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TW200404531A - Synergistic combinations - Google Patents

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TW200404531A
TW200404531A TW092122363A TW92122363A TW200404531A TW 200404531 A TW200404531 A TW 200404531A TW 092122363 A TW092122363 A TW 092122363A TW 92122363 A TW92122363 A TW 92122363A TW 200404531 A TW200404531 A TW 200404531A
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TW
Taiwan
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methyl
acid
pain
group
combination
Prior art date
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TW092122363A
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English (en)
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Mark John Field
Richard Griffith Williams
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Description

200404531 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於『2·^配B减咖以爪^ 0配位體與cGMP PDEV (，PDEV)抑制劑之 組合’特別是顯示協同作用者， 一 、、、、 ^ 符力J疋關於疼痛及相關病 症之治病、預防或姑息治療。 【先前技術】 α-2- 5配位體可被定羞a备、强毯 我為$ k擇性地置換得自豬腦膜之3 H- 加=潘亭之化合物，這顯示與電壓選通舞通道之心2_5㈣） 亞單位之高親和力交互作用。^^配位體亦包括不會置換 3H-加巴潘亭之化合物’但結構上類似會置換之化合物，並 可被預期會在與3H-加巴潘亭稍微不同之位置上結合α_2_5 , 或可結合至人類腦部α_2·6，但非豬a_2_d。其亦可被稱為 GABA類似物。 α冬δ配位體已被描述關於許多適應徵。最有名之…厶$配 位體，加巴潘亭（NEURONTIN®)，1-(胺基甲基）_環己基醋酸， 係首先被描述於專利文獻中，在包含US4〇24175之專利族群 内。此化合物係被許可用於治療癲癇與神經病原性疼痛。 弟一種α-2- 5配位體，晋瑞加巴林&regabaiin)，⑸令)冰胺基_ 3-(2-甲基丙基）丁酸，係被描述於歐洲專利申請案公報案號 EP641330中’作為可用於治療癲癇之抗搐搦治療藥品，及在 EP0934061中，用於治療疼痛。 再者，WO0128978係描述一系列α-2- (5配位體，特別是下文 描繪之（1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并ρ·2·0]庚-3-基）-醋酸： 86470 200404531
最近，國際專利申請案號PCT/IB02/01146 (在本發明之優先 權日期時尚未公告）並已被公告為WO02/085839，係描述具下 列化學式之一系列α-2- 5配位體··
Η2Ν\ Η2Ν、 η2μ、 η2ν
(ιχ) (X) (XI) (XII) ho2c νη2 ho2c m2 ho2(^ nh2 ho2c^ nh2 R1R1，·、
ho2c nh2
R1 R2 R1 R2 D1ADO (xm) (X 丨 V) (XV) (XVl) R1 R2 (XVII)
XXII h2nH〇2C、.…, \ h2N\ h2n、
XIX
XX
XXI h2n h2N\ h2\ h2n h〇2c …^f
XXV
XXIV
XXIII 其中R1與R2各獨立選自H、1-6個碳原子之直鏈或分枝狀烷 基、3-6個碳原子之環烷基、苯基及芊基，所受到之附帶條 件是，除了在式（XVII)三環辛烷化合物之情況中以外，R1與 -7- 86470 200404531 R2不同時為氫；其係用於治療許多適應徵，包括疼痛。 國際專利申請案號PCT/IB03/00976，在本發明之申請日期時 尚未公告’係描述下文式I化合物：
(I)
其中Ri為風或視情況被一至五個氟原子取代之(Ci )燒基； R*2為氫或視情況被一至五個氟原子取代之（c〗_c6 )燒基；或 Ri與R2和彼等所連接之碳一起形成三至六員環垸基環；
R3 為（CVC6)fe 基、（c3-C6)環燒基、（C3-C6)環燒基燒 基、苯基、苯基-(q-C3)垸基、p比啶基、峨咬基_(Ci_C3)燒基 笨基-N(H)-或p比淀基-n(H)- ’其中各前述燒基部份基團可視 情況被一至五個氟原子，較佳係被零至三個氟原子取代， 且其中該苯基與該吡啶基，及該苯基_(Ci -C3)烷基與該吡啶 基<ci <3)燒基之苯基與吡啶基部份基團，可個別視情況被 一至二個取代基，較佳係被零至兩個取代基取代，取代基 獨互選自氯基、氟基、胺基、硝基、氰基、（Ci _C3)烷基胺基 、視情況被一至三個氟原子取代之（Ci-C3)烷基，及視情況被 一至二個氟原子取代之（C! -C3)烷氧基； 心為氫或視情況被一至五個氟原子取代之（Ci _C6)烷基；
Rs為氫或視情況被一至五個氟原子取代之（Ci_C6)烷基；及 R6為氫或（CVC6)烷基； 及此種化合物之藥學上可接受鹽。
86470 200404531 環狀鳥嘌呤核糖苷3’，5’-單磷酸鹽磷酸二酯酶類型五 (cGMP PDEV)酵素之抑制劑（"PDEV抑制劑"），其特徵可為對 PDEV酵素具有高親和力與選擇性，而對其他磷酸二酯酶異 構重組物具有極少或無親和力之化合物，且其已被描述為 可用於治療許多適應徵。特定言之，席塾那費（sildenafil)(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-六氫吡畊基磺醯基）苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮）(威而鋼（VIAGRA)®)已被描 述用於治療許多心與血管病症，且已被成功地钲實為對於 男性勃起機能障礙(MED)之第一種口服有效治療藥品。PDEV 抑制劑在神經病治療上之用途，已被描述於歐洲專利申請 案號EP1129706與WO01/26659中。席墊那費之止痛作用最近已 被描述於 Jain 等人，腦部研究，909, 170-178 (2001); Asomoza-Espinosa 等人，Eur· J· Pharm·，418, 195-200 (2001);及 Mixcoatl-Zecutal 等人，Eur. J. Pharm.，400, 81-87 (2001)中。 【發明内容】 目前已發現具有δ配位體與PDEV抑制劑之組合療法會 在疼痛之治療上造成令人意外之改善。當同時、相繼或個 別投藥時，α-2- 5配位體與PDEV抑制劑會以協同方式交互作 用，以控制疼痛。此令人意外之協同作用允許減少各化合 物所需要之劑量，導致副作用之降低，及化合物與治療之 臨床有效性之提高。 因此，作為第一方面，本發明係提供一種組合產物，其包 含排除普瑞加巴林與加巴潘亭之α-2- 配位體，與PDEV抑制 劑。或者，此排除亦可包括PCT/IB02/01146之化合物（i)-(xxv)。
86470 -9- 200404531 作為一種替代方式或另一方面，本發明係提供一種包含α- / 2- (5配位體與PDEV抑制劑之協同性組合產物。 - 與本發明一起使用之α-2- 5配位體之實例，係為一般性地 或特定地揭示於以下專利中之化合物，US4024175，特別是 加巴潘亭，ΕΡ641330，特別是普瑞加巴林，US5563175、W09733858 、W09733859、W09931057、W09931074、WO9729101、WO02085839
，特別是[(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3_2·0]庚-6-基]醋酸， WO9931075，特別是3-(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]噚二 唑-5-酮與C-[1-(1H-四唑-5·基甲基）-環庚基]·甲胺，W09921824， 特別是（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-醋酸，W00190052 、\¥00128978，特別是（1〇:，3〇:，5«)(3-胺基-甲基-雙環并[3.2.0]庚-3-基）-醋酸，EP0641330、W09817627、W00076958，特別是（3S，5R)-3-胺基甲基-5_甲基-辛酸，PCT/IB03/00976，特別是（3S，5R)各胺 基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基·壬酸及（3S，5R)-3-胺基-5_ 甲基-辛酸，EP1178034、EP1201240、WO9931074、W003000642 、WO0222568、W00230871、W00230881、W002100392、W002100347 、WO0242414、WO0232736 及 WO0228881，以及其藥學上可接 受之鹽與溶劑合物，其全部均併於本文供參考。 本發明之較佳α-2- δ配位體包括：加巴潘亭、普瑞加巴林 、[(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3.2.0]庚-6-基]酷酸、3-(1-胺基 甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮及C-[1-(1H·四唑-5-基甲 基)-環庚基]-甲胺、（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基環戊基)-醋酸 、（1α，3α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3.2.0]庚各基）-醋酸、（3S，5R)-3-胺基甲基-5-曱基-辛酸、（3S，5R)-3_胺基-5-甲基·庚酸、（3S，5R)-3- 86470 -10- 200404531 胺基-5-甲基-壬酸及（3S，5R)_3-胺基j甲基-辛酸。 本發明可用之環狀α_2- 5配位體可藉下式①描績
其中X為羧酸或羧酸生物電子等排體； η為0、1或2 ;及
匕基，或 ’其係視 情況被一或兩個選自CrC0烷基之取代基取代，或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物。 於式（I)中，適當地， 圮係獨立選自11與甲基，或111'112、1^及114&為11，且111與1^2 或R2與R3係一起採用而形成環烷基環，其係視情況被 一或兩個甲基取代基取代。適當羧酸生物電子等排體係選 自四唑基與噚二~唑酮基。X較佳為羧酸。 於式（I)中，較佳地，1^，1^，112&，113%114及1^為11，且112與 尺3係獨立選自11與甲基，或111%1^，1^及1^為11，且111與112 或於與r3係一起採用而形成C4_C5環烷基環，或當η為〇時， ^，1^，1^，1^，114及心為11，且112與圮形成環戊基環，或當 1^為1時，化1，反'1^，;^，圮及1^為11，且112與113均為甲基， 或反1，反1%圮％圮&，圮及]^為11，且圮與圮形成環丁基環，或 當 η為2時，圮，1^，112，]^，513，113&，114及1^為11，或11為〇時， 86470 -11- 200404531 1^，1^，圮'汉'圮及义〇為11，且圮與以形成環戊基環。 本發明可用之非環狀α-2- 5配位體可藉下式（II)描緣：
其中： η為0或1，Ri為氫或（C! -C6)燒基；R2為氫或（q _c6 )燒基；R3 為氫或（Ci -Q)燒基；R4為氫或（ci -Q)燒基；R5為氫或（C! -C6) 烷基，及R6為氫或（C^Q)烷基，或其藥學上可接受之鹽或溶 劑合物。 根據式（II)，適當地，尺1為(^-(：6烷基，R2為甲基，r3_r6為 氫’及η為〇或1。更適當地，Ri為甲基、乙基、正-丙基或 正丁基’R為甲基’R3 -R6為氮’及η為〇或1。當r2為甲基 ，R3-R6為氳，及η為〇時，Ri係適當地為乙基、正_丙基或正 -丁基。當R2為甲基，R3 -R6為氫，及η為1時，R1係適當地為 甲基或正-丙基；式（π)化合物係適當地呈3S，5R組態。 與本發明一起使用之pDEV抑制劑之實例為··吡唑并[4,3_d] 嘧哫；酮，揭示於EP-A_〇463756中；吡唑并[4,3_d]嘧啶_7_酮， 揭示於EP-A-0526004中；吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，揭示於已公 告之國際專利申請案W0 93/〇61〇4中；異構吡唑并[3,4-d]嘧啶冬 酮’揭不於已公告之國際專利申請案w〇 93/〇7149中；喹唑啉 斗嗣’揭示於已公告之國際專利申請案w〇 93/12〇95中·，吨淀 并[3,2-d]嘧啶冰酮，揭示於已公告之國際專利申請案 86470 -12- 200404531 WO 94/05661中；嘌呤-6-酮，揭示於已公告之國際專利申請案 WO 94/00453中；说唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，揭示於已公告之國際 專利申請案WO 98/49166中；吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，揭示於已 公告之國際專利申請案WO 99/54333中；吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮 ，揭示於EP-A-0995751中；咐唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，揭示於已 公告之國際專利申請案WO 00/24745中；吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮 ，揭示於EP-A-0995750中；六氫吡畊并[2’，Γ : 6，1]吡啶并[3,4_b] 啕哚-1，4-二酮，揭示於已公告之國際申請案WO 95/19978中； 咪唑并[5，1_幻[1，2,4]三畊-酮，揭示於£?-八-1092719及在已公告之 國際申請案WO 99/24433中，以及雙環化合物，揭示於已公告 之國際申請案WO 93/07124中，其全部均併於本文供參考。 供此處使用之適當PDEV抑制劑之其他實例，包括：吡唑 并[4,3-d]嘧啶-7-酮，揭示於已公告之國際申請案WO 01/27112中 ;吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，揭示於已公告之國際申請案WO 01/27113中；揭示於EP-A-1092718中之化合物，及揭示於EP-A-1092719中之化合物；三環化合物，揭示於EP-A-1241170中； 烷基颯化合物「揭示於已公告之國際申請案WO 02/074774中 ;揭示於已公告國際申請案WO 02/072586中之化合物；揭示 於已公告國際申請案WO 02/079203中之化合物，及揭示於 WO 02/074312中之化合物，其全部均併於本文供參考。 供此處使用之適當PDEV抑制劑之又其他實例，包括：咔 啉衍生物，描述於 W003000691、WO02098875、W002064591、 W002064590 及 W00108688 中，吡畊并[1’，2’ ： 1，6]吡啶并[3,4-B；Hl 哚1，4-二酮衍生物，描述於WO02098877中，四環狀化合物， 86470 -13- 200404531 描述於WO02098428中，描述於W002088123與W00200656中之化 合物，縮合吡畊二酮衍生物，描述於WO0238563與W002000657 中，吲哚衍生物，描述於WO0236593中，縮合吡啕哚衍生物 ，描述於WO0228865與WO0228859中，六氫吡畊并[1’，2’ ： 1，6]-吡 啶并[3,4-B；H丨哚-1，4-二酮衍生物，描述於WO0228858與 WO0194345中，稠合雜環族衍生物，描述於W00210166中，環 狀GMP專一磷酸二酯酶抑制劑，描述於W00200658中，四環 狀二酮六氫吡畊化合物，描述於WO0194347中，及描述於用 途申請案WO0219213中之化合物，其全部均併於本文供參考。 可與本發明併用之又再其他PDEV抑制劑，包括：4-溴基-5_ (外匕症基甲胺基）-6-[3_(4-氯苯基）-丙氧基]-3(211)塔p井酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基甲基）铵基]-6-氯基-2-p奎吐淋基]-4-六氫外匕 啶_叛酸單鈉鹽；㈩·順式_5,6a，7,9,9,9a-六氫-2_[4-(三氟甲基）-苯基 甲基-5-甲基-環戊-4,5]味嗤并[2，l-b]p票吟-4(3H)嗣；咬吐西林 (fUrazlocillin);順式-2-己基-5-甲基-3,4,5加，7,8,9如-八氫環戊[4,5]-咪唑并[2，l-b]嘌呤-4-酮；3-乙醯基-1-(2-氯芊基）-2-丙基啕哚-6-羧 酸酯；3-乙醯基小(2-氯苄基）-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴基-5-(3-吡啶基甲胺基）-6-(3-(4-氯苯基）丙氧基）-3(2H)嗒畊酮；1-甲基-5-(5-嗎福啉基乙醯基_2_正-丙氧基苯基）-3-正-丙基_1，6·二氫-7H-吡唑 并（4,3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基甲基）胺基]-6-氯基-2-p奎唆琳基]-4-六氫峨淀複酸單鈉鹽；醫藥計劃編號4516 (Glaxo Wellcome);醫藥計劃編號5051 (Bayer);醫藥計劃編號 5064(KyowaHakko ；參閱 WO 96/26940);醫藥計劃編號 5069 (Schering Plough) ; GF-196960 (Glaxo Wellcome) ; E-8010 與 E_4010 (Eisai) 86470 -14- 200404531 ;Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) ; FR229934 與 FR226807 (Fujisawa); 及 Sch-51866。 根據本發明供使用之較佳PDEV抑制劑，包括·· (1) 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-六氫吡畊基磺醯基）苯基]小甲基_3_ 正-丙基-1，6_二氫-ΤΗ-吡唑并[4,3-d]嘧啶丨酮（席墊那費㈣denafll)) ’亦稱為l-[[3-(6,7-二氫_1_甲基酮基-3-丙基·1Η-ρ比峻并[4,3-d]嘧 咬-5-基)-4-乙氧表基]續驢基]冰甲基六氫峨_ (參閱Ep_A_〇偏756); ⑼5-(2-乙氧基-5-嗎福啉基乙醯基苯基）小甲基-3-正-丙基]，& 二氫-7Η-ρ比峻并[4,3_d]嘧啶_7項同（參閱EP-A-0526004); (in) 3-乙基-5-[5-(4-乙基六氫吡畊小基磺醯基）-2_正_丙氧基苯 基]-2-〇比症_2_基）甲基_2,6_二氫J7H-P比峻并[4,3-d]口密淀-7-酮（參閱 W098/49166)； (iv) 3-乙基-5_[5-(4-乙基六氫吡畊小基磺醯基）_2_(2_甲氧基乙氧 基Η呢_3_基]-2-(峨啶-2-基）甲基-2,6-二氫_7Η-吡唑并[4,3_d]嘧淀-7-酮（參閱 W099/54333); (v) (+)-3-乙基-5-[5_(4-乙基六氫峨畊_1_基績酿基）-2-(2-甲氧基_ 1⑻-甲基乙氧基风啶；基]-2-甲基_2,6-二氫-7H_吡唑并[4,3-d]嘧 淀-7-酿1 ’亦稱為3_乙基_5·{5_[冬乙基六氫吡畊+基磺醯基]一2_ ([(lR)-2-甲氧基_1_甲基乙基懷基风啶各基}_2_甲基_2,6_二氫-7Η_ 外匕口坐并[4,3_d]嘧啶-7-酮（參閱W099/54333); (vi) 5-[2-乙氧基-5_(4·乙基六氫吡畊小基磺醯基风啶各基]各 乙基-2-[2-甲氧基乙基]_2,6_二氫-7Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，亦 稱為1_{6-乙氧基-5_[3-乙基_6，'二氫-2普甲氧基乙基）-7_酮基_2H_ 外匕吐并[4,3-d]嘧啶-5-基比啶基磺醯基卜4_乙基六氫吡畊（參 86470 -15- 200404531 閱 WO01/27113,實例 8); (V11) 5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基六氫峨呼小基磺醯基风啶各基]-3-乙基-2-(1-甲基六氫外b淀-4-基）-2,6-二氫-7Η·吡唑并[4,3_d]嘧啶孚 酮（參閱 WO 01/27113,實例 15); (vm) 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基六氫峨畊_丨_基磺醯基）吡啶各基]各 乙基-2-苯基-2,6-二氳-7H_p比吐并[4,3-d]嘧啶_7項同（參閱w〇 〇1/27113, 實例66); (lx) 5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基）各乙基1⑴異丙基·3一氮 四圜基）_2,6-一^鼠-7H·^比口坐并[4,3_d]口备淀-7-酉同（參閱〇1/271丨2實 例 124); ⑻5_(5·乙醯基-2_丁氧基-3-吡啶基）各乙基_2-(1_乙基各一氮四 圜基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（參閱w〇 01/27112,實例 132)； (xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12’12a_TT 鼠-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基）_ 外匕u井并[2’，1’ ： 6，1>比啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮（塔達拉費（tadalafll)， IC-351，Cialis”，意即已公告之國際申請案w〇95/19978之實例咒 與％之化合物，-以及實例丨、3、7及8之化合物； (Xu) 2-〇乙氧基-5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基小磺醯基苯基&甲 基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三啡斗酮（閥墊那費卜细⑽即） 亦稱為l-[[3-(3,4-一氲-5-甲基-4-嗣基-7-丙基味峻并[5，l-f]-as-三 井-2-基）-4-乙氧冬基]續酸基]-4-乙基六氫p比呼，意即已公告之 國際申請案W099/24433之實例2〇、19、337及336之化合物； (xiii)吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮，揭示於WOOO/27848中，特別是 Ν·[[3·(4,7-二氫小甲基-7-酮基-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]-嘧啶-5-基）-86470 -16- 200404531 4-丙氧苯基]績酸基]-1-甲基四氫说咯丙驢胺[da-8159 (WOO〇/27848 之實例 68)]; (xiv) 已公告之國際申請案WO93/07124之實例11化合物； (xv) 4-(4-氯苄基）胺基-6,7,8-三甲氧基峻唑啉；與 (xvi) 7,8-二氫-8-酮基-6-0丙氧基苯基]-咪峻并[4,5-g]峻峻琳； (XVII) 1-[3-[1-[(4-說苯基）甲基]-7,8-二氫-8-酮基-1H-咪唆并[4,5_g] 4也啉-6-基]-4-丙氧基苯基]羧醯胺； (XVIII) 5-(5-乙醯基-2-丁氧基_3_吡啶基）_3_乙基-2-(1-乙基-3—氮 四圜基）-2,6_二氫-7H_^吐并[4,3-d]喃淀-7-酮；及 (XIX) 1_{6_乙氧基-5-[3_乙基-6,7-二氫冬(2-甲氧基乙基）_7-酮基_ 2H-峨唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]各吡啶基磺醯基}-4_乙基六氫吡畊； 及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 任何特定PDEV抑制劑之適合性，可容易地經由使用文獻 万法，評估其藥效與選擇性，接著根據標準醫藥實務，評 估其毒性、吸收、新陳代謝作用、藥物動力學等而測得。 PDEV抑制劑較佳係具有IC5 〇在低於1〇〇毫微莫耳濃度下， 更佳係在低於5σ毫微莫耳濃度下，又更佳係在低於10毫微 莫耳濃度下。 關於PDEV抑制劑之iq 0值可使用後文所述之pDE5檢測法測 定。 使用於根據本發明醫藥組合中之PDEV抑制劑，較佳係對 PDEV gf：具選擇性。其較佳係具有pDEV勝過之選擇性大 方；1〇〇倍，更佳係大於300倍。PDEV抑制劑更佳係具有勝過 PDE3與PDE4兩者之選擇性大於1〇〇倍，更佳係大於3〇〇倍。 86470 -17- 200404531 關於PDE3與PDE4酶 選擇性比例可容易地由熟練人員測得 之IC50值可使用已建立之文獻操作法測定，纟閱$ a BaU^d 等人’ /必尿科學期刊，1998，第159卷，第頁，且如後文 所詳述者。 本發明可使用之PDEV抑制劑可藉下式描繪： 〇
(ΙΠ) 其中： A為CH或N ;
R1為Η、C!至C6烷基、c3至C6烯基、c3至C6環烷基、C3至C6 %晞基或Q -C3全氟烷基，其中該烷基可為分枝狀或直鏈， 且其中該fe基、烯基、環烷基或全氟烷基係視情況經取代 •’ 一或多個取代基選自：羥基；Cl至C4烷氧基；C3至q環烷 基；C! -C3全氟烷基；被一或多個選自q至C3烷基、q至C4 燒氧基、C!至C4 1¾燒基或Q至Q自燒氧基取代基取代之苯基 ’其中該_烷基與||烷氧基含有一或多個_基原子、_基 、CN、N02、NHR11、NHS〇2R12、S02R12、S02NHRu、COR11 、· C02Ru，其中R11為Η、。至^烷基、C2至C4烯基、（:丨至仏 烷醯基、q至C4 _烷基或q至a _烷氧基，且其中ri 2為Ci 至A烷基、C2至C4烯基、心至仏烷醯基、（^至（：4卣烷基或〇1 至 c4 鹵烷氧基；NR7R8、CONR7R8 或 NWCOR11，其中 R7 與 r8 86470 -18- 200404531 各獨立選自Η、4至（：4烷基、C2至C4晞基、（^至（：4烷氧基、 C02 R9、S〇2 R9 ’其中該燒基、晞基或燒氧基係視情況被nr5 r6 、q至Q iS烷基或Q至C4 _烷氧基取代，且其中R9為η、經 基A至C3烷基、（^至心烷醯基或(^至04烷基，其係視情況被 苯基取代，其中該苯基係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自至C4烷基，視情況被q至C4 _烷基或q至C4鹵 烷氧基取代，Ci至C4烷氧基、鹵基、CN、N02、NHR11、NHSC^R12 、S02R12、S02NHRn、COR11 或 C02Ru ; Het1 ; Het2 或 Het3 ; 或R1為Het或冬基’其中遠冬基係視情況被>或多個取代基 取代，取代基選自〇至（：4烷基、C2至C4烯基、（^至仏烷氧基 、鹵基、CN、CF3、OCF3、N02、NHR11、NHS02R12、S02R12 、S02NHRn、COR11、C02Ru ; R2為H、C^C6烷基、C3SC6晞基或（CH2)n(C3SC6環烷基） ，其中n為0、1或2，且其中該烷基或烯基係視情況被一或 多個氟基取代基取代； R13為 OR3 或 NR5R6 ; R3為q至C6烷基、C3 -C6烯基、C3 -C6炔基、C3 -C7環烷基、q -C6 全氟烷基或（C3-C6環烷基烷基，視情況被一或兩個取代 基取代，取代基選自c3至C5環燒基、輕基、q至c4燒氧基、. C3-C6烯基、C3-C6炔基、宇氧基、NR5R6、苯基、Het1、Het2 、Het3或Het4，其中q至C6烷基與C〗至C4烷氧基可視情況被 鹵烷基，譬如CF3 ; C3至C6環烷基；Het1、Het2、Het3或Het4封 端； R4 為 CVQ烷基，視情況被 OH、NR5R6、CN、CONR5R6 或 C02R7 86470 -19- 200404531 取代；（VQ烯基，視情況被CN、CONR5R6或c〇2r7取代；c2_ C4烷醯基，視情況被NR5R6取代；羥基c2-C4烷基，視情況被 NR5R6取代；（Q-C：3烷氧基）(^ -c2烷基，視情況被OH或NR5R6 取代；CONR5R6 ; C02R7 ;鹵基；NR5R6 ; NHS02NR5R6 ; MiS02R8
;或苯基或雜環基，其中任一個係視情況被甲基取代；或R4 為四氫吡哈基績醯基、六氫吡啶基績醯基、嗎福淋基績醯 基，或六氫吡畊-1-基磺醯基，具有一個取代基Ri 〇在六氫吡 畊基之4-位置上，其中該六氫吡啡基係視情況被一或兩個 至C4烷基、C!至C3烷氧基、或c〇nr7R8基團取代，且 係視情況呈其4-N-氧化物形式； R5與R6各獨互選自Η與q至C4烷基，視情況被c3至C5環烷 基或q至C4烷氧基取代，或和彼等所連接之氮原子一起形 成一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、4_(NR9 )_ 六氫吡畊基或咪唑基，其中該基團係視情況被甲基或羥基 取代； R為H;心至仏烷基、（Cl_C3烷氧基）〇2(6烷基、羥基C2_C6 烷基、（r7r8n)c2-c6烷基、（R7R8NC〇)Ci_C6烷基、c〇nr7r8、 CSNR R或C(NH)NR7R8，視情況被一或兩個取代基取代，取 代基選自羥基、NR5R6、CONR5R6，苯基，視情況被。至^ 烷基或(^至^烷氧基取代；^至仏烯基或Het4 ;
Het為N-連結之4-，5·或6-員含氮雜環族基團，視情況含有 一或多個其他雜原子，選自s、N4〇；
Het2為C-連結之5-員雜環族基團，含有〇、saN雜原子， 視情況含有一或多個雜原子，選自〇或s; 86470 -20- 200404531
Het3為c-連結之6-員雜環族基團，含有n、〇或S雜原子， 視情況含有一或多個雜原子，選自〇、S或n，或Het3為C-連 結之6-員雜環族基團，含有三個n雜原子；
Het4為C-連結之4-，5-或6-員雜環族基團，含有一、二或三 個雜原子，選自S、〇或N ;且其中任何該雜環族基團Hetl、 Het、Het或Het4可為飽和、邵份不飽和或芳族，且其中任何 該雜環族基團可視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自C!至C4烷基、C2至C4婦基、C〗至C4烷氧基、鹵基、c〇2Ru 、COR11、SC^R12或NHR11，及/或其中任何該雜環族基團係 經苯并稠合； 或其中當R13表示OR3或R3NR5時；Ri表示Het、烷基Het、 芳基或烷基芳基，此後述五種基團均全部視情況被一或多 個取代基取代及/或封端，取代基選自函基、氰基、硝基、 低碳烷基、鹵基（低碳燒基）、OR6、〇c(〇)R7、c(〇)r8、c(〇)〇r9 、C(O)NR10Ru、NR12R13 及 S02NR14R15 ; R2 表示 Η、_ 基、氰 基、硝基、OR6、0C(0)R7、C(0)R8、C(0)0R9、C(O)NR10Rn、 NR12Rn、S02NR44R15、低碳烷基、Het、烷基Het、芳基或烷 基芳基’此後述五種基團均全部視情況被一或多個取代基 取代及/或封端，取代基選自_基、氰基、硝基、低碳烷基 、鹵基（低碳烷基）、OR6、〇C(0)R7、C(0)R8、C(0)0R9、CXCONR10 R11 、NR12R13及S02NR14R15 ; R3表示H、低碳烷基、烷基Het或 烷基芳基，此後述三種基團均全部視情況被一或多個取代 基取代及/或封端’取代基選自南基、氰基、硝基、低破燒 基、鹵基（低碳烷基）、〇R6、〇C(〇)R7、c(〇)R8、C(〇)〇R9、 86470 -21 - 200404531 C(0)NRl()Rl1、NR12R13 及 S02NR14R15 ;R4 表示 Η、鹵基、氰基 、硝基、鹵基（低碳烷基）、〇R6、〇c(〇)R7、c(〇)R8、C(0)0R9 C^°)NRl〇RU n NR12R13 > NR16Y(〇)R17 > SOR18 > so2r19r20 、C(0)AZ、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、Het、烷基Het 、芳基、、垸基芳基，此後述七種基團均全部視情況被一或 多個取代基取代及/或封端，取代基選自函基、氰基、硝基
、低碳烷基、1¾ 基（低碳烷基）、〇R6、〇c(〇)R7、c(〇)R8、C(〇)〇r9 、C(O)NR10Ru、NRi2Ri3&s〇2NRl4Rl5 ; γ表示 c 或 s(〇)，其 中當Y為S(O)時，；^6與汉17之一係不存在；A表示低碳次燒^ 基；Z表示OR6、鹵基、Het或芳基，此後述兩種基團均視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、硝基 、低碳烷基、鹵基（低破燒基）、〇R6、〇c(〇)R7、c(〇)R8、c(〇)〇R9 、qCONRKR11、NR12R13 及 S02NR14R15 ; R5，R6，r7，r8，R9，R18, R19及R2G係獨立表示H或低碳烷基；ri g與ri l係獨立表示H
或低碳燒基，此後述基團係視情況被一或多個取代基取代 及/或封端’取代基選自1¾基、氰基、硝基、低碳烷基、鹵 基（低碳燒基）、OR6、〇C(〇)R7、c(0)R8、C(0)0R9、C(O)NR10Ru 、NR12R13及S〇2NR14R15或Het，或芳基，視情況被該後述十 一種基團之一或多個取代，或Ri 〇與Ri 1之一可為低碳烷氧基 、胺基或Het ’此後述兩種基團均視情況被低碳燒基取代；Rl 2 與R13係獨立表示Η或低碳烷基，或尺12或尺13之一可為c(〇)-低 石反:k基或C(0)Het ’其中Het係視情況被低碳燒基取代；ri 4與 R15係獨立表示Η或低碳烷基，或ri4與ri5和彼等所結合之 氮原子一起形成雜環；R16與R!7係獨立表示H或低碳烷基， 86470 -22- 200404531 或R與R之一可為Het或芳基，此後述兩種基團均視情況 被低碳燒基取代；Het表示视情況經取代之四至十二員雜環 狹基團，其可為芳族或非芳族，其可含有一或多個雙鍵， 其可為單-或雙裱狀，且其含有一或多個選自N、s及◦之雜 原子；或其任何藥學上可接受之鹽或溶 劑合物。 於式（III)中，PDEV抑制劑可含有鹵基。此處，，鹵基"係意謂 氟基、氯基、溴基或碘基。 於式（III)中，PDE5抑制劑可含有一或多個烷基、烷氧基、 烯基、次烷基及次烯基-其可為未分枝_或分枝-鏈。 於式（III)中，根據本發明供使用之一組較佳化合物為其中 :R1為Η、甲基或乙基；R2*H、Ci_C3烷基，視情況被〇h 或甲氧基取代，R3為C^C：3烷基或烯丙基；R4為磺醯基六氫 吡啶基或IN^R1 〇>磺醯基六氫吡畊小基；r5為H、nr7rS或 CONR7R8 ; R1G為 H、Ci-Q烷基、羥基c2-C6烷基、CONR7R8、 CSNR7R8或C(NH)NR7R8 ; RqR8各獨立為η或甲基。 於式（III)中，根據本發明供使用之另一組較佳化合物為其 中：R1為Ci至C：2烷基，視情況被Het取代；2_(嗎福啉冰基）乙 基或苄基；R2為C2至Q烷基；R"為⑽或服5^ ; R3為c^c4 烷基’視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自環丙基 、環丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基苯基、 呋喃-3-基、吡哫_2_基及吡啶各基；環丁基；μ甲基六氫吡啶_ 4-基；四氫呋喃各基或四氫|喃冰基；R5與R6各獨立選自η 與C!至C2 基’視情況被環丙基或甲氧基取代，或和彼等 所連接之氮原子一起形成一氮四圜基、四氫吡咯基或嗎福 86470 -23- 200404531 淋基；R7與R8和彼等所連接之氮原子-㈣成4-RA六氫说 喷基’視情況被-或兩個甲基取代，且視情況呈其4孙氧化 物形式；^為Η、C4C3垸基，視情況被—或兩個取代基 取代，取代基選自0H、遣化6、c〇NR5R6、苯基，視情況被 甲氧基、苯并二氧伍圜缔_5_基及苯并二氧陸圜_2_基取代；烯 丙基，吡哫-2-基，吡啶冬基或嘧啶_2-基；及Het係選自吡啶 基；1-氧化吡啶-2-基；6呷基吡淀·2-基；6_甲氧基吡淀·2•基； 嗒畊各基；嘧啶-2-基及^甲基咪唑1基。此組群中更佳為以 下化$物，其中R1為q至C2燒基，視情況被fjet取代；2-(嗎 福啉斗基）乙基或芊基；^為^至^烷基；Rls為〇R3 ; R3為。 至Q烷基，視情況被環丙基、環丁基、〇H、甲氧基、乙氧 基、苯基、呋喃-3-基或吡啶—2-基單取代；環丁基；四氫呋喃 -3-基或四氫哌喃-4*•基；R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形 成4-Rl(L六氫吡畊基，視情況呈其4-N-氧化物形式；尺1〇為Ci 至c：3垸基，視情況被OH單取代；及Het係選自吡啶冬基；^ 氧化峨呢-2-基；6-甲基吡啶-2-基；6-甲氧基吡啶-2-基；嗒畊各 基，i淀-2-基及1-甲基味嗅_2-基。 於式（III)中’根據本發明供使用之一組其他進一步較佳化 合物為其中· R1為Q至C6燒基或&至C6烯基，其中該燒基或 烯基可為分枝鏈或直鏈，或Ri為Q至Q環烷基或仏至仏環缔 基’且其中當R1為C!至C3烷基時，該烷基係經取代；且其中 當R1為A至A烷基、CdC6烯基、A至06環烷基或C4至〇6環 烯基時，該烷基、烯基、環烷基或環烯基，視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自：羥基；Q至C4烷氧基；C3至 86470 200404531 C4環烷基；苯基’被-或多個取代基取代，取代基選自Cl 至C3垸基、ClE4垸氧基、Uc4㈣基或燒氧基 鹵基 CN、N〇2、NHR11、NHC0R12、^s〇2r12、s〇2Rl2 、S〇2 NHR"、COR"、Γ〇 r 11 4+ 丄、、 2 ’，、中該商燒基與函燒氧基含
有-或多個齒基原子；NR7R8、c〇nr7r84Nr7⑺ru ; _基 團’其係為N-連結之4-員含N雜環族基團；Het2基團，其係 為C連、、口〈 3有〇、s或N雜原子之y員雜環族基團，視情 況含卜或多個雜原子，選自N、〇或8;邮基團，其係為 C連、'、口 有N、〇或s雜原子之6_員雜環族基團，視情況 含有一或多個雜原子，選自0、S或N，或邮基團，其係為 C-連結之6_員雜環族基團，含有三個釋原子；其中R7、於 、R 1及R12係如本文先前定義，或RUHet4基團，其係為。_ 連結之4-或5-員雜環族基團，含有一個雜原子，選自s、〇 或N Het基團，其係為c_連結之卜員雜環族基團，含有一
。，一個骓原子，選自S或〇 ; Het4基團，其係為C_連結之 6貝4¼狹基®，含有三個氮雜原子；服4基團，其係為C 連結〈6-貝雜環族基團，含有一或兩個氮雜原子，其係被一 或多個^代基取代，取代基選自燒基、qC4燒氧基 各 CC>2Rl1、S〇2R12、COR11、NHRH 或 NHC〇Rl2，且視情況包 另2個硪原子，選自S、〇或N，其中任何該雜環族基團Het1 並 Het或Het按適當方式為飽和、部份不飽和或芳族， 且其中任何該雜環族基團係視情況被一或多個取代基取代 n代基冑自Cl至C4垸基、C3至以希|、CjC4燒氧基、齒 基、co2r"、s〇2Rl2、c〇Rll 或nhr11，其中 Rii係如前文定 86470 -25- 200404531
義’及/或其中任何該雜環族基團係經苯并稠合；或R1為苯 基’被一或多個取代基取代，取代基選自CF3、〇cf3、SC^R12 或C〇2 R 其中R12為C!至C4 fe基’其係視情況被苯基、c! 至Q 1¾燒基或q至c4 1¾烷氧基取代，其中該齒烷基與!I烷氧 基含有一或多個鹵基原子；^為心至仏烷基；Rl3為〇R3 ; R3 為ci至燒基’視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自Q至Q環烷基、羥基、Ci至q烷氧基、苄氧基、nr5r6、 苯基、吱喃基、四氫呋喃基或吡啶基，其中該q至q烷基 與C!至C：4烷氧基可視情況被齒烷基譬如CF3封端；或R3為q 至c0環燒基、xq至C4烷基）六氫吡啶基、四氫呋喃基或四 氫哌喃基；R4為六氫吡畊小基磺醯基，具有取代基RlG在六 氫吡畊基之4-位置上，其中該六氫吡畊基係視情況被一或兩 個q至C4個烷基取代，且係視情況呈其4-N-氧化物形式；r5 與R6各獨立選自Η與(^至〇：4烷基，視情況被（^至^環烷基或 q至C4烷氧基取代，或和彼等所連接之氮原子一起形成一 氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或嗎福啉基；及Rl 0為 Η ; C!至Q烷基；視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自羥基、NR5R6、CONR5r6，苯基，視情況被&至〇4烷基或Q 至C：4烷氧基、C3至C6烯基、Het4取代；其附帶條件是，當Ri 為被私基取代之q至cs燒基時，則該苯基不會被q至c4燒氧 基、CN、齒基、CF3、OCF3或ClsQ烷基取代。此組化合物 更佳為其中R1為C!至Q烷基，其中該烷基可為分枝狀或直鏈 ，或R1為C3至A環烷基，且其中當Ri為q至q烷基時，該烷 基係經取代；且其中當Ri為Q至Q烷基或^至^環烷基，該 86470 -26 - 200404531 燒基或料基係視情況經取代…或多個取代基係選自： I 基，Ci 土 c2：k 氧基，C3 至 c6環烷基；_7]^8、NR7C〇Rl 丨或 c〇Rl i ，其中R7與R8各獨立選自H、Uc4燒基或C〇2R9,其中R9 與R11係如本文先前定義；Het1基團，其係為N_連結之心員本 N雜環族基團；邮基團，其係為〇連結之6-員雜環族㈣ ，含有〇或S雜原子，視情況含有_或多個雜原子，選自〇 S或N或Het基團，其係為連結之6_員雜環族基團，含 有三個N雜原子；或Ri為Het4基團，其係為〇連結之4_員雜 環族基團，含有一個雜原子，選自s、…，或基 團，其係為C-連結之6_員雜環族基團，含有―、：或三個雜 原子，選自S或〇，其中任何該雜環族基團Hetl、H技2、 或Het4為飽和、部份不飽和或芳族，且視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自^至^烷基、。至^烷氧基、_c〇2Rll 、-S02R12、-C0Ru或nhru，其中Rll與r12均如前文定義， 及/或其中任何該雜環族基團係經苯并稠合；或Ri為苯基， 被一或多個取代基取代，取代基選自：CF3、_〇CF3、_s〇2r1 2 、-COR11、-C02RH，其中以11與1112均如前文定義；圮為^至 A烷基；R13為〇R3 ; ρ3為甲基、乙基、正·丙基、異·丙基、 正-丁基、第二-丁基、異-丁基或第三-丁基烷基，視情況被 一或兩個取代基取代，取代基選自環丙基、環丁基、羥基 、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯基、芊基、呋喃各基、四 氫吱喃-2-基甲基、四氫呋喃各基甲基、吡啶_2_基、吡啶各基 或NR5R6 ’其中^與妒各獨立選自η與(^至(：2烷基；R4為六 氫说畊-1-基磺醯基，具有取代基Ri 〇在六氫吡畊基之4-位置 86470 -27- 200404531 上，其中該六氫吡畊基係視情況被一或兩個Q至Q烷基取 代，且係視情況呈其4-N-氧化物形式；及尺1()為Η、q至q烷 基’視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自羥基、Μ5 Μ CONR R，其中R5與R6各獨立選自H、&至q烷基及&烯 基。
、式（III)中根據本發明供使用之另一組較佳化合物為其 中R表示Η、低竣烷基、Het、烷基Het或烷基芳基（該後 述四種基團均全邵視情況被一或多個取代基取代及/或封端 ，取代基選自氰基、低碳烷基、〇R6、c(〇)〇R9或nrUr13); r2 表示Η、南基、低碳烷基、Het或芳基（該後述三種基團均視 情況被一或多個如前文定義之取代基取代及/或封端，且較 佳係被NR1 2 R13或S02 NR14 Ri 5) ; R3表示Ci _c4烷基或&七4環烷 基’其係視情況被一或多個取代基取代及/或封端，取代基 選自_基、氰基、硝基、低碳烷基、_基（低碳烷基）、〇R6 、〇C(0)R7、C(0)R8、c(0)〇R9、C(O)NR10R"、NR12Ri3 及
sc^nrMrh ; R4表示鹵基、氰基、硝基、c(〇)r8、c(〇)〇r9、 CCC^NR1 ° R11、NR12 R13、Ν[Υ(〇)Ι^ 7 ]2、服1 6 Y^R1 7、SOR1 8、s〇2 Ri 9 、C(0)AZ、低碳烷基、低碳炔基、Het或芳基，該後述三種 基團均視情況被一或多個如前文定義之取代基取代及/或封 端；且其中 R，R，R9，R18，R19及Het均如前文定義。在此另一組群中更佳 化合物為其中R1表示視情況經取代之低碳烷基，更佳為低 碳烷基、經低碳烷氧基封端之低碳烷基、經NR12R!3封端之 低峡、丨元基或經N-嗎福琳基封端之低破燒基。或者，ri可表 86470 -28 - 200404531 示4-六氫吡啶基或3- —氮四圜基，視情況在六氫吡啶基之氮 ·、 原子處被低灰燒基或C(0)0R9取代。在此另一組群中之此種 ： 更佳化合物中，R2表示C(O)NR10Ru、NR12R13、低碳烷基， 視情況被一或多個Ο、S或N插入，視情況在N處被低碳烷 基或醯基，或視情況經取代之芳基或Het取代。更佳為當R2 為經插入之低峻燒基時’插入原子為一或多個〇與低碳燒基 化-N，且當R2為芳基時，其係為視情況經取代之苯基或吡
啶基。此另一組群之特佳化合物為其中r2表示（^(c^nr1 or1 1 、NR12R13、（^_4烷基，視情況被〇或N插入，視情況在N處 被低碳烷基取代，視情況經取代之苯基，或視情況經取代 之外b淀-2-基、峨咬各基、喊淀-5-基、峨呼-2-基、p比吐_4_基、 p号二峻-2-基、吱喃-2-基、吱喃-3-基、四氫吱喃-2-基及咪峻并 [l，2-a]口比淀-6-基。在此進一步化合物之更佳組群中，r3可表 不低灰fe基或ί募燒基。而且’ X較佳為〇。此種進一步且更 佳化合物具有R4表示_基、低碳烷基、低碳炔基、視情況 經取代之Het、視情況經取代之芳基、C(0)R8、CC〇)AZ、CCOPH9 | 、C(O)NR10R"、NR12R13 或 NR16Y(0)R17。關於R4之更佳意義 為C(0)R8 (例如乙酸基）、鹵基（例如琪基）、s〇2 R1 9 (其中R19 表示低碳烷基）及CCCONR1 GR11 (例如其中R1 G與R11係獨立表示 Η與低碳坑基，及/或R1 G與R11之一為低碳垸氧基）或nhb， 其中B表示Η、S〇2 CH3或C(0)Het。又進一步較佳化合物為其 中R4表示琪基、低破燒基、低碳決基（該後述兩個基團係被 C(0)0R9 (其中 R9 表示 η 或 CV 6 烷基））、N(H)Y(〇)Ri 7、N[Y(〇)Rl 7 ]2 、視情況經取代之Het或NR12 R13 (其中R12與Ri3 一起表示被〇 86470 -29- 200404531 或N-S(O)2 -(視情況經取代之芳基）插入之c3 _ $次燒基）取代及 /或封端。 與本發明一起使用之更佳PDEV抑制劑，特別是與選自加 巴潘亭、普瑞加巴林及（1 α，3 α，5 α〇(3-胺基甲基-雙環并[3.2.0]庚 _3_基）-醋酸及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之5配位 體一起使用者，係選自： 5-[2_乙氧基_5-(4-甲基-1-六氫吡畊基磺醯基）苯基]小甲基各正_ 丙基-1，6-二氫-7Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（席墊那費（sildenafil)); (6氏12说)-2,3,6,7，12，12士六氫_2-甲基-6_(3,4-亞甲二氧基苯基）-吡 井并[2，1 · 6，1]?比淀并[3,4-b]i丨嗓-1，4-二酮（塔達拉費扭(131&;51)，1〇" 351，Cialis®); 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基小磺醯基）_苯基]甲基 7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三畊-4-酮（閥墊那費（vardenafil)); 5-[>乙氧基-5-(4-乙基六氫吡畊-1-基磺醯基）吡啶各基]各乙基_ 2-[2-甲氧基乙基]_2,6-二氫-7H·吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； 5-(5-乙醯基_2_丁氧基-3·吡啶基）各乙基·2-(1•乙基-3_—氮四圜 基）-2,6-二氫-7Η-外1： 口坐并[4,3-(1>密淀-7-酮；及 Μ6-乙氧基-5-[3-乙基-6/7-二氫-2-(2-甲氧基乙基）-7-酉同基-2Η-口比 唆并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-峨啶基續醯基}-4-乙基六氫p比畊；及其 藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 特佳PDEV抑制劑，特別是與選自加巴潘亭、普瑞加巴林 及（1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3·2·⑺庚各基）_醋酸及其藥學 上可接受之鹽或溶劑合物之α_2- 5配位體一起使用者，係為 乙氧基-5-(4-甲基+六氫吡畊基磺醯基）苯基甲基各正_ 86470 -30- 200404531 與:口…氫魯峨唾并[4,3’ 酉同（席墊那費），及其藥 U接又〈鹽或落劑合物。席墊那費檸檬酸鹽為較佳鹽。 作為本發明之一種 曰代万式或另-方面，係提供-種組合 疋切同性組合’其包含加巴潘亭與PDEV抑制劑，選 :塾那費、H6乙氧基·5♦乙基乙基 比亀3,仏基]-3-w樹H_乙基六氫 ^ 5 (5-乙駚基1丁氧基_3-吡啶基）_3·乙基乙基_3一氮 、"）’6 一氫_7H_吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、閥墊那費或塔達 才費？其樂學上可接受之鹽或溶劑合物。特佳組合包含 田τ 14席墊那費，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 作為本發明之一種替代方式或另一方面，係提供―種组合 選自席塾那費、H6•乙氧基外乙基分二氫_2♦甲氧基乙 $ 嗣基-2如比唆并[4,3-d]喃淀_5_基]_3_峨淀基磺醯基m•乙基 穴虱吡畊、5-(5-乙醯基-2-丁氧基各吡啶基）各乙基_2_(1_乙基各 一氮四圜基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3__d]嘧啶尽酮、閥墊那費或 塔達拉費。特佳-組合包含普瑞加巴林與席墊那費。 作為本發明之又進一步替代方式或較佳方面，係提供一種 組合，特別是協同性組合，其包含[(1R，5R，6S)冬(胺基甲基）雙 %并[3.2.0]庚各基]醋酸，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物 ，與PDEV抑制劑。適當地，其係提供一種組合，包含 [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3.2.0]庚各基]醋酸，或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，與PDEV抑制劑，選自席墊那費、H6_ 乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2•甲氧基乙基）_7-酮基_2H•吡唑并 86470 -31- 200404531 [4,3-d]嘧啶-5-基]-3-外1：咬基績醯基}_4_乙基六氫吨p井、5_(5_乙酿 基-2_丁氧基-3-ρ比淀基）-3-乙基-2-(1-乙基-3—氮四圜基）_2 &二氣 -7H-峨也并[4,3-d]嘧啶-7-酮、閥墊那費或塔達拉費，或其藥學 上可接受之鹽或溶劑合物，較佳為席塾那費或其藥學上可 接受之鹽或溶劑合物。 其係適當地提供一種組合，包含（1α，3α，5α)(3_胺基·甲基·雙 環并[3.2.0]保持各基）_醋酸，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，與PDEV抑制劑，選自席墊那費、；μ{6-乙氧基_5_[3_乙基 一氫-2-(2-甲氧基乙基酮基-2Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶基]_3_吡啶 基磺醯基M-乙基六氫吡喷，5-(5_乙醯基_2_丁氧基各吡啶基）各 乙基-2-(1-乙基-3一氮四圜基>2,6_二氫_7H•吡唑并[ye嘧啶冬 酮、閥墊那費或塔達拉費，或其藥學上可接受之鹽或溶劑 合物，較佳為席墊那費或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 作為本發明之又進一步較佳方面，該組合係選自： 加巴潘亭與席墊那費； 加巴潘亭與閥墊那費； 加巴潘亭與塔達拉費； 加巴〜τ與1-{6-乙氧基-5-[3-乙基_6,7_二氫_2_(2_甲氧基乙基 7-酉同基孤比吐祕3♦密淀_5_基]_3_㈣基續酿基卜心乙.基六氮 外匕畊； 力巴㈤7與5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基）各乙基_2·(μ乙基_ 3—氮四圜基>2,6_n♦坐并[4,3♦密^同·’ 晋瑞加巴林與席墊那費； 晋瑞加巴林與閥墊那費； 86470 Ό H. -32- 200404531 普瑞加巴林與塔達拉費； 晋瑞加巴林與1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基 )_7_酮基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]各吡啶基磺醯基}_4_乙基六 氫吡畊； 晋端加巴林與5-(5-乙自盈基-2-丁氧基-3-p比淀基）-3-乙基-2-(1-乙 基-3-— ίΐ四圜基）-2,6-二氫-7H_p比峻并[4,3-d]喃淀_7_酮； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3.2.0]庚-6-基]醋酸與席墊那費； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3·2·〇]庚_6_基]酷酸與閥墊那費； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3·2·〇]庚_6_基]酷酸與塔達拉費； [(lR，5R，6S)_6-(胺基甲基）雙環并[3·2·〇]庚_6_基]醋酸與i-{6-乙氧 基_5·[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基）_7_酮基-2Η-吡唑并[4,3-d] 口永淀-5-基]-3-p比淀基續酸基卜4-乙基六氮p比哨·；及 [(lR，5R，6S)_6-(胺基甲基）雙環并[3·2·〇]庚-6-基]酷酸與5-(5_乙醯 基-2-丁氧基-3_ρ比症基）-3-乙基-2-(1-乙基-3—氮四圜基）_2,6·二氫 -7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； (1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3·2·〇]庚-3-基）-酷酸與席墊那 費； ' (1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3·2·〇]庚各基）_醋酸與閥墊那 費； (1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3.2·0]庚各基）_醋酸與塔達拉 費； (1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3·2·0]庚各基 >醋酸與Η6_乙氧 基-5-0乙基-6,7-二氫-2_(2-甲氧基乙基）-7-酮基-2Η-ρ比唆并[4,3-d] 喃淀-5-基]比淀基磺酸基}冬乙基六氫说啡；及 -33- 86470 200404531 (1 α，3 α，5 α)(3-胺基-甲基-雙環并[3·2_0]庚-3-基）-醋酸與5·(5-乙酉蠢 基"2-丁氧基-3-ρ比淀基）-3-乙基-2-(1-乙基-3-—氮四圜基）_2,6-二氣 -7Η·口比峻并[4,3-d]嘧淀酮； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4_二甲基-環戊基)-酷酸與席塾那費； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基）-醋酸與閥墊那費； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基）-醋酸與塔達拉費； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-酷酸與乙氧基^ [3-乙基_6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基）-7-酉同基-2H”比π坐并[4,3部密咬 5-基]-3·^比淀基續驢基卜4_乙基六氯p比p井； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）_醋酸與5_(5_乙酿基 丁氧基-3_峨啶基）各乙基·2_〇乙基_3 —氮四圜基）_2,6_二气-7ii 外匕口坐并[4,3-d]喃淀-7-酮， 或其任何藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 呈單一劑量形式之本發明組合係適用於投予任何哺乳動 病患，較佳為人類。投藥可為每天一次（每日一次“ 每曰兩次）或三次（每曰三次），適當為每日兩次^每日兩/ 更適當為每曰兩次，最適當為每曰一次。因此，、 發明之另-方面，係提供-種在哺乳動物病患中治：為 防或姑息治療疼痛之方法，其包括每日一次、兩、厂〆一 古適當為兩次或三次，更適當為兩次，最適當為=: 效、’特別是協同性之α-2-d配^立體與PDEV抑制劑之組人 為測定一或多種成份間之協同性交 、、口 >曰、 人互作用，則關於此作 (取通宜範圍，及關於此作用之各 可經由對需要治療之病患投予此等成份，涵=量範圍 W I不同W/W比 86470 -34- 200404531 範圍與劑量，而明確地产。 、 又里對人類而言，對病患進行臨 床研究之複雜性與成太，击 ^ 使仔利用此測試形式作為關於協 同作用之主要模式俏丁奋m , 一 '很不只用。但是，觀察一種物種中之協 同作用’可為此作用^: i 、 、、 /、他物種中之預測，且如本文中所 述’有動物4灵式存名J.* T—1 、 予在乂度1協同作用，且此種研究之結果 亦可藉由藥物動力/藥力女、土 方法 < 應用，用以預測有效劑量與 血漿濃度比例範園及在其他物種中所需要之絕對劑量與^
K敬度纟動物挺式與人體中所見及作用之間已建立之相 互關係’指出在動物中$ +力 甲 < 協冋作用，係在已接受手術（例如 慢性挾縮損傷）或仆興^ Μ，Μ π )滇化予（例如鏈檄亞硝基素）程序以謗發感覺 異常之齧齒動物中，佶雄 一曰、 使用#怨與動態感覺異常度量法，而 工取良好地』只。由於在此種模式中之平穩作$，故其價 值係以協同作用為觀點經最良好地評估，該協同作用在神 、病原疼痛病患中會轉化成劑量節制性優點。其中用於 、療神、、工病原性疼痛《現有藥劑僅獲得部份回應之其他模 式’較通合預測以協同方式產生作用之組合，以在兩種成 份之最大容許❹下產生經增加之最大功效之可能性。 因此，作為本發明> H 、 为· 又另一万面，係提供一種供人類投藥之 ^同丨生組口，其包含仏2_5配位體與PDEV抑制劑，或其藥學 上可接受之鹽或溶劑合物，其w/w組合範圍係相應於非人類 力物模式I佳為大白鼠模式中所發現之絕對範圍，該模式 :要疋用、萑切同性交互作用。在人類中之比例範圍係 適當地相應於非人猶雜阁 , F入4執圍，選自介於1 : 50至5〇 ·· 1重量份數 ，1 : 50 至 20 : 1 i : s 1Λ . , j ，1 · 50 至 10 · i，i : 5〇 至 i : ^ i : 2〇 至 5〇 : l 86470 -35- 200404531 1 : 20 至 20 ·· 1，1 : 20 至 10 : 1，1 : 20 至 1 : 1，1 : 10 至 50 : 1，1 ·· 10 至 20: 1，1: 10 至 10: 1，1: 10 至 1: 1，1: 1 至 50: 1, 1: 1至 20: 1，及1 : 1至10 : 1之間。人類範圍更適當係相應於1 : 10至20 :1重量份數之協同非人類範圍。人類範圍較佳係相應於1 :1至10 : 1重量份數之非人類範圍。對加巴潘亭與席墊那 費而言，人類範圍係相應於非人類較佳為大白鼠模式中之 協同性劑量範圍，1 : 1至10 : 1重量份數之譜。 對人類而言，數種實驗疼痛模式可使用於人類中，以証實 在動物中具有已証實協同作用之藥劑，在可與該協同作用 相容之人類中亦具有作用。可適合此項目的之人類模式之 實例，包括熱 / 辣椒素模式（Petersen，K.L. & Rowbotham，M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516)、皮内辣椒素模式（Andersen，O.L·，Felsby， S·，Nicolaisen，L.，Bjerring，P·，Jsesn，T.S. & Arendt-Nielsen，L. (1996) Pain 66， 51-62)，包括利用重複之辣椒素損傷（\^1±1^，]^.，8¥685011?.，人1^11(11>· Nielsen，L· & Jensen，T.S· (2000) Somatosensory Motor Res· 17, 5_12)，及 總和或捲取回應（Curatolo, M.等人（2000) Anesthesiology 93, 1517-1530) 。伴隨著此等模式，疼痛強度或痛覺過敏區域之主觀評估 可作為終點使用，或可採用較客觀之終點，依電生理學或 成像技術（譬如功能性磁共振成像）(Bomhovd，K.，Quante，M·， Glauche，V.，Bromm，B·，Weiller，C. & Buchel，C. (2002) Brain 125, 1326_1336) 而定。在可推斷結論是其係在人體中提供支持一種組合已 於動物研究中發現之協同作用之証據前，所有此種模式均 需要客觀確認之t正據。 對本發明在人類中而言，適當α-2- 5配位體·· PDEV抑制劑 86470 -36- 200404531 比例範圍係選自介於1 : 5〇至50 ·· 1重量份數，1 : 50至2〇 : l 1 : 50 至 10 : 1，丨·· 50 至 1 :丨，丨·· 20 至 5〇 :丨，丨：2〇 至 2〇 :丨，丨：2〇 至⑴· 1，1 : 20 至 1 : 1，1 ·· 10 至 50 : 1，1 : 10 至 20 : 1，1 : 10 至 10 • 1，1 · 10 至 1 · 1，1 · 1 至 50 : 1，1 : 1 至 2〇 : 1 及 1 : 1 至 1〇 : 1， 更適當為1 : 1〇至20 : 1，較佳為1 :丨至10 :丨之間。對加巴 潘予與席墊那費之組合而言，本發明係提供一種適當劑量 ，其個別比例範圍為1 : 10至10 :丨w/w，更適當為丨：5至5 : 提供協同作用之各成份之最適宜劑量，可根據已在動物模 式中公告之程序測定。但是，在人體（即使是在疼痛之實驗 模式）中，關於在組合之每一種成份之所有治療上有關聯劑 量下測定整體曝露回應關係之研究，其成本可為極高。至 少首先’ A須估計是否可在已從動物中獲得最適宜協同作 用之劑量所外推之劑量下，發現一些與協同作用一致之作 用。在將劑量從動物至人類按比例增大時，必須考慮一此 因素，譬如相對體重/身體表面積，各成份之相對吸收、分 体、新陳代謝及排泄，以及相對血漿蛋白結合，且因此7 對人類（且亦對病患）所預測之最適宜劑量比不太可能與在 動物中被》正貫為最適宜之劑量比相同。但 , 疋，在兩者間之 關係可由熟諳動物與人類藥物重力力學《技藝纟戶斤日月瞭且計 算而得。在動物與人類作用之間建立橋樑上，重要的是°， 關於使用於動物研究中之各成份所獲得之血衆濃度，二 係與預期在人體中提供功效之各成份血槳濃度有關聯。: 物動力學/藥力模型製作（包括嬖如等 、 ^ 、。如寺效圖、又互作用指數 86470 -37- 200404531 及回應表面模型製作之方法）與模擬，可幫助預測人體中之 于妨同J里比例’特別是在此等成份中之任一種或兩種已在 人體中進行研究之情況下。
重要的是，探查在動物或人類中所發現之任何經推斷協同 作用疋〇兀全由於藥物動力學交互作用所致。例如，一種 化口物〈新陳代謝被另一種之抑制，可能會獲致藥力協同 、9 β吳印象。在使用加巴潘亭與席塾那費之動物研究 2已取得重複之血液試樣，且根據藥劑之已知藥物動力 予丨生貝田化合物在引致協同性疼痛交互作用之劑量下投 藥時’已顯示沒有任何藥物動力學交互作用之㈣。這註 實關於疼痛之協同作用係為藥力學的，發生於各此等藥劑 與其個別受體及/或酵素標的交互作用之後。
$因=^根據本發明之另—方面，係提供_種投予人類之卡 同㈣合，其包含似配位體與贿抑制劑或其藥學上; 、、又-或岭劑合物’其中各成份之劑量範圍係相應於^ 人類動，模式較佳為大白鼠模式中所發現之絕對協同性庫 圍，藏模式主要、是用以確認協同性交互作用。配位截 在人〜中〈劑I範圍’係適當地相應於大白鼠中之1-20毫夷 , ^itt4M0«^/,Av^ , ^#pDEy 範圍係為。·i，毫克/公斤，更適她^ 二⑽對加巴潘亭與席墊那費而言，在人類中之㈣ 靶圍係通當地相應於大白鼠中之M〇毫克 、一 °·Μ毫克/公斤席墊那費之協同性範園。A 口巴潘予輿
供使用於人類中之似配位體劑量，係適當地在選自I 86470 -38- 200404531 1200 毫克、1-500 毫克、1-100 毫克、1-50 毫克、；μ25 毫克、5〇〇_ 1200 毫克、100-1200 毫克、100-500 毫克、50_1200 毫克、50-500 毫克或50-100毫克之範圍内，適當為50_1〇〇毫克每日兩次或 每曰三次，適當為每曰三次，而PDEV抑制劑之劑量係在選 自1-200毫克、1-100毫克、1-50毫克、1-25毫克、1〇巧〇〇毫克 、10-50毫克或10-25毫克之範圍内，適當為ι〇_1〇〇毫克每曰兩 /人或母日二次’適當為每日二次。對加巴潘亭與席塾那費 而言，適當劑量範圍係為50-600毫克·· 10-100毫克每日三次。 將為熟諳此藝之讀者所顯而易見的是，為提供治療作用所 需要之本發明α-2- 5配位體與PDEV抑制劑組合之血漿濃度範 圍’係依欲被治療之物種與所使用之成份而定。例如，對 於在大白鼠中之加巴潘亭與席墊那費而言，加巴潘亭之C最 大值係涵盖從0.520微克/毫升至ι〇·5微克/毫升之範圍，而 席塾那費之C最大值係涵蓋從0·02微克/毫升至21微克/毫升 之範圍。 使用標準PK/PD與體形變化測量方法，能夠將在動物模式 中發現之血漿濃度值外推，以預測不同物種特別是人類中 <數值。因此，作為本發明之另一方面，係提供一種投予 人類之協同性組合，其包含α_2_ δ配位體與pDEV抑制劑，其 中各成份之血漿濃度範圍係相應於非人類動物模式較佳為 大白鼠模式中所發現之絕對範圍，該模式主要是用以確認 k同性父互作用。在人類中之血漿濃度範圍，係適當地相 應万；大白鼠模式中關於δ配位體之〇.〇5微克/毫升至10.5 微克/笔升’與關於PDEV抑制劑之〇.0〇5微克/毫升至2.1微 86470 -39- 200404531 克/ *升之範圍。對加巴潘亭與席墊那費而言，在人類中之 血漿濃度範圍係相應於大白鼠模式中關於加巴潘亭之〇 〇51 极克/笔升至10.5微克/毫升，與關於席墊那費之〇 〇〇5微克 /毫升至2.1微克/毫升之範圍。由於兩種化合物之蛋白質 結合性質在大白鼠與人類血漿中係為類似，故上述血漿濃 度範圍係與人類有關聯。 因此，一項替代方面，本發明係提供一種協同性組合，其 包含α-2-5配位體與PDEV抑制劑或其藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，其中關於成份之血漿濃度範圍，包含個別關於心2一 5配位體係高達20微克/毫升，而關於]pDEV抑制劑係高達4 极克/ *升之C最大值，更適當為0.5微克/毫升至1〇微克/ 毫升與0.02微克/毫升至2·1微克/毫升，較佳為〇〇5微克/ 毫升至20微克/毫升與0.005微克/毫升至4微克/毫升。 本發明之特佳組合包括其中組合之各變數係選自關於各變 數之適當參數者。本發明之又更較佳組合包括其中組合之 各變數係選自關於各變數之較適當、最適當、較佳或更佳 參數者。 〜 發明詳述 本發明組合之化合物可以未溶劑化合形式以及溶劑化合形 式存在，包括水合形式。一般而言，可含有同位素取代（例 如D20、d6-丙酮、d6-DMSO)之溶劑化合形式，包括水合形式 ’係相當於未溶劑化合形式，且係被涵蓋在本發明之範圍 内。 本發明之某些化合物具有一或多個對掌中心，且各中心可 86470 -40- 200404531 以R或s組態存在。本發明包括田 田摄 叮百對手兴構物與差向立體 兴構形式，以及其適當混合物。 非對映兴構物或順式與反 式兴構物之分離可藉習用技術亲 何建成，例如藉由本發明化合 物或其適當鹽或衍生物之立體显 曰曰 構物此合物 < 分級結 層析或H.P.L.C.。 多種本發明之心2-5配位體係為胺基酸。由於胺基酸為兩 ί·生’故樂理學上可相容之鹽可為適當無毒性無機或有機酸 或鹼：鹽。適當酸加成鹽為醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸 鹽、苯績酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽、樟腦績酸 鹽、擰檬酸鹽、乙燒二石黃酸鹽、乙燒績酸鹽、反丁缔二酸 鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、正廿二烷酸鹽 、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物 、氫磷酸鹽、羥乙磺酸鹽、D_與L_乳酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2•蓁磺 酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽 、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸硫酸鹽、D-與L_酒石酸鹽 及甲苯磺酸鹽適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼，且 實例為鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、膽鹼、二醇胺、油胺、 和胺fei、甘胺阪、丁三醇胺、爷星（benzathine)、離胺酸、葡 甲胺及二乙胺鹽。具有四級銨離子之鹽亦可以例如四甲基 銨離子製成。本發明化合物亦可被製成兩性離子。再者， 由於多種本發明之PDEV抑制劑係為胺類，且多種α-2-5配位 體具有酸官能基度，故本發明之另一方面係包括含有2種成 份’特別是呈1 : 1組合之鹽形式。適當組合鹽形式為藉由 86470 -41 - 200404531 加巴潘亭與席墊那費之1 : 1組合所形成之鹽。 關於本發明胺基酸化合物之適當鹽係為其鹽酸鹽。關於適 當鹽之回顧，可參閱Stahl與Wermuth，醫藥鹽手冊：性質、選 擇及用途，Wiley-VCH，Weinheim，Germany (2002) 〇 亦在本發明之範圍内者，為籠合物，包含藥物-宿主之複 合物，其中與前文所提及之溶劑合物對照，藥物與宿主係 以非化學計量之量存在。關於此種複合物之回顧，參閱 Haleblian，J Pharm Sci，M(8)，1269-1288,（1975 年 8 月）。 後文對於本發明化合物之所有指稱，係包括指稱其鹽，及 本發明化合物之溶劑合物與籠合物以及其鹽。 亦包含在本發明化合物之目前範圍内者，係為其多晶型物。 上述本發明化合物之前體藥物係被包含在本發明之範圍内 。以化學方式改質之藥物或前體藥物應對該母體具有不同 藥物動力學分佈形態，使得能夠較易於吸收越過黏膜上皮 ，較佳鹽調配及/或溶解度，經改良之系統安定性（例如， 為了增加血漿半生期）。此等化學改質可為 (1) 酯或醯胺衍生物，其可被例如酯酶或脂肪酶分裂 。對醋衍生物而言，酿係藉已知方式，衍生自藥物分子 之叛酸部份基團。對醯胺衍生物而言，酸胺可藉已知方 式，衍生自藥物分子之羧酸部份基團或胺部份基團。 (2) 肽，其可被專一或非專一蛋白酶辨識。肽可藉已 知方式，經由與藥物分子之胺或羧酸部份基團形成醯胺 鍵結，偶合至藥物分子。 (3) 經過前體藥物形式或經改質前體藥物形式之細胞
86470 -42- 200404531 膜選擇，在作用位置處蓄積之衍生物。 (4) 1至3之任何組合。 月*醯基-乙醇酸與_乳酸酯類係被稱為胺基酸之前體藥物 (WermuthC. G，，允學與工業，觸：极收）。胺基酸之羰基可藉 已知方式酯化。前體藥物與軟性藥物係為此項技藝中已知 (Palommo E·，未雇藥氣199〇 ; 15(4) ·· 361_368)。最後雨項引文均 據此併於本文供參考。 、本I明〈組合可用於疼痛之_般治療，特別是神經病原性 疼痛。生理學上疼痛為一種重要保護機制，意欲警告來自 外邵環境之潛在傷害刺激之危險。此系統係經過特定組合 《王要感g神Μ凡操作，且只被有害刺激經由末梢轉導機 =一 皮稱為ί受傷害體，且其特徵為小直徑體軸 又’、、度。感雙傷害體會使有害刺激之強度、延績 時間及品質編碼，且由於並 左、 I、，男 ，使刺激之表面形態上組織投射
上發現，古心又锆11眩已在感受傷害神經纖維 ^ ^ 巧緘維中有兩種：ir i #亦丨Λ 纖維（未有髓鞘）。頒土，U纖維（有髓鞘）與C 、人北由感受傷害體輸入所產生之、爸，… 於為側角中複雜處理後轉移，益 L舌性，係 核至腹底丘腦，钬後…—直接或經由腦幹轉接 …、傻万；其中屋生疼痛知覺之 強烈急性疼痛與慢性疼 上。 動之相同途# 生理學過程所驅 伴隨著廣範園疾病狀能τ止提供保護機制’並替代地助長 闽浃届狀怨 < 揭徵衰弱。 病狀態之特徵。當經由 J為终多釗傷與疾 ㈣料對身體組織之實質損傷 86470 >43- 200404531 I生時’感受傷害體活 右 _ ^ 作用之特性就會改變。在末梢中 有—種敏化作用，局部 衣、、堯μ損傷，且以感受傷害體終 止處為中心。這會友復金 姑认 枋0位置及在附近正常組織中導致過 敏性。於急性疼痛中，此 寺機制可為有用的，並允許修復 過心％生，且一旦損傷已 Η 、 愚& ，過敏性即回復至正常。但 疋’在許多慢性疼痛狀能 、— 、 心中，過敏性遠比癒合過程持續更 且通吊係由於神輕系統損傷所致。這種損傷經常會導 傳入纖維之適制礙（w_編ter2_ Sei繼齡簡_1768) 、田不舒通與*常敏感性特徵在病患徵候之切，臨床疼 =1。：患傾向於十分龐雜性，且可伴隨著各種疼痛 〔丙：存在。有多種典型疼痛亞型:自發性疼痛，其可為隱 隱、作痛、燃燒感或刺痛；2)對有害刺激之疼痛喊過度增大 (痛覺過敏）；3)疼痛係藉由正常無害刺激產生（感覺显常 等人，1994疼痛教科書13_44)。雖然患有背痛、關節炎 疼痛、CNS損傷或神經病原性疼痛之病人可能具有類似病徵 ’但其從屬（機制係為；Γ'同，且因此可能需要*同治療策 略。因此，由於不同病理生理學，故疼痛可被區分成許多 不同領域，包括感受傷害、炎性、神經病原性疼痛等。應 注意的是，某些類型之疼痛具有多重病原丨，因此可被‘ 類在一種以上之領域中，例如背痛、癌症疼痛可具有感二 傷害、炎性及神經病原性成份。 感文傷害疼痛係由組織傷害或由具有造成損傷可能性之強 烈刺激所引致。疼痛傳人係在損傷位置被藉由感受傷害^ 艾刺激轉導所活化，並在其終止程度下使脊髓敏化。然 86470 -44- 200404531 化曰被向上轉接，由脊束至其中疼痛被感知之腦部（Meyer 等人，1994疼痛教科書13_44)。感受傷害體之活化作用會使兩 種類型 < 傳入神經纖維活化。有髓鞘A_ 5纖維係迅速地進行 傳达’且負責尖銳與戳刺之疼痛在口覺，‘然而未有髓鞘之。纖 維係在較緩慢料下傳送，讀送不制或痠痛性疼痛、。 溫和至嚴重之急性感受傷害疼痛係為但不限於來自勞傷/扭 知之疼痛、手術後疼痛（於任何型式之手術程序後之疼痛） 、創傷後疼痛、灼傷、心、肌梗塞、急性胰腺炎及腎绞痛之 顯著特徵。亦為癌症相關急性疼痛徵候簇，其通常係由於 治療叉互作用所致，譬如化學療法毒性、免疫療法、激素 療法及放射治療。溫和至嚴重急性感受傷害疼痛為以下疼 痛之顯著特徵，其係為但不限於癌症疼痛，其可為腫瘤相 關疼痛（例如骨頭疼痛、頭痛與面部疼痛、内臟疼痛/或 伴隨著癌症療法（例如化學療法後徵候簇、慢性手術後疼痛 徵候誤、放射後徵候簇），背痛，其可由於脫出或斷裂之椎 間圓盤或腰面關節、臀骼關節、脊髓旁肌肉或後縱韌帶之 異常所致。 - 神經病原性疼痛係被定義為神經系統中因原發性損傷或名 能障礙所引發或造成之疼痛（IASp定義）。神經傷害可Z創名 與疾病造成，且因此”神經病原性疼痛，，一詞係涵蓋許多^ 有各種不同病原學之病症。其包括但不限於糖尿病二 、疱疹後神經痛、背痛、癌症神經病、化學療法所引致之 神經病、HIV神經病、幻想肢疼痛、腕隨道徵候μ、慢性= 精中毒、甲狀腺機能減退症、三叉神麵痼、ρ主、又卜 、，工朋 尿母痖、創傷 86470 -45- 200404531 所引致之神經病或維生素缺乏。神經病原性疼痛係具病理 學性，因其沒有任何保護性角色。其經常係於最初原因已 消失後仍良好地存在，通常持續數年，顯著地降低病患之 生命品質（Woolf 與 Mannion 1999 Lancet 353 : 1959-1964)。神經病原 性疼痛之病徵係難以治療，因其經常為龐雜的，即使在患 有相同疾病之病人之間亦然（Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6 : S141-S147 ; Woolf 與 Mannion 1999 Lancet 353 ·· 1959-1964)。其包括 自發性疼痛，其可為連續或陣發性，與異常引起之疼痛， 譬如痛覺過敏（增加對有害刺激之敏感性）與感覺異常（對正 常無害刺激之敏感性）。 炎性過程為一系列複雜之生物化學與細胞事件，經活化以 回應組織傷害或外來物質之存在，其會造成腫脹與疼痛 (Levine與Taiwo 1994 :疼痛教科書45-56)。關節炎疼痛係構成炎 性疼痛個體群之大部份。風濕性疾病在已開發國家中為最 常見之慢性炎性症狀之一，而風濕性關節炎（RA)為病廢之常 見原因。RA之正確病原學係為未知，但現行假說指出遺傳 與微生物學因素兩者皆可能是重要的（Grennan & Jayson 1994疼 痛教科書397-407)。已估計幾乎1千6百萬美國人具有徵候性 骨關節炎（OA)或變性關節疾病，其中大部份超過60歲，且當 此個體群之年齡增加時，預期這會增加至4千萬人，使其成 為巨大程度之大眾健康問題（Houge&Mersfelder 2002 Ann
Pharmacother. 36 : 679-686 ; McCarthy 等人，1994 疼痛教科書 387-395) 。患有OA之大部份病人會因為疼痛而尋求醫療注意。關節 炎對社會心理與身體功能具有顯著衝擊，且已知係為生命 86470 -46- 200404531 後期病廢之主要原因。炎柯政十 人性疼蹋艾其他類型，包括但不限 於炎性腸疾病（IBD)。 疼痛之其他類型，包括但不限於； _肌-骨路病症’包括但不限於肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、 血清陰性(非風濕性)關節病、非關節風濕病、失養病、糖 原分解病、多肌炎、膿性肌炎。 -中樞疼痛或，，丘腦疼痛I，，#藉由因神經系統之損傷或機 能障礙造成之疼痛所定羞去 -, ' 、调尸/Γ疋我者，包括但不限於中樞中風後疼 痛、多發性硬化、脊髓損傷、巴金生氏病及癲癇。 ； _、與血f疼痛’包括但不限於絞痛、心肌梗塞形成、盔 瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象、硬皮病、骨骼肌絕血。 -内臟疼痛與胃腸病症。此内臟係涵蓋腹腔器官。此等器 &包括性备€、脾臟及邵份消化系統。與内臟有關聯之疼 痛可為神經病原性、感受傷害性以及炎性，且可被區分成 消化内臟疼痛與非消化内臟疼痛。一般所遭遇之胃腸（GI)病 症包括功能性腸病症（FBD)與炎性腸疾病（IBD)。此等GI病症 包括廣範圍之疾病狀悲，其目前僅經適度控制，包括-對FBd 而s，為胃食管回流、消化不良、刺激性腸徵候簇（IBS)及 功能性腹痛徵候簇（FAPS)，而-對IBD而言，為克隆氏病、迴 腸炎及潰瘍性結腸炎，其均規則地產生内臟疼痛。其他類 型之内臟疼痛包括與月經困難有關聯之疼痛、骨盆疼痛、 膀胱炎及胰腺炎。 -頭邵疼痛，包括但不限於偏頭痛、有先兆之偏頭痛、無 先兆之偏頭痛、群集頭痛、緊張型頭痛。 86470 -47- 200404531 -口面疼痛，包括但不限於牙痛、靜 、θ吳下頜肌筋膜疼痛c 因此，作為又另-方面，其係提供同時、相繼或個別利用 a w配位體，排統細期46之式（i>(xxv)化合物與普瑞 加巴林或加巴潘亭，其中普瑞加p妖 r曰知加巴林或加巴潘亭之排除係 被限制於神經病治療上之用途，與PDEV抑制劑，以製造藥 劑，用於治病、預防或姑息治療疼痛，特別是神經病原性 疼痛。作為-項較佳特徵，此用途係適當地包 文所提及之組合。
作為一種替代方面，其得描批一插、厶产 ..^ /、係挺供種治病、預防或姑息治療 疼蹋特別是神經病原性波扃士 、… 疼痛之万法’其包括對需要該治療 動物，同時、相繼或個別投予治療上有效量之㈣ 配位體’排除普瑞加巴林或 一 外乂加巴，田了，其中晋瑞加巴林戋 巴潘亭之排除係被限制於神經病治療上之用途，與贿 抑制剡作為一種替代方面，•該排除可包括PCT觸繼奶之 式（i)-(xxv)化合物。作 Α^ ^ 入 作為一項較佳特徵，該方法係適當地包 s任一種上文所提及之組合。 作為-種替代方面，其係提供位體與p =同性組合在藥劑製造上之同時、相繼或個別用= 木d係用万；/口病、預防或姑息治療疼痛，特神細 性疼痛〇作A a A I、工届原 作為—項較佳特徵，該用途係適當地包含 上又所提及之組合。 禋 作為另一種麸、π 、、 曰 万面，其係提供一種治病、預防或姑自、Α 療疼痛特別是神細浐店α 飞姑心
、 中、、二病原性疼痛之方法，其包括對需要今、A 療之哺乳動物，同陆 要屋、 1J時、相繼或個別投予治療上協同量之 86470 -48- 200404531 5配位體與PDEV抑制劑。作為一項較佳特徵，該方法係適 當地包含任一種上文所提及之組合。 本發明α-2- 5配位體之生物學活性，可在放射配位體結合 檢測中，使用衍生自豬腦組織之[3Η]加巴潘亭與α2 6亞單位 度量（Gee N.S·，Brown J.P·，Dissanayake V.U.K·，Offord J·，Thurlow R.， Woodruff G.N·，/· 5b/· CAem” 1996 ; 271 : 5879-5776)。其結果可以 //M或nM α2 (5結合親和力為觀點表示。 本發明PDEV抑制劑對環狀鳥嘌呤核甞單磷酸鹽（CGMP)之 活體外抑制活性，可根據WO01/27113中所述之細節，藉由其 IC5〇值之度量而測得。功能活性可按SABallard等人所述進行 評估（Brit. J. Pharmacology，1996, 118 (補充），摘要 153P)。 本發明組合之構件可個別、同時或相繼投予。作為本發明 之另一方面，係提供一種包裝，其包含α-2- δ配位體與PDEV 抑制劑之協同性組合與適當容器。 本發明之組合亦可視情況與一或多種其他具藥理學活性之 藥劑一起投予。適當選用之藥劑包括： (i) 類阿片止痛劑’例如嗎啡、海洛因、氫莫風（hydromorphone) 、氧基莫風（oxymorphone)、羥甲左嗎南（lev〇rphan〇1)、婦丙左嗎 喃（levallorphan)、美沙酮（methadone)、唪啶、芬太尼（fentanyl)、 古柯驗、可待因、一氫可待因、超基二氫待因酮（oxycodone) 、一氫可待因酮、丙氧吩、那美吩（nalmefene)、丙晞嗎啡、 丁潑諾吩(buprenorpliine)、環丁甲二羥嗎喃、那布吩(nalbuphine) 及戊 α坐星（pentazocine); (ii) 類阿片拮抗劑’例如那諾松（naloxone)、那瑞克松 86470 -49- 200404531 (naltrexone)； (iii) 非類固醇消炎藥物（NSAID)，例如阿斯匹靈、二可吩 拿克（diclofenac)、二弗因索（difluinsal)、依托多拉克（etodolac)、 聯苯丁 8¾酸、菲諾丙吩（fenoprofen)、氟吩尼索（flufenisal)、氟 雙丙吩異丁苯丙酸（ibuprofen)、啕嗓美薩辛（indomethacin)、酮 基丙吩(ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac)、甲氯滅酸、甲滅酸、 那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、4 普羅辛（oxaprozin) 、苯基保泰松（phenylbutazone)、p比氧胺（piroxicam)、沙林達克 (sulindac)、四苯酸ρ比洛乙酸（tolmetin)、周美皮克（zomepirac)，及 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； (iv) 巴比妥酸鹽鎮靜藥，例如5-乙基-5-異戊基巴比妥酸、 烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布塔必妥（butabital)、美發巴 比妥（mephobarbital)、美沙必妥（metharbital)、美梭赫西妥 (methohexital)、戊巴比妥、吩巴比妥（phenobartital)、司可巴比妥 (secobarbital)、塔布妥（talbutal)、席爾密拉（theamylal)、硫戊妥 (thiopental)，及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； (v) 具有鎮靜作用之苯并二氮七圜類，例如甲胺二氮萆、 克若拉傑特（clorazepate)、苯甲二氮萆、氟拉吉片（flurazepam)、 羅拉吉片（lorazepam)、氧吉片（oxazepam)、帖馬吉片（temazepam) 、三唑苯二氮萆，及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； (vi) 具有鎮靜作用之氏拮抗劑，例如苯海拉明 (diphenhydramine)、新安替根、異丙畊（promethazine)、氯吩尼拉 明（chlorpheniramine)、氯環利畊（chlorcyclizine)，及其藥學上可接 受之鹽或溶劑合物； 86470 -50- 200404531 (vii) 雜項鎮靜藥，譬如苯乙旅淀、胺甲丙二酯、安眠酮 、二氯拉吩滕（dichloralphenazone)，及其藥學上可接受之鹽或 溶劑合物； (viii) 骨骨各肌鬆弛劑，例如氯苯胺丁酸（baclofen)、甲苯脈丙 酮、異丙安寧（carisoprodol)、氯吟腺（chlorzoxazone)、環苯雜林 (cyclobenzaprine)、甲卡巴摩（methocarbamol)、歐弗瑞那定 (orphrenadine)，及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； (ix) NMDA 受體拮抗劑，例如右甲嗎南（dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡），及其新陳代謝產物右羥嗎喃（(+)各羥基-N-甲基嗎啡）、氯胺酮、美漫汀（memantine)、p比略并嗜琳@昆及順 式斗(膦酸基甲基）-2-六氫吡啶羧酸，以及其藥學上可接受之 鹽或溶劑合物； ⑻ a-腎上腺素能活性化合物，例如多氧坐辛（doxazosin)、 塔蘇羅辛（tamsulosin)、可樂寧（clonidine)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲燒續_胺基-1，2,3,4-四氫異p奎淋-2-基）-5-(2-ρ比淀基奎口坐 淋； (xi) 三環狀抗抑鬱劑，例如去鬱敏、丙咪畊、約米胰蛋白 素（amytriptiline)及去甲胰蛋白素； (xii) 抗搐搦藥，例如醯胺咪畊、法普酸鹽、拉莫三金臬 (lamotrigine)； (xiii) 5-¾色胺再攝取抑制劑，例如氟西、;丁（fluoxetine)、帕西 汁（paroxetine)、西塔洛蘭（citalopram)及色他林（sertraline); (xiv) 混合之5-#i色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如米 那西普蘭（milnacipran)、溫拉發辛（venlafaxine)及杜奥西汀 86470 -51 - 200404531 (duloxetine)； (xv)去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞玻西、;丁 (reboxetine); ㈣速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK_3、NK-2及NK-1拮抗劑 ，例如（aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟甲基）爷基]_8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）-7Η-[1，4]二氮八圜烯并[2，l-g][l，7p奈啶_6-13•二酮 (TAK-637)、5-[[(m，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基）4-嗎福啉基]甲基]-1,2-二氫-3H_1，2,4-三唑-3-酮（MK-869) 、蘭尼皮坦特（lanepitant)、達皮坦特（dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-( 三氟甲氧基）苯基]甲胺基]-2-苯基-六氫吡啶（2S，3S); (xvii) 蠅蕈鹼拮抗劑，例如氧布汀（0Xybutin)、托帖洛定 (tolterodine)、普吡維林（propiverine)、氯化搓普席姆（tropsium)及 達里吩那新（darifenacin); (xviii) COX-2抑制劑，例如塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫 西比（rofecoxib)及維德庫西比（valdecoxib); (xix) 非選擇性COX抑制劑（較佳係具有GI保護作用），例如 硝基氟雙丙吩（HCT-1026); (XX)煤焦油止痛劑，特別是捕熱息痛（paracetamol); (xxi)致類神經病症劑，譬如達喊淀@同（droperidol); (χχϋ)類香草素受體催動劑，例如瑞新非拉素(resinferatoxin); (xxiii) 腎上腺素能化合物，譬如丙喏羅（propranolol); (xxiv) 局部麻醉劑，譬如慢心利（mexiletine)、利多卡因； (xxv) 皮質類固醇，譬如地塞米松； (xxvi) 5- 色胺受體催動劑與拮抗劑； (xxvii) 膽鹼能（菸鹼酸）止痛劑；及 86470 -52- 200404531 (χχν&)雜项藥劑，譬如Tramadol®。 其包含…配位 ’譬如上文列示者 病、預防或姑息治 因此’本發明係擴大至一種組合產物 m PDEV抑制劑及一或多種其他治療劑 ^ ’以供同時、個別或相繼使用於治 瘭'疼痛’特別是神經病原性疼痛。 本發明之組合可單列仪术丨王傅件補& 祕立 1千通常係與關私 斤思欲投藥途徑與標準醫藥實務所選擇之 、 ..^ a㊄酋樂賦形齊 、稀釋劑或載劑之互混物投藥。若適當， 。 〜J添加辅助濟 。補助劑為防腐劑、抗氧化劑、墙味劑戋
可巴劉。本發日J 化合物可為立即、延遲、經修正、持婧 ^ ^ 脈衝或受控釋Η 之類型。 本發明組合之構件可以下列途徑投藥，例如但不限於：經 口方式、面頰方式或舌下方式，呈片劑、膠囊、多重-與^ 微·微粒子、凝膠、薄膜（包含黏液黏著劑）、粉末、卵狀小 體、酏劑、錠劑（包含充填之液體）、咀嚼物、溶液、雖浮 液及喷霧劑之形式。本發明化合物亦可以滲透劑量形式， 或呈高能量分散液形式，或以塗覆粒子或快溶、快速崩解 劑量形式投藥，如在2001由Liang與Chen於Ashley出版物中所 述者。本發明化合物可以經凍乾或經喷霧乾燥之結晶性或 非晶質產物投藥。本發明化合物之適當配方可呈親水性或 疏水性基質、離子交換樹脂錯合物、經塗覆或未經塗覆形 式’及如在美國專利US 6，106,864中所述之其他型式，按需要 而定。此種醫藥組合物，例如片劑，可含有賦形劑，譬如 极晶性纖維素、乳糖、檸檬酸鋼、破酸趟、二鹽基性構酸 86470 -53- 200404531
舒、甘胺酸及殿粉（較佳為玉米、馬鈴薯或木薯澱粉），甘 露醇’崩解劑’譬如澱粉羥基乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素 鈉及某些複合石夕酸鹽，以及造粒黏合劑，譬如聚乙烯基四 氫吡咯酮、羥丙甲基纖維素（HPMC)、甘油三酯、羥丙基纖 維素（HPC)、膨土蔗糖、花楸醇、明膠及阿拉伯膠。此外， 可將调滑劑添加至固體組合物中，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸 、正廿二烷酸甘油酯、PEG及滑石，或潤濕劑，譬如月桂基 硫酸鋼。另外，可加入聚合體，譬如碳水化合物、磷脂及
快速分散或溶解劑量配方（FDDF)可含有下列成份：天冬醯 苯丙胺酸甲酯、乙醯二甲磺胺鉀、檸檬酸、交聯羧甲基纖 維素鈉、交聯波威酮、二抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖 維素、明膠、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、甲基 丙稀酸甲酯、薄荷矯味劑、聚乙二醇、煙霧狀矽石、二氧 化矽、澱粉羥基乙酸鈉、硬脂基反丁烯二酸鈉、花楸醇或 木糖醇。於本文中用以描述FDDF之分散或溶解兩術語，係 依所使用藥物之溶解度而定，意即，在藥物為不溶性之情 況下，可製成快速分散劑量形式，而在藥物為可溶性之情 況下，可製成快速溶解劑量形式。 固體劑量形式，譬如片劑，係由標準方法製造，例如直接 壓縮，或潤濕、乾燥或熔融造粒，熔體凍凝及擠壓方法。 可為單或多層之片劑核芯，可使用此項技藝中已知之適當 外塗層塗覆。 同樣類型之固體組合物亦可作為填料被採用於膠囊中，譬 86470 -54- 200404531 如明腰、游粉或HPMC膠囊。闕於此點之較佳賦形劑，包括 礼糖、澱粉、纖維素、乳糖或高分 入％ -r a i ± , 水乙—^。液體組 。可作為填料被採用於軟或硬膠囊中，譬如明膠膠囊。 對水溶液與油性懸浮液、溶液、糖漿及/或馳劑而七可將 ^發明化合物與各種增甜切味劑、以物質或染^巧， 與札化及/或懸浮劑，及與稀釋劑譬如水、乙醇、两二：、 甲基纖維素、海藻酸或海藻酸 一/ 及其組合合併。再*，本有此二：：/類、水膠體刻 口百此+化合物與賦形劑之 :呈現乾燥產㈣式，以在使用之前，以水 劑賦形。 TO週田髁 液體形式製劑’包括溶液、懸浮液及乳化液，例如水或水 =每溶液。對非經腸注射而言，可將液體製劑溶解調配 :乙每水溶液中。適合口服使用之水溶液可經由使活 、、仏谷解於水中’並按需要添加適當著色劑、矯味劑、 安疋化與增稠劑而製成。適合口服使用之含水懸浮液，可 ^由使細分活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成， 该黏稠物質譬如-天然或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉及其他習知懸浮劑。 本發明组合之構件亦可藉由注射液投藥，意即以靜脈内方 〔肌内方式、皮内方式、十二指腸内方式或腹膜腔内方 Ϊ、動脈内方式、鞠内方式、室内方式、尿道内方式、胸 2 =式、顱内方式、椎管内方式或皮下方式，或其可藉 甘:播針頭注射器或植入注射技術投藥。對此種非經 細投樂而言’其最好係以無菌水溶液、懸浮液或乳化液(或 86470 -55- 200404531 致使可包含微胞之系統） 。Λ 、 ^式使用，其可各古π 已知又其他物質，例如足 口有匕員技藝中 夠義或碳水化合物，〆 ，以使得此溶液與血液等滲。一、 s如葡萄糖 緩衝（較佳pH值為3至9)。 2要水，谷硬應適當地經 甘π ) 斜非經腸投藥之一此形泞工 其可以無菌非水性系統之 二形式而言’ 甘油單酿或二酿，虚脂妨=使用’譬如不揮發油，包括 方於無菌條件例如冷凌乾燥;油酸。適當非經腸配 此藝者所習知之標準醫藥二：：容:， 粉末形式，以在使用之前 、 一 居性成份可呈 原之水）賦形。 Ρ以週當媒劑（例如無菌、不含熱 本發明組合之構件亦可以鼻内方式或藉 宜地以乾粉（無論是單獨 木，、了合 入物^ 乍成w &物，例如與乳糖之乾摻 口物:或例如與磷脂之混合成份粒子）形式，自乾粉吸入哭 ，或氣溶膠噴霧呈現开^式 w 自加壓容器、泵、噴霧器、霧 較佳為使用電流體動力學以產生微細霧氣之霧化哭） =化㈣輸，使用或未使用適當推進劑，例如二氯二氟( 甲燒、三氯數甲—嫁、-备 ^ ^ 、 —虱四氟乙烷，氫氟基烷，譬如ι，^ 四氣基乙纪（HFA 134A f w 1、斗、1 4 4 ^ A[商^ ])或1，1，1，2,3,3,3-七氟基丙烷 (HFA227EA[两標])，二氧化碳，進一步全氣化之煙，孽如 〜馳腿（商標）’或其他適當氣體。在加壓氣轉之情況中 ’可經由提供閥門，決定劑量單位，以傳輸經計量之量。 加恩容器、录、喷霧器、霧化器或霧化罐可含有活性化合 物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇（視情況為乙醇水溶液） 或供分散、增溶或延長釋出用之適當作用劑，及作為溶劑 86470 -56- 200404531 之推進劑之混合物，其可另外含有潤滑 U， jr^ 丫彳如三油酸花 揪永糖。供使用於吸入器或吹入器 ^ 少夏、發泡藥及鍪 同（例如製自明膠或HPMC)可經調配，以勺人丄 、 a含本發明化人铷 ，適當粉末基料，譬如乳糖或澱粉， 口 白心於 . 生犯改質劑，譬如1- 月文鉍、甘露醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。 在使用於吸入用之乾粉配方或懸浮液配 ^ «ρ , A T <則，係使本
$“之構件微粉化至適用於藉吸入傳輸之大小(血刑上 被認為是小於5微米）。#粉化作用可藉由1圍之=達 成’例如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超 晶化作用之使用或藉噴霧乾燥。 把… 、、供使用於利用t流體動力帛以產生微細霧氣之霧化器中之 通當落液配方，每次引動可含有！微克至1()毫克本發明化合 物，且引動f豊積可從i微升改變至微升。典型配方可包 含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。替代 溶劑可用以替代丙二醇，例如甘油或聚乙二醇。 々或者’本發明組合之構件可以皮膚方式或經皮方式局部投 予皮膚Ιέ膜’例如呈凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏 、軟膏、撒粉、敷料、泡泳物、薄膜、皮膚貼片、爲片、 植入物、海綿、纖維、繃帶、微乳化液及其組合之形式。 對此種應用而言，可使本發明化合物懸浮或溶解於例如與 J或夕種之混合物中··礦油、液體石蟻油、白色石蝶 油、丙二醇、$氧化乙晞聚氧化丙烯化合物、乳化用蠟， 不揮％油’包括合成甘油單酯或二酯，及脂肪酸類，包括 一 早硬脂酸花楸聚糖酯、聚乙二醇、液態石蠟、 86470 _57_ 200404531 聚花楸酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂基醇、孓 一- 宁基十二醇 、苄醇，醇類，譬如乙醇。或者，可使用穿透增強劑。 列亦可使用，聚合體、碳水化合物、蛋白質、磷脂，口古 微粒子（譬如尼歐質體或微脂粒）或經懸浮或經溶解之，、 。此外’其可使用離子電滲法、電擊穿孔、音子電= 波電滲傳輸。 或者，本發明組合之構件可以直腸方式投藥，例如呈栓劑 或子宮托之形式。其亦可藉陰道途徑投藥。例如，此等組 合物可經由將藥物與適當非刺激性賦形劑譬如可可豆脂上 合成甘油酯類或聚乙二醇混合而製成，其在一般溫度下為 固體，但會在體腔中會液化及/或溶解，以釋出藥物。 本發明組合之構件亦可藉眼部途徑投藥。對眼科用途而言 ’可將化合物在等滲、經pH調整之無菌鹽水中，調配成微 粉《浮液，或較佳係在等滲、經pH調整之無菌鹽水中調 配成+液。可添加聚合體，譬如經交聯之聚丙晞酸、聚乙 缔醇、、玻尿酸、纖維素聚合體(例如羥丙甲基纖維素、羥乙 基纖維素、甲基、纖維素）或雜多醣聚合體（例如膠膏膠）。或 ’、可被凋配於軟霄中，譬如石蠟油或礦油，被摻入生 物可降解（例如可被吸收之凝膠㈣、膠原）或生物不寸降 解（例如Μ氧）植人物、扁片、滴劑、鏡片中，或經由微 、'、或泡囊狀系統傳輸，譬如尼歐質體或微脂粒。此等配 万丌視h況與防腐劑合併，譬如氯化芊烷氧銨。此外，立 可使用離子電滲法傳輪。其亦可投藥在耳部，I用例如> 不限於滴劑。 86470 -58- 200404531 本發明組合之構件亦可與環糊精合併使用。已知環糊精會 與樂物分子形成夾㈣非夾雜複合物。藥物_環糊精複合物 之形成可修改藥物合早、 ^ ^ 子〈落解度、溶解速率、掩蔽味覺、 生物利用率及/或安定性。 ^ 、 、 、 貝。木物-環糊精複合物一般可用 万、大Μ劑里形式與投藥途徑。作為直接與藥物複合之一 種替代方式，環糊精可作為輔助添加劑使用 劑、稀釋劑或增溶劑。α 、ρ # 邗為戟 、、火a 及r-環糊精係為最常用，而 週*貫例係描述於W〇 A Q1/1 98幽中。 動2、w〇_A彻518 及 w〇_A_ 投木口司包括猎由病毒或非病毒技術之傳輸。病毒傳輸 機制，包括但不限於腺病主“ "士 丙母得輸 載體、疱疹病毒載r、“““ 丙母(AAV) ϋ广主㈣"轉錄酶病毒載體、慢4毒载體及 干、丙母月旦。非病毒傳輸機制包括脂質所媒介之轉 染、微脂粒、免疫微脂粒、帶 心 τ月曰素、1%離子性表面兩親物（CFa) 及其組合。關於此種傳齡嫉 、 , 得如機制<途控，包括但不限於黏膜 、畀、口腔、非經腸、胃腸、局部或舌下途徑。 因此，作為本發明+ t 月芡另一万面，係提供一種醫藥組合物， 其包含-種組合，包含…配位體，排除加巴潘亭 加巴林’ PDEV抑制劑及適當朗㉟、稀釋劑或 ^ ^ ^ PCT/IB02/01146 ^ ^ (iHxxv) ^ ^ ^ ^ 此組合物係適料治療疼痛，特別是神經病原性疼痛: 作為本發明之一項替代方面’係提供一種醫藥組人物盆 土含：種協同性組合’包含α _2心位體、pDEv抑制劑及適 爵賦形劑、稀釋劑或載劑。適， 切係遏用於治 86470 -59- 200404531 療疼痛特別是神經病原性疼痛。 、子非人頒動物投藥而言，於本文中使用之，，醫藥”一詞可被 ’’獸醫’，置換。 ，醫藥製劑之構件較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中， =係被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位 y式可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬 如>1包片#】、膠囊及在小玻瓶或安訊瓶中之粉末。此單位 劑量形式亦可為膠囊、片劑、爲囊劑或錠劑本身，或其可 為通當數目之任何此等包裝形式。活性成份在單位劑量製 剑中 < 里，可以根據特定應用與活性成份之藥效而改變或 調整。-般而言’治療係以較少劑量起始，其係低於該化 合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，增加此劑量，直 到在此等狀況下達到最適宜效果為止。為方便起見，若需 要，可將總日服劑量區分，並在一天期間分次投藥。 對破醫用途而言，根據本發明之組合或其獸醫上可接受之 鹽或溶劑合物，係以適當可接受之配方根據一般獸醫實務 投藥，且獸醫外' 科醫師係決定對特定動物為最適當之服藥 使用法與投藥途徑。 【實施方式】 生物學f例 方法 動物 將得自查理士河（Charles River)(Margate，Kent，U.K·)之雄性史泊 格多利（Sprague Dawley)大白鼠（200-250克）以各6隻之數組倒養 86470 -60- 。所有動物均被保持在12小 下，其中食物與水益限告丨入，盾哀(在07時00分點亮) 作業之觀察者進行。 、如均由不明瞭藥物處理 在大白鼠中之CCI手術 以異弗喃（isofluran)使動物麻醉。使坐 與Xie(1988)所述進行杜f 4按先珂由Bennett 程庠期門、人 動物放置在恒溫毛毯上，歷經 私序期間。於手術準備後，藉由 ：- 使共同坐骨神經外霖在女肝“ * U月又-頭肌， 外路在大腿中央。貼近坐骨三分 將約7毫米神經除去黏附組織，並將4條結 土 y 毫米之間距鬆散地打結在其周圍。將'口’ 以約1 並將傷口以局部抗生素處理。 、开口以層閉合， 、且口對於維持CCI_㈣致之靜態與動態感覺異常之作用 首先，在模式中單獨進行對加巴潘亭與席塾那蛰之劑 量回應。按照固定比例設計檢驗此等組合。進行對組合之 每-㈣定劑量例之劑量喊。於各試驗天，係在藥物 治療之前’測定對vonFrey毛髮之基線足掌縮回閥值(pwT)， 與對棉花芽敎之足掌縮回潛伏狀態啊）。將加巴潘亭直 接以口服彳又柒，接著皮下投予席墊那費，並再檢查與pwl ’歷經商達5小時。數據係以2小時時間點表示，以提供靜 態與動態兩種數據，因為此時間點係代表尖峰抗感覺異常 作用。 感覺異常之評估 靜悲感覺異常係使用Se_es-WeinsteinvonFrey毛髮度量 (Stoelting，Illinois，U.S.A.)。將動物置於金屬絲網底部籠子中，允 86470 -61 - 200404531 :靠近其足掌之底側。在開始實驗之前，使動物習慣於此 5展境。經由將動物右後足掌之足掌表面，以上升順序之力 (0.7^私2,3·6,5.5,8·5，旧，⑴及烈克）接觸·吻毛髮，測 式淨心、感見井常，歷經至尚6秒。一旦縮回回應經確立，立 即將足掌再測# ’以了一根下行讀巧毛髮開始，直到沒 有回底1生為止。29克之最高力使足掌舉起，以及謗發回 應，因此代表截止點。謗發回應所需要力之最低量，係被 死錄為PWT，以克表示。 動W感見兴常係經由以棉花芽輕輕地打擊後足掌之足掌表 面進行評估。在不活潑之完全習慣大白氣中進行此程序要 以避免記錄一般運動肌活動。在每個時間點下取得 =夕一種度里值，其平均係代表足掌縮回潛伏狀態（P1)。 右在15秒内未顯示任何反應，則終止此程序，並將動物歸 屬於此縮回時間。因此，15秒係有效地Μ沒有縮回1 回回應經常伴隨著足掌之重複退縮或拍擊。若動物在打擊8 秒之前對棉花刺激作Α回應，則動態感覺異常被認為是存 在的。 - 結果 加巴潘亭與席塾那費單獨對⑽·所引致之靜態與動態 異常之作用 ~ 加巴潘亭係以最低有效劑量（MED)10毫克/公斤，劑量依 存性地（1G4GG晕i /公斤口服）阻抑靜態與動態感覺異常之 維持（圖1、2)。100毫克/公斤之劑量會產生此等回應之完 全阻抑。席塾那費係以最低有效劑量10毫克/公;t，劑量依 86470 -62- 200404531 存性地（10-30毫克/公斤皮下）阻抑靜態感覺異常之維持，而 3〇毫克/公斤之劑量係產生大約6〇%阻抑（圖丨）。席塾那費 係以MED為30毫克/公斤，對動態感覺異常之維持具有適度 作用，產生25%阻抑（圖2)。 加巴潘亭與席墊那費之組合對CCI_m引致之靜態感覺異常 之作用
加巴杳予與席墊那費在CCI_所引致之靜態模式中，於投藥 2小時後，具有尖峰抗感覺異常作用。因此，為清楚起見， 全部組合數據均在此時間點下表示。將加巴潘亭與席塾那 費在固定劑量比例為1: 1G、1: 1、10: U20: 1T投予。 在1: 10與20: i之固定劑量比例後，加巴潘亭與席塾那眷之 組合會產生加成交互作用(圖3)。但是，1: ι#ι〇:【之固定 劑量比例註實協同作用，其切態感覺異常完全被個別20 笔克/公斤與u毫克/公斤之總劑量所阻抑（圖3)。i : i组 合表示當單獨投藥時1〇倍較低 早乂低釗里乏加巴潘亭，與3倍較低
劑f之席墊那費，而丨·· 1比例 、 j衣不*早獨投樂時10倍較低 剑！ <加巴潘亭-與30倍較低劑量之席墊那費。 加巴潘亭與席墊那費之組合對 之作用 ^CCI_所引致 < 動態感覺異常 加巴潘亭與席墊那費在cCI•所 π致义動怨楔式中，於投藥 2小時後，具有尖峰抗感覺里當 /、吊作用。因此，為清楚起見， 王邵組合數據均在此時間點 參在固倉制曰h 表不。將加巴潘亭與席墊那 實在固疋劑量比例為1 ·· 1〇 在動能咸輿田A L日 · 、10 ·· 1及20 : 1下投予。 在勁心感見兴常上見及類似關 、命怨感覺異常之數據。在i 86470 -63- 200404531 • 10與2〇 · 1《固足劑量比例後，加巴潘亭與席墊那費之組 合會產生加成交互作用（圖4)。但是，1:丨與⑺：丨之固定劑 量比例証實協同作用，其中靜態感覺異常完全被個別20毫 克/公斤與11毫克/公斤之總劑量所阻抑。i ·· i組合表示當 早獨投樂時1G倍較低劑量之加巴潘亭與3倍較低劑量之席塾 ^ 而1 1比例表示當單獨投藥時10倍較低劑量之加巴 潘τ與30倍較低劑量之席塾那費。 亦在相同模式中’對另-種™配位體(普瑞加巴林 與席_ ’以及與加巴潘亭及另一種贿抑制 劑3-乙基-5_[5♦乙基_六氫吨呼+續絲）_2_丙氧基_苯基㈣ 二2基甲基-2,6-_氫-峨唆并[4,3_触淀·7_酮（化合物从)之*且 合，進行類似實驗。關於此等實驗之結果，係摘錄於下文 且呈表格形式（表1&2)。 、下又
表1 普瑞加巴 林··席墊 比例 A · Λ ~- —..— 晋瑞加巴 林（毫克 斤） 席墊那費 (毫克/ 公斤） 感覺異常 之％逆轉 總劑量 30 交互作用 __1〇 — 100 0 · 1 ------ 30 ----~ 10 50__ 1 ΛΛ —---------—. 30 〇A —1 1^11 10 : 1 表2 lIXII __1UU LIi〇〇_ ZU 11 作用 作用
86470 -64- 200404531 普瑞加巴林與席墊那費之組合對CCI-所引致之靜態感覺異· 常之作用 普瑞加巴林與席墊那費在CCI_所引致之靜態模式中，於投 藥2小時後，具有尖峰抗感覺異常作用。將普瑞加巴林與席 塾那費在固定劑量比例為1: i與ω: i下投予。此等固定劑 量比例註實協同作用’其中靜態感覺異常完全被個別初毫 士/公斤與11毫克/公斤之總劑量所阻抑。1: i組合表示當 單獨投藥時3倍較低劑量之普瑞加巴林與3倍較低劑量之席 塾那費，而!比例表示當單獨投藥時3倍較低劑量之普瑞% 加巴林與30倍較低劑量之席墊那費。 加巴潘亭與化合物ΑΑ之組合對咖所引致之靜態感覺異 常之作用 加巴潘亭與化合物ΛΛ在咖所引致之靜態模式中，於投 樂2小時後’具有尖峰抗感覺異常作用。將加巴潘亭與化合 物物定劑量比例為1〇: 1下投予。此固定劑量比㈣
協同：用’其中靜態感覺異常完全被個別之Η毫克/公斤之 ”]里所：抑。1: !比例表示當單獨投藥時㈣較低劑量 又加巴潘亭與3〇倍較低劑量之化合物μ。 本發明之適當PDEV抑制劑， ^、 Γ铋則又所提及之專利i ♦考資料中所述製備，或以此 站+ 守又件為基礎，係為孰言 蟄者所明瞭的。 …、^ 可按下文或在前文所提 或以此等文件為基礎， 本發明之適當α-2- (5配位體化合物 及專利文獻參考資料中所述製備， 係為熟諳此藝者所明瞭的。 86470 -65- 200404531 化學實例 實例1· (3S，5R)_3_胺基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽（r)_2,6_二甲基-壬_2_ 烯· 於THF (800毫升）中之（S)-香茅基溴（5〇克，0.228莫耳）内 ，在0°C下，添加LiCl (4.3克），接著是QiC12(6.8克）。30分鐘 後，添加氯化甲基鎂（在THF中之152毫升3M溶液，Aldrich)， 並使溶液溫熱至室溫。10小時後，使溶液冷卻至〇t：，並小 心添加飽和氯化銨水溶液。將所形成之兩層分離，並以醚 萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，並濃縮，而 得⑻-2,6-二甲基-壬-2-烯。32.6克；93%。使用之而無需進一 步純化。1 H NMR (400 MHz; CDC13) (5 5.1 (m，1H)，1.95 (m，2H)，1.62 (s， 3H)，1.6 (s，3H)，1·3 (m，4H)，1.2 (m，2H)，0.8 (s，6H) ; 13 C NMR (100 MHz ;CDC13) □ 131.13, 125·28,39·50,37·35,32·35,25·92,25·77,20·31，19.74, 17.81，14.60. (R)-4-曱基-庚酸·於丙酮（433毫升）中之⑻-2,6-二甲基-壬-2-烯（20克，0.13莫耳）内，在50分鐘内，添加Cr03 (39克，0.39 莫耳）在H2S04(33毫升）/ H20 (146毫升）中之溶液。6小時後 ，添加另一數量H2 S04 (22毫升）/ Η2 Ο (100毫升）中之Cr03 (26 克，0.26莫耳）。12小時後，將此溶液以鹽水稀釋，並以醚 萃取此溶液。使已合併之有機相脫水乾燥（MgS04 )，並濃縮 。急騾式層析（6 : 1至2 : 1己烷/ EtOAc之梯度液），獲得（R)-4-甲基-庚酸，為油狀物。12.1克；65%。Ms，m/z (相對強度）： 143 [M-H，100% ]· (4R，5S)-4_甲基-3-((R)-4-甲基-庚酿基)_5_苯基』号峻淀_2_嗣· 於 THF (500毫升）中之⑻-4-甲基-庚酸（19克，0.132莫耳）與三乙胺 86470 -66- 200404531 (49·9克，0.494莫耳）内，在0°C下，添加三甲基氯化乙醯（2〇克 ，0.17莫耳）。1小時後，添加LiCl (7.1克，0.17莫耳），接著是 (4R，5S)_⑴斗甲基-5-苯基-2-哼唑啶酮）3 (30克，0.17莫耳）。使混 合物溫熱至室溫，並於16小時後，藉過濾移除滤液，並使 溶液在減壓下濃縮。急驟式層析（7 : 1己燒/段0Ac)，獲得 (4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酸基）-5-苯基-吟咬淀-2-酮，為油 狀物。31.5 克；79%。[a]D = +5.5(cl，在 CHC13 中）。MS，m/z( 相對強度）·· 304 [M+H，100% ]·
(3S，5R)-5_ 甲基-3_((4R，5S)-4-甲基基 _5_苯基-吟吐淀 _3_羰基）_ 辛酸第三-丁酯•於THF (200毫升）中之（4R，5S)-4-甲基_3-((R)-4-甲 基-庚醯基）_5_苯基-崎唑啶_2_酮（12.1克，0.04莫耳）内，在-50°C 下，添加鈉雙（三甲基矽烷基）胺（在THF中之48毫升1M溶液） 。30分鐘後，添加溴醋酸第三-丁酯（15·6克，〇 〇8莫耳）。將 落液在-50°C下攪拌4小時，然後溫熱至室溫。π小時後，添
加飽和氯化銨水溶液，並分離兩層。以醚萃取水相，並使 合併之有機相脫水乾燥（MgS04)及濃縮。急驟式層析（9 : 1己 燒 / EtOAc)，獲得（3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4_ 甲基 _2·酮基-5-苯基- 吟嗤淀-3-羰基）-辛酸第三-丁酯，為白色固體12克；72%。 [a]D = +30.2 (c 1 ，在 CHC13 中）。13CNmR(100MHz ; CDC13) 6 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98， 38·77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28. (S)_2_((R)_2_曱基戊基)_琥珀酸4•第三_丁酯·於％ 〇 (73毫升） 與 THF (244 毫升）中之（3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-酮基-5_苯 基』亏嗅咬各羰基）-辛酸第三_丁酯（1〇·8克，〇 〇25莫耳）内，在〇 86470 -67- 200404531 °0下，添加 LiOH(51.2 毫升，〇·8Μ 溶液）與11202(14.6 毫升，30%
溶液）之預混合溶液。4小時後，添加另外12.8毫升LiOH (0.8Μ 溶液）與3.65毫升％ 〇2 (30%溶液）。30分鐘後，添加亞硫酸氫 鈉（7克）、亞硫酸鈉（13克）及水（60毫升），接著是己烷（1〇〇毫 升）與醚（100毫升）。分離兩液層，並以醚萃取水層。使合併 之有機相濃縮成油，使其溶於庚烷（3〇〇毫升）中。濾出所形 成之固體，並使濾液脫水乾燥（MgS04)及濃縮，而得（S)-2-(⑻-2-甲基-戊基）-號j白故4-第三-丁酉旨（6克，93% )，將其立即使用 ，無需進一步純化。MS，m/z (相對強度）：257 [M+H，100% ]. (3S，5R)-3_苄氧羰基胺基_5_甲基_辛酸第三_丁酯·將⑶-2-((R)-2- 甲基戊基）-琥珀酸4-第三-丁酯（6.0克，23.22毫莫耳）與三乙胺 (3.64毫升，26.19毫莫耳）在甲苯(2〇〇毫升）中之溶液，以疊氮 化二苯基構酸（5·0毫升，23.22毫升）處理，並於室溫下搅拌〇.5 小時。然後，將反應混合物於回流下加熱3小時，並短暫冷 卻後，添加苄醇（7·2毫升，69.7毫莫耳），並將溶液再加熱3
小時。使反應混合物冷卻後，將其以乙醚（2〇〇毫升）稀釋， 並將合併之有機層連續以飽和NaHC03及鹽水洗滌，及脫水 乾燥(Na] SO4)。使已濃縮之有機成份藉層析純化（MpLC)，以8 :1己烷：醋酸乙酯溶離，提供（3S，5R)-3-苄氧羰基胺基-5-甲 基-辛酸第三-丁酯（6.4 克，75.8% )。MS : M+1 : 364.2, 308.2. (3S，5R)_3_胺基-5_甲基-辛酸第三丁酯·將(3S，5R)各苄氧羰基胺 基-5-甲基-辛酸第三-丁酯（2_14克，5_88毫莫耳）在THF (50毫升） 中之溶液，於50psi下，以Pd/C(0.2克）與H2處理2小時。然後 ，過濾反應混合物，並在真空中濃縮成油，而得（3S，5R)各胺 86470 -68- 200404531 基_5·甲基_辛酸第三-丁酯，定量產率。⑽：M+l ·· 230.2, 174.1. (3S，5R)-3-胺基-5-甲基_辛酸鹽酸鹽·將（3S，5R)-胺基-5_甲基-辛 酸第三-丁酯（2.59克，11.3毫莫耳）在6NHC1 (100毫升）中之漿 液，於回流下加熱18小時，冷卻，並於矽藻土上過濾。使 濾液在真空中濃縮成25毫升，並收集所形成之結晶，及乾 燥’提供（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽，溶點i42.5-142.7°C (1.2 克，50.56% )。第二份收取產物（0·91克）係得自濾液。對 C9H19N02 ·Η(：1 之分析計算值：C: 51·55，Η: 9·61，Ν: 6.68, C1: 16.91. 實測值：C: 51.69，Η: 9.72, Ν: 6.56, Cl: 16.63. (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽酸性鹽· 將包含在30毫 升甲基第三丁基醚中之5_3克2S-(2R-甲基-戊基）-琥珀酸冰第三_ 丁酯，於室溫下，與3.5毫升三乙胺，接著與6·4克疊氮化二 苯基磷醯反應。使反應物放熱至45°C，並攪拌至少4小時後 ，使反應混合物冷卻至室溫，及靜置，同時分離液相。拋 棄下層，並將上層以水，接著以稀HC1水溶液洗滌。然後， 將上層與10毫升6N HC1水溶液合併，並於45-65°C下擾拌。藉 真空蒸餾，使反應混合物濃縮至約10-14毫升，並使其結晶 ，同時冷卻至約5°C。藉過濾收集產物後，將產物以甲苯洗 滌，並於甲苯中再配成槳液。使產物經由在真空下加熱而 乾燥，造成2.9克（67% )白色結晶性產物。產物可自HC1水溶 液再結晶。熔點 137t，HNMR (400 MHz，D6DMSO) 5 0.84-0.88 (重 璺 d 與 t，6H)，1.03-1.13 (m，1H)，1.16-1.37 (m，4H)，1.57-1.68 (m，2H)，2.55 (dd，1H，J = 7, 17 Hz)，2·67 (dd，1H，J = 6, 17 Hz)，3·40 (m5 1H)，8.1 (br s，3H)， 12.8 (br s? 1H). 86470 -69- 200404531 實例2· (3S，5R)-胺基-5-甲基-庚酸 甲烷磺酸(S)-3,7·二甲基-辛-6-婦基酯·於CH2 Cl2 (800毫升）中 之S-(-)-香茅醇（42.8克，0.274莫耳）與三乙胺（91毫升，〇·657莫 耳）内，在〇°C下，添加CH2C12(200毫升）中之氯化甲烷磺醯（26 毫升，0.329莫耳）。在0°C下2小時後，將溶液以in HC1，然 後以鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，獲得 標題化合物油（60.5克，94% )，使用之而無需進一步純化。 MS，m/z (相對強度）：139 [100% ]，143 [100% ]· (R)-2,6_二甲基-辛-2-烯·於THF (1升）中之甲烷磺酸（s)-3,7-二 甲基辛-6-烯基酯（60克，0.256莫耳）内，在〇°C下，添加氫化 鋰鋁（3.8克，0.128莫耳）。7小時後，添加另外3.8克氫化鋰鋁 ，並使溶液溫熱至室溫。18小時後，添加另外3.8克氫化鋰 銘。在另外21小時後，以1N桿樣酸小心地使反應淬滅，並 將溶液進一步以鹽水稀釋。分離所形成之兩相，並使有機 相脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，獲得標題化合物，為油狀物 ，使用之而無需進一步純化。MS，m/z (相對強度）：139 [M+H，100 %]· ~ (R)-4-甲基-己酸·利用類似（R)-4-甲基-庚酸之合成程序，獲 得酸，為油狀物（9.3 克，56% )。IR (薄膜）2963, 2931，2877, 2675, 1107, 146151414公分-1;乂8，111^(相對強度）：129[>«15100%]· (4R，5S)_4_甲基_3_((R)-4-曱基-己醯基)-5-苯基-噚唑啶-2_酮· 利 用類似（4R，5S)-4-甲基_3-((R)-4-甲基-庚醯基）-5-苯基-哼唑啶冬酮 之合成程序，獲得標題化合物，為油狀物（35.7克，95%) ° MS, m/z (相對強度）·· 290 [M+H，100]· 86470 -70- 200404531 (3S，5R)-5_ 甲基-3-[l-((4R，5S)-4-甲基-2-酮基-5-苯基·噚唑啶-3_基）.· 甲醯基】-庚酸第三-丁酯· 按照類似（3S，5R)-5_甲基-3-((4R，5S)-4-: 甲基-2-酮基-5-苯基-噚唑啶-3-羰基）-辛酸第三-丁酯之製備程序 ，獲得標題化合物，為油狀物（7.48克；31%)。MS，m/z(相對 強度）·· 178 [100% ]，169[100% ] ; [a]D = +21.6 (c 1，在 CHC13 中）。 (S)_2-((R)-2_甲基丁基)-號始酸4-第三丁自旨· 於Η2 Ο (53毫升） 與 THF (176 毫升）中之（3S，5R)-5-甲基-3_[l-((4R，5S)-4-甲基-2-酮基-5-
苯基-哼唑啶-3-基）-甲醯基]-庚酸第三-丁酯（7.26克，0.018莫耳） 内，在〇°C下，添加LiOH (37毫升，0.8 Μ溶液）與H202(10.57毫 升，30%溶液）之預混合溶液，並使溶液溫熱至室溫。2小時 後，添加亞硫酸氫鈉（7克）、亞硫酸鈉（13克）及水（60毫升）， 並分離兩液層，且以醚萃取水層。使合併之有機相濃縮成 油，使其溶於庚烷（200毫升）中。濾出所形成之固體，並使 滤液脫水乾燥（MgSOd，及濃縮，獲得標題化合物，為油狀 物（4.4克），使用之而無需進一步純化。MS，m/z (相對強度广 243 [100% ]. (3S，5R)-3_苄氧羰基胺基_5_甲基-庚酸第三丁酯此化合物係 以（S)-2-((R)-2-曱基-丁基）琥珀酸4_第三_丁酯開始，按上述製成 ，而得（3S，5R)-3-卞氧羰基胺基甲基-庚酸第三_丁酯，為油狀 物（73.3% 產率）。1H NMR (4〇〇 MHz; CDC13) δ 0.84 (t，3H，J = 7·33 Hz)， 0.89 (d? 3H? J = 6.60 Hz)? 1.12-1.38 (m5 4H), 1.41 (s? 9H)? 1.43-1.59 (m5 2H)5 2·42 (m，2H)，4.05 (m，1H)，5.07 (t，2H，卜 12.95 Hz)，及 7·28_7·34 (m，5H)_ (3S，5R)·胺基-5-甲基-庚酸第三丁酿_此化合物係以（3s，5R)_3_ 苄氧羰基胺基-5-甲基-庚酸第三_丁酯開始，代替（3s，5r)_3_芊氧 86470 -71- 200404531 羰基胺基-5·甲基辛酸第三-丁酯，按上述製成，而得標題化-合物。1H NMR (400 MHz ; CDC13) 5 0.84 (重疊 t 與 d，6H)，！ 〇8丄16 (m，2H)，1·27-1·30 (m，2H)，L42 (s，9H)，1·62 (br s5 2H)，2.15 (dd，1H，卜 8·54 與 15.62 Hz), 2.29 (dd，1H，J = 4.15 與 15.37 Hz)及 3·20 (br s，2H)· (3S，5R)-胺基-5_甲基-庚酸鹽酸鹽·將（3S，5R)-胺基-5_甲基_庚 酸第三-丁酯（1·44克，6.69毫莫耳）在3NHC1中之漿液，於回流 下加熱3小時，於矽藻土上熱過濾，及濃縮至乾涸。將所形 成之固體在乙醚中研製，提供（3S，5R)-3-胺基-5-甲基·庚酸鹽酸
鹽（0.95 克 ’ 85% )，溶點 126.3-128.3 C。對 CgHiyNO〗· HC1 · O.IH2O 之分析計算值：C: 48.65, Η : 9.29, N: 7.09, C1: 17.95·實測值： C: 48.61，Η : 9.10, Ν: 7.27, Cl: 17.87 MS·· Μ+1: 160.2 實例3· (3S，5R)_3_胺基-5_甲基-壬酸 (R)-4-甲基-辛酸·將氯化鋰（0.39克，9_12毫莫耳）與氯化銅① (0.61克，4.56毫莫耳），於環境溫度下，在45毫升THF中合併
，並攪拌15分鐘，然後冷卻至〇°c，此時添加溴化乙基鎂（在 THF中之1M溶液，45毫升，45毫莫耳）。逐滴添加（S)-香茅 基溴（5.0克，22.8*毫莫耳），並使溶液慢慢溫熱至環境溫度， 及攪拌過夜。藉由小心添加飽和NH4C1 (水溶液）使反應淬滅 並與Ε^Ο及飽和NH4C1 (水溶液）一起攪拌30分鐘。分離液 相，並使有機相脫水乾燥(MgS04)，及濃縮。使用粗製（R)-2,6- 二甲基-癸-2-烯，而無需純化。於(R)_2,6-二甲基-癸-2-烯（3.8克 ，22.8毫莫耳）在50毫升丙酮中之溶液内，在〇°c下，添加J0nes 氏试劑（2.7M ’在Η] SO4 (水溶液）中，40毫升，108毫莫耳）， 並使溶液慢慢溫熱至環境溫度，及攪拌過夜。使混合物於 86470 -72- 200404531
Et2CmH2〇之間作分液處理，>離液相，並將有機相以鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化（8 ·· 1己烷：EtOAc)，而得2.14克（59% )標題化合物，為 無色油：LRMS : m/z 156.9 (M+)。J0nes氏試劑係經由將26·7克 、23毫升ΗβΟ4合併，並以吒〇稀釋至1〇〇毫升，而製成2.7乂 溶液。 (4R，5S)-4_甲基_3_((R)-4_甲基_辛醯基)_5_苯基』号唑啶：酮·於 25毫升CHfl2中之（R)-4-甲基-辛酸（2·14克，135毫莫耳）内， 在0 C下，添加3滴DMF，接著是氯化草醯、(丨·42毫升，16·2毫 莫耳），而造成激烈氣體釋出。使溶液直接溫熱至環境溫度 ，攪拌30分鐘，及濃縮。同時，於4唑啶酮（2·64克，14·9毫 莫耳）在40毫升THF中之溶液内，在_78t：下，逐滴添加正一丁 基鍾（在己烷中之1·6 Μ溶液，9.3毫升，14.9毫莫耳）。將混合 物攪拌10分鐘，此時逐滴添加10毫升THF中之氯化醯。將反 應物於-78°C下攪拌30分鐘，然後直接溫熱至環境溫度，並 以飽和NH4 C1使反應 >平滅。使混合物於％ 〇與飽和nh4 C1 (水 溶液）之間作分液處理’分離液相，並使有機相脫水乾燥 (MgS〇4) ’及濃縮’獲得3.2克標題化合物，為無色油。Lpjyjs ：m/z 318.2 (M+). (3S，5R)_5-甲基-3-((4R，5S)-4_甲基-2-網基-5_苯基号也淀-3-羰基） 壬酸第三-丁酯·於二異丙基胺（1.8毫升，12.6毫莫耳）在30毫 升THF中之溶液内，在_78°C下，添加正-丁基鋰（在己烷中之 1.6M溶液，7·6毫升，12.1毫莫耳），並將混合物攪拌10分鐘 ，此時逐滴添加10毫升THF中之（4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛 86470 -73 - 200404531 醯基）-5-苯基-啐唑啶-2-酮（3.2克，ι〇·ι毫莫耳）。將溶液攪拌3〇 , 分鐘，於-50°C下，迅速逐滴添加溴醋酸第三-丁酯（u毫升，. 12.1毫莫耳），並使混合物慢慢溫熱至1(rc，歷經3小時。使 混合物於Et：2 Ο與飽和NH4 C1 (水溶液）之間作分液處理，分離 液相’並使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使殘留物藉 急騾式層析純化（16 ·· 1至8 : 1己烷：EtOAc)，提供2.65克（61 %)標題化合物，為無色結晶性固體，熔點= 84_8fC。 [^]d23+17.1(c=1.00? CHC13). (S)-2-((R)_2-甲基己基)_琥珀酸4_第三-丁酯·於（3S，5R)-5-甲基_ 3-((4R，5S)-4-甲基-2-酮基-5-苯基^号唑啶_3-羰基）_壬酸第三_丁酯 (2.65克，6.14毫莫耳）在20毫升THF中之溶液内，在〇°c下， 添加LiOH單水合物（1.0克，23.8毫莫耳）與過氧化氫（3〇重量％ 水溶液，5.0毫升）在10毫升& Ο中之預先冷卻（〇。〇)溶液。將 混合物激烈攪拌90分鐘，然後溫熱至環境溫度，並攪拌9〇 分鐘。於0°C下，藉由添加100毫升1〇% NaHS03 (水溶液）使反
應〉早滅’接著以E1：2 Ο萃取。分離液相，並將有機相以鹽水 洗務’脫水乾澡' (MgS〇4) ’及濃縮。使用標題化合物，而無 需純化。 (3S，5R)-3-苄氧羰基胺基_5_甲基壬酸第三·丁酯_此化合物係 以（S)_2-((R)-2-甲基己基）琥珀酸4-第三_丁酯開始，代替（s)-2-((R)_ 2-甲基戊基）琥珀酸4_第三-丁酯，以類似方式，按上文所述製 成，提供標題化合物，為油狀物（71.6%產率）。iHNMR(400MHz ;CDC13) 5 0.81 (t，3H，J = 4.40 Hz)，0.85 (d，3H，J = 6·55 Hz)，1.06-1.20 (m， 7H)，1.36 (s，9H)，1.38-1.50 (m，2H)，2_36 (m，2H)，3.99 (m，1H)，5.02 (m+s，3H) 86470 -74- 200404531 及 7.28-7.28 (m，5H). (3S，5R)_3_胺基-5-甲基壬酸第三_丁酯_此化合物係以（3S，5R)_ : 苄氧羰基胺基-5-甲基-壬酸第三-丁酯開始，代替（3S，5R)_3_爷氧 羰基胺基-5·甲基-辛酸第三-丁酯，按上述製成。產率=97% 。1 H NMR (400 MHz; CDC13 ) 5 〇·82 (重疊 d 與 t，6H)，1.02-1.08 (m，1H)， 1.09-1.36 (m，6H)，L39 (s，9H)，1.47 (br s，1H)，1_80 (s，2H)，2.13 (dd，1H，J = 8.54 與 15.61 Hz)，及 2.27 (dd，1H，J = 4.15 與 15.38 Hz). (3S，5R)-3-胺基_5_甲基·壬酸鹽酸鹽-將（3S，5R)各胺基甲基·壬 酸第三-丁酯（1.50克，6·16毫莫耳）在3NHC1(1〇〇毫升）中之混% 合物，於回流下，加熱3小時，於矽藻土上熱過濾，及在真 空中濃縮至30耄升。收集所形成之結晶，以另外3N HC1洗滌 ’及乾燥，提供標題化合物，熔點142.5-143.3t：。其他收取產 物係得自濾液，提供1.03克（70.4% )。對q 〇H2 i N02 · HC1之分 析计算值· C ·· 53.68, Η ·· 9.91，N: 6.26, Cl: 15.85·實測值：C: 53.89, Η :1〇·11，Ν : 6.13.MS : M+l : 188.1.
實例4· (211，411)-2_胺基甲基斗甲基-庚酸 5R-甲基-3R_(4S-甲基_2_酮基-5R_苯基号唑啶-3-凝基)辛酸·將 (3R，5R>5-甲基各((4S，5R)-4-甲基-2-酮基_5_苯基·崎唑啶-3-羰基）-辛 酸第三-丁酯（3.9克，9.34毫莫耳）在二氯甲烷（150毫升）中之 落液，以三氟醋酸（7_21毫升，93.4毫升）處理，並於環境溫 度下攪拌18小時。於真空中移除溶劑與試劑後，在1〇〇毫升 己燒中研製所形成之殘留物，提供3 38克標題化合物（1〇〇% ) ，熔點 142-143°C。 [4R-甲基_2R_(4S-甲基_2_酮基_5R_苯基吟唑啶_3_羰基）庚基】胺 86470 -75- 200404531 甲基酸苄酯·將5R-甲基-3R-(4S-甲基-2-酮基-5R-苯基嘮唑啶-3-羰 基）辛酸（1.98克，5.48毫莫耳）與三乙胺（0.92毫升，6.57毫莫耳） 之溶液，以疊氮化二苯基磷醯（1.2毫升，5.48毫莫耳）處理， 於環境溫度下攪拌30分鐘，然後在回流下加熱3小時。於短 暫冷卻後，將反應混合物以苄醇（2.8毫升，27.4毫莫耳）處理 ，並在回流下再加熱3小時。使反應混合物冷卻，以乙醚（150 毫升）稀釋，連續以飽和NaHC03及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgS04)
，及在真空中濃縮成油。層析（MPLC，以4 : 1己烷：醋酸乙 酯溶離）提供標題化合物（2.0克，78.3% )，為油狀物。MS M+1 = 467.1. 2R-(窄氧羰基胺基甲基)-4R-甲基庚酸· 使4R-甲基-2R-(4S-甲 基_2_酮基-5R-苯基噚唑啶各羰基）庚基]胺曱基酸苄酯（4.12克， 8_83毫莫耳）在3 ·· 1 THF ··水（100毫升）中之溶液，冷卻至〇°c
，並以0.8NLiOH(17.5毫升，14毫莫耳）與30% Η202(4·94毫升 ，44毫莫耳）之混合物處理。將反應混合物在冷中攪拌3小 時後，以NaHS03(2.37克）與Na2S03(4.53克）在水（30毫升）中之 漿液，使反應淬誠，並攪拌1小時。將反應混合物以乙醚（2〇〇 毫升）稀釋，進行分液處理，並將有機層以鹽水洗滌，及脫 水乾燥（MgS〇4)。使濃縮之有機萃液層析（MPLC)，以醋酸乙 酯溶離，而得1.25克2R-(罕氧羰基胺基甲基）-4R-甲基庚酸(46% ) 。MS M+l= 308.1. (2R，4R)-2-胺基-4-甲基-庚酸鹽酸鹽·使2R-(宇氧羰基胺基甲基 )-4R-甲基-庚酸（ι·25克，4.07毫莫耳）與Pd/C(20%，0.11克）在甲 醇（50毫升）中之混合物，於50 psi下氫化18小時。藉過濾移除 86470 -76- 200404531 觸媒後，於真空中移除溶劑，並將所形成之固體在醚中研 .. 製’提供（2S，4R)-2-胺基-4-甲基-庚酸鹽酸鹽（〇·28克，40% )，溶 ^ 點 226.3-228.iTC。MSM+1 = 174.0。對 C9H19NO2.0.1H2O 之分析 計算值C: 61.75 H: 11.06 N: 8.00.實測值C: 61.85 H: 10.83 N: 8.01. 實例5· 2_胺基甲基_4,4·二甲基-庚酸鹽酸鹽. 2_氰基-4,4_二甲基-庚_2,6_二埽酸乙酯·將2,2-二甲基-戊-4-晞 醛（5.0克，44毫莫耳）、氰基-醋酸乙酯（5·ΐ2毫升，48毫莫耳） 、六氫响淀（1.3毫升，14毫莫耳）及醋酸(4.52毫升，80毫莫耳） 在170毫升甲苯中之溶液’於回流下，在裝有Deal>stark分離% 器之燒瓶中加熱18小時。在集氣瓶中收集數毫升水。使反 應物冷卻，並以1NHC1、NaHC〇3及鹽水連續洗滌。使有機層 以Na〗S〇4脫水乾燥，並濃縮成油。使此油層析，以己燒中之 20% EtOAc溶離，而得兩批料之組合，總計8·3克（pi % )。 1H NMR (400 MHz ; CDC13) 1.28 (s，6H)，1 ·32 (t，3H，J = 7 Hz)，2.26 (d，2H， J - 7·6 Hz)，4·27 (q，2H，J = 7.2 Hz)，5.08 (d，1H，J = 12 Hz)，5.10 (d，1H，J = 4 Hz)? 5.72 (m5 1H). 2-胺基甲基-4,4-二甲基-庚酸鹽酸鹽. 使2_氰基-4,4-二甲基-
庚-2,6-一缔乙酉旨（5.88克’ 28晕莫耳）溶於91毫升乙醇與6毫 升HC1之混合物中’並以0.4克Pt〇2處理。將此反應在1〇〇 _ 氫壓力及▲溫下進行15小時。過滤觸媒，並使滤液濃縮， 獲得3.8克所要之產物2-胺基甲基-4,4-二甲基-庚酸乙醋，為油 狀物。MS (APCI) : 216.2 (M+l)+。使此油在75毫升6ΝΗα中回 流18小時。同時’使反應物冷卻，形成沉澱物。將固體過 濾，以另外之HC1溶液洗滌，並以醚研製，而得純淨標題化 86470 -77- 200404531 合物。MS (APCI): 188·1(Μ+1)+· 186.1 (M-UVHNMR (400 MHz; CD3 OD): 0.91 (9H，m)，1.30 (5H，m)，1.81 (dd，1H，J = 7.2 Hz，14.4 Hz)，2·72 (1H，m)，3·04 (2H，m);對 q 〇 H2! N〇2 · HC1 之分析計算值：C : 53.68, H: 9.91，N: 6.26，C1: 15.85;實測值：C: 53.83, H: 10.15, N: 6.22, Cl: 15.40.熔點：229.5-231.0°C. 實例6· (S)_3_胺基·5,5·二甲基·辛酸· 3-(4,4-二甲基·庚醯基）-(R)-4-甲基-(S)-5-苯基·嘮唑啶-2_酮：使 4,4-二甲基-庚酸（1.58克，10毫莫耳）與三乙胺（4.6毫升）在50毫 升THF中之溶液，冷卻至〇。〇，並以2,2_二甲基_氣化丙醯（136 毫升）處理。一小時後，添加4R-甲基-5S-苯基-噚唑啶-2-酮（1.95 克’ 11毫莫耳）與氯化鋰（0.47克，11毫莫耳），並將混合物攪 拌18小時。過漉沉澱物，並以另外之THF充分洗滌。使濾液 在真空中濃縮，獲得油性固體。使此固體溶於2〇〇毫升Et2 Ο 中，連續以飽和NaHC〇3、0.5NHC1及飽和NaCl洗滌，脫水乾 燥(MgSCU)，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為油狀物（3 〇 克，95%)。11^“11(40(^1^;00(：13):0.73-0.84 (111，1211)，1.10-1.22 (m5 4H)5 1.46-1.54 (m5 2H)? 2.75-2.87 (m5 2H)? 4.70 (m, 1H? J == 7 Hz), 5.59 (d，1H，J = 7 Hz)，7.22-7.37 (m，5H). 5,5-二甲基-(S)各((R)_4-甲基_2·酮基-(S)_5_苯基_崎唑啶_3_羰基）_ 辛酸第三-丁酯：根據實例1，5.07克（16毫莫耳）3-(4,4-二甲基-庚醯基）-4-甲基-5-苯基-噚唑啶酮、18毫升（1N，18毫莫耳） NaHMDS溶液及4.72毫升（32毫莫耳）溴-醋酸第三-丁酯，獲得 3.40克（49.3% )標題化合物，為結晶性固體。熔點：83_85。〇。 (S)_2_(2,2-二甲基·戊基)-琥珀酸4_第三_丁酯：根據實例j，3.4 86470 -78- 200404531 克（7·9毫莫耳）5,5-二甲基各(4-甲基冬酮基净苯基_吟唑啶各羰 基）_辛酸第三-丁酯、16毫升（12.8毫莫耳）〇.8N LiOH及4.5毫升30 %私〇2，獲得2·42克（>100%)標題化合物，為油狀物。1hnmr (400 MHz ； CDC13): 0.77-0.82 (m5 9H)? 1.14-1.29 (m5 5H)? 1.42 (s5 9H)? 1.77 (dd，1H，J == 8 Hz，16 Hz)，2.36 (dd，1H，J = 6 Hz, 16Hz)，2.59 (dd，1H，J = 8 Hz， 16 Hz)，2.75-2.85 (m，1H). (S)-3-苄氧羰基胺基_5,5_二甲基_辛酸第三-丁酯：根據實例1 ’ 2.14克（7.9毫莫耳）2-(2,2-二甲基-戊基）-琥珀酸4-第三-丁酯、 1.7 毫升 DPPA、1.1 毫升 Et3N 及 2.44 毫升 BnOH，提供 1.63 克（54.8 % ’在兩步·驟中）標題化合物，為油狀物。iHNMR(400MHz ;CDC13): 0.78-0.89 (m，9H)，L10-1.30 (m，5H)，1·36 (s，9H)，2·39 (t，2H，J = 5 Ηζ)，4.95-4.05 (m，1Η)，5.00 (s，2Η)，5.09 (d，1Η，J = 9.6 Ηζ)，7.22-7.30 (m， 5H). (S)-3_胺基_5,5_二甲基-辛酸第三-丁酯：根據實例1，1.63克3-芊氧羰基胺基-5,5-二甲基-辛酸第三-丁酯與0.2克20% Pd/C，供 給標題化合物。MS，m/z244.2(M+l)+. (S)-3-胺基-5,5-二甲基-辛酸鹽酸鹽：根據實例1，將3-胺基-5,5-二甲基-辛酸第三-丁酯以3NHC1處理，提供286毫克標題化合 物，為固體。MS(APCI)，m/z: 188.1(Μ+1)+·186·1(Μ-1)+· 對<3101121从)2 ·Ηα· 0.12 Η20之分析計算值·· c: 53.17, Η: 9.92， Ν: 6.20, Cl: 15.69;實測值·· C: 53.19, Η: 10·00，Ν: 6.08, Cl: 15.25· a=+20°(MeOH).熔點：194.2-195.2°C. 實例7· 2_胺基甲基-3-(1-甲基環丙基)_丙酸· 2-氰基-3-(1-甲基_環丙基)_丙烯酸乙酯· 於50毫升CH2 Cl2中 86470 -79- 200404531 之1-甲基環丙燒_甲醇（Aldrich，1.13毫升，1L6毫莫耳）内，添 加中性氧化鋁（2.5克），然後是PCC (2.5克，11·6毫莫耳），並 將混合物於環境溫度下攪拌3小時。於真空下，使混合物經 過1公分矽膠填充柱過濾，並以Et20沖洗。使漉液濃縮至約 5當升總體積。於殘留物中，添加THF (10毫升）、氰基醋酸 乙酯（1·2毫升，113毫莫耳）、六氫吡啶（5滴）及最後是醋酸（5 滴）°將整體在環境溫度下攪拌過夜，然後於Et2〇與飽和 NaHC〇3水溶液之間作分液處理。分離液相，並將有機相以 鹽水洗務，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。使殘留物急驟式層 析（10— I5% EtOAc /己烷），提供0.53克（25% )酯，為無色油， 其係在靜置時結晶。對Cl〇Hl3N〇2之分析計算值：c，6702; H，7.31 ; Ν，7·82·實測值：C，66.86 ; Η，7·47 ; N，7.70. 胺基甲基_3-(1_甲基_環丙基)丙酸乙酯·於16毫升Et〇H: THF (1 · 1)中之2_氰基_3-(l-甲基-環丙基）·丙烯酸乙醋（0.45克，2.51 毫莫耳）内，添加RaNi (0.4克），並使混合物在帕爾振盪器中 ’於48 psi下氫化15.5小時。然後，添加Pearlman氏觸媒（〇·5克） ’並將氫化作甩再持續15小時。將混合物過濾，並濃縮。 使殘留物急驟式層析，2->3->4->5—6->8% MeOH/CH2Cl2，提 供 〇·25 克（54% )胺基酯，為無色油。LRMS ·· m/z 186.1 (M+1). 2-胺基甲基甲基-環丙基丙酸·於2-胺基甲基各(1-甲 基-環丙基）-丙酸乙酯（〇·25克，1.35毫莫耳）在10毫升甲醇中之 溶液内，在0°C下，添加1〇% NaOH水溶液（10毫升）。將混合 物於環境溫度下攪拌過夜，然後濃縮，以移除甲醇。使殘 留物冷卻至〇°〇，並以濃HC1酸化至pH2。使其溫熱至環境溫 86470 -80- 200404531 度後，將混合物裝填於DOWEX-50WX8-100離子交換樹脂上， 並以氏0溶離，直到石蕊試紙呈中性為止。以5% NH4〇H水 A液（100耄升）持績溶離，並濃縮驗性溶離份，提供0.15克（71 %)胺基酸，為無色固體。LRMS : m/z 158.0 (M+1). 實例8· (3S，5R)-3_胺基_5_甲基-辛酸· (5S)_5_甲基-辛-2,6_二晞酸第三_丁酯·於⑸各甲基-己斗晞酸 乙酉曰（1·〇克，6.4晕莫耳）在30毫升甲苯中之溶液内，在 下，於5分鐘内，逐滴添加〇ΕΒΑΗ(10Μ，在THF中，6.4毫升） 。將混合物於-78°C下攪拌45分鐘，此時添加5滴甲醇，而造 成H2激烈釋出。添加甲醇，直到不再發現氣體釋出為止（約 5毫升）。此時，移除冷浴，並添加約5毫升飽和酒石酸]^+£+ 水〉谷液。當混合物抵達室溫時’添加另外之飽和酒石酸Na+
水溶液與Et〗Ο，並持續攪拌，直到液相大致透明為止（約j 小時）。分離液相，並將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgS〇4) ’及濃縮至約10毫升總體積，此係由於揮發性顧慮。將粗 製混合物與藉由上述方法製自10毫莫耳酿之另一批輕合併 ’並使用全體’而無需純化。於氮化鋼（在礦油中之60%分 散液）在25毫升THF中之懸浮液内，在1小時内，逐滴添加p，p_ 二甲基膦酸基醋酸第三-丁酯（3·0毫升，15毫莫耳），以致使％ 在控制下釋出。於添加完成後’迅速逐滴添加甲苯中之粗 製醛（總體積約20毫升），並將混合物在環境溫度下揽掉過 夜。使混合物於Eh 0與飽和NH4 C1水溶液之間作分液處理， 分離液相’將有機相以鹽水洗滌’脫水乾燥（Mgs〇4 )，及濃 縮。使殘留物急騾式層析（0-> 3—5% EtOAc /己烷），獲得i 〇 86470 -81 - 200404531 克（29%，兩個步驟）不飽和酯，為淡黃色油：iHNMR^CDC^) 5 6.75 (m，1H)，5.66 (m，1H)，5.30 (m，2H)，2.03-2.29 (m，3H)，1.58 (d，J = 6.1 Hz，3H)，1.41 (s，9H)，0.91 (d，J = 6·6 Hz，3H). *(S)-3-甲基··己-4-烯酸乙酯係根據文獻擬案[Hill，R.K.; Soman，R. ;Sawada，S·，J· CAd 1972, 37, 3737]，經由 Johnson-Claisen 重排 ，使用原醋酸三乙酯，製自（S)-反式-3-戊婦-2-醇[Liang，J.;
Hoard，D.W· ; Van Khau，V. ; Martinelli，M.J. ; Moher，E.D. ; Moore，R.E·
;Tins，M.A. J· 1999X 1459]。 (3R，5S)-3-[苄基-(1•苯基-乙基）_胺基】-5-甲基-辛-6-烯酸第三丁 基酯·於(S)-(-)-N-爷基_ α-甲基芊胺(〇·60毫升，2.85毫莫耳）在9.0 毫升THF中之溶液内，在-78°C下，迅速逐滴添加正-丁基鋰
(1.6M，在己燒中，1,6毫升），而造成深粉紅色。將混合物於 -78°C下攪拌30分鐘，此時，慢慢逐滴添加1.0毫升THF中之 (5S)-5-甲基-辛·2,6-二稀酸第三-丁酉旨（〇·5克’ 2.38毫莫耳），而造 成淡黃褐色，其在3小時内變暗。將混合物於-78°C下攪拌3 小時，然後，以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌過夜，接著於EtOAc與飽和NH4C1水溶液 之間作分液處理。濃縮液相，並使有機相脫水乾燥（MgS04) ，及濃縮。使殘留物急驟式層析（3—5% EtOAc/己烷），提供 0.52 克（52% )胺基酯，為黃色油。1H NMR (CDC13) 6 7.34 (m，2H)， 7.20 (m，8H)，5.27 (m，2H)，3.74 (m，1H)，3.72 (d，J = 15·9 Hz，1H)，3.41 (d，J = 14.9 Hz，1H)，3.27 (m，1H)，2.38 (m, 1H)，1.98 (dd，J = 3.7, 14.2 Hz，1H)，1.81 (dd，J = 9.3, 14·4 Hz，1H)，1.54 (d，J = 4·9 Hz，3H)，1.32 (s，9H)，1.24 (d，J = 7.1 Hz，3H)，0.99 (m，2H)，0·74 (d，J = 6.6 Hz，3H)· 86470 •82- 200404531 (3S，5R)-3-胺基-5_甲基-辛酸·於（3R，5S)-3-[芊基-(1-苯基-乙基）-/ 胺基]-5-甲基-辛-6-烯酸第三-丁酯（0.92克，2.18毫莫耳）在50毫 ： 升MeOH中之溶液内，添加20% Pd/C (0.20克），並使混合物在 帕爾振盪器中，於48 psi下，氫化23小時。將混合物過濾， 並濃縮。於10毫升CH2C12中之粗製胺基酯内，添加1.0毫升 三氟醋酸，並將溶液於環境溫度下攪拌過夜。濃縮混合物 ’並使殘留物溶於最少量之H20中，及裝填於DOWEX-50WXS-100離子交換樹脂上。以H20溶離管柱，直到石蕊試紙呈中| 性為止，然後，以5% NH4OH水溶液（100毫升）持續溶離。使1 鹼性溶離份濃縮，提供〇·25克（66%，兩個步驟）胺基酸，為 灰白色固體。1H NMR (CD3 OD) (5 3.41 (m，1Η)，2.36 (dd，J = 5.1，16·6 Ηζ， 1Η)，2.25 (dd，J = 8.1，16.6 Ηζ，1Η)，1.42 (m，2Η)，1.24 (m，1Η)，U2 (m，2Η)， 1.00 (m，1H)，0.73 (d，J = 6.4 Hz，3H)，0.68 (t，J = 6.8 Hz，3H). LRMS ·· m/z 172.1 (M-l). 實例9·2-胺基甲基-8_甲基-壬酸·
利用類似2-胺基甲基-4,4,8-三甲基-壬酸之程序，自6_甲基+ 庚醇製備2-胺基甲基-8-甲基-壬酸，m/z 202.1 (M+). 2-胺基甲基-4,8-二甲基-壬酸 (R)"*2,6-二甲基庚-1-醇：使鐵錄屑（2.04克，84毫莫耳）與蛾结 晶懸浮於5毫升THF中，添加1-溴基-3-甲基丁燒（〇.3毫升，純） 。將混合物加熱，以開始Grignard形成。將殘留之1_溴基各甲 基丁烷（8.63毫升，72毫莫耳）在THF(60毫升）中稀釋，並逐滴 添加。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，並冷卻至_5。〇。 οΐ·5 86470 -83 - 200404531 逐滴添加氯化銅（1·2ΐ克，9毫莫耳）與Licl (0·76克，18毫莫耳）： 在THF (50毫升）中之溶液，保持溫度低於〇艺。將所形成之混： 合物攪拌20分鐘，並逐滴添加THF中之⑻各溴基丨甲基丙醇 (20見升）同時保持溫度低於0°C。使混合物慢慢達到環境 溫度過夜。以氫氧化銨與水使反應混合物淬滅。將混合物 以EtOAc稀釋，並以3χ2〇毫升Et〇Ac萃取。將有機物質以鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使殘留油經由矽
膠層析純化（90/10己烷/ EtOAc)，而得2.67克（吵2,6_二甲基庚小 醇。 (R)_l-破基_2,6-二甲基庚烷：於經承載之三苯膦%克，19 67 *莫耳）在CH2C12中之混合物内，在(TC下，添加碘（4·99克，19 67 毫莫耳）與咪唑（1·33克，19·67毫莫耳）。使混合物溫熱至環境 溫度，攪拌1小時，並冷卻至〇它，逐滴添加CH2C12中之（R)_2,6_ 二甲基庚-1-醇（5毫升）。使混合物達到環境溫度，並攪拌卜】、 時，此時，使其經過矽藻土墊過濾，並以CH2Cl2洗滌固體。 濃縮過濾物，並使粗產物經由矽膠層析純化，獲得⑻—丨_硪 基-2,6-一甲基庚燒（2.44克）。 (4R)-4,8-二甲基壬酸第三-丁酯：於THF (8毫升）中之二異丙 基胺（0.827毫升，5·9毫莫耳）内，在_78它下，添加(在戊 烷中之2.65毫升，2.6M溶液）。將溶液於_78°c下攪拌3〇分鐘 ，接著添加醋酸第三-丁酯（〇·8毫升，5·9毫莫耳）。將混合物 在-78 C下攪拌2小時，然後添加THF (1毫升）中之(R)小琪基_2,6_ 二甲基庚烷（0.3克，1.18毫飞耳）與ΗΜΡΑ (1.5毫升）。將反應 物於-78°C下攪拌，並使其慢慢達到環境溫度過夜，接著在％ 86470 -84- 200404531 °c下加熱，以使反應完成。藉由添加氯化銨（飽和水溶液）使 反應淬滅，並以EtOAc (2x10毫升）萃取混合物。將有機物質 合併，以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。碎膠 層析（98/2己烷/ EtOAc)提供0.25克（4R)-4,8-二甲基壬酸第三·丁 酯0
(4R)-4,8-二甲基壬酸：將（4办4,8-二甲基壬酸第三-丁酯在25 毫升CI^Cl2中，於〇。(：下，以TFA(6毫升）處理。使混合物達 到環境溫度，並攪拌過夜。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使 混合物藉矽膠層析純化（95/5己烷/ EtOAc)，而得0.962克（4R)-4,8_二甲基壬酸。m/z 185 (M-)· 3_(4R，8_二甲基_壬醯基）-4(S)-甲基-5(R)-苯基-吟唑啶_2_酮：利 用類似（4R，5S)-4-甲基-3-(R)-4-甲基-庚酸基）-5-吟峻淀-2-酮之程序 ’獲得3_(4R，8-二甲基-壬醯基）-4(S)-甲基-5(R)-苯基唑啶_2一酉同 (1.35 克）m/z 346.5 (M+).
[4民8-二甲基_2R_(4R_甲基-2-酮基_5R-苯基』号也淀-3-羰基）壬基
】-胺甲基酸苄酯：於3-(4(R)，8-二甲基-壬醯基）_4⑸-甲基-5(R)-苯 基4唑啶-2-酮（1.D5克，3.04毫莫耳）在Ch2C12(12毫升）與TiCl4( 在CHfl2中之3·04毫升1M溶液）中之溶液内，在_2〇。〇下，添 加二異丙基乙胺（0.55毫升，3.19毫莫耳）。在添加胺基甲酸泎 甲氧基甲苄酯（0.652克，3.34毫莫耳）於CH2C12(3.5毫升）與TiCl4 (3·34晕升）中之溶液之前’將所形成之深紅色溶液於下 攪拌30分鐘。將混合物於〇它下攪拌4小時。藉由添加飽和氯 化銨水溶液使反應淬滅。以CH2 Cl2 (3x15毫升）萃取混合物。 將有機物質合併，並以1NHC1洗滌，及以Na0H中和，接著 86470 -85- 200404531 以鹽水洗滌。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，濃縮， 及藉石夕膠層析純化（95/5己烷/Et0Ac)，獲得〇.555克[収，心二甲 基-2R-(4R-甲基-2-酮基-5R-苯基-呤唑啶各羰基）壬基]-胺甲基酸 芊酯。 2(R)_(爷氧羰基胺基-甲基）_4(R)，心二甲基_壬酸··利用類似⑻· 2-((R)-2-甲基=戊基）琥轴酸第三叮酯之程序，提供〇198克2⑻― (爷氧談基胺基-甲基）-4(R)，8-二甲基-壬酸。 2-胺基甲基-4,8-二甲基壬酸：於2〇% pd/C存在下，將2的_(窄 氧羰基胺基·甲基）-4(R)，8-二甲基-壬酸（0·148克，〇·566毫莫耳） 以氫處理，在過濾及經由矽膠層析純化（85/15 cH2Ci2/Me〇H) 後，獲得0·082克2-胺基甲基_4,8_二甲基壬酸。216 3 (M+). 實例10· 2_胺基甲基_4,4,8_三甲基·壬酸· 2,2,6_三甲基·庚酸甲酯：於THF (22毫升）中之二異丙基胺（ι ·54 笔升11.03晕莫耳）内，在下，添加(在己燒中之6 晕升1·6%溶液）。將溶液於_78°C下攪拌30分鐘，接著添加異 丁酸甲酯（0.97耄升，8.48毫莫耳）。將混合物在_78。〇下攪拌2 小時，然後添加THF(6毫升）中之；μ碘基斗甲基戊烷（18克，848 笔莫耳）與DMPU (0.55毫升，4.24毫莫耳）。將反應物於-78°C下 攪拌，並使其慢慢達到環境溫度，歷經16小時。藉由添加 氯化銨（飽和水溶液）使反應淬滅，並以EtOAc(2xlO毫升）萃取 奶合物。將有機物質合併，以水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過;慮’及濃縮。矽膠層析（99/1己烷/ Et〇Ac)提供丨.57克2,2,6-三甲基-庚酸甲酯。 2,2,6-三甲基-庚小醇：使2,2,6-三甲基-庚酸甲酯（1.97克，1〇·6 86470 -86- 200404531
毫升DiBALH。2小時後， 耄升 DiBALH。 ，並冷卻至-78°C。逐滴添加
^升IN溶液）。45分鐘後，添加1.5 於-78°C下，藉由添加15毫升MeOH 使反應/卒滅。冑;昆合物溫熱至環境溫度，然後再一次冷卻 土 78 ◦添加10耄升IN HC1。以EtOAc (3x15毫升）萃取混合物 ，脫水乾燥（MgS04)，過濾 將合併 < 有機物質以鹽水洗滌 及/辰鈿。使殘留油經由矽膠層析純化（95/5己烷/ EtOAc)， 獲得2,2，卜三甲基-庚+醇(0.88克）。m/z 159 (M+)· 2,2，卜二甲基"庚駿：將氯基鉻酸吡錠（PCC，4·17克，19.4毫 莫耳）與中性氧化鋁（14·6克），在CH2C12中合併，並於環境溫 度下攪拌15分鐘。將此醇在CH2Cl2中稀釋，並將混合物於環 境溫度下攪拌2小時。經過矽膠墊片過濾溶液，並以CH2cl2 洗滌固體。蒸發濾液，而得1.05克m/z 157 (M+)。2,2,6-三甲基_ 庚醛，將其繼續進行，無需進一步純化。 2-氰基_4,4,8_三甲基-壬_2·晞酸苄酯：於2,2,6_三甲基_庚醛（1Ό5 克’ 6·73 *莫耳）、六氫吡啶（〇_19毫升，2.01毫莫耳）及氰基 醋酸爷醋（1·29克，7.4毫莫耳）在甲苯（5〇毫升）中之混合物内 ’添加冰醋酸（〇·72克，12·1毫莫耳）。將燒瓶加裝Dean-Stark集 氣瓶，並將混合物於回流下加熱18小時。使混合物冷卻， 以稀HC1處理，並分離液層。將有機物質以飽和竣酸氫鈉溶 液，接著以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮 。使殘留油藉矽膠層析純化（98/2己烷/ EtOAc)，獲得1.3克2-散基-4,4,8_三甲基-壬-2-烯酸罕酉旨m/z 314 (M+). 2_胺基甲基-4,4,8-三甲基_壬酸··將2-氰基-4,4,8-三甲基-壬-2-烯 86470 -87- 200404531 酸苄酯（1·3克，4.14毫莫耳）在THF (50毫升）中，於20% Pd/C存 在下’以氫處理，而得氰基酸與氰基甲酯之混合物。使混 合物藉矽膠層析純化，獲得278毫克80105x41-1-2。然後，於 阮尼Ni存在下，將此酸在MeOH/NH4OH中以氫處理，而得0.16 克2-胺基甲基-4,4,8-三甲基-壬酸。rn/z 230.3 (M+). 實例11· 2_胺基甲基4乙基-辛酸· 自2-乙基己
利用類似2-胺基甲基-4,4,8-三甲基-壬酸之程序 酸:製備2-胺基甲基·4_乙基-辛酸。m/z 202.1 (M+). 實例I2· 2_胺基甲基-4-乙基-8_甲基·壬酸· 利用類似2-胺基甲基-4,4,8-三甲基-壬酸之程序，自環丙基羧 酸2,6·二-第三-丁基-4-甲基苯酯製備2-胺基甲基_8_甲基-壬酸。 m/z 230.2 (M+). 實例13· 3_胺基-2_[1_(4-甲基·戊基)-環丙基甲基μ丙酸· 利用類似2_胺基甲基-4,4,8-三甲基-壬酸之程序，自環丙基羧
酸2,6-二-第三-丁基-4-甲基苯酉旨，製備2-胺基甲基-8-甲基-壬酸 。：m/z 228.2 (Μ+). 實例14· 2-胺基申基-4-乙基-己酸· 使用類似2-胺基甲基-4,8-二甲基-壬酸之程序，自4-乙基己 酸製備2-胺基甲基-4-乙基-己酸。m/z 174.1. 實例15· 3(S)-胺基-3,5-二甲基_庚酸· 2-甲基-丙烷-2(S)-亞磺酸(1，3-二甲基-亞戊基)-醯胺：將（s)-(-)-2-甲基-2-丙燒續醯胺（500毫克，4.1毫莫耳）、4-甲基-2-己酮（470 毫克，4.1毫莫耳）及乙氧基化鈦（ιν)(1·7毫升，8.3毫莫耳）之 溶液，於回流下加熱18小時。將反應混合物倒入2〇毫升鹽 86470 -88- 200404531 欠中，並迅速攪拌。經過矽藻土過濾所形成之溶液，並分 離有機層。將水層以醋酸乙酯（2x20毫升）萃取。使合併之有 機物質脫水乾燥（N^SO4)，過濾，及濃縮。使所形成之油藉 矽膠層析純化（在己烷中之25%Et〇Ac)，獲得5乃毫克2_甲基_ 丙烷-2(S)-亞磺酸（1，3_二甲基_亞戊基）_醯胺，為黃色油。 3,5_二甲基-3-(2-甲基-丙烷-2(S)-亞磺醯基胺基)_庚酸甲酯：於 鋰雙（三甲基矽烷基）胺（在中之51毫升1M溶液）在11117(6 笔升）中之-78 C么液内，逐滴添加醋酸甲酉旨（(ο·#毫升，5·ι毫 莫耳）。攪拌20分鐘後，逐滴添加三異丙氧化氣基鈦（2·5毫 升，ίο毫莫耳）在THF(3毫升）中之溶液。i小時後，於_78t 下，逐滴添加THF (3毫升）中之2_甲基-丙烷2(s)_亞磺酸（1，3_二 甲基-亞戊基）-醯胺（560毫克，2·6毫莫耳）。將反應物於_78r 下攪拌5小時，然後，藉由添加1〇毫升氯化銨溶液使反應淬 滅並’皿熱至室溫。將混合物以1〇毫升水稀釋，並過濾。 以醋酸乙酿（2x20毫升）萃取水層。將合併之有機物質以鹽水 洗I，脫水乾燥（NazSO4)，過濾，及濃縮。使所形成之油藉 矽膠層析純化（在己烷中之3〇% Et〇Ac)，而得36〇毫克3,5-二甲 基3 (2•甲基·丙虎_2(S)-亞績酸基胺基）_庚酸甲酯。 3(S)_胺基-3,5_二甲基-庚酸：使3>二甲基各(2_甲基_丙烷_2⑸一 亞〜醯基胺基）-庚酸甲酯（36〇毫克，12毫莫耳）溶於(2 毫升）與二氧陸圜（2毫升）中，並在1〇(rc下加熱6小時。使混 口物冷卻至室溫，以水稀釋，並以Et〇Ac (15毫升）萃取。使 有機物質藉離子交換層析法純化，獲得3(s)_胺基_3,5_二甲基_ 庚酸（270毫克），然後藉矽膠層析再純化（7〇 : 25 : 5 c%%/ 86470 -89- 200404531
MeOH/NE^OH)，而得203毫克3(S)-胺基-3,5_二甲基-庚酸，為白 色固體。m/zl74(C9H19N02+H)· 實例16· 3(S)-胺基-3,5-二甲基-壬酸· 使用類似3(S)-胺基-3,5-一甲基·庚酸之程序，製備3(s)-胺基-3,5-二甲基-壬酸。m/z 202.1 (q #23 N02+H). 醫藥組合物f例 於下述實例中，”活性化合物”或，，活性成份”術語，係指 根據本發明之α-2- 5配位體與PDEV抑制劑及/或藥學上可接 受之鹽或溶劑合物之適當組合或個別構件。 0劑組合物 下列組合物Α與Β可經由以波威酮溶液使成份⑻至（C)與（a) 至⑹濕式造粒，接著添加硬脂酸鎂，及壓縮而製成。 ⑻ 活性成份 毫克/片劑 250 蓋克/片致 250 (b) 乳糖B.P. 210 26 (〇) 澱粉乙醇酸鈉 20 12 ⑹ 波威酮B.P. 15 9 ⑻ 硬脂酸鎂 5 2 500 300 86470 -90- 200404531 組合物B 毫克/片劑 毫克/片劑 ⑻ 活性成份 250 250 (b) 乳糖 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) 澱粉乙醇酸鈉 20 12 (e) 波威酮B.R 15 9 (f) 硬脂酸鎂 5 3 500 300 組合物C 毫克/片劑 活性成份 100 乳糖 200 澱粉 50 波威酮 5 硬脂酸鎂 4 359 下列組合物D與E可藉由經混合成份之直接壓縮而製成。 使用於配方E中之乳糖為直接壓縮類型。
組合物D 毫克/片劑 活性成份 250 硬脂酸鎂 4 預凝膠化澱粉NF15 146 400 86470 -91 - 200404531
組合物E 活性成份 硬脂酸鎂 乳糖 Avicel 受控釋出組 產克/片劑 250 5 145 100 500 ⑻活性成份 (b) 羥丙甲基纖維素 500 112 (Methocel K4M 特製） ⑻ 乳糖B.P. 53 ⑼ 波威酮B.P.C. 28 (e) 硬脂酸鎂 7 700 毫克/片劑 組合物可經由以波威酮溶液 * 使成伤⑻至（c)濟式造粒， 接耆添加硬脂酸鎂，及壓縮而製成。 11^物G (緩腸溶劑涂霜 組合物C之經腸溶劑塗覆片如 』土復片剜，可經由將片劑以25毫克/ 片劑之腸溶性聚合體塗覆而翻^ @ ^ , 夏向t成，譬如醋酸酞酸纖維素、 聚酞酸醋酸乙烯酯、酞酸羥丙甲基纖維素或甲基丙晞酸與 甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合體(Eudragit L)。除了 Eudragit L 之外，此等聚合體亦應包含10% (所使用聚合體量之重量比） 86470 -92- 200404531 增塑劑，以預防薄膜在塗敷期間或在儲存時龜裂。適當增.· 塑劑包括酞酸二乙酯、檸檬酸三丁酯及三醋酸甘油酯。 _ 塗覆之卺itjf出片杳,π 組合物F (經腸溶劑塗覆片劑，可經由將片劑以5〇毫克/ 片劑之腸/谷性聚合體塗覆而製成，譬如醋酸酞酸纖維素、 聚酞酸醋酸乙烯酯、酞酸羥丙甲基纖維素或甲基丙晞酸與 甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合體（EudgragitL)。除了 Eudgragit L之外，此等聚合體亦應包含(所使用聚合體量 之重里比）增塑劑，以預防薄膜在塗敷期間或在儲存時龜裂 適备增塑劑包括酞酸二乙酯、檸檬酸三丁酯及三醋酸甘 油酿。 ⑻歷i組合物^ 膠暴可經由將上述組合物D之成份混合，並將兩成份式硬
明膠膠囊裝填所形成之混合物而製成。組合物B (下文）可以 類似方式製成。 B - 亳克/膠囊 (a) 活性成份 250 (b) 乳糖B.R 143 (c) 澱粉乙醇酸鈉 25 (Φ 硬脂酸鐵 _2 420 86470 -93- 200404531 組合物C 亳克/膠囊 (a) 活性成份 250 (b) 聚乙二醇 4000 BP m 600 膠囊可經由使聚乙二醇4000 BP熔解，使活性成份分散於熔 體中，並以其裝填兩成份式硬明膠膠囊而製成。 組合物D 毫克/膠囊 活性成份 250 卵磷脂 100 花生油 1QQ 450 膠囊可經由使活性成份分散於卵磷脂與花生油中，並以此 分散液裝填軟彈性明膠膠囊而製成。 組合物E(受控釋出膠聿、 毫克/膠t (a) 活性成份 250 (b) 微晶性纖維素 125 (c) 乳糖BP 125 (d) 乙基纖維素 -Η M3 雙控釋出膠囊配方可經由 田便用*出機將經混合之成份 ⑹壓出，然後使壓出物球 "化及乾咸而製成。將已乾 86470 -94- 厶 W-tVJU J 1 丸粒使用控制釋出薄膜 囊中。 復並填入兩成份式硬明降胗 魅_ 舍也 ⑻ 活性成份 (b) 微晶性纖維素 ⑹ 乳糖BP ⑼ 醋酸酞酸纖維素 (e) 酉太酸二乙酷 250 125 125 50 555 % 广:性膠囊組合物可經由使用壓出機，將經混合之成份(a) 土(c)£出’然後使壓出物球體化及乾燥而製成。將已乾燥 《丸粒使用含有增塑劑(e)之腸溶性薄膜⑼塗覆，並填入兩 成份式硬明膠膠囊中。 受控釋出膠Μ 、、且口物Ε〈腸落性膠囊，可經由以％毫克，膠囊之腸溶性 聚合體塗覆受控動丸粒而製成，譬如醋酸欧酸纖維素、 禾g太酸醋酸乙晞g旨、g太酸經丙甲基纖維素或甲基丙缔酸盘 f ^ ^ ^ ^^^^f4(Eudrag. L) 〇 ^ 7 Eu^g. l 《外’此等聚合體亦應包含10% (所使用聚合體量之重量比） 增塑劑’以預方薄膜在塗敷期㈤或在儲存時龜裂。適當增 塑劑包括献酸二乙酿、檸檬酸三丁酯及三醋酸甘油酯。 (ίϋ)薆脈内注斟如 ;舌性成份 0.200克 86470 -95- 200404531 無菌不含熱原磷酸鹽缓衝劑φΗ 9 0)至 ίο毫升 在35-40 C下’使活性成份溶於大部份磷酸鹽緩衝劑中，然 後’構成所要體積，並經過無菌微孔濾器過濾至無菌1〇毫 升小玻瓶（類型1)中，以無菌封體與上方封口將其密封。 (iv)肌内注射麵^物 活性成份 0.20 克 苄醇 0.10 克 糖呋喃醛75 1.45 克 注射用水，足量至 3.00毫升 使活性成份溶於糖呋喃醛中。然後添加苄醇，並溶解，及 添加水至3耄升。接著經過無菌微孔濾器過濾混合物，並密 封於無菌3毫升小玻瓶（類型丨）中。 (V)糖漿組合物 活性成份 0.25 克 花楸醇溶液 1·50 克 甘油 1·〇〇 克 苯甲酸鋼 - 0.005 克 矯味劑 0.0125毫升 純水，足量至 5.0毫升 使苯甲酸鈉溶於一 部份純水中，並添加花楸醇溶液。添加 活性成份，並溶解（ 3將所形成之溶液與甘油混合，然後以 純水構成所需要之體 :積。 (vi)栓劑組合物 毫/栓劑 86470 '96- 200404531 活性成份 250
硬質脂肪，BP (Witepsol H15-Dynamit NoBel) iZZQ 2020 於最高45t下，使五分之一 Witepsol H15於蒸汽夾套淺盤中 熔解。經過2001m篩網篩分活性成份，並添加至熔融態基料 中，且使用裝有切割頭之Silverson混合，直到達成平滑分散 液為止。使混合物保持在45°C下，將殘留Witepsol H15添加至 此懸浮液中，將其攪拌，以確保均勻混合物。然後，使整 個懸浮液通過2501m不銹鋼篩網，並連續攪拌，使其冷卻至40 °C。於38-40°C之溫度下，將2.02克液份之混合物填入適當塑 膠模具中，並使栓劑冷卻至室溫。 (vii)子宮托組合物 毫克/子宮托 活性成份（631m) 250 無水右旋糖，葡萄糖 380 馬鈴薯澱粉 363
硬脂酸鎂- _Z 1000 將上述成份直接混合，而子宮托係藉由所形成混合物之壓 縮而製成。 (viii)經皮組合物 活性成份 200毫克 醇USP 0.1毫升 羥乙基纖維素 86470 97- 200404531 以羥乙基纖維素使活性成份與醇USP凝膠化，並包裝於具 有10平方公分表面積之經皮裝置中。 【圖式簡單說明】 圖1·⑻加巴潘亭與(b)席墊那費對於維持CCI_所引致靜態感 覺異常之作用·於藥物投藥之前，對von prey毛髮之基線(BL) 足掌縮回閥值（PWT)係在CCI動物中測定。投予藥物後，再 檢驗PWT至高達4小時。其結果係以謗發足掌縮回所需要之 中間值力（克）表示（垂直條表示第1與第3個四分位數）。 *Ρ<0·05 **Ρ<0.01 ***Ρ<0·005在每個時間點，係與媒劑治療組顯 著不同（Nlann Whitney U 試驗）。 圖2· (a)加巴潘苧與(b)席塾那費對於維持cci-所引致動態感 覺異常之作用·於藥物投藥之前，對右後足掌測定對棉花芽 刺激之基線（BL)足掌縮回潛伏狀態（pwl)。再檢驗pwl至高 達4小時。其結果係以平均PWL表示，垂直條表示±sem， *Ρ<0·05，**Ρ<0·01在每個時間點，係與媒劑治療組顯著不同 (ANOVA，接著為Drnmett氏t-試驗 圖3·固定劑量比例之加巴潘亭與席墊那費對維持ccl所引 致靜態感覺異常之作用•全邵數據係以藥物投藥後2小時之 時間點表示。關於單獨加巴潘亭與席墊那費之劑量回應數 據，係取自圖1。固定劑量比例為（a)丨：1〇 (b) i :丨（c) 1〇 :丨⑹2〇 • 1之加巴潘手與席墊那費組合。其結果係以謗發足掌縮回 所需要之中間值力（克）表示（垂直條表示第1與第3個四分位 數 圖4·固定劑量比例之加巴潘亭與席墊那費對於維持CCI_所 86470 -98- 200404531 引致動態感覺異常之作用·全部數據係以藥物投藥後2小 時之時間點表示。關於單獨加巴潘亭與席墊那費之劑量回 應數據係取自圖2。固定劑量比例為⑻}: 1〇 (b) i: 1 (c) 1〇:；[⑼2〇 • 1加巴潘亭與席墊那費組合。其結果係以平均PWL表示， 垂直條表示士 SEM，*P<〇.〇5, **P<0.01在每個時間點，係與媒 劑治療組顯著不同（ANOVA，接著為Dunnett氏t-試驗）。 86470 99-

Claims (1)

  1. 200404531 拾、申請專利範園： L 種、组合’其包含協同性比例之α-2- 5配位體與PDEV抑 制知】或其任何藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2·根據申請專利範圍第1項之組合，其中α-2- 5配位體係選 自加巴潘亭、普瑞加巴林、[(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并 [3.2.0]庚-6-基]酷酸、胺基甲基環己基甲基弁犯-似#]噚 一唆-5-嗣與C-[l-(lil·四唑_5_基甲基）環庚基]-甲胺、（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-一甲基_環戊基）_酷酸、〇 ^ 0 α)(3-胺基_甲 基-雙環并[3.2.0]庚-3-基）_醋酸、（3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛 酸、（3S，5R)_3-胺基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)各胺基_5_甲基_壬酸 及（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸，或其藥學上可接受之鹽或溶 劑合物。 3·根據申請專利範圍第！或2項之組合，其中α_2_ δ配位體 為加巴潘亭或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 4·根據申請專利範圍第項之組合，其中配位體 為晋瑞加巴林或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 5·根據申請專利—範圍第Μ項中任一項之組合，其中pDEV抑 制劑係選自： 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-六氫吡畊基磺醯基）苯基]小甲基_ 3-正-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；酮（席墊那費）； (6R,12aR)-2,3,6/7,12,12a_：n：氫-2-甲基 _6-(3,4_亞甲二氧基苯基） 吡畊并[2，1 · 6，1]吡啶并[3,4-b]吲哚_ι，ζμ二酮（塔達拉費，IC_351); 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基氫吡。井+基_丨_磺醯基）_苯基]-5_甲 基_7-丙基-3Η-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三畊_4-酮（閥塾那費）； 86470 200404531 乙氧基；(4_乙基六氫吡畊-1-基磺醯基）吡啶-3-基]-3- 乙基Μ2""甲氧基乙基]-2,6_二氫·7Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； 乙醯基么丁氧基各吡啶基）各乙基_2_(ι_乙基各一氮四 圍基）-2,6-二氫吡唑并[4,3部密啶酮，·及 M6-乙氧基_5_[3_乙基-6,7-二氫_2_(2_甲氧基乙基）_7_酮基_ 2H吡唑并[4,3-d]嘧啶_5_基]比啶基磺醯基卜4_乙基六氫毗 畊； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 6. 根據申請專利範園第U項中任-項之組合，其中PDEV抑 制劑為席墊那費或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 7. 根據申請專利範園第M項中任一項之組合，其中舰讀 制劑為閥塾那費或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 8. 根據申請專利範園第M項中任一項之組合，其中p廳抑 制劑為塔達拉費或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 9. 根據申請專利範圍第U8項中任一項之組合，其係用於疼 痛之治病、預防或姑息治療。 10. 根據巾請树範圍第9項之組合，其中疼痛為神經病原性 疼痛。 11. —種組合，其包含一種α_2_5配位體，排除加巴潘亭、普 瑞加巴林及PCT/I卿01146之式（ι)_(χχν)化合物，與一種pDEv 抑制劑。 以-種根據申請專利範園第U8項中任一項之組合於藥劑製 造上之用途，該藥劑係用於疼痛之治病、預防或姑息治 療0 86470 -2- 200404531 13.根據申請專利範圍第12項之用途 其中疼痛為神
    經病原 ®酋樂組合物，其包含治療上有效量之根據申請專利 範園第…頁中任一項之組合，伴隨著適當賦形劑或：劑。 15·—種供人類投藥之協同性組合，其包含^_2_5配位體與 PDEV抑制劑或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，在w/w 組合範圍中，其係相應於CCI所引致靜態感覺異常之大白 鼠模式中1: 1至10:丨重量份數之譜之協同性組合範圍。 16·—種用於投予人類之協同性組合，其包含根據申請專利 範圍第1-8項中任一項之配位體與pDEV抑制劑或其 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中α-2- 3配位體與PDEV 抑制劑 < 劑量範圍係個別相應於CCI所引致靜態感覺異常 之大白鼠模式中M0毫克/公斤與〇·1-1毫克/公斤之協同 性劑量範園。 86470
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