TW200404001A - Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction - Google Patents

Description

200404001 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明是有關治療勃起機能障礙之組合物及方法，且較 特別的是有關將血管擴張劑藥物以舟狀窩内投藥方式投 予至病人之舟狀窩（fossa navicularis)。 先前技術 所謂”陽萎’’表示男性無法使陰莖達到及維持勃起，以致 ·ί 無法有令人滿意的性交。而”勃起機能障礙”是"男性在男 性性功能之全部多面過程中無法達到勃起的陰莖”已建議 之較精確說明，Droller，M. J. et al. Impotence. Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993)。 勃起機能障礙可始自病理原因（心因性勃起功能障礙） 或器質性原因或二者混合。器質原因包括生理學，神經， 血管及激素病理學或其混合。 勃起之正常生理學涉及神經衝動，其可將訊號傳至某些 肌肉令其鬆弛。這些肌肉當收縮時，可限制血流經陰莖之 動脈中。當鬆弛時，肌肉使血流顯著地增加。所增加之血 流使陰莖内三群勃起組織充血，使陰莖變得不軟弱。陰莖 中充血的勃起組織及肌肉結構可壓下相鄰的靜脈，限制血 流出陰莖。血流出陰莖受制可增加並支持勃起。 某些激素之缺失，如睪酮，或其他激素之提昇，如催乳 激素可造成勃起機能障礙。許多藥物，如利尿劑，抗高血 壓等，抗驚厥等，麻醉藥，酒精及精神治療劑可造成勃起 200404001 ⑺

Murray, F. T. et al. Amer. J. Medical 機能障礙，此為其副作用

Sci. 309: 99-109 (1995)。 神經及血管受損也是 勃起機此障礙可能之器質性原 因。疾病過程涉及許多女 万面。例如，糖尿病，其可損及神 經及血管，而造成勃起機 鐵把障礙。所有糖尿病男性中有極 大比例有勃起機能障礙之苦。 針對勃起機能障礙治療所提出之方法包括外在之裝 置，性治療，外科植入内部義體，藥物直接注入陰莖内， 並局部應用藥物。這些方式中無一者是完全有效的。 外在之裝置包括止血帶（見U s pat No, 2,818,855)及由外 施加之真空勃起輔助物。雖然有些醫師考量外加之勃起輔 助物為治療之第一選擇，但有些病人不想要使用此裝置。 O'Keefe, M., et al. Medical Clinics of North America 79: 415-434 (1995)。

根據徵候之性治療最早由Masters及Johnson發現有效，但 後來的研究並未示出如此令人印象深刻之結果。佛洛伊德 療法對病人而並非另一吸引人之方法。Vickers，M· A. et al. J

Urology 149: 1258-1261 (1993)。 外科植入機械裝置，如有鉸鏈的或實心桿及膨脹的彈簧 驅動的或用水的義體已使用一段時間。 投予可達成及加強勃起之藥物，教示於U.S. Pat· No· 4，127，118 (LaTorre)。此專利教示將適合的血管擴張劑’特 別是腎上腺素能阻斷劑或平滑肌鬆弛劑注入陰莖内’以達 成及加強勃起來治療男性陽萎。 200404001 Ο) 近來，U.S. Pat. No. 4,801，587 (Voss et al·)教示塗抹油膏以 纾緩陽萎。油膏由血管擴張劑罌栗鹼，肼苯嗒畊 (hydralazine)，硝基普驗納（sodium nitroprusside)，苯氧爷胺 (phenoxybenzamine)，或驗妥拉明（phentolamine)及輔助主要 作用物經皮膚吸收之載劑所組成。U.S. Pat. No. 5,256,652由 El-Rashidy教示使用血管擴張劑，如罌粟鹼，加上羥丙基冷-環糊精之水性局部組合物。 前列腺素E 1是前列腺燒酸之衍生物，一種2 0個碳原子之 脂肪酸，由下式表示

且已市售得到，如購自 Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungary)，註冊名稱為” Alprostadil USP.”。 前列腺素E i是一種血管擴張劑，可用來維持開放的血管 且因此在其中尤其可用於治療周邊血管疾病。雖然前列腺 素已！穿皮遞送之潛在益處長久以來已被確認，但先前在發 展可遞送前列腺素之局部組合物之努力並未完全成功。 在一個商品化型式中（MUSE®，Vivus，Menlo Park CA)，前 列地爾（alprostadil)以在尿道中貯置之小團塊投藥，利用有 中空莖長3.2公分及直徑3.5毫米之敷料器（Padma-Nathan，H.， et al.，N. Engl· J. Med.，336: 1-7 (1997)，尤其見圖 1)。在 200404001 (4)

Padma-Nathan等人研究之在家治療部份’接受MUSE®的病 人有3 2 7 % (投藥之8%)抱怨陰至疼痛’且5.1%經歷到極 微的尿道創傷，與接受安慰劑病人分別是3 ·3%及1 ·比 較。這些副作用之頻率報告在接下來的研究中有變化： muse®產生陰莖疼痛占投藥之m6% ’與安慰劑之I·7% 比較，及輕微尿道流血有4·8%

Urol.，159·· 1523-1528 (1998))。在歐洲人 口之研究中，31% MUSE⑧病人有陰莖疼痛或灼熱感報告，4.8%有尿道流血’ 且二力^/^有嚴重的睪丸疼痛"01^·1^11^.】·！!^。!：·！?^.，〜 187-192 (1997))。對MUSE®治療有反應的病人百分率，由有 至少一次之勃起可視為足以應付性交來定義，所報告之數 分另,J 為 43% (Porst，1997)，65.9% (Padma-Nathan et al.，1997)及 70.5% (Peterson et al·，1998)，雖然已發表之評論說明已建 議，在後二個研究中有所反應之病人百分率較正確的是 30-40% (Benson，G·，J· Urol·，159: 1527-1528 (1998)) 0 特言之，目前對於在無支持裝置，如黏劑，黏著性長條 等，下仍有用之局部半固體調和物並無商業來源。例如’ Wendel et al之 U.S. Pat. No. 5,380,760 中是有關一種局部前列 腺素調和物，其中包括有一種感熱性之聚異丁烯黏著性長 條。 大多數的藥物當單獨運作時，也包括前列腺素調和物， 並無法充份滲透皮膚提供足以與由其他藥物遞送路根所 得之藥物；辰度水平相比。為克服此問題，局部藥物調和物 通常包括有皮膚滲透加強劑。皮膚滲透加強劑也可稱為吸 200404001 (5) 收加強劑，促進劑，佐劑，助溶溶解劑，吸著促進劑等。 不論其名稱為何，此作用物可用於改進藥物穿越皮膚之吸 收作用。理想的滲透加強劑不僅可增加藥物穿越皮膚之通 量，且不會刺激，敏化或損傷皮膚。再者，理想的滲透加 強劑應不致有害地影響可應用劑型之物理特性（如乳劑或 凝膠），或局部組合物之美粧品質。 各樣化合物已針對其加強皮膚滲透速率之效力予以評 估。如是，Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach Η. I. and Smith Η. E. (eds.), CRC Press，Inc·，Boca Raton，FL (1995)，其中 研究各種皮膚渗透加強劑之用法及測試，及Btiytiktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL· (1997) 〇 前列腺素£!之完全成功的局部或穿越黏膜調和物目前 尚未被鑑定及商品化。不幸地，前列腺素E!可為重排及其 他反應容易地轉形。此相當之不穩定性使調和供舟狀遞送 之組合物更為複雜。 本發明經由提供半固體，抗分離且化學穩定組合物於舟 狀遞送之方法及組合物而提出這些問題，如此血管擴張 劑，較好是前列腺素E【有相當快速且持續之遞送。 發明内容 本發明提出治療勃起機能障礙之組合物及方法，此中是 將藥學組成物以舟狀窩内應用方式應用至哺乳動物之陰 -10 - 200404001 (6) 莖。在另一方面，本發明提出可製備勃起機能障礙治療用 藥學組合物之組合物，由是藥學組合物可應用於陰莖之舟 狀窩内。 本發明提出治療勃起機能障礙之方法，此方法包括在病 人的舟狀窩内置入謗使勃起有效劑量之半固體堅度之前 列腺素E i組合物。組合物中含有血管擴張劑，較好是前列 腺素E 1，滲透加強劑，剪切-變稀多醣，親脂性化合物， 及酸性緩衝溶液系統。滲透加強劑是烷基-2-(N-經取代的 胺基）-烷酸酯，（N-經取代的胺基）-烷醇烷酸酯，或這些之 混合物。親脂性化合物可為脂族Ci至C8醇，脂族<：2至C30 酯，脂族<：8至C3Q酯或這些之混合物。組合物包括緩衝溶 液系統，其可對該組合物提供經緩衝之pH值，在約3至約 7.4範圍内。較佳的pH值是約3.0至約7.4，又較佳為約3.0 至約6.5，最好是由約3.5至約6.0。 本發明血管擴張劑組合物之舟狀窩内放置，即在舟狀窩 内（fossa navicularis)，可較將此組合物放在陰莖之皮膚表面 或在尿道較接近”海綿體部”部份有更多優點。舟狀窩是一 個天然膨脹的空間，適合接受及保有半固體醫藥品。半固 體醫藥品，如本發明之組合物，當置於内有較高的抗阻力 以致無法在此空間之窄小出口處流動，即尿道口及尿道。 流動抗阻力與徑之橫切面積及徑長度成比例。 _ 舟狀窩之内襯是未角質化之成層鱗狀上皮，由是與陰莖 外表面皮膚之角質化上表比較下，前者有較加強之滲透 性。 200404001

⑺ 使用短的塗料器，其終止在舟狀窩解剖學限界内，較將 較長的塗料器以數公分高（或接近）穿入尿道陰莖部不具 侵入性。適合的塗佈器述於U.S. Pat· No. 6,224,573，Yeager et al，其以參照相關程度納入此中。較好，塗料器中含有一 個貯存槽，其中納有可謗使勃起劑量之半固體列腺素£! 組合物。塗料器較好是一種單用途裝置，並含單劑量的半 固體前列腺素E i組合物。 在一具體實施例中，無活性組份之本發明組合物，其在 塗料器上的位置介於單劑量半固體前列腺素E i組合物及 塗料器尖端之間。在此一具體實例中，塗料器之使用會造 成無活性組份之組合物沈積在近端舟狀窩及尿道陰莖部 遠端部位，如此限制單劑量半固體前列腺素E i組合物，使 其無法到達舟狀窩。 塗料器通常有使用說明，位於下列全部或部份所在：在 有塗料器之包裝上，在包裝之傳單上，及在塗料器本身之 外侧表面。 舟狀窩含有極大量肝醣及細菌叢，因此可自然降低空間 内之p Η值，如此在酸性範圍下p Η值較低之組合物，使溶 解度已增加之前列腺素£!可更容易地被耐受，且不致過度 刺激組織。 舟狀窩在免疫學上是較尿道陰莖部相鄰的海綿體部更 具保護性之所在。將塗料器尖端放在舟狀窩解剖限界内， 即將沾污物人工方式，由陰莖表面直接放至尿道陰莖内之 繞過天然障壁致病之危險性較低。

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⑻ 適於舟狀窩内施用之醫藥組合物含有前列腺素Ei，滲透 加強劑，經修飾的多醣膠，親脂性化合物，及酸性緩衝系 統。參透加強劑是坑基-2 - (N -經取代的胺基）-坑酸醋’（N-經取代的胺基）-烷醇烷酸酯，或這些混合物。親脂性化合 物可為脂族CrCs·，脂族Ci-Cw酯，或是這些之混合物。 組合物包括緩衝溶液系統，其可對該組合物提供約3至約 7.4範圍間之緩衝pH值。若欲求時，也可加入穩定劑，保 藏劑及乳化劑。 本發明組合物可呈可供舟狀窩内應用之半固體型式。在 充作舟狀窩内作用物使用時，這些組合物對陰莖龜頭呈現 相當高之前列腺素滲透力及生物利用力，且勿需浪費的超 載前列腺素濃度。組合物進一步呈現減低之刺激，敏感性 及對局部組織之損害。在進一步的具體實例中，組合物可 利用適合的單一劑量塗料器遞送至舟狀窩内。 由本說明書及所附之申請專利範圍中，精藝者均明白本 發明其他及進一步的目標，目的，特色，優點，具體實施 例及其他。 圖式簡單說明 在本附圖中， 圖1是人類陰莖縱切面之解剖結構； 圖2是人類陰莖縱切面近端部份之解剖詳述圖解； 圖3是依據本發明製備之七種前列腺素E i組合物經由刮 毛之裸露皮膚滲透之累積的前列腺素E i之圖解； 圖4是依據本發明製備之二種前列腺素E i組合物經由刮 -13 - 200404001

(9) 毛之裸露皮膚滲透之累積的前列腺素E i，並加上二種比較 組合物之比較圖解。 實施方式 令人意外地發現，適合治療勃起機能障礙之半固體前列 腺素Ei組合物，可有益地放入緊接陰莖道之自然膨大空間 内，即舟狀窩（fossa navicularis)。 舟狀窩提供一個受限制所在，其可理想地適於醫藥組合 物之應用。此空間内襯為未角質化之成層鱗狀上皮，且由 是可與覆蓋龜頭及陰莖其餘部份之表面皮膚區別，以及與 尿道部成層柱狀上皮内襯區別。頃發現，在舟狀窩内投予 本發明組合物有意外的高效力及低的局部副作用發生率。 舟狀窩可提供適合醫藥組合物應用及滯留之天然空 間。半固體藥物，如本發明組合物，當置於舟狀窩内有較 高之抗阻力使不致在此空間，即通道及尿道之低窄出口處 流動。因此黏度經適當選擇之半固體藥物，可自然地保留 在舟狀窩内，以促進活性作用物如血管擴張劑等之吸收。 舟狀窩為可保護身體抵抗感染之天然防鬱系統一部 份。舟狀窩是較尿道陰莖部相鄰海綿體本部更具免疫保護 之位置。因此將半固體醫藥品放在舟狀窩解劑限界内並不 因將人工運送之沾污物由陰莖表面直接放入尿道陰莖本 部因繞行天然障壁而致病。如上述，舟狀窩可天然地支持 維持在酸性pH值下之細菌菌叢。 參見圖1，說明人類陰莖之基本結構。舟狀窩110在陰莖 龜頭1 3 0内是男性尿道腔自然膨大的部位，其向末梢伸展 -14- 200404001

(ίο) 至尿道徑128，並接近至尿道之下垂區域112(也稱為尿道 之”海綿體區"），即尿道經過海綿體本體1 3 4之部份。尿道 球狀部份1 1 4接近尿道之下垂區域，且經過球海綿體肌 140。接著在較近端，可在球狀尿道腺體（考伯氏腺體

Cowper’s gland)之尿道壁上見一開口 148。在更近端，尿道 通過前列腺160,其中可在尿道壁看見射精管156及前列腺 囊1 5 8之開口。

參見圖2，為舟狀窩1 1 0之詳細結構圖。尿道徑1 2 8之外 部開口位在舟狀窩之遠端限界。龜頭之外侧皮膚覆上角質 化成層的鱗狀上皮 186 (Pudney, J·, and Anderson, D.J.，（1995) Immunobiology of the human penile urethra, Amer. J. Path·，147: 155-165)，其在近端鮮明地過渡至無肝醣之未角質化成層 鱗狀上皮1 8 4所留痕，此為遠端舟狀窩内襯特有之結構。

舟狀窩在近端加寬，且内襯變化成未角質化之成層鱗狀 上皮，其中含有肝醣182。咸信在此區域内之肝醣可支持 細菌菌叢，其可降低該區之p Η值，並構成拮抗感染之天 然防禦。Holstein，A.F.，et al·，（1991). Different epithelia in the distal human male urethra，Cell Tiss· Res. 264: 23-32。此有肝醣 之未角質化成層鱗狀上皮係在激素控制之下，若雌素水平 增加則其含量也隨之增加（Holstein, et al·，1991)。近端的舟 狀窩寬度變窄，且内襯為成層的柱狀上皮180。 本發明之半固體組合物有經適度選擇之黏度，如此組合 物可自然地保留在舟狀窩内。半固體組合物呈現牛頓或非 -牛頓流變性質。在某些較佳具體實例中，本發明之半固 -15 - 200404001

體組合物呈現非-牛頓流變性質，即其中之表觀黏度依施 加至組合物之切應變速率（shear rate)而定。組合物較好有’’ 剪切變稀’’之流變特性。此中之’’剪切變稀’’（shear-thinning) 指以漸增之切應變速率來減低表觀黏度（剪切應力與切應 變速率之比），估不論表觀黏度之減低係與時間無關（假塑 性的），與時間有關（搖變性的）或與屈服應力（yield stress) 有關，後者定義為開始流動前必須超越之應力（賓漢塑料 及一般性賓漢塑料（Bingham plastics and generalized Bingham plastics))。總覽可見1^1*145，】.，&^^11^115〇11，^^丄.，“]^〇11· newtonian Fluid·” ρρ· 856-858 in Parker，S.P.，ed·，McGraw-Hill Encyclopedia of Physics, Second Edition, McGraw-Hill, New York, 1993。適合的黏度範圍由約5,000厘泊（centipoise (cps))至約 20,000 cps，車交好由約 7,000 cps 至約 13,000 cps 〇 本發明方法中也提出一種相當不侵入性之塗料器。當將 有效謗生勃起劑量之前列腺素E i組合物置舟狀窩内時，塗 料器之尖端並不超過舟狀窩之解劑限界。較好，塗料器之 尖端在陰莖内不會超過徑開口約2公分以上，較好是不超 過1公分，最好不超過0.5公分。較妤，塗料器中包括有貯 存槽，其内含有謗生勃起劑量之半固體組合物，其中含有 至少一種血管擴張劑，較好是前列腺素E 1組合物。較妤， 塗料器是單一次使用之裝置，並含單一次劑量之半固體血 管擴張劑組合物。塗料器通常伴有使用說明，放在下列各 處或某些地方：含有塗料器之包裝，在包裝傳單中，及在 塗料器本身之外表面。 -16 - 200404001

(12) 本發明醫藥組合物含有至少一種血管擴張劑，較好是前 列腺素Ei，一種烷基（N-經取代胺基）酯，剪切變稀之多 醣，親脂性化合物及酸性緩衝系統。 適合的血管活性作用物包括下列，但不限於此：硝酸鹽 類，如硝化甘油，二硝酸異山梨醇酯，硝酸四醇酯，亞硝 酸異戊酯，硝基普酸鈉，嗎多明（molsidomine)氯水化合物 ("SIN-1”）及S-亞硝基-N_乙醯基-d，l-青黴胺（"SNAP”）；胺基 酸如L -精胺酸；長及短效作用之α -阻斷劑，如酚苄明， 氯乙雙爷胺，多沙峻_ (doxazosin)，特拉吐^并（terazosin)， 酉分妥拉明（phentolamine)，普利司可（tolazoline)，喊峻哨1 (prazosin)，曲馬也 p井（trimazosin)，阿夫也呼（alfuzosin)，坦 索羅辛（tamsulosin)及4丨嗓拉明（indoramin);血管擴張之天 然草藥組合物及其生物活性浸膏，如gosyajinki-gan，Satureja obovata ’ bai-hua qian-hu，lipotab，saiboku-to，長替西汀 (vinpocetine)，（Gingko biloba)，小巴戈草（bacopa)，絞股藍 (Gynostemma pentaphyllum)，絞股藍總皂答（gypenosides)，吳 茉萸（Evodia rutaecarpa)，吳茉萸次鹼（rutaecarpine)，去氫吳 茉焚驗(dehydroevodiamine) ， dan-shen ， 丹麥(salviae miltiorrhizae radix)，shosaikoto，大裘（Zizyphi fructus)，人參 及其混合物（U.S. Pat，6,007,824);麥角生物鹼，如麥角胺 (ergotamine)及其同系物，如乙醯二氫麥角胺，巴麥角材 (brazergoline)，漠麥草蘭（bromerguride)，氰格麥角林 (cianergoline)，得羅草太（delorgotrile)，雙硫草林（disulergine) ， 馬來麥角新驗（ergonovine maleate)，酒石酸麥角胺 勸 -17- 200404001

(13) (ergotamine tartrate)，乙硫草林（etisulergine)，麥角腈 (lergotrile)，麥角二乙胺（lysergide)，甲硫草林（mesulergine)， 甲麥角林（metergoline)，甲麥角胺（metergotamine)，奈特革 林（nicergoline)，硫丙麥角林（pergolide)，丙絲來（propisergide) ，普特麥革蘭（proterguride)及特麥革蘭（terguride);抗高血 壓藥，如低壓也（diazoxide)，肼苯塔啡（hydralazine)及米諾 地爾（minoxidil);血管擴張劑如尼莫地平（nimodepine)，叶匕

拉地爾（pinacidil)，環扁桃酯（cyclandelate)，潘生丁 (dipyridamole)及苯氧丙酴胺（isoxsuprine);氯丙畊 (chlorpromazine);氟喊 丁笨（haloperidol);育亨賓（yohimbine)

;塔若酮（trazodone);自然生成之前列腺素，如pGEi，PGAi， PGBi，PGFla，19-羥基-PGAi，19-羥基-PGBi，PGE2，PGA2， PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3a ;半合成 或合成的天然前列腺素衍生物，包括卡波普氨基丁三醇 (carboprost tromethamine)，狄諾普氨基 丁三醇（dinoprost tromethamine)，狄# 普酮（dinoprostone)，脂普（lip0pr0St)，基 米普（gemeprost)，米諾普（metenoprost)，硫普酮（sulprost〇ne) 及泰普（tiaprost);及血管活性之腸肽類。哌唑畊，前列腺 素E!及前列腺素E2。為本發明方法中可配合使用之特佳血 管活性作用物。 另外，同時投予二種以上之血管活性作用物可能是企求 的，且在某些例子中呈現出協同作用，派嗤β井加上前列腺 素E i之組合，頃發現在此方面特別有益；後一藥物可充作 峰吨呼之滲透加強劑，即其可增加味唑畊滲透過皮膚或黏 -18- 200404001 (14) 膜組織並進入血流内之速率。 前列腺素E i為精藝者所熟知。可參見許多關於其藥理活 性，副作用及正常劑量範圍之文獻，如見：Physician’s Desk

Reference，51st Ed. (1997)，The Merck Index，12th Ed·，Merck & Co·， N. J. (1996), and Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London，The Pharmaceutical Press (1982)。前歹，J 腺素 E!以及 4匕 中參考的其他化合物用以涵蓋藥學上可接受之衍生物，包 括其生理上可相容之鹽及其酯衍生物。 本發明醫藥組合物中前列腺素E!之量是治療上有效劑 量，且可依欲求劑量，劑量型式（如栓劑或局部的），所使 用的前列腺素E i特殊型式必要地變化。”前列腺素，，一詞如 此中所用指前列腺素游離酸及其藥學上可接受之衍生 物，包括前列腺素El (PGEi)，其藥學上可接受之鹽及其低 級烷基酯（而此中所用之”低級烷基，，表示含有1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈燒基組合物通常有約0.001 %至1 %前 歹1J腺素Ει，通常是含有約〇·〇5%至1 %前列腺素Ει，較好約 O. 1%至0.5%，依組合物之總重為基礎。 本發明一個重要的組份是滲透加強劑。渗透加強劑是垸 基-2-(N-經取代的胺基）_燒酸g旨，（N-經取代胺基）-燒醇坑酸 酯，或這些的混合物。為合宜參考，烷基-2-(N-經取代胺 基）-垸酸酯及經取代胺基）-燒醇燒醇酯，可在燒4基（N-經取代胺基）酯標幟下分成一組。 本發明適用之燒基-2-(N-經取代胺基）-可以下代表之： 200404001 (15)

R3 〇 H c—— r4 〇一c- -C——N〔 R 、r2 其中η是數值在約4至約18之整數；R是由氫，C「C7烷基， 芊基及苯基組成之群之成員；1及112為由氫及（：「(：7烷基 組成之群之成員；且R3及R4是由氫，甲基及乙基組成之群 之成員。 較好是烷基（N，N-二經取代胺基）-烷酸酯，如C4-C18烷基 (N，N-二取代之胺基）-醋酸酯及C4-C18烷基（N，N-二取代之 胺基）-丙酸酯及其藥學上可接受之鹽及其衍生物。示例之 特殊烷基-2-(N，N-二取代胺基）-烷酸酯包括2-(N，N_二甲胺 基）-丙酸十二烷基酯（DDAIP);

Η OH h3c 陶10. C......... 〇 C-C-NH CH3

及2-(N，N-二甲胺基）-醋酸十二烷基酯（DDAA);

H3C

H OH I I C-o—C-C N I I Η H

CH3

ch3 -20 - 200404001

(16) 烷基-2-(N，N-二取代之胺基）-烷醇酯為已知的。如， 2-(N,N-二甲胺基）-丙酸十二烷基酯（DDAIP)可購自Steroids， Ltd. (Chicago, IL)。此夕卜，烷基·2-(Ν，Ν-二取代胺基）-烷酸酯 可合成自較易取得之化合物，如Wong et al在U.S. Pat. No. 4,980,378中所述，其經由參照並非不一致之程度納為本案 參考。如此中所述，烷基-2-(N，N-二取代胺基）-烷酸醋可經 由二步騾合成容易地製備。在第一步騾，長鏈烷基氯醋酸 酯之製備係將相當的長鏈烷醇與氯甲酸甲酯等，在適合的 驗存下（如三乙胺），通常在適合的溶劑中如氯仿，反應而 成。反應可如下示之： h3c

R3 (CH2)n -c-OH R4

Ο H Cl-C——C-Cl R

R3 OH H3C-(CH2)n-C——0——C——C——Cl

R4 R 其中R，R3，R4及n如上所定義。反應溫度可選自由約 1 0 °C至約200°c，或迴流下，以室溫溫度為較佳。溶劑之 使用是視所需的。若使用溶劑，可選擇各樣的有機溶劑。 另外，驗之選擇並不嚴格。較佳的驗包括三級胺，如三乙 胺，吡啶等。反應時間通常由1小時延長至3天。 在第二步驟，長鏈的氯醋酸烷酯與適合的胺，依以下流 200404001

(17) 程稠合： Η R3 〇 H3C- (CH2)n -c——O——C-C——Cl + HNR,R2 -

R4 R r3 oh

I II I

H3C——(CH2)n-C-0-c-C-NRA r4 r 其中n’ R，Ri’ R2，R3及R4如上文所定義。過量胺反應 物通常充作驗，且反應可在適合的溶劑中合宜地進行，如 乙醚。此第二步騾較好在室溫溫度下進行，然溫度也可予 以變化。反應時間通常由約1小時變化至數天。可應用傳 統的純化技術準備所生成之酯，以應.用於藥學化合物。 適合（N-經取代胺基）-烷醇烷酸酯可以下化式表示： Y 0 II h3c- 1 -c」 1 II C 0 ( 〕_ -c 〕_ 1 r4

r2 π y 其中η是整數具有約5至約18範圍内之數值；y是整數，具 有0至約5範圍中之數值；且Ri，R2，R3，R4，R5，反6及 R7為由氮’ Ci_Cg燒基及Ci~C8芳基組成之群之成員；且Rs -22 - 200404001 (18) 是由氫，羥基，Ci-Cs烷基及CVCs#基組成之群之成員。 較佳的為（N -經取代胺基）-燒醇燒酸醋，如C 5 - c 1 8瘦酸酯 及其藥學上可接受之鹽。示例的特殊（N，N-二經取代胺基）-燒醇烷酸酯包括1-(N，N-二甲胺基）-2-丙醇十二烷酸酯 (DAIPD)； Ο Η Η xh3 H3C-[CH^io-C-O-C-C-N:

CH3 H ch3 1-(N，N-二甲胺基）-2-丙醇肉豆蔻酸酯（DAIPM)

Ο Η Η II I I /叫 H3C-[CH2I12-c-Ο-C-C-N

CH3 H ch3 1_(N，N-二甲胺基）-2-丙醇油酸酯（DAIPO);

HjjC-[CH2I7

o - OMHNC

HI H. C-ICH3 0,

N H3 c

H H3 (N，N-二取代胺基）-烷醇烷酸酯可由相當的胺基烷醇與 月桂醯基氯在三乙胺存在下反應而製備。溶劑如氯仿是視 所需的但較好使用。如，1-(N，N-二甲胺基）-2-丙醇可與月 桂醯基氯在氯仿中及三乙胺存在下反應，以形成1-(N，N-二甲胺基）-2-丙醇十二烷酸酯（DAIPD)。 -23 - 200404001

(19) 在本發明中適合的滲透加強劑，以DDAIP為較佳。 滲透加強劑之含量足以加強前列腺素E i滲透至組織 内。特異之劑量有必要依欲求之釋放速率及所使用之前列 腺素殊型式而變化。一般而言，此量範圍由約0.5%至 約10%，依組合物之總重為基礎。較好，滲透加強劑為組 合物之約2至約5 wt%。 天然及經修飾之多醣膠也是本組合物中重要的組份。適 合的代表性膠為天然及經修飾之半乳糖甘露聚醣膠一 類。半乳糖甘露聚糖膠是含有D_半乳糖及D -甘露糖單位 之碳水化合物聚合物，或此聚合物的衍生物。此中有相當 大量的半乳糖甘露聚醣，其依來源不同組成有異。半乳糖 甘露聚醣膠之特徵為，D-甘露吡喃糖基單位以（1—4)鏈結 之線型結構。單成員之α-D-甘露说喃糖基單位，以（1 — 6) 與主鏈鏈結，出現在側分支上。半乳糖甘露聚醣膠包括瓜 爾膠’其為二種豆科植物（Cyamposis tetragonalobus及 psoraloids)任一者種子經粉碎之内胚乳，以及洋槐豆膠， 其見於稻子豆樹（ceratonia siliqua)種子之内胚乳。 適合的經修飾多醚膠包括天然或經取代多醣膠之醚，如 羧甲基醚，羥丙基醚，乙二醇醚及丙二醇醚。示例之經取 代多醣膠是甲基纖維素。較佳之經修飾多醣膠是經修飾之 瓜爾膠。 適合的剪切變稀多醣包括下列，但不限於此：瓜爾膠， 經修飾之瓜爾膠，洋槐豆膠，黃質膠羧甲基纖維素，甲基 纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，及羥丙基纖 -24 - 200404001 (20) 維素。較佳的剪切變稀多醣為天然的及經修飾之半乳糖甘 露聚醣膠，包括經修飾之瓜爾膠。 其他適合的代表性膠包括瓜爾膠，角叉菜膠，ghatti， 刺梧桐膠，鼠李聚醣及黃原膠。本發明之組合物可含有各 種膠之混合物，或膠及酸性聚合物之混合物。 膠及特別是半乳糖甘露聚醣為熟知之物質。如見’ Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L. and BeMiller J.N. (eds.) 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw_Hill，Inc.，N.Y. (1980)。大多數的膠組各種型式市 售，通常呈散劑型式，且即可用於食品及局部組合物中。 例如，呈粉末散劑型式之刺槐豆膠，可以購自Tic Gums Inc. (Belcam，MD) 〇 當存在時，多醣膠之含量在約0.1%至約5%，以組合物 之總重為基礎，而其中以約0.5%至3 %為較佳。在一個較 佳具體實例中，多醣膠含量為2.5% wt。供示範之實例示 於下實例中。 多醣膠視所需之替代物是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚 合物常見之變型大體上稱為卡波姆’’carbomer”。卡波姆是 聚丙烯酸酯聚合物與聚烯基聚醚悄悄地交聯。其可以商品 為 ”CARBOPOLTM”購自 B. F. Goodrich Company (Akron，Ohio)。 特佳的卡波姆變型為f’CARBOPOL 940”。 適用於本發明之其他聚丙烯酸聚合物以商品名 ”PemulenTM”（B. F· Goodrich Company)及，，POLYCARBOPHILtm” -25 - 200404001 (21) (A.H. Robbins，Richmond，VA)可買得到。？€1!11116111^聚合物為 C19X3〇烷基丙烯酸酯及一個以上丙烯酸，異丁烯酸單體之 共聚物，或其單純酯之一與蔗糖烯丙基醚交聯，或季四醇 之烯丙基醚。POLYCARBOPHILTM聚合物是聚丙烯酸交聯以 二乙烯甘醇。 當存有聚丙烯酸聚合物，其在組合物約0.5%至約5%， 依其總重計。適合的剪切變稀聚丙烯酸聚合物包括偽塑性 聚丙烯酸聚合物及共聚物。 本發明另一重要的組份是親脂性化合物。在一個具體實 例中，親脂性化合物如此中所用指親脂性及親水性之作用 物。CrCUg族醇，C2-C3G脂族酯及其混合物可充作親脂 性化合物。可供說明之適合的醇為乙醇，正丙醇及異丙 醇，而適合的酯為乙酸乙酯，乙酸丁酯，月桂酸乙酯，丙 酸甲酯，肉豆蔻酸異丙酯及棕搁酸異丙酯。如此中所用的 "月旨族醇”包括多如甘油，丙二醇及聚乙二醇。以醇及酯之 混合物為較佳，且特別是乙醇及月桂酸乙酯之混合物為較 佳。 在一個具體實施例中，C 2 - C 3 0脂族酯，及其含有親脂性 化合物之混合物包括甘油之C 8 - C 3 0脂酸S旨類，選自由單甘 油酯，二甘油酯，三甘油酯及其混合物組成之群中。適合 的脂族醋包括飽和脂膀酸之甘油醋，不飽和脂肪酸及其混 合物。適合的飽和脂肪酸包括己酸，辛酸，癸酸，月桂酸， 肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，花生酸，山荼酸，及木蠟酸。 適合的不飽和脂肪酸包括油酸，亞麻油酸，亞麻脂酸。適 -26- 200404001

(22) 合甘油酯包括單油酸甘油酯，三油酸甘油酯，三肉豆蔻精 及三硬脂精，較好是三肉豆寇精。 所需之親脂性化合物濃度，可必要地依據其他因素予以 變化，如飽和之半固體稠度及飽和之皮膚滲透促進作用。 親脂性化合物濃度可適當地在0.5%至40%按重計範圍内， 依組合物總重計。較佳之局部組合物含有親脂性化合物在 7%至40%按重量之間，以組合物總重為基礎。

當應用脂族醇及脂族酯之混合物時，適量之醇在約0.5% 至10%範圍内。在一個較佳具體實例中，醇之含量在約5% 至15%範圍内，而脂族酯在約2%至15%範圍内（同樣依組合 物之總重為基礎）。在另一較佳具體實例中，醇之含量在 約0.5%至10%範圍内，而脂族酯在0%至10%範圍内（同樣依 組合物總重計）。

視所需地，本發明之組份較好有乳化劑。雖然並非具關 鍵性之因子，但適合的乳化劑通常可呈現親水性-親脂性 平衡指數在1 0以上。蔗糖酯及特別的蔗糖硬脂酸酯，可充 作本發明局部組合物之變化劑。蔗糖硬脂酸酯是熟知之乳 化劑，可得自各種商業來源。當使用乳化劑時，蔗糖硬脂 酸酯含量可高達2 %，依組合物總重計，為較佳的。蔗糖 硬脂酸酯乳化劑之較佳含量也可以乳化劑對多醣膠之重 量比表示。以乳化劑對膠之1比6比例為較佳，而1比4之比 例最佳可產生欲求之半固體稠度及抗分離性。 其他的乳化劑也是適合的，且包括聚氧乙埽山梨聚醣 酯，長鏈醇類，較好是鯨蠟硬脂酸基醇，及脂肪酸甘油酯。 -27- 200404001

(23) 適合的聚氧乙烯山梨聚糖酯包括單月桂酸酯（Tween 20， Span 20)，單棕搁酸酯（Tween 40)，單硬月旨酸醋（Tween 60)， 及單油酸酯（Tween 80)及其混合物。較佳的脂肪酸甘油酯 包括單油酸甘油酯，三油酸甘油酯，三肉豆蔻精及三硬脂 精。 本發明進一步包括酸性緩衝溶液系統。酸性緩衝溶液系 統可將組合物之pH值維持或緩衝在欲求範圍之内。而”緩 衝系統”或’’緩衝物質’’如此中所用的表示一種溶質劑或作 用物，其當於水溶液中可穩定此溶液拮抗酸或酸加入時 pH值主要的變化（或氫離子濃度或活性）。負貴抗阻pH值 變化，由所示範圍中之起始緩衝pH值開始之溶質或作用 物係熟知的。雖然此中有許多其他適合的緩衝溶液，如醋 酸鹽緩衝溶液，磷酸鉀-水合物經證明對本發明組合物是 有效的。適合的緩衝濃度範圍由約0.005M至約1.0M。較佳 的緩衝溶液濃度範圍由約0.05M至約0.2M。在許多較佳具 體實例中，緩衝溶液濃度是〇. 1M。 本發明醫藥組合物之最終pH值可在生理上可相容範圍 中變化。必要地，最終p Η值是不可刺激人類皮膚。為了 不達背此限制，ρ Η要選擇以改進前列腺素E i穩定性，並 於必要時調整稠度。在一個具體實例中，較佳的p Η值是 約3.0至約7.4，較好約3.0至約6.5，最好約3.5至約6.0。 組合物中其他組份是水，其必定是經純化的。組合物含 水量在約5 0至約90%範圍内，依組合物總重計。然而，水 含量並不嚴格，可予以調整以得欲求之稠度及/或其他組 -28- 200404001

(24) 份之濃度。 另外，若欲求時也可加入已知之穿皮滲透加強劑。可供 說明的如二甲亞颯（DMSO)，二甲替乙醯胺（DMA)，2-吡咯 啶酮，N，N-二乙基-間位-甲苯醯胺（DEET)，1-十二烷基氮 雜環庚燒-2-酮（AzoneTM，Nelson Research之註冊商品名）， N，N-二甲替甲醯胺，N-甲基-2-吡咯啶酮，鏡基醋酸鈣，哼 吐淀酮，二σ号茂燒衍生物，氮酮（laurocapram)衍生物，及 大環加強劑，如大環酮。 前列腺素E i穩定劑，著色劑，搖變劑，及保藏劑也可加 入但不應過度限制前列腺素E i之皮膚滲透力或不利地影 響欲求的半固體稠度。 本發明之半固體醫藥組合物劑型包括乳劑，凝膠，油 膏，膠態懸液劑等，也包括適合與穿皮貼劑等類似裝置合 用之組合物。 上列之組份可以任何次序及方式混合，其可產生前列腺 素E i均勻分散在半固體調和物中之穩定組合物。製備此組 合物的一個可運用途徑包括將多醣膠（或聚丙烯酸）均勻 分散在預混之水/緩衝溶液中，再充份勻漿化（即混合）所 生成之混合物A部份”）。當存在時，乳化劑加至水/緩衝 溶液中，再分散至多醣膠内。可使用任何適合的方法，將 A部份之p Η值調至欲求水平，如加入濃縮的磷酸或氫氧化 納。 分別地，前列腺素E i在攪動下溶於脂性化合物中，其本 身可為醇，酯或醇加上酯之混合物。接著，可加入滲透加 -29 - 200404001

(25)

強劑。另外，當親脂性化合物包括醇及酯時，前列腺素 E i可溶於醇中，再加入滲透加強劑，之後是酯。在任一例 中，生成之混合物均是含有前列腺素Ει (”B部份”）之混合 物。最終步騾包括將B部份相當緩慢地加入（如逐滴）至A 部份中，在固定混合下進行。

生成之局部組合物，當比較以呈現上述之有益特性，包 括在無藥物過度負荷下改進的前列腺素Ei滲透作用及生 物利用率，有減低的皮膚損傷及相關的發炎，並以可運用 之劑型使彈性增加。這些組合物可用於周邊血管疾病，男 性陽萎及其他可以前列腺素E i治療之失調症之長期治 療。同時並可避免與其他遞送方法有關之低生物利用率及 快速化學分解之問題。在本發明之局部組合物上應用前列 腺素E!至病人皮膚，則預定劑量之前列腺素E i可連續地投 予至病人，並且無利用注射方式下單次或多次投予較大劑 量所出現之非欲求作用。在維持持續之劑量速率下，病人 標的組織内之前列腺素E i水平可較佳地維持在最適宜之 治療範圍内。 在一個具體實例中，本發明提出一種組合物，其中含有 約0.01%至約5%經修飾之多醣膠；約0.001%至約1 %前列腺 素，選自由PGEi，其藥學上可接受之鹽，其低碳垸酯及其 混合物組成之群；約0.5%至約10% DDAIP或其鹽；約0.5% 至約10%低碳醇選自由乙醇，丙醇，異丙醇及其混合物組 成之群；約0.5%至約10%的酯，選自由月桂酸乙酯，肉豆 蔻酸異丙酯，月桂酸異丙酯及其混合物組成之群；依組合 -30- 200404001

(26) 物之重量計，以及酸緩衝溶液。較佳的組合物也含有高約 2%的蔗糖硬脂酸酯。 視所需組合物也含有高達約5%乳化劑，較好高達2%乳 化劑。適合的乳化劑包括單油酸甘油酯，三油酸甘油醋及 三肉豆蔻精及三硬脂精。較佳的乳化劑三肉豆惹精。 本發明之實施可由以下實例說明。這些實例只為說明本 發明，而非限制其範圍。治療組合物中之變化，其不致有 害地影響前列腺素E!之效力，為精藝者所顯而易見的，且 在本發明範圍之内。例如，額外的組份，如著色劑，抗_ 微生物之保藏劑，乳化劑，香料，前列腺素Ει穩定劑等可 納入組合物中，只要生成之組合物保有如上述欲求之特 性。當存在時，保藏劑通常加入之量為約0 05%至約 〇·30%。適合的保藏劑包括對經苯甲酸甲酯（甲基paba)， 對羥苯甲酸丙酯（丙基ΡΑΒΑ)及丁基羥基甲苯（ΒΗΤ)。適合 的香料及香氣為技藝中已知的；適合的香氣可高達約5 % 香桃木烯醇，較好是約2%香桃木烯醇，依組合物之總重 計。本發明組合物也可含有少量，約0.0 1至約4%按重量計 之局部麻醉藥（必要時1。局部麻醉藥典型的包括：利多卡 因’達克羅寧（dyclonine)，地布卡因（dibucaine)，其藥學上 可接受之鹽及其混合物。在一個較佳具體實例中，局部麻 醉藥是約0.5%達克羅寧，依組合物重量計。 除非另有所示，各組合物由傳統的掺和個別指示組份在 一起而製備。

實例1 :局部前列腺素E i組合物A 200404001

(27) 組合物A如下製備。組合物之a部份由0.4份按重計之前 列腺素Ei (Alprostadil USP)溶於5份按重計乙醇中而形成。 接下去，5份按重計之2-(N，N-二甲胺基）-丙酸十二烷酯與醇 -前列腺素E i溶液混合，再加5份按重計之月桂酸乙酯。 B部份之製備始自pH 5.5的水/緩衝溶液。水/缓衝溶液之 製備係將足量之磷酸钾-水合物加至純水中，生成〇 · 1Μ溶 液。水/緩衝溶液之ρ Η值以強鹼溶液（1Ν氫氧化鈉）及強酸 (1 Ν磷酸）調至5.5。緩衝溶液占總組合物之約8 0份。所有 各部份如此中所示均為按重計之各份。 月桂酸乙酯，0.5份按重計，加至緩衝溶液中。接下來， 刺槐豆膠（呈粉末型式）分散在緩衝溶液中，並利用勻漿機 均勻之。下表1為組份表列。 生成之組合物為可散布之半固體製劑，適合應用至皮膚 而勿需支持裝置，如貼劑及黏性長條。組合物在外觀上為 均質的且可抗阻分離。 以相同方式，利用表1所列組份製備另外的示範組合物 Β - Η。如上示，在其他具體實例中，如組合物η，組合物 可包括有經修飾之多醣膠，適當的經修飾半聚糖甘露聚醣 膠’如瓜爾膠，另外，也可使用聚丙烯酸聚合物替代聚多 醣膠。 組合物Α針對皮膚滲透之評估係以已刮毛之裸露皮膚 為模型障壁。已刮毛之裸露皮膚得自Animal Care Unit of the University 〇f Kailas。移去頭及尾段，皮膚任意分成測試 段，再以浸泡方式水合之。 -32- 200404001

(28) 樣品再利用弗朗茲（Franz)-式擴散單位（表面積1.8平方公 分）評估。特言之，皮膚片覆在直擴散單位組合之受器單 位頂端，其中插入小的磁力棒，並充滿等張緩衝溶液。將 一層密封層置皮膚切片上方，再來是供者單位。此二單位 夾在一起。將已知量之調和物施加在小的有蓋小瓶底部 (重量為0.5克），其與供者單位確實吻合以確保均勻的分 布。小瓶再置供者單位之皮膚上。為減低組份之蒸發，供 者單位及小瓶及防水膠帶包覆好。單位轉移至經攪拌之水 浴（321 )。樣品每一小時自單位中抽出；共4小時，再分 析前列腺素E!之濃度，其中濃度之變化表示滲透量。以多 個皮膚樣品測試，生成之數據再予以平均。 關於使用已刮毛之裸露皮膚於藥物滲透之評估，其討論 可見Higuchi之U.S. Pat. No. 4,771，004，其參考參與之程度納 入此中。 前列腺素E〖可以相當持續之速率快速滲透歷4小時。滲 透研究之結果示於下表2及圖3。

實例2 :局部前列腺素E i組合物B 組合物B利用下表1所列之組份製備。組合物B所含之前 列腺素E i多過組合物A。估不論此增加藥物負荷，組合物 B呈現類似的半固體稠度及均勻的外觀。前列腺素E i之滲 透依實例1所述技術偵測。組合物B可提供前列腺素E i相 當快速且持續的遞送。結果示於表2及圖3。

實例3 :局部前列腺素E i組合物C 組合物C利用下表1所列之組份製備。組合物B含的前列 200404001

(29)

腺素1多過組合物A或B。所增加之藥物負荷對於稠度或 外觀少或幾無影響，其實質上符合組合物A及B。前列腺 素E i之滲透再次依實例1所述之技術偵測。依據此試驗， 組合物C也提供前列腺素E t相當快速且持續的遞送。結果 示於下表2及圖3。

實例4 :局部前列腺素E 1組合物D

組合物D利用下表1所列之組份製備。前列腺素E i之水 平再次增加而不致實質地影響有益之稠度及抗分離性。前 列腺素E i之滲透，依實例1所述之技術再次偵測。結果示 於下表2及圖3。

實例5 :局部前列腺素E i組合物E

利用下表1所列之組份製備組合物E。為評估本發明組 合物之重複性，以組合物D處方應用於組合物E中。實例 上重複性可由組合物E有益之半固體稠度及抗分離性來 證實。前列腺素E i之滲透作用仍依實例1所述技術偵測。 同樣地，前列腺素E!在組合物E中仍有相當快且持續的遞 送。結果示於下表2及圖3。

實例6 :局部前列腺素E i組合物F 於組合物F，再以增加前列腺素E i之水平。特異組份列 於表1。其中有益的稠度及抗分離性並未減少。渗透分析 結果示於下表2及圖3。

實例7 :局部前列腺素E i組合物G 利用表1所列組份製備組合物G。組合物G重覆組合物F 之處方，但略去酯組份（月桂酸乙酯），並增加乙醇水平。 -34 - 200404001 (30) 所生成之組合物Β是可延遲之半固體，其具有均質的外觀 及抗分離性。滲透分析示於表2及圖3。雖然仍是有益的， 這些結果反映出來自親脂性化合物之本發明組合物之比 較上的益處，其中包括酯組分及醇組份二者。 表1 :局部前列腺素E i組合物 組份(wt%) A B C D E F G Η A部份： 預水合之刺槐豆膠 3 3 3 3 3 3 3 - 預水合且修飾之瓜爾膠 3 水/緩衝物質(pH 5.5) 82 81 81 81 81 81 81 81 蔗糖硬脂酸酯 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 - B部份： 前列腺素£1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 0.3 DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 2.5 乙醇 5 5 5 5 5 5 10 5 月桂酸乙酯 5 5 5 5 5 5 - 3 實例8 :滲透輪廓比較 表2示 出依據本發明各實例組合物中前列腺素E! 各小 時 滲透之累積量，共4小時。這些數據說明，本發明 穿皮遞 送前列腺素E 1藥物之能力。 圖3示 出表1所示數據所產 生 之圖 。顯然，且如 圖型 所 示，本發明組合物可以 相當快且持續速率遞送有效力的 皮 膚滲透作用。來源組合 物中前列腺素E i負荷增加， 則累 積 之滲透作用也增加。 表2 :累積的前列腺素E i 滲透作用（微克/平方公分） 小時 A Β C D E F G 1 1.96 3.37 5.47 7.20 7.09 10.38 3 03 2 5.49 9.72 18.06 21.26 16.6 25.03 8. 17 3 11.25 18.18 30.34 35.53 28.24 42.18 12.93 4 13.98 23.48 38.49 47.98 41.1 52.13 18. 71 -35 - 200404001 (31) 為進一步評估本發明組合物之效力，製備比較性實例組 笛/個比較實例（比較實例1)以組合物D及E之相同 合物。來 表3 :比較實例 備，除了省去DDAIP滲流加強劑。至於第2個比較 分例（比較實例2)，再次省去DDAIp，但乙醇水平增加相當 ^。特異的組份列於下表3。 組伤（按重量）比較組合物1 比較組合物2 ------- A部份： "^""^^水合的刺槐豆膠 3 3 水/缓衝物質（pH 5.5) 86 81 蔗糖硬脂酸酯 0.5 0.3 B部份： 前列腺素£1 0.4 0.4 乙醇 5 10 月桂酸乙酯 5 5 前列腺素E 1之滲透作用依實例 1所述技術評估 。結果示 於下表4 ° 表4 :比較實例 累積的前列腺素E i滲透作用（微克/平方公分） 小時 比較組合物1 比較組合物2 1 2.64 1.55 2 4.46 3.69 3 6.59 6.63 4 9.67 11.05 表4之數據與具有相同前列腺素E〖負荷之實例組合物圖 鮮比較，即圖4中之組合物D及£。滲透數據證明，依據本 發明 < 組合物因有DDAIP滲透加強劑之存在而大大有益。 實例9 : 置想7土 早獨使用雙盲及開放標記臨床試驗 一 研究處所共1 4 3人中評估0.4 % wt前列腺素E i (前 -36 - 200404001

(32) 列腺素Ei或前列地爾（alprostadil))局部組合物（上文實例4 及表1之組合物D)之安全性及效力。此研究由雙盲，空白 對照及交叉部分及開放一標記部份組成。 研究的雙盲空白對照部份由64人進入研究並完成（下表 5)。7 9人進入並完成研究的開放一標記部份（下表5)。以 下综合的是臨床研究結果之討論。 納入準則 1. 男性，21-70歲（包括在内）。 2. 有勃起機能障礙之病歷病史，其定義為在過去6個 月中由於心因性，神經源，血管源之原因無法達到及維持 可進行性交之足夠硬度之勃起。此中包括仍有可進行性交 之勃起但不夠持久之病人。其通常是年齡肇始之緩和至中 度陽萎男子之典型主訴。勃起機能障礙以病史及身體檢查 為診斷之基礎。 排除準測 1. 有尿道狹窄或阻塞病史。 2. 由病史，身體檢查或篩選所得發現之任何組合，其 表示原先即存在有心臟、肝及/或腎功能損傷（如充血性心 衰竭，不穩定型心絞痛，近來有急性心肌梗塞，控制不好 之糖尿病，源自激素之勃起機能障礙），此在研究者之觀 點下可影響研究結果。 3. 有陰莖手術病史者，包括陰莖植入物，前列腺切除 術或前列腺癌，陰莖外傷包括截癱或四癱。 4. 任何可能造成異常勃起之狀況，如鎌型細胞性貧 -37 - 200404001

(33) 血，多發性骨髓瘤或白血病。 5. 高血壓，（坐下時舒張壓>90或收縮壓>150)需以血管 收縮素轉化酶抑制劑（A C E抑制劑）以外方法治療。 6. 由身體檢查知有由性傳染之疾病之存在。 7. 進入研究前4週内曾使用海綿體内注射或外部勃起 裝置。 8. 北洛尼氏病（Peyronie’s Disease)或在陰莖上任何可觸 知之纖維狀瘢或斑，因腫脹及強硬刺激中有彎曲證據，或 陰莖皮膚或龜頭黏膜有異常。 9. 已知可干擾性病性之任何伴隨的藥物，如抗抑鬱 藥，某些抗高血壓藥，鎮靜激素及某些過敏藥物。 10. 在進入研究30天内接受過任何檢查治療。 11. 無法或不願提出通知同意書。 在此研究中之病人族群，由49-70歲之男性所組成。 表5.由研究處所納入之病人 部份 No. 1 No. 2 No. 3 合計 雙盲 30 34 0 64 開放標記 32 8 39 79 利用六 點 之 分 類 級 數 ，於給藥前及後，有 病人 病 史及病 人評估問 卷 中 可 評 估 出 臨床效力（表6)。在 研究 之 雙盲部 分，各個 病 人 以 交 叉 方 式給予（1)空 白 組及 ⑴活 性 劑量， 並有5至7 天 之 洗 去 期 〇 在開放一標 記 部份 ，病- 人 只給（1) 活性劑量。臨床供應包裝在單劑量容器中，其各自含有2 5 0 毫克（淨重）乳劑及1 ·〇毫克前列腺素E i。 (34) 200404001 Μ 政力反應率之決定以在男子飧鉍士 . ^ 隹另于緦數中，有充分勃起足以性 父之男子數目來決定。為了被滿主士、 局ί被：視為成功，必須是在投藥後 了達到1 〇人中有8人之級數，成病人 双 Α媽人必須已行性交者。 利用成對的t -試驗，細j·卜卜 ，，心彳刀析比較給藥前及後之反應級 數。頃發現接受活性藥物的各纟且症 二 呆柳叼谷、，且届人，不論在研究之雙盲 =份或開放標記部份，給藥前及間均有統計上有意義之差 異。同時在活性及空白组間，於矣佃、 间於母個研究所在均可見總計 意義。 表6.評估男性勃起機能障礙（陽萎）嚴重度 之六級其分類級數 分類定義 0 2 4 6 8 10 無功能之嚴重陽萎' 極少功能之嚴重陽萎 有一些功能之嚴重陽萎 緩和至中度陽萎 非陽萎但有一些功能喪失 有完全功能之非陽萎 表7.因陽萎分類而納入之病 嚴重 緩和至中度 雙盲 39 25 開放標記 63 16 病人總數 102 41 0 0 0 64 79 143 頃發現，局部的前列腺素El組合物，在中度至嚴重陽萎 之陽萎男子中是安全且有效的。在嚴重陽萎男子中之效力 比例為64.7% (66/102病人）。而在緩和至中度陽萎男子為 100% (41/41病人）。該研究整體的臨戾畤六各， v J臨床议力為74.8% (107/143 病人），如下表8所示。 -39- 200404001

(35) 表8.整體的臨床效力比例 _雙盲部份_開放標記部份 混合之整體比例 空白組 4.7。/。（3/64) - 4.7% (3/64) 活性藥物 87.5% (56/64) 64.6% (51/79) 74.8% (107/143) PO.OOl PO.OOl 前列腺素£1局部組合物在緩和至中度陽萎病人族群中 極有效（100%)。緩和至中度陽萎等級是最普通的等級，且 據估計占所有勃起機能障礙抱怨者的70%。此產物在嚴重 陽萎研究族群中也十分有效（64.7%)。 在研究之雙盲部份中，空白組效力反應在64位病人中值 見3人（4.7%)。此和在其他臨床研究中所報告的約10%預期 比例相去甚遠。此較低之比例可能是因為納入雙盲部份的 病人大多數（63%)被分類至嚴重的陽萎一類。在空白組中 雖然64位中有17位病人（26.6%)顯出有所改進，但僅3人（3) 有充份的改進可評估為有效（在分類等級上為8或10)。 表9.陽萎分類之臨床效力比例研究所在 部份 No. 1 No. 2 No. 3 混合效力 嚴重的 雙盲 85.7% (24/28) 63.6% (7/11) 無病人 79.5% 陽萎 開放-標記 72.2% (13/18) 33.3% (2/6) 進入 51.3% (20/39) (31/39) 55.6% 緩和至 雙盲 100% (2/2) 100% (23/23) 無病人 (35/63) 100% 中度 陽萎 開放標記 100% (14/14) 100% (2/2) 進入 無病人 (25/25) 100% 開放標記效力 進入 比例較雙盲效力比例為低（表9)。 (16/16) 此主要 是由於在研究之開放標記部份，嚴重陽萎病人數相當多， 且多於雙盲部份（表8)。對於納入研究開放標記部份之男 -40 - (36) 200404001 性，79.7% (63/79)被評估為嚴重陽萎， %入雙盲部份者 被評為嚴重陽萎者僅占60.9% (39/64)。名惡^ )杜厥重陽萎族群中 效力比例預期較低，此乃因為這些人被定羞 I疋我為少有或並無

實質上，可預期將陽萎級由〇, 2或4升高至8或10 出顯著的改 是十分困難的。雖然大多數嚴重的陽萎病人顯 進，但仍有36人（36/ 102或35.3%)並裊充份的治止、上士 7 : ”、、凡仂的進步可視為有 效。 在此研究中所見之不良作用，是在施加部位有缓和過渡 灼熱或搔癢感。並未觀察到全身性毒性副作用。同時，涉 及研究中之夫妻無一者有副作用的報告。無一病人退出研 究或無法追蹤。 實例1 0 :多用法開放標記臨床試驗 在三個研究處所’以共5 6人的額外研究評估0.4%前列腺 素E!局部組合物（實例4及表1之組合物D，上文）之安全性 及效力。5 6位有器質性勃起機能障礙的男性病人進入研究 並完成之。病人依據其對勃起機能障礙之國際指數 (International Index of Erectile Dysfunction (IIEF)及給藥前性遭遇 概況（Sexual Encounter Profile (SEP)之反應分組。49人分在有 緩和至中度的勃起機能障礙，且7人為嚴重的勃起機能障 礙。各病人被要求使用3至1 0劑的藥物，歷4週，於多用法’ 在家研究下。緩和至中度組之整體效力比例為75%。此研 究之結果和上實例9所報告之混合的整體效力比例一致。 無一病人退出此多用法研究，且未見嚴重的副作用。 納入準則 -41 - 200404001

(37) 1. 男性，21-70歲（包括在内）。 2. 有勃起機能障礙病史，其定義為在過去6個月内， 由於心因性，神經源，血管源等原因無法達到以及維持可 進行性交之足夠硬度之勃起。此中包括仍有可進行性交之 勃起但不夠持久之病人。其通常之年齡肇始之緩和至中度 陽萎男子之典型主訴。勃起機能障礙以病史及身體檢查為 診斷之基礎。 排除準測 1. 尿道狹窄或阻塞病史。 2. 由病史，身體檢查或篩選所得發現之任何組合，其 中表示預先有心臟、肝及/或腎功能損傷之存在（如充血性 心衰竭，不穩定型心絞痛，或近來有急性心肌梗塞，未控 制好之糖尿病，源自激素之勃起機能障礙）此在檢視者之 觀點中可影響研究結果。 3. 陰莖手術之病史，包括陰莖植入物，前列腺切除術 或前列腺癌，陰莖外傷包括截癱或四癱。 4. 可致異常勃起的任何狀況，如鎌型細胞性貧血，多 發性骨髓瘤，或白jk病。 5. 高血壓，（坐下時之舒張壓>90或收縮壓>150)需以血 管收縮素轉化酶抑制劑（A C E抑制劑）以外方法治療。 6. 由身體檢查決定有性傳染性之疾病之存在。 7. 在進入此研究前4週内，使用海綿體内注射或外在勃 起裝置。 8· 北洛尼氏病或在陰莖上任何可觸及之纖維狀瘢或 -42 - 200404001 (38) 斑在腫脹及硬刺激中有彎曲之證據，或陰莖皮膚或龜頭 黏膜有異常。 9.已知可干擾性病性之任何伴隨藥物，如抗抑鬱劑， 某些降高血壓藥，鎮靜激素及某些過敏藥物。 10·在進入此研究30天内接受過任何檢視處理。 11.無法或不願提出告知同意書。 如研究中之病人族群由年齡49-70歲之男子組成。 表ίο.在研究處所納入之病人 _在研究處戶立納入之病人__

No. 1 No· 2 No. 3 合計 22 13 21 56 在給藥前及後，利用勃起機能障礙之國際指數（表n)及 性遭遇概況（SEP)六點分類級數（表12)，由病人病史b病人 汗估問卷中評估臨床效力。各病人給予丨〇份活性劑量，並 要求在家吸藥，並在4週内儘可能多次地性交。藥物包裝 在特殊設計之單劑量塗料器上。 表11·勃起機能以國際指數 一― 分類 ___ 定義 __ <12 無機能之嚴重陽萎 12-18 少有機能之中度陽萎 18-24 有一些機能之緩和陽萎 24+ 無機能障礙 以企圖性交總數中可成功性交之次數來決定效力反應 比例。為被視為成功’在投藥後由須達到8至1 〇之s E P等 、、及’或病人必須有令人滿意之性交。利用卡方統計學（Chi 200404001

(39)

Square)統計分析比較之前及之後反應等級。於接受活性藥 物之各組病人中可見給藥前及後等級間有統計學上有音 義之差異（ρ<0·001)。 表12 性遭遇概況（S Ε Ρ):評估男子勃起機能障礙（陽萎） 嚴重度之六點分類等級 分類 定義 0 無功能的嚴重陽萎 2 極少功能的中度陽萎 4 有一些功能的中度陽萎 6 中度陽萎 8 功能有些喪失的非陽萎 10 有完全功能的非陽萎 由嚐試性交總數中成功性交數來決定效力反應比例。為 被視為成功，投藥後必須達到8至1 0之S Ε Ρ等級，或病人 必須要有令人滿意的性交。利用卡方統計（Chi Square)統計 分析比較投藥前後之反應等級。可在投藥前及後等級間見 到統計上有意義的差異（Ρ<〇·〇〇1)。 表13.由陽萎分類納入病人 _ __嚴重_緩和至中度 _合計 病人 7 49 56 表14·每組病人之效力 病人之效力__企圖之效力 緩和至中度 嚴重 36/49 (74%) 178/239 (75%) 4/7 (57%) 16/36 (44%) -44- 200404001

(40) 如先前所討論的，前列腺素E i局部組合物在緩和至中度 陽萎病人族群中極為有效率（75%)。緩和至中度陽萎類型 是最普通的等級，且據估計占所有勃起機能障礙主訴之 70%。產物在嚴重陽萎族群中較無效（44%);然而，在此群 病人中於治療前及後間仍可見統計上有意義之差異。甚至 即使在此嚴重陽萎類型中所有男子均無任何勃起機能（投 藥前），但在10劑中至少有3劑可使7位男子中有4位（57%) 有成功的性交。 在此研究中所見的不良副作用為施藥處有緩和的暫時 性灼熱或搔癢。並無全身性毒性副作用。同時，涉及於此 研究中的配偶無一人有不良副作用之報告。無一病人退出 研究或失去追縱。 此臨床研究之結果顯示，使用本發明前列腺素Ει 0.4% 局部組合物來治療緩和，中度至嚴重陽萎是安全且有效 的。 前述說明只欲作為說明，不欲作為限制。又在本發明精 神及範疇内的其他變化仍是可能的，且對精藝者而言是顯 而易見的。 圖式代表符號說明 110 舟 狀 窩 1 12 尿 道 海 綿 體 區 1 14 尿 道 球 狀 部 份 128 尿 道 徑 130 陰 莖 龜 頭 -45 - (41) (41)

海綿質本體 海綿體 球海綿體肌 開口 射精管 前列腺囊 前列腺 成層柱狀上皮 未角質化成層鱗狀上皮 未角質化成層鱗狀上皮 角質化成層鱗狀上皮 -46 -

Claims (1)

1. 200404001 拾、申請專利範園 1. 一種半固體組合物，其中含有： 具血管活性之前列腺素； 皮膚滲透加強劑，其係由烷基-2-(N，N_經取代胺基 烷酸酯，（N-經取代胺基）-烷醇烷酸酯，其藥學上可接 受之鹽類及其混合物組成之群之一員； 剪切-變稀的多醣； 親月旨性化合物，其係由脂族CrCs，，脂族C8-C30酯， 及其混合物組成之群之一員；及 酸性緩衝溶液系統。 2. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中血管活 性前列腺素選自由PGEi，PGAi，PGBi，PGFla，19_羥基 -PGAi，19-羥基-PGBi，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2， 19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3及其混合物組成之群。 3. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中剪切-變稀多醣具有約5,000厘泊至約20,000厘泊之黏度。 4. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中剪切-變稀多醣具有約7,000厘泊至約13,000厘泊之黏度。 5. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中剪切-變稀多醣是經修飾之半乳糖甘露聚醣膠。 6. 根據申請專利範圍第5項之半固體組合物，其中經修飾 的半乳糖甘露聚il膠是經修飾之瓜爾膠（guar gum)。 7.根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中的 親脂性化合物是至少一種脂族C8-C3〇酯。 200404001

   8. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中親脂性 化合物是至少一種甘油S旨，其係選自由單甘油S旨，二 甘油酯，三甘油酯及其混合物組成之群。 9. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中親脂性 化合物是至少一種甘油酯，其係選自由單油酸甘油 酯，三油酸甘油酯，三肉豆蔻精，三硬脂精及其混合 物組成之群。 10. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中酸性緩 衝系統可提供該組合物在約3至約6.5範圍内之經緩衝 pH值。 11. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中組合物 進一步含有乳化劑，選自由蔗糖酯，聚氧乙烯山梨聚 醣酯，長鏈醇類，及甘油酯組成之群。 12. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中乳化劑 是至少一種甘油g旨，其係選自由單油酸甘油g旨，三油 酸甘油酯，三肉豆蔻精，三硬脂精及其混合物組成之 群。 13. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中組合物 進一步含有香料。 14. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中組合物 進一步含有高達約5 %的香桃木烯醇，此以組合物之總 重為基礎。 15. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中組合物 進一步含有保藏劑。 200404001

   16. 根據申請專利範圍第1項之半固體組合物，其中組合物 進一步含有局部麻醉藥。 17. —種半固體前列腺素組合物之用途，其含有具血管活 性之前列腺素； 皮膚滲透加強劑，其為由烷基-2-(N，N-經取代胺基）-烷酸酯，（N-經取代胺基）-烷醇烷酸酯，其藥學上可接 受之鹽及其混合物組成之群中之一員； 剪切-變稀的多醋； 親脂性化合物，其為由脂族（^-(^醇，脂族C8-C30酯， 及其混合物組成之群之一員；及 酸性緩衝系統，可用於製備藥學組合物以治療需此 療法之勃起機能障礙患者由是醫藥組合物可施用至病 人的舟狀窩中（fossa navicularis)。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中剪切-變稀多醣 是經修飾之半乳糖甘露聚醣膠。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中經修飾的半乳 糖甘露聚醣膠是經修飾的瓜爾膠。 20. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中親脂性化合物 是至少一種脂族c8-c3〇醋。 21. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中親脂性化合物 是至少一種甘油酯，選自由單甘油酯，二甘油酯，三 甘油酯及其混合物組成之群。 22. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中親脂性化合物 是至少一種甘油酯，其係選自由單油酸甘油酯，三油 200404001

   酸甘油酯，三肉豆蔻精，三硬脂精及其混合組成之群。 23. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中酸性緩衝系統 可對該組合物提供約3至約6.5範圍中之經緩衝pH值。 24. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中組合物進一步 含有乳化劑，其係選自由蔗糖酯，聚氧乙烯山梨聚醣 酯，長鏈醇，及甘油酯組成之群。 25. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中乳化劑是至少 一種甘油酯，其係選自由單油酸甘油酯，三油酸甘油 酯，三肉豆蔻精，三硬脂精及其混合物組成之群。 26. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中組合物進一步 含有香料。 27. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中組合物進一步 含有高達5 %的香桃木諦醇，以組合物之總重計。 28. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中組合物進一步 含有保藏劑。 29·根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中組合物進一步 含有局部麻醉藥。 30. —種前列腺素Ε!組合物，其中含有適於投予在舟狀窩 之前列腺素Ει，其中含有： 剪切-經修飾之半乳糖甘露聚醣膠； 前列腺素自由PGEi，其藥學上可接受之鹽，其低碳酯 及其混合物組成之群； 約0.5%至約10%的DDAIP或其藥學上可接受的鹽，依 組合物之總重計； 200404001

   約0.5%至約10%，依組合物總重計，低碳醇選自由乙 醇，丙醇，異丙醇及其混合物組成之群； 約0.5%至約10%的酯，選自由月桂酸乙酯，肉豆蔻酸 異内酯，月桂酸異丙酯及其混合物組成之群，依組合 物之總重計；及 酸性緩衝系統。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中進一步含有 乳化劑，其係選自由蔗糖酯，聚氧乙烯山梨聚醣酯， 長鏈醇類，及甘油酯組成之群。 32. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中該乳化劑是 蔗糖硬脂酸酯。 33. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中乳化劑含有 至少一種甘油酯，其係選自由單油酸甘油酯，三油酸 甘油酯，三肉豆蔻精，三硬脂精及其混合物組成之群。 34. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中組合物進一 步含有香料。 35. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中組合物進一 步含有高達約5 %的香桃木婦醇，依組合物之總重計。 36. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中組合物進一 步含有保藏劑。 37. 根據申請專利範圍第3 0項之組合物，其中組合物進一 步含有局部麻醉藥。 38. —種半固體組合物，其中含有： 具血管活性之前列腺素； 200404001 皮膚滲透加強劑，其係由烷基-2-(Ν，Ν-經取代胺基）-烷酸酯，（N-經取代胺基）-烷醇烷酸酯，其藥學上可接 受之鹽及其混合物組成之群之一員； 剪切-變稀聚丙烯聚合物； 親脂性化合物，其為由脂族C^-Cs醇，脂族C8-C30酯， 及其混合物組成之群之一員；及 一種酸性緩衝溶液系統。