TW200405814A - Method of treating multiple sclerosis - Google Patents

Description

200405814 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多發性硬化症之治療，具體言之，係關於 蒽5哀類抗生素於治療多發性硬化症上之用途，其可單獨使 用或與一種保護劑聯合使用。 【先前技術】 多發性硬化症（Multiple Sclerosis ; MS)係一種影響腦部 及脊髓之中樞神經系統疾病。據估計美國約有25〇,〇〇〇人罹 患此病’且該疾病係青壯年人主要的後天性神經性疾病。 MS常見之症狀及症狀包括疲勞、心理及認知改變、肢體無 力或癱瘓、麻木、視覺障礙、言語困難、肌肉痙攣、行走 或站互時之平衡困難、腸道及膀胱功能失調以及性功能失 調。約半數患病者會罹患復發_緩解MS，其中造成無法預知 之發作，發作時臨床症狀更加嚴重（惡化），期間為症狀穩定 或減輕之緩解期。另外一半患病者則是罹患病程中無緩解 期之慢性漸進性MS。 目前，MS尚無治癒方法。許多藥物可用於舒緩漸進性“§ 之症狀。舉例而言，皮質類固醇可用於減輕神經組織炎症 並縮短發病期；肌肉鬆弛劑（例如，替紮尼定（tizanidine) (zanaflex)及巴氯芬（baclofen)(Lloresal))可口服用於治療肌 肉痙攣；抗抑鬱藥氟西汀（fluoxetine) (Pr〇zac)、抗病毒藥 金剛院胺（amantadine)(Symmetrel)或一種稱為莫達非尼 (modafmnKProWgU)之嗜眠症治療藥物可用於減輕疲勞/ 現有其他幾種用於治療MS之藥物，其並非直接控制症狀 85311 200405814 ’但可能可以改變該疾病之病程。此等藥物包括β干擾素 (Betaferon，Avonex，Rebif)及格拉雷姆醋酸鹽（glatiramu acetate)(Copaxone)。此等藥物可能會影響復發之頻率及嚴 重程度及MRI掃描中可見之病灶數。其中若干藥物表現出 具有延缓失能擴展之效應。美國專利第4,617,319號揭示了 一種治療多發性硬化症之方法，其係使用吾人通稱為米托 蒽醌（mitoxantrone)之1，4-二羥基-5,8_雙[[(2-羥基乙胺）乙基 ]胺基]蒽醌。米托蒽醌係一種合成性蒽二酮，且其係抗贊瘤 藥Novantrone®中之活性成分。 由於此等現有療法效果有限及/或具有嚴重毒性，因此無 一方法是令人滿意的，此外，許多此等療法需要頻繁給藥 ，且某些療法十分昂貴，因此，實有新穎且能有效治療MS 之方法之需要。 蒽環類抗生素係屬十分重要抗贅瘤藥中之成員，此類抗 贅瘤藥已臨床應用在人類普遍腫瘤上數十年。經常使用之 蒽環類抗生素之實例包括阿黴素、柔紅黴素（daun〇rubicin) 、表柔比星（epirubicin)及伊達比星（idarubicin)。該類藥劑 亦具有抗菌活性。 阿黴素係有效之抗腫瘤藥，其可對抗各種贅瘤（諸如，急 性白血病及惡性淋巴瘤），其亦可有效治療實體腫瘤，尤其 係以聯合治療法之一部分投藥時。阿黴素市面有售，其商 標名為由法瑪西亞&普強（Pharmacia & Upjohn)生產 AdriamycinRDF®/PFS®(阿黴素氫氯酸鹽注射液，USP)、由 亞薩（Alza)生產之DoxiP(阿黴素氫氯酸鹽脂質體注射液）、 85311 200405814 由輝瑞（Pfizer)生產之Lipodox®、由納克斯特（Nexter)生產之— DaUn〇Xome®、由 FeRx/Elan生產 ά〇χ〇(阿黴素磁性靶、 向顆粒），及由必治妥施貴寶腫瘤學/免疫學部門（Brist〇i_ — Myers Squibb Oncol0gy/Immun〇l〇gy)生產之如^® (阿黴素· 氫氯酸鹽注射液）。阿黴素氫氯酸鹽之化學名稱為（8 s，1〇 s) 10 [(3-胺基-2,3,6-三去氧-(a)-L-來蘇基_己哌喃糖基）氧 ]_8-羚乙醯基_7,8,9，1〇-四氫-6,8，ll-三羥基_レ甲氧基_5，12-苯并E二酮氫氯酸鹽。 表柔比星係用以治療某些乳房、肺、淋巴系統、胃及卵_ 巢之癌症。表柔比星氫氯酸鹽市面有售，其商標名為 Ellence0(法瑪西亞&普強）。表柔比星氫氯酸鹽之化學名稱 為（8S-順）-10-[(3_胺基_2,3,6_三去氧-(〇〇彳_阿拉伯糖基-己 底南糖基）氧]-7,8，9,10-四氫-6,8,11-三經基- 8-(經基乙醯基 兴1-甲氧基-5，12-苯并蒽二酮氫氯酸鹽。 柔紅彳致素係用以治療成人之急性非淋巴細胞白血病（骨 骨遺性、單核細胞性、紅血球性）及兒童與成人之急性淋巴細_ 胞白血病。柔紅黴素氫氯酸鹽市面有售，其商標名為 CerUbldme(購自貝德福（Bedford))。柔紅黴素氫氯酸鹽之化 學名稱為（1 S，3 S)-3-乙醯基-：1，2,3,4,6，11-六氫-3,5，12-三羥 基-1〇_曱氧基-6，11·二氧基-1-苯并蒽基3-胺基-2,3,6-三去氧 -(〇0-L-來蘇基-己哌喃糖苷氫氯酸鹽。 其他作為抗腫瘤藥所開發或研究之其他蒽環類抗生素或 其何生物之實例包括4,去氧-4，-碘阿黴素（4，deoxy-4、 lododoxorubicin)(美國專利第4,438，1〇5號）、奈莫柔比星 85311 200405814 (nemorubicin)(美國專利第 4,672,057號）、AR522(脂質體安一 那黴素，Aronex，臨床癌症研究.1995 1/1 1(1369-1374)、L 377202 (化學名稱：（4R)-l-(4-羧基-1-氧丁基）-4-羥基-L-脯 ~ 胺醯基-L-丙胺醯基-L-絲胺醯基-(2R)-2-環己基甘胺醯基 ， -L-麩醯胺醯基·L_絲胺醯基-L-白胺酸），默克公司）及 GPX-100(蒽環類抗生素，吉姆藥廠（GemPharm))。 蒽環類抗生素作為臨床抗贅瘤藥儘管有效，咸已知其如 终多其他抗贅瘤藥一樣，亦存在嚴重之副作用，諸如毒害 心臟性、骨髓功能減弱及胃腸道黏膜炎，此等副作用顯著_ 限制了該類藥物在臨床上的應用。 美國專利第6,057,361號揭示了一種藉由投與地美司鈉 (dimesna)及其類似物及衍生物來減輕慈環類抗生素毒性之 方法。 美國專利第6,147,094號揭示了一種藉由投與錳化合物來 減輕由E環類抗生素謗發之毒害心臟性之方法。 美國專利第5,242,901號揭示了一種藉由投與一種保護劑 0 (例如’右雷佐生）來減輕蒽環類抗生素謗發毒害心臟性之方 法。 美國專利第5,744,455號揭示了一種人體抗贅瘤組合物， 其包含一種混與右雷佐生之蒽環類抗生素。 美國專利第4,257,063號揭示了一種有助於消退及減輕人 類肉瘤、淋巴肉瘤及白血病之醫藥組合物，其包含有助消 退及減輕病症之有效治療劑量之右雷佐生。

Franz X等人揭示了 一項關於聯合右雷佐生之米托蒽醌 85311 200405814 在Lewis大鼠中所進行之實驗性自體免疫性腦脊髓炎之功 效之貫驗研艽。（Franz X等人所著之「與心臟保護劑右雷佐 生之|合療法可增強米托蒽自昆對Lewis大鼠之實驗性自身 免疫性知脊fk炎之治療效能」神經學54(附刊3) : A60-61 (2000))。 目前，右雷佐生已以一種心臟保護劑上市銷售，其商標 名為ZinecardTM，由法瑪西亞公司生產。右雷佐生之化學名 稱為（S)-4,4’-(l-甲基-乙撐基）雙-2,6_六氫吡畊二酮。 令人驚冴且出乎意料地，咸已發現，蒽環類抗生素可用 於治療MS，其可單獨投藥或與保護劑聯合投藥。 【發明内容】 本發明之目的之一係提供一種治療多發性硬化症之新穎 方法。 本發明之另一目的係提供一種治療多發性硬化症之方法 ，其中活性治療劑之毒性副作用已被減輕或減至最小程度。 本赉明之另一目的係提供一種便於患者治療多發性硬化 症之方法。 本叙明 < 另一目的係提供一種蒽環類抗生素之新穎應用。 本發明乏另一目的係提供一種用於治療多發性硬化症治 療劑之組合物，其包含一種蒽環類抗生素。 本晷明可符合上述及其他目的。一方面，本發明提供了 一種治療患有MS及有治療需要患者中之Ms之方法，其包含 投與有效治療劑量之一或多種蒽環類抗生素或其醫藥上可 接鹽類。適合於本發明之特定蔥環類抗生素包括阿黴 85311 -10- 200405814 素、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星、美諾立爾（men〇garil) 、阿柔比星（aclarubicin)、佐柔比星（zorubicin)、咐柔比星 (pirarubicin)、伐蘆比星（valrubicin)、氨柔比星（amrubicin) 及其醫藥上可接受之鹽類。 E環類抗生素之給藥間隔相當長，一般為每7至15週，因 此使得該治療對於患者而言更為方便。 另一方面，本發明提供了一種治療患有Ms及有治療需要 患者中之MS之方法，其包含聯合投與有效治療劑量之一或 多種恩環類抗生素與一種有效劑量之保護劑。該保護劑之 一實例係雙二氧六氫吡畊。該保護劑之另一實例係為式⑴ 化合物：

(D 或其醫藥上可接受之鹽類，其中式⑴中： Ri係氫、低碳數烷基，或

R2 及 r4 個別各為 so3-m+、p〇32_M22+或 P〇2S2-M 2+ R3及Rs個別各為氫、羥基或豉基； 若m或η為〇 m及η個別為〇、i、2、3或4,其限制條件為， ，則R3為氫；及 85311 -11 - 200405814 Μ係氫或一鹼金屬離子；或 該保護劑之另一實例係為式（11)化合物··

或其金屬螯合物或其金屬螯合物之鹽類，其中式（Π)中， 每一 Rl獨立代表氫或-CH2COR5 ; R5代表魏基，視情況羥基化烷氧基、胺基或烷基醯胺基； 每一 R2獨立代表XYR6基團； X代表一鍵結，或CN3伸烷基或氧伸烷基（視情況可經基團 R7取代）； Y代表一鍵結、氧原子或NR6基團； R6係氫原子、COOR8基團、烷基、晞基、環烷基、芳基或 芳基（視情況可經一或多個選自COOR8、c〇NR82、NR82、 OR8、=NR8、=〇、0p(0)(〇R8)R7 及 〇s〇3]V[之基團取代）； R7係輕基、視情況羥基化、視情況烷氧基化之烷基或胺 基烷基； R8係氫原子或視情況羥基化、視情況烷氧基化之烷基； Μ係氫原子或生理上可耐受之陽離子之一種等當量物； R3代表CNS伸烷基、ΐ，2-環伸烷基或丨，2_伸芳基；及 每一 R4獨立代表氫或Cu烷基。 85311 -12- 200405814 投與保護劑可減輕蒽環類抗生素之毒性副作用，其不僅 使患者對治療更具耐受性，而且可允許投與更高劑量之慈 環類抗生素’或使患者接受更長時間之治療。 【實施方式】 一万面，本發明提供一種治療患有MS及有治療需要患者 中IMS之方法，其包含投與有效治療劑量之一或多種蒽環 類抗生素或其醫藥上可接受之鹽類。 本文所用術語「治療」、「用以治療」或「用於治療」係 扣改吾或舒緩投與蒽環類抗生素之患者MS之一或多種症 狀或改變該疾病之病程，或兩者兼具。 本又所用術語「醫藥上可接受的」係指對於患者（由藥理 及/或毒理學觀點考慮）及製藥化學家（由組合物、調配物、 穩疋性、患者接受度及生物利用度之物理/化學觀點考慮） 而言可以接受之特性及/或物質。 本文所用術語「蒽環類抗生素」係指一種蒽環類抗生素 S、之天然產物及其合成或半合成類似物或衍生物之化合物 。恩％類抗生素類之天然產物之實例係柔紅黴素及阿黴素 ，其由鏈黴菌屬微生物產生。該等化合物在結構上定義為 糖％•，糖甘的配糖基特徵在於四環蒽醌發色基。蒽環類抗 生素類之成員可作為抗贅瘤藥之用。 本無月中可使用任一蒽環類抗生素，包括天然產物及衍 生物’尤其係在惡性瘤化學治療中所用者或適於臨床使用 <抗贊瘤劑者。適用於本發明之蒽環類抗生素之實例及其 合成作用闡釋於Α· Suarat〇、F· Angelucci及A Bargi〇tti :抗 85311 -13- 200405814 腫瘤蒽環類抗生素，Chimicaoggi，9-19 (1990年4月）；JW Lown :蒽環類抗生素及蒽醌抗惡性瘤藥：目前狀況及最新 進展 Pharmac. Ther. 60:185-214 (1993) ; FM Arcamone :從 放線菌色素至第三代抗腫瘤蒽環類抗生素，Biochimie，80, 201-206 (1998) ; C Monneret :抗腫瘤蒽環類抗生素領域中 之最新進展，Eur. J. Med. Chem. 36:483-493 (2001);及美 國專利第4,438,015號、第4,672,057號、第5,646，177號、第 5,801，25 7號及第6,284,73 7號。上述文獻之揭示内容以引用 方式併入本文中。適於本發明之特定蒽環類抗生素之實例 包括（但不限於）阿黴素、13-去氧阿黴素（I% deoxydoxorubicin)(亦稱為 GPX-100)、碘柔比星 (iodoxorubicin)、柔紅黴素、表柔比星、阿黴素 (THP-addamycin)、伊達比星、美諾立爾、阿克拉黴素 A(aclacinomycin A)(亦稱為阿柔比星）、佐柔比星、吡柔比 星、伐蘆比星、氨柔比星、奈莫柔比星、羧基 氧丁基）-4-羥基-L-脯胺醯基_L_丙胺醯基_L_絲胺醯基 _(2R)-2-環己基甘胺醯基-L-麩醯胺醯基_L_絲胺醯基丄_白 胺酸（亦稱為L 377202)、4'去氧_4,碘阿黴素’及其鹽類。 本發明E環類抗生素可以其活性形式之原藥投與或以蒽 環類抗生素前藥投與。本文所用術語「前藥」係指可轉化 為具有生物活性之E環類抗生素之化合物，此轉化可^投 藥後在生物體内發生，或於投藥前在試管内發生。前藥在 轉化為其具有生物活性之形式前不具有或具有極小之治療 活性。E環類抗生素前藥可係_種包含愚環類抗生素之化 85311 -14- 200405814 合物，忒蒽環類抗生素具有一或多個與阻斷部分共價結合 之T能團。適於本發明之蒽環類抗生素前藥及其合成之實 例闡釋於，舉例而言，美國專利第5,71〇，135號 人申清）、美國專利第6,268,488號（Barbas，III等人申請）、 WO 92/19639 (J· lacqueSy 等人申請）、癌症研究54: 2151_ 2159 (1994)(K. Bosslet 等人發表）、Bioorg. Med. Chem

Lett.2.1093-1096(1992) (S· Andrianomenjanahary等人發表） 及抗癌藥劑 9:409-423 (1994)(J.-P· Gesson 等人發表）。 本文所用術語蒽環類抗生素之「有效治療劑量」係指任 一足以治療患者MS之蒽環類抗生素劑量。當蒽環類抗生素 以i藥形式投藥時，「有效治療劑量」係指由蒽環類抗生素 月il樂轉化而成之活性蒽環類抗生素之劑量。具體有效治療 Μ畺會因（诸如）所用特定慈環類抗生素、所採用之特定調配 物、投藥方式及投藥途徑、患者身體狀況、治療持續時間 及並存治療（若存在）性質等因素而有所不同。本發明蒽環類 抗生素之劑量自約1毫克至1000毫克/平方公尺或更高，但 通常與該恩環類抗生素一般用於或適合於惡性瘤化學治療 <劑量相當或比其更小。慮及蒽環類抗生素之潛在毒性副 作用’應在治療期間對接受蒽環類抗生素治療之患者實施 足期監測潛在血液毒性（諸如，骨髓功能減弱）及非血液毒性 (例如’心肌病）。可藉由此項技藝中所熟知之方法評估血液 毒性及非血液毒性之嚴重性，舉例而言，使用國家惡性瘤 予會通用毒理學標準（National Cancer Institute Common Toxicology Criteria)(亦稱為「NCI-CTC」）。NCI.CTC可於 85311 -15- 200405814 httpi/Zctep.caii^r.gov/i^^^ctc html網址查詢。一般言 之，治療宜從低劑量開始，若血液毒性及非血液毒性未超 過NCI-CTC標準22級，則在下一療程中可逐漸增加劑量， 直至達到最大劑量。另一方面，若持續發生血液毒性作用 ，則應考慮減量或暫停或延遲蒽環類抗生素治療。若患者 出現心臟功能惡化狀況，則應停止蒽環類抗生素治療。 本發明蒽環類抗生素可以7至15週之間隔週期性地投藥 。一般τ之，蒽環類抗生素治療開始時之投藥週期為12週 ’且在治療過私中對患者就治療進程實施監測。若患者之 病情在治療週期之第8週至第12週間惡化，則應將治療週期 縮短至’舉例而言，9週或更短。 葱環類抗生素之較佳投藥方式為非經腸方式，例如，靜 脈投藥，而可以單劑量形式緩慢注射給患者或在一天内以 分劑量形式投與每-週期之慈環類抗生素之總劑量。靜脈 投藥之速率端視（諸如）靜脈粗細、特定蒽環類抗生素、劑量 凋配物之特性、患者身體狀況等因素而定，而通常不少 於3至5分鐘。 本發明恩環類抗生素可用慣用醫藥調配物輔佐劑調配， L走浏抗氧化劑、滲透壓調節劑、緩衝劑、pH值 周u等’且其可調配成慣用醫藥投藥形 <，諸如，錠劑 炊膠展、粉劑、溶液、懸浮液、分散液、糖槳、栓劑等。 ;、、：而 般ϋ之，調配於生理上可接受之載劑基質（例如， /射用水）中之落液、懸浮液及分散液較佳。 非經腸投藥形式（例如靜脈溶液、懸浮液，或分散液）應 85311 -16- 200405814 為無菌，且應具有麵 X低<滲透壓指數，以使投藥所造成之 刺激作用或其他副作 用減至瑕小程度，藉此，此等組合物 車父佳具有寺張性。滴本、 田'^媒劑包括用於非經腸投藥劑型之 慣用之液體媒劑，例 A „ 、 ’鼠化鈉注射液、林格氏注射液、 葡萄糖注射液、㈣糖及氯_注射液、乳酸林格氏注射 液，及其他（諸如）闡釋於雷鳴頓氏藥物科學，第15版’伊斯 頓：麥克出版公司，! m 、 140弘1412 頁及 1461_1487 頁（1975);國 家處方集XIV，第 卜 服’華盛頓：美國藥物學會（1975)中者

^等合液口有與恩環類抗生素相容慣用於非經腸溶液、 賦》？ί】及/、他添加劑之防腐劑、抗微生物藥劑、緩衝劑、 抗氧化Μ ’邊等物質不會干擾產品之製造、儲存或使用。 以非I腸方式投藥之液體劑型所包含之蒽環類抗生素濃度 般自0·1至5.0¾克/毫升，較佳為〇.5至3毫克/毫升。若方 便’ Μ治療藥劑可以較為濃縮之形式供應，投藥前再予稀 釋。 下文中提供本發明之例示性蒽環類抗生素之劑量、劑型 、投頻率及投藥途徑之信息。本發明可方便地及較佳地使 用目細市售此等蒽環類抗生素之醫藥組合物及劑型。阿黴 素、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星及其他市售蒽環類抗 生素之商用醫藥組合物及劑型之說明可輕易地取自產品傳 I或醫師查詢櫃檯。無論是否對接受蒽環類抗生素之患者 投與右雷佐生，以下所闡述之本發明中用於治療MS之蒽環 類抗生素（例如，阿黴素、柔紅黴素、表柔比星及伊達比星 )之組合物、劑型及給藥方案均適用。 85311 -17- 目前，阿黴素氫氯酸鹽可購得，其具有多種商標名，舉 例而言，Adriamycin RDF⑧/PFSl Doxil⑧、Lipodox⑧、Caelyx⑧ 、DammoXome⑧及 Rubex®。Adriamycin RDF⑧係適合靜脈使 用之無菌冷凍乾燥粉劑，其具有1〇、2〇及50毫克之單劑小 瓶及150毫克多劑小瓶包裝。每10毫克單劑小瓶均含有無菌 冷凍乾燥粉劑之10毫克阿黴素HC1 (USP)、50毫克乳糖（NF ，含水）及1毫克甲基對羥基苯甲酸酯（NF，用於增強溶解性 )。每一 20毫克單劑小瓶含有無菌冷凍乾燥粉劑之2〇毫克阿 黴素HC1 (USP)、100毫克乳糖（NF，含水）及2毫克經苯甲酉旨 (NF，用於增強溶解性）。每一5〇毫克單劑小瓶中含有無菌 橙紅色冷凍乾燥粉劑之50毫克阿黴素HC1 (USP)、250毫克 乳糖（NF，含水）及5毫克羥苯甲酯（NF，用於增強溶解性）。 每一 150毫克多劑小瓶中含有無菌冷凍乾燥粉劑之15()毫克 阿黴素HC1 (USP)、750毫克乳糖（NF，含水）及15毫克羥苯 甲酯（NF，用於增強溶解性）。

Rubex⑧亦可以50毫克及1〇〇毫克小瓶包裝之冷凍乾燥粉 劑形式提供。該50毫克及1〇〇毫克小瓶分別用25毫升及5〇毫 升之食藥上可接受之稀釋劑（例如，氯化納注射液， USP(0.9%))復水，以形成最終濃度為2毫克/毫升之阿黴素 氫氯酸鹽。

Adriamycin PFS@(阿黴素氫氯酸鹽注射液，usp)係適於 靜脈使用之無菌非經腸等張溶液，其具有5毫升（1 〇毫克）、 10毫升（20¾:克）、25愛升（5〇毫克）、37.5毫升（75毫克）之單 劑小瓶及100毫升（200毫克）之多劑小瓶包裝。每毫升包含2 85311 -18- 200405814 毫克阿黴素HCl(USP)及下列非活性成份：0.9%之氯化鈉及 秦 注射用水（適量）。用氫氯酸將pH值調節為目標pH值3.0。 _

Doxil®係以Stealth®脂質體包裹之阿黴素氫氯酸（HC1)，其 、 適合靜脈投藥。Doxil®係10毫升或30毫升玻璃小瓶包裝之 -無菌脂質體分散液。每一小瓶中含有20毫克或50毫克阿黴 素HC1，其濃度為2毫克/毫升，pH值為6.5。STEALTH®脂質 體載劑係由3.19毫克/毫升之N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1，2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺鈉鹽 (MPEG-DSPE)、9.58毫克/毫升之完全氫化之大豆磷月旨醯膽 ® 鹼（HSPC)及3.19毫克/毫升之膽固醇所組成，每毫升亦含有 硫酸銨（約2毫克）、作為緩衝劑之組胺酸、控制pH值用之氫 氯酸及/或氫氧化鈉及維持等張性之蔗糖。該藥物90%以上 以STEALTH®脂質體包裹。其他阿黴素HC1之脂質體調配物 包括由輝瑞開發之Lipidox®或TLC D-99、納克斯特之 DanunoXome® ° 一般言之，當阿黴素以單一靜脈注射液使用時，其劑量 時間表為7週至15週間隔投與約10毫克/平方公尺至約60毫 克/平方公尺，典型地為8週至12週間隔投與約35毫克/平方 公尺至約45毫克/平方公尺，對於因年老、先前治療或其他 狀況而導致骨髓儲備不足之患者，應投與較低劑量阿黴素 。若存在高膽紅素血症，則應減少阿黴素劑量。 在另一具體實施例中，本發明係關於一種治療MS之方法 ，其包含投與有效劑量之表柔比星、其衍生物或醫藥上可 接受之酸加成鹽，該醫藥上可接受之酸加成鹽之一實例係 -19· 85311 2〇〇4〇58l4 表木比星氫氯酸鹽。表柔比星較佳藉由靜脈投藥。適於本 發明之調配物可藉由此項技藝中所熟知之方法製備。適於 靜脈投藥之調配物實例係表柔比星氫氯酸鹽之市售產品， 其商標名為Ellence。表柔比星單次靜脈注射之劑量一般為 每7週至12週間隔投與约3〇至約15〇毫克/平方公尺，而典型 地為每8週至丨2週間隔投與75至約1〇〇毫克/平方公尺。 在另-具體實施例中，本發明係關於一種治療ms之方法 ，其包含投與有效劑量之柔紅黴素、其衍生物或醫藥上可 接受之酸加成鹽，該醫藥上可接受之酸加成鹽之實例係柔 紅黴素氫氯酸鹽。柔紅黴素較佳藉由靜脈投藥。適於本發 明之㈣物可藉由此項技藝中所熟知之方法製備。適於靜 脈投藥之調配物實例係柔紅黴素氣氯酸鹽之市售產品，其 商標名為Cerubidine。注射用Cembidine (柔紅黴素hci)以 丁基-橡縣小瓶&裝，每瓶均含有214毫 酸鹽:無菌冷滚乾燥粉劑(相當於2。毫克柔紅徽素 克甘路糖if。冷;東乾燥粉劑應於投藥前用醫藥上可接 稀釋劑（諸如，無菌注射用水，usp)復水。 又 柔紅黴素之單次靜脈注射劑量一般為7週至_ 3〇至約⑽毫克/平方公尺，而典型地為8週至⑽投盘40至 約，克/平万公尺。若有肝損害或腎損害，則應減少劑量。 f另一具體實施例中，本發明係關種治療細之 :其包含投與有效劑量之伊達比星、其衍生物或醫藥 接受足酸加成鹽，以伊读比屋# 枯m , 虱㈣鹽為佳。伊達比星較 佳精“脈投藥。適於本發明之調配物可藉由此項技藝中 85311 -20- 200405814 所热知之方法製備。本發明中適於靜脈投藥之調配物實例 係伊達比星氫氯酸鹽之市售產品，其商標名為Idamycin pFs 。IdamycinPFs係無菌等張溶液（非經腸，不含防腐劑卜其 具有5¾升（5毫克）、10毫升（1〇毫克）及2〇毫升（2〇毫克）僅為 單次使用 < 小瓶包裝。每毫升含有1毫克伊達比星 (usp)及下列非活性成份：甘油（usp，25毫克）及注射用水 (usp，適量）。使用鹽酸（NF)將？11值調節至至目標？11值3.5。 伊達比星之單次靜脈投與劑量一般以7週至12週為循環 週期投與約12至約60毫克/平方公尺，而典型地以8週至12 週為循環週期投與約40至約6〇毫克/平方公尺，對於肝損害 及/或腎損害之患者，應考慮減少伊達比星劑量。一般言之 ，若膽紅素含量超過5毫克％，則應停止投與伊達比星。 另一方面，本發明提供一種治療患有撾8及有治療需要患 者之MS之方法，其包含聯合投與有效治療劑量之一或多種 慈環類抗生素及有效劑量之一種保護劑。本文所用術語保 濩劑《「有效劑量」係指任一足以減輕患者可能由蒽環類 抗生素類化合物導致之毒性副作用之嚴重性或程度之保護 劑劑量。本文所用術語「保護劑」係指任一適於投與至人 體且能減輕蒽環類抗生素之毒性作用之化合物。一方面， 本發明 < 保護劑係雙二氧六氫吡畊二酮，其較佳係，2_ 又（3,5_一氧穴氫吡畊基_丨_基）丙烷，亦稱為（§)_4,4，_(ι_甲基 -1，2-乙撐基）雙_2,6_六氫吡畊二酮&ICRiM87，而一般通稱 為右雷佐生。 雙一氧六氫吡畊可藉由揭示於美國專利第3,941，79〇號中 85311 -21· 、氣I $於本發明之調配物可藉由此項技藝中所熟· 、口（万法製備。美國專利第4,275，G63號中揭示—種以此等·· α物為活性藥劑〈醫藥组合物，其可有助於消退及舒緩 、、中之肉瘤、淋巴肉瘤及白血病。本發明適於靜脈投藥· m物貫例係右雷佐生之市售產品，其商標名為

Zl"7d@( ^ ^ ^ ^ ) ° ^necardM. ^ # r, ^ 不口…、原之播菌冷凍乾燥劑。Zinecard@具有25〇毫克及 先克僅單次使用之小瓶包裝。每—25()毫克小瓶均含有相當 t克右田佐生之右雷佐生氫氯酸鹽。加入鹽酸（NF) _ 用以調節PH值。當按照說明用所提供之〇167莫耳（m/6)乳 酸鈉注射液（USP稀釋劑）之25毫升小瓶復水後，每毫升包含 〇 4克右铪佐生，所得溶液之pH值為3.5至5.5。每500毫克 小瓶均含有相當於500毫克右雷佐生之右雷佐生氫氯酸鹽 。加入鹽酸（NF)用以調節pn值。當按照說明用所提供之包 含0· 167莫耳（m/6)乳酸鈉注射液（USP稀釋劑）之50毫升小瓶 復水後，每耄升包含1〇毫克右雷佐生。所得溶液之pH值為 3·5至 5·5。 響 右雷佐生可以介於1〇〇至2500毫克/平方公尺之間之劑量 藉由單次靜脈輸注或注射投藥。應依據若干因素調整右雷 佐生之劑量，諸如，蒽環類抗生素導致毒性副作用之效能 及所投與之慈環類抗生素之劑量。一般言之，右雷佐生之 劑量約係所投與之阿黴素或表柔比星劑量之1〇倍，及係所 投與之柔紅黴素或伊達比星劑量之20倍。一般言之，右雷 佐生之劑量頻率與上述蒽環類抗生素所用之劑量頻率相同。 85311 -22- 右雷佐生之投藥時間可介料環類抗生素投藥前約w 二恩環類抗生素投藥後約H、時之間。右雷佐生之投藥時 ^佳為Μ類抗生素化合物投藥前約3()至45分鐘内，或 :者冋時投藥。右雷佐生之投藥時間最佳為蒽環類抗生素 上合物投藥前約30分鐘。其他適於右雷佐生與_抗生 Ά相對投藥之時間表可依據上述討論藉由常規實驗容易 地決定。 本發明保護劑係式（I)化合物

R2 一方面 (!) 或其醫藥上可接受之鹽類，其中式⑴中： Ri係氫、低碳數烷基或

R2及R4個别各為 so3-m+、P〇32-m22+或 P02S2-M22+ ; R3及Rs個別各為氫、羥基或疏基； m及η個別為〇、i、2、3或4，其限制條件為，若為〇 ，則R3係氫；及 Μ係氫或鹼金屬離子。 用於本發明之式⑴特定化合物包括地美司鈉（2,2，-二硫 代雙乙健績酸二納）、地美司鈉之二膦酸酯類似物（地美芬 85311 -23· 200405814 (dimephos))、美司鈉之異二聚體（其中，R2為磺酸酯基，一 為膦紅酿基）（美司納芬（mesnaphos))、S-甲基美司鈉，及彼… 等其中R3及R5之一或兩者皆為藉基，且m&n至少為1之類 、 似物（羥基美司鈉）。 . 式⑴化合物、其製備方法、調配物及投藥方式揭示於美 國專利第6,057,361中（其揭示内容以引用方式併入本文中） ，且在下文中予以簡要說明。 式（I)化合物可藉由任一適當途徑投藥，例如以經口方式 及非經腸方式投藥。式⑴化合物通常較佳係藉由非經腸方_ 式投藥。為保證取得最大效果，應使式⑴化合物於投藥後 在體内達到一適當濃度，以與蒽環類抗生素及/或其代謝物 進行反應。式（I)化合物之較佳投藥時間端視特定蒽環類抗 生素之藥理特性而定，一般為蒽環類抗生素投藥前約1分鐘 至約1小時’此時式（I)化合物較佳起始投藥途徑為單次靜脈 推注’投藥時間介於蒽環類抗生素開始投藥前i 5至3 0分鐘 之間。 _ 式（I)化合物之劑量端視多種因素而有所不同，諸如，所 使用之特定式（I)化合物及所用之特定蒽環類抗生素之劑量 及調配物。一般言之，蒽環類抗生素與式⑴化合物之劑量 比（按劑量重量計）範圍自1:5至1:4000。此等比率適於式 化合物及蒽環類抗生素之所有起始投藥途徑，無論該兩種 樂物係同時投藥亦或X錯投藥，且亦無論其係以同一調配 物形式亦或以個別調配物形式加以投藥。 式（I)化合物可與蒽環類抗生素聯合調配於單一調配物中 -24- 85311 200405814 ，或與蒽環類抗生素分開單獨調配。任一給定非經腸調配 物中之式（I)化合物濃度由最終所需形式決定。若最終形式 係溶液，則式（I)化合物濃度上限係其在所選用溶劑或溶劑 混合物中之最大溶解度，若最終形式係懸浮液，則其濃度 可更高。以為口服劑型而言，則劑量中之式（I)化合物總量 較佳為可使建議劑量方便地投與之含量。決定口服劑量中 所含式（I)化合物含量之主要因素係輸送媒劑之所需體積。 另一方面，該保護劑係式（II)化合物：

⑽ 或其金屬螯合物或其金屬螯合物之鹽類，其中式（II)中， 每一 R1獨立代表氩或_CH2COR5 ; R5代表羥基，視情沉羥基化烷氧基、胺基或烷基醯胺基； 每一 R2獨立代表XYR6基團； X代表一鍵結或C10伸烷基或氧伸烷基（視情況可經基團 R7取代）； Y代表一鍵結、氧原子或基團NR6 ; R6係氫原子、COOR8基團、烷基、烯基、環烷基、芳基 或芳烷基（視情況經一或多個選自COOR8、CONR82、NR82 、OR8、=NR8、=0、0P(0)(0R8)R7及0S03M之基團取代）； -25- 85311 200405814 R7係輕基、視情況羥基化、视情況烷氧基化之烷基或胺 一 基垸基； .: R8係氫原子或視情沉羥基化、視情況烷氧基化之烷基；-Μ係氫原子或生理上可耐受陽離子之一種等當量物； ， R3代表C〗·8伸烷基、1，2-環伸烷基或ι，2-伸芳基；且 每一 R4獨立代表氫或C!_3烷基。 式（Π)化合物及其金屬螯合物或其金屬螯合物之鹽類、其 製備方法、投與方式及用於減輕蒽環類抗生素之毒害心臟 性之應用揭示於美國專利第6,147,094號中，其揭示内容以⑩ 引用方式併入本文中。 其中R3為伸乙基，而R2具有任一上述特徵之式（π)化合物尤 佳。 用於本發明方法中較佳化合物之金屬螯合物，其中金屬 離子係選自鹼金屬及鹼土金屬，及選自原子序數為22_31、 42、44及58-70之金屬，更特別之螯合物之Κα範圍為1〇9至 1〇25,較佳為101❹至1〇24,更佳為1〇11至1〇23。尤佳之螯合物 係彼等具有非鐵離子之金屬離子者，其^值小於相應之鐵 (Fe3+)螯合物之1值至少1〇3數值。適當之離子包括、 、Cu、Cu2+、Mg2、Gd3+、以2+，且 Zn2+Mn2+尤佳。 作為多元胺基羧酸螯合物，MnDTPA、MnEDTA、

MnDTPA.BMA及MnEDTA.BMA尤其適於根據本發明之應 用。 對根據本發明之應用而言，更隹化合物係N，N、雙_(吡哆 醛磷酸基）·伸乙基二胺_N，N!_二乙醯乙酸或n，n，-雙（3_羥 85311 -26- 200405814 基-2-甲基-5 -騰醯基甲基-4- ρ比淀基-甲基）-伸乙基》一胺 - -N，N’-二乙醯乙酸（下文稱為DPDP)及其錳螯合物—— Mn(DPDP) 〇 若螯合物之活潑氫原子未全部受到錯合金屬離子取代，— 則可用生理上生物相容之無機及/或有機鹼或胺基酸之陽 離子取代剩餘活潑氫原子，以增強螯合物之生物耐受度及/ 或溶解度。適當無機陽離子實例包括Li+、K+、Na+，及尤 其為Ca2+。適當有機陽離子包括銨、取代銨、乙醇胺、二 乙醇胺、嗎啉、葡萄糖胺、N，N，-二甲基葡萄糖胺、離胺酸 ® 、精胺酸或鳥胺酸。 本發明式（II)化合物可依據此項技藝中所熟知之方法製 備。製備以螯合劑為基楚之多元胺基羧酸之適當方法揭示 於EP-A-299795、EP-A-715 64、DE-A-3401052、EP-A-203962 、EP_A-436579、EP-A-290047及美國專利第 6，147,094號中。 本發明式（II)化合物可依據此項技藝中所熟知慣用方法 調配，例如美國專利第6，147,094號中所揭示之方法。舉例 φ 而言，化合物（視情沉添加醫藥上可接受之賦形劑）可懸浮或 溶解於液體基質中，並將所得之溶液或懸浮液無菌化。適 當之添加劑包括，舉例而言，生理上生物相容之緩衝劑（例 如胺丁三醇氫氯酸鹽）、螯合物（例如，DTPA及DTPA-雙醯 胺）之添加劑（例如，0.01至10莫耳百分比）或鈣螯合物錯合 物（例如，DTPA鈣、CaNaDTPA-雙醯胺或鈣鹽），或，視情 況為鈣鹽或鈉鹽（例如與根據本發明之螯合劑之金屬螯合 物錯合物或其他類似物質相結合之氯化#5、抗壞血酸#5、 -27- 85311 200405814 —— 葡萄糖酸#5或乳酸|弓）之添加劑（例 ^ ^口 1至5 〇莫耳八μ、 合物可為慣用藥物投藥形式，例々 、 刀t )。化 ’錠劑、膠嚢、也、d 溶液、懸浮液、分散液、糖漿、拴唧 、’ 77劑、 ，存在於生理上可接受之載劑基_如，而I 液、懸浮液及分散液較佳。 ）中 < 洛 本發明式（Π)化合物較佳投藥方式為非 靜脈:藥。非經腸方式投藥形式(例如，靜脈溶液: 且不3生理上不可接f之藥劑，且其應具有低滲透壓指數 ，以使給藥㈣造成之難及其”作科低至最小程产 ’精此，此等組合物較佳為等張或Μ高張。適當之媒劑 包括通常用於投與㈣料液之㈣媒劑，諸如，氣化納 注射視、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化納 注射液、乳酸林格氏注射液及其他諸如揭4雷鳴綺氏藥 物科學’第15版’伊斯頓：麥克出版公司，1405_1412頁及 146H487f(1975)及國家處方集跡，第顺，華盛頓·· 吴國藥物學會（1975)者。此等溶液含有與螯合物相容慣用非 匕腸♦液、賦形劑及其他添加劑之防腐齊卜抗微生物藥劑 、緩衝劑及抗氧化劑，該等物質不會干擾產品之製造、儲 存或使用。 本發明式(II)化合物方便投藥含量係每公斤體重〇 〇1至 100微莫耳之化合物’例如，每公斤體重約丨〇微莫耳。其可 與恩環類抗生素同時、分別或順次投與。 另方面本發明提供了一種醫藥包裝組，其包含（a) 一 種包裝材料’（b)—種包含蒽環類抗生素之藥劑，及（c)標明 85311 -28· 200405814 孩樂劑係用於户夕 、 、"療夕無性硬化症之印刷品，其中該藥劑及 孩印刷品均台射A A _ t裝材料中。本發明之藥物包裝可依據 此項技藝中所熟知、 万法製備。任一適於包裝藥物之包裝 材料均可用於本發明。 ^ 實例 無須進一^ 0a ^ ^ ^紙闇釋’咸信熟諳此項技藝者可依據前述 έ、最大限度地貫施本發明。下列詳細闊述之實例係用於 、皆本發月加以進—步說明，不應將其視為對上述揭示内容 加以任何限制。 實例1 男性患者（32歲）診斷為患有漸進性多發性硬化症。以 靜脈注射阿黴素開始蒽環類抗生素治療，投與劑量為40毫 平方Α尺以1 2週為循環週期。於投與蒽環類抗生素前 於阿黴素投藥則約3〇分鐘，預先給患者靜脈注射柳毫克 右雷佐生。在整個治療過程中，監控患者治療進展及血液 非血液毒性。患者最大血液及非血液毒性未超過nci_ctc 標準22級，將次-週期阿黴素劑量增至45毫克，右雷佐生 劑量增至450毫克。 實例2 一女性患者（25歲）診斷為患有漸進性多發性硬化症。以 靜脈注射表柔比星75毫克開始蒽環類抗生素治纟，以㈣ 為循環週期。在投與蒽環類抗生素之前，預先給患者靜脈 注射750毫克右雷佐生。在整個治療過程中，監控患者治療 進展及血液、非血液毒性。患者最大血液及非血液毒性未 85311 -29- 200405814 超過NCI-CTC標準22級，將第二週期表柔比星劑量增至loo ^ 晕克’右雷佐生劑量增至1 〇〇〇毫克。在第一及第二治療週一 期中’患者之臨床狀況均在第9週至12週之間惡化，因此，-在給予患者第3劑藥物後，治療週期縮短至§週。 - 實例3 一男性患者（30歲）診斷為患有漸進性多發性硬化症。以 4〇 4克柔紅黴素開始蒽環類抗生素治療，以12週為循環週 期。柔紅黴素以單次靜脈注射方式投藥。在整個治療過程 中，監控患者治療進展及血液、非血液毒性。患者最大血馨 液及非血液毒性未超過NCI-CTC標準22級，此時在開始第 二週期治療時將柔紅黴素劑量增至6〇毫克。 實例4 一男性患者（40歲）診斷為患有漸進性多發性硬化症。以 40笔克伊達比星開始恩環類抗生素治療，以丨2週為循環週 期。伊達比星以單次靜脈注射方式投藥。在整個治療過程 中，監控患者治療進展及血液、非血液毒.性。患者最大血 液及非血液毒性投與每劑藥物後均略微超過nic_ctc標準 22級，因此，在隨後治療週期中，未增加伊達比星之劑量 ，使保持在40毫克。 -30- 85311

Claims (1)

1. 200405814 拾、申請專利範圍： 1 · 一種用於治療有需要治療多發性硬化症患者之醫藥組合 物，其包含有效治療劑量之蒽環類抗生素或其醫藥上可 接受之鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗生 素係藉由靜脈投藥。 3·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗生 素係選自由阿黴素（doxorubicin)、13-去氧阿黴素 (13_deoxydoxonxbicin)、碘柔比星（iodoxombicin)、柔紅 黴素（daunombicin)、表柔比星（epirubicin)、THP-阿黴素 (THP-adriamycin)、伊達比星（idarubicin)、美諾立爾 (menogaril)、阿克拉黴素 A(aciacinomyCin a)、佐柔比星 (zorubicm)、吡柔比星（pirarubicin)、伐蘆比星（valrubicin) 、氨柔比星（ammbicin)、奈莫柔比星（nem〇rubicin)、 (4R)-l-(4-羧基-1-氧丁基）_4_羥基_L_脯胺醯基丙胺醯 基絲胺醯基-(2R)_2_環己基甘胺醯基麩醯胺醯基_l_ 絲胺醯基白胺酸，及4,去氧_4,碘阿黴素。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該葱環類抗生 素係阿黴素、其衍生物或其醫藥上可接受之鹽類。 ^申m專利|(L圍第4項《醫藥組合物，其中阿黴素或其醫 藥上可接受之鹽類係藉由#② 猶田#脈万式投與約10至約60毫克/ 平方公尺之含量。 6·如申請專利範圍第4項之醫雜如入仏 *丄 — 食木組合物，其中阿黴素或其醫 藥上可接受之鹽類係藉甴餐 、 由静脈万式投與約4〇至約45毫克/ 85311 200405814 平方公尺之含量。 7·如申請專利範圍第3項之 w木、、且&物，其中該蒽環類抗生 素係柔紅黴素、其衍生物.並駿 s ，丄 土初戎具i樂上可接雙之鹽類。 8·如申請專利範圍第7項之醫雜 殹一 ^ 耳木、、且曰物，其中柔紅黴素或其 w头上可接受之鹽類係葬.雄、 #、精由靜脈万式投與約30至約80毫 克/平方公尺之含量。 9·如申請專利範園第7項之醫 I I条、、且a物，其中柔紅黴素或其 醫樂上可接受之鹽類係藉由靜 田f脈万式投與約40至約60毫 克/平方公尺之含量。 J〇·如申請專利範圍第3項之醫藥 丰你主芬 、 醫去組合物，其中該蒽環類抗生 素係表柔比星或其醫藥上可接受之睡啕 圍第10項之醫藥組合=其中表柔比星或 L:二 類係藉由靜脈方式投與約3。至約 夏50笔克/平万公尺之含量。 12. 如申請專利範圍第1〇項 並㈣…… 且合物’其中表柔比星或 ,、·!·头上可接文之鹽類係藉由 inn. . ν 猪由静脈万式投與約75至約 100¾克/平万公尺之含量。 13. 如申請專利範圍第3項之醫藥組 本你紐、去ρ Θ 4 4 物其中該蒽環類抗生 素係伊達比星或其醫藥上可接受之鹽麵。 14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組入。 其醫藥上可接受之鹽類係藉由靜:=中伊達比星或 約12至約60毫克/平方公尺之含量。^或經口方式投輿 夏5 ·如申請專利範圍第13項之醫藥組人 並醫藥匕可妓心+艤游r办4 5物，其中伊達比星或 具W头上可接叉之鹽類係藉由靜 m万式或經口方式投與 85311 405814 、勺40至約60毫克/平方公尺之含量。 16 17. 18. 19. 20. 21. 如申清專利範圍第1項之醫藥組合物，其進一步包含有效 劑量之保護劑。 申明專利範園第16項之醫藥組合物，其中該保護劑係 雙二氧六氫峨畊或其醫藥上可接受之鹽類。 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該雙二氧六 氣μ比啡係右雷佐生（dexrazoxane)。 如申請專利範園第18項之醫藥組合物，其中右雷佐生係 精由靜脈投藥。 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中右雷佐生或 其醫藥上可接受之鹽類之投與劑量約1〇〇至約25〇〇毫克/ 平方公尺。 如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該保護劑係 式⑴化合物，

   % R2 (!) 或其醫藥上可接受之鹽類，其中式（丨）中 Ri係氫、低碳數烷基或

   R2及R4個別各為 S03_M+、PO^jVT u 2 或 P〇2S2_M22+ ; η 85311 R3及R5個別各為氫、經基或魏基； m及η個別為〇、丨、2、3或4,其限制條件為，若 為〇，則R3係氫原子；及 Μ係氫或驗金屬離子。 22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中該式⑴化合 物係於投與蒽環類抗生素前投藥。 23. 如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中該式⑴化合 物與蒽環類抗生素同時投藥。 24·如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中該式⑴化合 物係藉由靜脈投與該患者。 25.如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中該式⑴化合 物係以經口方式投與該患者。 26·如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗 生素選自由阿黴素、13-去氧阿黴素、碘柔比星、柔紅黴 素、表柔比星、ΤΗΡ-阿黴素、伊達比星 '美諾立爾、阿 克拉黴素A、佐柔比星、吡柔比星、伐蘆比辛、氨柔比星 、奈莫柔比星、（4R)-1_(4-羧基-1-氧丁基）_4_羥基_L_脯胺醯 基丙胺醯基絲胺醯基_(2:^_2_環己基甘胺醯基麩 酿胺SI基絲胺酸基白胺酸及4’去氧_4，-蛾阿黴素，及 任一所述蒽環類抗生素之醫藥上可接受之鹽類所組之群。 27·如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗 生素係阿黴素、其衍生物或其醫藥上可接受之鹽類。 28·如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗 生素係柔紅黴素、其衍生物或其醫藥上可接受之鹽類。 85311 200405814 29. 如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗 生素係表柔比星、其衍生物或其醫藥上可接受之鹽類。 30. 如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該蒽環類抗 生素係伊達比星、其衍生物或其醫藥上可接受之鹽類。 3 1 ·如申請專利範圍第1或第16項任一項之醫藥組合物，其中 該蒽環類抗生素係以蒽環類抗生素前藥投藥。 32.如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該保護劑係 式（II)化合物，

   或其金屬螯合物或其金屬螯合物之鹽類，其中式（11)中 每一 R1獨立代表氫或_CH2c〇R5 ; R代表幾基’視情況羥基化烷氧基、胺基或烷基醯胺基； 每一 R2獨立代表XYR6基團； X代表一鍵結或視情況經R7基團取代之CN3伸烷基或氧 伸烷基； Y代表一鍵結、氧原子或NR6基團； R6係氫原子、COOR8基團、烷基、烯基、環烷基、芳基 或芳燒基’其視情況可經一或多個選自COOR8、CONR82 、nr V OR8、 =NR8、=〇、〇p(〇)(〇r8)r7及 〇s〇3m之基 85311 200405814 團取代； R7係幾基、視情㈣基化、視情㈣氧基化之燒基或胺 烷基； 係氫原子或視情沉經基化、視情況燒氧基化之燒基； 厘係氫原子或生理上可耐受之陽離子之一等當量物； R代表c!·8伸烷基、丨，2_環伸烷基或丨，2-伸芳基；及 每一 R4獨立代表氫或cN3烷基。 33·如申睛專利範圍第32項之醫藥組合物，其中該金屬螯合 物包含選自由鹼金屬及鹼土金屬及原子序數為22_31、42 、44及58_70之金屬所組之群。 34·如申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中該金屬離子 係選自由 Na+、Mn2+、Cu+、Cu2+、Mg2+、Gd3+、Ca2+及 Zn2十 所組之群。 35·如申請專利範圍第32項之醫藥組合物，其中該螯合物係 鐘螯合物，且其Κα範圍為1〇9至1 025。 36·如申請專利範圍第35項之醫藥組合物，其中該錳螯合物 之心範圍為⑺^至1〇22。 37·如申請專利範圍第32項之醫藥組合物，其中該螯合物係 巍螯合物，且其Κα值小於相應鐵（Fe3+)螯合物之Κα至少1〇3 數值。 38· —種醫藥包裝組，其包含（a) —種包裝材料，（b) —種含有 恩環類抗生素之藥劑，及（c)標明該藥劑係用於治療多發 性硬化症之印刷品，其中該藥劑及該印刷品均包封入該 包裝材料中。 85311 200405814 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R2

   (Π) 85311