [00046] 本發明藉參考本文所提供之下述定義、圖式及實 15 施例内容而獲得最佳瞭解。 定義 [00047] 所謂“劑型”意指一種包含活性藥劑，如氧可_或 其藥學上可接受酸加成鹽，之藥學組成物或裝置。該組成 20物或裝置選擇性包含非活性成分，亦即藥學上可接受之職 形劑，如懸浮劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、塑化劑、 塗料等，彼等被用來製造及傳遞活性藥劑。 [00048] 所謂“活性劑，，、“藥物，，或“化合物”意指一種具有 氧可酮或其藥學上可接受酸加成鹽之特性的藥劑或藥物或 -13- +紙張尺度週用中國國爾^^4規格⑽X 297公爱）

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化合物。 [00049] 所謂“藥學上可接受酸加成鹽，，或“藥學上可接受 鹽’，（彼等於本文中交互使用）意指其中陰離子不會顯$ 促進鹽之毒性或藥理活性之該等鹽，且就其本身而言彼 5等為氧可網化合物之驗之藥理相等物。可用於形成睡目的 之藥學上可接受酸之實例包括（但非限於）氫氣酸、氮溪 酸、氫碘酸、摔檬酸、乙酸、苯甲酸、杏仁酸碟酸、亞 硝酸、粘酸、羥乙磺酸、棕櫚酸及其他。 [00050] 所謂“持_放’，意指活_之長時間預定 10 放至環境中。 [00051] 措詞“出σ”、“出孔”、“遞送孔，，或“藥物遞送孔” 及其他類似措詞，當被用於本文時包括—種由通道、缝 隙、孔及鑽孔所成組群中所選出之構件，措詞亦包括由磨 蝕、溶解或由外壁被溶濾以藉此形成出孔之物質或聚合物 15 所形成或可形成之孔。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 [00052] 藥物釋放速率”指的是每單位時間由劑型所釋放 之藥物的量，例如，每小時所釋放之藥物之毫克數（毫克 /小時）。供藥物劑型用之藥物釋放速率典型係依體外之 溶解速率來測定，亦即，在適當條件下及於適當液體中所 20測篁之每單位時間由劑型所釋放之藥物量。於本文所述實 施例中所使用之溶解性試驗係針對被放置於被固接至一 USP型VII水浴指數儀上之金屬線圈樣品架上之劑型，於 一 37 c下之恆溫水浴中來進行。將整份釋放速率溶液注射 於一層析系統中，以定量試驗間隔期間所釋放之藥物量。 製 •14- 200406206 A7 B7 五、發明說明（η) [00053] 所謂“釋放速率檢驗法，，意指一種供利用 間隔釋放裝置測定一化合物自所試驗劑型中之釋放速率之 標準檢驗法。應瞭解根據—般可接受之料於檢驗中2 相似等級之試劑替代。 [00054] 林文之明瞭與方便起見，傳統方法係指定藥物 服用時：為0小時㈣小時)’及服用後之時間則為適當 之時間單位，如t=30分鐘或t=2小時等。 田 [00055] 當於本文中使用時，除非另有指明，否則在“服 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 用後”特定時間下所獲得之藥粉釋放速率指的是在實施一 適當溶解性試驗之後，在特定時間下㈣得之體外藥物釋 放速率。於劑型中之藥物已被釋放一特定百分比下之時間 可被稱為丁χ值，其中“X”為已被釋放之藥物的百分比。例 如，評估自劑型藥物釋放之一般所使用之參考測量值為在 劑型中之藥物已被釋放70%下之時間。此測量值被稱為該 劑型之“T7Q”。 ~ [00056] “立即-釋放劑型”指的是一種於服用後於一短暫 時間内（亦即通常於數分鐘至約丨小時内）實質完全地釋 放藥物之劑型。 [00057] 所明持續釋放劑型”指的是一種實質連續釋放藥 物達數小時之劑型。根據本發明之持續釋放劑型具有至少 約10至20小時，較佳15至18小時，尤佳約17小時或 更長之丁川值。劑型連續釋放藥物達至少約1〇小時，較佳 12小時或更長，尤佳16_2〇小時或更長之持續期間。 [00058] 根據本發明之劑型在持續釋放時間期内表現氧可 15- 本織張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406206 14 五、發明說明 酮之均一釋放速率—段延長的時間。 [00059]所謂“均—釋放速率，，意表自核心之平均小時釋放 =’其由根據USP㉟7間隔釋放裝置所測量之先前或 I’平均小時釋放速率而來之正負變動不大於約则，較 佳不大於約25% ’最佳不大於;其中累積釋放為介 於約25%至約75%。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [〇〇〇6〇]所謂“延長時期，，意表至少約4小時，較佳6_8小 寺或更長κ圭10小時或更長之連續時期。例如，本文 斤述之例不參透劑型通常以均_釋放速率，於服用後約2 至約6小時内開始釋放氧可酮，且如上所定義之均一釋放 速率係樂物自劑型釋放持續約25%，直到至少約75%， 車乂佳至夕約85%之-段延長軸。其後氧可酮之釋放持續 數餘小時，儘管釋放速率—般多少比均—釋放速率慢。、 [00061] 所謂“C”意表患者血漿中之藥物濃度（通常被表 達為每單位體積之質量），典型為每毫升之奈克數。為方 便：見:此濃度於本文中可被稱為“血漿藥物濃度，，或“血 聚濃度’’’其企圖包含於任何適#體液或組織中所測量之 藥物濃度。《物服用後之任-咖下的血漿藥物濃度被 稱為C _，如c9小時或c24小時等。 [00062] 所謂“穩悲’’意表存在於患者血漿中藥物之量唾過 :段延時期不會有顯著改變的狀態。在_定給藥間隔下連 續服用一定劑量及劑型後之藥物累積的型態事實上達到一 穩悲’其巾血漿濃度波峰及血漿濃m在各給藥間隔 下實質上為相同的。當於本文中使用時，穩態最大（波 -16- 表纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200406206

^血聚藥物濃度被稱為C “，而最小（波谷）血漿藥物 7辰度被稱為c “。藥物服用後在穩態波料波谷血衆藥物 濃度發生之時間分別被稱為T*大及τ最小。 5 [00063 ]热悉此項技術之人瞭解到於個別患者所獲得之血 聚藥物濃度將因患者體内之變化性而變動，許多參數會影 響藥物吸收、分佈、代謝及分泌。為此理由，除非另有指 示，由患者族群所獲得之平均值被用於本文中，其目的在 比較血漿藥物濃度數據及用以分析於體外劑型溶解速率及 體内血漿藥物濃度之間的關係。 10 15 [00064]—於氧可_之服用劑量及在劑量服用後所獲得之波 峰金聚氧可_濃度之高低之間的關係，於本文中被用來說 月於本^明之劑型和方法與先前技藝劑型之間的明顯差 #例如如下文所更詳細描述者，一無單位之數值係由 〇十异平均c最*(奈克/毫升）之數值對劑量（毫克）之數 = (即c 劑量）所衍算而得。經衍算之比例數 、斤-，係以與服用傳統立即釋放氧可_劑型後之波 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酮濃度相較時，服用本發明持續釋放氧可酮劑型 ㈣之Ϊ峨可酮濃度之程度下降為特徵。服用根據本 2〇佳提供穩態C最大/劑量比例低於30，較佳低 1〇^20^ 卞/又佳15至18小時，尤佳約17小時或 持續釋放氧可酮劑型，其係以均釋= 认長㈣。服用此種劑型-天一次提供治療上有效之平 -17- 規格⑽ χ297 公爱） 200406206 A7

均穩態血漿氧可_濃度。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [00066] 本文所述之例示性持續釋放氧可酮劑型、製備此 種劑型之方法及使用本文所述之此種劑型的方法係與口服 滲透劑型有關。惟，除了本文所述之滲透系統外，尚有許 多其他方法可達到由此技藝中已知之經口劑型中持續釋放 藥物。此等不同之方法包括例如擴散系統，如貯存裝置與 基質裝置，溶解系統，如包膠溶解系統（例如包括“微小 時間藥丸）及基質溶解线；組合式擴散/溶解系統及離 子父換树脂系統’如於Remingt〇I1之藥物科學，1990版， 第1齡1685頁所述者。根據此等其他方法操作之氧可_ 劑型被包含於以下之中請專·圍之_中，於中請專利 範圍所述之藥物釋放特性及/或㈣氧可_濃度特徵不論 以文義或均等地描述該等劑型均為範圍所及。 [00067] -般而& ’滲透姻係彻滲透壓以產生一種驅 動力、’用⑽㈣體進人-至少部分由可允許液體但非藥 物或參透劑（右存在）自由擴散之半透性壁所形成之區間 中。滲透系統之顯著優點在於作用上為阳無關的，因此 即使當劑型通過胃腸道而遭遇具顯著不同PH值之不同微 壞境下，仍能在滲透性既定速率下持續—段延長時間。此 種劑型之回顧可見於Santus及之“滲透性藥物遞 送：專利文獻之回顧，，，鍵罐^^35(1995)1_21，全部 =入本文作為參考1別是下叫美國專利案（為本案申 j ALZA么司之x讓人所擁有）係有關滲透劑型，彼等 王讀入本文作為參考：編號 頂；3,916,899; -18、 200406206 A7 B7 五、發明說明（Π) 3,995,631 ; 4,008,719 ; 4，111，2〇2 ; 4，160,020 ; 4,327,725 ; 4,519,801 ; 4,578,075 ; 4,681，583 ; 5,019,397 及 5,156,850 〇 [00068] 圖1為根據本發明之持續釋放滲透劑型之一具體 5例之透視圖。劑型10包含壁20，其圍繞及包封一内部區 間（未見於圖1)。内部區間包含一種含有氧可酮或彼之 藥學上可接受酸加成鹽之組成物（如更詳細描述如下 者），壁20被供以至少一個藥物遞送出口 6〇，用以連接 内部區間與外部使用環境。因此，隨後之劑型1〇的經口 10消化，液體將被吸收通過壁20,而氧可酮將經由出口 60 被釋放。 [00069] 雖然於圖1中較佳之幾何具體例說明一標準兩面 凸形錠劑，但此幾何形狀可包含一膠囊型藥劑及其他口 服'口含片或舌含片之劑型。 15 _70]現已發現本發明提供改良之順應性、便利性以及 降低與服用氧可酮有關之副作用、增進之耐受性及增進之 效能。現已進一步發現到額外之跡象受本發明劑型之服用 的影響。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00071]目2為顯示本發明之_具體例之圖丨的截面圖， 2〇 ^有内部區間15，内含單一成分層，於本文中稱為藥物 1 30，其包含氧可酮藥物31並混合有選擇之賦形劑，適 :提供_渗透活性梯度，用以自外部環境驅動液體通過壁 及用以當吸收賴時形紅可遞送之氧可_配方。如以 下所更詳細描述者，賦形劑包括_種適合之懸浮劑，本文 -19- 200406206 A7 B7 五、發明說明（18) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 亦稱為藥物載體32、黏著劑33、潤滑劑34及滲透活性劑 (渗透劑）3 5。於操作時，在經口消化劑型1 〇之後，橫 越壁20之滲活性梯度引起胃液被吸入壁2〇，藉此形成一 可遞送之氧可酮配方（亦即一溶液或懸浮液）於内部區間 内。當液體持續進入内部區間時，可遞送氧可酮配方則經 由出口 60被釋放。當藥物配方之釋放發生時，液體連續 被吸入藉此驅動連續之釋放。依此方式，氧可酮即以一持 續且連續之方式被釋放一段長時間。 [00072] 圖3為圖1之截面圖，為具有雙層構形之内部區 間15之另一具體例。於此具體例中，内部區間Μ包含一 雙層-壓縮之核心，其具有第一成分藥物層及第二成分 推進層40。藥物層30，如前文參考圖}所述者，係包含 氧可酮並混合有選擇之賦形劑。 [00073] 如下所更詳細描述者，第二成分推進層包含 滲透活性成分，但不含任何活性劑。於推進層4〇中之成 分典型包含一種滲透劑42及一或多種具有相當大分子量 之滲透聚合物41，其當液體被吸入時會膨脹，使此等滲透 聚合物不會經由藥物遞送孔60釋放。其他之賦形劑，如 黏著劑43、潤滑劑44、抗氧化劑45及著色劑46亦可被 含括於推進層40中。第二成分層於本文中被稱為一可膨 脹層或推進層，因為當液體被吸入時，滲透聚合物膨脹並 推擠第一成分藥物層之可遞送藥物配方，藉此促進藥物配 方自劑型中之釋放。 [00074] 作用時，在經口消化如圖3所示之劑型1〇之 -20- >纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼公釐） 計 線 200406206 A7 五、發明說明 後^越壁20之滲透活性梯度引起胃液被吸收通過壁 =糟此使藥物層3Q形成可遞送配方且同_脹渗透聚 &物於推進層40中。當液體持續進入内部區間15且推進 層4〇持續膨脹時，可遞送藥物層30即經由出口 6〇被釋 放。隨賴物層3G之釋放，液體持續被吸人，且推進層 持_脹，藉此_連叙釋放。依此方式，氧可酮即二 一持續且連續之方式被釋放-段延長時間。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 _75] Μ物層3G ’當參考圖2们被描料，係包含 氧可酮並混合㈣擇之_劑。推進層40，當參考圖3被 描述時’係包含滲透活性成分，但*含任何活性劑。 剛6]帛物層30包含一種由藥學有效量之氧 31或彼之藥學上可錢鹽，及舰32所形狀組成物。 樂物乳可_由具有止痛療效之4,5_環氧基·14_經基_3_甲 氧基17·曱基嗎啡_6,所組成。氧可_為此技藝中已知 者。，第 u 版第 1100 頁（199〇)。 [0007:] i可酮鹽可以由下列所成組群所選出之一員為代 表：氧可酮硫酸鹽、氧可晴酸鹽、氧可酮三氟乙酸、氣 可酮硫代半卡腙舰鹽、氧可辛(⑽㈣、氧 酮對，基苯腙、氧可_半卡腙、氧可酮苯腙、氧可綱 月不氧可綱氫漠®复鹽、氧可酮枯酸鹽、氧可嗣甲基淳化 物、氧可酮油酸鹽、氧可酮正_氧化物、氧可酮乙酸鹽、 氧可酮二元魏鹽、氧可魏鹽、氧可酮無機鹽、氣 可酮有機鹽、氧可酮乙酸三水合物、氧可酮雙(七氟丁酸 鹽）、氧可酮雙（曱基胺基曱酸鹽）、氧可酮（雙_五氣丙酸 -21- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規;⑵^撕公爱） 200406206 A7 " B7 五、發明說明（20 ) 鹽）、氧可酮雙（吡啶-3-羧酸鹽）、氧可嗣雙（三氟乙酸鹽）、 氧可酮雙酒石酸鹽、氧可酮氯水合物及氧可酮硫酸鹽五水 合物。 [00078] 劑型及治療組成物於任一製造中係包含1至640 5毫克之氧可酮藥物31或氧可酮藥物31之藥學上可接受之 鹽。較佳地本發明之劑型包含20毫克至160毫克之氧可 酮藥物31。 [00079] 本發明係藉於配方中添加或減少鹽而於操作中調 整水合藥物之黏度來作用。於藥物配方中使用鹽之傳統系 10統係關於具有強力共通離子效應之化合物。在高藥物負荷 量下之此強力共通離子效應容許添加鹽以調整化合物之溶 解度，使更多之鹽在遞送循環中更早釋放，為的是要產生 期望之零級釋放速率型態。此等系統教示在高藥物負荷系 統中組合鹽，而在不需鹽析效果之低藥物負荷系統中有很 15 少或不含鹽。 緩濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 [00080] 現已令人鸾舒地發現到，氧可_及其他具有弱的 共通離子效應之類似藥物並非類似地藉鹽之影響來調整溶 解度，而係經由鹽析效應來影響釋放速率。事實上，現已 令人驚訝地發現到，氧可酮不會由較添加高劑量之鹽而獲 2〇凰但疋可由添加低劑量鹽而獲益。現已發現到較低劑量 之鹽的添加可調整水合藥物層之黏度，以維持一在期望釋 放速率型態之適當的遞送。 [ 0081]組合於糸統之藥物層的鹽量為約25% (若使用 高分子量聚合物及低劑量藥物）至〇百分比（若使用低分 -22-

200406206 五、發明說明（21) 子量聚合物及較咼劑量藥物的話）。可被組合於本發明藥 物組成物中之代表性鹽包括氯化鈉、氯化鉀等。 [00082]若於作用中之藥物層之黏度被維持在約50 epS 及約100 cps之間，可獲得具大於2〇%釋放指數之系統。 5釋放指數被定義為在持續〇級速率下所釋放之劑型中之麴 藥物的百分比減去在0級下未被釋放之藥物之百分比。非 0級釋放可發生在0級區之前或之後。例如，若在約〇級 下約70%之藥物被釋放，則釋放指數將為4〇%。反之， 20%之釋放指數即需60%之藥物在持續〇級下被釋放。 10 [00083]藉使用此概念，實質上可製得包含低藥物濃度 (5-15%及較南藥物濃度（15-40%)之產品，使彼等具有相等 之釋放功能。 [00084] 藥物層黏度可藉使用許多親水性聚合物之任一種 予以達成。實施例包括水可溶纖維素聚合物，諸如 IS NaCM=、HPMC等；或聚氧化乙烯聚合物，諸如 Polyo,；或水可溶糖，諸如麥芽糊精、蔗糖、甘露醇。 羥濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 任何聚合物之物理或化學特性（其可經修飾以達成期望黏 度）亦被含括於本說明書中。 [00085] 使用於藥物層之聚合物載體之較佳分子量範圍為 20 由 100,000 _ 至 300,000，mw，尤佳約 200,000 mw· [00086] 載體32可包含以圖2及圖3中之水平破折號所 代表之親水性聚合物。親水性聚合物提供一種親水性聚合 物顆粒於藥物組成物中，有助於控制活性劑之遞送。此等 聚合物之代表性實例為具100,000至750,000數目-平均分 -23- 200406206

子$之聚（氧化烯），包括聚（氧化乙烯）、聚（氧化亞甲基）、 聚（氧化丁婦)及聚（氧化己烯）；及具4〇,〇〇()至4〇〇,〇〇〇數 平句刀子里之聚（綾甲基纖維素），代表例為聚（驗金屬 羧甲基纖維素）、聚（羧甲基纖維素鈉）、聚（羧甲基纖維素 5鉀)及♦(羧甲基纖維素鋰）。藥物組成物可包含用以增進劑 型之遞送特性之具9,200至125,〇〇〇數目_平均分子量之羥 基丙基烷基纖維素，代表例為羥丙基乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素及羥丙基戊基纖維素；及 一種用以增進劑型之流動特性之具7,000至75,〇〇〇數目_ 10平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）。該等聚合物中，較佳者 100,000-300，_數目-平均分子量之聚（氧化烯)。於 胃環境中腐蝕之載體，即生物可腐蝕性載體特佳。 [00087] 纟他可組合於藥物層％之載體包括具有充分渗 透活性而可單獨或與其他滲透劑一起被使用之碳水化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15物。此種碳水化合物包含單糖、雙糖及多糖。代表性實例 包括麥芽糊精（即藉玉米澱粉之水解而製造之葡萄糖聚合 物^及包含乳糖、葡萄糖、棉子糖、嚴糖、甘露糖、山梨 醇等之糖類。較佳之麥芽糊精為具有2〇或更少之葡萄糖 當量(DE)者，較佳具DE由約4至2〇，通常為9·2〇。業已 20發現具9-12 DE之麥芽糊精最有用。 ' [00088] 上述之碳水化合物，較佳為麥芽糊精，可被用於 藥物層30中而不添加滲透劑，且獲得期望之氧可酮自劑 型之釋放，同時以一天一次劑量提供治療效果一段延長時 間，至高達24小時。 、 -24- 本纸張尺度it財關家鮮(7TnS)A4規格（21〇χ297ϋ) 200406206 A7 B7 五、發明說明（23 ) [00089] 藥物層30可進一步包含一種圖2及圖3中垂直 破折號所代表之治療可接受之乙烯聚合物黏著劑33。乙烯 聚合物包含5,000至35〇,〇〇〇平均分子量，代表例為選自 下列所成組群之一員：正-乙烯醯胺、聚_正_乙烯乙醯胺、 5聚（乙烯咄咯啶酮）（亦習知為聚-正-乙烯咄咯啶酮）、聚_ 正乙烯己内醯胺、聚_正_乙烯甲基_2_σ比略唉_及聚-正_ 乙烯吡咯啶酮與選自乙烯乙酸酯、乙烯醇、氯化乙烯、氟 化乙烯、乙烯丁酸酯、乙浠月桂酸酯、乙烯硬脂酸酯之共 聚物。劑型10和治療組成物包含0.01至25毫克之黏著劑 Η)或充作黏著劑之乙稀聚合物。其他黏著劑之代表例包括阿 拉伯膠、澱粉及明膠。 [00090] 劑型30可進-步包含圖2及圖3中之波浪線所 代表之潤滑劑34。潤滑劑在製造期間被用來避免黏住壁或 衝床表面。典型之潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂 15酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂基^ 丁烯二酸納、及棕櫚酸鎖。潤滑劑存在於治療組成^之 量為0.01至1〇毫克。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [00091] 帛物層30典型為-種藉以载體和藥物為—層及 以推進組成物為另-層，以緊密關係壓縮所形成之乾^組 20 成物。 [00092] 藥物層30係為混合物形式，包含氧可酮及載 體，其當與使用環境中之生物液體接觸時提供—種化合物 液漿、溶液或懸浮液’藉推進層之作用被配送。根據:發 明之模式與方式，藥物層可由顆粒藉粉碎（產生藥物及; -25-

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=克至640耄克，較佳每劑型1〇毫克至8〇毫克，尤佳汕 笔克至80宅克’端視在遞送期（即介於劑型之連續服用 之間的時間）必須被維持的必要給藥程度*定。尤典型 地，劑型中之化合物之負載量將提供每天1〇毫克至 5毫克，尤常為20至80毫克之化合物劑量給患者。通常， 若總藥物劑量需要每天超過⑽毫克，可在相同時間下服 用多個劑型單位以提供所需要之藥物量。 [00095] 作為本文所述之疼痛解除活性之化合物之代表性 化合物，立即釋放氧可_典型可以約1〇毫克之起始劑量 10被服用，每天服用兩或三劑量。有效劑量範圍經測量1般 為10毫克/天-320毫克/天。可耐受性及經過起始劑量後之 額外臨床效果之需求的觀察經常導致劑量以5毫克/天至 80毫克/天的增量而增加。 [00096] 在觀察的同時，患者中之血漿濃度可藉臨床檢驗 15測量，以決定可耐受性及臨床效果之關係及藥物之血漿濃 度。血漿濃度之範圍為0.1奈克/毫升至1〇〇奈克/毫升 (每毫升奈克數），尤典型為4奈克/毫升至4〇奈克/毫 升，之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00097] 推進層40包含一種與第一成分藥物層3〇成緊密 20層狀排列之排液組成物，如圖3所示。推進層4〇包含、參 透聚合物41，其可吸收一水性或生物液體並膨脹以推動藥 物組成物通過裝置之出口元件。具有適當吸收特性之聚合 物於本文中可被稱為滲透聚合物。滲透聚合物為可與 水性生物液體交互作用並高度膨脹或擴展（典型具有5〇 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406206 A7 _ _ B7 五、發明說明（26) 倍之體積增加）之可膨脹的親水性聚合物。渗透聚合物可 為非交聯或交聯，但於較佳具體例中，為至少輕微交聯以 產生一種過大且被纏繞而不能離開劑型之聚合物網絡。因 此，於一較佳具體例中，可膨脹組成物於其之有效壽命期 5 間被保留於劑型中。 [00098] 推進層40包含20至375毫克之滲透聚合物 41，於圖3中以“V”為代表。於層40中之滲透聚合物41 於樂物層20中具有大於渗透聚合物32之分子量。 [00099] 液體-吸收排液聚合物之代表例包含選自1百萬 10至15百萬數量-平均分子量之聚（氧化烯)之成員，代表例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為500,000至3,500,000數量_平均分子量之聚（氧化乙烯) 及聚（鹼金屬羧基甲基纖維素），其中鹼金屬為鈉、鉀或 鋰。其他推進-排液組成物配方的其他聚合物實例包括滲 透聚合物，其包含形成水凝膠之聚合物，諸如Carb〇P〇l® 15 酸性羧基聚合物（一種丙烯酸與聚丙烯基蔗糖交聯之聚合 物，亦熟知為羧基聚亞甲基；及具有250,000至4,000,000 分子量之魏基乙烯聚合物；Cyanamer®聚丙烯酿胺；交聯 之水可膨脹茚順丁烯二酸酐聚合物；具有80,000至 200,000分子量之Good-rite®聚丙烯酸；由縮合葡萄糖單元 20 所組成之Aqua-keeps®丙烯酸聚合物多糠，諸如二g旨交聯 之polygluran等。形成水凝膠之代表性之聚合物為此技藝 中已知者，如頒給Hartop之美國專利案3,865，108 ;頒給 Manning之美國專利案4,002，173 ;頒給Michaels之美國 專利案4,207,893 ;及於普通聚合物手冊，Scott及Roff， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406206 B7 Α7

化學橡膠公司，克里夫蘭，俄亥俄州。 [_1〇〇]推進層40包含〇至75毫克，較佳為5至75毫 克之滲透有效化合物，滲透劑42，於圖3中以圓圈代表 之。滲透有效化合物亦熟知為滲透劑，且係作為渗透有效 5溶質。可於劑型之藥物層及推進層中發現之滲透劑42為 那些在壁20上可表現滲透活性梯度者。適合之滲遂劑包 含-選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎮、氯化麟、 硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鉀、甘露醇、尿素、肌 醇、破拍酸鎮、酒石酸、棉實糖、嚴糖、葡萄糖、乳轉、 10山梨糖、無機鹽、有機鹽及碳水化合物所成组群中之〆 員。 4 [000101] 推進層40可進一步包含_種於圖3中以三負形 所代表之治療可接受之乙烯聚合物43。乙烯聚合物包含 5,000至350,〇〇〇黏度-平均分子量，代表例為選自下列所 15成組群之一員：聚·正-乙烯醯胺、聚·正-乙稀乙酿胺、聚 (乙烯吡咯啶酮）（亦習知為聚-正-乙烯咄咯啶酮）、聚-炎一 乙烯己内a&fe：' 聚-正 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯吡咯啶酮與選自乙烯乙酸酯、乙烯醇、氯化乙烯、氟化 乙烯、乙烯丁酸酯、乙烯月桂酸酯、乙烯硬脂酸酯之共聚 20物。推進層包含0.01至25毫克之乙烯聚合物。 [000102] 推進層4〇可進一步包含〇至5毫克之無毒性著 色劑或染料46，於圖3中以直立波浪線表示。著色劑35 包括食品暨藥物管理局著色劑(FD&C)，如FD&C 1號篸色 染料、FD&C 4號紅色染料、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、 -29- I紙張尺度ϋ中國國家標準格（21〇乂297公 200406206 A7 B7 五、發明說明（28 ) —氧化鈦、碳黑及藍散。 [〇〇_3]推進層4〇可進—步包含⑸中之半圓形所示之 潤滑劑4 4。典型之潤滑劑包括選自由硬脂酸納、硬脂酸 鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸舞、油酸納、標櫚酸詞、 5月桂馱鈉二蓖麻油酸鈉、亞麻油酸鉀。潤滑劑之濃度為 0.01至1〇毫克。 [00_4H隹進層40可進—步包含—種抗氧化劑45，於 圖3中以斜線代表，以抑制包含可膨脹配方40之成分的 氧化。推進層40包含〇·〇〇至5臺古，a令 主^笔克之抗乳化劑。代表性 w之抗氧化純含-種選自由抗壞錢、抗壞血酸棕搁酸 酯、丁基化經基苯甲醚、一種2和3第三_丁基冰經基笨 曱縫之混合物、丁基化經基甲笨、異抗壞血酸納、二氣瓜 那酸(dihydr〇gUaretic acid)、山梨酸鉀、維生素E、4_氣_ 2,6-二第三T絲、α_生育醇及丙基沒食子酸所成組群之 15 —員。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000105]圖4說明本發明之一較佳具體例，其於圖3之 劑型上包含藥物31之外衣50。圖4之劑型1〇包含一外衣 5〇於劑型10之壁2〇之外表面上。外衣5〇為一種治療= 成物，包含0,5至75毫克之氧可_ 31和〇·5至275毫克 20之選自烷基纖維素、羥基烷基纖維素及羥基丙基烷基纖維 素之藥學上可接受載體。外衣之代表例為甲基纖維素、羥 基乙基纖維素、羥基丁基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基 丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基丁基纖 維素。當外衣50在胃腸道液體之存在中溶解或進行解離 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(0^X4規格（210x297公釐） 200406206 五、發明說明（29 ) ，且隨之同時地遞送氧可_藥物3l 虱可酮治療來提供立即性的療效。 ^供立即的 不利地i上:::劑型成分之例示性之溶劑包含不會 "劑廣=::=a!r:r性有機溶劑。 物、齒化溶劑、環脂族翻—i 類、脂族碳氫化合 物所成电群之胃曰並、方香族類、雜環溶劑及其混合 醇==^劑包_'二丙_、甲 丙酿、乙酸正_丁§旨、^乙酉曰、乙酸異 ”…燒、乙二二二酮二基丙基嗣、正己 氯曱烧、二氣乙烧、1二、一’早乙基乙酸醋、二 ^ —乳丙貌、四氣化碳5肖基乙燒、確基 苯Ζ鼠乙燒、乙醚、異丙趟、環己烧、環辛燒、苯、甲 上、奈、1，4-二噁烷、四氫呋喊、diglyme(甲醚二 15 機鹽（如氣仙、氯化_ ^雜 :、：5物，如丙鋼與水、丙嗣與甲醇、丙嗣與乙 % 一乳甲烷與甲醇及二氯乙烷與甲醇。 =0=壁2〇可形成為對外_ (如水及生物流體） 經濟部智 f通過為可透過，且對氧可酮、滲透劑、滲透聚合物等之 20 ，過為實質上科i«的1卿成壁Μ之選擇性半透 =且成物為實質上不可腐㉝的，且彼料劑型之壽命期間 貫貝上不溶於生物液體中。 __形成壁20之代表性聚合物包含半透性均聚物， +透性共聚物等。此種物質包含纖維素酯、纖維素醚及纖 維素酯-醚。纖維素聚合物具有大於〇至多達3 (含3)之 -31- 本紙張尺度取^7國S藉準(CNS)A4麟（2Η) X 297公釐） 200406206 Α7 ---— Β7 五、發明說明（30) 彼等無水葡萄糖單元之取代度。取代度(DS)意表原始存在 於無水葡萄糖單元上之羥基被取代基取代或被轉變成另一 種基團之平均數。無水葡萄糖單元可被基團，如醯基、烷 醇基、烯醇基、芳醇基、烧基、烧氧基、鹵素、幾烧基、 5烧基、烧基胺甲酸鹽、烧基碳酸鹽、烧基石黃酸鹽、烧基續 酿胺鹽、半透性聚合物形成基等，予以部分或完全取代； 其中有機部分包含1至12個碳原子，較佳1至8個碳原 子。 [000109] |透性組成物典型包括選自由醯化纖維素、二 10醯化纖維素、三醯化纖維f、纖維素乙酸_、、纖維素二乙 酸SI、纖維素三乙酸黯、單一二及三纖維素燒酸醋、單· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :二及三烯酸_、單_、二·及三_芳酸S旨等所成組群之一 員。例不性聚合物包括具有18至2·3 DS和32至％.9% 乙醯基含量之纖維素乙酸酯；具有丨至2DS# 2ι至 15乙醯基含量之纖維素二乙酸酯；具有2至3 DS和34 ^ 44.8%乙醯基含量之纖維素三乙_旨等。尤特別之纖維素 聚合物包括具有1.8 DS和38.5%丙醯基含量之纖維素丙 酸醋；具有1.5至7%乙醯基含量和39至42%乙酿基含量 之纖維素乙酸丙酸酯；具有2·5至乙醯基含量、刊2 20至45%平均丙醯基含量及2·8至5.4%羥基含量之纖維素 乙酸丙酸酯；具有1·8 DS、13至15%乙醯基含量、34至 39%丁醯基含量之纖維素乙酸丁酸酯；具有2至四％乙醯 基含量、17至53%丁醯基含量及〇·5至4·7%羥基含量之 纖維素乙酸丁酸酯；具有2·6至3〇8之三乙醯纖維素，如 -32- 本纸張尺度適用Tf國家標準(CNS)A4規^Jf〇 χ 297 ϋ) 200406206 A7 - _ B7 五、發明說明（31) 纖維素三戊酸酯、纖維素三月桂酸酯、纖維素三棕櫚酸 酉旨、纖維素二辛酸醋及纖維素三丙酸g旨；具有2·2至2·6 DS之纖維素一酯，如纖維素二琥珀酸酯、纖維素二棕摘 酸酯、纖維素二辛酸酯、纖維素二癸酸酯等；及混合之纖 5維素醋，如纖維素乙酸戊S旨、纖維素乙酸號轴酸g旨、纖維 素丙酸琥珀酸酯、纖維素乙酸辛酸酯、纖維素戊酸棕櫚酸 酯、纖維素乙酸庚酸酯等。半透性聚合物已見於美國專利 案4,077,407且彼等可藉描述於聚合物科學及科拮百科全 皇第 3 冊，第 325-354 頁（1964)，Interscience 出版公司， 10 紐約市，紐約州。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000110]其他供形成外壁20之半透性聚合物包含纖維素 乙醛二甲基乙酸酯；纖維素乙酸乙基胺基甲酸酯；纖維素 乙酸甲基胺基曱酸酯；纖維素二甲基胺基乙酸酯；半透性 聚醯胺；半透性聚胺基曱酸酯；半透性磺酸化聚苯乙烯； 15 藉陰離以和陽離子共沉澱所形成之交聯之選擇性半透性聚 合物，如美國專利案 3，173,876 ; 3,276,586 ; 3,541，005 ; 3,541，006及3,546，142所述；半透性聚合物，如Loeb等 人於美國專利案3，133，132中所述；半透性聚苯乙烯衍生 物；半透性聚（苯乙烯磺酸鈉）；半透性聚（乙烯苄基三甲基 20 氣化錢）；及具有1〇-5至10-2 ( cc.mil/cm hr.atm)液體參 透性之半透性聚合物，其係以橫越半透性壁之每氣壓之流 體靜力或渗透壓力差來表達。聚合物為此技藝中已知者， 如見於美國專利案3,845,77〇 ; 3,9!6,899及4，16〇,〇2〇及免 通筮♦後乏^，Scott及R〇ff(!971)CRC出版社，克里夫 -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 200406206 A7 B7 五、發明說明（32 ) 蘭，俄亥俄州。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000111]壁20亦可包含一種流動-調節劑。流動_調節劑 為一種被添加以幫助調節液體滲透性或流動通過壁20之 化合物。流動-調節劑亦可為一種促進流動劑或降低流動 5 劑。此劑可預先選擇以增加或降低液體流動。產生對液體 (如水）滲透性顯著增加之藥劑通常實質上為親水性的， 而那些產生對液體（如水）滲透性顯著降低之藥劑通常實 質上為疏水性的。調節劑當組合於壁中時之用量通常為由 約0.01%至20% (以重量計）或更多。流動·調節劑亦包 10 括多元醇、聚伸烷基乙二醇、聚伸烷基二醇、伸烷基乙二 醇之聚酯等。典型之流動-促進劑包括聚伸乙基乙二醇 300、400、600、1500、4000、6000 等；低分子量二醇， 如聚伸丙基乙二醇、聚伸丁基乙二醇及聚伸戊基乙二醇； 聚伸烷基二醇，如聚（1，3-丙烷二醇）、聚（ι，4-丁烷二醇）、 15 聚（1，6-己烧一醉）等，脂族二醇，如ι，3-伸丁基二醇、1 4_ 五亞甲基二醇、1，4-六亞甲基二醇等；伸烷基三醇，如甘 油、1，2,3-丁烷三醇、1，2,4-己烷三醇、ι，3,6-己烷三醇等； 酯類，諸如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙 酸酯、甘油乙酸酯等。目前較佳之流動_促進劑包括丙二 20醇之一 S此欣段共聚物聚氧浠衍生物之群，習知為 phmmics (BASF)。代表性之流動_減低劑包括經烷基或烷 氧基或烷基或烷氧基二者取代之酞酸酯，如二乙基酞酸 酯、二曱氧基乙基酞酸酯、二曱基酞酸酯、及[二(2_乙基 己基）酞酸酯];芳基酞酸酯，如二苯基酞酸酯及丁基苄基 -34、 本紙張尺度適用中國國家標準規格（21〇^29f^^---- 200406206 A7 B7 33 五、發明說明 酞酸酯；聚乙烯乙酸酯、三乙基檸檬酸酯、eudragit ;不 溶性鹽’如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶性氧化物， 如氧化鈦；粉末、顆粒等形式之聚合物，如聚苯乙烯、聚 甲基甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯及聚颯；酯類，如經長鍵燒 基酷化之檸檬酸酯；惰性及實上不透水填料；可與以纖^ 素為底之成壁物質相容之樹脂等。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [000112] 其他物質可被包含於半透性壁物質中供賦與可 挽性及延伸特性，使壁20較不易脆及使有撕裂伸長度。 適合之物質包括敵酸酯塑化劑，如二辛基酞酸酯、二己基 敗酸酿、丁基辛基酞酸酯、六至七個碳之直鏈酞酸g旨、二 異壬基酞酸酯、二異癸基酞酸酯等。塑化劑包括非酞酸 酯，如三醋精、二辛基壬二酸、環氧化高油脂肪酸、三異 辛基偏笨二酸、三異壬基偏苯三酸、蔗糖乙酸異丁酯、環 氧化大豆油等。塑化劑當組合於壁中時之用量為約〇〇1% 至20% (以重量計）或更高。 [000113] 盤塗法可方便地被使用以提供完整的劑型，但 排出孔除外。在盤塗系統中，壁2〇之壁形成組成物係藉 連續噴霧適當之壁組成物至經壓縮之單層或雙層核心（單 層核心包含藥物層，雙層核心包含藥物層及推進層）上， 同時於旋轉盤上滾動予以沉積而成。使用盤塗機係因為其 可以商業規模被取得。其他技術可被用來塗覆經壓縮之核 心。一旦塗覆之後，於一鼓風烘箱中或於一溫度及濕度經 控制之烘箱中將壁乾燥，使於製造中所使用之溶劑自劑型 釋放。乾燥條件傳統上係以可取得之設備、周圍環境、溶 -35- 本紙張尺度適用T國國家標準(CNS)A4規格⑵ϋχ297公差 1 200406206 A7

劑、塗料、塗覆厚度等為基礎。 [000114] 亦可使用其他塗覆技術。例如，劑型之壁可以 一種利用空氣-懸浮製程來形成。此製程包括於空氣流中 懸浮及滾動經壓縮之單層或雙層核心，直到壁被塗覆至核 5心上為止。空氣-懸浮製程極適合獨立形成劑型之壁。空 氣-懸浮製程被描述於美國專利案2,799,241 ;於j. Am·

Pharm· Assoc” Vol· 48，ρρ· 451-459 (1959);及 ibid” Vol. 49，ρρ· 82-84 (I960)。劑型亦可以一種Wurster空氣懸浮 塗覆機，利用例如二氯甲烷曱醇作為成壁物質之共溶劑予 10以塗覆。利用一種共溶劑，亦可使用Aeromatic®空氣-懸浮 塗覆機。 [000115] 根據本發明之劑型係藉標準技術予以製造。例 如 >丨型可猎濕式造粒技術來製造。在濕式造粒技術中， 藥物及載體係利用一種有機溶劑（如變性無水酒精）作為 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 15造粒液體而被摻合。其餘之成分可被溶解於一部分之造粒 液（如上述之溶劑）中，然後於摻合機中，將後者經製備 之溶液伴隨連續攪拌地緩慢添加至藥物摻合物中。造粒液 被、添加直到產生一種濕摻合物為止，然後該濕質塊摻合物 被驅使通過一預定之篩子而至一烤盤上。於24°C至35°C 20下之鼓風烘箱中，將摻合物乾燥18至24小時。然後將經 乾燥之顆粒作成一定尺寸。其次，將硬脂酸鎂或另一適當 之潤滑劑添加至藥物顆粒中，將此顆粒放入研磨缸中並於 缸式研磨機中混合10分鐘。將組成物於例如一 Manesty® 壓製機或一 Korsch LCT壓製機中壓成一層。就雙層核心 -36- 規格（210 X 297 公釐） 200406206 A7 B7 五、發明說明（35) 而言，含藥物層被壓製，而一以類似方法所製備之推進層 組成物（右包含的話）之濕推合物則背向含藥物層予以壓 製。中間體之壓縮典型係在約50-100牛頓之力下發生。 最終階段之壓縮典型係在3500牛頓或更大（通常為35〇〇-5 5000牛頓）之力下發生。將單層或雙層壓縮核心鑛入一乾 塗壓製機中，如Kiliar^乾塗壓製機，隨後以如上述之壁材 料予以塗覆。 [000116] 於劑型之藥物層末端鑽出一或多個出孔，選擇 性之水可溶外衣，其可為有色（如Opadry有色塗料）或 10 透明（如Opadry Clear)，可被塗覆於劑型上以提供最終 劑型。 [000117] 於另一製造例中，藥物及其他包含藥物層之成 分被摻合及被壓製成一固體層。該層具有相當於此層於劑 型中所欲佔據之面積的内部尺寸的大小，其亦具有相當於 I5 第^一推進層（若有之）之大小，藉以形成一種接觸排列。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥物及其他成分亦可與一種溶劑摻合並藉傳統方法（如球 磨、輪壓、授掉或滾磨）予以混合成一種固體或半固體’ 然後將其壓製成一預選之形狀。接著，將一層滲透聚合物 (若有之）以同樣方式與藥物層接觸。藥物配方與滲透聚 2〇 合物層之成層可藉傳統雙層壓製技術來製造。然後將壓縮 之核心以如上述之半透性壁材料予以塗覆。 [000118] 另一種可使用之製造方法包含於流動床造粒機 中摻合各層之粉末成分。於粉末成分於造粒機中被乾摻合 後，將一種造粒液體（例如聚（乙烯吡咯啶酮）於水中）喷 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200406206 A7 "_______B7 五、發明說明（36) 灑至粉末。然後於造粒機中將經塗覆之粉末乾燥。此方法 於添加造粒液體時使所有之存在於其中之成分變成顆粒。 於顆粒乾燥後，利用一種摻合機（如V-摻合機或搬運式 摻合機）將一種潤滑劑，如硬脂酸或硬脂酸鎂，混入造粒 5 中。然後以上述方式壓製顆粒。 [000119] 於各劑型中提供出口 60。出口 60與壓縮核心 協力供藥物自劑型之均一釋放。出口可於劑型之製造期間 被提供或於藥物被劑型於液體使用環境中遞送期間形成。 [000120] 出口 60可包括一小孔，其係由或可由腐蝕、溶 10解或溶濾外壁，藉以形成出孔之物質或聚合物予以形成。 物質或聚合物可包含例如一種具腐蝕性之聚（甘醇酸）或聚 (乳酸)於半透性壁中；一種凝膠狀絲狀物；一種水可移動 之聚（乙烯醇）；一種可溶濾之化合物，如一種液體可移動 之孔-形成劑，選自無機酸和有機酸鹽、氧化物及碳水化 15 合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000121] 出口或複數出口可藉溶濾選自由山梨醇、乳 糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖' 太洛糖、氯化鈉、 氯化鉀 '檸檬酸鈉及甘露醇所成組群之一員予以形成，以 提供均一釋放尺寸之孔-出孔。 20 [000122]出口可具有任意形狀，如圓形、三角形、方 形、橢圓形等，供藥物自劑型之均一計量的劑量釋放。 [000123] 劑型可建構一或多個具空間··分開關係之出口或 一或多個劑型表面。 [000124] 通過半透性壁之鑽孔，包括機械及雷射鑽孔， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公餐了 200406206 A7

可用以形成出孔。此種出口及形成此等出口之設備被揭示 於Theeuwes及Higuchi之美國專利案3,916,899及於

Theeuwes #人之_專㈣4娜，864，其全部併入本文 作為參考。目珂較佳為利用單一出孔。 5 [000125^本發明之獨特釋放速率型態提供超過則、時之 有效的氧可酮m療。此劑型係以一種立即釋放之藥物外衣 遞送及經控制之藥物遞送，於服用後釋放氧可酮約24小 時，其後持續直到核心停止釋放藥物為止。 [000126] 本發明之釋放速率之特徵在於丁7。在約ι〇至2〇 10小時，較佳為15至18小時，尤佳為約Π小時。本發明 劑型之進-步特徵在於，服用後之C最大發生在大於15小 日：’且：低於2倍c24以產生超過24小時之較平坦之血漿 》辰度型怨。此型態值得注意是與一立即釋放塗層相當及其 之伴隨之波峰血漿遭度，最大血聚濃度在服用後至少約15 15小時才會到達。此新穎之型態提供有效的治療，同時維持 夠低之藥物血漿濃度以降低與高血聚濃度水準有關之副作 用。此遞送型態亦提供無高灰衆濃度且無低-治療性企液 》辰度之24小時的效力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000127] 根據上述經由藉傳統立即釋放劑型之實驗所獲 20得之資訊，氧可酮可以本發明之持續釋放劑型被提供於藥 物層中，用量為約1〇毫克至高達1〇〇毫克(若需要）。於目 前根據本發明之一天一次之較佳單一藥物層之具體例中， 藥物層包含氧可酮之劑量為每劑型20毫克至80毫克之氧 可嗣。 200406206 五、發明說明（π [_叫代表性之㈣具有切14小時之、值， 軋可酮大於約22小時之—段連續的時間。於服用後 小時之内，各不同劑型由核心以持續約22小時^ 均一速率釋放氧可酮。於—較佳具體例中，此 立即釋放塗層之釋出之後發生。 吸你在 二=5本至：Γ _天一次劑型之雙層具體例 甲月U約15至18小時，較佳約17小時之丁 提供氧可綱之釋放達-段至少約24小時之連續的時0門且 10 於服用後約2小時之内，氧可㈣持續一段延長時間二 -速率被釋放。於-較佳具體例中，此種釋放係在 放塗層之釋出之後發生。 1谭 [000130]本發明之翻當藥㈣依本文所述之釋 速率檢驗法所測定之均-釋放速率被釋放時，呈 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 療有效之平均穩悲血漿氧可酮濃度 波峰血漿氧賴濃度，其係在劑量服用後之供穩悲 20生，且具有較之在服用立即-釋放氧可^扬後時間下發 釋放劑型之後所發生之穩態波峰 ^型及現有延長 度。 ’乳可_濃度更低的程 ，叫本發明包含一種治療對以 之疾病狀態及症狀之方法，係藉口 _之治療有反應 、％ /、患者一種氧可酮 -40- 表紙張尺度適財關家標準(CNS)A4蘇X 297公ly A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406206 之持續釋放劑型。此方法係藉適合以介於約1%/小時至約 小時之均一速率釋放化合物超過一段至少約20小 夺較佳22小時或更多之劑型來實施。 f°〇〇l32]前述方法之實施較佳為藉口服投與氧可酮劑型 至患者一天一次供治療疼痛。其他疾病狀態及症狀（其可 為出現徵兆或臨床被診斷為疼痛症候者）可以本發明之氧 可_劑型與方法來治療。此外，其他可能出現或未出現與 疼痛有關徵兆但可能對以氧可酮之治療有反應之疾病狀態 及症狀亦可以本發明之氧可酮劑型與方法來治療。 1⑴⑽133]製造本發明劑型之較佳方法通常被描述於以下 之實施例中。除非另有指明，所有之百分比為重量百分 比〇 實施例之說明 15 [^)0134]下列實施例用以說明本發明，且彼等不應被認 為以任何方式來限制本發明之範疇，因為此等實施例及彼 痒之其他相等物就熟悉此項技藝之人而言，鏗於本發明之 内容、圖式及附隨之申請專利範圍將變得顯而易知。& 20复选复2« 氧可酮鹽酸鹽雙凸形雙層20毫克系統 [000135]經改良、設計及成形為―種滲透藥物遞送系统 之劑型被製造如下：將1933克之氧可酮鹽酸鹽’ usp、 7803克具平均分子量200,000之聚氧化乙烯和2〇〇克名為 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200406206 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4〇 ) K29- 32且具有40，_平均分子量之聚乙稀㈣頻添加 至一流動床造粒機之槽中。接著，藉溶解5〇〇克相同之聚 乙烯吼洛咬酮於4500《之水中以製傷黏著劑溶液。將乾 燥材料藉喷灑2000克之黏著劑溶液予以流動床造粒。接 5著，於造粒機中將濕粒乾燥至—可接受之水分含量，並利 用藉通過- 7網目之篩子製成-定尺寸。接著，將造粒轉 移至一換合機中並與2克作為抗氧化劑之丁基化經基甲苯 混合及用25克之硬脂酸鎂潤滑。 [000136] 接著，推進組成物之製備如下··首先，製備黏 10 著劑溶液。將15.6公斤之名為K29-32且具有4〇,〇〇〇平均 分子量之聚乙烯吡咯啶酮溶解於104.4公斤之水中；。然 後’利用一具2卜網目之Quadro Comil篩子將24公斤之 氣化納和1.2公斤之氧化鐵製成一定尺寸。然後，將過筛 之材料與88·44公斤之聚氧化乙烯（約2,〇〇〇,〇〇〇分子 量）添加至一流動床造粒機之槽中。流動及混合乾燥材 料，同時由3個喷嘴將46.2公斤之黏著劑溶液喷麗至粉末 上。於流動床室中將造粒乾燥至可接受之水分含量。利用 具1網目篩子之液態化空氣研磨機將經塗覆之顆粒製成一 定尺寸。將造粒轉移至一搬運式滾筒中與15克之丁基化 羥基甲苯混合並以294克之硬脂酸鎂潤滑。 [000137] 接著，將氧可酮鹽酸鹽藥物組成物與推進組成 物壓縮於雙層錠片中。首先，將113毫克之氧可_鹽酸鹽 組成物添加至模穴中並預壓縮，然後，添加1〇3毫克之推 進組成物並將諸層壓製成5/16”直徑圓形、標準凹形之雙 裝 計 15 20 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 200406206 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41) 5 10 層排列物。 [000138] α半透性壁塗覆雙層排列物。成壁組成物包含 99%纖維素乙酸酯（具有39·8%乙醯基含量）及聚乙 二醇（包含3.350勒度-平均分子量）。將成壁組成物溶解 於一丙酮：水（95··5重量··重量）共溶劑中以形成5%固體 溶液。於一盤塗機上，將成壁組成物噴灑於雙層排列物上 及周圍，直到約39毫克之薄膜被塗覆至各錠片上為止。 [000139] 接著，以雷射通過半透性壁鑽出一 4〇密耳〇 耄米）之排出通道，以使藥物層與劑型系統之外部連接。 藉45°C及45%濕度下之乾燥48小時以去除殘餘溶劑。於 鑽孔後’ S 45C下乾燥滲透系統4小時时除過量之水 分 [000140]接著，以—立即釋放藥物外衣塗覆經鎮孔及乾 燥之系統。藥物外衣為8%固體之水溶液，含有157 5克 氧可酮HC1 ’ USP及請克經基丙基甲基纖維素（具有 11，2〇〇平均分子量）。將藥物外衣溶液賴至經乾燥塗覆 之核心直到達到每系統約8毫克之平均濕塗重量為止。 [00014U接著，將經藥物外覆之系統以顏料外覆。顏料 外衣為Opadry於水中之12%固體之懸浮液。將顏料外衣 懸浮液喷濃至經塗覆藥物外衣之系統直到達到每系統約8 毫克之平均濕塗重量為止。 剛M2]接著，經顏料外覆之系統以透明外覆。透明塗 層為〇padry於水中之5%固體溶液。將透明塗覆溶液喷麗 至經覆顏料塗覆之核心直到達到每系統約3毫克之平均濕 -43- 5¾尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公"ly 15 20 裝 計 線 200406206 A7 B7 五、發明說明（42 ) 塗重量為止。 [000143]接著，將經透明塗覆之系統塗覆約1克之卡努 爾巴蠟(Canuiaba wax)，其係當彼等於盤塗機上滾動時藉 分散蠟於系統中而成。 5 [000144]藉此製法所製造之劑型被設計成可以立即釋放 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方式自一包含15%氧可酮HC1，USP及85%羥丙基甲基 纖維素之外衣中遞送1毫克之氧可酮HC1，USP，接著自 包含17.7%氧可酮鹽酸鹽，USP、78.03%聚氧化乙烯（具 有200,000分子量）、4%聚乙烯吡咯啶酮（具有4〇,〇〇〇 10 分子量）、〇·〇2%丁基化羥基甲苯及0.25%硬脂酸鎂之核 心中來控制遞送19毫克氧可酮HC1，USP。推進組成物係 由73.7%聚氧化乙烯（含有7,〇〇〇,〇〇〇分子量）、2〇%氯 化鈉 5 /6 4乙稀吼洛咬嗣（具有4〇,〇〇〇分子量）、1%氧 化鐵、0.05%丁基化羥基甲苯及〇·25%硬脂酸鎂所組成。 15半透性壁係由99%之含39.8%乙醯基含量之纖維素乙酸酯 和1%之聚乙二醇所組成。劑型包含一通道，4〇密耳（1 毫米）位於藥物面之一中心。最終劑型包含顏料外衣、透 明外衣及蠟衣且具有每小時〇.93毫克之氧可_鹽^_， USP之平均釋放速率（4·66%/小時）。 "" 20 f施例2 氧可酮鹽酸鹽雙凸形雙層80毫克系統 [000145]經改良、設計及成形為一種滲透藥物遞送系統 之劑型被製造如下：將32.28公斤之氧可鲷鹽酸：充 -44- 200406206 A7 五、發明說明（43 ) 〜~— USP、63.73公斤具平均分子量·，刪之聚氧化乙稀被添 加至一流動床造粒機之槽中。接著，藉溶解5·45公斤之名 為Κ29- 32且具有40,〇〇〇平均分子量之聚乙烯吡咯啶_於 4〇公斤之水中以製備黏著劑溶液。將乾燥材料藉噴灑％ 3 5公斤之黏著劑溶液予以流動床造粒。接著，於造粒機中將 濕粒乾燥至一可接受之水分含量，並利用藉通過一 7網目 之篩子製成一定尺寸。然後，將顆粒轉移至一摻合機中並 與〇·〇2公斤作為抗氧化劑之丁基化羥基甲笨混合及用〇 25 公斤之硬脂酸鎂潤滑。 10 [000146]接著，推進組成物之製備如下：首先，藉溶解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15.6公斤之名為Κ29_32且具有4〇,〇〇〇平均分子量之聚乙 稀吡洛唆酮於104.4公斤之水中來製備黏著劑溶液。然 後，利用一具21 -網目之Quadro Comil篩子將24公斤之 氯化鈉和1·2公斤之氧化鐵製成一定尺寸。將過筛之材料 15與88·44公斤之聚氧化乙烯（約2，_，_分子量）添加 至動床造粒機之槽中。流動及混合乾燥材料，同時由 3個噴嘴將46.2公斤之黏著劑溶液喷灑至粉末上。於流動 床室中將造粒乾燥至可接受之水分含量。利用具7_網目篩 子之液態化空氣研磨機將經塗覆之顆粒製成一定尺寸。將 20造粒轉移至一搬運式滾筒中與15克之丁基化羥基甲苯混 合並以294克之硬脂酸鎂潤滑。 [000147]接著，將氧可酮鹽酸鹽藥物組成物與推進組成 物壓縮於雙層錠片中。首先，將250毫克之氧可酮鹽酸鹽 組成物添加至模穴中並預壓縮，然後，添加192毫克之推 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準&NS)A4規格（2l〇x297公爱 1 200406206 A7 五、發明說明（44 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 進組成物並將諸層壓製成13/32，，(1·〇3公分)直徑圓形、標 準凹形之雙層排列物。 [〇〇〇Μ8]以半透性壁塗覆雙層排列物。成壁組成物包含 99%纖維素乙酸酯（具有39·8%乙醯基含量）及聚乙 二醇（包含3.350黏度-平均分子量）。將成壁組成物溶解 於-丙酮：水（95:5重量:重量）共溶劑中以形成5·5%固體溶液。於-缝機上，將錢組成物賴於雙層排列物 上及周圍，直到約40毫克之薄膜被塗覆至各錠片上。 [000149]接著，以雷射通過半透性壁鑽出一 4〇密耳（1 笔米）之排出通道，以使藥物層與劑型系統之外部連接。 藉45。(：及45%濕度下之乾燥4Μ、時以去除殘餘溶劑。於鑽孔後，在45C下乾燥渗透系統4小時以去除過量之水 分。 [00015G]接著，立即釋放藥物外衣塗覆經鑽孔及乾 燥之系統。藥物外衣為13%固體之水溶液，含有l og公 斤氧可酮Ηα，USP及6·1公斤具有3厘泊平均黏度之羥 基丙基甲基纖維素。將藥物外衣溶液喷灑至經乾燥塗覆之 核心直到達到每系統約31毫克之平均濕塗重量為止。 [000151] 接I ’將經藥物外覆之系統以顏料外覆。顏料 外衣為Opadry於水中之12%固體之懸浮液。將顏料外衣 芯浮液喷灑至經塗覆藥物外衣之系統直到達到每系統約36 毫克之平均濕塗重量為止。 [000152] 接著，經顏料外覆之系統以透明外覆。透明塗 層為Opadry於水中之5%固體溶液。將透明塗覆溶液喷灑 m 計 線 -46- 未纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格n297公爱厂 200406206 Α7 "__ Β7 五、發明說明（45 ) 至經覆顏料塗覆之核心直到達到每系統約7毫克之平均濕 塗重量為止。 [000153] 接著，將經透明塗覆之系統塗覆約100 ppm之 卡努爾巴蠟，其係當彼等於盤塗機上滚動時藉分散蠟於系 5 统中而成。 [000154] 藉此製法所製造之劑型被設計成可以立即釋放 方式自一包含15%氧可酮HC1，USP及85%羥丙基甲基 鐵維素之外衣中遞送4毫克之氧可酮鹽酸鹽，USP，接著 自包含32%氧可酮鹽酸鹽，USP、63.73%聚氧化乙烯 (具有200,000分子量）、4%聚乙稀吼洛淀酮（具有 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 40,000分子量）、0.02% 丁基化羥基甲苯及0.25%硬脂酸 鎂之核心中來控制遞送76毫克氧可酮HC1，USP。推進組 成物係由73.7%聚氧化乙烯（含有7,000,000分子量）、 2〇%氯化鈉、5%聚乙烯吡咯啶酮（具有40,000分子 15 量）、1%氧化鐵、〇·〇5%丁基化羥基甲苯及〇·25%硬脂酸 鎂所組成。半透性壁係由99%之含39.8%乙醯基含量之纖 維素乙酸酯和1%之聚乙二醇所組成。劑型包含一通道， 岔耳（1宅米）位於藥物面之一中心。最終劑型包含顏 料外衣、透明外衣及蠟衣且具有每小時4.42毫克之氧可酮 20鹽酸鹽，USP之平均釋放速率（5.52%/小時）。 复基例3 氧可酮鹽酸鹽膠囊形狀錠劑23.1毫克系統 [000155] 經改良、設計及成形為一種滲透藥物遞送系統 -47- 本紙張尺度涵家標準(CN!^)A4規格（210χ297公爱） 200406206 五、發明說明（46) 之劑型被製造如下：將m克之氧可酮鹽酸鹽、166 具平均分子量，咖之聚(氧化乙烯)和1〇 〇克名為2 32且具有4〇,0〇〇平均分子量之聚（乙烯鱗綱添加至一

Kitchenaid行星式混合槽中。接著，將乾燥物質混合如 秒0 [000156] ,、道，將8〇②升之變性無水酒精緩慢添加至經 換合之物質中，連續混合約2分鐘。接著，使新鮮之 濕造粒於室溫下乾燥約18小時，並通過16_網目之筛子。 接著，將造粒轉移至-適當容器中，卩1()克硬脂酸，缺 10後是0.5克之硬脂酸鎂予以混合及潤滑。 …' [000157] 接著，推進組成物之製備如下：首先，製 著劑溶液。5.2公斤之名為K29_32且具有4()娜平均分 子量之聚（乙烯吡咯啶酮）溶解於34·8公斤之水中。 [000158] 利用一具21•網目之加加篩子將 15 22,400克之氯化納製成一定尺寸。 [000159] 接著，使112〇克之氧化鐵通過一.網目之筛 子。然後，將所有過篩之材料、82,54〇克藥學上可接受聚 氧化乙烯（包含約7，_，_分子量）添加至一 _流 動床造粒機之槽中。該槽固接至造粒機上，並開啟造粒過 20程以實施造粒。接著，將乾燥粉末空氣懸浮及混合。然後 由3個噴嘴將黏著劑溶液喷灑至粉末上。於過程中監控造 粒條件如下·· 700克/分鐘之總溶液噴灑速率；入口溫度 45°C ;及2000立方公尺/小時之加工氣流。 [000160] § 麗黏著劑溶液時，每隔％秒振堡過遽袋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406206 A7 -------—____ 五、發明說明（47^ " " ^ -- 1〇秒，以使任何可能之粉末沉積物去膠黏。在溶液噴灑結 束時，使43,080克經塗覆之成粒顆粒繼續乾燥處理。關掉 機器，自造粒機中移除經塗覆之顆粒。 [000161] _具7'網目篩子之液態化空氣研磨機將經塗 5覆之顆粒製成_定尺寸。將造粒轉移至一搬運式滾筒中與 克之丁基化.基甲本混合並以280克之硬脂酸潤滑。 =00162]接著，於Carver錠片壓製機中將氧可嗣鹽酸鹽 藥物組成物與推進組成物壓縮於雙層錠片中。首先，= 164.3毫克之氧可酮鹽酸鹽組成物添加至模穴中並預壓 1〇縮，然後，添加1的.5毫克之推進組成物並於約1/2公噸 之壓頭下將諸層壓製成13/64，，(0.516公分)直徑深凹、縱長 形之雙層排列物。 [000163] 以底塗層塗覆雙層排列物。成壁組成物包含7〇 %羥丙基纖維素（具有60,000平均分子量）及3〇%名為 15 K29_32且具有4〇,〇〇〇平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）。將 成壁組成物溶解於乙醇中以形成6%固體溶液。於一 12，， 之Vector Hic〇ater上將成壁組成物喷灑於雙層上及周圍。 [000164] 以半透性壁塗覆經底塗之排列物。成壁組成物 包含纖維素乙酸酯（具有39.8%乙醯基含量）及1% 20聚乙二醇（包含3·350黏度-平均分子量）。將成壁組成物 溶解於-丙酮：水（95:5重量：重量）共溶劑中以形成5% 固體溶液。於一 12”之Vector Hicoater上，將成壁組成物 喷灑於經底塗之排列物上及周圍。 [000165] 接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 35密 -49-

200406206 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 10 15 20 耳（ 0.889宅米）之排出通道，使藥物層與劑型系統之外 部連接。#机及挪濕度下細％小日料去除殘餘溶 劑。接著，在饥下乾燥滲•統4小時以去除過量之水 分。藉此製賴製得之劑型提供115%之氧可酮鹽酸睡， 咖、82.78%聚(氧化乙烯）（具有細，_分子量）、Γ97 %聚（乙烯t各咬酮）（具有4〇，_分子量）、〇5%硬脂 酸、及0.25%硬脂酸鎮。推進組成物係由73 7%聚（氧化 乙烯）（含有7，_，_分子量）、2〇%氯化鈉、5%名為 K29-32且具有40,000平均分子量之聚（乙稀轉相具 有40，_分子量）、1%氧化鐵、〇〇5% 丁基化經基甲苯 及0.25%硬減所組成。半透性壁包含99%之含％桃乙 醯基含量之_素乙_和1%包含3,35G黏度_平均分子 量之聚乙二醇。劑型包含-通道，35密耳(〇 889毫米）且 其具有0.77毫克/小時之氧可酮鹽酸鹽之平均釋放速率。 實施例4 氧可酮鹽酸鹽23.1克雙層系統 [〇咖6]經改良、設計及成形為—種渗透藥物遞送系統 之劑型被製造如下：將23.1克之氧可酮鹽酸越、156 5克 具平均分子量200，_之聚（氧化乙烯)和1〇 〇克名為κ29_ 32一且具有4。，_平均分子量之聚(乙稀㈣咬剛及ι〇〇 克氣化鈉添加至一 Kitchenaid行星式混合槽中。接著將 3〇秒1後’將8α毫升之變性無水酒精緩 k添加至經摻合之物質中，連續混合約2分鐘。接著，使 -50- 計 線 度週用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） --- 200406206 五 、發明說明 49 4鮮製備之濕造粒於室溫下乾燥約18小時，並通 目之篩子。接著，將造粒轉移至_適#容器中，以^網 硬月旨酸，然後是〇·5克之硬脂酸鎮予以混合及潤滑。·克 = 1:7]接著，推賴成物之製備如下：首先 者剖溶液。3.4公斤具有u，平均分子量之祕， 基纖維素溶解於30.6公斤之水中。 土甲 j 0168]利用一具網目之Quadr〇 c〇细篩 27,0〇〇克之氯化鈉製成一定尺寸。 子將 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 =00169]接著，使_克之氧化鐵通過一 *網+ °然後’將所有過篩之材料、57，細克藥學上可接受= 八上乙稀（包含約2，_，_分子量）及具有u，平ς 經基丙基甲基纖維素添加至一 Glatt流動床造粒 =槽中。該槽固接至造粒機上，並開啟造粒過程以實施 。接者，將乾燥粉末空氣懸浮及混合。然後由3個噴 下字勘著劑溶液嗔壤至粉末上。於過程中監控造粒條件如 . 700克/分鐘之總溶液噴灑速率；入口溫度机；及 立方公尺/小時之加工氣流。 ίο%% 著劑溶液時’每隔1分鐘振i過遽袋 少，以使任何可能之粉末沉積物去胸έ。在溶液喷灑結 、。使27,000克經塗覆之成粒顆粒繼續乾燥處理。關掉 ，自造粒機中移除經塗覆之顆粒。 ^71]利用具7-網目篩子之液態化空氣研磨機將經塗 顆粒製成&尺寸。將造粒轉移至一搬運式滾筒中與 之丁基化搜基甲苯混合並以225克之硬脂酸潤滑。

-5U 巧張尺度適用標準(⑶) 200406206 Α7

五、發明說明（so [000172] 接著，於Carver錠片壓製機中將氧可酮鹽酸鹽 藥物組成物與推進組成物壓縮於雙層錠片中。首先，將 113毫克之氧可酮鹽酸鹽組成物添加至模穴中並預壓縮， 然後，添加87毫克之推進組成物並於約1/2公噸之壓頭 5下將諸層壓製成5/16”(0.794公分）直徑之雙層排列物。 [000173] 以半透性壁塗覆雙層排列物。成壁組成物包含 99%之含39.8%乙醯基含量之纖維素乙酸酯和1%包含 3.350黏度-平均分子量之聚乙二醇。將成壁組成物溶解於 一丙酮··水（95··5重量：重量）共溶劑中以形成5%固體溶 10液。於一 12”之Vector Hicoater上將成壁組成物喷灑於雙 層排列物上及周圍。 < [000174] 接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 2〇密 耳（0.508毫米）之排出通道，使藥物層與劑型系統之外 部連接。藉45°C及45%濕度下乾燥48小時以去除殘餘溶 劑。接著，在45°C下乾燥滲透系統4小時以去除過量之水 分。藉此製法所製得之劑型提供18.7%之氧可酮鹽酸鹽， USP、75.55%聚（氧化乙烯）（具有200,000分子量）、4.96 緩濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 %聚（乙烯吡咯啶酮）（具有40,000分子量）、〇·5%硬脂 酸、及0.25%硬脂酸鎂。推進組成物包含63.67%聚（氧化 20 乙烯）（含有7,000,000分子量）、30%氯化鈉、5%具有 11，200平均分子量之經基丙基甲基纖維素、1%氧化鐵、 0.08%丁基化經基曱苯及〇·25%硬脂酸。半透性壁包含99 %之含39.8%乙醯基含量之纖維素乙酸酯和1%包含3,350 黏度-平均分子量之聚乙二醇。劑型包含一通道，20密耳 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406206 A7 B7 五、發明說明 (0·508毫米）且其具有ι·ι毫克/小時之氧可酮鹽酸鹽之 平均釋放速率。 XMdH 5 5氧可酮鹽酸鹽單層基本滲透幫浦系統 [000175] 此系統代表包含藥物之核心，被一種具有遞送 孔之半透膜所圍繞。當曝露於水時，核心會以依膜滲透性 及依核心成分之滲透壓所決定之控制速率，滲透性地吸收 水。由於一定之内部體積，系統遞送飽和溶液之體積相等 10 於溶劑吸收之體積。 [000176] 下列顯示原型系統配方： 氧可酮HC1 68毫克單層基本滲透幫浦系統 核心： 氧可酮HC1 18.9% 15 甘露醇，NF 73.1 波米酮(Povidone)，USP，Ph Eui* (K29-32) 1.0% 克羅斯波米酮3.0% 硬脂酸鎂，NF 1.0% 總核心重378毫克 20 半透膜： 纖維素乙酸酯，NF，320 90% 聚乙二醇 3350，NF，LEO 10% 溶劑：丙酮88%，水12%塗覆溶液，包含5%固體/ [000177] 經改良、設計及成形為一種滲透藥物遞运系、” -53- —-----—^^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200406206 B7 A7

之劑型被製造如下：將37.8克氧可酮鹽酸鹽、146·2克甘 露醇、2.0克名為Κ 29- 32且具有4〇5〇〇〇平均分子量之聚 (乙稀料姻)及6.0克經基丙基甲基纖維素阳削咖^ 添加至一 Kitchenaid行星式混合槽中。 5 [000178]接著，將乾燥物質混合3〇秒。然後，將％毫 升之變性無水酒精緩慢添加至經摻合之物質中，連續混合 約1为鐘。接著，使新鮮製備之濕造粒於室溫下乾燥約u 小時，並通過12_網目之篩子。接著，將造粒轉移至一適 當容器中，混合6·0克克羅斯波米酮並摻合丨分鐘。然後 10 以2·0克硬脂酸鎂潤滑造粒3〇秒。 [000179]於Carver錠片壓製機中將氧可酮Ηα藥物組成 物壓縮於雙層錠片中。首先，將378毫克之氧可酮鹽酸鹽 組成物添加至模穴中，然後於約γ 2a公噸之壓頭下將其 壓製成3/8”(〇·375公分)直徑之單層排列物。 15 [000180]以半透性壁塗覆經壓縮之排列物。成壁組成物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包含90%之具有32.0%乙醯基含量之纖維素乙酸酯和1〇 %包含3.350黏度-平均分子量之聚乙二醇。將成壁組成物 ✓谷解於一丙顯I ·水（88:12重量：重量）共溶劑中以形成5 %固體溶液。於一 12”之Vector Hicoater上將成壁組成物 20喷灑於雙層排列物上及周圍。 [000181]接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 1〇密 耳（0.25宅米）之排出通道（於鍵片之各面上），使藥物 層與劑型系統之外部連接。於45°C及45%濕度時乾燥48 小時以自膜去除殘餘溶劑。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標本(<JNS)A4規格（21〇 χ涵公β 200406206 A7 B7 五、發明說明（S3 [000182]接著，在45°C下乾燥滲透系統4小時以去除過 量之水分。 實施例6 5氧可酮鹽酸鹽73·6毫克雙層系統 [000183] ㈣良、設計及成形為一種渗透藥物遞送系統 之劑型被製造如下：將73.6克之氧可_鹽酸鹽、121 4克 高黏度且具平均分子量·，_之聚(氧化乙稀)和4克名 為Κ29-32且具有4〇，_平均分子量之聚（乙稀鱗咬剛 1〇添加至-Kltchenaid行星式混合槽中。接著，將乾燥物質 混合30秒。然後，將7〇毫升之變性無水酒精緩慢添加至 經摻合之物質中，連續混合約3分鐘。接著，使新鮮製備 之濕造粒於室溫下乾燥約18小時，並通過12_網目之篩 子。接著，將造粒轉移至一適當容器中，以1〇克硬脂酸 15 鎂予以混合及潤滑。 [000184] #進組成物之製備如下：首先，製備黏著劑溶 液。將5.2公斤名為K29-32且具有40,000平均分子量之 聚（乙烯吡咯啶酮）溶解於34.8公斤之水中。 [000185] 利用一具21-網目之Quadr〇 Comil篩子將 20 22,400克之氯化鈉製成一定尺寸。接著，使112〇克之氧 化鐵通過一 21-網目之篩子。然後，將所有過篩之材料、 82,540克藥學上可接受聚（氧化乙烯）（包含約7,〇〇〇,〇〇〇分 子量）添加至一 Glatt流動床造粒機之槽中。該槽固接至 造粒機上，並開啟造粒過程以實施造粒。接著，將乾燥粉 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 懸=遇合。然後由3個嘴嘴將黏著劍溶液喷麗至 峨灑速率 =?=件如下克，分鐘之總 之加工氣流。以45^及_立方公尺/小時 ^186]當錢黏著劑溶液時，每隔30秒振堡過濾、袋 可能之粉末沉齡切黏。在紐喷灑結 :使、43,080克經塗覆之成粒顆粒繼續乾燥處理。關掉 益他自每粒機中移除經塗覆之顆粒。利用具7_網目筛子 之液態化空氣研磨機將經塗覆之顆粒製成__定尺寸。將造 孝轉移至搬運式滾筒巾與56克之丁基化祕曱苯混合 並以280克之硬脂酸潤滑。 [00018η於Carver錠片麼製機中將氧可酮鹽酸鹽藥物级 成物與推進組成物壓縮於雙歧片巾。首先，们94毫克 之氧可酮鹽酸鹽組成物添加至模穴中並預壓縮，然後，添 加149毫克之推進組成物並於約γ 公噸之壓頭下將諸 層壓製成3/8”(〇·375公分)直徑之雙層排列物。 [000188] 以底塗層塗覆雙層排列物。成壁組成物包含7〇 %之具有60,〇〇〇平均分子量之羥基丙基纖維素和3〇%名 為Κ29-32且具有40,000平均分子量之聚（乙烯吡咯啶 酮）。將成壁組成物溶解於乙醇中以形成6%固體溶液。於 一 12”之Vector Hicoater上將成壁組成物喷灑於雙層上及 周圍。 [000189] 以半透性壁塗覆經底塗之排列物。成壁組成物 包含99%纖維素乙酸酯（具有39·8%乙醯基含量）及 56-

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406206 A7 B7 五、發明說明（55) 聚乙二醇（包含3·350黏度·平均分子量）。將成壁組成物 溶解於一丙酮：水（95:5重量··重量）共溶劑中以形成5% 固體溶液。於一 12”之Vector Hicoater上，將成壁組成物 喷灑於雙層排列物上及周圍。 5 [000190] 接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 25密 耳（0.64毫米）之排出通道，使藥物層與劑型系統之外部 連接。於45°C及45%濕度時乾燥48小時以去除殘餘溶 劑。接著，在45°C下乾燥滲透系統4小時以去除過量之水 分。 10 [000191]藉此製法所製得之劑型提供36.8%之氧可酮鹽 酸鹽，USP、60.7%聚（氧化乙烯）（具有200,000分子 量）、4.0%聚（乙烯吡咯啶酮）（具有40,000分子量）及 0.5%硬脂酸鎂。推進組成物包含73.7%聚（氧化乙烯）（含 有7,000,000分子量）、20%氯化鈉、5%具有40,000平 15均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）、1%氧化鐵、〇·〇5%丁基化 羥基甲苯及0.25%硬脂酸鎂。半透性壁包含99%之含39 8 %乙驢基含量之纖維素乙酸酯和1%包含黏度-平均 分子量之聚乙二醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000192]劑型包含一通道，25密耳（0·64毫米）且其具 20有5毫克/小時之氧可酮鹽酸鹽之平均釋放速率。 實施例7 氧可酮鹽酸鹽雙凸形狀9.5毫克雙層系統 [〇〇〇193] m良、設計及㈣為—種渗透藥物遞送系統 -57-

200406206 A7

之劑型被製造如下·將8.2克氧可酮鹽酸鹽、72·55克具平 均分子量200,000之聚（氧化乙烯)和4克名為Κ29_32且具 有40,000平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮)及15克氣化鈉 添加至一 Kitchenaid行星式混合槽中。接著，將乾燥物質 混合3〇秒。然後，將7〇毫升之變性無水酒精緩慢添加至 經摻合之物質中，連續混合約3分鐘。接著，使新鮮製備 之濕造粒於室溫下乾燥約18小時，並通過12網目之篩 子。接著，將造粒轉移至一適當容器中，以〇·25克之硬脂 酸鎂予以混合及潤滑。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [000194] 推進組成物之製備如下：製備黏著劑溶液。將 5-2公斤名為Κ29-32且具有40,000平均分子量之聚〇乙烯 吡咯啶酮）溶解於34.8公斤之水中。 [000195] 利用一具21-網目之Quadr〇 c〇mil篩子將 22,400克之氯化鈉製成一定尺寸。接著，使克之氧 化鐵通過一 21-網目之篩子。然後，將所有過篩之材料與 82,540克藥學上可接受聚氧化乙烯（包含約⑽，⑻〇分 子ΐ )添加至一 Glatt流動床造粒機之槽中。接著，將乾 燥粉末於造粒室中予以空氣懸浮及混合約2分鐘。然後由 3個喷嘴將黏著劑溶液喷灑至粉末上。於過程中監控造粒 條件如下：700克/分鐘之總溶液喷灑速率；入口溫度45 °C ;及2000立方公尺/小時之加工氣流。 [000196] 當噴灑黏著劑溶液時，每隔30秒振盪過濾袋 10秒，以使任何可能之粉末沉積物可移動。在溶液喷灑結 束時，使43,080克經塗覆之成粒顆粒於造粒室中，於75 -58-

本紙張尺㈣肖中國國家標_^)A4規格（210x297公#T 200406206 A7 ____B7 五、發明說明（57) °C下乾燥至約1.5%之水分含量於乾燥中損失。關掉機 器，自造粒機中移除經塗覆之顆粒。利用具7網目篩子之 液態化空氣研磨機將經塗覆之顆粒製成一定尺寸。將造粒 轉移至一搬運式滾筒中與56克之丁基化羥基甲笨混合並 5 以280克之硬脂酸潤滑。 [000197] 於Carver錠片壓製機中將氧可酮HC1藥物組成 物與推進組成物壓縮於雙層錠片中。首先，將122毫克之 氧可酮鹽酸鹽組成物添加至模穴中並預壓縮，然後，添加 94宅克之推進組成物並於約γ 2a公嘲之壓頭下將諸層壓 10製成5/16”(0.312公分)直徑之雙層排列物。 [000198] 以半透膜塗覆雙層排列物。成膜組成物包含99 %之含39.8%乙醯基含量之纖維素乙酸酯和丨％包含3 35〇 黏度平均分子量之聚乙二醇。將乾燥材料解於一丙酮： 水（95:5重量：重量）共溶劑中以形成5%固體溶液。於一 15 24”之Vector Hicoater上將成膜組成物噴灑於雙層排列物 上及周圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000199] 接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 4〇密 耳（1·〇1毫米）之排出通道，使藥物層與劑型系統之外部連 接。於45t及45%濕度下乾燥48小時以去除殘餘溶劑。 20接著，在45艺下乾燥滲透系統4小時以去除過量之水分。 [000200] 藉此製法所製得之劑型提供8·2%之氧可酮鹽酸 鹽’ USP、72.55 %聚（氧化乙烯）（具有2〇〇,〇〇〇分子 量）、4·0%聚（乙烯吡咯啶_)(具有40,000分子量）及 0.25%硬脂酸鎂。推進組成物包含73 7%聚（氧化乙烯) -59- 200406206 A7 五、發明說明（58) '~ (含有7,000,000分子量）、20%氯化鈉、5%具有4〇，_ 平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）、1%氧化鐵、〇〇5% 丁基 化备基甲苯及0.25%硬脂酸鎂。半透性壁包含99%之含 39.8%乙醯基含夏之纖維素乙酸g旨和1%包含黏产 平均刀子里之5^乙一醇。劑型包含一通道，40密耳（1 〇1 耄米）且具備35毫克之膜，其以716%之〇級型態，在 〇·5毫克/小時之平均釋放速率下遞送9·5毫克氧可酮趟酸 鹽。 10 复座例8 具有8.2%藥物負載量之氧可酮鹽酸鹽雙凸形狀雙層系統 [000201] 經改良、設計及成形為一種滲透藥物遞送系統 之劑型被製造如下：將16.4克氧可酮鹽酸鹽、1451克具 平均分子量200,000之聚（氧化乙烯）、3〇克氯化鈉和8克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15名為Κ29-32且具有40,000平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮) 添加至一 Kitchenaid行星式混合槽中。接著，將乾燥物質 混合30秒。然後，將約70毫升之變性無水酒精緩慢添加 至經摻合之物質中，連續混合約3分鐘。接著，使新鮮製 備之濕造粒於室溫下乾燥約18小時，並通過12-網目之篩 20子。接著，將造粒轉移至一適當容器中，以0·5克之硬脂 酸鎂予以混合及潤滑。 [000202] 一種無藥物、滲透性之推進組成物被製備如 下·首先，藉洛解5.2公斤名為K29-32且具有40,000平 均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮)於34.8公斤之水中來製備黏 -60- 本紙張尺度中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）_ 200406206 Α7 --—_ B7 五、發明說明（59 ) 著劑溶液。 [000203] 利用一具21'網目之Quadro c〇mii篩子將22.4 公斤之氯化鈉製成一定尺寸。接著，使112〇克之氧化鐵 通過一 21-網目之篩子。然後，將所有過篩之材料與 5 82，=〇克藥學上可接受聚氧化乙烯（包含約7,000,000分 子I)添加至一 Glatt流動床造粒機之槽中。該槽固接至 造粒機上，並開啟造粒過程以實施造粒。接著，將乾燥粉 末空氣懸浮及混合。 [000204] 然後，由3個噴嘴將黏著劑溶液喷灑至粉末 10上。於過程中監控造粒條件如下：700克/分鐘之總溶液噴 灑速率；入口溫度45t:;及2000立方公尺/小時之加工氣 流。 [000205] 當喷灑黏著劑溶液時，每隔30秒振盪過濾袋 秒以使任何可能之粉末沉積物去膠黏。在溶液噴灑結 15束時，使43,080克經塗覆之成粒顆粒繼續乾燥處理。關掉 機器自造粒機中移除經塗覆之顆粒。利用具7網目篩子 之液態化空氣研磨機將經塗覆之顆粒製成一定尺寸。將造 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粒轉移至一搬運式滾筒中與56克之丁基化羥基甲笨混合 並以280克之硬脂酸潤滑。 20 [000206]於Carver錠片壓製機中將氧可酮nci藥物組成 物與推進組成物壓縮於雙層錠片中。首先，將122毫克之 氧可酮鹽酸鹽組成物添加至模穴中並預壓縮，然後，添加 94毫克之推進組成物並於約1/2公噸之壓頭下將諸層壓製 成5/16”(〇·313公分)直徑之雙層排列物。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406206 A7 B7 五·、發明說明（60) [000207] 以半透性壁塗覆雙層排列物。成壁組成物包含 99%之含39.8%乙醯基含量之纖維素乙酸酯和1%包含 3.350黏度-平均分子量之聚乙二醇。將成壁組成物溶解於 一丙酮：水（95:5重量：重量）共溶劑中以形成5%固體溶 5 液。 [000208] 接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 4〇密 耳（1毫米）之排出通道，使藥物層與劑型系統之外部連 接。於45°C及45%濕度下乾燥48小時以去除殘餘溶劑。 接著，在45°C下乾燥滲透系統4小時以去除過量之水分。 10 [000209]藉此製法所製得之劑型提供8.2%之氧可酮鹽酸 鹽，USP、72.55 %聚（氧化乙浠）（具有200,000分子 量）、4.0%聚（乙烯吡洛淀酮）（具有40,000分子量）、15 %氯化鈉及0.25%硬脂酸鎂。 [000210] 推進組成物包含73·7%聚（氧化乙烯）（含有 15 7,000,000分子量）、20%氯化納、5%具有40,000平均分 子量之聚（乙烯吡咯啶酮）、1%氧化鐵、〇·〇5%丁基化經基 甲苯及0.25%硬脂酸鎂。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000211] 半透性壁包含99%之含39.8%乙醯基含量之纖 維素乙酸酯和1%包含3,350黏度-平均分子量之聚乙二 20 醇。 [000212] 利用上述實施例所製造之產品將提供一種使用 黏度7〇 cps (其係藉氯化納與p〇iyOX® Ν150之組合所獲得 者）之藥物層且具有37.5%釋放指數之系統，。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200406206 A7 B7

實施例9 具有32%藥物負載量之氧可酮鹽酸鹽雙凸形狀雙層系統 [000213]經改良、設計及成形為一種滲透藥物遞送系統 之劑型被製造如下：將67.4克氧可_鹽酸鹽、127·6克具 平均分子量2〇〇,000之聚（氧化乙烯)和2克名為Κ29-32 ^ 具有40,000平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）添加至一

Khchenaid行星式混合槽中。接著，將乾燥物質混合3〇 秒。然後，將約70毫升之變性無水酒精緩慢添加至經摻 合之物貝中，連續混合約3分鐘。接著，使新鮮製備之濕 ie粒於至/農下乾燥約18小時，並通過12-網目之篩子。接 者，將造粒轉移至一適當容器中，以1〇克之硬脂酸鎂予 以混合及潤滑。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [14] 種無藥物、滲透性之推進組成物被製備如 下：首先，製備黏著劑溶液。將5·2公斤名為K29-32且 有4〇,000平均分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）溶解於34.8公 斤之水中。利用一具網目之Quadr〇 篩子將 22,4〇〇克之氯化鈉製成一定尺寸。接著，使1120克之氧 化鐵通過一 21_網目之篩子。然後，將所有過篩之材料與 私二40、克藥學上可接受聚氧化乙烯（包含約7，_，_分 :$)添加至一 Gktt流動床造粒機之槽中。該槽固接至 機上，並開啟造粒過程以實施造粒。接著，將乾燥粉 末空、氣懸浮及混合。然後，纟3個喷嘴將黏著劑溶液喷灑 ，私末上。於過程中監控造粒條件如下：700克/分鐘之總 洛液噴漢速率；人口溫度饥；及2_立方公尺/小時之 •63- ^210x297 公爱）— 本紙張尺I適用 200406206

加工氣流。 [000215] 當喷_著劑溶液時，每隔％秒振盘過遽袋 1〇秒，以使任何可能之粉末沉積物去_。在溶液喷麗結 束時，使43,080克經塗覆之成粒顆粒繼續乾燥處理。關掉 5機器二自造粒機中移除經塗覆之顆粒。利用具7網目筛子 之液態化空氣研磨機將經塗覆之顆粒製成一定尺寸。將造 粒轉移至-搬運式滾筒中與56克之丁基化經基甲苯混合 並以280克之硬脂酸潤滑。 [000216] 於Carver錠片壓製機中將氧可酮HC1藥物組成 ίο物與推進組成物壓縮於雙層錠片中。首先，將249毫克之 氧可綱鹽酸鹽組成物添加至模穴中並預壓縮，然後，添加 192耄克之推進組成物並於約1/2公噸之壓頭下將諸層壓 製成13/32，’(0·406公分)直徑之雙層排列物。 [000217] 以半透性壁塗覆雙層排列物。成壁組成物包含 15 99%之含39.8%乙醯基含量之纖維素乙酸酯和1%包含 3.350黏度-平均分子量之聚乙二醇。將成壁組成物溶解於 一丙酮··水（95:5重量：重量）共溶劑中以形成5%固體溶 液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000218] 接著，以機械鑽孔通過半透性壁以鑽出一 4〇密 20耳（1毫米）之排出通道，使藥物層與系統之外部連接。 於45°C及45%濕度下乾燥48小時以去除殘餘溶劑。接 著，在45°C下乾燥滲透系統4小時以去除過量之水分。 [000219] 藉此製法所製得之劑型提供33.7%之氧可綱骑 酸鹽，USP、63.8%聚（氧化乙烯）（具有200,〇〇〇分; -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406206 A7 B7 五、發明說明（63 ) 量）、2.0%聚（乙烯呲咯啶酮）（具有40,000分子量）及 0.5%硬脂酸鎮。推進組成物包含73.7%聚（氧化乙稀）（含 有7,000,000分子量）、20%氣化納、5%具有40,000平 均分子量之聚（乙烯毗咯啶酮）、1%氧化鐵、〇·〇5% 丁基化 5 羥基甲苯及〇_25%硬脂酸鎂。半透性壁包含99%之含39.8 %乙醯基含量之纖維素乙酸酯和1%包含3,350黏度-平均 分子量之聚乙二醇。 [000220] 利用上述實施例所製造之產品將提供一種使用 黏度57 CPS (其係利用一種Polyox® N15〇所獲得者）之藥 10 物層且具有34.4%釋放指數之系統。 供應用本發明之揭$ [000221] 本發明亦有關一種投與1至500毫克氧可_給 需要疼痛解除之病患者的方法。於一次給藥中，該方法包 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 15含容許1至50()毫克選自由氧可酮鹼或氧可酮鹽所成組群 中之氧可酮（其係由一種治療組成物被服用）、20至375毫 克具有50,000至750,000分子量之聚（氧化烯）、〇 〇1至 耄克具有5,000至350,000分子量之聚（乙烯吡咯啶酮）和 〇·〇1至10毫克之潤滑劑經口進入病患，該組成物提供氧 20 可酮治療一段延長時間。 [000222] |發明亦有關-種容許則毫克氧可綱經 口進入病患而投與1至500毫克氧可酮給病患的方法，其 係由包含可透過水性-生物液體但不可透過氧可酮通道^ 半透性壁之劑型予以給藥。半透性壁包圍一含氧可^ -65- 200406206 A7

10 組成物和推進組成物之空間或區間。氧可嗣藥物組成物包 含1至500毫克氧可嗣、20至375毫克具有5〇,帽至 750，_分子量之聚(氧化稀）,至25毫克具有5,〇〇〇 至35〇，_分子量之聚（乙烯㈣咬酮)和0至10毫克之满 滑劑。推進組成物包含2G至375毫克之水凝膠聚合物 (諸如__至10，_，_分子量之聚（氧化稀））、〇 至75毫克之滲透劑、〇至75毫克之經基貌基纖維素、 0.0….5宅克之著色劑、請至1〇毫克之潤滑劑及。 至1〇宅克之抗氧化劑；及於半透性壁上之出口元件，供 藉吸收液體通過半透性壁進入劑型而自劑型遞送氧可I ^起氧可酸成㈣成可料的別輪输成 推進氧可酮該組成物通過出口，藉以經由劑型之合併作用 提供氧可酮治療一段延長時間。 [〇〇〇223]圖5綱於第—天之氧可嶋療之平均血装氧 15可酮濃度型態。滲透性控制延長.釋放細的結果以帶里 0，的實線說明。此劑型被給藥—天一次，且 耄克之氧可酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _224]圖6說明於第四天及第五天（穩定狀幻之氧 20 3 = t =的平均血漿氧^濃度。於圖6中帶黑圓圈 的^線代表树明之-天一次服藥之渗透劑型（其包含汕 宅克乳可酮）之血漿型態。 [_225]本發日緖供投與心崎病患之紐 可嗣之企聚濃度之方法。本發明之方法提供容許經口哈^ 病患-種劑型’其係在控制速率下給與氧可酮供其之預期 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 ^72757297^13 200406206 A7 ._B7_ 五、發明說明（65 ) 治療超過一段連續時間高達24小時。本方法亦包含自投 與氧可酮超過24小時之單一劑型來經口投與病患一治療 劑量之氧可酮。本發明方法進一步包含投與氧可酮，用以 產生一第一血漿氧可酮濃度、一第二且升高之第二血漿氧 5 可酮濃度及一第三且連續之血漿氧可酮濃度。 [000226] 由於前文之說明包含已揭示之具體例，應瞭解 於其中可從事之變化及修飾，根據所揭示之原理，係未偏 離本發明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406206 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 -68- 五、發明說明 (66) 圖式之代表符號說明 10 劑型 15 内部區間 20 壁 5 30 藥物層 31 氧可酮藥物 32 藥物載體 33、43 黏著劑 34、44 潤滑劑 10 35、42 滲透劑 40 推進層 41 滲透聚合物 45 抗氧化劑 46 著色劑 15 50 外衣 60 藥物遞送孔（出口） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. 200406206 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種氧可酮之一天一次給藥之控制釋放口服劑型，包 含： (a) —種藥物核心，包含： (i)滲透劑；及 5 (Π)—種低劑量之氧可酮，或一或多種其之藥學上 可接受之鹽； (b) —種至少部分圍繞藥物核心之半透膜；及 (c) 一種通過半透膜之出孔，其與藥物核心相通，以致 於容許氧可酮釋放至環境中； 10 其中藥物核心當於環境中水合時，具有約50 cps至100 cps之黏度。 ‘ 2. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中滲透劑為氯化 納。 3. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中滲透劑之用量為 15 總劑型之0%至約25重量％。 4. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中滲透劑之用量為 總劑型之15%至約25重量％。 5. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中低劑量之氧可酮 為總劑型之5%至約15重量％。 20 6.根據申請專利範圍第1項之劑型，其中藥物核心進一步 包含一種聚氧化烯聚合物。 7. 根據申請專利範圍第1項之劑型，進一步包含一不含氧 可酮之可膨脹層。 8. —種治療對氧可酮給藥有反應之患者之疾病的方法，包 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

   92284B.doc 200406206 AQ A8 B8 . C8 D8 六、申請專利範圍 含經口投與根據申請專利範圍第1項之劑型給患者。 9. 一種氧可酮之一天一次給藥之控制釋放口服劑型，其包 含： (a) —種藥物核心，包含： 5 (i) 一種高劑量之氧可酮，或一或多種其之藥學上 可接受之鹽； (ii)不含滲透劑； (b) —種至少部分圍繞藥物核心之半透膜；及 (c) 一種通過半透膜之出孔，其與藥物核心相通，以致 10 於容許氧可酮釋放至環境中； 其中藥物核心當於環境中水合時，具有約50 cps至約 100 cps之黏度。 10· —種治療對氧可酮給藥有反應之患者之症狀的方法， 包含經口投與根據申請專利範圍第9項之劑型給患 15 者。 11. 根據申請專利範圍第9項之劑型，其中高劑量氧可酮 為總劑型之約15%至約40重量％。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12. 根據申請專利範圍第9項之劑型，其中高劑量氧可酮 為總劑型之約17.7%至約36.8重量％。 20 13.根據申請專利範圍第9項之劑型，其中進一步包含一 種滲透劑。 14.一種氧可酮之一天一次給藥之控制釋放口服劑型，其 包含： (a) —種藥物核心，包含： -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406206 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 (i) 一種滲透劑；及 (ii) 一種低劑量之氧可酮，或一或多種其之藥學上 可接受之鹽； (b) —種至少部分圍繞藥物核心之半透膜；及 5 (c) 一種通過半透膜之出孔，其與藥物核心相通，以致 於容許氧可酮釋放至環境中； 其中藥物指數為約20%至100%。 15·—種氧可酮之一天一次給藥之控制釋放口服劑型，其 包含： 10 (a) —種藥物核心，包含： (i) 一種高劑量之氧可嗣，或一或多種其之藥學上 可接受之鹽；及 (ii) 不含滲透劑； (b) —種至少部分圍繞藥物核心之半透膜；及 15 (c) 一種通過半透膜之出孔，其與藥物核心相通，以致 於容許氧可酮釋放至環境中； 其中藥物指數為約20%至100%。 16.—種滲透藥物組成物，包含一種高劑量氧可1¾及一種 聚合物載體且不含滲透劑。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）