TW200406196A - Preparations of a sulfinyl acetamide - Google Patents

Description

200406196 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於從二苯甲硫醇和氯乙醯胺製備莫德菲尼 之方法。 【先前技術】 莫仏菲尼’ CbH^NC^S，也稱為2-(二苯曱基亞磺醯基 )乙鯭胺或2-[(二苯基甲基）亞續醯基]乙醯胺，為一種具 有覺醒促進活性的合成乙醯胺衍生物，其構造和合成都载 於法國專利第，78 G5 51G號和美國專利第4，177,29G號之中 ，莫德非尼業經美國食物藥物署認可用於與麻醉樣昏睡 (narcolepsy)相關聯的過度白晝睡眠症，且以商品名 P vigil銷售。Pr〇vigil®為由含有⑽毫克或2⑻毫克莫 德菲尼的錠劑所構成之醫藥品。 、 ,本卷月提七、種可供莫德菲尼的商業製造所用之有气 率=法。本發明揭示—種方法，於其中係將二苯曱基心 舁氯乙鉍胺反應而得相應的二苯甲基硫代乙醯胺。 莫德菲尼的合成業經載於美國專利第4，177,29〇鱿 中，其中係用二苯曱醇與氣乙酸反應。 之 莫德菲尼的左旋異構體之相關合成方法揭示於19 5月22曰核發的美國專利第4,927,855號之中。

a成莫德菲尼衍生物所用的方法係經揭示於MM 月3日核發的美國專利第4,祕，686 m i咖年 1 曰核發的美國專利f 4,489,〇95號；Η%年 7 18 發的美國專利第5,719,168號 日核 ϋ Α % 弟 01/15752 號； 200406196 及美國專利申請第10/014645號之中。 述及二苯曱基函化物與氫硫基乙酸酯反應之方法經 載於美國專利第5,571，825號；美國專利第4,964,893號； 歐洲專利第 〇 528 m 號·’及 Chlnese J〇urnal 〇f Medicmai

Chemistry，1999, 9, 132 之中。 製備莫德菲尼的方法經載於PCT公報第〇2/1〇125號 之中。 ,本發明提供一種製備莫德菲尼的有效率方法，其以工 業規模製備莫德菲尼時可提供明顯的商業優點。本發明可 因較少的步驟及增進的產率製得莫德菲尼。於本發明第二 步驟中使用氯乙醯胺可促成在一步驟中在最後產物上直接 加上合意的酿胺基。本發明方法的另一項優點在於該四反 應步驟可在一反應容器之内進行，而不必離析出中間物， 此種步驟數的縮減及反應步驟的效率也導致增進的產率。 本發明的另一效益為不宜的廢棄產物之減少。 :發明方法在莫德菲尼的商業製造中進一步提供明顯 /率’纟製造程序的整體成本和危害性為之減低，因為 一：：用更簡單的機器，涉及較少的勞力及產生較少的不 二:明2之故，全部都可對商業規模的莫德菲尼製備提 L顯明的商業優點。 【發明内容】 發明概述 本發明係關於製借草# # p + i 、、Λe 表爾矣仏非尼的方法，莫德菲尼可用來 f樣昏睡，及其他失調症，本發明-具體實例與二 200406196 苯甲基硫醇與氯乙酸胺反應而得對應的二笨甲基硫代乙驗 胺0 發明詳述 、於-具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的方 法，其包括下述步驟m乙醯胺與二笨曱硫醇反應以形 成2-(二苯曱硫基）乙醯胺，於本發明另—方面巾，係經由 用二苯曱醇與硫脲和—適當的酸反應形成m基硫腺 鑰鹽’接著將t玄S-二苯甲基硫脲鎗鹽與一適當的鹼反應而 形成該二苯曱基硫醇。豸等反應步驟可分開進行，於其中 每一中間物都經獨立地離析出，或將該等反應步驟在相同 反應容器内進行而不離析出任何中間物。*當的酸可為氣 漠酸、鹽酸或硫酸。適當的驗可為金屬氯氧化物，且尤其 ’該金屬氫氧化物可為氫氧化鈉或氫氧化鉀。任何或所有 應/驟都可在溶劑系統内進行，該溶劑系統包括水和 、自下列之中的有機溶劑：四氫呋。南、1，2-二曱氧基乙 • 邮乙腈 '氯苯、鄰-二氯苯、或甲基環己烷。溫 度可在從約 2γΓ $^ γ /谷剑系統的溫度，且特別者，該溫度為 約 25-75。。。 方法於具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的 包括下列步驟：將氯乙醯胺與二苯曱基硫酸醇反 應形成μ二苯甲硫基）乙醯胺，及將該 醯胺氧化。 ； 於另-具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的 方法’其包括·· 200406196 (1) 將二苯甲醇與一適當的酸和硫脲反應形成s_二苯甲 基硫脲鑰鹽； (2) 將该S-二笨甲基硫腺鎗鹽與一適當的鹼反應形成二 苯甲基硫醇； (3) 將該二苯甲基硫醇的氯乙醯胺反應形成2_(二苯甲 硫基）乙醯胺； (4 )用適當的氧化劑將2 -(二苯甲硫基）乙醯胺氧化形成 莫德菲尼。 ^某二方面中，e亥適當的酸係選自氳溴酸或鹽酸；且 該適當的驗係選自氫氧化鉀或氯氧化納；且該等程序步驟 使用Jc /四氫肤喃或水/氯苯任一溶劑系統進行的。於其他 方面中，該方法包括下列諸步驟： 、八 ()於苯T醇和硫脲（約Η 0當量）中在約25-75。(：的 溫度下加入48%氫漠酸水溶液（約ι·ι〇當量）而形成S-二苯 甲基脲鑰鹽； ⑺於該s-二苯甲基硫胧鎗鹽中，在約25_75。。的溫度 下’加入氫氧化鉀水溶液（約1 • 1υ田里）而形成二苯甲基醇 ⑽粉末形式或在水或水/四氫m合物任 的-液形式之氯乙醯胺(約H0當 中 ^ 2 5 7^°r λα 厂…亥一本甲基硫醇在 、、、勺2弘75 C的溫度下混合以形 认兑一 本甲硫基）乙醯胺。 於另一方面中，步驟！、2和3 t：。於JL # t π ^ 斤用的〉皿度為約50-75 納_； 中，係使用選自間·氯過氧苯甲酸、過㈣ 、、或過乳化氫之中的適當氧化劑將、 (一本甲硫基）乙醯 200406196 胺氧化，#中可視需要將過氧化氫與選自鹽酸或乙酸之中 Z混合。於其他方面中，係將3()%過氧化氫溶液（約卜2 田里）與2-(二苯甲硫基）乙醯胺和乙酸在約25_乃它的溫度 下，合形成莫德菲尼。該等反應步驟可分開進行，於 將2—中間物獨立地離析出，或可將諸反應步驟在相同反 應各器内進行而沒有離析出任何中間物。 於另一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的 方法，包括下列諸步驟： (1)將一笨曱醇、硫脲（約U當量）和約溶液（ 約U當量）在水/四氫呋喃内於約7(rc下反應形成二苯 甲基硫脲鎗鹽； (2 )將違S - 一笨曱基硫腺錄鹽與氫氧化钟水溶液（約2 - 5 當量）在約70°C下反應形成二苯曱基硫醇； (3) 將在水/四氫呋喃中的氯乙醯胺（約1〇5_2當量）與該 二笨曱基硫醇在約7(TC下反應形成2-(二苯曱硫基）乙醯胺 ， (4) 將2-(二苯甲硫基）乙醯胺與乙酸（約2-5當量）和 30%過氧化氫水溶液（約1.2-2當量）反應形成莫德菲尼。 於又另一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼 之方法，其包括： (1) 將二苯曱醇、硫脲（約i-3當量）和約48% HBr溶液（ 約1-3當量）在水/氯苯中於約70°c下反應形成S-二苯曱基 硫脲錄鹽； (2) 將該S-二苯曱基硫脲鎗鹽與氫氧化鉀水溶液（約2-5 200406196 當量）在約70〇C下反應形成二苯甲基硫醇； (3) 將粉末形式的氯乙醯胺（約1.05-2當量）與該二苯甲 基硫醇在約7(rc下反應形成2-(二苯甲硫基）乙醯胺； (4) 將該2-(二苯甲硫基）乙醯胺與乙酸（約2乃當量）和 3 0/。過氧化氫水溶液（約12-2當量）反應形成莫德菲尼。 如本文中所用者，術語“約，，指的是一特定值的土 10%之值範圍。例如，片語“約5〇，，包括50的士1〇%，或 從45至55 。 本文所主張的合成方法之反應係在適當的溶劑内進行 2，該溶劑可由熟諳有機合成技藝的人輕易地選擇出，該 命剑通吊為與起始物（反應物）、中間物或產物在進行反應 的溫度^亦即可能從溶劑的凍結溫度到溶劑的沸騰溫度範 圍内之溫度下，不會發生實質地反應之任何溶劑。一所給 以可以在-種溶劑内或在—種以上的溶劑之混合物内進 依特別反應而定，可以選出供特別反應或反應後的收 拾處理所用之適當溶劑。此等適當溶劑，如本文中所用者 ’可包括（舉例而非限告|去 Γ制者）虱化溶劑、芳族溶劑、烴溶劑 、鱗溶劑、極性質子刑、、六 “ 、孓/合剑和極性非質子型溶劑。 適當的鹵化溶劑句# 田^ 括（仁不限於）四氯化碳、一溴二氯 曱烷、二溴一翕Ψ4 ^元、溴仿、氯仿、一溴一氯甲烷、二溴 曱少元、丁基氣、二氯曱、户、斤 、^烷四虱乙烯、三氣乙烯、1，U-三 氣乙烧、1，1，2-三氯乙俨、，,一一 ^ 、 70 5 ^一氯乙烷、2 -氯丙烧、六氟 本、1，2,4-三氯苯、鄰/ 一本、虱笨、或氟苯。 適语的方私溶劑舍括 括仁不限於，苯、曱苯、乙笨、 200406196 二甲苯、氯笨、二裹絮 一 、或卩a啶。 。、二氯苯、硝基笨、苯腈、茴香醚 適當的烴溶劑包括（但 環庚烷、甲基環Ρ π 、）衣己烷、戊烷、己烷、 τ泰％己烷、庚烷、辛 括恰當的苦放、^>七 ‘口、壬燒’且可包 田的方知溶劑，例如苯、甲 匕 二甲苯等。 本間-、鄰·或對_ 適當的趟溶劑包括(但不限於)乙 ΓΜΤΒΕ-) 弟一丁基甲基醚 ’ 一甲氣基乙烧、1，3 -二氯雜援p h 氧雜環己烷、吐土 一虱雜衩己烷、1，4-二 ' 、， 呋南、四虱呋喃（“THF”）、或茴香醚。 適田的極性質子型溶劑包括(但不限於

Γ、丁醇1 丁醇、第三丁醇、甲氧基乙醇、乙氧L 醇、戊醇、新戊醇、筮—乙氧基乙 叮戊％、弟二戊醇、環己醇、乙二 、苯甲醇、笨酚、和甘油。 丙一紅 適當的極性非質子型溶劑包括（但不限於）二曱基甲酿 :(mf)、—甲基乙酿胺（DMAC)、153_二甲基m卜四 氫-2⑽“密咬酮（DMPU)、u_二曱基_2♦坐。定_’(麵）、 1甲基卩比洛咬嗣（NMP)、甲醯胺、N_甲基乙酿胺、N_甲基 甲醯胺、乙腈、二甲亞楓、丙腈、曱酸乙酯、乙酸甲酯、 六氯丙酮、丙酮、乙基曱基酮、乙酸乙醋、乙酸異丙酯、 乙酸第三丁酯、環丁烷楓、N，N_二曱基丙醯胺、硝基甲烷 、硝基苯、或六曱基填酸胺。 適當的酸包括（但不限於）礦酸例如鹽酸、氫漠酸、硫 酸、硝酸、磷酸和過氯酸；有機酸例如甲酸、乙酸、三氟 乙酸、乙烷酸、丙酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、苯碏酸、 12 200406196 和正已酸；或路以士酸（Lewis acids)例如三氟化硼、氯化 鋁、氯化錫等。

適當的驗包括，但不限於，無機驗例如納、經、和斜 的碳酸鹽；鈉、鋰、和鉀的重碳酸鹽；鈉、鋰、和鉀的氯 氧化物和烷氧化物，包括第三烷氧化物，例如第三丁氧化 物；鋇、鈣、和鎂的氫氧化物；氫氧化銨；及有機驗類， 例如氫氧化四丁銨、卩比咬、六氫姐π定、六氫卩比啡、嗎咐、 以及有機胺類例如甲胺、二曱胺、乙胺、二乙胺、三乙胺 、二異丙基胺、丁胺、苯胺、苯甲胺等。 適當的氧化劑包括過氧化氫、間-氯過苯甲酸（… CPBA”）、NaI04、t-BU〇Cl、Ca(OCl)2、NaC102、NaOCl、 ΗΝ〇3、K：2S2〇8、〇2、醯基硝酸酯、過硼酸鈉、烷基_和醯 基「過氧化物，例如過氧化苯甲醯基；和氫過氧化物，例如 氫過氧化第三丁基。

本發明涵蓋在至少多克規模、仟克規模、多仟克規損 、或工業規模之實施。多克規模，如本文中所用者，較佳 者為其中至少一種起始物的含量為10克或更多，更佳者 至=50克或更多，甚至更佳者至少_克或更多之規模 。多仟克規模，如本文中所用者，意欲指其中至少一種起 始物使用超過一仟券的招y 立/、 克0規杈。如本文中所用的工業規模， 思、名人指有別於實驗宇插媪 认到拉，a為足以使產物足夠供 、、'σ到床祆驗所用或分配到消費者之規模。 係提Γ】Γ經由參照反應方案1而獲得進-步了解，其 莫德菲尼之合成’該反應方案係作為本發明的示範 13 2UU4Ubl96 言兒明 ? it 丁 曰 、 、’疋作為對本發明的限制。莫德菲尼的合成、離 、屯化可由熟諳有機合成技藝者所熟知的方法，及本文 所述方法予以完成。

Ph

Ph 1·酸 2 ·硫腺

SH Ph 氯乙醢胺

[〇]

Ph 於步驟1 裂的脫離基， 應形成對應的 的抗衡離子。 中’係將二苯甲醇所含醇基轉化成可輕易斷 車乂佺係I由加酸。將得到的化合物與硫脲反 S--苯甲基硫脲鎗鹽，其中χ_為來自相應酸 於一具體實例中，#將-贫田；^

., 本甲醇與適量的硫胨和適 的®文在適當溶劑内混合。 ^ , J以將―本甲醇與硫脲混合後 加西夂’或者可將硫腺與酸混合後，添加二苯甲醇。宜 加至少一當量的酸以使反岸 應進仃元全。酸的量可為從約 到1 〇 s 1，較佳者為約！ _3當 里且更佳者為約1.2當 。矢員似地’宜添加至少一當晉、 ^ ^ 、爪腺以使反應進展完全 石爪脲的量可為從約1至1 〇去旦 街社土 4 里，較佳者為約^當量， 更佳者為約1·2當量。 - 適當的酸為可使：苯甲醇在硫腺存在中轉化成 14 200406196 甲基硫脲鑰鹽者。雖然有_大群的酸都是可接受的，不過 較佳者為礦酸，包括氫㈣、鹽酸和琉酸，最佳者為氫漠 酸。二苯甲醇與氫漠酸的反應產生對應的漠化S-二苯曱基 硫脲錄。其他較佳的酸包括有機酸，例如三氟乙酸和笨續 酸。 適當的溶劑系統包括水、及水和有機溶劑的混合物， 該有機溶劑為例如醚類，包括乙鍵、四氣肤喃、i，2_二甲 氧基乙烧、#口 MTBE;極性有機溶劑例如乙膳、二氯甲燒 乙@文乙S曰丙酮，及芳族溶劑，例如苯、甲苯、乙苯、 二甲苯、氯苯、鄰二氯苯；及烴溶劑例如己烷、庚烷、甲 基乳苯？:甲基環己烧。較佳的溶劑包括水/四氫呋喃混合 物、水/氯苯混合物、和水/MTBE混合物。 反應溫度可為從室溫到溶劑系統的迴流溫度。較佳者 ，該反應混合物為溫者，從約60_7(rc。 反：時間為可導致起始物變成合意產物的最大轉化者 ，且可為約1-24小時，較佳去的〗ς * c由 約5 ,J、時，且更佳者約3 小犄’反應可用標準方法予以監測，例如ΤΙ。、 NMR分析。當分妍护+ ^ 田刀析才日出相對於起始物和副產物有 的合意產物時，反應即視為完全。 例如，於步驟i中，可蔣— 48%HBr混合，並將反岸、、θ人物醇與硫腺和約 1將反應此合物加熱到約60，。。，並 到反應完全為止。該反應混合物可直接用於下 不必處理或純化，或者可將反應混合物冷部到室^而 冰浴上以沈殿嶋s•二苯甲基硫腺絲，其可經二： 15 200406196 清及（於需要時）純化以供下一步驟所用。 於步驟2和3中，係將步驟丨中所形成的溴化s_二苯 曱基硫脲錄轉化成對應的硫醇’然後與氯乙醯胺反應以形 成2-(二苯甲硫基）乙醯胺。例如，可以經由與適當鹼反應 而將硫脲轉化成硫醇。反應步驟2和3可在與步驟工中所 用者相同的反應容器内進行，而不必離析出任何中間物。

適當的鹼為可將S-二苯甲基硫脲鎗鹽轉化為對應的二 甲苯基硫醇者，例如链、納和鉀的氫氧化物與烷氧化物， 包括第三烷氧化物’例如第三丁氧化物。其他適當鹼包名 鈉、鋰和鉀的碳酸鹽。較佳的鹼為氫氧化鈉和氫氧化鉀。 任一步驟所用的反應溫度可為從室溫到溶劑系統的迴流益 度。較佳者，該反應混合物係溫者，從約6〇_7〇t。溶流 系統可為與前-步驟所用者相$，或可另外包括—適當; 有機溶劑，例如，一極性質子型溶劑，如醇，一芳族Z热 或—醚溶劑。醇可包括曱醇、乙醇、異丙醇、環己醇办^

族溶劑可包括苯、甲苯、氯笨；且_可包括四氫咲喃 L2-二甲氧基乙烷和MTBE。 例如，可以使用驗，較佳為Na0H或K〇H的水溶 處理硫腺。將反應混合物攪拌’典型地係在室溫下，直 反應疋全為止。反應混合物典型地經溫熱（典型地約产 ^)，且加人氯乙醢胺。所加人的氯乙醯胺可為粉末 或水溶液、有機溶液、或部份水溶液（含加添的有機溶 二例如四氫呋鳴）。宜添加至少一當量的氯乙醯胺以使 應進展到完全。氯乙贐胺的量可為從約i到1〇者量 16 200406196 佳者為稍微過量（約1·〇5_2.〇莫耳超量），且更佳者為約工2 當夏。然後在增溫（典型地約7〇-8〇t：，不過於某些情形中 ，可高達約100-1 lot)之下攪拌反應混合物一恰當時間量 直到反應完全為止。之後可將反應混合物冷卻，並可加入 加外的水，並將水層從有機層分離開。然後用適當的有機 溶劑萃洗水層，且可將有機萃取液與有機層合併：將有機 部份處理且離析出粗產物供下—步驟所用，或可將有機部 份直接用於下一步驟。

w a心田/分钟J γ將2 _ (二 二）乙ι乳化產生莫德菲尼。適當的氧化劑為可 本曱硫苯）乙醯胺的硫醚基氧化成亞楓基，且有最 ==楓者。該氧化步驟可在與前面諸步驟中採 雍以 谷内進行。可以用技藝中熟知的方法將 應的產物離析純化。 、 氮、包t::CPBA;w;或過氧.

氧化物可視需：：二第三丁基’其中每-種: 如乙於 要與一適當酸混合。適當的酸包括幾酸，彳 如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、式不丁办· ^ 1 例如鹽酸、*· 5 丁馱，無機酸水溶液 J戈凰^、風溴酸或硫酸；. 步驟4中，1 口田的路以士酸。例如，t 可以將乙酸加到反應容器 過氧化氫。乙酸的量可為從⑸心t接者^地力" 當量，且更佳去盔的9《 j 10 δ ϊ，較佳者約2- 氧化氯以使2_(二二:3.5當量，宜加入至少-當量㈣ 亞《基。過氧化^ 基）乙11胺的硫_基氧化成對應的 孔化風的罝可以加入稍微過量㈣12至2當 17 200406196 靈）’要小心地不使亞楓過度氧化成對應的楓。若藥劑需要 額外的溶解時，可視情況於反應混合物中加入額外的溶劑 ’此等溶劑包括四氫呋喃、曱醇或丙酮。反應溫度可為從 至/m到溶劑系統的迴流溫度，較佳者，反應混合物係在室 溫下運作，或予以稍微溫熱到約5〇_6(Γ(：。於添加過氧化 鼠之後’可授拌反應混合物直到獲得合意的氧化量為止。 反應混合物可經冷卻，且也可以經由添加驟止劑 (quenching agent)，例如亞硫酸氫鹽，予以驟止。或者，

可以在2-(二苯曱硫基）乙醯胺的冷卻溶液（較佳者約-15^ 至-25°C)中慢慢地加入m-CPBA。可以在冷溫度下攪拌反 應混合物直到反應完全為止，並以習用技術處理。 產物可以用技藝中熟知的方法，例如沈澱或萃取，予 以離析出。產物可利用技藝中熟知的手段，例如再結晶或 層析術，予以純化。典型再結晶溶劑包括甲醇、及甲醇/水 溶液。

經確認者，本發明產物，莫德菲尼，可存在為鏡像異 構物形式。經確認者，醫藥劑的鏡像異構物可具有以所涉 同生物和藥學活性，且一鏡 上可月b比另一鏡像異構物更 然通常將莫德菲尼製備成一 及的原子所具構型為基礎之不 像異構物在治療一醫學適應症 為有用’反之亦然。因此，雖 外消旋物且可以就此形或古你4m ^式方便地使用，不過，個別鏡像異 構物，（R)-莫德菲尼和i ^ ^ . I )冥德非尼，可於有如此需要時以 白用技術離析ώ莫德菲尼外消旋物，個別的和s·莫德 菲尼及彼等的混合物都形成本發明的部份。 18 200406196 —如何離析出光學活性鏡像異構物係技藝中熟知者。特 莫德菲尼鏡像異構物可從外消旋混合物拆分出，並以 技含中熟知的技術回收，例如外消旋形式的拆分、正相、、 ，相和掌性層析術。以層析術（尤其是液體層析術）直接分_ 離鏡像異構物之舉係廣為使用者。製備純鏡像異構物所用 的工業方法包括以下述諸方法將外消旋的拆分：直接優先 結晶、非鏡像異構物鹽的結晶、動態拆分、酵素拆分、及 差不吸收。例如，兩種鏡像異構物可經由非鏡像異構物結 晶而分離開，其通常包括將外消旋物與一光學純酸或驗（拆 · 分劑）反應形成非鏡像異構物鹽的混合物，該混合物隨後經 由結晶予以分離。非鏡像異構結晶係廣用於工業規模者， 其中使用的拆分劑為，例如，樟腦磺酸、酒石酸、順丁烯 二酸、扁桃酸、苯氧基丙酸、氫化阿托敏（hydrat〇pic acid) 、馬錢子鹼（brucine)、奎寧、麻黃酸、α·曱基苯甲胺、苯 丙胺、去氧麻黃鹼（deoxyehedrine)、及Ν-甲基D-葡萄糖胺 等。在以（例如）分段結晶或以更常見的層析術分離之後， 將非鏡像異構物再轉化回對應的鏡像異構物，其至此為光 ® 學純者。柝分和回收特定立體異構物的可用方法載於下列 之中：Eliel，E.L·; Wilen，S.H· Stereochemistry of Organic Compounds ; Wiley:New York, 1994，and Jacques，J5 et al· Enantiomers，Racemates，and Resolutions; Wiley:New York, 1981，各以其整體以引用方式併於本文。 【實施方式】 下面的實施例係作為本發明的說明，此等實施例係呈 19 200406196 、]兒月本發明，且無意，也不可將彼等視為用來限 制本發明的範圍。 實施例1 : 於二苯曱醇（35.00克，（MS8莫耳，i當量）和硫脲 (17.40克，〇·226莫耳，12〇當量）在四氫呋喃，水毫 升/52.5毫升）中的懸浮液，在1〇分鐘期間，加入燃版 水溶液（25·3毫升，〇·226莫耳，12當量）。於添加期間， 將反應混合物加熱到70°C。在7〇艺下攪拌3小時之後， 經由在55分鐘期間添加9.3Ν氫氧化鉀水溶液（58毫升， 0·542莫耳’ 2·88當量）將腺錄中間物水解。在川。。下授拌 1·5小時後，於15分鐘期間添加氯乙醯胺（26·6克，〇282 莫耳，1.5當量）在四氫呋喃/水（8〇毫升/79毫升）中的溶液 。在70°C下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻到55^ 並停止攪拌，移除下面的水相，並再度攪拌反應混合物。 加入乙酸（34.7毫升，0.601莫耳，3.2當量）。於3〇分鐘期 間慢慢加入30%過氧化氫（38.4毫升，0.376莫耳，2當量） 。擾拌1小時之後，將反應混合物冷卻到2 〇它並加入水 (263毫升）。將所得懸浮溶液在〇°C下攪拌整夜。之後過渡 該懸浮液並用水洗固體，再乾燥而得到莫德菲尼（47·9克， 80.4%)，將粗製莫德菲尼在甲醇中再結晶予以純化。 實施例2 ·· 於二苯曱醇（200.00克，1·〇75莫耳，！當量）和硫脲 (99.4克’ 1.293莫耳，1.20當量）在一氣苯/水（477毫升 /3 00.5毫升）中的懸浮液置於70°C下加熱。然後於5分鐘 20 200406196 期間加入48%HBr水溶液（145毫升，1.29莫耳，1.2當量） 。在70°C下攪拌3小時之後，經由在5〇分鐘期間添加 9·3Ν氫氧化鉀水溶液（321.7毫升，2.825莫耳，2.63當量） 將脲鎗中間物水解。在7〇°c下攪拌h5小時之後，於15 分鐘期間加入粉末形式的氣乙醯胺（152·3克，1·612莫耳， 1·5當量）。在70°C下攪拌30分鐘之後，將反應混合物冷 部到55°C並停止攪拌。移除下面的水相，並於反應器中加 入水（600毫升）。再度攪拌反應混合物45分鐘。然後移除 下面的水相。加入乙酸（173 3毫升，3〇〇〇莫耳，2·79當 量）。於80分鐘期間慢慢加入3〇%過氧化氫（175·4毫升， 1.718莫耳’ ι·6當量）。在55。〇下攪拌5〇分鐘之後，用亞 硫酸氫鈉水溶液（275克）驟止反應混合物，移除下面的水 相並將反應混合物冷卻到〇_5r。加入一氯苯（386克）以稀 釋反應混合物。然後過濾所得懸浮液，用水和一氯笨洗固 體，並乾燥而得莫德菲尼（216·7克，總產率69·3%，濃户 93.9重量％)。將該粗製莫德菲尼在甲醇中再結晶予以純化 〇 諳於此技者都了解，對本發明諸具體實例可以作出許 多改變和修飾而不遠離本發明旨意。所有此等變異均意為 包括在本發明範圍之内。 "^ 21

Claims (1)

1. 200406196 拾、申請專利範圍： 1 · 一種製備莫德菲尼（modafinii)的方法，包括下述步 驟·將氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應以形成(二苯^硫 基）乙醯胺。 & 其包括下述諸步驟：將 2-(二苯甲硫基）乙醯胺， 2. —種製備莫德菲尼的方法， 氯乙醯胺與二苯曱硫醇反應形成 及將該2-(二苯甲硫基）乙醯胺氧化

   3.如申請專利範圍第i項之方法，其中該二苯甲基甸 醇係經由用二苯甲醇與硫脲和—適當的酸反應形成H 甲基硫脲_鹽，接著㈣錄鹽與_適當驗及 應而形成的。 4.如申請專利範圍第 相同的反應容器内進行而 5 ·如申請專利範圍第 屬氫氧化物。 3項之方法，其中該等步驟係在 不離析出任何中間物。 3項之方法，其中該適當鹼為金 0·戈口甲晴專利範圍第

   物為氫氧化鈉或氫氧化鉀 7.如申請專利_ 3項之方法，其中該適當的_ 虱 >臭酸、鹽酸或硫酸。 8 ·如申請專利笳園篦1 _、、mp 』乾圍弟3項之方法，其中該等反應仓 >谷七丨]糸統内進行兮、、交 .Λ 仃。亥令劑系統包括水和一種選自下歹， 中的有機溶劑：四氫呋喃 、 胖斤 瓦吹雨二甲氧基乙烷、ΜΤΒΕ、 腈、虱苯、鄰-二氯苯、或甲基環己烷。 9.如申請專利範圊镇8 弟8項之方法，其中該溫度為從 22 200406196 2 5 C至该溶劑系統的迴流溫度。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該溫度係從約 25-75〇C。 1 1. 一種製備莫德菲尼的方法，其包括： (1) 將二苯曱醇與一適當的酸和硫脲反應形成S-二苯曱 基硫脲鎗鹽； (1 2 3) 將該S-二笨曱基硫脲鎗鹽與一適當的鹼反應形成二 苯甲基硫醇；

   (3) 將該二苯甲基硫醇與氯乙醯胺反應形成2_(二苯甲 硫基）乙醯胺； (4) 用適當的氧化劑將2-(二苯曱硫基）乙醯胺氧化形成 莫德菲尼。 12 ·如申請專利範圍第11項之方法，其中該適當的酸 係選自氮漠酸或鹽酸；且該適當的鹼係選自氫氧化鉀或氫 虱化鈉；且該等程序步驟係使用水/四氫呋喃或水/氯苯中 任一溶劑系統進行的。

   13·如申請專利範圍第11項之方法，其中： (1) 在約25-75°C的溫度下，將48%氫溴酸水溶液（約1_ 10當量）加入二苯曱醇和硫胧（約1-10當量）中，以形成S-一本曱基腺錄鹽； 23 1 於該二苯曱基硫脲鎗鹽中，在約25^4°C的溫度 2 下，加入氫氧化鉀水溶液（約卜1〇當量），以形成二苯曱基 3 醇； 4 (3)將粉末形式或在水或水/四氫呋喃混合物任一者中 200406196 溶液形式之氯乙醯胺（約M〇 2, 7,〇r „ ^ 田1)與該二苯甲基硫醇在約 -75 C的 >皿度下混合，以形成 1一本甲硫基）乙醯胺。 14·如申清專利範圍第丨丨 .Q ^ ^ ^ 、之方法，其中該步驟1、2 和3所用溫度為約5〇-75〇c。 15.如申請專利範圍第u pa - ^ ^ m 貝之方法，其中係使用選自 間-虱過氧本甲酸、過碘酸鈉、 A過乳化氫之中的適當氧化 Μ將2 -(一苯甲硫基）乙酿胺氧 β a哪a 礼化其中可視需要將過氧化 風與遥自鹽酸或乙酸之中的酸合併。

   16·如申請專利範圍第15 ^ 貝 < 万法，其中係將30〇/〇過 乳化氫溶液（約1-2當量）與2_(- 1 1一本甲硫基）乙醯胺和乙酸在 約25-75°C的溫度下混合。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中該 的製備係在相同反應室内進行而沒有離析出任何中間物。 1 8 · —種製備莫德菲尼的方法，其包括：

   (1) 將二苯甲醇、硫胨（約u當量）和約48%HBr水溶 液（約1-3當量）在四氫呋喃水溶液内於約7(rc下反應形成 s-二苯曱基硫脲鎗鹽； (2) 將該s-二苯甲基硫脲錄鹽與氫氧化鉀水溶液（約2_5 當量）在約70°C下反應形成二苯甲基硫醇； (3) 將在四氫肤喃水溶液中的氯乙酿胺（約1 · 〇 ^ 2當量） 與該二笨曱基硫醇在約7(TC下反應形成2-(二苯曱硫基）乙 醯胺； (4)將2-(二苯曱硫基）乙醯胺與乙酸（約2-5當量）和 30%過氧化氫水溶液（約1.2-2當量）反應形成莫德菲尼。 24 200406196 1 9· 一種製備莫德菲尼的方法，其包括： (1) 將二苯甲醇、硫脲（約1_3當量）和48%HBr水溶液（ 約1-3當量）在氯苯水溶液内於約7〇t下反應形成s_二苯 甲基硫腺鑰鹽； (2) 將該S-二苯甲基硫胨錄鹽與氫氧化鉀水溶液（釣2_5 當量）在約7(TC下反應形成二苯甲基硫醇； (3) 將粉末形式的氯乙醯胺（約ι·〇5-2當量）與該二苯甲 基硫醇在約70°C下反應形成2-(二苯甲硫基）乙醯胺； (4) 將2-(二苯曱硫基）乙驢胺與乙酸（約2_5當量）和 30%過氧化氫水溶液（約1.2-2當量）反應形成莫德菲尼。 2〇·如申請專利範圍第2項之方法，其進一步包括下列 諸步驟：將氣乙醯胺與二苯曱基硫醇反應形成2_(二苯甲 硫基）乙醯胺，將2-(二苯曱硫基）乙醯胺氧化形成莫德菲尼 ’及從莫德菲尼離析出（R)-莫德菲尼。 2 1 ·如申請專利範圍第11項之方法，其進一步包括： (1) 將二苯甲醇與適當的酸和硫脲反應形成§_二苯曱基 硫脲鎗鹽； (2) 將該S-二苯甲基硫脲鑰鹽與一適當的驗反應形成二 苯曱基硫醇； (3) 將該二苯曱基硫醇與氯乙醯胺反應形成2_(二苯曱 硫基）乙醯胺； (4) 用適當的氧化劑將2兴二苯曱硫基）乙醯胺氧化形成 莫德菲尼；及 (5) 從該莫德菲尼離析出莫德菲尼。 25 200406196 22.如申請專利範圍第18項之方法，其進一步包括： (1) 將二苯甲醇、硫脲（約I·*3當量）和48%HBr水溶液（ 約1-3當罝）在四氫呋喃水溶液内於約下反應形成s_ 二苯甲基硫脲鎗鹽； (2) 將该S-二苯甲基硫脲鎗鹽與氫氧化鉀水溶液（約2_5 當量）在約7(TC下反應形成二苯甲基硫醇； (3) 將在四氫呋喃水溶液中的氯乙醯胺（約1〇5_2當量）

   與該二苯曱基硫醇在約7〇r下反應形成2_(二苯甲硫基）乙 醯胺； (4) 將2-(二苯曱硫基）乙醯胺與乙酸（約2_5當量）和 30%過氧化氫水溶液（約ι·2_2當量）反應形成莫德菲尼；及 (5) 從莫德菲尼離析出（R)_莫德菲尼。 23.如申請專利範圍第19項之方法，其進一步包括： (1)將二苯甲醇、硫脲（約^當量）和48%ΗΒγ水溶液（ 約1-3當量）在氣苯水溶液内於約7〇t下反應形成s_二苯 甲基硫脲鎗鹽；

   (2) 將該s-二苯甲基硫脲錄鹽與氫氧化鉀水溶液（約 當量）在約70°C下反應形成二笨甲基硫醇； (3) 將粉末形式的氯乙醯胺（約1〇5-2當量）與該二苯甲 基硫醇在約70°C下反應形成2-(二苯甲硫基）乙醯胺； (4) 將2-(二苯甲硫基）乙醯胺與乙酸（約2_5當量）和 3〇%過氧⑶氫水溶液(約…當量)反應形成莫德菲：：及口 (5) 從莫德菲尼離析出（R)·莫德菲尼。 其進一步包括下述 24·如申請專利範圍第2項之方法 26 200406196 諸步驟··將氯乙醯胺與二苯甲基硫醇反應形成2_(二苯甲 硫基）乙醯胺，將2-(二苯曱硫基）乙醯胺氧化形成莫德菲尼 ’及從莫德菲尼離析出（S )-莫德菲尼。 25. 如申請專利範圍第Π項之方法，其進一步包括： (1) 將二苯甲醇與一適當的酸和硫胨反應形成s_二苯甲 基硫脲鎗鹽； (2) 將該S-二苯甲基硫腺鎗鹽與一適當的鹼反應形成二 苯曱基硫醇； (3) 將該二苯甲基硫醇與氯乙醯胺反應形成2-(二苯甲 硫基）乙醯胺； (4) 用適當的氧化劑將2兴二苯甲硫基）乙醯胺氧化形成 莫德菲尼；及 (5) 從莫德菲尼離析出（s)-莫德菲尼。 26. 如申請專利範圍第18項之方法，其進一步包括： U)將二苯曱醇、硫脲（約^當量）和48%HBr水溶液（ 約1-3當量）在四氫呋喃水溶液内於約7〇它下反應形成s_ 一苯甲基硫脲鎗鹽； (2) 將该S-二苯曱基硫脲鑰鹽與氫氧化鉀水溶液（約2_5 當S )在約70°C下反應形成二苯曱基硫醇； (3) 將在四氫呋喃水溶液中的氯乙醯胺（約1〇5_2當量） 與該二笨曱基硫醇在約7(rc下反應形成2_(二苯曱硫基）乙 醯胺； (4) 將2-(二苯曱硫基）乙醯胺與乙酸（約當量）和 30%過氧化氫水溶液（約12_2當量）反應形成莫德菲尼；及 (5)從莫德菲尼離析出⑻·莫德菲尼。 27·如申料利範圍帛^之方法，其進一步包括：· 么、(1)將一笨甲醇、硫腺（約L3當量）和48%HBr水溶液（、 勺1 3田里）在氯苯水溶液内於約下反應形成s_二苯 甲基硫脲鎗鹽； (2) 將4 S-二苯曱基硫脲鎗鹽與氫氧化钟水溶液（約2_5 當量）在約70°C下反應形成二苯甲基硫醇； (3) 將粉末形式的氯乙醯胺（約1.05-2當量）與該二苯甲 基硫醇在約70°C下反應形成2-(二苯甲硫基）乙醯胺； 春 (4) 將2-(二苯曱硫基）乙醯胺與乙酸（約2-5當量）和 30%過氧化氫水溶液（約1.2-2當量）反應形成莫德菲尼；及 (5) 從莫德菲尼離析出（S)-莫德菲尼。 拾壹、圖式： 益 Λ\\\ 28 200406196 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式