TW200404535A

TW200404535A - Pharmaceutical composition for maintaining circulation through fetal ductus arteriosus during treatment or prevention of preterm labor

Info

Publication number: TW200404535A
Application number: TW092134686A
Authority: TW
Inventors: Phillip Needleman; Jaime Masferrer
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2004-04-01
Also published as: AU758566B2; ZA989876B; WO1999022720A3; AR014000A1; JP2001521889A; TW577739B; WO1999022720A2; AU1192699A; CA2308639A1; BR9813164A; EP1027048A2

Description

200404535 玖、發明說明：【技術領域】本發明屬於預防及治療足月前分娩的範圍。更特定地 5兒’本發明係關於環加氧酶-2抑制劑或其衍生物預防及、、二療病人足月前分娩上的用途。【先前技術】前列腺素在發炎過程中扮演主要角色，對產生前列腺素的抑制，特別是對PGG2，PGH2’及PGE2產生的抑制，已是發現抗炎藥物的共同目標。但是，在減少前腺素引起的疼痛及發炎過程所致的腫具活性的一般的非類固醇抗炎藥物（NSAID’s)在影響其他以前列腺素調整的並不伴發發炎過程上也具有活性。是以，大多數NSAID,s的高劑量使用會產生嚴重的副作用，包括威脅到生命的潰瘍，這種副作用限制了其治療上的用途。代替NSAID，s的是皮質類固醇，而此也有副作用，特別是用於長期治療時。現已發現NSAIDis是藉抑制人花生四_/前列腺素路徑内的酶’包括環加氧酶(C0X)，防止前列腺素的生成。最近由發炎所導致的可誘導的酶（稱作，，環加氧酶_2 (COX·])，，或 ”前列腺素G/Η合成酶„，，）的發現又提供了實際的抑制目標，此種抑制更有效地降低發炎，其副作用也更少。姓娠期中自然的足月前分娩是醫學上面對的重要的及白益增面的問題。在對^月前分娩的原因的了解上，在對月月前分娩的檢查及一般處理上進步極少。安全地停止足月則分娩並進而使懷孕達到足月的能力_直是醫學及科學界

O:\90\90006.DOC 200404535

所追求的。足月前决甚# 〜生產佔產期死亡的主要部分，及兒童缺陷的主要®屋谈 ’、，所以較佳是維持胎兒與子宮内非任其足月前分娩。足曰占円而因素。足月則为娩也是各型胎兒維護的限制 ^娩的發生取決於多個因素。懷孕正常進行至；ι月需要子呂平β肌維持鬆他至分挽，但在懷孕期子宮平滑肌鬆弛的機制尚不了解。正當 .. f 止㊉生產（parturition)以分娩開始。分娩包括子宮一车列右招日丨乐夕i有規則的、進形性收縮，這導致子+

頸縮短及擴張。於正堂險Λ 於正爷懷孕中，分娩一般在預產期前二開始。旦作出足月前分娩的診斷後，就要衡量抑制分挽和任其刀娩巾間的利害。抑制分娩的危險主要與分娩抑制藥物的副作用有關。-旦診斷出^月前分娩並確定姑娠年齡適於分娩抑制後，即須決定出足月前分娩的禁忌症，如子痛；子癇前期，胎盤破裂.，月台兒死亡或不正常，胎兒壓抑或域

膜羊膜炎，然後選擇特定的方便的抗分娩劑（t〇c〇lytic agent) 〇已試用過上述不同藥理性質的抗分娩劑控制足月前分娩。現在最常用的抗分娩劑包括沒·腎上腺素受體刺激劑，如腎上腺素或其合成類似物及衍生物舒喘寧（salbutamol)，叔丁 ϋ而寧（terbutaline)，異舒普林（iS0XSUprine)，經爷經麻黃素（ritodrine)，及紛丙喘寧（fen〇ter〇i),硫酸鎮，前列腺素抑制劑如阿斯匹靈，消炎痛（incj〇inethacin)及甲氧茶丙酸 (naproxen)，乙醇及鈣管道阻斷劑如尼皮地芬（nipedifine)

O:\90\90006.DOC 200404535 或尼卡地平（nicardipine) 〇即使現在用的最好的解產藥物在預防或抑制足月前分挽上也不令人滿意。除了已證明無效以外，此類標準的解產藥物對母親及胎兒還可能嚴重的副作用。用以達到使子宮鬆弛的鹵化的吸入麻醉劑已證明對母親及胎兒產生明顯的心肌壓抑。很明顯，以最大劑量的鎂及冷擬似藥 (betamimetics)對手術後分娩作積極治療對母親是十分具有毒性的，在此種臨床情形試圖避免肺水腫會導致母親血容塁過低’文獻報告子宮動脈發生心臟舒張時的反向流。已對用NSAIDs治療及預防足月前分娩作過研究。特別對消炎痛及蘇靈大（sulindac)作過臨床評估。但此等化合物的用途明顯的有限制，因為其有副作用，包括胎兒動脈導管收縮’及二尖瓣回流，此可使胎兒右心衰竭，等等。此等副作用限制了 NSAIDs的使用，特別是於最重要的最後三個月妊娠期。最近發現於分娩時環加氧酶-2增加（Zuo et al. J. Clin.

Endoc· Metab·，79, 894-9 (1994)，Slater et al·，Am· J. Obstet· Gynecol. 172, 77-82 (1995))。此外，COX-2 在自然流產或由母親感染所引起的足月前分娩也扮演一角（§ilver et al.，j.

Clin· Invest·，95，725-3 1 (1995))。Sawdy 等敘述尼卩米速得 (nimesulide)在預防足月前分娩上的用途（丁 he Lancet，35Ό， 265-6 (1997))。1994 年 11 月 24 日公佈的 W094/26731 說明遠吩COX-2抑制劑在治療足月前分娩上的用途。丨997年 9月4月公佈的W097/31631說明COX-2抑制劑在處理分

O:\90\90006.DOC 200404535 娩及子宮收縮上的用途。前列腺素已顯示可用於在妊娠最後三個用控制動脈導管的封閉。美國專利 5,380,738 ; 5,344,991 ; 5,393,790 ; 5,434，178 ; 5,474,995 ; 5,510,368 號及 WO 96/06840，WO 96/03388， WO 96/03 3 87，WO 96/25405，WO 95/153 16，WO 94/15932， WO 94/27980，WO 95/005(H，WO 94/13635，WO 94/20480，及WO 94/26731敘述對環加氧酶-2有選擇性抑制的化合物0 曾有人敘述[吡唑-1-基]苯磺醯胺為環加氧酶_2抑制劑，可用於治療發炎，關節炎，及疼痛，臨床前及臨床試驗都顯示很少副作用。美國專利5,466,823號說明其可用於治療發炎。但是前此並無人說明其可用於治療及預防足月前分本發明係使用此等對環加氧酶_2有選擇性抑制的化合物於治療及預防足月前分娩，而同時維持胎兒動脈導管血液的循環流動。【發明内容】本發明提

脈導管循環之醫藥組合物，病人上，

其中組合物包括治療有效量的式I 1化合物

O:\90\90006.DOC 200404535 其中A是5-或6-員的環取代基，選自部分飽和的或不飽和的雜壞及碳壞，其中R1是至少一個取代基，選自雜環，環烷基，環烯基及芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以一或多個基團取代的，此等基團選自烧基，_烧基，氰基，叛基，烧氧基幾基’經基’經基烧基^ iS烧氧基’胺基’烧基胺基’ 芳基胺基，喊基，烧氧基烧基，烧基亞確S&基，ii素，烧氧基及烧基硫基，其中R2是選自烷基，及胺基；及其中R3是選自如下的基團，i素，烷基，烯基，炔基，氧，氰基，羧基，氰基烧基’雜環氧基’烧基氧基，烧基硫基，烧基幾基，環烧基，芳基，画烷基，雜環基，環烯基，芳烷基，雜環烷基，酿基，院基硫基烧基，經基院基，烧氧基幾基，芳基幾基，芳烷基羰基，芳烯基，烷氧基烷基，芳基硫基烷基，芳基氧基烷基，芳烷基硫基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基芳烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，胺基羰基，胺基羰基烷基，烷基胺基羰基，N-芳基胺基羰基，N-烷基芳基胺基羰基，烷基胺基羰基烷基，羧基烷基，烷基胺基，N-芳基胺基，N-芳烷基胺基，N-烷基芳烷基胺基，N-烷基芳基胺基5胺基烧基’烧基胺基烧基’ N-芳基胺基烧基’ N_ 芳烷基胺基烷基，N-烷基-N-芳烷基胺基烷基，N-烷基-N-芳基胺基烷基，芳基氧基，芳烷氧基，芳基硫基，芳烷基硫基，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基，胺基磺醯基，烷基胺基磺醯基，N-芳基胺基磺醯基，芳基磺醯基，N-烷基-N- O:\90\90006.DOC -10- 200404535 芳基胺基磺醯基；或其醫藥上可接受的鹽。本發明可用於，但不限於，治療及預防足月前分挽。本發明也可用於，但不限於，動脈導管封閉之預防並維持在足月前分娩治療期間胎兒動脈導管的循環血流。此等化合物除了用於人類治療外，也可用於哺乳類動物治療，包括寵物及農場動物，如，但不限於，馬，狗，雜，牛，羊，及豬。【實施方式】 π治療π —詞包括部分或全部足月前分娩抑制。 ’’預防”一詞包括預防面臨足月前分娩危險的個人臨床上全部足月前分娩的發生或預防臨床前足月前分娩的發生。 ”治療上有效的”一詞用以說明每一劑的量，此量可達到改善疾病嚴重性及發生頻率，同時免去治療上的副作用。

類病主。化生四烯酸代謝中環加氧用於預防及治療足月前分娩的花

用直接阻 NSAIDs可能發生的酶路徑的抑制劑可經由多種機制抑制酶活性。舉例而言酉学2選擇性抑制劑的最大優點是其最低，這類副作用是使用非選擇性特別是用以作長期預防性治療時為

O:\90\90006DOC -11 - 200404535 ’·環加氧酶-2抑制劑”是指能抑制環加氧酶 rrj^ ,. 叩對^加氧 …明顯抑制的化合物。較佳是其包括對環加氧酶〈抑

制的IC5。小於約〇_2μΜ，及抑制環加氧酶_2勝過抑制環加P ，酶-1之比為至少50,更佳是至少100的化合物。尤:是° 是，此等化合物的環加氧酶-1 ICsG大於約i μΜ，更佳是大於 10 μΜ 〇本發明提供一種用於治療或預防足月前分娩期間維持胎兒動脈導管循環之醫藥組合物，其係用於需要此治療或預防之病人上。此組合物可投予經驗到足月前分娩的懷孕女性，其中組合物基本上係單獨由式j化合物所組成，或與其他抗分娩劑合併所組成，而所給予的量能有效地抑制或阻遏子宮縮。此等抗分娩劑包括/5-腎上腺素受體刺激劑，如腎上腺素或其合成類似物及衍生物舒喘寧，叔丁喘寧（terbutaline)，異舒普林（isoxsuprine)，羥芊羥麻姜素（ntodnne) ’及酚丙喘寧（fen〇ter〇1)，硫酸鎂，乙醇，活化素拮抗劑，心臟抗心率不整劑如力多卡因或俄卡因奈得 (ocainide) ’氧化氮供應劑如s_亞硝基乙醯基青黴胺，氧化I親核劑及加合物，硝化甘油’羥基胺，疊氮化鈉，二乙基胺基氧化氮及類似物，及氧化氮前體如L —精胺酸，及約管道阻斷劑如尼皮地芬（nipedifine)或尼卡地平 (nicardipine) 〇 ' 衍生物包括任可構造上與環加氧酶_2抑制劑相關的化合物或貫貝上與彡衣加氣酶-2抑制劑生物活性相等的化合物。舉例而言，此類抑制劑可包括，但不限於，其藥前體。 O:\90\90006.DOC -12- 200404535 較佳的抑制環加氧酶-2的化合物包括式I化合物，其中 A是選自吟唑基，異噚唑基，噻吩基，二氫呋喃基，呋。南基，吡咯基，吡唑基，嘧唑基，咪唑基，異噻唑基，環戊烯基，苯基及吡啶基；其中R1是選自5-及6-員的雜環基，低環烷基，低環烯基，及選自苯基，聯苯基及莕基的芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以低烷基，低鹵烷基，氰基，羧基，低烷氧基羰基，羥基，低羥基烷基，低鹵烷氧基，胺基，低烷基胺基，苯基胺基，硝基，低烷氧基烷基，低烧基亞確驢基，鹵素，低烧氧基及低烧基硫基取代的；其中R2是選自低烷基及胺基；及其中R3是選自鹵素，低烷基，氧，氰基，羧基，低氰基烷基，雜芳基氧基，低烷基氧基，低環烷基，雜芳基氧基，低烷基氧基，低環烷基，苯基，低i烷基，5-或6-員的雜環基，低羥基烷基，低芳烷基，醯基，苯基羰基，低烷氧基烷基，雜芳基氧基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基胺基羰基，胺基烷基，烷基胺基烧基’芳基氧基，及芳烧氧基；或其醫藥上可接受的鹽。更佳的抑制環加氧酶-2的化合物包括式I化合物，其中 A是選自嘮唑基，異噚唑基，二氫呋喃基，咪唑基，及吡唑基；其中R1是選自5-及6-員的雜環基，低環烷基，低環坤基’及選自本基’聯苯基及奈基的芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的，低院基’低1¾烧基’氰基，竣基，低烧氧基幾基，經基，低羥基烷基，低_烷氧基，胺基，低烷基胺基，苯基胺基，硝基，低烷氧基烷基，低烷基亞磺醯基，鹵素，低烷氧基 O:\90\90006.DOC -13 - 200404535 及低烷基硫基；其中R2是胺基；及其中R3是選自氧，氰基，魏基，低烧氧基毅基，低叛基烧基，低氰基烧基，鹵素，低烧基，低烧基氧基，低環烧基，苯基，低烧基， 5-或6-員的雜環基，低羥基烷基，低芳烷基，醯基，苯基羰基，低烷氧基烷基，5-或6-員的雜芳基氧基，胺基羰基，低烷基胺基羰基，低烷基胺基，低胺基烷基，低烷基胺基烷基，苯基氧基，及芳烷氧基；或其醫藥上可接的鹽。尤佳的抑制環加氧酶-2的化合物包括式I化合物，其中 A是選自噚唑基，異嘮唑基，咪唑基，及吡唑基；其中R1 是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的苯基：甲基，乙基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基，氯甲基，二氣甲基，三氯曱基，五氟乙基，七氟丙基，氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基，二氯丙基，氰基，羧基，甲氧基羰基，羥基，羥基甲基，三氟曱氧基，胺基，N-甲基胺基，N，N-二甲基胺基，N-乙基胺基，N，N-二丙基胺基， N-丁基胺基，N-甲基-N-乙基胺基，苯基胺基，硝基，甲氧基甲基，曱基亞石黃酿基，氟，氣，溴，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正-丁氧基，戊氧基，及曱基硫基；其卡R2是胺基；及其中R3是選自氧，氰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，羧基丙基，羧基甲基，羧基乙基，氰基曱基，氟、氣，溴，甲基，乙基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，戊基，己基，氟曱基，二氟曱基，三氟曱基，氣甲基，二氣甲基，三氣曱基，五氟乙基，七氟丙基，氟甲基，二氟 O:\90\90006.DOC -14- 200404535 乙基，二氟丙基，二氯乙基，二氯丙基，曱氧基，乙氧基，丙氧基，正-丁氧基，戊氧基，環己基，苯基，吡啶基，噻吩基’嘧唑基，噚唑基，呋喃基，吡畊基，羥基甲基，羥基丙基’苄基，甲醯基，苯基羰基，甲氧基甲基，呋喃基甲基氧基’胺基羰基，Ν·甲基胺基羰基，N，N_二曱基胺基羰基’ N，N-二曱基胺基，N-乙基胺基，N，N-二丙基胺基， N-丁基胺基，N-甲基乙基胺基，胺基甲基，N，N_二甲基胺基甲基，N-曱基-N_乙基胺基甲基，芊基氧基，及苯基氧基；或其醫藥上可接受的鹽。一組式I内的特別引人興趣的化合物包括如下所示的化合物及其醫藥上可接受的鹽： 3_(3,4-二氟笨基）-4-(4-甲基磺醯基苯基）-2-(5H)-呋喃酮； 3- 苯基-4-(4-甲基磺醯基苯基）-2-(5H)-呋喃酮； 4- [5-(4-氣笨基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑β1_基]苯磺醯胺； 4_[5-(4-曱基笨基）|(三氟甲基）_1Η_吡唑+基]苯磺醯胺； 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-(二氟曱基）-1Η^比唑-1-基] 苯磺醯胺； 3- [1-[4-(甲基磺醯基）苯基]_4_三氟甲基-1Η-咪唑-2-基]吡 σ定； 2-甲基-5-[1-[4_(甲基磺醯基）苯基]·‘三氟甲基-1Η_咪唑 -2 -基]ρ比咬； 4- [2-(5-甲基吡啶-3_基）-4_(三氟曱基）_1Η_吡唑-^基]苯磺醯胺； O:\90\90006.DOC -15- 200404535 4-[5-曱基-3-苯基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-羥基乙基-3-苯基異嘮唑-4-基]苯磺醯胺； [2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基）_4_呤唑基]苯磺醯胺； 4-[2-曱基-4-苯基-5-呤唑基]苯磺醯胺；及 4-[5-(3-氟-4-曱氧基苯基-2-三就甲基）-4-17号唾基]笨石黃醯胺。於式Ϊ中有一久類以式II代表的令人有向度興趣的化合

其中R4是選自氫離子，烷基，鹵烷基，烷氧基羰基，氰基，氰基烷基，羧基，胺基羰基，烷基胺基羰基，環燒i 胺基羰基，芳基胺基羰基，羧基烷基胺基羰基，羧基烷基，芳烧氧基幾基烧基胺基碳基，胺基Μ基烧基，烧氧基幾基氛基稀基’及經基烧基；其中R5是選自氲離子’烧基’氰基，經基烧基，環烧基，烧基績醢基，及函素；及其中R6是選自芳烯基，芳基，環烷基，環烯基，及雜環基；其中R4是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的，鹵素，烷基硫基，烷基磺醯基，氰基，硝基，iS院基，烧基，經基，烯基，經基烧基，竣基，環燒基，烷基胺基，二烷基胺基，烷氧基羰基，胺基羰基，院 O:\90\90006.DOC -16- 200404535 氧基’鹵烧氧基’胺❹基，雜環基及胺基；或其醫藥上可接受的鹽或衍生物。式II化合物中一組特別令人有興趣的化合物是這 σ物’其中R4是選自低_烷基；其中R5是氫離子：及中R6是視需要於可取代的位置上以一或多個選自如下：團取代的苯基··鹵素，低，下的基可接受的鹽或衍生物。 1低以基；或其醫藥上合= :::組二令人有興_ 疋k自二氟甲基及二氟甲基；其中曰離子；及並中T汉疋風疋視*要於可取代的位置上以一或多個選自如下的基團取代的笨基：貌，氯，甲基，；其醫藥上可接受的^衍生物。錢，或合内的特別以興趣的化合物包括如下所示的化物及其省樂上可接受的鹽： - 】苯基）_3_(三氣甲基）坐-1-基]苯續酿胺； [苯基二氟甲基）_1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4 [5-(心鼠笨基）1(三氟甲基）_胸卜坐小基]苯確酿胺； 4 [5 (4_甲虱基苯基>3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]笨碏醯胺； ” 氯本基）_3_(二氟甲基比嗤-1-基]苯續g盘胺； 4 [5·(4-甲基笨基）_3_(三氟甲基）·1Η•吡唑-丨-基]笨磺醯胺； '

4 - [ 3 -( 一蠢 m « X 胺土）甲基苯基比唑-1-基]笨石黃醯

O:\90\90006.DOC -17- 200404535 4-[3-(二氟甲基）_5-苯基_1H-,比唑基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟甲基）_5_(4-甲氧基苯基）_1Η_吡唑基]苯磺醯胺； 4-[3_(—氟甲基）-5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-ih-吡唑·ΐ_基] 苯磺醯胺；及 4-[5-(3_氟-4_甲氧基苯基）-3-(三氟甲基>1Η•吡唑_丨_基] 苯磺醯胺。一組式II内的特別引人興趣的化合物包括如下所示的化合物及其醫藥上可接受的鹽·· 4-|>(4-甲基苯基）_3_(三氟甲基）坐小基]苯碏醯胺； ’、 4-[5-(4-氣苯基）_3_(二氟甲基）_1Η_峨唾+基]苯績酿胺； 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基）_3_(二氟甲基）·1Η_吡唑基] 苯石黃酸胺。 "氫離子"一詞是指單一個氫原子（Η)。此氫離子基可聯於，例如’氧原子上生成羥基’或者二個氫離子聯於碳原子上生成亞甲基（偶-)。，，烧基—詞，不論是單獨使用或使用於其他詞内’如"_烧基”，”烧基姐基"，"院氧基院基” 及"經基烧基·，内，烧基包括有一至約2〇個碳原子的線性的或分支的基團’或者’較佳是一至十二個碳原子的。更佳的烷基是有-至約十個碳原子的低烷基。最佳的低烷基是有-至約六個碳原子的。此類基團的例包括甲&，乙基，正-丙基，異丙基’正-丁基，戊基，異_戊基，己基，等等。 ’’烯基” 一詞包括線性的嗖分φ的 - 幻及刀支的有一至約二十個碳原子

0\90\90006.DOC -18- 200404535 的，或者是較佳有二至約十二個山_ τ、于的有至少一個碳妷雙鍵的基團。更佳的稀基 4 土疋，一至約六個碳原子的”低烯土”。烯基的例包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，及心甲基丁稀基。”炔基”一詞指線性或分支的基團，有至少-個奴-碳三鍵，並有二至約二十個碳原子，較佳是有二至約十二個碳原子。更佳的炔基是有二至約十個碳原子的”低炔基”。最佳的低炔基是有二至約六個碳原子的。此類快基的例包括丙块基’ 丁快基，等等。”烯基”及”低烯基”諸詞包括有”順”及，，反”方向的基團，或者是說，έ”或τ ^向的基團。”環烧基_詞包括有三至約十二個碳原子的 %形基團。更佳的環烷基是有三至約八個碳原子的，，低環烷基”。此類基團的例包括環丙基，環丁基，環戊基及環己基。 ’’壞烯基”-言司包括部分不飽和的有三至十二個碳原子的碳環基團。更佳的環烯基是有四至約八個碳原子的"低環烯基 ”。此類基團的例包括環丁烯基，環戊烯基，及環戊烯基。鹵素一詞意為氟’氣，溴或碘。” _烷基”一詞包括這樣的基團，其中烷基碳原子中的任一個或多個是以上述的鹵素取代的。特疋的例包括單_烧基，二鹵烧基，及多鹵烷基。單鹵烷基，舉一個例，此基團内可有一個碘、溴、氣或氟原子。二鹵素及多鹵素烷基可有二或多個相同的鹵素原子或混合的不同鹵素原子。”低鹵烷基，，包括一至六個碳原子的基團。ii烷基的例包括氟甲基，二氟曱基，三氟曱基，氣曱基，二氣甲基，三氣曱基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氣甲基’二氣氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氣乙基，

O:\90\90006.DOC -19- 200404535 及二氣丙基。”經基烧基”一詞包括有一至約十個碳原子的線性或分支的烷基，其任一碳原子可由一或多個羥基取代。更佳的經基&基是有一至六個碳原子及一或多個經基的”低羥基烷基"。此類基團的例包括羥基甲基，羥基乙2二羥基丙基，羥基丁基，及羥基己基。"烷氧基"及，，烧基氧基 ”包括有一至約十個碳原子的烷基部分的含氧基的基團。更佳的烷氧基是有一至六個碳原子的”低烷氧基，，。此類基團的例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及第三-丁氧基。 ”烧氧基烧基"一詞包括烧基上聯有一或多個烧氧基，即，形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基。此"烷氧基，，還可由一或多個_素原子，如氟、氣或溴，取代生成鹵烷氧基。更佳的鹵烷氧基是有一至六個碳原子及一或多個鹵素的，，低鹵烷氧基”。此類基團的例包括氟甲氧基，氣甲氧基，三氟甲氧基，二氟乙氧基，氟乙氧基，及氟丙氧基。”芳基，，一詞，不論單獨使用或合併使用，意為含一、二或三個環的碳環芳香族系統，其中次類環可以懸垂方式相聯或稠合到一起。”芳基”一詞包括芳香族基團如苯基，莕基，四氫莕基，印滿及聯苯基。芳基部分也可是於可取代的位置以一或多個取代基取代的，此等取代基獨立選自烷基，烷氧基烷基，烷基胺基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，胺基羰基烷基，烷氧基，芳烷氧基，羥基，胺基，齒素，硝基、，烷基胺基，醯基，氰基，羧基，胺基羰基，烷氧基羰基及 ^烧氧基.基。雜環基”一詞包括飽和的，部分不飽和的及不飽和的含雜原子的環形基團，其中雜原子可選自氮、 0 \90\90006 DOC -20- 200404535 硫及氧。飽和的雜環基的例包括飽和的3至6_貝的含工至 4個氮原子的雜單環基團（例如^各唆基"米。坐絲3六氯吡絲，六氫^井基，等等）；飽和的3至6·員的^/至2 ^乳原子及1至3個氮原子的雜單環基團（例如嗎福淋基 =飽和的3至6_員的含1至2個硫原子及1至3個氣原的雜早壞基團（例如嗟心基等）。部分不飽和的雜環基團包—括二氫㈣’二氫㈣’二氫以及二氫^坐。·.雜芳基 —5司包括不鮮的雜環基團。雜芳基的例包括不飽和的3 至6員的含！至4個氮原子的雜單環基團，例如啦各基，匕咯林基米唑基，吡唑基，吡啶基’嘧啶基，吡畊基，噠味基，三哇基（例如购，2，心三唾基，三唾基， 2H 1，2,3-二嗤基，等等）四嗤基（例如ih_四唾基，2Η·四。坐基’等等）；含1至5個氮原子的不飽和的稠合的雜環基團，例如+来基，異㈣基，♦井基，苯并咪唾基，心林基，. 異㈣基基，苯并三。坐基，四。坐并t井基（例如四唾并^b]噠呼基’等等），等等；含氧原子的不飽和的3至 6-貝的雜單環基團，例如吡喃基，呋喃基，等等；含硫原子的不飽和的3至6_員的雜單環基團，例如，塞吩基，等等; 含1 2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和的3至6-員的雜早时％基團，例如号唾基’異〇号。坐基"号二嗤基（例如 1，2,4 τ一唑基，哼二唑基，I，”-噚二唑基，等等）； ^ 原子及1至3個氮原子的不飽和的稠合的雜單環基團，（例如j£ U歹J如本开5唑基，苯并二嘮唑基，等等）；含五至2個硫原子及彳$ , > 個氮原于的不飽和的3至6-員的雜

O:\90\90006DOC -21 - 200404535 早％基團，例如嘧唑基，嘧二唑基（例如1，2,4鸲二唑基， =4%二唾基，二唾基，等等）等等；含1至2個瓜原子及1至3個氮原子的不飽和的稠合的雜單環基團， (例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等）等等。”雜芳基，，司也匕括雜環基與芳基融合的基團。此類融合的雙環基團包括笨并呋喃，苯并嘍吩，等等。該，，雜環基，，可有i至3 個取代基，如烷基，羥基，齒素，烷氧基，氧，胺基及烷基胺基。”烷基硫基”一詞包括聯於二價硫原子上的有一至約十個奴原子的線性或分支的烷基。更佳的烷基硫基是有一至六個碳原子的烷基的”低烷基硫基”。此類低烷基硫基的例疋甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基，及己基石μ基。烧基硫基烧基"一詞包括經由二價硫原子聯於有一至約十個碳原子的烷基上的烷基硫基的基團。更佳的烷基硫基烷基是有一至六個碳原子的烷基的”低烷基硫基婕基”。此類低烧基硫基烧基的例包括曱基硫基甲基。"烧基亞磺醯基”包括一至約十個碳原子的烷基聯於二價_S( = 〇)_ 基團上的線性或分支的基團。更佳的烷基亞磺醯基是有一至六個碳原子的烷基的”低烷基亞磺醯基”。此類低烷基亞磺醯基的例包括甲基亞確醯基，乙基亞磺醯基，丁基亞磺醯基，及己基亞磺醯基。”磺醯基”一詞，不論單獨使用或與其他詞如’’烷基磺醯基”合併使用，是指二價-so2-基。、” 烷基磺醯基’’包括聯於磺醯基上的烷基，其中烷基的定義如前述。更佳的烷基磺醯基是有一至六個碳原子的”低烷基磺醯基π。此類低烷基磺醯基的例包括甲基磺醯基，乙基磺醯 r t O:\90\90006.DOC - 22 - 200404535 基及丙基磺醯基。此”烷基磺醯基”還可由一或多個_素原子如氟、氣或溴所取代，形成鹵烷基磺醯基。”胺磺醯基，，， π胺基磺醯基”及”蛾酷胺基，，諸詞指NH202S-。，，醯基” 一詞指有機S欠去掉經基以後所成的殘基。此類酿基的例包括烧酿基及芳醯基。此類低烧醯基的例包括曱醯基，乙醯基，丙醯基’ 丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，三甲基乙醯基，己醯基，三氟乙醯基。”羰基” 一詞，不論是單獨使用或與其他詞如”烷氧基羰基”合併使用，是指-(C = 〇>。，，芳醯基”一詞包括有上述羰基的芳基，芳醯基的例包括苯甲醯基，蕃醯基，等等，而且該芳醯基上的芳基可以是又被取代的。”羥基”一詞，不論是單獨使用或與其他詞如”羧基烷基”合併使用，是指-C02H。，，羧基烷基”包括以羧基取代的烧基。更佳是包括有上述低烧基的”低羧基烧基”，其低烧基還可以_素取代。上低羧基烧基的例包括羧基乙基及羧基丙基。”烷氧基羰基” 一詞意為上述的烷氧基經由氧原子聯於羰基上所成的基團。更佳的是有一至六個碳原子的烷基的”低烷氧基羰基π。此類低烷氧基羰基（酯）的例包括經取代的或未經取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基及己氧基羰基。’’烷基羰基”，"芳基羰基，，及”芳烧基幾基’’諸詞包括有前述烧基、芳基及芳烧基的聯於幾基上的基團。此類基團的例包括經取代的或未經取代的甲基羰基，乙基羰基，苯基羰基，及苄基羰基。”芳烷基 ”一詞包括芳基取代的烷基，如苄基，二苯基曱基，三苯基甲基，苯基乙基，及二苯基乙基。該芳烷基中的芳基可以 O:\90\90006.DOC -23- 200404535 曰疋又以i素，烷基，烷氧基，_烷基及_烷氧基取代的。下土及笨基曱基二詞是可互換的。”雜環烷基"一詞包括飽牙的及部分不飽和的雜環基取代的烷基，如吡咯啶基甲其 5 ΤΧ 土及雜芳基取代的烷基，如吡啶基甲基，喹啉基甲基，篆刀基甲基，呋喃基乙基，及4啉基乙基。該雜芳烷基中的雜芳基可以是又以鹵素，烷基，鹵烷基，及i烷氧基取代的。芳烧氧基’，一詞包括經由氧原子聯於其他基團上的务烧基。’’芳烧氧基烧基”一詞包括經由氧原子聯於统基上的务烧氧基。”芳烧基硫基”一詞包括經由硫原子聯於其他基團上的芳基。”芳烧基硫基烧基”一詞包括經由硫原子聯於烧基上的芳烷基硫基。”胺基烷基”一詞包括以胺基取代的烧基。更佳的是"低胺基烷基”。此類基團的例包括胺基甲基’胺基乙基等。"烷基胺基”一詞指以一或二個烷基取代的胺基。較佳是烷基部分為一至六個碳原子的”低烷基胺基”。適宜'的低烷基胺基可以是單取代的N-烷基胺基或二取代的N，N-烷基胺基，如N-甲基胺基，N-乙基胺基，N，N-二甲基胺基，N，N-二乙基胺基等。’’芳基胺基”一詞指以一或二個芳基取代的胺基，如N-笨基胺基。此"芳基胺基"還可於此基團的芳基環上又有取代。’’芳烷基胺基”一詞包括以一或二個芳烷基取代的胺基。ΠΝ-芳基胺基烷基”及”N-芳基-Ν-烷基胺基烷基”一詞指分別以一個芳基或一個芳基及一個烷基取代的胺基烷基。此類基團的例包括Ν-苯基胺基甲基及Ν-笨基-Ν-甲基胺基曱基。π胺基羰基’’ 一詞指式 -C(=〇)NH2的胺基。'’烷基胺基羰基”一詞指於胺基氮原子上

O:\90\90006.DOC -24- 200404535 以一或二個烷基取代的胺基羰基。較佳是”N-烷基胺基羰基 ”及” N，N-二烷基胺基羰基”。更佳是”低N_烷基胺基羰基"及 ”低N，N-二烷基胺基羰基”，其烷基部分為前述的低烷基。，，烧基胺基烷基ff 一詞包括胺基烷基上聯有一或多個烧基的基團。芳基氧基烧基π —詞包括芳基經由二價氧原子聯於烧基上的基團。ff芳基硫基烧基” 一詞包括芳基經由二價硫原子聯於烷基上的基團。用於本發明方法的化合物可以是自由態鹼或其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。”醫藥上可接受的鹽” 一詞包括一又用以生成驗金屬鹽及生成自由悲的酸或驗的加成鹽的鹽。鹽的性質並不重要，只要是醫藥上可接受的即可。式j 化合物的適宜的醫藥上可接受的酸加成鹽可用無機酸或有機酸製成。無機酸的例是鹽酸，氫溴酸，氫蛾酸，确酸，碳酸，硫酸及磷酸。適宜的有機酸可選自脂肪族，環脂肪族’芳香族，芳香脂肪組，雜環，魏酸，及磺酸類的有機酸，其例是曱酸，醋酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，葡糖酿，乳酸，蘋果酸，酒石酸，擰檬酸，抗壞血酸，葡糖醛酸，馬來酸，富馬酸，丙_酸，天冬胺酸，榖胺酸，笨曱酸，胺茴酸，甲磺酸，4-羥基苯曱酸，苯基醋酸，扁桃酸，雙羥莕酸，曱烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，泛酸，2-羥基乙烷磺酸，甲苯磺酸，磺胺酸，環己基胺基磺酸，硬脂酸，藻酸，/5 -羥基丁酸，水揚酸，半乳糠二酸及半乳糖醛酸。式I化合物適宜的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括由鋁，鈣，裡，鎮，鉀，納及鋅所製的鹽，以及用N，Nf-二爷基伸乙基 O:\90\90006.DOC -25- 200404535 一胺’氯普魯卡因，脖k ^ 膽鹼，二乙醇胺，伸乙基二胺， ‘ ：:N f基荀糖私)及普魯卡因所製的鹽。所有此可Μ用方法用對應的式！化合物與，例如-都驗反應製備。趨且的醆或中二方法本發明環加氧酶_2抑制齊ί可根據下述方宰 …代基，除另有說明外，如介紹式:

Ux製備所述。其方案ί

合成方案說明環加氧酶-2 抑制劑之製備，

O:\90\90006 DOC 如美國專利 -26- 200404535 5,521207及WQ95/15316有關式！所示，今—併附上供參考。於步驟1中’以_丨用驗，較佳是⑽仏或触，及酿或輸物處理’生成中間體二鴨醇形)，此中間體不需純化即使用。於㈣2中，將=酮2於無水質子溶劑，如純乙醇或醋酸，内用鹽酸鹽或經取代的肼的自由態的驗於回流處理，製得m及4。再作重結晶或色層分析即製得3，一般是固體。以美國專利4，146,72ι ; 5,〇5i,5i8 ; 5，134，142及4,914，121所述方法可以製得類似的吡唑，今一併附上供參考。方案Π

方案II說明美國專利5，486,534所述用綢5製備環加氧酶-2抑制吡唑8的四步驟方法（其中Ra是氫離子或烧基）。於步驟1中，以酮5與驗’如雙（三甲基甲矽烷基）硫胺鋰或二異丙基醯胺鋰（LDA)反應，生成陰離子。於步驟2中，以此陰離子與乙醯化劑反應製成二酮6。於步驟3中，以二綱 6與經取代的肼反應，製成吡唑7。於步驟4中，將吨唾7 O:\90\90006.DOC -27- 200404535 以乳化”1〜〇XGne®(過氧單硫酸鉀），3·氣過笨曱酸 (MCPBA)或過氣化氯，反應製得所需3-議酿基)苯基_ 吡。坐8及5-(烷基磺酿基)苯基_峨唾異構物的混合物。可藉色層分析或重結晶製得所需_般為白色或灰黃色固體㈣叶匕唾8。

方系 HI 30-R：

Δ 一或者，二酮6也可用㈣5以鹼，如氫化鈉，在溶劑，如一曱基曱醯胺，内處理’再與腈反應製得胺基酮製備。再以此胺基酮與酸反應即製得6。類似的❹也可如美國專利3,984,4^1戶斤述方法製備，今一併附上供參考。

O:\90\90006.DOC -28- 200404535 環加氧酶-2抑制劑二芳基/雜芳基噻吩（其中τ是s，及 Rb 是烷基）玎以美國專利 4,427,693 ; 4,3〇2,461 ; 4,381，311 ; 4,590,205;及 4,820,827 號及 PCT 文件 w〇95/〇〇5〇i 及 w〇 94/15932所述方法製備，今一併附上供參考。類似的吡咯 (其中T是N)，呋喃酮及呋喃（其中T是〇)可以pCT文件 WO 95/00501 及 wo 94/15 932,及 EP799,823 所述方、去製備

方案IV ?/s

NaH T3SC1

OTBS 17 MCPBA t

O:\90\90006.DOC -29- 200404535 環加氧酶-2抑制劑二芳基/雜芳基嘮唑可以美國專利 3,743,656 ； 3,644,499 及 3,647,858 號及 PCT 文件 WO 95/00501及WO 94/27980所述方法製備，今一併附上供參考。類似的呤唑化合物可以WO 96/19463及WO 96/19462 所述方法製備。

方案V

22 23

1) CiS〇3H

2) NH.OH 1

O:\90\90006.DOC - 30 - Μ —*Ο

24 200404535 環加氧酶-2抑制劑二芳基/雜芳基異4吐可以美國專利 5,633,272，PCT 文件 WO 92/05 162 及 WO 92/19604，及歐洲公佈案EP 26928號所述方法製備，今一併附上供參考。磺醯胺24可用水合的異嘮唑23分二步驟製備。第，將水合的異噚唑23於0°C以二或三當量的氯磺酸處理，生成對塵的磺醯氯。於第二步驟中、將這樣生成的磺醯氣以濃氨處理，製得磺醯胺衍生物24。

方案VI

O:\90\90006 DOC -31 - 200404535 方案VI顯示本發明環加氧酶_2抑制劑咪唑29的三步驟製法。於步驟1中，以腈（RiCN) 25與初級苯基胺26在有烷基鋁試劑如三甲基鋁，三乙基鋁，氣化二甲基鋁，氣化一乙基鋁之存在下於惰性溶劑如曱苯，苯，二甲苯内反應，製得脒27。於步驟2中，以脒27與2-鹵酮（其中X是Br 或Cl)在有鹼如碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或受阻三級胺如N，N，_二異丙基乙基胺之存在下反應，製成4,5 一一氫σ米嗤28(其中Rb是烧基）。此反應適宜的溶劑是異丙醇’丙酮及二曱基甲醯胺。此反應可於2〇至90 °C溫度進行。於步驟3中’將4,5-二氫味唾28在有酸催化劑如心甲烷磺酸或礦物酸之存在下脫水，生成本發明丨，^二取代的咪唑29。此脫水步驟適宜的溶劑是，例如，曱苯，二甲笨及苯。此脫水步驟可用三氟醋酸作為溶劑和催化劑。在某些情形下（例如，在R3=曱基或苯基時），此中間體 2 8可能是不易分離的。以上述條件可直接製得目標味嗤。同樣，也可製得這樣的咪唑，其磺醯基苯基部分是聯於 2位’及R1是聯於1位的氮原子上。二芳基/雜芳基咪唑可以美國專利4,822,805號，美國專利申請系列〇8/282,395 號及PCT文件WO 93/14082號所述方法製備，今一併附上供參考。 O:\90\90006.DOC -32- 200404535 .Λ 催化劑万案VII CTMS ，丨.c::

SF/ 3 4

NH^OAc · R3CHO I HOAc

R s 化

R

o s

R 5 3 6 3

O:\90\90006 DOC 200404535 本發明主題味唾環加氧酶-2抑制劑化合物％可根據方案νπ所列順序合成。们0可藉與三烷基甲矽烷基氰，如三甲基甲石夕烷基氰（TMSCN)，在有催化劑如碘化鋅（ζηΐ2) 或氰化鉀（KCN)之存在下反應轉化成經保護的氰醇3ι。以氰醇31與強驗反應’再以苯甲路32(其中r2是烷基）處理，並用酸及鹼按該順序處理收取，製得笨偶姻33。適於此反應的強驗的例是二異丙基醯胺鋰（LDA)及六甲基二石夕氣烧鋰。苯偶姻33與適宜的氧化劑如氧化鉍或二氣化錳反應，或用二甲基亞颯（DMSO)及三氟醋酸酐行Swern氧化，可轉化成苯偶醯34。苯偶醯34可直接以氰醇31陰離子與經取代的笨甲醯氣反應製得。根據精於此技藝者所知的化學反應及 M. R· Grimmett 於 Advances in Heterocyclic Chemistry， 12, 104 (1970)内” Advances in Imidazole Chemistry"所述方法，可將化合物33及34作為中間體轉化成咪唑35(其中 R是烷基）。34之轉化成35係藉與醋酸銨及適宜的醛 (r3cho)在醋酸内反應完成。苯偶姻36可與甲醛反應轉化成味唾38。此外，苯偶姻36先以適宜的醯基（114〇_)醯化然後再用氫氧化銨處理可轉化成咪唑。精於此技藝者會了解硫化物（其中R2是曱基）之氧化成砜可於任何反應階段以化合物3 5起始完成，包括用，例如，氧化劑如過氧化氫，於醋酸，間氣過氧苯曱酸（MCPBA)及過氧單硫酸鉀 (OXONE®)使咪唑38氧化。二芳基/雜芳基咪唑可以美國專利3,7〇7,475 ; 4,686,23 1 ; 4,503,065 ； 4,472,422 ； 4,372,964 ； 4,576,958 ； 3,901,908

O:\90\90006DOC -34- 200404535 號，美國申請案系列09/281,903號，歐洲公佈E〇372,445 號，及PCT文件WO 95/00501所述方法製備，今一併附上供參考。方案νιπ

O:\90\90006 DOC -35- 42 200404535 一方基/雜芳基+ , x 又戍埽環加氧酶_2抑制劑可以美國專利 5，3 4 4，9 91 及 p c τ 令又件WO 95/00501所述方法製備，八一併附上供參考。 7

万來JX

•3 r-f R

H

crΔ h ,, ? :j: J 00 / -r, c c H 2 ，c2 a F c N

5樣，合成方案IX表示以溴聯苯基中間體43(以類似合成方案VIII所述方法製備）及適宜取代的苯基硼酸製成方基本ί衣加氣酶_2抑制劑44。使用類似Suzuki等所考又展出的偶合劑[Synth· c〇mmun_，u，513 (1981)]，以中間體43與领酸在苯甲苯/乙醇於在有Pd。催化劑，例如肆（三苯基膦）鈀（〇)及2M碳酸鈉之存在下回流反應，製得本發明對應的1，2-二芳基苯抗炎劑44。此三聯苯化合物可以pc丁專利文件WO 96/16934號所述方法製備，今一併附上供參考。 ^

方案X

O:\90\90006.DOC

2 R 〇 f ons

43 46 -36- 47 200404535 /雜芳基心坐環加氧酶-2 _制劑可以美國專利州號，歐洲專财請案叫 PCT文件WO咖3392及购95/00501號所述方法製備，今叫并附上供參考。異心坐可以PCT文件W09湖洲號所述方法製備，今一併附上供參考。二芳^雜芳基峨°定環加氧酶-2 _制劑可以美國專利，，，4’011328 ’ 4,533,666 號及 WO 96/24584 及 wo 96/24585號所述方法製備，今一併附上供參考。生物學評估以環加氧酶-2抑制劑治療足月前分娩的效果可以下述模型確定： ' 以 Slater 等所述方法[Am. j. 〇bstet Gynec〇1.，172, 77_82 (1995)]所述物料，試劑及方法製成人胎兒膜模型。c〇x_2 抑制劑應於20毫克/公斤劑量具活性。裱加氧酶-2抑制劑在預防動脈導管封閉上的效果以如下模型確定：根據 Velvis 等所述方法[pediatr· Res·，30, 62-8 (1991)]物料，試劑及方法製成羊模型。C0X_2抑制劑應於2〇毫克/ 公斤劑量具活性。材料及方法本發明化合物可藉任何此技藝所知的適宜途徑，較佳是以適於給予途徑的醫藥組合物，以所需治療有效量給予。例如，活性化合物及組合物可藉經口，血管内，腹腔内，鼻内，氣管内，皮下，肌肉内或局部（包括煙霧劑）給予。 r·、 O:\90\90006.DOC -37- 200404535 本發明的給予可以預防或治療為目的。此處所用方法及組合物可單獨使用或與此技藝已知的其他治療及預防足月刖分娩的治療合併使用。或者是，此處所述方法及組合物可作為輔助治療。舉例而言，環加氧酶_2抑制劑可單獨給予或與其他對治療或預防足月前分娩的劑合併給予。辅助治療’’一詞（或’，合併治療，，）用於界定環加氧酶-2抑制劑及其他醫藥劑時意為相繼給予合併藥物内的每一劑，以及同時給予此等劑，例如以單一調配物給予固定比例的活丨生蜊，或疋以多次方式給予每一劑的調配物。本發明也包括輔助預防及治療足月前分娩的醫藥組合物，此組合物含有治療有效量的式j化合物及與其混合的醫藥上可接受的載d佐劑或稀釋劑（此處總稱為”載劑”物質），及其他劑或其他生長抑制劑或其他藥物或營養劑。供經口給予時，此醫藥組合物可以是，例如，錠，膠囊，懸浮液或液體。此醫藥組合物較佳是製成單位劑形，内含特疋里的活性成分。此等劑量單位的例是膠囊，錠，散，顆粒或懸浮液，内有f料添加物，如乳糖，甘露糖醇，玉米殿粉或馬鈴薯澱粉；有結合劑如結晶纖維素，纖维素衍生物，阿拉伯膠，玉米殿粉或明膠；有崩潰劑如玉米殿粉’馬鈴薯澱粉或緩基甲基纖維素鈉；有滑潤或硬脂酸鎮。活性成分也可作為組合物藉注射給予，盆中用，例如，生理鹽水，葡萄糖或水作為適宜的載劑。供靜脈内、肌肉内、皮下 '或腹腔内給予時，化人物可與滅菌水性溶液合併’此水性溶液較佳是與接受相血液

O:\90\90006.DOC -38- 200404535 等張的。此類調配物可藉將固體活性成分溶於含生理上相容的物質如氯化鈉’甘胺酸等的’及與生理條件相容的pH ，衝劑的水性溶液内，製成水溶液’再滅菌。此調配物可裝於單位劑量容器或多劑量容器β，如封閉的安瓿或小瓶内。適於供非經腸給予的調配物一般包括活性化合物的滅菌水性製劑，此製劑較佳是製成等張的。供注射用的製劑也可藉將化合物懸浮於或分散於為水性溶劑内調配，此等溶劑如植物油，合成脂肪酸甘油酯，高脂肪酸酯或聚乙二醇。供局部使用的調配物包括凝膠，霜，油體等。供噴霧投藥時，可將化合物以已知的氣溶膠賦形劑，如生理鹽水，調配，並使用商業上可購得的噴霧器給藥。可用脂肪酸源的調配物增強生物利用率。故經直腸給予時，可將活性成分調配入塞劑内，此塞劑用於室溫下為固體但於體溫溶解的物質作基。一般使用的基包括椰子油，甘油化的明膠，氫化的植物油，不同分子量的聚乙二醇，及硬脂酸聚乙烯脂肪醋。劑形及1可參考已知的足月前分娩治療或預防所用的藥物確疋。治療用活性化合物的給予量以及使用本發明化合物及/或組合物治療疾病用的藥物劑量決定於多種因素，包括年齡，體重，性別及病人的健康情況，疾病的嚴重性，給予途徑及頻率，所用的特定化合物，以及要治療的個別病人的藥物動力學性質，因而作各種變化。如果化合物是經局部給予而非系統給予，及如果是供預防而非治療，一 O:\90\90006.DOC -39- 200404535 要及所需治療時間由 ’給予的治療有效量般劑量較低。給予的治療頻率可視需主治醫生決定。精於此技藝者會了解可視個別人而調整至適宜量此醫藥組合物可含活性成分約0·1至約2000毫克，較佳是約〇·5至5〇〇毫克，最佳是約1至約200毫克。每曰劑量為約〇〇1至1〇〇毫克/公斤體重，較佳是約0.1至50毫克/公斤體重，最佳是約i至2〇宅克/公斤體重，較宜。每日劑量可分一次至四次/天給予。附所有參考文獻供參考。雖則本發明已以特定具體實施例作了說明，但此等具體貫施例的詳細說明並不限制本發明。

O:\90\90006.DOC 40-

Claims

200404535 拾、申請專利範圍： 1 · 一種用於治療或預防有，此/α療或預防足月前分娩需要的病主期間維持胎兒動脈邕总说, > 财# 疋勒脈V官循％之醫藥組合物，苴 .中組合物包括治療有效量的式I化合物八

工其中Α是選自由呤唑基、異咩唑基、噻吩基、二氫呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異嘧唑基、環戊烯基、苯基及吡啶基所組成之群；其中R1是至少一個取代基，選自雜環，環烷基，環烯基及芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以一或多個基團取代的，此等基團選自烷基，鹵烷基，氰基，羧基’烷氧基羰基，羥基，羥基烷基，鹵烷氧基，胺基，烧基胺基，芳基胺基，硝基，烷氧基烷基，烷基亞石黃醯基，i素，烧氧基及烧基硫基；其中R2是選自烷基，及胺基；及其中R3是選自如下的基團，鹵素，烧基，烯基，快基，氧，氰基，魏基，氰基烷基，雜環氧基，烷基氧基，烷基硫基，烷基羰基，環烷基，芳基，豳烷基，雜環基，環烯基，芳烷基，雜環烷基，醯基，烷基硫基烷基，羥基烷基，烧氧基幾基，芳基幾基，芳烧基幾基，芳烯基，烧氧基烷基，芳基硫基烷基，芳基氧基烷基，芳烷基硫基 O:\90\90006.DOC 200404535 烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基芳烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，胺基羰基，胺基羰基烷基，烷基胺基羰基， N-芳基胺基羰基，N-烷基芳基胺基羰基，烷基胺基羰基烷基，羧基烷基，烷基胺基，N-芳基胺基，N-芳烷基胺基，N-烷基_N-芳烷基胺基，N-烷基芳基胺基，胺基烷基，烷基胺基烷基，N-芳基胺基烷基，N-芳烷基胺基烷基，N-烷基-N-芳烷基胺基烷基，N-烷基 -N-芳基胺基烷基，芳基氧基，芳烷氧基，芳基硫基，芳烷基硫基，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基，胺基磺醯基，烷基胺基磺醯基，N-芳基胺基磺醯基，芳基磺醯基，N-烷基-N-芳基胺基磺醯基；或其醫藥上可接受的鹽，但該化合物不是4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-口比σ坐-1-基]苯績酿胺（希樂摇；celecoxib)。 2.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中A是選自嘮唑基，異噚唑基，嘍吩基，二氫呋喃基，吱喃基，吡洛基，说σ坐基，遠嗤基，味吐基，異魂唾基，環戊浠基，苯基及吡啶基；中R1是選自5-及6-員的雜環基，低環烷基，低環烯基，及選自苯基，聯苯基及莕基的芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以一或多個選自低烷基，低鹵烷基，氰基，羧基，低烷氧基羰基，羥基，低羥基烷基，低i烷氧基，胺基，低烷基胺基，苯基胺基，硝基，低烷氧基烷基，低烷基亞磺醯基，鹵素，低烷氧基及低烷基硫基的基團取代的；其中R2 是選自低烷基及胺基；及其中R3是選自鹵素，低烷基， O:\90\90006.DOC -2- 200404535 氧，氰基，魏基，低氰基烧基，雜芳基氧基’低烧基氧基，低環烷基，苯基，低li烷基，5-或6-員的雜環基，低羥基烷基，低芳烷基，醯基，苯基羰基，低烷氧基烷基，雜芳基氧基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基胺基羰基，烷基胺基，胺基烷基，烷基胺基烷基，芳基氧基，及芳烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。 3.根據申請專利範圍第2項之組合物，其中A是選自呤唑基，異噚唑基，二氩呋喃基，咪唑基，及吡唑基；其中R1是選自5-及6-員的雜環基，低環烷基，低環烯基，及選自苯基，聯苯基及莕基的芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的：低烧基，低鹵烧基，氰基，叛基，低烧氧基幾基，羥基，低羥基烷基，低iS烷氧基，胺基，低烷基胺基，苯基胺基，硝基，低烷氧基烷基，低烷基亞磺醯基，鹵素，低烷氧基及低烷基硫基；其中R2是胺基；及其中R3是選自氧，氰基’幾基’低烧氧基幾基，低魏基院基，低氰基烧基，ii素，低烧基，低烧基氧基，低環烷基，苯基，低i烷基，5-或6-員的雜環基，低羥基烷基，低芳烷基，醯基，苯基羰基，低烷氧基烷基， 5-或6-員的雜芳基氧基，胺基羰基，低烷基胺基羰基，低烷基胺基，低胺基烷基，低烷基胺基烷基，苯基氧基，及芳烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。 4·根據申請專利範圍第3項之組合物，其中A是選自呤 σ坐基，異巧σ坐基，味σ坐基，及说唾基；其中R1是視需 0:\90\90006 DOC 200404535 要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的苯基：甲基，乙基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氣甲基，二氯甲基，三氣甲基，五氟乙基，七氟丙基，氟甲基，二氟乙基’二氣丙基’二氣乙基，二氣丙基，氰基，羧基，甲氧基羰基，羥基，羥基甲基，三氟甲氧基，胺基，N-甲基胺基，N，N-二甲基胺基，N-乙基胺基’ N，N -二丙基胺基’ N -丁基胺基’ N-甲基-N-乙基胺基，苯基胺基，硝基，甲氧基甲基，甲基亞磺醯基，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正-丁氧基，戊氧基，及甲基硫基；其中R2是胺基；及其中R3是選自氧，氰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，羧基丙基，羧基曱基，羧基乙基，氰基甲基，氟，氣，溴，甲基，乙基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氣甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，氟曱基，二說乙基’二敗丙基’二氣乙基，二氣丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正-丁氧基，戊氧基，環己基，苯基，外匕σ定基，p塞吩基，魂17坐基，4。坐基，吱σ南基，说p井基，羥基曱基，羥基丙基，苄基，曱醯基，苯基羰基，曱氧基曱基，咬喃基曱基氧基，胺基幾基，N-甲基胺基羰基，N，N-二曱基胺基羰基，N，N-二曱基胺基，N-乙基胺基，N，N-二丙基胺基，N-丁基胺基，N-甲基-N-乙基胺基，胺基甲基，N，N-二甲基胺基曱基，N-甲基 O:\90\90006.DOC 200404535 乙基胺基甲基，爷基氧基，及苯基氧基；或其醫藥上可接受的鹽。 5 ·根據申明專利範圍第丨項之組合物，其中化合物是選自由下列所組成的化合物，及其醫藥上可接受的鹽： 6-[0(4-氯苄醯基）」，心二甲基·1H-吡咯_2_基]甲基]-3(2H)-塔畊 _ ; 3-(3,4-一氟苯基）_4_(4-甲基石黃醯基苯基）_2_(5^1)_呋喃綱； 3- 苯基-4-(4-甲基磺醯基苯基）-2-(5H)-呋喃酮； 4- [5-(4-氣苯基）-3-(三氟甲基）-iH-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-(二氟甲基）-iH-吡唑-1- 基]苯確醯胺； 3- [1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-4-三氟曱基-1H-咪唑-2- 基]批σ定； 2 -甲基-5-[1-[4-(甲基續醯基）苯基]-4-三I甲基-1Η-咪唑-2-基]吡啶； 4- [2-(5-甲基吡啶-3-基）-4-(三氟曱基）-ΐΗ-吡唑-1-基] 笨磺醯胺； 4-[5-甲基-3-苯基異哼唑-4-基]笨磺醯胺； 4-[5-羥基乙基-3-苯基異哼唑-4-基]苯磺醯胺； [2-三氟曱基-5-(3,4-二氟苯基）-4-嘮唑基]苯磺醯胺； 4-[2-甲基-4-苯基-5-哼唑基]苯磺醯胺；及 4-[5-(3 -氟-4-曱氧基苯基-2-二鼠甲基号。坐基]苯 O:\90\90006.DOC 200404535 磺醯胺。 6· —種用於治療或預防有此治療或預防足月前分娩需要的病主期間維持胎兒動脈導管循環之醫藥組合物，其中組合物包括治療有效量的式II化合物

參其中R4是選自氫離子，烷基，鹵烷基，烷氧基羰基，氰基，氰基烷基，羧基，胺基羰基，烷基胺基羰基，環烷基胺基羰基，芳基胺基羰基，羧基烷基胺基羰基，魏基烧基’方烧氧基援基烧基胺基幾基’胺基幾基烧基，烷氧基羰基氰基烯基，及羥基烷基；其中R5是選自氫離子，烧基，氰基，經基烧基，環烷基，烷基磺醯基，及鹵素；及其中R6是選自芳烯基，芳基，環烷基，環烯基，及雜環基；其中R4是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的，鹵素，烷基硫基，烷基磺醯基，氰基，硝基，鹵烷基，烷基，羥基，烯基，羥基烧基，魏基’環烧基’烧基胺基’二烧基胺基’燒氧基羰基，胺基羰基，烷氧基’鹵烷氧基’胺磺醯基，雜環基及胺基；或其醫藥上可接受的鹽或衍生物給予該病人，但該 O:\90\90006.DOC 5不是4 [5-(4-甲基苯基）_3_(三氟甲基）_ih_毗唑 -1-基]苯磺醯胺（希樂葆）。柜據申明專利範圍第6項之組合物，其中R4是選自低齒燒基’其中R5S氫離子,·及其中R6是視需要於可取代的位置上以-或多個選自如下的基團取代的苯基： ώ素低烧基，及低烧氧基；或其醫藥上可接受的鹽或衍生物。 8·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中化合物是選自下列化合物及其醫藥上可接受的鹽·· 心[5-(4-氣苯基）-3-(三氟甲基）_1Η-吡唑基]苯磺醯胺； 4-[5-苯基-3-(三氟甲基）-iH-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[5-(4-氟苯基）-3-(三氟甲基比嗤-1-基]苯石黃酿胺；心[5-(4•甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-iH-吡唑-1-基]笨磺醯胺；， 4-[5-(4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-lHw比唾-1-基]苯石黃醯胺； 4-[3-(二氟曱基）-5-(4-曱基苯基）-lH-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-苯基-1Η-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-(4-曱氧基苯基）-1Η-吡唑-1-基]笨磺醯胺； 4-[3-(二氟曱基）-5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-1Η_吡唑-1- O:\90\90006 DOC -7- 200404535 基]本續酿胺；及 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基）_3-(三氟甲基）·1Η-吡唑-；μ 基]苯磺醯胺。 9·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中化合物是 4_[5-(4-氯苯基）-3-(二氟甲基）-lH-说唑-1-基]苯磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 I 〇.根據申請專利範圍第7項之組合物，其中化合物是 4-[5-(3-氟-4-曱氧基苯基）_3_(二氟甲基）-iH-吡唑胃^基] 苯磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 II · 一種用於治療或預防足月前分娩於需此治療或預防之病主之醫藥組合物，其中組合物包括治療有效量的式I 化合物

其中A是選自4唆基，異0号唾基，二氫味喃基，味唑基，吡啶基及吡唑基；其中R1是選自5-及6-員的雜環基，低環烷基，低環烯基，及選自苯基，聯苯基及莕基的芳基，其中R1是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的，低烷基，低齒烷基，氰基，羧基，低烷氧基羰基，羥基，低羥基烷基，低鹵烷氧基，胺基，低烷基胺基，苯基胺基，硝基，低烷氧基烷基，低烷基亞磺醯基，函素，低烷氧基及低烷 O:\90\90006.DOC 200404535 基硫基；其中R2是胺基；及其中R3是選自氧，氰基，魏基，低烧氧基羰基，低叛基烧基，低氰基烧基，鹵素，低烧基，低烧基氧基，低環烧基，苯基，低鹵院基，5-或6-員的雜環基，低羥基烷基，低芳烷基，醯基，苯基羰基，低烷氧基烷基，5-或6-員的雜芳基氧基，胺基羰基，低烷基胺基羰基，低烷基胺基，低胺基烷基，低烷基胺基烷基，苯基氧基，及芳烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽治療病主。 12.根據申請專利範圍第11項之組合物，其中A是選自嘮唑基，異嘮唑基，咪唑基，吡啶基及吡唑基；其中R1 是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的苯基：甲基，乙基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氣曱基，二氣甲基，三氣曱基，五氟乙基，七氟丙基，氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氣乙基，二氯丙基，氰基，叛基，甲氧基幾基，經基，經基甲基，三默甲氧基，胺基，N-曱基胺基，N，N-二甲基胺基，N-乙基胺基，N，N-二丙基胺基，N-丁基胺基，N-曱基-N-乙基胺基，苯基胺基，硝基，曱氧基甲基，甲基亞磺醯基，氟，氣，溴，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正-丁氧基，戊氧基，及甲基硫基；其中R2是胺基；及其中R3是選自氡，氰基，羧基，曱氧基羰基，乙氧基羰基，羧基丙基，羧基甲基，羧基乙基，氰基甲基，氟，氣，漠，曱基，乙基，異丙基，丁基，第三-丁基，異丁基，戊 O:\90\90006DOC -9- 200404535 基’己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氣甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，氟甲基，一敦乙基，二氟丙基，二氯乙基，二氯丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正-丁氧基，戊氧基，環己基，苯基，比σ疋基’ VT塞吩基，違α坐基，4 σ坐基，吱σ南基，P比P井基， .基甲基，羥基丙基，苄基，甲醯基，苯基羰基，甲氧基甲基，呋喃基曱基氧基，胺基羰基，Ν-甲基胺基碳基’ Ν，Ν_二甲基胺基羰基，Ν，Ν_二甲基胺基，Ν_乙基胺基，Ν，Ν-二丙基胺基，ν_ 丁基胺基，Ν-甲基-Ν-乙基胺基，胺基甲基，Ν，Ν-二甲基胺基甲基，Ν-甲基-Ν- 乙基胺基甲基，芊基氧基，及苯基氧基；或其醫藥上可接受的鹽。 13. 根據申請專利範圍第i丨項之組合物，其中化合物是選自由下列所組成的化合物，及其醫藥上可接受的鹽： 6-[[5-(4-氣苄醯基）-i，4-二甲基_1H_吡咯·2-基]甲基]-3(2H)-塔畊酮； 3-(3,4_二氟苯基）_4-(4-甲基石黃醯基苯基）_2-(5Η)-吱喃酮； 3- 苯基-4-(4-曱基磺醯基苯基）_2-(5Η)-呋喃酮； ‘[5-(4-氣苯基）_3_(三氟曱基）_1Η-吡唑-丨_基]苯磺醯胺； 4- [5-(4-甲基笨基）-3-(三氟甲基）-iHw比唾基]苯石黃醯胺； 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-(二氟甲基）_1H_吡唑 O:\90\90006.DOC -10- 200404535 基]苯磺醯胺； 3- [1-[4-(曱基磺醯基）苯基]_4_三氟甲基-1H-咪唑-2-基]说σ定； 2-甲基-5-[1-[4_(曱基磺醯基）苯基卜4-三氟曱基-丨士味吐-2-基]响咬； 4- [2-(5-曱基吡啶基卜4彳三氟曱基）_1Η_吡唑-^基] 苯石黃酿胺； 4-[5-甲基-3-笨基異噚唑-4-基]苯磺醯胺； 4-[5-羥基乙基苯基異崎唑_4_基]苯磺醯胺； [2-三氟曱基-5-(3,4-二氟苯基）-4-嘮唑基]苯磺醯胺； 4-[2-甲基_4_笨基-5-呤唑基]苯磺醯胺；及 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基）-‘噚唑基]苯磺贐胺。 14· 一種用於治療或預防足月前分娩於需此治療或預防之病主之醫藥組合物，其中組合物包括治療有效量的式 II化合物

其中R4是選自氫離子，烧基，鹵烧基，烧氧基幾基，氰基，氰基烧基，羧基，胺基羰基，烧基胺基羰基，環烷基胺基羰基，芳基胺基羰基，羧基烷基胺基羰基， O:\90\90006.DOC -11 - 200404535 羧基烷基，芳烷氧基羰基烷基胺基羰基，胺基羰基烷基，烷氧基羰基氰基烯基，及羥基烷基；其中R5是選自氫離子，烷基，氰基，羥基烷基，環烷基，烷基磺醯基，及鹵素；及其中R6是選自芳烯基，芳基，環烷基，環烯基，及雜環基；其中R4是視需要於可取代的位置以一或多個選自如下的基團取代的，iS素，烷基硫基，烷基磺醯基’氰基，确基，炫基，烧基，經基，烯基，經基烷基，羧基，環烷基，烷基胺基，二烷基胺基，烷氧基罗反基’胺基1^基，烧氧基’鹵烧氧基，胺績酿基，雜環基及胺基；或其醫藥上可接受的鹽或衍生物治療該病人。 15_根據申請專利範圍第14項之組合物，其中r4是選自低鹵烧基；其中R5是氫離子；及其中R6是視需要於可取代的位置上以一或多個選自如下的基團取代的苯基：_素，低烷基，及低烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽或衍生物。 16·根據申請專利範圍第14項之組合物，其中化合物是選自下列化合物及其醫藥上可接受的鹽：氯苯基三氟曱基）_1Η_吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[5_苯基三氟甲基:MH-咐唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[5-(‘氟苯基）_3_(三氟甲基）-1Η—ρ比唑-；[_基]苯磺醯胺； O:\90\90006.DOC -12- 200404535 4-[5-(4-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-ρ比唑-1-基]苯石黃醯胺； 4-[5-(4 -氣苯基）-3-(二氣甲基基]苯石黃酸胺； 4-[5-(4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-说唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-(4-曱基苯基）-1Η-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-(4-甲氧基苯基）-1Η-吡唑-1-基]苯磺醯胺； 4-[3-(二氟曱基）-5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-1Η-吡唑-1-基]苯磺醯胺；及 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1- 基]苯磺醯胺。 17. 根據申請專利範圍第14項之組合物，其中化合物是 4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]苯磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 18. 根據申請專利範圍第14項之組合物，其中化合物是 4-[5-(4-氣苯基）-3-(二氟曱基）-1Η-吨唑-1-基]苯磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 19. 根據申請專利範圍第14項之組合物，其中化合物是 4-[5-(3-氟-4-曱氧基苯基）-3-(二氟曱基）-1Η-ρ比唑-1-基] 苯磺醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 O:\90\90006.DOC -13 - 200404535 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無）捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

I

O:\90\90006.DOC