TW200303744A

TW200303744A - Water soluble phenylglycine derivatives

Info

Publication number: TW200303744A
Application number: TW092102394A
Authority: TW
Inventors: Leo Alig; Katrin Groebke Zbinden; Ulrike Obst
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2003-09-16
Also published as: AR038480A1; AU2003244474B2; UY27653A1; JP2005522435A; RU2004126940A; CN1628099A; EP1474391A1; MXPA04007500A; PE20030905A1; PL372197A1; PA8564801A1; US20030166683A1; KR20040082411A; JO2241B1; GT200300030A; AU2003244474A1; US6642386B2; WO2003066588A1; RU2283305C2; CA2474027A1

Description

200303744 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明有關一種新穎水可溶式（I)之N-(4-胺甲醯亞胺基-苯基）-甘胺酸衍生物

其中 R1為低碳烷氧基， R2為i素， R3為視情況以低碳烷基、羥基低碳烷基、羧基低碳烷基或低碳烷氧基羰基低碳烷基取代之六氫吡啶基， R4為氬或低碳烷基， η為0至3及-(CH2)n-基可視情況以低碳烷基取代，及其生理上可接受鹽。再者，本發明關於一種製造以上化合物之方法，含彼等化合物之醫藥製備物以及彼等化合物於製備醫藥製備物之用途。式（I)化合物為活性化合物及抑制形成凝固因子Xa、IXa和由因子Vila與組織因子謗生之凝血酶，或為在生理條件下轉化成彼等活性化合物之衍生物。彼等化合物必然影響此些 -6- (2) (2)200303744 發明說明續ϊΊ 因子謗生之血小板聚集及血漿的血凝固。其因此抑制形成血栓及可用於治療和/或預防疾病，如動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺栓塞、不穩定胸咽峽炎、心栓塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化。再者，彼等化合物對腫瘤細胞有效果及預防轉移。其因此亦可作為抗腫瘤劑。先前技術因子Vila之抑制劑先前經建議能抑制形成血栓及治療有關疾病（WO 00/35858)。然而，述於WO 00/35858之化合物展現不同優點。特別地，現在仍需求展現更高溶解度之因子

Vila抑制劑，以期適於皮下應用及同時能展現更高之抑制活性。發明内容本發明提供一種新穎式⑴化合物，其為因子制劑及相較於自WO 0〇/35858已知之化合物，纟預期地展現想要的增加水溶性與增加抑制活性。本發明化合物相較於已知化合物，進一步展現改進之藥理性質。實施方式非另有說明，以下定義在說明及界定在此用以描述本發明之不同名詞之意義與範疇。本說明書中，「低碳」一詞經用以指由上至7個至4個碳原子組成之群。鹵素」^指氟、氯、溴和碘，而以氟、氯和溴為較佳的。「烷基」一詞，單獨或與其他基組合指1至2〇個碳原子之 200303744 (3) I發明說明續頁分支或直鏈單價飽和脂族烴基，較佳地1至16個碳原子，更佳地1至10個碳原子。如下述之低碳烷基亦為較佳之烷基。「低碳烷基」一詞，單獨或與其他基組合指1至7個碳原子之分支或直鏈單價烷基，較佳地1至4個碳原子。此詞再由下基例舉’如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及類似基。

「烷氧基」一詞指R’-O-基，其中R’為烷基。「低碳烷氧基」一詞指R’ -0-基，其中R’為低碳烷基。式（I)化合物可形成醫藥上可接受酸加成鹽。彼等醫藥上可接受鹽之實例為式（I)化合物與生理上相容礦酸之鹽，如鹽酸、硫酸、磺酸或磷酸；或與有機酸之鹽，如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、擰檬酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或柳酸。「醫藥上可接受鹽」一詞指如此鹽。式（I)化合物可進一步與鹼形成鹽。如此鹽之實例為驗、驗土和铵鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵鹽。

「醫藥上可接受鹽」一詞亦指如此鹽。詳言之，本發明有關一種式（I)化合物

H2N^NH (|) 200303744 (4) 發明說明續頁其中 R1為低碳烷氧基， R2為齒素， R3為視情況以低碳烷基、羥基低碳燒基、羧基低碳烷基或低碳烷氧基羰基低碳烷基取代之六氫吡啶基， R4為氫或低碳烷基， η為0至3及-(CH2)n-基可視情況以低碳烷基取代，及其生理上可接受鹽。式（I)化合物具至少一個不對稱〇原子及因此可以鏡像異構混合物、非鏡像異構混合物或以光學純化合物存在。式 ⑴化合物可以互變異構形式存在及本發明涵蓋全部如此互變異構形式。式（I)化合物個別為較佳的及並吐、乃权住妁及其生理上可接受鹽因此個別為較佳的，而以式（1)化合物為特別佳的。較佳的式（I)化合物為其中丨乃為乙虱基者。本發明之另一個較佳具體實施例有關如 1弁TR為鼠之化合物。另一個較佳具體實施例中本發明有關如上述化合物， ”中R為視情況以甲基或羥 t R3, 1 ^ ^ 工基乙基取代之六氫吡啶基。其中R為1-甲基-六氫吡啶基基、1-(2-羥Α乙其、丄γ ( f基-乙基）-六氳吡啶-4- 土乙基）氧吡啶 > 基-二今a 、 # J基穴虱吡哫-4-基或卜甲基……基之化合物為更佳的。

本發明特別包含與以上定M 或乙基，而以該等其中R、：—:之：合物’其中R4為氫虱者為更佳的〇再者，本發明特別有關如 u化&物，其中η為〇-2，而以 200303744 發明說明績頁該等其中η為0者為特別佳的。

如上述式（I)化合物中，R-鏡像異構物為較佳的。如此R-鏡像異構物為式（la)之特性。因此根據上給式（la)之特性定義之化合物 a

H2N^NH (la) 其中R1、R2、R3、R4及η具上給之意義，亦為較佳的。特別地，較佳化合物為實施例中以游離酸、其酯以及水合物或溶劑合物形式所述之式（I)化合物及其醫藥上可接受鹽。較佳式（I)化合物為該等，選自由以下組成之群 (RS)-和（SRM4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-甲基-六氫吡啶-3-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽， (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-甲基-六氫吡啶-3-基甲氧基]-苯基]-乙酸， (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-甲基-六氫吡啶-3-氧基]-苯基]-乙酸乙醋氫氯鹽， (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）·[5-乙氧基_2_氟 -3-[(RS)-l-甲基-六氫吡啶-3-氧基]•苯基]-乙酸， 200303744 ⑹ 發明說明續頁 (118)-(4-胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(2-：^氯外匕呢-1-基-乙氧基）-苯基]•乙乙酉旨鼠氣鹽’ (RS)-(4-胺甲驢亞胺基-苯基胺基）·[5-乙氧基-2-氣·3-(2-ττ鼠外匕淀-1-基-乙氧基）-苯基]-乙故’ (RS)-(4-胺甲酸亞胺基·苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(2·ττ鼠 p比淀-4-基-乙乳基）-本基]-乙乙酉旨鼠鼠鹽’ (RS)-(4-胺甲驢亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2_氟-3-(2-：rr氮叶匕淀-4-基-乙氧》基）-本基]-乙敗’ (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 _3-[(RS)-l-甲基-2-六氫吡啶-1-基-乙氧基]·苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽， (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基·2-氟产 -3-[(RS)-l-甲基-2-六氫吡啶-1-基-乙氧基]-苯基]-乙酸， (RS)-(4-胺甲醯亞胺基·苯基胺基M5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-六氫淀-4-基甲氧基）-苯基]•乙酸乙酯氫氯鹽， (RS)-(4-胺甲酿亞胺基·苯基胺基）-[5-乙氧基-2·氟-3_(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸， (RS)-(4-胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-[5_乙氧基-2·氣-3-(：r?氮外匕啶-4-基甲氧基）-苯基]•乙酸乙酯乙酸鹽， (1^)-(4-胺甲酿亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(：^氣外匕淀-4-基曱乳基）-苯基]乙^ (RS)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-3-(1-乙氧基羰基甲基-X氮说症-4-氧基）-2-氟-苯基]-乙酸乙酯氯氯鹽’ (RSH4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基H3-(l-羧基甲基-六氫吡啶 200303744 ⑺ 發明說明讀頁j -4 -氧基）-5 _乙氧基-2 -氣-豕基]-乙’ (RSH4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2·氟-3-[l-(2-羥基-乙基）-穴比淀-4 -氧基]•秦基}-乙酸乙醋氮氯鹽’ (RS)-(4_胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟-3-[l-(2-羥基-乙基氮^7比淀·4 -氧基]•苯基}-乙酸’ (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-3· [(RS)-l-乙氧基談基甲基-：ττ氯p比淀-3-氧基]-2·氣苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽， (RS)-和（SRH4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[3-[(RS)-l-羧基甲基"六氯定-3 -氧基]-5-乙氧基-2 -氣-苯基]-乙酸’ (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-(2 -經基-乙基）-ττ氮p比淀-3 -乳基]-苯基}-乙乙酉旨氫氯鹽， (RS)-和（SR) - (4 -胺甲驢亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-(2 -經基-乙基）-：ττ氮？比淀-3 -氧基]-苯基}-乙’ (RS)-(4-胺甲驢亞胺基-苯基胺基）-[5 -乙氧基-2 -氣-3-(ττ氯p比口定-4 -氧基）-苯基]-乙酸乙酉旨氮氯鹽》 (RS)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(六氫吡淀-4 -氧基）-苯基]-乙酸’ (RS)-(4-胺甲酿亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(1-甲基_ 六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽（1 : 2)， (RS)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-7T氮卩比淀-4*•氧基）-苯基]-乙’ (S)-(4-胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2 -氟-3-(1-甲基- -12- 200303744 ⑻ 發明說明讀頁六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸，及一 (R)-(4-胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-：^氯？比淀-4 -氧基）-本基]•乙，及其醫藥上可接受鹽。特別佳之式（I)化合物為該等，選自由以下組成之群广 (RS)-和（SR) - (4 -胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2·氣 -3_[(RS)-1-甲基-τ?氮p比淀-3_氧基]-豕基]-乙酸’ (RS)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟-3-[l_(2-羥 · 基-乙基）·7Τ氮p比淀-4 -氧基]-表基}_乙酸， (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-(2 -經基-乙基氮ρ比淀-3_氧ι基]-苯基}-乙酸’ (RS)-(4-胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(ττ氮外匕淀-4 -乳基）-苯基]-乙酸’ (1^)-(4-胺甲酸亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-說-3-(1-甲基-7^氯卩比淀-4 -氧基）-苯基]-乙酸’及 (R)-(4-胺甲酿亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(1-甲基-κ氮ρ比症-4 -氧基）-苯基]-乙酸’ 及其醫藥上可接受鹽。應了解本發明式（I)化合物可在官能基上衍生化，以提供能在體内轉化回母化合物之衍生物。本發明進一步有關一種製造如上界定式（I)化合物之方法，其方法包括轉化式（II)化合物之腈基 ’ -13- (9) 200303744 韻^明_明讀買

其中R ϋ R4及n具上給意義，必要時轉化得到之式（1)化合物為醫藥上可接 (I)化合物鹽為對應之式⑴化合物。如上述之轉化腈基為胺甲醯亞胺基，1必要時轉化得物為醫藥上可接受Μ，更佳地轉化腈基為胺式（Π)化合物中腈基轉化為胺甲醯亞胺基_ 據本質上已知之方法進行。腈基轉化為胺甲醯亞胺基可例如在溶劑如或落劑混合液如氯仿和甲醇或氯仿和乙醇中物以氯化氫乾氣流處理，方便在低於10t溫後反應溶液以溶劑，如乙醚處理及濾掉沉澱此得到的物質在溶劑如甲醇或乙醇中，以氣乙酸銨，方便在高至80°c溫度下處理。或者溶液可經蒸發及殘留物可以氣態氨或含銨鹽處理。式（II)化合物中腈基轉化為胺f醯亞胺基化為N-輕基胺甲醯亞胺基及其後還原而達成醯亞胺基，及受鹽或轉化式較佳方法包括到之式（I)化合甲醯亞胺基。 C(NH)NH2 可根乙醇或甲醇，，由式（II)化合度下進行，其的亞胺醚。因態氨或銨鹽如，含亞胺醚之之甲醇或乙醇亦可由腈基轉。例如轉化為 •14- 200303744 (ίο) 發明說明續頁 N-搜基胺甲酸亞胺基可由溶解式（π)化合物於溶劑如讀、乙醇或甲醇中’溶液以錢或㈣與有機酸之鹽如㈣氯風鹽’及其後以驗如二異丙基乙基胺或三乙胺、氫化納或甲•化納處理’方便在高至_溫度下進行…·羥基胺甲酿亞胺基轉化為胺甲醯亞胺基而言，化合物可在溶劑如乙醇、甲醇、二氧六圜、THF、冰乙酸或溶劑混合液如乙醇和冰乙酸中，〃氫氣和觸媒如鈀、鉑或鎳氫化。在此進行中’其他存在於式I化合物之反應基及朝向還原劑之反應可予修飾。酿基（r4=低碳烷基）可經技藝中已知之方法轉化為羧基，例如以氫氧化鋼在水或水/THF中，在0至3(rc範圍之溫度下歷時1至5小時水解。式（II)化合物可根據本質上已知之一般方法，例如後述咬述於實施例或以類似此些方法製備。例如式（ΠΙ)化合物

其中R1、R2和R4至具上給意義及R5=H，可與以下反應：一烷化劑如適當取代烷基溴化物、烷基碘化物或甲磺酸境基酿，在驗如碳酸钾或瑗酸铯存在下在溶劑如DMF或丙 -15- 200303744 (11) 發明說明讀頁酮中，或與適當取代醇之Mitsunobu反應，在DEAD、DIAD或偶氮二 --—昂三丁酯及三苯基膦存在下在溶劑如THF或二氧園中，得到式（II)化合物。為如此反應原料之合適六氫吡啶取代烷基齒化物或醇為可’鼻得的或可由技藝中已知之方法或以類似於所述實施例製備。其中R5代表氫之式（III)化合物可自其中R5代表保護基（例如下基、異丙基或第三丁基二甲基矽烷基）之式（111)化合物由本貝上已知之方法得到，見T.w. Greene，P.G.M. Wuts，「有機人说、〇砜^保護基」，第2版，約翰•懷尼氏公司，紐約/奇徹 ’、斤特7布里斯本/多倫多/新加坡1991。气（HI)化合物可根據本質上已知之一般方法，例如後述和 / 十 > 丄、及心於實施例或以類似此些方法製備。例如式（IV)化合物

其中R1和R2具上丙基或第三丁基

給意義及R5代表氳或保護基（例如苄基、異二甲基石夕燒基）可與式（v)對胺基苯甲腈及苄基異腈

CN 一甲苯磺醯甲基異腈或嗎啉基乙基異氰化物及 -16- 200303744 (12) 發明說明續頁初級烷醇如甲醇或乙醇，在三氟化硼乙醚合物存在下反應。生成亞胺醚以水水解生成式（III)化合物，其中R4代表甲基或乙基及R5代表氫或保護基）例如芊基、異丙基或第三丁 ♦ 基二甲基矽烷基）。藉水解酯基R4，例如藉LiOH在四氫呋喃處理，得到其中R4代表氫之式（ΠΙ)化合物。式（IV)化合物在本質上已知及可根據本質上已知之一般方法’例如後述或述於實施例或以類似此些方法製備。製備式（IV)化合物之原料為可購得的或可本質上已知之鲁方法製備。其製備不述於實施例中，式⑴、（ΙΙ)、和（IV)化合物可根據類似方法或根據上述方法製備。再者’當由上述方法製備時，本發明有關如上述式（1)化 .、合物。另一個具體實施例中，本發明有關中間物，式（π)化合物

/、中R、R、r3、R4和η具上給意義。如上述，式（I)化合物為活性化合物及抑制形成凝固因子 xa、IXa和由因子v；Qa與組織因子謗生之凝血酶，或為在生 *件下轉化成彼等活性化合物之衍生物。彼等化合物必 -17- (13) 200303744 發明說明續頁然影響此些因子誘生之血小板聚集及血漿的血凝固。里因此抑制形成血栓及可用於治療和/或預防疾病，如動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺拾塞、不穩定胸咽峽炎、心备塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化。再者，彼等化合物對腫瘤細胞有效果及預防轉移。其因此亦可作為抗腫瘤劑。預防和/或治療血栓為較佳的指徵。本發明因此亦有關一種醫藥組合物，包括如上界定化合

物及醫藥上可接受載劑和/或佐劑。口本發明同樣包含如上述作為治療活性物質之化合物，特別作為治療和/或預防與形成凝固因子Xa、IXa和由因子VlIa 與組織因子謗生之凝血酶有關疾病之治療活性物質，特殊 =為治療和/或預防動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺检塞、不穩定胸咽峽炎、心栓塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化和/或腫瘤之治療活性物質。、另一個較佳具體實施例中，本發明有關一種治療和/或預、處理與形成凝固因子Xa、IXa和由因子與組織因子謗生之凝血酶有關疾病之方法，特殊地治療和/或預防處理動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺栓塞、不穩定胸咽峽炎、栓塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化和/或腫瘤之方法，其方法包括投藥如上界定化合物予人類或動物。本發明亦包含如上界定化合物之用途，作為治療和/或預防處理與形成凝固因子Xa、IXa和由因子VIIa與組織因子誘生之凝血酶有關疾病，特殊作為治療和/或預防處理動脈和 / -18 - 200303744 (14) 發明說明續頁靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺栓塞、不穩定胸咽峽炎、心栓塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化和/或腫瘤。本發明亦有關如上述化合物之用途，以製備作為治療和/ 或預防處理與形成凝固因子Xa、IXa和由因子Vila與組織因子謗生之凝血酶有關疾病之藥劑，特殊作為治療和/或預防處理動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺栓塞、不穩定胸咽峽炎、心栓塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化和/或腫瘤之藥劑。如此藥劑包括如上述化合物。由與本發明一致之化合物抑制因子Vila/組織因子複合物之醯胺分解活性可藉如後述產色肽受質之助展現。測定在微滴盤上在室溫下進行。為此目的，100微升26 nM 組織因子、9 nM可溶因子Vila和8 mM氯化躬之溶液經加至盤上各孔之25微升液抑制劑在緩衝液[pH 7.5, 100 mM，包括0.14 M NaCl、0·1 Μ N-(2-羥基乙基）六氫吡畊-Ν’·（2-乙磺酸） (HEPES)、0.5毫克/升無脂肪酸BSA (牛血清白蛋白）及0.05% NaN3]之溶液内。培養15分鐘後，反應由加入50微升產色肽受質 Chromozym-tPA (3.5 mM，MeS〇2_D_Phe-Gly-Arg-對硝基苯胺化物）而開啟及受質之水解在動力學微滴盤讀取器在10 分鐘内分光測定。使用抑制曲線圖形，Ki值根據述於Biochem. J· 55, 1953, 170-171之方法測定。再者，低分子量物質活性可於「凝血酶原時間」（PT)凝固試驗中特性化。物質經製備為在DMSO或DMSO/O.l M HC1 (DHC1)之10 mM溶液及其後以相同溶劑製成想要的稀釋 -19- 200303744 (15) 發明說明續頁液。其後，0.25毫升人血漿（獲自以1/10體積108 rnM擰檬酸Na 二抗凝固之全血）經置於儀器特定之樣品容器中。在各例中， 5微升各稀釋之物質稀釋系列然後與提供之血漿混合。此血 _ 漿/抑制劑混合液在37°C下培養2分鐘。其後，以吸管吸取50 微升血漿/抑制劑混合液至半自動裝置（ACL，自動凝固實驗室（儀器實驗室之測定容器中。凝固反應由加入0.1毫升 InnovinQ (與_緩衝液組合之重組人組織因子）及合成磷脂質 (Dade Behring®公司）而開始。至纖維蛋白交聯之時間由ACL # 光學測定。引起雨倍PT凝固時間之抑制劑濃度由圖形平均值決定。本發明活性化合物之&值較佳為約〇.1至500 nM，特別為約

物一之生產可以任何熟諳技藝者熟悉之方式完 -20- 200303744 (16) 成，由所他治療有體或液體藥形式。合適載質。因此或其鹽可質。軟明肪和半固軟明膠膠載劑物質射液之合物油。栓脂肪及半為例如甘液石蠟、一般安香味改進劑和隱藏式I化名病、病患各特殊例特別地約嚴重性及通式I化合物和/或其醫效物質組合至與合適載劑物質及必要時，發明說明續頁藥上可接受鹽，視情況與其、辨毒、惰性、治療相容固一般醫藥佐劑一起之蓋倫投劑物貝不僅為無機載劑物質，且為有機載劑物例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑;G、硬脂酸作為紅劑、塗布錠、糖錠及硬明膠膠囊之載劑物膠膠囊之口適載劑物質為例如植物油、蠟質、脂體與欣體多元醇（然而，根據活性組份之本質，在囊例中也許不需要載劑）。製造溶液或糖漿之合適為例如水夕元醇、蔗糖、轉化糖及類似物。注適載劑物質為例如纟、醇類、多元醇、甘油及植劑之5適载劑物質為例如天然或硬化油、犧質、液體或液體多元醇。局部製備物之合適載劑物質油酞半&成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟質、 )夜體脂肪醇、目醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。疋劑、防腐劑、濡濕和乳化劑、黏彈性改進劑、劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、溶化劑、著色劑及抗氧化劑可考慮為醫藥佐劑。、物之劑量可在廣限度内變化，根據要控制之疾之年齡與個别狀態及投藥模式，及當然將調適於之個別為求。以成年病患而言，約1至1000毫克， 1至100亳克之每曰劑量可列入考慮。根據疾病之精確之藥理動力側析圖，化合物以一或多次每日 -21 - 200303744 (17) 發明說明讀買劑量單位，例如以1至3個劑量單位投藥。醫藥製備物方便含約1-500毫克，較佳地1-100亳克之式I 化合物。以下實施例供以更詳細說明本發明。然而，其不意以任何方式限制其範疇。實施例 DMA=N，N-二甲基乙醯胺，EtOAc=乙酸乙酯，Et〇H=乙醇，r.t.= 室溫，DMF=N，N-二甲基甲醯胺，hrs=小時，MeOH=甲醇。實施例1 1.1 56.3克4·乙氧基氟酚在200毫升THF之溶液乙84.0亳升五甲基，二乙三胺處理，冷至-78°C，然後缓慢以251亳升丨.6 μ正丁基鋰在己烷之溶液處理。反應混合液在-78°C下攪拌3小時及然後緩慢以89.7毫升硼酸三曱酯處理。在_78°C下攪拌15分鐘後’落液經溫至室溫’擾掉再2小時及冷至0。(3。在此混合液中，然後逐滴加入63.2亳升乙酸。攪拌3〇分鐘後，緩慢加入68.3毫升30%過氧化氫水溶液。反應混合液經溫至室溫，攪拌過夜及其後以200毫升飽和亞硫酸鈉溶液處理。混合液以水稀釋及以己烷萃取。有機層以水和鹽水清洗，在MgS〇4 上脫水、過遽及濃縮，得到60.3克5-乙氧基-2_氟酚為淡棕色液體，其經用於下一步驟而無進一步純化。 1.2 在述於實施例1.1之75.5克5-乙氧基-2_氟酚在25〇毫升DMA之溶液中，在〇°C下加入80.2克第三丁基二甲基氯矽烷和36.2 200303744 ^ (18) 發明說明續頁克咪唑。反應混合液經溫至室溫。4小時後，加入400亳升水。混合液以己烷萃取。有機層以水、10% NaWO3溶液、水和鹽水清洗，在MgSCU上脫水、過濾及濃縮，得到127 〇克第二丁基乙乳基-2-氣苯氧基）-二甲基梦坑為淡标色液體，其經用於下一步驟而無進一步純化。 1.3 述於實施例1.2之第三丁基-(5-乙氧基-2-氟苯氧基二甲基石夕燒在160毫升THF之溶液以66.9毫升五甲基二乙三胺處理及冷至-78°C。逐滴加入200毫升1·6 Μ正丁基鐘在己貌之溶液。淡棕色稠懸浮液在-50°C至_60°C下攪拌5小時，然後以 24.7毫升DMF在20分鐘内處理。澄清黃色溶液經溫至室溫過夜。反應以冰中止及以EtOAc萃取。有機層在MgS〇4上脫水、過濾及蒸發，得到51.4克3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-5-乙氧基-2-氟苯甲醛為棕色液體，其經用於下一步驟而無進一步純化。 16.9克獲自實施例1.3之3-(第三丁基二甲基矽烷氧基广5_乙氧基-2-氟苯甲醛和6.68克4-胺基苯甲腈在300毫升EtOH之溶液以7.79毫升2-嗎淋基乙基異氰化物處理及冷至〇它。反應混合液逐滴以28.4毫升三氟化硼乙醚合物處理，使得溫度不超過10°C。溶液在〇°C下攪拌15分鐘及在室溫下3小時，然後以20毫升水處理及溫至50°C過夜。反應混合液經蒸發。殘留物經溶於水及以EtOAc萃取。有機層在MgS04上脫水。粗產物由層析法在矽石上以環己烷/EtOAc 2 : 1純化，得到12.9 -23- 200303744 發明說明續頁 (19) 克（RS)-(4-氰基苯基胺基）_(5-乙氧基-2-氟-3_羥基苯基）·乙酸乙酯為淡棕色泡沫物。MS : 357.1 ([Μ-ΗΓ) 1.5 269毫克（RS)-(4-氰基苯基胺基）-(5-乙氧基-2-氟-3-羥基苯基）_ 乙酸乙酯在1〇毫升THF之溶液以0.115毫升1-甲基-3-六氫吡啶甲醇和236毫克三苯基膦處理。反應混合液經冷至0°C及加入207毫克偶氮二羧酸二第三丁酯。在室溫下攪拌6小時後，溶液經濃縮。產物由層析法在秒石上以二氯甲燒/甲醇 9 : 1純化，得到212毫克（RS)·和（SR)-(4-氰基苯基胺基）_[5_乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-甲基六氫吡啶_3_基甲氧基]苯基]_乙酸乙酯為白色固體。MS : 470.3 ([M+H] + ) 1.6 經212毫克（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-甲基六氫？比咬-3-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙酉旨在5毫升CHCl3/EtOH 3 : 1之溶液中，在-l〇°C下在20分鐘期間通入 HC1流。反應混合液在4°C下過夜，然後濃縮，在HV中乾燥，以2毫升2 Μ NH3在EtOH之溶液處理及熱至60°C下3小時。懸浮液經濃縮。粗產物由層析法在矽石上使用二氯甲烷/MeOH 4 : 1分離，生成229毫克（RS)·和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2 -氣-3-[(RS)- 1-甲基穴鼠？比淀-3-基甲氧基]•苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽為混白色固體。MS : 487.3 ([M+H] + ) 1.7 在174毫克（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3_[(RS)-1-甲基六氫吡啶-3-基甲氧基]-苯基]-乙酸乙 200303744 發明說明讀頁 (20) 酯氫氯鹽在3.5毫升THF之溶液中，在〇°C下加入1.7毫升1 N LiOH溶液。反應混合液在室溫下攪拌2小時，然後以1 N HC1 溶液中和。沉殿物經滤掉及以水、乙腈和戊燒清洗’得到 97毫克（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-甲基六氫吡啶-3-基甲氧基]-苯基]-乙酸為淡黃色固體。MS : 459.3 ([M+H] + ) 實施例2 2.1 類似於實施例1.5，述於實施例1.4之（RS)-(4-氰基苯基胺基Η 5-乙氧基-2-氟-3-羥基苯基）-乙酸乙酯與3-羥基-1-甲基六氫吡啶反應，得到（RS)·和（SR)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3_[(RS)-1-甲基六氫ρ比淀-3-氧基]•苯基]·乙酸乙S旨。 MS ： 456.5 ([M+H] + ) 2.2 類似於實施例1·6，（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基H5-乙氧基 -2-氟-3-[(RS)-l-甲基六氫吡啶-3-氧基]-苯基]-乙酸乙酯經轉化成（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-甲基六氫吡啶-3-氧基]-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽。 MS ： 473.3 ([M+H] + ) 2.3 類似於實施例1_7，（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5_乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-甲基六氫吡啶-3-氧基]-苯基]-乙酸乙酯氫氣鹽經轉化成（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-[(RS)-l-甲基氮p比淀-3-氧基]-琴 200303744 _ (21) 發明說明讀頁基]·乙酸。MS: 445.4 ([M+H] + ) 實施例3 3.1 類似於實施例I·5，述於實施例1.4之（RS)-(4-氰基苯基胺基）-(5-乙氧基-2-氟-3·羥基苯基）-乙酸乙酯先與1-(2-羥基乙基）-六氫吡啶、偶氮二羧酸二乙酯及三苯基膦反應。其後類似於實施例1.6地轉化，得到（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2 -氣-3-(2_ττ氮ρ比淀-1-基乙氧基）-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽為混白色、不定形固體。MS : 487.3 ([M+H] + ) 3.2 類似於實施例1.7,述於實施例3.1之（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5 -乙氧j基-2 -氣-3-(2-ττ氮p比淀-1-基乙氧基）-苯基]· 乙酸乙酯氫氯鹽經轉化成（RSH4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣·3-(2-ττ氮ρ比淀-1-基乙氧基）-苯基]•乙酸。無色固體。MS : 459.5 ([Μ+Η] + )

實施例4 4.1 類似於實施例1.5，述於實施例1.4之（RS)-(4-氰基苯基胺基）-(5 -乙乳基-2 -氣-3-控基苯基）-乙酸乙酉旨與4-(2-¾基乙基）· 六氫吡啶_1_羧酸第三丁酯、偶氮二羧酸二乙酯及三苯基膦反應，得到（RS)-4-(2-{3-[(4-氰基苯基胺基）-乙氧基羰基甲基]-5-乙氧基-2-氟苯氧基}-乙基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯為無色固體。MS : 570·2 ([M+H] + ) 4.2 •26- 200303744 (22) 發明說明續頁類似於實施例1.6，述於實施例4,1之（RS)-4-(2-{3-[(4-氰基苯基胺基）-乙氧基談基甲基]-5_乙氧基-2 -氟苯氧基}-乙基氫吡啶-1·羧酸第三丁酯經轉化成（RS)_(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(2-六氫吡啶-4-基乙氧基）-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽。無色、不定形固體。MS: 486.3 ([Μ+Η] + ) 4.3 類似於實施例1.7，述於實施例4.2之（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5 -乙氧基-2 -氣-3-(2-7^氯ρ比淀-4 -基乙氧基）-苯基]· 乙酸乙酯氫氯鹽經轉化成（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基Μ5-乙氧基-2-氟-3-(2-六氫吡啶-4-基乙氧基）-苯基]-乙酸。混白色固體。MS : 459.6 ([Μ+Η] + ) 實施例5 5.1 類似於實施例1.5，述於實施例1.4之（RS)-(4-氰基苯基胺基）-(5 -乙氧基-2 -氣-3 -經基苯基）-乙酸乙@旨與α -甲基- l- ：rc氯吡啶乙醇反應，得到（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-甲基-2-六氫吡啶-1-基乙氧基]-苯基]-乙酸乙酯。MS : 484.5 ([M+H] + ) 5.2 類似於實施例1.6，（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基 -2-氣-3-[(RS)-l-甲基-2-六氮ρ比淀-1·基乙氧基]-苯基]-乙酸乙酯經轉化成（RS)-和（SR)-(4·胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2 -氣-3-[(RS)-l -甲基-2-：rc氮p比呢-1-基乙乳基]-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽。MS : 501.4 ([M+H] + ) -27- 200303744 發明說明續頁 (23) 5.3 類似於實施例1.7，（rs)-和（SRM4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-甲基-2-穴氫p比淀-1-基乙氧基]_ 苯基]-乙酸乙酿氫氯鹽經轉化成（RS)-和（SR)-(4-胺甲酸亞胺基苯基胺基）-[5 -乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l -甲基-2-六氫p比p定-基乙氧基;I-苯基卜乙酸。MS : 473.4 ([M+H] + ) 實施例6 類似於實施例1·5，（rs)-(4-氰基苯基胺基）-(5-乙氧基-2-氟-3-罗莖基苯基）·乙酸乙酯、（卜甲基六氫p比淀-4-基）_甲醇、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯經轉化成（RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3_(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）-苯基]_乙酸乙酯。淡棕色固體。Ms : 470 ([M+H] + ) 6.2 氯化氫氣在0°C下起泡通入362毫克（RS)-(4_氰基苯基胺基）_[5_ 乙氧基2-氟-3-(1-甲基六氫p比喊-4-基甲氧基）_苯基]—乙酸乙酉曰在15毛升一氯甲燒和3毫升甲醇之溶液30分鐘。混合液允方、、爰k回至室溫過夜。溶劑在真空中蒸發及殘留物短暫乾燥。加入238亳克乙酸銨及8亳升乙醇及混合液熱至以它下4 小時。溶劑在真空中蒸發及殘留物在矽膠短管柱上純化。知到348宅克（RS)_(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基乙氧基_2_ 鼠甲基六氫吡啶_4_基甲氧基）_苯基]_乙酸乙酯乙酸皿 /又‘色固體。MS : 487 ([Μ+Η] + ) 6.3 -28- (24) (24)200303744 發明說明續頁 340毫克（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基乙氧基氟 _3-(1-甲基六氫峨淀-4-基甲氧基）_苯基]_乙酸乙酯乙酸鹽在5 毫升THF之溶液以2.8¾升1 N Li〇H處理及在室溫下授拌2小時。反應混合液以乙酸中和及在真空中蒸發。殘留物在15 毫升水中攪拌。抽氣過濾及乾燥，得到173毫克（RSH‘胺甲酸亞胺基苯基胺基）-[5_乙氧基氟_3仆甲基六氫，比症_4_基甲氧基）-苯基]_乙酸。ΜΡ·: 2处。淡棕色固體。MS: 459 ([M+H]+) 實施例7 類似於實施例丨.5，（RS)-(4-氰基苯基胺基）_(5_乙氧基1氟i 羥基苯基)-乙酸乙酯、4-羥基甲基六氫吡啶小羧酸第三丁酉旨、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯經轉化成（rs)-M3-[(4_ 氰基苯基胺基)_乙氧基羰基甲基]·5·乙氧基_2·氟苯氧基}六氫吡哫-1-羧酸第二丁酯。淡黃色泡沫物。ms : 556 ([Μ+Η]+) 7.2 類似於實施例6.2 ’（RS)-4-{3-[(4_氰基苯基胺基）_乙氧基羰基曱基]-5-乙氧基-2-氟苯氧基}_六氫吡啶小羧酸第三丁酯經轉化成（RSH4_胺甲醯亞胺基苯基胺基）_[5_乙氧基_2_氟 -3-(六氫吡啶-4-基曱氧基)_笨基]_乙酸乙酯乙酸鹽。混白色固體。MS : 473 ([M+H] + ) 7.3 類似於實施例6.3，（RSH4·胺甲醯亞胺基苯基胺基）_[5_乙氧基 -2-氟-3-(穴氫吡咬-4-基甲氧基卜苯基]-乙酸乙酯乙酸鹽經轉 -29- 200303744 (25) 發明說明續頁化成（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基H5-乙氧基-2-氟-3-(六氫吡啶-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸。白色固體。Mp. : 262°C，MS : 445 ([M+H]+) 實施例8 8.1 類似於實施例1.5，述於實施例1.4之（RS)-(4-氰基苯基胺基）-(5-乙氧基-2 -氣-3-¾基苯基）-乙酸乙@旨與1-第三丁氧基羰基-4-羥基六氫吡啶反應，得到（RS)-4-{3-[(4-氰基苯基胺基）·乙氧基羰基甲基]-5·乙氧基-2-氟苯氧基}-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯。MS : 559.5 ([M+H] + ) 8.2 2.30克（RS)-4-{3-[(4-氰基苯基胺基）-乙氧基羰基甲基]-5-乙氧基-2 -氟苯氧基}-7^氮ρ比淀-1-致酸第三丁酯在40毫升二氯甲烷之溶液經冷至〇°C及逐滴以3.25毫升三氟乙酸處理。反應混合液在3小時内經溫至室溫，然後再冷至0°C及以20毫升10% Na2C03溶液處理。產物以二氯甲烷萃取。有機層在 MgS04上脫水、過濾及蒸發，得到1.55克（RS)- (4-氰基苯基胺基）-[5 -乙氧基-2 -氣-3-(7^氯ρ比p定-4 -氧基）-苯基]-乙酸乙基為混白色泡沫物，其經用於下一步驟而無進一步純化。MS : 442.3 ([M+H] + ) 8.3 300毫克（RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(六氫吡啶 -4-氧基）-苯基]-乙酸乙酯在10毫升THF之溶液經冷至0°C及以0.14毫升三乙胺和0.90毫升溴乙酸乙酯處理。反應混合液 -30- 200303744 (26) 發明說 ——--— 在立/凰下檀拌過夜，然後蒸發。殘留物經溶於水及以EtOAc 萃耳有機層在MgS〇4上脫水。粗產物由層析法在石夕石上以 %己烷/EtOAc 1 ·· 2純化，得到215毫克（RS)-(4-氰基苯基胺基Η5_乙氧基-3-(1-乙氧基羰基甲基六氫吡啶-4-氧基）-2•氟苯基l·乙酸乙酯為無色泡沫物。MS : 528.3 ([Μ+Η] + ) 8.4 類似於實施例1.6,（RSH4_氰基苯基胺基）_[弘乙氧基_3_(1_乙氧基Jk基甲基穴氫p比違-4-氧基）-2-氟苯基]•乙酸乙基經轉化成（RSH4·胺甲醯亞胺基苯基胺基）_[5_乙氧基_3-(1_乙氧基羰基甲基六氫吡啶-4-氧基）-2-氟苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽。MS : 545.2 ([M+H] + ) 8.5 類似於實施例1·7，（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-3-(1-乙氧基談基甲基六氫ρ比喊-4-氧基）-2-氟苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽經轉化成（RS)_(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[3-(1-乙氧基羰基甲基六氫吡啶-4-氧基）-5-乙氧基-2-氟苯基]-乙酸。MS ·· 489·3 ([Μ+Η] + ) 實施例9 300毫克述於實施例11.2之（RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基 -2·氟-3·(六氫吡啶-4_氧基）-苯基]-乙酸乙酯在1〇毫升THF之溶液以〇·19毫升三乙胺、0.82毫升2-溴乙醇和25亳克碘化四丁基銨處理。反應混合液經熱至50°c下6小時’然後蒸發。殘留物經溶於水及以EtOAc萃取。粗產物由層析法在石夕石上以 -31 - 200303744 _ (27) 發明說明續頁環己烷/MeOH 9 : 1純化，得到175毫克（RS)-(4-氰基苯基胺基）-{5-乙氧基-2 -氣-3·[1-(2 -經基乙基）-ττ氯p比淀-4 -氧基]-苯基}乙酸乙酯。MS : 486.4 ([Μ+Η] + ) 9.2 類似於實施例1_6，（RSM4-氰基苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟 -3-[ 1-(2-¾基乙基氮ρ比途-4-氧基]-苯基}-乙酸乙醋經轉化成（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟 -3-[l-(2-羥基乙基）-六氫吡啶-4·氧基]-苯基}-乙酸乙酯氫氯鹽。MS : 503·4 ([M+H] + ) 9.3 類似於實施例1.7，（RS)_(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氟-3-[l-(2-羥基乙基）-六氫吡啶-4-氧基卜苯基}-乙酸乙酯氫氯鹽經轉化成（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-{5·乙氧基-2 -氣-3-[1-(2-起基乙基）-ττ氮ρ比ρ定-4 -氧基]-苯基乙酸。 MS : 475.3 ([Μ+Η] + ) 實施例10 10.1 類似於實施例1_5，述於實施例1.4之（RSH4-氰基苯基胺基）-(5-乙氧基-2-氟-3-羥基苯基）-乙酸乙酯與（RS)-l-第三丁氧基羰基-3-羥基六氫吡啶反應，得到（SR)-和（RS)-3-[3-[(RS)-(4-氰基苯基胺基）-乙氧基羰基甲基]-5-乙氧基-2-氟苯氧基]-六氫吡啶_1-羧酸第三丁酯。MS : 542.2 ([M+H] + ) 10.2 類似於實施例8.2，（SR)-和（RS)-3-[3-[(RSH4-氰基苯基胺基）- -32- 200303744 (28) I發明說明ϋ 乙氧基談基甲基]-5-乙氧基-2-氟苯氧基]-六氫ρ比淀-1-幾酸第三丁酯經轉化成（SR)-和（RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基 -2-氟-3_[(RS)-六氫吡啶-3·氧基]•苯基]-乙酸乙酯。MS : 442.3 ([M+H”） 10.3 類似於實施例8.3，（SR)-和（RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基 -2_氟-3-[(RS)·六氫吡啶-3-氧基]-苯基]-乙酸乙酯與溴乙酸乙基酯反應，得到（RS)-和（SRM4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基 -3_[(RS)-1-乙氧基羰基甲基六氫吡啶-3-氧基]-2-氟-苯基]-乙酸乙酯。MS : 528.3 ([M+H] + ) 10.4 類似於實施例1.6，（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基）-[5_乙氧基 -3-[(RS)-l-乙氧基羰基甲基六氫吡啶-3-氧基]-2·氟-苯基]-乙酸乙酯經轉化成（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-3-[(RS)小乙氧基羰基甲基六氫吡啶-3-氧基]-2-氟-苯基]-乙酸乙酯氫氯鹽。MS : 545.2 ([M+H] + ) 10.5 類似於實施例1.7，（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-3-[(RS)-l-乙氧基黢基甲基六氫p比淀-3-氧基]-2-氣-冬基]-乙乙酉旨鼠乱鹽經轉化成（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[3-[(RS)-l-叛基甲基六氳p比咬-3-氧基]-5-乙氧基·2·氟苯基]-乙酸。MS : 489.3 ([M+H] + ) 實施例11 -33- 200303744 (29) 發明說明續頁類似於實施例9.1，述於類似於實施例10.2之（SR)-和（RS)-(4-氰基苯基胺基）_[5_乙氧基-2·氟-3-[(RS)-六氫吡啶-3-氧基]-苯基]-乙酸乙酯與2_溴乙醇反應，得到（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基H5-乙氧基-2-氟-3-[(RS)_l-(2_羥基乙基）-六氫吡啶-3-, 氧基]-苯基]乙酸乙酯。MS : 486.4 ([M+H] + ) 11.2 類似於實施例1.6，（RS)-和（SR)-(4-氰基苯基胺基）-[5_乙氧基 -2-氟-3-[(RS)-1-(2·#呈基乙基）-六氫ρ比淀·3-氧基]•苯基]-乙酸乙酯經轉化成（RS)_和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）·{5-乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-(2-^基乙基）-六氳p比途-3-氧基]-苯基}-乙酸乙酯氫氯鹽。MS : 503.3 ([M+H] + ) 11.3 々類似於實施例1·7，（RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-{5-乙氧基_2·氟-3-[(RS)-l-(2-#l基乙基）·六氫p比淀-3·氧基]-苯基卜乙酸乙酯氫氯鹽經轉化成（RS)·和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-{5_乙氧基-2-氟-3-[(RS)-l-(2-羥基乙基）•六 _ 氫吡啶-3-氧基]-苯基}-乙酸。MS : 475.3 ([M+H] + ) 實施例12 12.1 類似於實施例1·6，述於實施例11.2之（RS)-(4-氰基苯基胺丨、基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(六氫ρ比症-4-氧基）-苯基]-乙酸乙酉旨經轉化成（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 · -3-(六鼠p比淀-4-氧基）-苯基]•乙酸乙醋氫氯鹽。MS : 459.5 · ([M+H] + ) ， -34- 200303744 發明說明續頁 (30) 12.2 類似於實施例1·7，（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(ττ氯ρ比途-4-氧基）-苯基]-乙酸乙酉旨氯氯鹽經轉化成（RS)-(4-胺甲S盛亞胺基苯基胺基）·[5-乙氧基-2-氣_3-(ττ氮吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸。MS : 431.5 ([Μ+Η] + ) 實施例13 13.1 類似於實施例1.5，（RS)-(4-氰基苯基胺基）-(5-乙氧基-2-氟-3-羥基苯基）-乙酸乙酯及4-羥基-1-甲基六氫吡啶經轉化成 (RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基六氫吡啶 -4-氧基）-苯基]_乙酸乙酯。淡棕色固體泡沫物。MS : 456 ([M+H] + ) 13.2 類似於實施例6.2，（RS)-(4-氰基苯基胺基）-[5-乙氧基-2·氟 -3-(1-甲基六氯p比淀-4-氧基）-苯基]-乙酸乙醋經轉形成 (RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟·3·(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸乙酯，氫氯鹽（1 : 2)。稠油。 MS : 473 ([Μ+Η] + ) 13.3 類似於實施例6.3，（RS)-(4_胺甲醯亞胺基苯基胺基Η5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸乙酯，氫氯鹽經轉化成（RS)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟 -3-(1-甲基7T氮p比淀-4 -氧基）-本基]-乙酸。混白色固體。Mp. · 270〇C。MS : 445 ([M+H] + ) -35- 200303744 (31) 發明說明續買 13.4 2.5克述於實施例13.2之（RS)_(‘胺甲醯亞胺基苯基胺基）_[5_〜乙氧基-2-氟-3-(1-甲基六氫吡啶冬氧基苯基卜乙酸乙酯氫氯鹽在50毫升二氯甲烷之溶液以hl克重鉻酸二第三丁酯、 25毫升水及25亳升飽和碳酸鈉水溶液處理。反應混合液在，室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯、水及鹽水萃取，接著由層析法在石夕石上以二氯甲烷/甲醇得到2·3克（RS)_[4 — (第三丁氧严基魏基胺基亞胺基甲基）_苯基胺基]-[5_乙氧基_2-氟_3_(1_甲鲁基六氫说嘴：-4-氧基）-苯基]_乙酸乙酯為淡黃色泡沫物。ms : 573 ([M+H] + ) 13.5 2.3克（RS)_[4_(第三丁氧基羰基胺基亞胺基甲基）_苯基胺基]_[5_乙氧基-2-氟-3-(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸乙醋在23毫升乙醇之溶液以6 〇6毫升1 n氫氧化鈉溶液處理。1小時後，加入2.6亳升1 n鹽酸直至pH=8。溶劑經蒸發 -及殘留物乾至恆量。其經溶於絕對乙醇、過濾，溶液在真 | 空中蒸發，殘留物經乾燥及以乙醚磨濕，生成2.3克 (RS)-[4_(第三丁氧基羰基胺基亞胺基甲基苯基胺基]-乙氧基-2-氟-3·(1-甲基六氫吡啶_4_氧基）-苯基]-乙酸。混白色固體。MS ·· 545 ([Μ+Η] + ) 13.6 消旋（RS)-[4-(第三丁氧基羰基胺基亞胺基甲基）_苯基胺基Μ 5-乙氧基-2·氟-3-(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸〜由製備型HPLC在對掌體管柱（chiralpack AD ;正庚烷/乙醇/ ^ -36- 200303744 (32) I發明說明續頁二乙胺78 : 22 : 0.2)上分成鏡像異構體，得到先離析之一 (S)-[4-(弟二丁氧基致基胺基亞胺基甲基）_苯基胺基]_[5_乙氧基-2-氟-3-( 1_甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸，MS : 4 545(M+H)+及第二離析之（R)-[4_(第三丁氧基羰基胺基亞胺基甲基）-苯基胺基]-[5-乙氧基_2•氟-3-(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸。皆為淡黃色固體泡沫物。MS : 545 ([M+H] + ) 13.7 5_1克（S)-[4-(第三丁氧基羰基胺基亞胺基甲基苯基胺鲁基]-[5-乙氧基-2-氟-3·(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸 “ 在102毫升水/甲酸1 : i之溶液經熱至4〇。〇下2.5小時。溶劑在真空中蒸發，殘留物溶於水中及溶液再經蒸發（重複兩次）。殘留物經溶於甲醇及加入7 N甲醇性氨直至pH= 9，因而形成沉澱物。混合液經冷至〇°C，固體由抽氣過濾分離及乾燥。其後，其經懸浮於水中及pH由濃氨調至9。抽氣過濾及乾燥得到3克（S)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基 -2-氟-3·(1-甲基六氫吡啶_4_氧基）-苯基]-乙酸。白色固體。 | Mp· : 269°C。MS : 445 ([Μ+Η].) 、 13.8 類似於實施例13.7，（R)-[4-(第三丁氧基羰基胺基亞胺基甲基）丰基胺基]-[5 -乙氧i基-2 -氣-3-(1-曱基7T氯p比淀-4 -氧基）-苯基l·乙酸經轉化成（R)-(4-胺甲醯亞胺基苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸。白色固，體。Mp· : 267°C。MS : 445 ([M+H] + ) · 實施例A ^ -37- 200303744 _ (33) 發明說明續頁含以下組份之膜塗布錠可以傳統方式製造：組份每錠核心：式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克含水乳糖 60.0毫克 70.0毫克波維酮（Povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核心重） 120.0亳克 350.0毫克膜塗布物：羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克滑石 1.3毫克 2.6毫克氧化鐵（黃色） 0.8毫克 1.6毫克二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克活性組份經過篩及與微晶纖維素混合及混合物以聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液粒化。粒化物與澱粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂混合及分別生成120或350毫克核心。核心塗以上述膜塗布物之水溶液/懸浮液。

實施例B 含以下組份之膠囊可以傳統方式製造：每膠囊 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克組份式⑴化合物乳糖玉米澱粉滑石 -38 - 200303744 發明說明續頁 3.0毫克 150.0毫克適量至pH 5.0 至1.0毫升 (34)

成份經過篩及混合與填充至2號膠囊。實施例C 注射液可具以下組成·· 式（I)化合物聚乙二醇400 乙酸注射液之水活性組份經溶於聚乙二醇400與注射水（部份）之混合液。 pH以乙酸調至5.0。體積由加入殘餘水量而調至1.0毫升。溶液經過濾、使用適當設備填充至藥瓶及殺菌。

實施例D 含以下組份之軟明膠膠囊可以傳統方式製造：膠囊含量式（I)化合物 5.0毫克黃色犧 8.0毫克氫化黃豆油 8.0毫克部份氫化植物油 34.0毫克黃豆油 110.0毫克膠囊含量重 165.0毫克明膠膠囊明膠 75.0毫克甘油85% 32.0毫克卡里翁（Karion) 83 8.0毫克（乾物）二氧化鈦 0.4毫克黃色氧化鐵 1.1毫克活性組份經溶於其他組份之溫熔物及混合液經填充至適 -39- 200303744 _ (35) 發明說明績頁當大小之軟明膠膠囊。填充之軟明膠膠囊根據一般程序處理。

實施例E 含以下組份之藥囊可以傳統方式製造：式（I)化合物 50.0毫克細粉乳糖 1015.0毫克微晶纖維素（AVICEL PH 102) 1400.0毫克羧甲基纖維素鈉 14.0毫克聚乙晞基吡咯啶酮K 30 10.0毫克硬脂酸鎂 10.0毫克香味添加物 1 .〇毫克

活性組份與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合及以聚乙婦基吡咯啶酮之水混合液粒化。粒化物與硬脂酸鎂和香味添加物混合及填充至藥囊。

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Claims

200303744 拾、申讀專利範圍 1. 一種式（I)化合物

其中 R1為低碳燒氧基， R2為i素， R3為視情況以低碳烷基、羥基低碳烷基、羧基低碳烷基或低碳烷氧基羰基低碳烷基取代之六氫吡啶基， R4為氫或低碳烷基， η為0至3及-(CH2)n•基可視情況以低碳烷基取代，及其生理上可接受鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為乙氧基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氟。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為視情況以甲基或經基乙基取代之六氫p比症基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為1-甲基-六氫吡口足-3 -基、1 - (2 -經基-乙基）_ 7T鼠？比嗓-4 -基、1 - (2 -控基-乙基）-六氫说淀-3_基、六氫p比咬-4-基或1-甲基-六氫ρ比淀-4-基。 6. 如申請專利-範圍第1項之化合物，其中R4為氫或乙基。 200303744 申請專利範圍續頁 7. 如申請專利.範圍第1項之化合物，其中R4為氫。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為0至2。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為0。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於為式（la)，

H2N 、NH (la) 其中R1、R2、R3、R4及η具有如申請專利範圍第1項之定義。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，選自由以下組成之群， (RS)·和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基Η5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-甲基-六氫吡啶-3·氧基]-苯基]-乙酸， (RS)-(4-胺甲酸亞胺基-苯基胺基）-{5-乙氧基-2-氣-3-[1_(2_ 經基乙基）-穴鼠p比症-4 -氧基]-本基}-乙’ (RS)-和（SR)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）·{5-乙氧基-2-氟 -3-[(RS)-l-(2 -經基-乙基）-τ?鼠ρ比淀-3-氧基]苯基}-乙’ (RS)-(4-胺甲酿亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氣-3-(ττ氮吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸， (RS)-(4·胺甲醯亞胺基-苯基胺基Η5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸，及 (R)-(4-胺甲醯亞胺基-苯基胺基）-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲 200303744 申請專利範圍續頁基-六氫吡啶-4-氧基）-苯基]-乙酸，及其醫藥上可接受鹽。 12. —種製·造如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法，其方法包括將式（II)化合物之腈基，

其中R1、R2、R3、R4及η具有如申請專利範圍第1項之定義，轉化成胺甲醯亞胺基，及必要時轉化得到之式（I)化合物為醫藥上可接受鹽或轉化式（I)化合物鹽為對應之式（I) 化合物。 13. 如申請專利範圍第1項化合物，由如申請專利範圍第12 項之方法製造。 14. 一種式（II)化合物

Ν (II) 200303744 申讀專利範圍續頁項之定義。 15. 一種醫藥組合物’包括如申請專利範圍第⑷项中任一項之化合物及醫藥上可接受載劑和Μ佐劑。 16·如申請專利範圍第1七項中任一項作為治療活性物質之化合物。 Ά 如申請專利範圍第M1項中任_項之化合物，係作為产療活性物質以治療和/或預防與凝固因子以、瓜和由因口入、’且織因子6秀生之凝血酶之形成有關疾病。 18· 一種治療和/或預防與凝固因子〜瓜和由因子νπ植组織因子誘生之凝血酶之形成有關疾病之方法，特別是产療和’、或預防動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺检塞、不1*疋胸因峽A、心检塞、因動脈微纖維生成之中風、 X人和動脈硬化和/或腫瘤，該方法包括投予人類或動物如申請專利範圍第⑷項中任一項之化合物。 19. -種如申請專利範圍第mi項中任一項化合物之用途，〇為治療和/或預防與凝固因子以、m和由因子服因子誘生之凝血酶之形成有關疾病。 … 2〇·種如申請專利範圍第1-11項中任一項化合物之用途， '、用：咕療和/或預防動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、、^不知疋胸咽峽炎、心栓塞、因動脈微纖維生成 2中風、發炎和動脈硬化和/或腫瘤。 21. 一種如申請專利範圍第1-11項中任-項化合物之用途， ‘、万、製備-作為治療和/或預防與凝固因子Xa、ixa和由 200303744 申請專利範圍續頁因子Vila與.組織因子謗生之凝血酶之形成有關疾病之藥劑。 22. —種如申請專利範圍第1-11項中任一項化合物之用途，係用於製備作為治療和/或預防動脈和靜脈血栓、深層靜脈血栓、肺栓塞、不穩定胸咽峽炎、心栓塞、因動脈微纖維生成之中風、發炎和動脈硬化和/或腫瘤之藥劑。 200303744 陸、（一）、本案指定代表圖為：第隱 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明··

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式、 1 R3 广丫 (CH2)n