TW200404576A - Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles - Google Patents

Description

200404576 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由使用霧化器及可產生平均直徑為至少 50微米及D1()為至少10微米之小滴之製程條件，在濃度增強 聚合物内形成具有最小細粉之所需較大顆粒大小之均質性 固體非晶形藥物分散物。 【先前技術】 已熟知可以使用噴霧乾燥法自流體原料製造散劑，其應 用範圍自粉至大宗化學品及藥劑。見美國專利第4,187,617 號及 Mujumbar 等人，91 Drying，第 56-73 頁（1991 年）。亦已 知使用噴霧乾燥形成固體非晶形藥物分散物及濃度增強聚 合物之方法。見一般承認之歐洲專利申請案系號0 901 786， 1 027 8 86，1 027 887，1 027 88 8及一般承認之PCT申請案系 號WO 00/168092及WO 00/168055。 一般噴霧乾燥裝置包括乾燥室，用以將含溶劑之液體原 料霧化使其進入該乾燥室内之霧化構件，可導入該乾燥室 内之加熱乾燥氣體源，及自該冷卻乾燥氣體與離開該乾燥 室之汽化溶劑流分離該乾燥產物之乾燥產物收集裝置。此 種裝置之實例包括 Niro Models PSD_1，PSD-2及PSD-4 (Niro A/S，Soeborg，Denmark)。當用於使用噴霧乾燥法以形成固 體非晶形分散物時，習用的知識建議為了可快速移除形成 均質性固體非晶形分散物所需之溶劑，含霧化溶劑之原料 小滴應該很小。因此，先前技藝使用配備用以粉碎該含溶 劑原料之雙體喷嘴之喷霧乾燥裝置，其可產生直徑為約50 82937 200404576 #米或更J之含/谷劑原料之小滴’形成中間粒徑為約3 0微 米，幸乂 J <貪務乾燥產物。在某些情況下，據稱此種喷霧 乾燥裝置可形成實質上非晶形且實質上均質性固體非晶形 藥#7 1 w導致使用¥境時具有濃度增強作用之聚合物。就 其它情況而言，很難得到令人滿意之結果，因此，需要進 行過度的實驗才能確認適合的製程條件。然而，甚至當能 成功知到固體非晶形 > 散物顆粒時，⑺此種裝置製成之喷 霧，燥顆粒通常具有小的中間顆粒大小（小於約30微米）及 大量”細一粉，，（直I小於約1〇微米之顆粒）。此外，此種顆粒通 常^有高比容（亦即，該嘴詩末之體積除以其質量），一般 而言，其表示單位為公分3/克。通常，粉末之比容愈高，其 流動特性愈差。因& ’使用配備雙液噴嘴之噴霧乾燥裝置 製成之固體非晶形分散物具有相當差的流動特性及不良的 收集效率。此外，此種小直徑，高比容產物之下游處理及 加工通常很難進行。 因此，本技藝需要一種改良性噴霧乾燥方法，其可產生 具改良流動性及改良收集效率之固體非晶形分散物。 【發明内容】 根據本發明，在濃度增強聚合物内形成之均質性噴霧乾 燥固體非晶形藥物分散物具有很大之中間顆粒大小，'且所 存在的細粉比例可顯著地減少，同時仍然可得到如同使用 習用噴霧乾燥法所得到的濃度增強性。可藉由使用霧化構 件使該聚合物與藥物之溶液產生霧化作用，形成此種改良 藥物分散物，該霧化構件可產生中間小滴直徑為5〇微米或 82937 200404576 較大之小滴，其中小於約1〇體積％該小滴具有小於10微米 之直徑。此種霧化構件在文中稱為’’壓力喷嘴’’。該壓力噴 嘴可以連同各式各樣的噴霧乾燥機設計併用，其兼含習用 及習知設計的乾燥機。 【實施方式】 根據下述圖示，其中相同數字指相同元件，圖1顯示一般 喷霧乾燥裝置10，其包含乾燥室20，乾燥室頂部21，收集 圓錐體22,連接導管26(其與該收集圓錐體之末端23連接）， 旋風分離器28及收集容器29。具有溶劑之原料32自圖示之 霧化器30噴射出來。圖1之箭號表示來自乾燥氣體源（圖中 未顯示）之乾燥氣體之方向及流動。一旦該乾燥氣體接觸該 具有溶劑之原料3 2時，溶劑可以自該原料内蒸發，且形成 該原料之顆粒，然後藉由該乾燥氣體將該顆粒經由該收集 圓錐體22帶至該連接導管26，接著帶至該旋風分離器28。 在該旋風分離器中，該顆粒可以自該乾燥氣體及已蒸發溶 劑内分離，使該顆粒可以收集在收集容器29中。或者，可 以使用濾器取代旋風分離器，分離並收集得自該乾燥氣體 及已蒸發溶劑之該顆粒。 該乾燥氣體實質上可以是任何氣體，但是為了使由於可 燃蒸汽之引燃所致之火災或爆炸之危險減至最低，並且使 該藥物，濃度增強聚合物，或其它物質之該分散物之不想 要氧化作用減至最低，可使用惰性氣體，例如，氮，富氮 空氣，或氬。一般而言，於該裝置10之氣體入口處之該乾 燥氣體溫度為約60°至約300°C。一般而言，於該收集圓錐體 82937 200404576 22心孩出口或末端23處之該產物顆粒，乾燥氣體及已蒸發 落劑之溫度範圍為約〇。至約1〇〇。〔。 如上述’習用知識為形成含低溶解度藥物及濃度增強聚 合物之均質固體非晶形分散物之方法需要使用圖2所示雙 液喷嘴種類以產生具相當小之小滴之含霧化溶劑原劑。在 雙液喷嘴中，該含溶劑之原料32與霧化氣體36(例如，空氣 或氮）混合，使該含溶劑之原料產生霧化作用，形成小滴。 一般而言，藉由雙液噴嘴產生之該含溶劑原料之霧化小滴 <直徑為50微米或較小。通常，大部份小滴之直徑為”微 米或更小。此種很小的小滴大小可形成大表面積，其可促 使該溶劑自該小滴内快速蒸發。習知的知識建議需要此種 快速乾燥法才能得到均質性固體分散物。然而，一般而言， 所形成乾燥分散物顆粒之中間直徑為3〇微米或較小，其直 後通常平均為1〇至2Q微米。就該分散物顆粒而t，該小顆 粒大小會導致相當不好的流動特性。此外，如上述，使用 雙液噴嘴可形成很大比例之細粉。就該產物而言，通常之 些細粉不只導致不良流動性，而且因為其太小，所以_ :::貝:量，由於其大表面對質量之比，其通常會產生大的 靜電荷。因此會致使該顆粒互相 _ 1 了 4黏附於孩噴霧乾燥 7面。就以旋風分離器及以遽器為主之收集設計而言， 此種小的帶電顆粒具不良收集效率。 所產生之小滴比雙液噴嘴 其直獲為100至250微米。 需之時間比自較小之小滴 已知圖3所示該壓力喷嘴種類 所產生之小滴這大，一般而言， 自此種較大小滴内移除溶劑所 82937 200404576 (例如’由雙液噴嘴產生之小滴）内移除溶劑所需之時間還 長。儘管移除溶劑之時間較長，但是本發明者頃發現藉由 適^選擇；4液組合物及加工條件，可以使用壓力噴嘴形成 与貝性貧務乾燥分散物。此外，藉由使用壓力喷嘴得到之 分散物具有實質上較大之中間顆粒大小，且其存在最小的 細粉。較佳至少8〇體積％(且更佳至少90體積該分散物顆 粒之直徑大於10微米。因此，所形成該分散物具有改良流 動性及改良收集效率，而且又可得到如同使用習用雙液噴 嘴所得到之藥物濃縮增強性。 該藥物 本泰明可用以形成藥物及濃度增強聚合物之固體非晶形 分散物。該名辭”藥物”通常係指當投予至動物（特別為人類） 時，具有有利預防性及/或治療性性質之化合物。雖然低溶 解度藥物代表適用於本發明之較佳種類，但是為了得到於 本發明，該藥物並不需要是低溶解度藥物。若添加該濃度 增強聚合物可減少療效所需之劑量或增加。藥物吸收之速 率(就需要快速產生該藥物之效力之情況而言),則甚至在該 所要使用％境中具有很大溶解度之藥物仍然可得利於可藉 由本發明得到之增加溶解度/生物可用率。 本叙明特別適於製備具可增強，，低溶解度藥物，，之溶解度 之固體分散物，該”低溶解度藥物"係指該藥物可以具"實質 上水不落性"（其意指於小於〇 〇1毫克/毫升之生理上相關pH (例如pH 1-8)下，该藥物具有最小水溶性）或"極小水溶性，，， 亦即，水溶性高至約1至2毫克/毫升，或甚至低至適度水溶 82937 -10- 200404576 性，其水溶性自約1毫克/毫升至高如約20至40毫克/毫升。 隨著該藥物的溶解度降低，本發明之有用性愈高。因此， 就低溶解性藥物（其溶解度小於1〇毫克/毫升，更佳小於1毫 克/¾升，又更佳小於〇·1毫克/毫升）而言，本發明組合物較 佳。通常，可以認為該藥物之劑量對水溶性比大於1 〇毫升， 且更佳大於100毫升，其中該藥物溶解度（毫克/毫升）為在任 何生理上相關之水溶液（其pH值在1與8之間之水溶液）中測 得，該生理上相關之水溶液包括usp模擬之胃腸緩衝液，且 該劑量以毫克表示。因此，劑量對水溶性比之算法為該劑 量（以耄克表示）除以該溶解度（以毫克/毫升表示）。 較佳藥物種類包括抗高血壓劑，抗焦慮劑，抗凝塊劑， 抗痙攣劑，降血糖劑，解除充血劑，抗組織胺，止咳劑， 防止惡性腫瘤劑，阻斷劑，抗發炎劑，精神抑制劑，認 知增強劑，抗動脈粥瘤硬化劑，膽固醇降低劑，抗肥胖劑， 自體免疫障礙劑，抗陽萎劑，抗細菌劑及抗真菌劑，安眠 藥’抗帕金森氏症劑，抗阿滋海默氏症，抗生素，抗抑鬱 劑，抗病毒劑，肝醣磷解酶抑制劑，膽固醇酯轉移蛋白質 (CETP)抑制劑，但不限於此。 應該瞭解各指定之藥物包括該藥物之中性型式，其醫藥 上可接受鹽及其前藥。抗高血壓劑之特定實例包括哌唑畊 (prazosin)，硝苯地平（nifedipine)，氨氯地平（aml〇dipine)苯 績酸鹽（besylate)，曲馬唑畊（trimaz〇sin)，多沙唑，井 (doxazosm);降血糖劑之特定實例為格列吡畊（glipizide)及 氣磺丙脲（chlorpropamide);抗陽萎劑之特定實例為西登納費 82937 -11 - 200404576 (sildenafil)及西登納費檸檬酸鹽；防止惡性腫瘤劑之特定實 例為苯丁酸氮芥（chlorambucil)，洛莫司丁（lomustine)及棘黴 素（echinomycin);咪吐型之防止惡性腫瘤劑之特定實例為替 優吨（tubulazole);抗血膽固醇過多劑之特定實例為阿托伐它 汀（atorvastatin)#5 ;抗焦濾劑之特定實例包括輕畊鹽酸鹽及 多塞平（doxepin)鹽酸鹽；抗發炎劑之特定實例包括倍它米松 (betamethasone)，去氫皮質脂醇，阿斯匹靈，p比羅昔康 (piroxicam)，瓦德可西（valdecoxib)，卡洛芬（carprofen)，塞 力可西（celecoxib)，氟比洛芬（flurbiprofen)及（+)-N- {4-[3-(4-氟苯氧基）苯氧基]-2-環戊烯-1-基卜N-羥基脲；巴比妥鹽之 特定實例為苯基巴比妥；抗病毒劑之特定實例包括艾賽可 威（acyclovir)，内飛納比（nelfinavir)，及匹拉唆（virazole); 維生素/營養劑之特定實例包括視黃醇及維生素E;沒-阻斷 劑之特定實例包括噻嗎洛爾（Timolol)及納度洛爾 (nadolol);催吐藥之特定實例為阿樸嗎_ (apomorphine);利 尿劑之特定實例包括氯n塞酮（chlorthalidone)及螺内酯 (spironolactone);抗凝塊劑之特定實例為雙香豆素 (dicumarol);強心劑之特定實例包括毛地黃素（digoxin)及毛 地黃毒素（digitoxin);雄激素之特定實例包括17 -甲基睪酮及 睪酮；礦物皮質激素之特定實例為去氧皮質酮；類固醇安眠 藥/麻醉藥之特定實例為阿法沙龍（alfaxalone);合成代謝劑 之特定實例.包括氟藉甲基睪丸素（fluoxymesterone)及甲垸 斯特酮（methanstenolone);抗抑鬱劑之特定實例包括舒必利 (sulpmde)，[3,6-二甲基 _2_(2,4,6_三甲基-苯氧基）-吡啶-4- -12- 82937 200404576 基]-(1-乙基丙基）-胺，3,5-二甲基-4-(3’-戊氧基）-2·(2、4’，6’-三甲基苯氧基）ρ比淀，皮洛西淀（pyroxidine)，氟西汀 (fluoxetine)，巴西 ί丁（paroxetine)，本拉法、;丁（venlafaxine)及 色托萘（sertraline);抗生素之特定實例包括羧苄青黴素 (carbenicillin)葬滿基鋼，巴卡西林（bacampicillin)鹽酸鹽， 醋竹桃黴素（troleandomycin)，脫氧 土黴素（doxycycline) hyclate，胺苄音黴素（ampicillin)及青黴素（penicillin)G;抗 感染劑之特定實例包括氯爷燒铵（benzalkonium chloride)及 氯己淀（chiorhexidine);冠狀動脈血管舒張劑之特定實例包 括硝基甘油及密歐福拉_ (mioflazine);安眠藥之特定實例 為依托咪酯（etomidate);碳酸酐酶抑制劑之特定實例包括乙 醯唑胺及氯唑醯胺；抗真菌劑之特定實例包括益康唑 (econazole)，特康嗤（terconazole)，敦康吐（fluconazole)，波 麗康峻（voriconazole)，及灰黃色青黴素（griseofulvin);殺原 蟲劑之特定實例為甲硝峻（metronidazole);驅蟲藥之特定實 例包括遠苯達吐（thiabendazole)，奥芬達吐（oxfendazole)及 莫侖特爾（morantel);抗組織胺之特定實例包括阿司咪唑 (astemizole)，左卡巴斯汀（levocabastine)，西替利？井 (cetirizine)，去碳乙氧基歐塔淀（decarboethoxyloratadine)， 及桂利讲（cinnarizine);精神抑制劑之特定實例包括齊拉西 酮（ziprasidone)，奥蘭扎平（olanzepine)，替沃遠烯（thiothixene) 鹽酸鹽，氟司必林fluspirilene)，利螺環酮（risperidone)及五 氟利醇（penHuridole);胃腸藥之特定實例包括洛味丁胺 (loperamide)及西沙必利（cisapride) ; 5_護色胺结抗劑特定實 -13 - 82937 200404576 例包括酮色林（ketanserin)及米安色林（mianserin);麻醉藥特 定實例為利多卡因（Udocaine);降血糖藥之特定實例為醋磺 己脲；止吐劑之特定實例為茶苯海明；與多巴胺有關的藥劑 之特定實例為L-DOPA ;抗阿滋海默氏症之特定實例為tha 及道佩吉（donepezil);抗溃瘍劑/H2拮抗劑之特定實例為法 莫替可（famotidine);鎮靜劑/安眠藥特定實例包括氯氮箪 (chlordiazepoxide)及三唑侖（triazolam);血管舒張劑之特定 實例為阿普洛斯達廸（alprostadil);血小板抑制劑之特定實例 為前列環素；ACE抑制劑/抗高血壓劑之特定實例包括依那普 利酸（enalaprilic acid)，喳那普利（qUinapril)及賴諾普利 (lismopril);四環素抗生素之特定實例包括上黴素及米諾環 素（minocycline);大環内酯抗生素之特定實例包括紅黴素， 澄清血黴素（clarithromycin)，及螺旋黴素；azalide抗生素之 特定實例為阿齊黴素（azithromycin);肝醣鱗解酶抑制劑之 特定實例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲基胺 基}-3 -氧基-1-(苯基甲基）丙基丨嗓-2-瘦醯胺及5 -氯 -1H-W 噪-2-叛酸[(is)-苄基-(2R)-藉基-3-((3R，4S)-二經基-叶匕嘻啶-1-基）-3-氧基丙基]醯胺；CETP抑制劑特定實例包括 [2R，4SM-[乙醯基-(3,5_雙-三氟甲基-苄基兴胺基]_2_乙基 -6-三氟甲基-3,心二氫-2H-喳啉小羧酸異丙酯， [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基胺基]-2-乙 基-6-三氟甲基_3,4·二氫_2H-喳啉小羧酸乙酯及 [2H，4S]4-[(3,5_雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]_2_乙 基-6-三氟甲基_3,4_二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯。 82937 -14- 200404576 含固體藥物之分散物

藥物比較，該分散物中至少60%該藥物呈非晶形。，，非晶形 成之組合物包含藥物及至少一種濃度 V»亥刀政物中至少大部份該藥物具雜 ’大部份”該藥物係指與呈結晶型之該 。該分散物中該藥物，，實質上 早純地指該藥物呈非結晶態 >較佳彳曰呈結晶型式之該藥物含量不超過約2 5 %。該 政物中忒藥物幾乎芫全非晶形"更佳指呈結晶型式之該 樂物含量不超過約1〇%。可藉由粉末χ_射線繞射法 (PXRD)，掃描式電子顯微鏡（SEM)分析法，差示掃描量熱 法（DSC)或任何其它標準定量測定法測定結晶狀藥物之含 4* ° 根據該藥物之劑量及該濃度增強聚合物之效力，該組合 物可含有約1至約80重量％藥物。一般而言，於低藥物含量 (通常小於約25至40重量％)下，水性藥物濃度之增強作用及 相關生物可用率最佳。然而，由於該劑型大小之實際限制， 較鬲藥物含量通常較佳，且在許多情況下，其作用良好。 該非晶形藥物可以呈純相存在於該固體非晶形分散物 内，可以呈均質性分伟遍及該聚合物之固體藥物溶液之型 式，或呈這些狀態之任何組合型式，或位於其間之此等狀 怨型式。該分散物較佳實質上呈均質性，因此該非晶形藥 物可儘可能均質性分佈遍及該聚合物。如文中使用，"實質 上均質性’’係指以相當純非晶形程度存在於該固體分散物 内之該藥物部份相當小，約小於2 0 %，且較佳小於該藥物 82937 -15 - 200404576 總量之1 〇 0/。。 雖然該分散物可具有部分富藥物之範圍，但是該分散物 =較佳具有單-玻璃態化溫度（Tg),其可確認該分散物呈 實貝上均質性。此與純非晶形藥物顆粒之簡單物理混合物 及純非晶形聚合物顆粒（其通常顯示兩種不同Tgs，一種為 該藥物之1^ ’而另-種為該聚合物之Tg)大不同。如文中使 g為一逐漸加熱，玻璃狀材料會進行自玻璃態至橡 膠態的相當快速(亦即’在10至100秒内)物理變化之特性溫 度可藉由幾種方法（其包括動態機械分析儀（DMA)，膨脹 計，由介質分析儀或DSC)測定非晶形材料(例如，聚合物， 藥物或分散物）ug。藉由各方法敎之精密值可以有少許 不同’但是通常彼差異在10。至3(rc Θ。不管所使用之方 法，當非晶形分散物具單一\時，其_示該分散物實質上 呈均質性。相對於非均質性分散物，實質上呈均質性之本 發明分散物通常更具物理安輕，且具有改良的濃度增強 性質’本身又具改良生物可用率。 濃度增強聚合物 /尤不會以不好的方式與該藥物進行化學反應而言，-濃度 ’“進木。物適用於本發明該组合物。該聚合物可以是中性 或可離子化，且在PH範圍卜8内之至少一部份下，其應該具 有至少0 · 1毫克/毫升之水溶性。 該濃度：強聚合物應該符合至少-項(且更佳兩項)以下 條件。該第-條件為相對於*等量該未分散藥物（但是非濃 度曰& β物）組成之對照組合物而言’該濃度增強組合物 82937 -16- 200404576 可增加該藥物在使用環境中之最大藥物濃度（MDC)。亦 即，一旦將該組合物導入使用環境内時，相對於該對照組 合物，該聚合物可增加該藥物之水性濃度。相對於對照組 合物，該聚合物可增加該藥物在水溶液中之MDC至少1.25 倍，更佳至少2倍，且最佳至少3倍。該第二條件為相對於 由未分散藥物（但是非如上述之聚合物）組成之對照組合物 而言，該濃度增強聚合物可增加該藥物在使用環境中之該 濃度對時間曲線下之面積（AUC)。亦即，在該使用環境中， 含該藥物及濃度增強聚合物之組合物可提供於開始導入該 使用環境内之時間與導致該使用環境後約270分鐘之間的 任何90分鐘時段之AUC。亦即，其AUC為含等量非聚合物 之藥物之對照組合物之AUC 1.25倍。藉由該組合物得到之 該AUC較佳為該對照組合物AUC之至少2倍，且最佳至少3 倍。 如文中使用，”使用環境π可以是哺乳動物（特別為動物） 之該GI道之活體内環境。或試驗溶液（例如，鱗酸鹽緩衝食 鹽水（PBS)或Model Fasted Duodenal (MFD)溶液）之活體外環 境。 適用於本發明之濃度增強聚合物可以是纖維質或非纖維 質聚合物。在水溶液中，該聚合物可以是中性或可游離性。 當然，較佳為可游離性及纖維質聚合物，更佳為可游離性 纖維質聚合物。 該濃度增強聚合物較佳具”雙性’’，其意指該聚合物具疏 水性部份及親水性部份。雙性聚合物較佳，因為咸信此種 -17- 82937 200404576 聚合物傾向可以與該藥物相當強烈地互相作用，且可促使 各種4 口物/藥物組合物之溶液形成。更特佳之雙性聚合物 種類：此等具離子性之聚合物，一旦游離時，此種聚合物 :了耔離邵份可構成該聚合物之至少一部份該親水性部 份。例如，雖然不想、受限於特定理論，但是此種聚合物缚 物組合物可含有疏水性藥物團誤(其經由該濃度增強聚合 人圍）且該水合物之疏水部份對内朝向該藥物，而該聚 合物^親水部份對外朝向該水性環境。或者，根據該藥物 〈特疋化學性質，該聚合物之游離化官能基可藉由，例如， 離2對或氫鍵與該藥物之離子性或極性基團結合。就可游 、口物而3，该聚合物之親水部份可包含該游離性官能 f、此外，此種聚合物（其具可游離性）之該游離性基團之相 :包荷之斥力可限制該聚合物/藥物組合物之大小至毫微 未或次微米規模。此種藥物/濃度增強聚合物組合物之溶液 /賓乜y私之似聚合微粒結構。在任何情況下，不管該作 ^機制，本發明者頃發現此種雙性聚合物（特別為可游離 ，纖維質聚合物’例如’如下文列示之聚合物）。已經過證 明以與藥物互相作用以維持藥物在水性使用環境中之較高 濃度。 '、用杰本叙明之聚合物種類包含非游離化（中性）非纖維 :米σ物。聚合物之實例包括：乙烯聚合物及共聚物，其 、、有土少一種選自由羥基，烷基醯氧基及環狀醯胺基組成 之群組之取代基；聚乙烯醇，其至少一部份重覆單位呈未 欠解（醋酸乙晞酿）型式；聚乙烯醇-聚醋酸乙烯酯共聚物； 82937 -18- 200404576 聚乙烯吡咯酮’聚乙烯_聚乙晞醇共聚物；聚氧乙烯_聚氧丙 烯共聚物。 較佳之中性非纖維質聚合物種類包含至少一種親水性含 爽基重覆單位及至少一種疏水性含烷基或芳基重覆單位之 乙婦共聚物。此種中性乙婦共聚物稱為”雙性羥基官能性乙 烯共聚物"。咸信雙性羥基官能性乙烯共聚物可提供高濃度 增作用’因為這些共聚物之雙性性質可提供能夠與該疏 水性低溶度藥物互相作用之足量疏水基團，而且亦可提供 可具有充份水溶性以便順利溶解之足量親水基團。該雙性 每基官能性乙烯共聚物之共聚結構亦使其親水性及疏水性 可以經特定低溶度藥物調整以使其性能最佳化。 該較佳共聚物具以下一般結構： H-(CH2-CH)n - (CH2-CH)m - Η

I . I

A B 其中A及B分別表示”親水性含羥基，，及，，疏水性"取代基，且n 及m分別表示每一聚合物分子之親水性乙烯基重覆單位之 平均數’及疏水性乙烯基重覆單位之平均數。共聚物可以 是嵌段共聚物，無規共聚物或其可具有介於這兩種之間之 任何結構。一般而言，該η及m之總和為約50至約20,000， 因此，該聚合物之分子量為約2,500至約1，000,000道耳吞 (dalton) 〇 該親水性含羥基重覆單位"A”可單純為羥基（-OH)或其可 以是具有1或多種羥基物連接於其上之任何短鏈（1至6個碳 原子）烷基。該經羥基取代之烷基可以藉由碳-碳或醚鍵合與 -19- 82937 200404576 該乙烯基主鏈連接。因此，除了羥基本身外，"A”結構之實 例包括踁甲基’羥乙基’羥丙基’羥曱氧基，幾乙氧基及 經丙氧基。 該疏水性取代基為”B，，可以單純為：氫（_H)，在此種情況 下’ 4疏水性重覆單位為乙晞；藉由碳-碳鍵（例如甲基，乙 基或苯基）連接之具多至12個碳之烷基或芳基取代基；藉由 醚键合（例如’甲氧基，乙氧基，或苯氧基）連接之含多至12 個被4烷基或芳基取代基；藉由酯键合（例如，醋酸酯，丙 酸酯’ 丁酸酯或苯曱酸酯）連接之含多至12個碳之烷基或芳 基取代基。可藉由使用以製備經取代乙烯基共聚物之任何 習用方法合成本發明該雙性羥基官能性乙烯基共聚物。一 些經取代乙烯基共聚物（例如，聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯）係 眾所熟知，且可購自公司。 可合成之更特佳雙性羥基官能性乙烯基共聚物亞種為此 等共聚物’其中該疏水性取代基” B”包含烷基化物或芳基化 物所連接之該親水性取代基，，A"，該烷基化物或芳基化物係 藉由醋鍵合與該A之一或多種羥基物連接。此種共聚物之合 成步騾為首先形成具有該取代基B之詨疏水性乙婦基重覆 單位之均聚物，繼而水解一部份該酯基，使部份該疏水性 重覆單位轉化成具有該取代基A之疏水性含羥基重覆單 位。例如，使該均聚物（聚丁酸乙烯酯）部份水解，產生該聚 合物（乙烯醇/丁酸乙歸酯共聚物），其中A為羥基（-OH)，而B 為 丁酸根-(OOC-CH2-CH2-CH3)。 就全部共聚物種類而言，相對於該m值，該η值必需夠大， 82937 -20- 200404576 因此所形成共聚物具至少部份水溶性。雖然該比（n/m)之值 根據該A及B之本質而異，但是通常至少約丨，且更佳為約2 或更向。邊n/m比可以南如2〇〇。當該共聚物藉由該疏水性 均永物之水解作用形成時，一般而言’該η及m之相對值係 以水解作用百分比”表示，其係為呈該水解或幾基型式之 邊共聚物總重覆單位之分數（以百分比表示）。該水解作用百 分比（H)之表示法為：

因此，具有75%水解作用百分比之丁酸乙烯酯/乙烯醇共聚 物（藉由一部份該丁酸根之水解作用形成）之n/m比為3。 更特佳之雙性羥基官能性乙烯基共聚物族為此等共聚 物，其中A為羥基，而B為醋酸根。此種共聚物稱為醋酸乙 烯酯/乙烯醇共聚物。部份商業級之共聚物有時候亦簡稱為 聚乙烯醇。然而，該真正的均聚物聚乙歸醇並非雙性，且 幾乎具完全水不溶性。較佳醋酸乙烯酯/乙缔醇共聚物為此 等共聚物，其中Η介於約67。/。及99.5%之間，或n/m之值介於 、、勺2M 200之間。忒較佳平均分子量介於約h⑻與1，⑻⑽〇 道耳呑之間，且更佳介於約3000與約1〇〇,〇〇〇道耳呑之間。 適用於本發明之另一種聚合物包含可包含可游離化非纖 維質聚合物。該聚合物之實例包括：羧酸官能化乙晞基聚 合物，例如，該多复酸官能化聚甲基丙烯酸酉旨及叛酸官能化 聚丙婦酸酉旨，例如，EUDRAGIT'系（其係由麻薩諸塞州，馬 爾登（Maiden)之R0hm Tech公司製造）；胺官能化聚丙缔酸酉旨 及聚甲基丙缔酸醋；蛋白質，例^，明膠與白蛋白；及羧 82937 -21 - 200404576 酸S能化殿粉’例如，乙醇酸殿粉。 具雙性之非纖維質聚合物為具相當親水性及相當疏水性 單體之共聚物。其實例包括丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物。 此種共聚物之商業級實例包括該EUDRAGIT@系，其係為甲 基丙烯酸酯及丙缔酸酯之共聚物。 較佳聚合物種類包含具有至少一種酯及/或醚键結取代 基之可游離及中性（或非游離）纖維質聚合物，其中該聚合物 各取代基之取代度為至少〇·〇5。應該注意在文中使用之該 聚合物學名中，命名在”纖維素”前之醚鍵結取代基以連接 於該酸基團之該邵份稱啤；例如，”乙基苯甲酸纖維素’’具 有乙氧基苯甲酸取代基。同樣，命名在”纖維素”後之酯键 結取代基以該瘦酸酯之型式稱呼；例如，”纖維素|太酸酯，， 之各@太i旨部份之一個叛酸以@旨鍵結之方式與該聚合物及 其它未經反應之羧酸連接。 亦應該注意聚合物名稱，例如，”纖維素醋酸I太酸酯，’（CAP) 係指具有醋酸根及目太酸根藉由酯键合與該纖維質聚合物之 幾基的重要部份連接之任何該纖維質聚合物族。通常，只 要符合該聚合物之其它標準，各取代基之取代度範圍為 0 · 〇 5至2 · 9。’’取代度係指在該纖維素鏈上每一個醣已被取 代之3個無基物之平均數。例如’該纖維素鍵上全部該經基 已被酞酯根取代，則該酞酸根之取代度為3。各聚合物族種 類内亦包括具有額外取代基（其係以相當少量添加，因此不 會實質上改良該聚合物之性能）之纖維質聚合物。 雙性纖維質化合物包含聚合物，其中該母纖維質聚合物 82937 -22 - 200404576 之各酷重覆單位上存在之任何或全部這3種羥基已經被至 少一種具相當疏水性之取代基取代。疏水性取代基可以本 質上是任何取代基，其若經取代至夠高取代度，則可以使 該纖維質聚合物實質上具水不溶性。疏水性取代基之實例 包括醚鍵結烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基等等； 或酯鍵結烷基，例如，醋酸根，丙酸根，丁酸根等等；及 醚及/或酯键結之芳基，例如，苯基，苯甲酸根，或苯物。 該聚合物之親水性部份可以是此等相當程度未經取代之部 份，因為孩未經取代之羥基物本身具相當親水性；或此等 經親水性取代基取代之部份。親水性取代基包括鍵或酉旨鍵 結非游離基團，例如，該羥基烷基取代基羥乙基，羥丙基， 及該烷基醚基團，例如，乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。 更特佳親水取代基為醚或酯键接可游離基團，例如，羧酸 爲代I故、纟工取代苯氧基，胺，鱗酸根或續酸根。 、 ，物在水 溶液中實質上不可游離。此種聚合物含不可游離之取代 基’其可經醚鍵結或目旨鍵結。醚鍵結不可游離之取代基實 例包括：烷基，例如，甲基’乙基，丙基，丁基等等；經 基燒基，例如，基，#㈣基等等；及芳基^ 例如’苯基。§旨鍵結不可游離取代基之實例包括：燒^， 例如’酷酸根，丙酸根，丁酸根等等；及芳基，例如:苯 基物。然而’當包含芳基時’該聚合物可需要包括足量親 ^性取代基’因此，於任何生理上相關pH(自_)下，該 聚合物具有至少部份溶解性。 82937 -23 - 200404576 可作為該聚合物之不可游離纖維質聚合物實例包括：羥 丙基曱基醋酸纖維素，羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素: 甲基纖維素，幾乙基曱基纖維素，以基醋酸纖維素，幾 乙基乙基纖維素。 較佳（中性纖維質聚合物組為此等具雙性之聚合物。該 聚合物之實例包議基甲基纖維素及㈣醋酸纖： 素，其中相對於該聚合物上之其它重覆單位，具有甲基或 酷酸根取代基比該未經取代之邊基或幾丙基取代基還^得 多之纖維質重覆單位可構成疏水性部份。 較佳纖維質聚合物種類包含於生理上相關p Η下具至少部 份可游離性之聚合物，且包含至少一種可游離取代基，其 可以經醚键結或經酉旨鍵結。_結之可游離取代基實例包 括1酸，例如，酷酸，丙酸，苯甲酸，柳酸；垸氧基苯 甲酸’例如’乙乳基苯甲酸或丙氧基苯甲U氧基酞酸 《各種兴構物’例如’乙氧基酞酸及乙氧基異献酸；規氧 基於驗酸之各種異構物，例如，乙氧聽驗酸；錢甲酸 《各種異構物’例如’乙氧基峨淀甲酸等等；硫代幾酸， 例如，硫代醋酸；經取代苯氧基，例如，羥基苯氧基等等，· 胺’例如’胺基乙氧基，二乙胺基乙氧基，三甲胺基乙氧 基寺寺；磷酸根，例如，磷酸鹽乙氧基；磺酸根，例如， 績酸根乙氧基1鍵結之可游離取代基f例包括H 例如’琥ί白酸鹽，檸檬酸鹽，&酸鹽，對酜酸鹽，異酞酸 "偏苯二酸鹽，及吡啶二羧酸之各種異構物等等；硫代 羧鉍，例如，硫代琥酸鹽；經取代苯氧基，例如，胺基柳 82937 -24- 200404576 酸；胺，例如’中性或合成胺基酸，例如，丙胺酸或苯基 丙胺酸；磷酸根，例如，乙醯磷酸；績酸根，例如，乙醯 續酸。為了使經芳香族取代之聚合物亦具有所需之水溶 性’亦較佳使具充分親水性之基團（例如，羥丙基或羧酸官 月色基）與該聚合物連接該聚合物至少於可以游離任何可游 離基團之任何pH值下具水溶性。在某些情況下，該芳香族 取代基本身可以具可游離性，例如，酞酸根或偏苯三羧酸 根取代基。 於生理上相關pHs下具至少部份游離性之纖維質聚合物 實例包括：羥丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素，羥丙基甲基琥 珀纖維素，輕丙基乙酸琥珀酸纖維素，護乙基甲基破珀 故纖維素’輕乙基乙酸琥珀酸纖維素，經丙基甲基g太酸纖 維素，羥乙基甲基乙酸琥珀酸纖維素，羥乙基曱基乙酸酞 故纖維素’羧乙基纖維素，羧曱基纖維素，羧曱基乙基纖 維素，乙基羧甲基纖維素，乙酸酞酸纖維素，曱基乙酸酞 酸纖維素，乙基乙酸酞酸纖維素，羥丙基乙酸酞酸纖維素， 羚丙基甲基乙酸酞酸纖維素，羥丙基乙酸酞酸琥珀酸纖維 素，羥丙基甲基乙酸琥珀酸酯，羥丙基甲基琥珀酸酞酸纖 維素，丙酸酞酸纖維素，羥丙基丁酸酞酸纖維素，醋酸偏 苯二羧酸纖維素，甲基醋酸偏苯三羧酸纖維素，乙基醋酸 偏苯三羧酸纖維素，羥丙基醋酸偏苯三羧酸纖維素，羥丙 基甲基醋酸偏苯三羧酸纖維素，羥丙基醋酸偏苯三羧酸琥 珀I纖維素，丙偏苯三竣酸纖維素，丁酸偏苯三竣酸纖 維素，醋酸對酞酸纖維素，醋酸異酞酸纖維素，醋酸吡啶 82937 -25- 200404576 二羧酸纖維素’柳酸醋酸纖維素，羥丙基柳酸醋酸纖維素， 乙基苯甲酸醋酸纖維素，羧丙基乙基苯甲酸醋酸纖維素， 乙基酞酸醋酸纖維素，乙基菸鹼醋酸纖維素，乙基吡淀甲 酸醋酸纖維素。 具有親水性及疏水性部份，符合該雙性定義之纖維質聚 合物實例包括聚合物，例如，醋酸酞酸纖維素及醋酸偏苯 三羧酸纖維素’其中相對於不具有醋酸取代基或具有一或 多個游離性自太敌根或偏苯三叛酸取代基之纖維質重覆單 位，該具有一或多個醋酸根取代基之纖維質重覆單位具疏 水性。 纖維質可游離聚合物之更特佳亞組為此等兼具叛酸官能 性芳香族取代及烷基物取代物之聚合物，因此其具雙性。 該聚合物之實例包括醋酸酞酸纖維素，甲基醋酸酞酸纖維 素，乙基醋酸酞酸纖維素，羥丙基醋酸酞酸纖維素，羥丙 基甲基酞酸纖維素，羥丙基甲基醋酸酞酸纖維素，羥丙基 醋酸酞酸琥珀酸纖維素，丙酸酞酸纖維素，羥丙基丁酸酞 酸纖維素，醋酸偏苯三羧酸纖維素，甲基醋酸偏苯三羧酸 纖維素乙基醋故偏表二叛酸纖維素，龜丙基醋酸偏苯三 羧酸纖維素，羥丙基甲基醋酸偏苯三羧酸纖維素，羥丙基 醋酸偏苯三羧酸琥珀酸纖維素，丙酸偏苯三羧酸纖維素， 丁酸偏苯三羧酸纖維素，醋酸對酞酸纖維素，醋酸異酞酸 纖維素，醋酸吡啶二羧酸纖維素，柳酸醋酸纖維素，羥丙 基柳酸醋酸纖維素，乙基苯甲酸醋酸纖維素，羥丙基乙基 苯甲酸醋酸纖維素，乙基酞酸醋酸纖維素，乙基菸鹼酸醋 82937 -26 - 200404576 酸纖維素，乙基咐淀甲酸醋酸纖維素。 /纖維質可游離聚合物之另—種更特佳亞組為此等具有非 芳香族幾酸根取代基之聚合物。該聚合物之實例包括_ 基甲基醋酸琥轴酸纖維素，㈣基甲基琥轴酸纖維素，羥 丙基醋酸心酸纖維素’輕乙基甲基醋酸琥磁酸纖維素， 羥乙基甲基琥珀酸纖維素，冑乙基醋酸琥珀酸纖維素，羧 曱基乙基纖維素，在這些於生理上相關pHs下至少具部份游 離性之纖維質聚合物中，本發明者頃發現以下各物較佳： 理丙基甲基醋酸號㈣纖維素，幾丙基甲紐酸纖維素， 醋酸酞酸纖維素，醋酸偏苯三羧酸纖維素，羧甲基乙基纖 維素。最佳為羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素（hpmcas)。 另一種較佳聚合物種類由已中和之酸性聚合物組成。，，已 中牙之I性水合物係意指任何酸性聚合物之該"酸性部份，， 或”酸性取代基”重要部份已經被中和；亦即，其係以去質 子化 < 型式存在。”已中和之酸性纖維質聚合物，，係意指任 何纖維質”酸性聚合物，，之該”酸性部份"或，，酸性取代基，，重 要邯份已被’’中和"。"酸性聚合物"係意指具有大量酸性部份 之任何聚合物。通常，大量酸性部份可以是每克聚合物超 過或等於約0.1毫當量酸性部份。”酸性部份，，包括具充份酸 性之任何官能基，其與水接觸或溶於水中時，可至少局部 陡提供一個氫陽離子給水，因此可增加該氫離子濃度。此 足義包括任何官能基或”取代基”，如其名稱，當該官能基 與孩聚合物共價性連結時，其pKa小於約丨〇。上述說明文所 包括之官能基種類實例包括羧酸，硫代羧酸，磷酸根，酚 82937 -27- 200404576 系基團，及磺酸根。此種官能基可構成該聚合物之主要結 構（例如，就聚丙烯酸而言），但是，其更常與該母聚合物之 王鏈共價性連接，因此被稱為"取代基〃。在一般指定的美 國專利申請案系號第60/300,255號（2001年6月22日申請）中 有更詳細地描述已中和之酸性聚合物，該申請案之相關揭 示文併於本文供參考。 雖然已討論可適用於藉由本發明所形成之該分散物中之 特足聚合物，但是此種聚合物之摻合物亦適合。因此，該 名辭”濃度增強聚合物"係意指除了單一聚合物種類外，尚 包括各聚合物之換合物。 相對於存在於藉由本纟明形成之該喷霧乾I分散物中之 ^物用ϋ濃度增強聚合物之用量係取決於該藥物及 濃度增強聚合物，且藥物對聚合物之重要比可以自〇〇1至5 大不同’矣而，除了當該藥劑很低以外（例如，25毫克或更 小），在大邵份情況下，該藥物對聚合物之重量比較佳大於 〇.〇5，且小於2.5,通常於藥物對聚合物之重量比為1或較小 (或就某些藥物而言，甚至為Q2或較小）時，可發現藥物濃 度或相對生物可用率之增強作用。在該藥劑為約25毫克或 車乂 J^況下’孩藥物對聚合物之重量比可以明顯地小於 〇.〇5。通书，不管該劑量，藥物濃度或相對生物可用率增強 作用隨樂物對聚合物重量比之減少而增加。然@，由於維 持-錠劑’膠囊或懸浮液總質量低之實際限制，只要可獲 得令人：意的結果，通常較佳使用相當高的藥物對聚合： 可;亍到？人滿意的結果之該最大藥物：聚合物比隨著 82937 -28- 200404576 藥物與藥物之不同而不等，且最佳在如下述之活體外及/或 活體内溶解試驗内進行測定。 通常，為了使該藥物濃度或該藥物之相關生物可用率最 佳化，低藥物對聚合物比較佳。於低藥物對聚合物比下， 在溶液中可得到充份的濃度增強聚合物以確保可抑制該藥 物自溶液内產生沉澱作用或結晶作用，因此，該藥物之平 均濃度更高。就高藥物/聚合物比而言，不足夠的濃度增強 聚合物可以存在於溶液中，且藥物沉澱作用及結晶作用更 容易發生。然而，可以呈劑型使用之該濃度增強聚合物之 用量通常受限於可接受的該劑型之最大總質量。例如，當 較佳以口服方式投予至人類時，於低藥物/聚合物比下，對 毛單錠劑或膠囊之該較佳劑量之傳遞而言，該藥物及聚 合物之總質量可能令人不能接受地高。因此，通常必需使 用】於此等可以在特定劑型内產生最大藥物濃度或相關生 w用率之实物/聚合物比，才能在夠小的劑型（其可輕易傳 遞至使用環境）内得到充份的劑量。

很/又，句7¾ Ί F JTJ 相對於對照組合物’該濃度增強聚合物以足量存在於藉 由本發明所形成之該噴霧乾燥分散物内，因此可改良該藥 ^使用環境内之濃度^最低量時，相料僅使用未分 政头物之對昭私 丄 濃度… 形成之該組合物可得到 戶：：乍用。因A，該濃度增強聚合物係以足量存在， 使用環境投予該組合物時，相對於由等量結晶狀 '' ，但不含濃度增自聚合物之對照物，ΐ亥組合物可 82937 -29- 200404576 得到改良藥物濃度。 含該藥物及濃度增加聚合物之組合物可以使該已溶解藥 在活體外溶解試驗中得到增強濃度。已確定於活體外溶解 試驗内在MFD或PBS溶液内之已增強藥物濃度為活體内性 能及生物可用率之一項良好指示。適合的PBS溶液為一種已 經由Na〇H調整至pH 6.5之含20毫莫耳濃度Na2HP〇4，47毫 莫耳濃度KH2P〇4，87毫莫耳濃度NaCl及0.2毫莫耳濃度KC1 之水溶液。適合的MFD溶液為除了含7.3毫莫耳濃度牛績膽 酸鈉及1.4毫莫耳濃度1-棕櫚醯基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸 膽驗不同外，與P B S溶液相同之水溶液。特定言之，可藉由 添加一種本發明組合物至MFD或PBS溶液内，然後攪動以促 進溶解，進行溶解試驗。若全部該藥物已溶解於該組合物 内，則通常在此種試驗内，添加至該溶液内之該組合物用 量為可以產生至少約2倍（且較佳至少1 0倍）於僅該藥物在該 試驗溶液内之平衡溶解度之藥物濃度。為了證明又更高含 量之已溶解藥物濃度，必需添加又更大量該組合物至該試 驗溶液内。 藉由本發明所形成之該組合物一方面可得到MDC至少 1.25倍於含等量未分散藥物，但是不含該聚合物之對照組 合物之平衡濃度。換言之，若藉由該對照組合物所得到之 該平衡濃度為1微克/毫升，則本發明組合物可得到至少約 1.25微克/毫升之MDC。通常，該對照組合物僅為該未分散 藥物（一般而言，該結晶狀藥物僅呈其最具熱力學穩定性結 晶狀型式，或在該藥物之結晶狀型式係未知之情況下’該 82937 -30 - 200404576 對照物可以僅為該非晶形藥物）或該藥物加上相當於該試 驗組合物中該聚合物重量之惰性稀釋劑。使用本發明該組 合物得到之該藥物MDC較佳至少該2倍（且更佳至少約3倍） 於該對照組合物之平衡濃度。 或者’藉由本發明形成之該組合物可以介於導入該使用 環境時及導入該使用環境後約270分鐘之間之任何至少9〇 分鐘之時段在水性使用環境中得到AUC，亦即，其AUC至 少1.2 5倍於具等量未分散藥物之對照組合物之auc。於相 同時段下，本發明該組合物在水性使用環境中較佳可得到 AUC至少約2倍（且更佳至少約3倍）於如上述之對照組合物 之 AUC。 用以在水溶液中評估增強藥物濃度之一般活體外試驗之 進仃方法為（1)以攪拌添加足量對照組合物（通常僅為該藥 物）至該活體外試驗介質（通常為]^17][)或pBS溶液）内，使該 藥物得到平衡濃度；（2)以攪拌添加足量試驗組合物（例如， 涊藥物及聚合物）入同時試驗介質内，因此，若全部該藥物 已溶解，該藥物之理論濃度超過該藥物之平衡濃度至少2因 且車乂佳至V 1 0因數；（3)比較該試驗組合物在該試驗介 /貝内所測得MDC及/或水性濃度AUC無該對照組合物之平 衡濃度及/或該水性濃度AUC。在進行此種溶解試驗時，所 ”該忒骀組合物或對照組合物之用量為若全部該藥物溶 解時，可以使該藥物濃度至少2倍（且較佳至少1G倍）於該平 2濃度之用量。的確’就某些極不可溶藥物而言，為了確 ^已件到《錢Dc，必需使用一數量之試驗組合物，該數 82937 -31· 200404576 量為若全邵該藥物溶解時，可以使該藥物濃度1 〇 〇倍（或更 高）於該藥物之平衡濃度之數量。 —般而言’以時間為變數，測定該已溶解藥物濃度之方 去為抽取該試樣介質之樣品，並繪製該試驗介質中該藥物 ’辰度對時間之圖示’因此可確定該MDC。所取之該MDC為 在該試驗期間内所測定之已溶解藥物之最大值。計算該水 性濃度AUC之方法為在將該組合物導入該水性使用環境内 <時（時間等於零）與導致該使用環境後27〇分鐘（時間等於 270分鐘）之間任何9〇分鐘時段内統合該濃度對時間之曲 線。一般而言，當該組合物很快達其MDC(亦即，小於約30 分鐘）時，使用以計算Auc之該時間間隔為時間等於零至時 門寺毛9 0刀鐘。然而’若在上述任何9 〇分鐘時期内，組合 物 < 孩AUC符合本發明標準，則藉由本發明方法形成之該 組合物涵蓋在本發明範圍内。 為了避免會產生錯誤測定之大藥物微粒，可以過濾該試 驗溶液或使其經離心處理。一般而言，”已溶解藥物,,被視 為可通過0.4 5微米注射器遽器之材質，或者，經離心處理 後’仍可餘留在該上層澄清液内之材質。可使用丨3毫米， 0.45微米聚乙烯啶二氟注射器濾器（由Res⑽ (Eatontown，New Jersey)以品名 TITAN®出售）進行過濾。一 般而言，係在聚丙烯微離心機管内以13,〇〇〇 G進行離心處 理，費時60秒。可以使用其它類似過濾或離心處理法，並 可得到有用結果。例如，使用其它微濾器種類可得到比使 用上述濾器還更高或較低（±10-40%)之值，而且又可確認較 82937 -32 - 200404576 ，刀政物。已知該’’已溶解藥物’，之定義不只包括單體媒合 藥物刀子，而包括各式各樣的種類，例如，具有次微米大 小合物/藥物組合物，例如，藥物聚集體，聚合物與藥 物混合物之聚集體，微膠粒，聚合微膠粒，膠態顆粒或毫 微結晶，聚合物/藥物複合物，及存在於特定溶解試驗内之 该濾液或上層澄清液中之其它含此種藥物種類。 或者，當以口服方式對人類或其它動物投予本發明所形 成之汶組3物時，可以在該血液内之藥物濃度中得到之 AUC至少約丨.25倍於當投予具等量未分散藥物之對照組合 物所觀測之AUC。需注意此種組合物亦據稱具有約125之相 對生物可用率。為了加速投藥，可以使用投藥媒劑以投予 該劑量。該投藥媒劑較佳為水，但是亦可含有用以懸浮該 試驗或對照組合物之物質，其限制條件為這些物質並不會 溶解該組合物或改變活體内之藥物溶解性。當以口服方式 對人類或其它動物投予該組合物時，較佳可以在該血液内 之藥物濃度中得到之AUC至少約2倍（且更佳至少約3倍）於 當投丁含等ϊ未分散藥物之對照組合物所觀測之AUc。因 此，可以在活體外或活體内試驗（或兩者）内評估藉由本發明 所形成之該組合物。 可以使用構成此種測定之習用方法，在動物或人類身上 以活體内方式測試藥物在藉由本發明所形成該分散物中之 相對生物可用率。可以使用一種活體内試驗（例如，交叉研 究）測定與含藥物，但不含如上述聚合物之對照組合物比 較，含藥物及濃度增強聚合物之組合物是否可得到增強的 82937 -33 - 200404576 相對生物可用率。在一項活體内交叉研究中，將藥物及聚 合物之試驗組合物投予至半數試驗動物群，經適當時間洗 淨（例如，一週）後，將含有等量如同該試驗組合物中之藥 物，但是不含聚合物之對照組合物投予至相同實驗動物。 先後將該對照組合物及該試驗組合物投予至另一半該群動 物。測定該相對生物可用率之方法為該試群所測得之該血 液（血清或血漿）中之濃度對時間之AUC除以經由該對照組 合物提供之該血液中之AUC。較佳對各實驗動物測定該試 驗物/對照物之比，接著，平均該研究中全部實驗動物之各 該比。可藉由劃出沿著該縱座標（y轴）之該藥物之血清或血 漿濃度對沿著該橫座標（X軸）之時間之圖示進行AUC之活體 内測定。該AUCs之測定法為眾所熟知之程序，且在，例如， Welling，f,Pharmacokinetics Process and Mathematics，，’ ACS Monograph 185 (1986)中有描述。 組合物之製法 可藉由噴霧乾燥法製備該藥及濃度增強聚合物之分散 物，該方法可形成該呈非晶形態之藥物之主要部份（亦即至 少 60%)。通常在 Perry’s Chemical Engineers’ Handbook(第 6 版，1984年），第20-54頁至20_57頁中有描述喷霧乾燥法及 噴霧乾燥設備。有關喷霧乾燥法及設備之更詳細描述可參 閱丨’Atomization and Spray-Drying，!,50 Chem. Eng. Prog.

Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (第4版，1985年）。 當該藥物分散在該聚合物内時，由於其實質上非晶形， 82937 -34- 200404576 且貫、上均質性分佈遍及該聚合物，所以，一般而言，該 分散物具有其最大生物可用率及安定性。通常，該藥物之 水性濃度及相對生物可用率之增強作用隨該分散物均質程 度I增加而增加。因此，最佳為具有單一玻璃態化溫度（其 顯不具高度均質性）之分散物。 在居喷格乾燥法中，係使該藥物及一或多種濃度增強聚 合物落解在普通溶劑中。”普通”在文中係指該溶劑（其可以 是各該化合物之混合物）可溶解該藥物及該聚合物（群）。該 藥物及該聚合物皆已溶解後，可在在該噴霧乾燥裝置内藉 由蒸發作用快速移除該溶劑，形成實質上具均質性固體非 晶形分散物。在此種實質上均質性分散物中，該藥物係儘 可旎地均質性分散遍及該聚合物，且可被視為藥物已分散 在該聚合物内之固體溶液。通常該霧化小滴需要快速乾 燥，才能得到此種均質性分散物。對於快速乾燥之需要通 系已使其它人使用可產生極細緻小滴（例如，此等得自雙液 噴嘴或旋轉霧化器之小滴）之霧化構件。雖然可以使用此種 鉻化益得到固體非晶形分散物，本發明者頃發現使用壓力 噴嘴（其可產生平均小滴直徑為約50微米或較大之小滴，且 小於約10體積％該小滴具有小於10微米之直徑）具有許多優 點，而且又可充份快速地乾燥所得到之具實質上非晶形暨 貫貝上均免性之该固體分散物。當所形成該分散物可構成 藥物之聚體固體溶液時，該分散物可以在動力學上具安定 性，其意指該藥物在該聚合物内之濃度為其平衡值或在其 平衡值以下，或其可被視為一種過飽和固體溶液，其中該 82937 -35- 200404576 分散物聚合物（群）中之該藥物濃度高於其平衡值。 可藉由該噴霧乾燥法移除該溶劑。通常廣泛使用之該名 辭’’噴霧乾燥’’係指下述方法：在噴霧乾燥裝置内，將液體 混合物粉碎或很小的小滴（霧化作用），然後，自該混合物内 快速移除溶劑，該喷霧乾燥裝置内有一種可以使溶劑自該 小滴内蒸發之強烈驅動力。一般而言，產生用以蒸發溶劑 之此種強烈驅動力之方法為於該乾燥小滴之溫度下，在該 喷霧乾燥裝置内使該溶劑之分壓適切地維持在該溶劑之蒸 a壓以下。產生該強烈驅動力之步驟為（丨）於部份真空（例 如，0.01至0.50大氣壓）下在該噴霧乾燥裝置内維持該壓 力；（2)混合該液體小滴與溫熱乾燥氣體；或（3)步驟〇)及（2) 皆進行。此外，可藉由加熱該噴霧溶液提供至少一部份蒸 發溶劑所需之熱。 適用於噴霧乾燥之溶劑可以是任何有機化合物，其中該 藥物及聚合物可互溶。該溶劑較佳亦具揮發性，其滞點為 15〇°C或更小。此外，該溶劑應該具有相當低毒性，且可以 自該分散物内移除該溶劑，其可被移除至The Internati〇nai Coimmuee⑽Ha_nizatl〇n (ICH)所接受之程序。移除溶劑 至巧私度而要一種加工步驟，例如，該喷霧乾燥方法之後 進行《盤式乾燥步，驟。較佳溶劑包括醇類，例如，甲醇， 乙醇，正-丙醇，異-丙醇，丁醇；嗣類，例如，丙酮，甲基 乙基酮’甲基兴丁基酮；酯類，例如，醋酸乙酉旨，醋酸丙 知，及各種其它溶劑，例如，乙腈，二氯甲垸，甲苯，^，卜 三氯乙決。亦可以使用低揮發性溶劑，例如，二〒基乙酿 82937 • 36 - 200404576 胺或二甲基亞艰。亦可以使用溶劑之混合物（例如，5 〇 %甲 醇及50%丙自同），而且可以使用含水之混合物，其限制條件 為該聚合物及藥物具可以進行該喷霧乾燥法之充份可溶 性。 該具溶劑原料之組合物取決於該分散物中，該藥物對聚 合物之所要比，該藥物及聚合物在該溶劑内之溶解性。一 般而言，為了減少必需移除之溶劑總量以形成該固體非晶 形分散物，較佳儘可能在該具溶劑之原料内使用高合併藥 物及聚合物濃度’但其限制條件為該藥物及聚合物可溶解 於該溶劑内。因此，一般而言，該含溶劑原料之合併藥物 及聚合物濃度至少約0 · 1重量％，較佳至少約1重量〇/❶，且更 佳至少約10重量％。然而，亦可以使用含較低合併藥物及 聚合物濃度以形成適合之固體非晶形分散物。 可藉由壓力噴嘴霧化含該藥物及聚合物之含溶劑原料。 "壓力噴嘴”係意指可產生平均小滴直徑為50微米或較大之 小滴（小於約10體積％該小滴具約小於約1〇微米之大小）之 霧化構件。一般而言，適合大小及設計之壓力噴嘴為當該 喷療落液以所要速率泵吸經過該噴嘴時可產生大小範圍在 上逑範圍内之小滴。因此，例如，當想要傳遞400克/分鐘 <喷霧落液至PSD-1乾燥機時，必需選擇可符合該溶液之黏 度及’瓦速 < 噴嘴，才能得到該所要平均小滴大小。當以該 所要流率操作時，噴嘴太大會傳遞尺寸太大之小滴。在該 貪霧/合液〈黏度愈高之情況下，尤甚。太大之小滴會導致 乾^速率太慢，其會產生非均質性分散物，或，若仍呈流 82937 -37- 200404576 體狀，當其到達該噴霧乾燥之器壁時，該小滴可黏附（或塗 佈）於該乾燥器之器壁上，導致該所要產物之產率偏低或零 產率。在此種情況下，可增加該喷霧乾燥室之高度以增加 撞擊該乾燥室之器壁或收集圓錐體前，小滴可移動之最小 距離。此種改良的喷霧乾燥裝置可以使霧化構件產生較大 小滴。此種改良喷霧乾燥裝置在普遍承認的美國臨時申請 案第 60/354,080號（Attorney Docket PC23195) (2002年 2 月 1 曰 申請）中有描述，該申請案併於本文供參考。使用太小的嘴 嘴會產太小的小滴，或需要令人不接的高泵壓，才能得到 該所要流率，尤其就高黏度原料溶液而言。 大多數霧化器可以將該液體原料霧化成具各大小分饰之 小滴。可藉由幾種方法測定經由霧化構件產生的各小滴之 大小分佈，這些方法包括機械方法，例如，該熔蠟及凍結 滴液方法；電方法，例如，帶電金屬線及熱金屬線方法； 光學方法’例如，攝影法及光散射法。用以測定經由霧化 器產生之該小滴大小分佈之常用方法之一為使用購自

Malvern Instruments Ltd. (Framingham, Massachusetts)之Malvern Particle

Size Analyzer*。使用此種儀器測定小滴大小及小滴大小分佈之 各違原則的其它詳述可以在Lefebvre，Atomization and Sprays (1989)中可找到。 可以使用藉由小滴大小分析器獲得之資料測定該小滴之 幾種特性直徑。這些特性直徑之一為Diq，該直徑相當於構 成10%該含相等或較小直徑之小滴之總液體體積之小滴直 佐。換a之’若D! 〇等於1 0微米，則1 〇體積％該小滴之直徑 小於或等於10微米。因此，該霧化構件較佳可產生D1Q大於 -38- 82937 200404576 約10微米之小滴，其意指9()體積％該小滴之直徑大於約1〇 微米。此種要求可確保該已固化產物中之細粉數（亦即，直 徑小於10微米之顆粒）減至最低。Diq較佳大於約15微米，更 佳大於約20微米。 藉由務化構件產生之該小滴之另一項有用特性直徑為 以〇，該直徑相當於構成90%含相等或較直徑之小滴之總液 髂體積< 小滴直徑。換言之，若D9Q等於1〇〇微米，則9〇體 % /。族小滴之直徑小於或等於1 00微米。就使用本發明方法 製備貫貝上均質性暨實質上非晶形分散物而言，本發明者 頃發現D%應該小於約300微米，較佳小於25〇微米。若〇川 太高，則如上述該較大之小滴乾燥速率會太慢，其可產生 非均貝性为散物或’若仍然呈泥體狀，則當其到達該噴霧 乾燥器器壁時，該較大之小滴會黏附（或塗佈）於該乾燥器器 壁上。 另一項有用參數為”Span”，其定義為

Span - __^11 , 其中Dm為相當於構成50%該含相等或較小直徑之小滴之總 液體體積之小滴直徑，且Dm及D1Q如上述定義。Span(在本 技藝中有時候稱為Relatwe Span Fact0I^RSF)為顯示該滴 液大小分佈均勻性之無因次參數。一般而言，該Span愈低， 藉由该霧化構件製成之該小滴大小分佈愈窄，通常其接著 會使該已乾燥顆粒之顆粒大小分佈變窄，因此可改良流動 特性。藉由本發明該霧化構件製成之該小滴之Span小於約 3 ’更佳小於約2，且最佳小於約1.5。 82937 -39 - 200404576 在該噴霧乾燥器中所形成該固體分散物顆粒之大小通常 比藉由该霧化構件所製成之小滴還小。一般而言，該分散 物顆粒之特性直徑為該小滴特性直徑之約8〇%。因此，本 發明該方法一方面可產生平均直徑約4〇微米或較大之固體 非晶形分散物微粒，其中小於約10體積％該顆粒之大小低 於約8微米。 ί選擇用以形成均質性固體非晶形分散物之霧化構件 時，應該考慮幾項因素，其包括所要流率，最大可容許液 體壓力，及該含溶劑原料之黏性及表面張力。這些因素間 足關係及其對於小滴大小與小滴大小分体之影響為本技藝 所熟知。 如上述’該霧化構件之選擇係取決於所使用該噴霧乾燥 裝置之規模。就較小規模裝置（例如，每分鐘可噴灑約10-400 克含洛劑原料之該Niro PSD-1)而言，適合霧化器之實例包 括得自 Spraying SyStems (Wheaton，Illin〇ls)之該 及 τχ 噴 霧乾燥噴嘴系列；得自 Delavan LTV (Wldnes，Cheshire，

England)之该 WG 系列；及得自 DUSen Schlick GmbH (Untersiemau，Germany)之該121型噴嘴。就較大規模裝置（例 士母】時了貪灑約25-600公斤含溶劑原料之該Niro psd-4) 而吕’霧化器之實例包括得自Deiavan LTv之該SDX及SDX III喷嘴。 在4多種情況下’係利用壓力將該含溶劑原料傳遞至該 霧化構件内。可藉由下述因素決定所需壓力：該霧化器之 设计，涿噴嘴孔之大小，該含溶劑原料之黏性及其它特性， 82937 -40- 200404576 該所要小滴大小及大小分佈。一般而言，原料壓力範圍應 該自2至200大氣壓或更高，更佳為4至150大氣壓。 所選擇該乾燥氣體之溫度及流率可以將用以乾燥該含溶 劑原料之足夠熱傳遞至該乾燥室，同時在該小滴撞擊該噴 霧乾燥裝置之器壁前，使其有充份的滯留時間可固化。一 般而言，該含溶劑原料之饋給率愈高，該乾燥氣體之溫度 及/或流率愈高。通常，於該噴霧乾燥器入口處之該乾燥氣 體之溫度至少約60°C，且小於約300。(：。 該小滴之大表面對體積比及蒸發溶劑之大驅動力可以使 該小滴快速固化。其固化時間應該小於約2〇秒，較佳小於 約10秒，且更佳小於1秒。該快速固化作用通常對於形成不 需分離成冨藥物及富聚合物相之具均勻，均質性分散物而 口很重要。如上述，為了強化濃度及生物可用率之增強作 用，通常需要儘可能得到均質性分散物。 固化後，一般而言，該固體粉末會停留在該噴霧乾燥室 約5至60秒，然後進一步自該固體粉末内蒸發溶劑。當離開 孩乾燥器時，該固體分散物之最終溶劑含量應該很低，因 為該分散物中之溶劑可降低該分散物之玻璃態化溫度，有 助於使其動力學上不安定性。此可導致相分離或甚至使該 藥物在該分散物中產生結晶作用，與均質性固體非晶形分 散物比較，其可明顯減少所得到該濃度增強作用。通常， 當離開該喷霧乾燥室時’該分散物之溶劑含量應該小於約 1〇重量％，且較佳小於約3重量％，最佳小於約i重量％。如 上述’可以使用彳㈣加王步驟（例如，盤式乾燥法）移除該溶 82937 -41 - 200404576 劑至該含量。 賦形劑及劑型 雖然存在於該固體非晶形分散物中之該主要成份僅為該 藥物及該濃度增強聚合物，但是該分散物亦可包含可改良 該分散物之性能，處理性或加工性之其它賦形劑。一旦形 成時，該分散物可視需要與其它賦形劑混合以便將該組合 物調製成錠劑，膠囊，塞劑，懸浮液，用於懸浮液之散劑， 乳劑，經皮貼劑，貯劑及諸如此類。可以以本質上不會實 質改變該藥物之任何方式添加該分散物至其它劑型成分 内。可以自該分散物内分離該賦形劑，及/或該分散物可包 含該賦形劑。 通常可以在習知用途方面使用下述賦形劑，例如，表面 活化劑，pH改質劑，填劑，基質，複合劑，增溶劑，色素， 潤滑劑，助滑劑，調味劑及諸如此類，且其常用量並不會 不利影響該組合物之性質。見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences(第 18版，1990年）。 一種很有用的賦形劑種類為表面活化劑，其含量較佳自〇 至10重量％。適合的表面活化劑包括脂肪酸及磺酸烷酯； 商用表面活化劑，例如，氯芊烷胺HYAMINE® 1622，得自 Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey);二辛基續酸基琥 J白酸納 (DOCUSATE SODIUM，得自 Mallinckrodt Spec. Chem·，St. Louis，Missouri);聚氧乙缔山梨糖醇脂肪酸酯 (TWEEN®，得自 ICI Americas Inc” Wilmington Delaware; LIPOSORB® 〇-20，得自 Lipochem Inc.，Patterson New Jersey; 82937 -42- 200404576 CAPMUL P〇E-〇 ’ 得自 Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin); 及天然表面活化劑，例如，牛磺膽酸鈉，^棕櫚醯基油 酿基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼，卵磷脂，及其它磷脂，甘油單 §旨及二酸g旨。最好可使用此種物質以經由，例如，加速 濕潤作用增加溶解速率，或相反，增加該藥物自該劑型釋 放之速率。 添加pH改質劑（例如，酸，鹼，或緩衝劑）能有效阻礙該 組合物（例如，酸，例如，檸檬酸或琥珀酸，其中該濃度增 強聚合物具陰離子性）之溶解，或增加該組合物（例如，鹼， 例如，醋酸鈉或胺，其中該聚合物具陽離子性）之溶解速率。 亦可以添加習用基質，複合劑，增溶劑，填料，分解劑 (dismtegrants)或結合劑作為該組合物本身的一部份，或藉 由濕或機械或其它方法進行粒化添加。這些物質可以估該 組合物之至多90重量％。 基質，填料，或稀釋劑之實例包括乳糖，甘露醇，木糖 醇，微晶狀纖維素，二鹼磷酸鈣（無水及二水合物）及澱粉。 刀解力彳之貝例包括殿粉髮基乙酸鋼，藻酸鈉，叛基甲基 纖維素♦ m維素，交聯基纖維錢，及聚乙缔 心各酮之交聯型式，例如，此等以品名cr〇sp〇vid〇ne(得 自BASF Corporation)出售之商品。 結合劑之實例包括曱基纖維素，微晶狀纖維素，澱粉， 及樹膠（例如，瓜耳樹膠及黃蓍膠 潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣’硬脂酸。 防腐劑之實例包括亞硫酸鹽（抗氧化劑），氯芊烷銨，對羥 82937 -43 - 200404576 基苯子酸甲酿，對録苯？酸丙s旨，»及苯甲酸納。 兮懸浮劑或增稠劑之實例包括黃酸樹膠，㈣，瓜耳樹膠 邊酸納’羧甲基纖維素’幾甲基纖維相，f基纖維素， 禮丙基甲基纖維素，聚丙缔酸，碎膠，碎酸銘，梦酸錢， 二氧化鈦。 抗結塊劑或填料之實例包括氧化矽及乳糖。 增溶劑之實例包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇。 可以使用在本發明組合物中之其它w用賦形劑包括此等 在本技藝中已熟知之賦形劑。通常，在習知用途方面，可 使用下述賦形费】，例如’色素’潤滑劑，調味劑及諸如此 類，且其—般用i並不會不利影響該組合物之性質。 可藉由多種方法傳遞本發明組合物，這些方法包括口 服’鼻内投予，直腸投予，陰道投予，皮下投予，靜脈投 予，肺投予方式。一般而纟，較佳為口服方式。 亦可以以適於投藥之多種劑型使用本發明組合物。劑型 之實例為可無水口服或藉由添加水重組口服之散劑或顆 粒’或可形成糊劑’漿體’懸浮液或溶液之其它液體；錠 戶|J，膠囊，^微t，丸劑。各種添加物可以與本發明該組 合物一起混合，磨碎，或粒化以形成適於此種劑型之物質。 可以將本發明該姐合物調製成各種型式，因此，其可以 呈顆粒之液媒劑懸浮液型式傳遞。可以於製備時將此種懸 浮液調製成液體或糊狀物，或可被調製成一種乾散劑，於 稍後在口服前可配合液體（通常為水）使用。可講成懸浮液之 此種散劑通常稱為小藥囊或適於組成之口服散劑(0PC)。可 82937 -44 - 200404576 藉由任何已知程序調製及重組此種劑型。最簡單的方法為 將該劑型調製成乾散劑，其可僅藉由添加水並攪拌而重 組。或者，可以將該劑型調製成液體散劑及乾散劑，可以 合併並擾拌這兩種散劑以形成該口服懸浮液。在又另一， 具體實例中，可以將該劑型調製成兩種散劑，然後藉由首 先添加水至其中一種散劑以形成溶液，接著以攪動使第二 種散劑與該溶液合併以形成該懸浮液。 通常’該藥物之懸浮液較佳可調製成適於以該無水狀態 長時間貯存之型式，因為其可增進該藥物之化學及物理安 定性。 可以使用本發明組合物以治療可藉由投予藥物治療之任 何疾症0 實例1 可以如下述使用壓力喷嘴，藉由噴霧乾燥方法製備該水 溶性差之藥物4[(3,5-雙-三氟甲基苄基）-甲氧基羰基-胺 基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（藥物 1)及該雙性聚合物羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素（HPMCAS) 之固體非晶形分散物多微粒。在丙酮溶劑内，使藥物1與中 等細度之HPMCAS(經由Shin Etsu製備之AQUOT-MF)—起 混合，形成一種含2.5重量％藥物1，7.5重量％ HPMCAS，90 重量％丙酮之原料溶液。可藉由迥壓齒輪泵（Z_Drive 2〇〇〇， 得自 Zenith，Inc. of Sanford，North Carolina)泵抽該原料溶液 至具液體原料程序容器及圖3所示該壓力喷嘴種類（Model SK 71-16 ’ 得自 Spraying Systems，Inc.)之 Niro PSD-1 82937 -45 - 200404576

Spray Dryer。可使用]vialvern Particle Size Analyzer測定藉由 该壓力噴嘴製成該小滴大小，其結果如下··該平均小滴直 彼為125微米’ d1q為64微米，D5Q為110微米，d9()為206微米， 且 Span為 1.3。 該乾燥器亦配備9英寸乾燥室，該增設之乾燥室可增加該 乾燥器乾燥室之長度及體積。該附加的長度可增加該乾燥 器内之該顆粒滯留時間。該乾燥器亦配備用以將該乾燥氣 體導入该乾爍室内之氣體分散裝置。該氣體分散裝置由與 孩乾燥室（約0.8公尺直徑）之内部同延伸之片狀物組成，且 具有多個1.7毫米穿孔，這些穿孔佔該片狀物表面積之約 1%。除了於該擴散器片中央〇·2公尺處之穿孔密度為該擴散 αα片外4中之牙孔法、度之約2 5 %不同外，該穿孔係均勻分 佈在該片狀物上。該擴散器片之使用可以使乾燥氣體有計 劃地管塞流經該乾燥室，並激烈地降低該噴霧乾燥器内之 產物再循環。在操作期間，可排列該壓力噴嘴，使其可以 經该氣體分散器片沖洗。於19 atm壓力（262 psig)下以每分 鐘180克之速率將該噴霧溶液泵抽至該噴霧乾燥器内。於 130 C入口溫度下，將氮乾燥氣體傳遞至該分散器片。於51 ±4°C溫度下，使該蒸發溶劑及乾燥氣體離開該乾燥在旋風 收集器内收集藉由本方法形成之該分散物，然後在溶劑盤 式乾燥器内使其乾燥，其步驟為將該已噴霧乾燥顆粒散佈 在襯聚乙烯之盤上，其散佈深度不超過i公分，然後於4〇。〇 下使其乾燥25小時。乾燥後，該固體分散物含25重量％藥 物1 〇 -46 - 82937 200404576 對照物1 (Cl)由藥物1及HPMCAS-MF之固體非晶形分散 物組成，然而其係藉由在配備圖2所示Niro雙液外混合喷霧 噴嘴型之相同Niro PSD-1乾燥器内進行喷霧乾燥所製成。 實例1及對照物1之該噴霧乾燥條件及原料組成摘述在表1 内0 表1 藥物 聚合物 溶劑 喷嘴 質量 質量 質量 壓力 饋給率 τιη T〇ut 實例號 (克） (克） (克） 噴嘴型 (psi-atm) (克/分鐘） (°C) (°C) 1 138 416 991 SK 79-16 262/19 180 103 51 C1 24 72 855 Niro 42/4 190 135 50 _ 2-液 分析實例1之試樣以測定該分散物之結晶度。首先，使用 AXS D8 Advance PXRD測定裝置（Bruker，Inc. of Madison， Wisconsin)對實例1進行粉末X-射線繞射（PXRD)分析。該分 析顯示該繞射圖中並沒有晶態尖峰，其表示該分散物中之 該藥物幾乎完全非晶形。 在溶解試驗中證明藉由實例1該方法製成之該分散物之 濃度增強程度。就本試驗而言，將含7.2毫克該實例1分散 物之試樣以兩份之型式添加至微離心管内。將該離心管放 在37°C溫度控制室（其滲透壓為290毫滲/公斤）内，然後添加 pH 6.5之1.8毫升PBS。使用旋渦混合物混合該試樣約60秒。 於37°C下以13,000 G使該試樣經離心處理，費時1分鐘。然 後採集所形成上層澄清液作為試樣，並以1:6之體積比經甲 82937 47- 200404576 醇稀釋’然後使用Waters Symmetry C8 Column及由15% (0.2% H3P〇4)/85%甲醇組成之流動相，於256毫微米之uv吸 光度下，藉由高效液相層析法（HPLC)分析。在該旋渦混合 器上混合該離心管之内容物，並於37°C下，使其未受干擾 地靜置’直到採取下一個試樣為止。於第4，1〇，2〇，4〇， 90 ’ 1200为$里時收集該試樣，並計算各已經過時間之該 AUC。使用該相间 U &序僅測試對照物1及結晶狀藥物1。其 結果如表2所示。

82937 -48 - 200404576 使用這些試樣中所得到之該藥物濃度以測定前99分鐘内 該藥物之最大濃度（Cmax9〇)及前9 0分鐘内該藥物濃度對時間 之曲線下之面積（AUQq)。其結果如表3所示。這些資料顯 示該實例1之分散物所提供之Cmax9Q比該結晶狀對照物之 (：—大717倍，且該八1^9〇比該結晶狀對照物之八1；(：9()大67〇 倍。該資料亦顯示使用該壓力喷嘴製成之該實例1分散物之 濃度增強度實質上等於使用雙液噴嘴製成之該對照物i分 散物之濃度增強度。 表3 試樣 Cmax90 ----I auc9〇 ——— (微克/毫升） (分鐘•微克/毫并、 實例1 717 ---- 59,000 對照物C1 711 56,500 結晶狀藥物1 <1 <88 藉由使用 LA-910 partlcie Slze Analyzer (Horiba Co. 〇f

Irvme，CaHfonna)對各乾固體分散物進行光散射分析以測 定實例1該分散物及對照物C1該分散物之顆粒大小分佈。圖 4為實例1及對照物C1之體積頻率（％)對顆粒直徑（微米）之 圖示。自這些資料可計算該平均顆粒直徑(該曲線之尖峰) 及該細粉百分比(直徑小於約1〇微米之該曲線下之面積除 以該曲線下之總面積），且其概述在表4中。這些資料顯示 精由壓力贺嘴（實例1)形成，…/爹_ 雙液噴嘴(對照物Cl)形成之該分散物顆粒平均直徑大 倍。此外’相對於對照物〇1，實例】該分散物中之細粉數 82937 -49 - 200404576 減少超過90%。 表4 試樣 平均顆粒 直徑小於1 〇微米之顆粒（0/0) 直徑（微米） 實例1 53 2.9 對照—物c 1 15 42 使用以下程序測定實例1該分散物之體積及tapped比容。 將一種實例1該分散物之試樣倒入1 〇〇毫升量筒内，已測定 其容器重，並記錄該試樣之體積及重量。該體積除以該重 量得到4.8毫升/克之總體比容。接著，使用Vankel輕拍密度 儀器（50-1200型）輕拍含該分散物之量筒。該輕拍體積除以 該分散物之相同重量得到3.1毫升/克之輕拍比容。使用該對 照物C1分散物進行類似試驗。表5所述結果表示使用該壓力 喷嘴（實例1)製成之該分散物之比容（總體及輕拍）比使用雙 液喷嘴（對照物C1)製成之分散物之比容低。該較低比較可 改良該分散物之流動特性。 表5 — 試樣 總體比容 (毫升/克） — 輕拍比容 (毫升/克） 實例1 4.8 3.1 對照物C1 5.7 3.3 實例2-3 除了使用得自Spray Systems，Inc.及表6所示之喷霧乾燥 82937 -50- 200404576 條件不同外，如實例1所述製備含25重量％藥物1及HPMCAS 之喷霧乾燥分散物。 表6 藥物 聚合物 溶劑 噴嘴 質量 質量 質量 壓力 饋給率 Tm Tout 實例號 (克） (克） (克） 噴嘴型 (psi-atm) (克/分鐘） CC) (°C) 2 150 450 5400 SK 76-16 190/14 204 105 45 3 150 450 5400 SK7M6 97/7.6 205 107 44 如實例1所述，測定實例2及3該分散物之性質。其結果與 實例1及對照物C1之結果一起摘述在表7中，並以圖表方式 表示在圖4中，且表示與使用雙液噴嘴（對照物C1)製成之該 分散物比較，使用壓力喷嘴（實例1至3)製成之該分散物具有 很大的顆粒直徑，且實質上沒有細粉，且其可得到實質上 相等的溶解性能。此外，實例1 -3該分散物之比容比對照物 C1之比容還低，因此可改良流動特性。 表7 auc9〇 平均顆粒 直徑<10微 Cmax90 (分鐘•微克/ 直徑 米之顆粒 比容(毫升/克） 實例號 (微克/毫升) 毫升） (微米） (%) 總體 輕拍 1 717 59,000 53 2.9 4.8 3.1 2 470 60,200 63 3.5 5.1 3.1 3 730 57,300 89 1.5 5.1 3.2 Cl 711 56,500 15 42 5.7 3.3 -51 - 82937 200404576 實例4 除了使用含5重量％水之丙酮溶劑混合物，及表8所示之 條件不同外，如實例1，藉由SK 80-16壓力噴嘴（Spraying systems，Inc.)製備含該低水溶性藥物5-氯-1 Η-吲嗓-2-幾酸 [(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯啶-1-基H2R)-羥基-3-氧 丙基]醯胺（藥物2)及HPMCAS之固體非晶形分散物。實例4 該分散物含50重量％藥物2。 使用圖2所示Nii*o雙液外混合喷霧噴嘴型使由藥物2及 HPMCAS組成之對照物C2 (C2)經喷霧乾燥，且該C2含50重 量％藥物。該喷霧條件及原料組成如表8所示。 表8 藥物 聚合物 溶劑 喷嘴 質量 質量 質量 壓力 饋給率 Tin T〇ut 實例號 (克） (克） (克） 噴嘴型 (psi-atm) (克/分鐘） (V) (°C) 4 200 200 2263 SK 80-16 145/11 165 110 44 C2 250 250 2831 Niro 39/3.7 180 113 43 2-液 除了下述不同外，如實例1所述，測定實例4及對照物C2 該分散物之溶解性及物理性質。為了測定濃度增強作用， 必需添加足量該分散物至該微離心管内，致使該濃度為 2000微克/毫升，其限制條件為全部該藥物已溶解。藉由 HPLC(其吸光度於 297 毫微米（Hewlett Packard 1100 HPLC， 2〇汁3又38(：18柱，35%乙腈/65%只2〇)）分析試樣。亦測定僅 含結晶狀藥物2 (CD2)之對照物之相同性質。 82937 -52 - 200404576

這些試驗之結果摘述在表9内，並以圖表方式表示在圖5 中，且其表示使用該壓力噴嘴（實例4)製成之該分散物比使 用雙液喷嘴（對照物C2)製成之該分散物具有較大平均顆粒 直徑及較少細粉。圖5為實例4及對照物C2該分散物之體積 頻率對顆粒直徑之圖示。實例4該分散物之溶解性能比使用 雙液噴嘴製成之該C2分散物之溶解性能稍佳。實例4該分散 物所得到之C max9 0 為該結晶狀對照物之C max90 4.9倍，且 AUC9Q為該結晶狀對照物AUC9Q之4.1倍。該實例4分散物之 比容亦比該結晶狀對照物之比容還低。 表9 — 試樣 Cmax90 (微克/毫升) auc9〇 (分鐘•微克/ 毫升） 平均 顆粒直徑 (微米） 直徑<10微 米之顆粒 (%) 比容(毫升/克） 總體 輕拍 實例4 730 52,200 70 2.4 4.2 3.0 C2 580 49,600 20 17 5.0 3.2 CD2 149 12,800 __ _一 實例5 除了該噴霧乾燥器為不具有擴增室或氣體擴散器片之標 準Niro PSD-1喷霧乾燥器不同外，使用如表10所示條件，如 實例4，使用WG-256壓力喷嘴型（Delavan LTV)製備含50重 量％藥物2及HPMCAS之固體非晶形分散物。 使用如表10所示之噴霧條件及原料組成，在如同實例5 之乾燥器内使由含50重量％藥物2及HPMCAS之固體分散物 之多微粒組成之對照物C3 (C3)經Niro雙液外混合喷霧噴嘴 -53 - 82937 200404576 喷霧乾燥。 表10 藥物 聚合物 溶劑 噴嘴 質量 質量 質量 壓力 饋給率 Tm T〇ut I 實例號 (克） (克） (克） 噴嘴型 (psi-atm) (克/分鐘） (°C) rcJ 1 3 75 75 850 WG-256 100/7.8 195 108 TJ C3 250 250 2231 Niro 30/3 180 113 2-液 π =aa—saaaaaaaeaa 17 r"' — 如實例4之方法測定實例5及對照物C3該分散物之溶解性 及物理性質。這些試驗之結果摘述在表11中，並以圖表方 式表示在圖6中，且其表示使用該壓力噴嘴（實例製成之該 分散物比使用雙液噴嘴（對照物C3)製成之該分散物具有大 很多的平均顆粒直徑及少很多的細粉。圖6是實例5及對照 物C3凛刀政物之體積頻率對顆粒直徑之圖示。實例$該分散 物《备解性能實質上與使用雙液噴嘴製成之該分散物相 5貫例5居刀政物所得到之c_9〇為該結晶狀對照物（cd2) <〇11^9()之4.2倍，且其八1；(：9〇為該結晶狀對照物之八1^^9〇之 4.0 倍。 AIJC90 平均 直徑<10微 (分鐘•微克 顆粒直徑 米之顆粒 ) (微米） (%) 152 1.2 ^2^000 38 18 —^12,800 _ 試樣 實例5 82937 -54- 200404576 實例6 除了該噴霧乾燥器為不具有擴增室或氣體供應片之標準 Niro PSD-1喷霧乾燥器不同外，於表12所示條件下，使用如 實例1之WG-256壓力喷嘴型製備含25重量％藥物1及 HPMCAS之固體非晶形分散物。 使用如實例6之相同乾燥器，利用Niro雙液外混合噴霧喷 嘴，使由含25重量％藥物1及HPMCAS之固體分散物組成之 對照物C4 (C4)經噴霧乾燥。該喷霧條件及原料組成如表12 所示。 表12 藥物 聚合物 溶劑 噴嘴 質量 質量 質量 壓力 饋給率 Tm T〇ut 實例號 (克） (克） (克） 噴嘴型 (psi-atm) (克/分鐘） (°c) (°C) 6 10 30 360 WG-256 58/4.9 115 135 C4 8 24 288 Niro 35/3.4 150 135 50 _ 2-液

如實例1之方法，測定實例6及對照物C4該分散物之溶解 性及物理性質。這些試驗之結果摘述在表13中，且以解表 方式表示在圖7中，且其表示使用該壓力噴嘴（實例6)製成之 該分散物比使用雙液噴嘴（對照物C4)製成之該分散物具有 更大平均顆粒直徑及明顯減少之細粉比例。圖7為實例6及 對照物C4之體積頻率對顆粒直徑之圖示。實例6該分散物之 溶解性能與使用雙液噴嘴製成之該分散物之溶解性能大約 相同，但是其C max90比吾亥 結晶狀對照物藥物1 (CD1)單獨大 82937 -55 - 200404576 709倍，且其AUC9〇比該結晶狀對照物之AUC%大611倍。 表13 試樣 Cnxax90 (微克/毫升） auc9〇 (分鐘•微克 _ /毫升） 平均 顆粒直徑 (微米） 直徑<10微 米之顆粒 (%) 實例6 709 53,800 107 1.5 C4 625 55,400 15 34 CD1 ^' - <1 <88 ^-—-- - 嶋 文中使用已在如述專利說明書中採用之各該名辭及辭作 作為說明用而非限制用，且在使用此種名辭及辭句時並無 思排除所表示各該特性及說明或其部份之同等物，已知本 無明〈範圍僅藉由以下中請專利範圍界定並限制。 【圖式簡單說明】 噴 示 圖1為先前技藝噴霧乾燥裝 圖2為可霧化含溶劑原料以 置之橫截面圖。 一般雙液噴霧噴嘴之圖式 圖 圖 霧 3為可噴灑含溶制料之壓力喷嘴之圖式 4 - 7為顯示比較使用雜 又履貪p角及各種壓力喷嘴所製成 乾燥藥物分散物之+ pE| I ， 中間顆粒大小及顆粒大小分佈之圖 圖式代表符號說明 10 一般噴霧乾燥裝置 2〇 乾燥室 21 乾燥室頂部 22 收集圓錐體 23 出口 82937 -56 - 200404576 26 連接導管 28 旋風分離器 29 收集容器 30 霧化器 32 含溶劑之原料 36 霧化氣體 82937 -57-

Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍： 1 · -種製備醫藥組合物之方法，纟包括以下步驟： (a) 形成種含藥物，濃度增強聚合物及溶劑之原料 溶液； (b) 將孩原料溶液導至噴霧乾燥裝置内，該裝置包含 乾燥罜，在該乾燥室内將該原料溶液霧化成小滴 4務化構件，用以乾燥該小滴之加熱乾燥氣體 源’及乾燥產物收集構件； (c) 在藏乾燥室内藉由該霧化構件將該原料溶液霧化 成小滴’該小滴之平均直徑為至少5〇微米，且其 Dio為至少10微米； (d) 以該加熱乾燥氣體接觸該小滴，形成含該藥物及 該濃度增強聚合物之固體非晶形分散物之微 粒；及 (e) 收集該微粒 其中該濃度增強聚合物以足量存在於該溶液内，因此相 對於本質上僅由等量該藥物組成之對照組合物而言，該 固體非晶形分散物可提供該藥物在使用環境中之濃度 增強作用。 & 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該小滴之化妨小 於3 〇 3.根據申請專利範圍第之方法，其中該分散物中之該 藥物實質上非晶形，且該分散物實質上為均質。μ 4·根據申請專利範圍第！項之方法，纟中該組合物可提供 82937 200404576 (a) 該藥物在该使用％境内之最大濃度，其係為該對照 組合物所提供該藥物濃度之至少1.25倍；或 (b) 自導入該使用環境時至導入後約270分鐘，在該使用 環境中任何90分鐘時段之濃度對時間曲線下之面積 為該對照組合物之面積之至少約1.2 5倍。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該組合物可提供 該藥物之相對生物可用率為該對照組合物之相對生物 可用率之至少1.25倍。 6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該濃度增強聚合 物係選自由以下所組成之群組：可游離纖維質聚合物， 非游離纖維質聚合物，可游離非纖維質聚合物，非游離 非纖維質聚合物，已中和之酸性聚合物及其摻合物。 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中該聚合物係選自 由以下所組成之群組：羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維 素’羧甲基乙基纖維素，羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維 素’羥丙基甲基酞酸纖維素，醋酸酞酸纖維素，醋酸偏 苯三羧酸纖維素，具有至少一部份其重覆單位呈已水解 型式之聚乙缔醇’聚乙烯咕p各酉同，聚魏亞烴及其掺合物。 8，根據申請專利範圍第1項之方法，其中該藥物係選自以 下所組成之群組··抗咼血壓劑，抗焦慮劑，抗凝塊劑， 抗痙攣劑’降血糖劑’解除充血劑，抗組織胺，止咳劑， 防止惡性腫瘤劑’点-阻斷劑，抗發炎劑，精神抑制劑， 認知增強劑，抗動脈粥瘤硬化劑，膽固醇降低劑，抗肥 胖劑’自體免疫障礙劑’抗陽萎劑，抗細菌劑及抗真菌 82937 200404576 劑，安眠藥，抗帕金森氏症劑，抗阿滋海默氏症，抗生 素，抗抑鬱劑，抗病毒劑，肝醣磷解酶抑制劑，膽固醇 酯轉移蛋白質抑制劑。 9.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該藥物係選自以 下所組成之群組：•羥基_3_{甲氧基 曱基胺基}-3-氧基-；[-(苯基甲基）丙基_1H•吲哚_2•羧醯 胺及5_氯-1H_吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基气2R)-羥基 -3_((3R，4S)-二羥基_P比咯啶小基）-3_氧基丙基]酿胺； [2R，4S]-4-[乙醯基·(3,5_雙-三氟甲基-苄基 >胺基]_2•乙 基-6 -二氟甲基_3,4-二氫-2Η-喳淋-1_幾酸異丙醋， [2R，4S]4-[(3,5-雙·三氟甲基-芊基）_甲氧基羰基·胺 基]-2-乙基-6-二氟甲基-3,4-二氫_2H-p奎淋·1_瘦酸乙酉旨 及[2R，4S]4-[(3,5_雙-三氟甲基-苄基）_甲氧基羰基一胺 基]-2-乙基-6-三氟甲基_3,4·二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙 1 〇.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該霧化構件為壓 力噴嘴，其可於約2至約200 atm壓力下霧化該原料溶 液。 11. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該裝置入口處之 該乾燥氣體之溫度為約60。至約300°C。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中於該裝置出口處 之該乾燥氣體之溫度為約0。至約l〇〇°C。 13 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該微粒之平均直 徑為至少40微米，且少於1〇體積％該微粒具有小於約8 82937 200404576 微米之直徑。 14. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中至少80體積％該 微粒具有大於10微米之直徑。 15. —種根據申請專利範圍第1-14項任一項之方法製成之 產物。 82937