TW200303309A

TW200303309A - Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors

Info

Publication number: TW200303309A
Application number: TW091133819A
Authority: TW
Inventors: Mimi L Quan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2003-09-01
Also published as: AR037698A1; AU2002352962A1; PL373907A1; EP1460996A4; JP2005527485A; HUP0402515A2; PE20030661A1; US6730689B2; WO2003047517A2; WO2003047517A3; US20030144287A1; AU2002352962A8; EP1460996A2

Description

200303309 ⑴ 玖、發明說明單說明) (發明說明應敘明·發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式忾發明範疇概略而言本發明係有關仿胰蛋白酶絲胺酸蚤白 q明7抑制劑，特別是因子Xa抑制劑之新穎Ν-[4-(1Η-咪唑_1_其\ 〆丞）-2-氟丰基]-3-(二氟甲基hlH-p比σ坐-5-羧酸胺類，含有該等仆 p T 合物之醫藥組成物，以及使用該等化合物作為血栓栓塞病症么療及預防用之抗凝血劑。發明背景 US 5,342,851說明包括下式之嗓峻血小板凝集抑制劑：

其中A為聯結基’ B可為聯結基或環，q為環或胺基，尺、 1及I為多種基團。但本案並未舉例說明或提示本發明化合物。 WOOO/39131說明雜雙環系Xa因子抑制劑，以下為其範例化學式：

N

其中z為C或N ’ G為單環基或雙環基，a為環狀部分以及B 200303309 發明說明績頁為鹼性基或環狀部分。WOOO/39131特別描述之化合物並未視為構成本發明之一部分。 W098/28269、W099/32454、118 6,020,357及1186,271，237說明具有下式之Xa因子抑制劑：

其中環Μ為吡唑基，A為環，B可為環，D可為脒基，以及E 可為苯基。W098/28269、W099/32454、US6,020,357 及 US 6,271,237特別說明之化合物並非視為構成本發明之一部份。 W098/57951說明下式Xa因子抑制劑：

其中環Μ為吡唑基以及環D-E為胺基苯并異噚唑。 W098/57951特別說明之化合物並未視為構成本發明之一部分。

活化Xa因子之主要實際角色係經由限制凝血酶原之蛋白質分解產生凝血酶，活化Xa因子於最終共通血液凝固路徑聯結内生活化機轉與外來活化機轉扮演中心要角。凝血酶為產生纖維蛋白血凝塊路徑的最終絲胺酸蛋白酶，凝血酶由其前驅物生成可藉由形成凝血酶原複合物（Xa因子、V 因子、Ca2+及磷脂質）予以擴大。由於經過計算一分子xa 因子可生成138分子凝血酶（Elodi，S.，Varadi，K.·· IXa因子-VIII 200303309 参明諫明績頁擴大血液凝 (3) 因子複合物催化效應之最理想化條件··複合物固可能扮演的角色。Thromb。Res. 1979，15，617-629)，於中斷血液凝固系統上，抑制Xa因子可能比去活化凝血酶更有效。因此需要Xa因子之有效特異性抑制劑作為血栓栓塞病症治療上可能有價值的治療劑。如此，希望發現新穎Xa 因子抑制劑。此外，也希望找出比較已知Xa因子抑制劑具有改良藥理特性之新穎化合物。例如較佳希望發現具有改良Xa因子抑制活性以及對Xa因子比對其它絲胺酸蛋白酶 (換言之，胰蛋白酶）具有改良選擇性之新穎化合物。也希望且較佳找出下列一或多項類別有有利且改良特性之化合物，該等類別並非限制性：（a)藥物性質（例如溶解度、滲透性以及持續釋放調配物之適合性）；（b)劑量需求（例如劑量較低及/或每曰投藥一次）；（c)降低血液濃度峰至谷特性之因素（例如廓清率及/或分布容積）；（d)於接受器提高活性藥物濃度之因子（例如蛋白質結合、分布容積）；（e)降低臨床藥物-藥物交互作用可能性之因素（例如胞色素P450酶抑制或謗生）；（f)降低不良副作用可能之因素（例如超出絲胺酸蛋白酶之藥理選擇性、可能之化學或代謝反應性以及有限中樞神經系統滲透性）；以及（g)改善製造成本及利用性因子（例如合成困難、對掌中心數目、化學安定性以及掌控容易）。發明概要如此本發明提供可用作為Xa因子抑制劑之新穎 200303309 (4) 發明諱明讀頁 Ν·[4-(1Η-咪唑-1-基）-2-氟苯基]-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺類或其醫藥可接受性鹽或前驅藥。本發明提供包含一種醫藥可接受性載劑以及治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或前驅藥形式之醫藥組成物。本發明提供一種治療血栓栓塞病症之方法，包含對需要此種治療之宿主投予治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或前驅藥形式。本發明提供一種治療需要血栓栓塞病症治療病人之新穎方法，包含：以治療血栓栓塞病症有效量投予本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。本發明提供一種新穎方法，包含以治療血栓栓塞病症有效量投予本發明化合物或以醫藥可接受性鹽形式。本發明提供治療用新穎化合物。本發明提供新穎化合物用於製造血栓栓塞病症治療用藥之用途。此等及其它目的於後文詳細說明將更為彰顯，發明人發現本發明化合物為有效Xa因子抑制劑而達成此等及其它目的。較佳具體實施例之詳細說明 [1 ]如此，一具體實施例中，本發明提供一種新穎式I化合物： 200303309

或其醫藥可接受性鹽，其中： R為Η或Cw烷基； _ R1係選自下列組成的組群： Η ；

Cb6伸晞基-qCO-Cu烷基； c(o)-cN6烷基； CCCO-Cu烷基-NRaRa，其中Ra各自分別為Η或Cw烷基； C(0)CH2CH2CH(NRaRa)C(0)0Ra，其中 Ra各自分別為 Η或 Cu 烷基；經以0-2個R2取代之C(O)-苯基； C(0)0CH20P03H ; C(0)0CH20-CK6烷基；經以0-2個R2取代之CH20C(0)-苯基；由碳原子以及1-2個選自Ο及N之雜原子組成且經以0-2個 R2取代之CH20C(0)CH2-5-6員雜環；以及

，其中星號界定附接點； 200303309 (6) 發明說明續頁 R2係、選自 Cl、F、Br、I、OH、燒基、燒基-OH、烷氧基、以及Ci.4伸烷基-Oqco-Cu烷基；以及 R3係選自C〗_6烷基以及經以0-2個R2取代之苯基。 [2]較佳具體實施、例中，R1係選自：

Η、-CH2OH、-CH20C(0)0CH3、-CH20C(0)苯基、-c(o)ch3、 -c(o)ch2nh2、-c(o)ch2ch2ch(nh2)c(o)oh、-c(o)och2opo3h 、-c(o)och2oc(o)ch3及-c(ch3)=chc(o)ch3，其中星號界定附接點。 [3] 另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎化合物其中： R為CH3 ;以及 R1為 Η。 [4] 另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎化合物其中： R為Η ;以及 -10- 200303309 發明說明續頁 1___議_麗_11___麵 ⑺ R1為 Η 〇 [5]另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎式II化合物：

或其醫藥可接受性鹽，其中： R1係選自下列組成的組群： Η ； ¢:(0)-0^.6烷基； CHCO-Cu烷基-ΟΗ ; CHCOO-Cw烷基； C(0)0CH20P03H ;以及經以0-2個R4取代之C(O)-苯基；以及 R4係選自： CH2NRaRa，其中Ra各自分另U為Η或Cu烧基； CH2NRaRa(CH2)2NRaRa，其中Ra各自分另J為Η或Ci_6燒基；碳原子及1-2個選自Ο及N之雜原子組成且經以0-2個R2取代之CH2-5-6員雜環。 [6]另一較佳具體實施例中，R1係選自： 200303309

η、-c(o)ch2oh、-c(o)och3、-c(o)ch3、及-c(o)och2opo3h

V ，其中星號界定附接點。 [7] 另一較佳具體實施例中，R1為Η。 · [8] 另一具體實施例中，本發明提供一種新穎式III化合物：

工工工或其醫藥可接受性鹽。‘· [9]另一具體實施例中，本發明提供一種新穎式IV化合物：

或其醫藥可接受性鹽。 -12- 200303309 (9) 發魂說明績頁另一具體實施例中，本發明提供新穎醫藥組成物，包含 :一種醫藥可接受性載劑以及治療有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。另一具體實施例中，本發明提供一種治療血栓栓塞病症之新穎方法9包含：對有需要之病人投予治療有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。

另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其中該血栓栓塞病症係選自動脈性心血管血栓栓塞病症、靜脈性心血管血栓栓塞病症、及心臟腔室之血栓栓塞病症組成的組群。

另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定性心絞痛、急性冠狀動脈症候群、原發性心肌梗塞、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、一過性缺血性發作、中風、動脈粥狀硬化、末梢梗阻性動脈病、靜脈血栓、深部靜脈血栓、血栓靜脈炎、動脈血栓、冠狀動脈血栓、腦動脈血栓、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞以及由於下列因素造成的血栓形成··（a)修補術瓣膜或其它植體，（b)留置導管，（c)血管支架，（d)心肺繞道手術、（e)血液透析、或（f)其它手術而手術中血液暴露於促成血栓形成之人工表面。另一具體實施例中，本發明提供一種治療有需要治療血栓栓塞病症病人之新穎方法，包含：以可有效治療血栓栓塞病症用量投予本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。另一具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，包含： -13- 200303309 (10) 發明諫明:績頁以可有效治療血栓栓塞病症用量投予本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。

另一具體實施例中，本發明提供一種新穎治療血栓栓塞病症之方法5包含：對有需要之病人投予治療有效量之第一及第二治療劑，其中該第一治療劑為本發明化合物或其醫藥可接受性鹽；而第二治療劑為至少一種選自第二Xa 因子抑制劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑及纖維蛋白溶解劑之藥劑。另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其中該第二治療劑為至少一種選自殺氣靈（warfarin)、未經分選之肝素、低分子量肝素、合成戊醣、水蛭素、亞加徹貝

(argatrobanas)、阿斯匹靈（aspirin)、伊布普芬（ibuprofen)、納波森（naproxen)、蘇林代（sulindac)、4卜朵美沙辛（indomethacin) 、美菲納麥（mefenamate)、卓西肯（droxicam)、迪可菲奈 (diclofenac)、撒芬皮拉宗（sulfinpyrazone)、皮洛希肯（piroxicam) '堤可皮定（ticlopidine)、可皮朵貴（clopidogrel)、提洛斐班 (tiroflban)、艾堤斐貝泰（eptifibatide)、亞喜希榻（abciximab) 、美拉佳辰（melagatran)、二硫酸根水蛵素、組織胞質素原活化劑、改性組織胞質素原活化劑、阿尼崔普（anistreplase) 、尿激酶及鏈激酶之藥劑。另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其中第二治療劑為至少一種抗血小板劑。另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其中該抗血小板劑為阿斯匹靈及可皮朵貴。 -14- 200303309 (11) 聲明截:明績頁另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其中該抗血小板劑為可皮朵貴。另一具體實施例中，本發明提供一種新穎製造物件，包含： (a) —第一容器；： (b) —種醫藥組成物置於第一容器，其中該組成物包含、 :一第一治療劑包含：一種本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式；以及鲁 (c) 一包裝仿單，其敘述該醫藥組成物可用於治療血栓栓塞病症。另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎製造物件，進一步包含： (d) —第二容器；其中組成分（a)及（b)係置於第一容器，以及組成分（c)係置於第二容器内部或外部。

另一具體實施例中，本發明提供一種新穎製造物件，包含： (a) —第一容器； (b) —種醫藥組成物置於第一容器，其中該組成物包含 :一第一治療劑包含：一種本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式；以及 (c) 一包裝仿單，其敘述該醫藥組成物可組合一種第二治療劑用於治療血栓栓塞病症。另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎製造物件 -15- 200303309 (12) 發啕章；?月攀買, ，進一步包含： (d)—第二容器；其中組成分（a)及（b)係置於第一容器，以及組成分（c)係置於第二容器内部或外部。另一具體實施例中，本發明提供本發明化合物用於治療。

另一具體實施例中，本發明提供本發明化合物用於製造血栓栓塞病症之治療用藥之用途。

可未悖離本發明之精髓或其主要屬性而以其它特定形式具體實施本發明。本發明涵蓋全部此處所述本發明之較佳方面的組合。須了解任何及全部本發明具體實施例可結合其它具體實施例說明其它更佳具體實施例。也須了解較佳具體實施例之個別組成元體意圖視為各自獨立之較佳具體實施例。此外，具體實施例之任何組成元體可組合任何或全部得自任何具體實施例之組成元體而說明另一具體實施例。定義晞烴、C = N雙鍵等之幾何異構物可存在於此處所述具體實施例，全部此等安定異構物意圖皆涵蓋於本發明之範圍。說明本發明化合物之順式及反式幾何異構物，可呈異構物混合物或呈分開異構物形式分離。除非指出特定異構物形式，否則意圖涵蓋一種結構式之全部幾何異構物形式。「經取代」一詞用於此處表示指定原子的任一個或多個氫以選自指示基團之基團置換，但不超過該指定原子之克 -16- 200303309 (13) 癸明說明績買式量價數s以及該取代可獲得安定化合物。當取代基為酮基（換言之，=0)時，原子的兩個氫皆被置換。酮基取代基不存在於芳香族部分。本發明意圖包括全部出現於本發明化合物之原子之同位素。同位素包括有相等原子序但不同質量數之該等原子。舉例言之但非限制性，氫同位素包括氚及氘。碳同位素包括C-13及C-14。

本發明也意圖包括全部穩定銃基及胺基之氧化物，即使未特別寫出亦包括巯基及胺基之穩定氧化物。當舉出胺基做為取代基時，也包括胺基之N-氧化物衍生物做為取代基。當存在有巯基時，也包括S-氧化物及S，S-二氧化物衍生物。

當任一個變數（例如R6)於任一組成或化學式出現多於一次時，於各次出現時之定義與其任何其它出現時之定義獨立無關。如此例如若基團以0-2個R6取代，則該基團可視情況需要地以至多兩個R6基取代，且R6於各次出現時係由 R6定義各自分別選擇。此外，也允許取代基及/或變數的組合，但此種組合需獲得穩定化合物。當取代基之鍵結顯示為交叉連接環中兩個原子之鍵結時，此種取代基可鍵結至環上的任一個原子。當舉出取代基但未指示取代基係透過何者原子而鍵結至指定化學式化合物之其餘部分時，該取代基可透過取代基之任一個原子鍵結。唯有於取代基及/或變數之組合可獲得安定化合物時才允許取代基及/或键結的組合。 -17- 200303309 (14) 發鲂説胡續頁：

用於此處，「烷基」意圖包括含有指定碳原子數之分支及直鏈飽和脂肪族烴基。C^o烷基意圖包括Ci、c2、c3、 c4、c5、c6、c7、C8、（：9及c10烷基。烷基例如包括但非限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第二戊基。「_烷基」意圖包括含指定碳原子數且經以一或多個ώ原子取代之分支及直鏈飽和脂肪族烴基（例如CVFW，此處ν=1至3，以及w=l至（2ν+1))。鹵烷基例如包括但非限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。「烷氧基」表示帶有指定碳原子數之如前文定義之烷基透過氧橋接附接。C^o烷氧基意圖包括Ci、C2 、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷氧基。烷氧基例如包括但非限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及第二戊氧基。「環烷基」意圖包括飽和環基如環丙基、環丁基或環戊基。C3.7環烷基意圖包括C3、C4、C5、（：6及c7環烷基。「烯基」意圖包括直鏈或分支組態之烴鏈，一個或多個未飽和碳-碳键可出現於沿鏈之任何安定位置，例如乙烯基及丙晞基。c2_10晞基意圖包括c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8 、〇9及c1()烯基。「炔基」意圖包括直鏈或分支組態之烴鏈，一個或多個未飽和碳-碳參鍵可出現於沿鏈之任何安定位置，例如乙炔基及丙炔基。c2_1()炔基意圖包括c2、c3、 c4、c5、c6、c7、c8、c9及 c10炔基。「鹵原子」或「鹵素」用於此處表示氟、氯、溴及硪以及「對偶離子」用以表示小型帶負價物種例如氯陰離子、 -18- 200303309 (15) 發明說_續頁溴陰離子、氫氧陰離子、乙酸根及硫酸根。

用於此處「碳環」或「礙環殘基」意圖表示任何穩定3 、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或參環，其中任一者可為飽和、部分未飽和或芳香族。此種碳環例如包括但非限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3,3.0]雙環辛烷、 [4.3.0]雙環壬烷、[4·4·0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、芴基、苯基、莕基、四氫雖基、金剛燒基及四氫萘基。

用於此處，「雜環」或「雜環系」意圖表示穩定5、6或7 員單環或雙環或7、8、9、10、11或12員雙環或參環雜環系環，其為飽和、部分未飽和或未飽和（芳香族），及其係由碳原子與1、2、3或4個分別選自Ν、Ο及S組成的組群之雜原子組成，且包括任何雙環基其中前文定義之任一個雜環系環係稠合至苯環。氮及硫雜原子可視需要經氧化。氮原子可經取代或未經取代（換言之，Ν或NR，其中R為Η或若定義時為另一取代基）。雜環系環可附接至其旁出基的任一個雜原子或碳原子，結果獲得穩定結構式。此處所述雜環系環若所得化合物為穩定可取代於碳原子或取代於氮原子。雜環之氮可視需要經第四化。較佳當雜原子之硫及氧原子總數超過1時，此等雜原子非彼此毗鄰。較佳雜環之硫及氧原子總數不超過1。用於此處，「芳香族雜環系」或「雜芳基」一詞意圖表示由碳原子以及1、2、3或4個分別選自Ν、Ο及S組成的組群之雜原子組成之穩定5、6或7 員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環系芳香環。注意 -19 - 200303309 (16) f %說乘續頁芳香族雜環之硫及氧原子總數不超過1。雜環例如包括但非限於0丫淀基、一氮環辛垸基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并嘧吩基、苯并噚哇基、苯并4峻琳基、苯并魂峻基、苯并三吐基、苯并四唑基、苯并異嘮唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、卡巴唑基、4aH-卡巴唑基、卡巴啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5,2-二噻畊基、二氫吱喃并[2,3-b]四氫吱喃、呋喃基、呋贊基、咪唑啶基、咪峻琳基、咪峻基、1H-4丨咬基、^丨嗓婦基、p朵淋基、啕哚畊基、蝌哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喳啉基、異嘧唑基、異呤唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、嘮二唑基、1，2,3-哼二唑基、1，2,4-呤二唑基、1，2,5_噚二唑基、1,3,4-呤二唑基、4嗤啶基、4唑基、氧雜吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲p林基、吩p井基、吩p塞0井基、phenoxathinyl、吩吟p井基、酉太17井基、峰0井基、喊淀基、旅淀酮基、4-喊淀酮基、胡椒基、噪淀基、嗓呤基、p比喃基、咐p井基、ρ比吃淀基、ρ比峻淋基、P比吐基、塔ρ井基、P比淀并吟嗤、p比淀并咪峻、p比淀并癌吐、p比淀基、p比咬基、喃淀基、p比洛咬基、p比嘻p林基、2H_p比咯基、p比哈基、ρ奎吐琳基、p奎淋基、4H-p奎淋0井基、喹吟啉基、奎諾酮基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫4琳基、四唑基、6H-1，2,5-嘧二畊基、1，2,3·嘧二唑基、 1，2,4-嘧二唑基、1，2,5-嘧二唑基、1，3,4-嘧二唑基、二硫雜 -20- 200303309 發明說明績頁霧議麵i__li議議隱并崎峻基、 (17) 惠基、3塞17坐基、p塞吩基、p塞吩并屬吐基、p塞吩噻吩并咪唑基、硫苯基、三畊基、1，2,3-三”坐基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、以及氧雜蒽基。也包括例,如含有前述雜環之稠合環化合物及螺形化合物。

「醫藥可接受性」一詞用於此處表示於深度醫療判定範圍内適合用於接觸人類及動物組織而不含過渡毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症，帶有合理之效益/風險比之該等化合物、材料、組成物及/或劑型。

用於此處「醫藥可接受性鹽」一詞表示揭示之化合物之衍生物，其中親代化合物經由製造之酸或鹼鹽而改性。醫藥可接受性鹽例如包括但非限於鹼性殘基（例如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（例如羧酸）之鹼鹽或有機鹽等。醫藥可接受性鹽包括例如有無毒無機或有機酸生成之親代化合物之習知無毒鹽或第四銨鹽。例如此等習知無毒鹽包括但非限於衍生自無機酸或有機酸之鹽，該等酸係選自2-乙醯氧苯甲酸、2-羥乙烷磺酸、乙酸、抗壞血栓、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、擰檬酸、EDTA酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇對胺基苯胂酸、己基間苯二酸、海哲巴米酸（hydrabamic acid)、氫溴酸、氫氯酸、氫硪酸、羥基順丁晞二酸、羥基莕甲酸、二羥基乙磺酸、乳酸、乳二酸、月桂基磺酸、順丁婦二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷橫酸、納普希利酸（napsylic acid)、硝酸、草酸、巴姆酸（pamoic acid)、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖尿酸、丙酸、水楊 -21 - 200303309 (18) 發嗍競明績頁：酸、硬脂酸、驗式醋酸、丁二酸、胺基續酸、胺基苯續酸、硫酸、鞣酸、酒石酸及甲苯磺酸。本發明可藉習知化學方法由含有一個驗性或酸性部分之親代化合物合成。通常此等鹽類可經由此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水或於有機溶劑、或於二者之混合物合成；通常以非水性介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。適當鹽之表列可參考雷明頓製藥科學第18版默克出版公司賓州伊士頓，1990年，1445頁。其揭示以引用方式併入此處。「前驅藥」意圖表示當此種前驅藥投予哺乳動物體時可釋放出根據本發明之活性親代藥物之任何共價键結載劑。本發明化合物之前驅藥係經由改性化合物存在的官能基，讓改性以例行操作或於活體内被裂解成為親代化合物而製備。前驅藥包括本發明化合物，其中羥基、胺基或銃基係鍵結至任何基團，當本發明前驅藥或化合物投以哺乳動物體時，該基團被裂解而分別形成自由態羥基、自由態胺基、或自由態疏基。前驅藥例如包括但非限於本發·明化合物之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。用於此處，「處理」或「處理」涵蓋哺乳類特別人體疾病狀態的處理且包括：（a)預防哺乳類疾病狀態的發生，特別此種哺乳類好發該疾病狀態但尚未被診斷為患有該疾病，（b)抑制疾病狀悲’換言之’停止疾病的進行及/或 (c)解除疾病狀態，換言之，造成疾病狀態的退行。 -22- 200303309 (19) 1— 「穩定化合物」或「穩定結構式」表示一種化合物其夠強勁而可忍受由反應混合物分離至有用的純度，以及調配成有效治療劑。其它本發明之特色由後文具體實施例之說明將顯然自明，該等具體實施例僅供舉例說明本發明之用而非意圖為限制性。

實施例製備例A 1-(3-氨基-4-氟苯基）_3-(三氟甲基）-1Η-ρ比峻-5·複酸方法A :

於3-氰基-4-氟-苯基肼氯化錫（20克，53.6毫莫耳）於乙醇 (150毫升）之懸浮液内加入1，1，1_三氟-2,4-戊二酮（8.18克， 53.6毫莫耳）。反應調整至回流隔夜。次日蒸發去除乙醇，殘餘物分溶於乙酸乙酯及鹽酸（1 N)。水相以乙酸乙醋（4x20 毫升）萃取。有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。急速層析獲得1-(3-氰基-4-氟-苯基）-3-三氟甲基 -5-甲基吡唑（8克，56%產率）呈純質化合物：MS(CI): 270(M+H)+(100%)。於1-(3-氰基-4-氟-苯基）-3-三氟甲基-5-甲基吡唑（4.0克， 14·9毫莫耳）於四氯化碳（75毫升）之溶液内加入NBS(5.3克， 29.7毫莫耳）及芊基過氧化物（0.2克，1.49毫莫耳）。反應調整至回流隔夜。次日蒸發去除四氯化碳，殘餘物分溶於乙酸乙醋及竣酸氫鋼（飽和）。有機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。急速層析術獲得1-(3-氰基-4-氟- -23- 200303309 (20) 霸萌續買：苯基）-3_三氟甲基-5-溴甲基吡唑（2.6克，50%產率）呈純質化合物：MS(CI): 348(M+H)+(100%)。於W3-氰基-4-氟-苯基）-3-三氟甲基-5-溴甲基吡唑（〇·6克，1·72毫莫耳）於dmSO(10毫升）之溶液加入氧化銅⑴⑺·52克 ’ 3·62毫莫耳）及水（3毫升）。反應於6〇°C攪捽隔夜。次日反應混合物經希萊特（Celite®)過濾。濾液分溶於乙酸乙酯及水。有機相以水、鹽水洗三次，以硫酸鋼脫水’過滤及濃縮獲得1-(3-氰基-4-氟-苯基）-3-三氟甲基-5-羥基甲基吡唑 (0.45 克，92%產率）呈純質化合物：MS(CI) ·· 286(M+H)+(100〇/〇) ο 於1-(3-氰基-4-氟-苯基）-3·三氟甲基-5-羥基甲基吡唑（0.45 克，1.58毫莫耳）於乙腈（10毫升）之溶液内於0°C加入催化量之氯化釕，接著加入過碘酸鉀（〇_71克，3·32毫莫耳）於水溶液。反應於〇°c至室溫揽拌隔夜。次日蒸發去除乙腈，殘餘物分溶於乙酸乙酯及水，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過滤及濃縮獲件氣基-4 -氣-麥基）-3-二氣甲基-5-¾基羰基吡唑（0·27克’ 57%產率）呈純質化合物·· MS(ES-): 298(M-H)"(40%) ° 方法B : 於氣基-4 -氣-苯基耕氣化錫（17克’ 50¾吴耳）於乙酸 (2〇〇毫升）之懸浮液内加入4,4,4·三氟-Μ2-咬喃基）-2,4-丁二酉同（10 3克，$ 〇亳莫耳）。反應調整至回流隔夜。次日蒸發去除乙酸，殘餘物分溶於乙酸乙醋及水。有機層以鹽酸（1N) 、水及藥水洗條，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮，急速層析 -24- 200303309 (21) 術獲得1-(3-棄基-4-氟-苯基）-3-二氟甲基-5-(2-咬喃基）p比峻 (7〇克，44%產率）呈純質化合物。MS(CI): 322(M+H)+(100%)。於p(3-氰基-4-氟-苯基）-3-三氟甲基-5_(2_呋喃基）吡唑（4·〇克，丨2.5毫莫耳）於乙腈（30毫升）之溶液内加入四氯化碳（3〇毫升）、氯化釕（0.4克）及過碘酸鈉（11.9克，56.1毫莫耳）於水 (45毫补）之溶液。反應於室溫揽拌隔夜。次日反應混合物經希莱特過濾。濾液經濃縮及分溶於乙酸乙酯及鹽酸（1Ν) 。有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得標題化合物呈純質化合物。MS(ES-) : 298(Μ-Η)-(40%)。實施例1 Ν-[4-(2-{[甲基胺基]甲基ΜΗ-咪唑-1-基）-2-氟苯基]-1-(3-胺基-1,2-苯并異号峻-5-基）-3-(三氟甲基）-1Η-ρ比嗤-5-複Si 胺，貳（三氟乙酸）鹽

部分A : 1H-咪峻-2-基甲基（甲基）-胺基甲酸爷醋之製備 2-咪唑羧醛（5.0克5 52.0毫莫耳）懸浮於200毫升甲醇。加入甲基胺（20毫升33%於甲醇溶液）。攪拌15分鐘後，逐份加入NaBH4(3,95克’ 〇·1〇莫耳）°然後反應混合物於氮下於 -25- 200303309 (22) mmm： 50°C加熱2小時。去除溶劑。固體以二氯甲烷洗滌及過濾。二氯甲烷溶液以硫酸鎂脫水，濃縮及真空脫水獲得甲基胺呈黃色油。油溶解於1 : 1二氯甲烷及THF溶液。於其中加入三乙基胺（7.94毫升，57.0毫莫耳）及氯甲酸苄酯（7.4亳升，52.0毫莫耳）。混合物於室丨盈於氮下攪拌1小時。去除溶劑，殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。乙酸乙酯層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。混合物與15毫升TFA共同回流 30分鐘而將大部分貳-醯化副產物轉成所需產物。去除tfa 。溶解於乙酸乙酯及以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水洗滌。混合物以硫酸鍰脫水，濃縮及以1 : 1乙酸乙酯/己烷層析獲得 6.56克灰白色固體（51.4%產率）。MS(AP+) ·· 246·3，（M+H)+ 。iHNMRCCDClO: 57.35(s，6H)，6.90(s，1H)，5.14(s，2H)，4.48(s， 2H)，3.00(s5 3H)。部分B ·· {1_[4·({[1-(3-氰基-4-氟苯基）_3_(三氟甲基）-lH-吡峻-5-基]羰基}胺基）-3-氟苯基]咪吐-2-基}甲，基（甲基）胺基甲酸芊酯之製備得自部分A之1H-咪唑-2-基甲基（甲基）_胺基甲酸苄酯 (3.60克，14.69亳莫耳），2-氟-4-琪苯胺（3.5〇克，14.69毫莫耳），碳酸鉀（2.23克，16.16毫莫耳），no·菲啉（〇13克，〇·73毫莫耳），碘化亞銅（0.14克，0.73亳莫耳）及DMSO(6〇毫升）共同添加及除氣。然後混合物於130°C於氮下加熱12小時。混合物經冷卻，加入14%氫氧化銨水溶液（2〇〇毫升）及乙酸乙酉§ (200亳升）。混合物經希萊特過濾及以乙酸乙酯洗滌。濾液以乙酸乙酯萃取，合併有機溶液以鹽水洗滌及以硫酸鎂 200303309 (23) 發明說明續頁脫水。經濃縮及於矽膠使用50-100%己烷於乙酸乙酯藉層析純化獲得3.46克所需產物（67%)。]^(£8+):355.2，（1^+11)+。部分C : {1-[4-({[1-(3_氰基-4-氟苯基）-3•(三氟甲基）-ih-吡唑-5-基]羧基}胺基）-3·氟苯基]-1H-咪峻-2-基}甲基（甲基）胺基甲酸芊酯之製備如實施例A所述製備之1-(3 -氣基氟苯基）_3_(三氟甲基）-11^比唑-5-羧酸（1.〇〇克，3.34毫莫耳）於室溫於氮下於2〇毫升二氯甲烷攪拌。加入草醯氯（0.43亳升，5 〇1毫莫耳），接著加入數滴DMF。混合物攪掉2小時。去除溶劑，所得固體經真空脫水。然後此固體溶解於50亳升二氯甲境，加熱得自部分8之{1-[4-({[1-(3-氰基-4-氟苯基）-3_(三氣甲基）_1H-吡唑-5-基]羰基}胺基）-3-氟苯基]咪峻_2_芙 > 甲基（甲基）胺基甲酸苄酯（1·32克，3.34毫莫耳），接著加入〇^1八？（1.02克，8.35毫莫耳）。混合物於室溫於氮下檀掉^ 小時。以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌，以菸妒^ 以、鉍鎂脫水

及濃縮。粗產物於矽膠以50_100%己烷於乙酸乙舻# R ^ _猎層析純化獲得1.10克所需產物（52%)。MS(ES+) : 636.1，^ + 、丄VL+fJ) 0 部分D : N-[4-(2-{[甲基胺基]甲基}_ih_咪唑]立、 )-2-氟苯基]-1-(3-胺基-I，2-苯并異呤唑_5_基）-3-(三氟甲其 ’丞比口坐 -5-羧酿胺之製備乙酸基輕基妨酸（0.40克’ 5.34毫莫耳）溶解於古

外々升DMF 。加入碳酸鉀（0.98克，7.12毫莫耳）接著加入 A毛开水。混合物於室溫於氣下揽摔30分鐘’加入盘白、讦目邵分C之 {1-[4-({[1-(3-氰基-4-氟苯基）-3-(三氟甲基）·1Η_吡土暴]羰 200303309 (24) 丨麵__ 基}胺基）-3_氟苯基]-1Η-咪唑-2_基}甲基（甲基）胺基甲酸芊酯（1。13克，1.78亳莫耳）於1〇毫升DMF之溶液。所得混合物於室溫於氮下攪摔12小時。加水至反應混合物。生成之沈澱經過濾及脫水。MS(ES+) : 647.1(Μ-Η)_。

然後前述固體與20毫升TFA於氮下共同回流30分鐘。去除TFA。殘餘物藉反相HPLC(C18反相管柱，以水/乙腈含 0.05%TFA之梯度洗提）純化，獲得0.61克所需產物呈貳TFA 鹽。MS(ES + ): 515.0,（M+H)+。WNMR^DMSO-dd: 510.81(s，1H) ，9.18(bs，2H)，8.10(d，1H)，7.80(t，1Η)，7.73(s，1H)，7.70(d，1H) ，7.67(d，1H)，7.58(m，4H)，7.35(d，1H)，7.19(d，lH)，6.62(bs， 1H)，4.28(bs，2H)，2.63(bs，3H)。實施例2 N-[4-(2-[甲基胺基甲基]-1H-咪唑-1-基）-2-氟苯基]-1-(3-脒基-4-羥基苯基）-3-(三敗甲基）-1Η·吡唑-5-羧醯胺，貳（三氟

乙酸）鹽

得自實施例1之Ν-[4-(2-{[甲基胺基]曱基}·1Η_咪唑-1-基）-2-氟苯基]-1-(3-胺基-1，2·苯并異吟吐-5-基）-3·(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺，貳（三氟乙酸）鹽（1〇〇毫克）使用1〇% Pd/C(10 OR _ 200303309 發明說明續買物經希萊特 (25) 亳克）及甲醇（20亳升）於35 psi氫化30分鐘。混合過濾，濃縮及脫水獲得58毫克所需產物呈貳TFA鹽。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.93(t，、1H)，7.81(d，1Η)，7.64(dd，1H)，7.40(m，3Η), 7.30(d，1H)，7.28(s，1H)，7.12(d，1H)，4.29(s5 2H)，2.74(s，3H)， 2.01(s，2H)。MS(ES)+ 517.3 (M+H)。實施例3 N-[4-(2-[羥基甲基]-1H-咪唑-1-基）-2-氟苯基]-l-(3-胺基 _1，2_苯并異呤唑-5-基）_3-(三氟曱基）-1Η·吡唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽

邵分A : 2-#至基甲基-1H-咪峻之製備 2 -味唆&酸：（5·0克’ 52.0¾吴耳）懸浮於2〇〇毫升甲醇。逐份加入NaBH4(3.95克’ 0.10莫耳）。反應混合物於室溫於氮下攪拌1小時。使用10毫升鹽水淬熄。去除溶劑。固體以 5%甲醇於一氯甲纟70洗滌。過滤去除無機固體。滤液經濃縮及以5%甲醇於二氯甲烷層析獲得2·32克灰白色固體 (45.2%產率）。屯 NMR (DMSO-d6) : δ 6 86(s，2H)，4.40(s，2Η)。邵分Β : 1-(4-胺基-3-氟苯基）-2-幾基甲基咪吐之製備得自部分八之2-輕基甲基-11^咪唑（2.3〇克，23.47毫莫耳） -29- 200303309

，2-氟-4-碘苯胺（5·56克，23.47毫莫耳），碳酸钾(1.56克，25.82 毫莫耳），1，10-菲啉（0.42克，2.35毫莫耳），碘化亞銅（0.45 克，2.35毫莫耳）及DMSO(50毫升）共同添加及除氣。然後混合物於130°C於氮下加熱12小時。混合物經冷卻，加入14% 氫氧化銨水溶液（2〇〇毫升）及乙酸乙酯（200毫升）。混合物經希萊特過濾及以乙酸乙酯洗滌。濾液以乙酸乙酯萃取，合併有機溶液以鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。經濃縮及於矽膠使用5%甲醇於二氯甲烷藉層析術純化獲得0.48克所需產物（10%)。MS (ES+): 208.2,（M+H)+。4 NMR (DMSO-d6): δ 7.27(m， 2H)，7.06(dd，1H)，6.94(s，1H)，6.83(t，1H)，5.41(s，2H)，5.34(s， 2H)，5.34(t，1H)，4.36(d，2H)。部分C : 1-(4•胺基-3-氟苯基）-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）咪唑之製備 1-(4-胺基-3-氟苯基）·2-羥基甲基咪唑（0.48克，2.32亳莫耳）’ TBDMSC1(0.52克，3·48毫莫耳）及三乙基胺（0.65毫升， 4.64毫莫耳）溶解於20毫升DMF。混合物於室溫於氮下攪拌 12小時。以水洗滌及以乙酸乙酯萃取，合併有機溶液以鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。經濃縮及於矽膠以5%甲醇於二氯甲烷藉層析術純化獲得0.50克所需產物（67%)。4 NMR (CDC13) : δ 7.20(d，1Η)，7.02(m，3Η)，6.78(t，1Η)，4.56(s，2Η) ’ 3.84(bs，2H)，〇.82(sd，9H)，0.00(s，6H)。部分D : N-[4-(2-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）_1H·咪唑 -l-基 ]-2-氟苯基]-i-(3_胺基-1,2-苯并異哼唑-5-基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺之製備 -30- 200303309 (27) wmmmm 得自實施例Α之1-(3-氰基·4-氟苯基）·3_(三氟τ基）-1Η-吡唑-5-羧酸（0.45克，1·5〇毫莫耳）於20毫升二氯甲烷於室溫於氮下揽拌。加入草醯氯（〇·2〇亳升，2.25毫莫耳），接著加入數滴DMF。混合物攪拌2小時。去除溶劑，所得固體經真空脫水。然後固體溶解於20亳升二氯甲烷，加入得自部分 C之1-(4-胺基-3-氟苯基）-2-(第三丁基二甲基石夕燒基氧甲基）咪唑（0.48克，1.50毫莫耳），接著加入〇1^八？（0.50克，4.25亳莫耳）。混合物於室溫於氮下攪摔12小時。以二氯甲燒稀釋，以水及鹽水洗務，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物於石夕膠以50%己烷於乙酸乙酯藉層析術純化獲得0.48克所需產物（53%)。MS(ES+):603.3卜（M+H)+。1HNMR(CDCl3):δ8·54(s， 1Η)，8.18(t，1Η)，7·78(ηι，2Η)，7.50，4.56(s，2Η)，3.84(bs，2Η)， 0.82(sd, 9H)5 0.00(s，6H) 〇部分E : Ν-[4-(2·[羥基甲基]-1H-咪唑小基）-2-氟苯基]-1-(3· 胺基-1,2-苯并異嘮唑-5-基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺之製備乙醯基羥肟酸（0.1 8克，1.80毫莫耳）溶解於5毫升DMF。加入碳酸鉀（0·44克，3.20亳莫耳），接著加入數滴水。混合物於室溫於氮下攪拌30分鐘，加入得自部分D之產物（0.48克，0·80毫莫耳）之溶液。所得混合物於室溫於氮下攪拌12 小時。加水至反應混合物。生成之沈澱經過濾及脫水。 MS(ES+): 616.3，（Μ+Η)+。前述固體溶解於20亳升thF。加入四丁基氟化銨（1.66毫升1 Μ溶液）’混合物於室溫於氮下攪拌1小時。去除THF。 -31 - 200303309 殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。有機溶液以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮獲得〇·36克淺黃色固體（90%)。此固體約為95%純質，未經進一步純化即用於次一步驟。小量藉反相HPLC(C18反相管柱，以水/乙腈梯度帶有〇.〇5%TFA洗提）純化獲得所需產物呈TFA鹽。MS(ES+) : 502.2，（M+H)+ 。4 NMR(DMSO-d6) : δ 10.86(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(m，2H)， 7.70(m，4H)，7.58(d，1H)，7.50(d，1H)，6.62(bs，1H)，4.68(s，2H)。

實施例4 N-[4-(2-[胺基甲基]-1H-咪峻·1·基）-2-氟苯基]-1-(3-胺基 -1，2-苯并異#咬」5-基）-3•(三氟甲基）_ΐΗ-ρ比峻-5-複胺，武 (三氟乙酸）鹽

得自實施例3之Ν-[4·(2-[幾基甲基]·m_咪唑小基）_2_氟苯基]-1-(3-胺基-1,2-苯并異噚唑_5_基）小（三氟甲基）·1Η_吡唑 -5-羧醯胺（0.21克，0.42毫莫耳）溶解於2〇毫升二氯甲燒。加 .· 入三漠化磷（0遍升，L76毫莫耳）。混合物於室溫於氮下；攪拌12小時。以水淬熄及以氯仿萃取。有機溶液以水及鹽水洗蘇，以硫酸巍脫水及濃縮獲得〇18克所需溴化物。 MS(ES+) : 567.3，（M+H)+。 -32- 200303309

(29) 溴化物溶解於5毫升DMF及加入NaN3(62.0毫克’ 1.26毫升）。混合物於50°C於氮下加熱2小時。反應混合物經冷卻及加水。以乙酸乙g旨萃取。有機落液以鹽水洗務’以硫酸鐵脫水及濃縮獲得0.08克所需疊氮化物呈無色油。MS(ES+) ·· 529.4，（M+H)+ 〇前述油與氯化錫（240毫克）於10毫升甲醇共同回流1小時。經冷卻，飽和淬熄，經希莱特過濾及以乙酸乙酯洗滌。濾液經濃縮及藉反相HPLC(C18反相管柱，以水/乙腈梯度含0.05%TFA洗提）純化，獲得所需產物呈TFA鹽。MS(ES+) ：501.4^ (M+H)+ 〇 !H NMR (DMSO-d6) ： δ 10.80(s5 1H)5 8.3 8(bs5 2H)，8.05(s，1H)，7.76(t，1H)，7·68_7·50(ιη，5H)，7.32(d，1H)，7.16(s， 1H)，4.10(s，2H) 〇實施例5 N-[4-(2-二甲基胺基甲基]-1H-咪唑-1-基）-2-氟苯基W-C3· 脒基-4-羥基苯基）_3-(三氟甲基）-iH-吡唑-5-羧醯胺

OH NH 部分A : 2-二甲基胺基甲基咪唑之製備於2-咪唑羧醛（50克，〇·52莫耳）於甲醇（400毫升）之内於室溫加入二甲基胺溶液（40〇/〇水溶液，400毫升）懸浮液。混合 -33- 200303309

體硼氫化鈉 (30) 物於室溫於氮下攪拌2小時。小心逐份加入固 (50克，1.32莫耳）同時以冰浴冷卻。添加完成後’反應加熱至56Ό歷3小時，讓其冷卻至室溫。反應以鹽水淬媳’ 以二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物以鹽水洗務’脫水（硫酸鎂），過濾及真空濃縮獲得所需產物（43·8克）呈樣狀固體，67%產率：4 NMR (CDC13): δ 6.98(s，2H); 3.62(s，2H); 2.30(s， 6H)。部分B : 2-氟-4-[(2-二甲基胺基甲基）_咪唑-1·基l·苯胺之製備於配備有回流冷凝器及内部溫度探頭之500毫升RBF内加入2-氟-4-碘苯胺（9.8克，0.0415莫耳），碳酸鉀（11·5克，0.083 莫耳，2當量），碘化銅（1)1(1.58克，0.0083莫耳，0.2當量），2-二甲基胺基甲基咪唑（7.8克，0.023莫耳，1.5當量）及 DMSO(300毫升）。反應内容物加熱至i2〇°C隔夜。冷卻至室溫後，反應分溶於鹽水（1升）及乙酸乙酯（2x500毫升）。水層以額外量氯仿（500毫升）萃取且維持分離。有機萃取物以鹽水洗滌，脫水（硫酸鍰），過濾及濃縮。粗產物黑色油（37 克’帶有DMSO)於矽膠藉層析術純化[首先使用氯仿，然後氯仿（1升含8滴濃氨），然後5%甲醇於氯仿（1升含8滴濃氨），最終5%甲醇於氯仿（5升含4〇滴濃氨）洗提]。分離產物（5.6 克）呈黃褐色蠟狀固體，58〇/〇產率。iH NMR (CDC13) δ 7 32(dd， 1Η)，7.09-7.01(m，2H); 6.81(t，lH); 3.92(brs，2H); 3.36(s，2H) ;2.25(s，6H)。部分C : l-(3，-氰基-4，_氟苯基三氟甲基_N-[2_氟-4-[(2，_ -34- (31)·200303309 蚕明說请績貪: 二甲基胺基甲基）咪峻-1 -基]本基]-1 Η- p比π坐-5 ·幾酸胺之製備得自實施例A之酸（38.31克，0.128莫耳）於1升二氯甲嫁之懸浮液添加至草酸氯（32.5克’ 0.256莫耳）及dmf(〇 5毫升）

。混合物於室溫揽摔1小時然後回流1小時。蒸發去除溶液中之溶劑及過量反應物，獲得醯氯呈黃色固體。固體溶解於1升一鼠甲燒及以冰洛冷卻。於其中加入2 -氟-4 - [(2 -二甲基胺基甲基）-咪咬-1-基]-苯（30克’ 0.128莫耳）及二甲基胺基吡啶（31.3克，0.256莫耳）。溶液於周圍溫度攪拌隔夜。溶液以水（3x200亳升），鹽水（200毫升）洗滌，脫水（硫酸鈉）及濃縮。管柱層析術（石夕膠，0-5%甲醇/二氯甲烷）獲得56.;ι克 (85%產率）所需產物。1H NMR (CDC13) δ 8.27(t，1H)，8.17(br， 1H), 7.86-7.79(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.20(s，1H)， 7·10-7·08(γπ5 2H)，3.37(s，2H), 2.26(s，6H)。MS 561.2 (M+H)+。

部分D ·· l-(3，-胺基苯并異嘮唑-5，-基）-3-三氟甲基-N-[2-氟-4-[(2’-二甲基胺基甲基）咪唑-丨_基]苯基]·1Η-吡唑-5_羧醯胺之製備於帶有機械攪拌器之2升燒瓶内加入第三丁氧化鉀（19.5 克’0· 157莫耳），乙醯基羥基肟酸（11.77克，0.157莫耳）及500 毫升DMF。混合物快速製成稠厚白色沈澱。40分鐘後，部分C產物（26.93克，0.052莫耳）全部一次呈固體加入。混合物轉為褐色，變成極為流動性。於室溫持續攪拌隔夜。混合物倒入含500毫升水性氯化銨及500毫升乙酸乙酯之分液漏斗。振搖後，下沈水相快速分離。水相洩放出，有機 •35- 200303309 (32) 發确巍明績買♦ 相再度以500毫升水洗；條。於介面形成的固體經過滤出’ 重8克。過濾及蒸發至1〇〇毫升後，又沈澱出5.5克固體。第一水性洗液再度以500毫升乙酸乙酯萃取。萃取物以400毫升水洗滌然後蒸發至75毫升。又收集6克固體。第二水性洗液再度以500毫升乙酸乙酯萃取。萃取物以400毫升水洗滌，然後蒸發成75毫升。又收集2克固體。各整份合併獲得 23·6克（86% 產率）所需產物。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10(d， 1H)，7·73·7·68(ηι，4H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，7.46(d，1H)，7.00(d， lH)，6.59(s，2H)，3.34(s，2H)，2.13(s，6H)。MS(ES+): 529.2 (M+H)+。部分E : N-[4-(2-二甲基胺基甲基）·1Η-咪唑·1_基]-2-氟苯基]-1-(3-脉基-4_控基苯基）-3-(三氣甲基比咬-5-幾酸胺之製備部分D產物（57毫克）於35 psi使用10% Pd/C(5毫克）及甲醇 (20毫升）氫化30分鐘。混合物經希萊特過滤，濃縮及脫水獲得 33·5毫克所需產物。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.94(t，1H)， 7.81(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.34(d，3H)，7.06(s，1H)， 6.75(d，1H)，3.45(s，2H)，2.20(s，6H)。MS(ES+)531.1(M+H)+ 〇利用性本發明化合物為Xa因子抑制劑，可用作為治療或預防哺乳類之血栓栓塞病症（換言之，χα因子相關病症）做為抗凝血劑。概略言之，血栓栓塞病症為由血凝塊引起的循環疾病（涉及纖維蛋白形成、血小板活化及/或血小板凝集之疾病）。「血栓栓塞病症」一詞用於此處包括動脈性心血管血栓栓塞病症、靜脈性心血管血栓栓塞病症、以及心臟房室 -36- (33) 200303309 戀_雜_ I血栓拴塞頰症。「血栓栓塞病症」用於此處也包括特定、、、、'自仁非限於不穩定性心絞痛、急性冠狀動脈症候群、原發性心Μ播皆 _ 梗基、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、一過

性J&L '生發 P F 甲風、動脈粥狀硬化、末梢梗阻性動脈病靜脈血拴、深部靜脈血栓、血栓靜脈炎、動脈血拴、冠狀動脈血拴、腦動脈血栓、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞以及由於下列因素造成的血栓形成：（a)修補術瓣膜或其它植骨豆’（b)田置導管，⑷血管支架，⑷心肺繞道手術、⑷血液透析、或（f)其它手術而手術中血液暴露於促成血栓形成之人表面 /主思血栓形成包括梗阻（例如繞道手術後）及再度梗阻（例如經皮穿管腔冠狀動脈成形術期間或手術後）。血检检塞病症可能由於下列情況造成，該等情況包括但雜限於動脈粥狀硬化、手術或手術併發症、長時間不活動、動脈纖維顫動、先天性血栓形成體質、癌症、糖尿病、藥物或荷爾蒙影響以及妊娠併發症。本發明化合物之抗凝血效果相信係來自於抑制Xa因子或凝血酶。本發明化合物做為Xa因子之效果係使用經純化之人類 Xa因子及合成酶基質測定。產色酶基質s2222(待亞法瑪/ 克摩吉尼斯（Diapharma/Chromogenix)，俄亥俄州西徹司特）之Xa因子水解速率係於無以及有本發明化合物存在下測量。酶基質水解導致pNA的釋放，pNA的釋放係經由測量於405奈米吸光率的提高而以分光光譜術監測。於抑制劑存在下’於405奈米之吸光率的降低表示酶抑制作用。檢定分析結果係以抑制常數Ki表示。 (34) 200303309

Xa因子之測定係於0.10 M磷酸鈉緩衝液pH 7·5其中含有 0·20 IV[氯化鈉及0.5% PEG 8000進行。酶基質水解之麥可常數Km係於25°C使用凌威福及伯克（Lineweaver and Burk)之方法測定。Ki值係經由0.2-0.5 nM人類Xa因子（酶研究公司，印第安那州，南班德）與酶基質（0.20 mM-1 mM)於抑制劑存在下反應。讓反應進行30分鐘，以25-30分鐘之時間框測量速度（吸光率變化相對於時間）。使用如下關係式計算仏值

(v〇-vs)/vs=I/(Ki(l+S/Km)) 此處： V。為於無抑制劑存在下之控制速度； vs為於抑制劑存在下之速度； I為抑制劑濃度；

Ki為酶：抑制劑複合物之解離常數； S為酶基質濃度；

Km為麥可常數。 Μ述檢定分析試驗之化合物若具有mo _則視為^ 活性。較佳本發明化合物具有κ…M。更佳本發明心物具有Κ0.1μΜ。又更佳本發明化合物具有又更佳本發明化合物具有ΚΘ0.001 μΜ。使用前述方法，; :夕種本發明化合物具有K<1G μΜ，因此證實本發明化1 物可用作為有效&抑制劑。 :發明化合物之抗血栓效果可於兔動-靜脈分流血栓;i 式^證。此種描；士士 ’使用體重2-3千克兔，以希拉： 200303309

(xylazine)(10毫克/千克肌肉注射）及孰它命（ketamine)(50亳克 /千克肌肉注射）之混合物麻醉。填充食鹽水之動靜脈分流裝置連接於股動脈套管與股靜脈套管間。動靜脈分流裝置係由一片6厘米泰耿（tyg〇n)管子其中含有一段絲線組成。讓來自股動脈的血液經由動靜脈分流流入股靜脈。流動中的血液暴露於絲線將謗發形成相當量的栓子。40分鐘後，將分流的連接切斷，稱重覆蓋有栓子的絲線。於動靜脈分流開啟之前投予試驗藥劑或媒劑（靜脈、腹内、皮下注射或口服投藥）。對各處理組測定栓子形成抑制百分比。藉線性回歸估計ID5G值（產生50%栓子形成之劑量）。本發明化合物也可用作為絲胺酸蛋白酶抑制劑，特別值得注意者為人類凝血酶、Vila因子、ixa因子、xia因子、尿激酶、血漿激素釋放酶及纖維蛋白溶解酶等之抑制劑。由於本發明化合物具有抑制作用，因而適用於預防或治療由前述類別酶催化之生理反應、血液凝固及發炎。特別，本發明化合物可用作為由於凝血酶活性升高引發之疾病 (例如心肌梗塞）治療用藥，以及用作為抗凝血劑用於將血液加工成為血漿供診斷以及其它商業用途。若干本發明化合物由於於純化系統中可抑制凝血酶裂解小分子酶基質，因此顯示可直接用作為絲胺酸蛋白崎凝血酶抑制劑。試管試驗抑制常數係由Kettner等人，生物化學期刊265, 18289·18297(1990)(以引用方式併入此處）所述方法測定。此等檢定分析中，產色酶基質S2238(海雷納（Hele叫貫驗室’德州伯蒙特）經過凝血酶媒介之水解係以分光光 -39- 200303309 殺齊够雜濟激錄辨絲为齡無換激:激發明說明續頁果導致吸光 (36) 譜術監視。添加抑制劑至檢定分析混合物，結率降低，指示蛋白酶抑制。人類凝血酶（酶研究實驗室公司，印第安那州南班德）於0.10 Μ磷酸鈉緩衝液，pH 7.5， 0.20 Μ氯化鈉及0.5% PEG 6000之濃度為0.2 nM，人類凝血酶與0.20至0.02 mM濃度範圍之各種酶基質共同培養。培養25 至30分鐘後，經由監視於405奈米吸光率的增加（由於酶基質水解緣故）檢定凝血酶濃度。抑制常數係使用凌威福及伯克標準方法衍生自反應速度呈酶基質濃度之函數變化之往復作圖。使用前述方法，評估若干本發明化合物，發現具有&小於10 μηι，因而證實本發明化合物可用作為有效凝血酶抑制劑。本發明化合物可單獨投藥或組合一或多種其它治療劑投藥。包括其它抗凝血劑或凝血抑制劑、抗血小板或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑或血栓溶解或纖維蛋白溶解劑。化合物係以治療有效量投予哺乳類。「治療有效量」一詞表示本發明化合物當單獨或組合其它治療劑投予哺乳類之用量可有效預防或改善血栓栓塞病情或疾病的進行。「組合投藥」或「組合治療」表示本發明化合物以及一或多種其它治療劑同時投予接受治療之哺乳類。組合投藥時，個別組成分可同時投藥或於不同時間點以任一種順序循序投藥。如此各個組成分可分開投予，但時間上有充分接近因而可提供期望的治療效果。其它可組合本發明化合物使用之抗凝血劑（或凝血抑制劑）包括殺鼠靈及肝素（未經分選肝素或市售低分子量肝素）、合成戊醣、直接作用 -40- (37) 200303309 其它Xa因子凝血酶抑制劑包括水蛭素以及亞加徹貝以及抑制劑，例如前文於發明背景中列舉之公開文獻所述Xa 因子抑制劑。

抗血小板劑（或血小板抑制劑）一詞用於此處表示經由抑制血小板的凝集、黏著或分泌顆粒而抑制血小板功能之藥劑。抗血小板劑包栝但非限於各種已知之非類固醇抗發炎藥（NSAIDS)例如阿斯匹靈、伊布普芬、納波森、蘇林代、p5l嗓美沙辛、美茆納麥、卓西肯、迪 < 萍奈、撒芬皮扭宗、皮洛希肯及其醫藥可接受性鹽或前驅藥。NSAIDS中以阿斯匹靈（乙醯基水楊酸或ASA)及皮洛希同為佳。其匕適當血小板抑制劑包栝IIb/IIIa拮抗劑（例如提洛斐班、艾堤斐貝泰、及亞喜希媚）、血栓烷-A2-接受器拮抗劑（例如伊菲徹班（ifetroban)、血栓燒合成酶抑制劑、PDE-III抑制劑（例如戴皮達墨（dipyridamole))及其醫藥可接受性鹽或前驅藥。

抗血小板劑（或血小板抑制劑）一詞用於此處也意圖包括ADP(腺嘗二磷酸）接受器拮抗劑，較佳為嘌呤激性接受器P2Yi及P2Yi2(以PAi2為更佳）拮抗劑。較佳P2Yn接受器拮抗劑包括堤可皮定及可皮朵貴，包括其醫藥可接受性鹽或前驅藥。以可皮朵貴為更佳藥劑。堤可皮定及可皮朵貴由於已知對胃腸道的作用溫和故也屬較佳化合物。凝血酶抑制劑（或抗/邊血酶劑）一詞用於此處表示絲胺酸蛋白酶凝血酶抑制劑。經由抑制凝血酶，各種凝血酶媒介的過程例如凝血酶媒介血小板活化（換言之，例如血小 -41 - 200303309 (38) 賴廳獄：私，r:: 、· 板叛：集及/或胞$素原活化劑抑制劑_ 1及/或血清素之顆粒分泌）及/或纖維蛋白之形成受干擾。多種凝血酶抑制劑為熟諳技藝人士已知，此等抑制劑意圖組合本發明化合物使用。此等抑制劑包括但非限於硼精胺酸衍生物、硼胜肽類、肝素類、水蛭素、亞加徹班（argatr〇ban)及美拉佳辰包括其醫藥可接受性鹽或前驅藥。硼精胺酸衍生物及硼胜肽類包括二羥侧酸之N_乙醯基衍生物及胜肽衍生物，例如絲胺酸、瓜胺酸、精胺酸、高精胺酸及對應異硫尿鑌類似物之 C_端α-胺基二羥硼酸衍生物。水蛭素一詞用於此處包括水虫至素之適當衍生物或類似物於此處稱作為水蛭素類似物 (喜盧羅格（hirulogs))，例如二硫酸根水蛭素。血栓/春解或纖維蛋白溶解劑（或thro^oiytics或 fibrinolytics)等詞用於此處表示可溶解血塊（血栓）之藥劑。此等藥劑包括組織胞質素原活化劑（天然或重組）及其改性形式、抗鏈肽酶（anistreplase)、尿激酶、鏈激酶、泰奈泰曰酉# (tenpcteplase)(TNK) ’ 雷諾泰普酶（ian〇tepiase)(npA)、Vila 因子抑制劑、PAU抑制劑（換言之，組織胞質素原活化劑抑制劑去活化劑）、α2-抗纖維蛋白溶解酶抑制劑以及茴香醯化胞質素原鏈激酶活化劑複合物，包括其醫藥可接受性鹽或可驅藥。抗鏈肽酶一詞用於此處表示茴香化胞質素原鍵激酶活化劑複合物，例如述於ΕΡ 028,489，其揭示以引用万式併入此處。尿激酶一詞用於此處意圖表示雙鏈及單鍵尿激陶：’後者於此處也稱做尿激酶原。組合本化合物使用之適當抗心律不整劑例如包括：第工 -42- 200303309 (39) 鮝明說破蟥頁i 類藥劑（例如波帕菲諾（propafenone));第II類藥劑（例如卡瓦迪歐（carvadiol)及波拉諾洛（propranolol);第III類藥劑（例如索它洛（sotalol)、多菲堤賴（dofetilide)、亞米達隆（amiodarone) 、亞吉米賴（azimilide)及伊布堤賴（ibutilide);第IV類藥劑 (例如迪堤阿貞（ditiazem)及維拉帕迷（verapamil)) ; K+通道開啟劑如IAeh抑制劑以及IKur抑制劑（例如WO 01/40231揭示之化合物）。

與本發明化合物組合使用之適當抗高血壓劑例如包括 :α腎上腺激性阻斷劑；/3腎上腺激性阻斷劑；鈣通道阻斷劑（例如迪爾堤貞（diltiazem)、維拉帕迷、尼菲迪平 (nifedipine)、安洛迪平（amlodipine)及麥卑拉迪（mybefradil)) ;利尿劑（例如克洛賽載（chlorothiazide)、海卓克洛赛載

(hydrochlorothiazide)、芙恩賽載（flumethiazide)、海卓芙恩赛載（hydroflumethiazide)、班卓芙恩賽載（bendroflumethiazide)、甲基克洛賽載（methylchlorothiazide)、崔克洛賽載 (trichloromthiazide)、波利賽載（polythiazide)、班茲赛載 (benzthiazide)、利尿酸（ethacrynic acid)崔克納芬（tricrynafen) 、克薩里冬（chlorthalidone)、來適泄（furosqmide)、牧梭里曼 (musolimine)、布美它尼（bumetanide)、崔安吹寧（triamtrenene) 、阿米洛賴（amiloride)、安體舒通（spironolactone));腎素抑制劑；A C E抑制劑（例如卡拓利（c a p t 〇 p r i 1)、佐菲諾利 (zofenopril)、佛希諾利（fosinopril)、艾納拉利（enalapril)、喜拉語利（ceranopril)、希拉佐利（cilazopril)、德拉利（delapril) 、潘拓利（pentopril)、奎納利（quinapril)、拉米利（ramipril)、 -43 - 200303309 (40) 發明截;明績買里希諾利（lisinopril) ; AT-1接受器拮抗劑（例如洛薩坦 (losartan)、爾貝薩坦（irbesartan)、法薩坦（valsartan) ; ET接受器拮抗劑（例如希泰散坦（sitaxsentan)、特散坦（atrsentan)以及美國專利第5,612,359及6,043,265號）揭示之化合物）；ET/AII 雙重拮抗劑（例如WO 00/01389揭示之化合物）；中性胜肽内切酶（NEP)抑制劑；血管胜肽酶抑制劑（NEP-ACE雙重抑制劑）（例如歐瑪崔賴（omapatrilat)、吉瑪崔賴（gemopatrilat)及硝酸鹽類）。組合本發明化合物使用之適當鈣通道阻斷劑（L型或T型）例如包括迪爾堤貞、維拉帕迷、尼菲迪平、安洛迪平及麥卑拉迪。組合本發明化合物使用之適當強心糖铝例如包括洋地黃及毒毛旋花子誓。組合本發明化合物使用之適當利尿劑例如包括··克洛賽載、海卓克洛赛載、芙恩賽載、海卓芙恩賽載·、班卓芙恩賽載、甲基克洛赛載、崔克洛赛載、波利賽載、班茲賽載、利尿酸崔克納芬、克薩里冬、來適泄、牧梭里曼、布美它尼、崔安吹寧、阿米洛賴及安體舒通。組合本發明化合物使用之適當礦物皮質固醇接受器拮抗劑例如包括安體舒通及艾里利農（eplirinone)。組合本發明化合物使用之適當磷酸二酯酶抑制劑例如包括·· PDE III抑制劑（例如希洛它佐（cilostazol));及PDE V 抑制劑（例如希德納菲（sildenafil))。 -44 - 200303309

降低劑及脂 (41) 組合本發明化合物使用之適當膽固醇/脂質質濃度治療劑例如包括：HMG-CoA還原酶抑制劑（例如普維達、;丁（pravastatin)、洛維達汀（lovastatin)、亞托維達、;丁 (atorvastatin)、幸維達汀（simvastatin)、芙維達汁（Huvastatin) 、NK-104(亦名伊它維達汁（itavastatin)或尼維達；丁（nisvastatin) 或尼巴達汀（nisbastatin))以及ZD-4522(又名羅蘇維達汀 (rosuvastatin)或亞它維達丨丁（atavastatin)或維薩達汀 (visastatin));角鯊烯合成酶抑制劑；費伯瑞資（Hbrates);膽酸螯合劑（例如奎斯重（questran)) ; ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂肪氧合酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；及膽固醇酯移轉蛋白質抑制劑（例如CP-529414)。組合本發明化合物使用之適當抗糖尿病劑例如包括：雙脈類（例如美佛明（metformin));葡萄糖菩酶抑制劑（例如亞卡玻斯（acarbose));胰島素類（包括胰島素分泌類似物或胰島素敏化劑）；美里堤奈（m e g 1 i t i n i d e s )(例如瑞帕里奈 (repaglinide));績醯基脲類（例如葛美皮賴（glimepiride)、格布賴（glyburide)、及葛皮載（glipizide));雙胍/格布賴組合 (例如古柯凡斯（glucovance)、魂峻淀二酮類（例如車葛塔宗 (troglitazone)、羅希葛塔宗（rosiglitazone)及皮葛塔宗 (pioglitazone))、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑、PPARa/γ 雙重促效劑、SGLT2抑制劑、脂防酸結合蛋白質（aP2)抑制劑例如WO00/59506揭示之化合物；仿升糖激素胜肽-l(GLP-l) ，以及二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。與本發明化合物組合使用之適當抗鬱劑例如包括内發 -45- 200303309

佐冬（nefazodone)及色徹林（sertraline)。組合本發明化合物使用之適當抗炎劑例如包括：普尼松 (prednisone);德沙美沙松（dexamethasone);安布雷爾（enbrel) :蛋白質酪胺酸激酶（PTK)抑制劑；環氧合酶抑制劑（包括 NSAIDs以及COX-1及/或COX-2抑制劑）；阿斯匹靈；㈣嗓美沙辛；伊布普芬；皮歐希肯（prioxicam);納波森；希雷柯系（celecoxib);及 /或羅菲柯系（rofecoxib)。組合本發明化合物使用之適當抗鬆骨病劑例如包括亞蘭卓奈（alendronate)及拉洛希芬（raloxifene)。組合本發明化合物使用之適當激素補充治療例如包括雌激素（例如共軛雌激素）及雌二醇。組合本發明化合物使用之適當抗凝血劑例如包括肝素類（例如未經分選及低分子量肝素類如恩薩帕靈 (enoxaparin)及達特帕靈（dalteparin)。組合本發明化合物使用之適當抗肥胖劑例如包括歐利斯大（orlistat)及aP2抑制劑（例如揭示於WO 00/59506)。組合本發明化合物使用之適當抗焦慮劑例如包括戴哲盼（diazepam)、洛拉哲盼（lorazepam)、罷斯皮隆（buspirone)及海卓席津（hydroxyzine)巴姆酸鹽。組合本發明化合物使用之適當抗增生劑例如包括環孢靈 A(cyclosporin A)、紫杉酴（paclitaxel)、阿黴素（adriamycin) ;艾皮夕隆（epithilones)、西舶丁（cisplatin)、及卡銘汀 (carboplatin) 〇組合本發明化合物使用之適當抗潰瘍及胃食道逆流疾 -46- 200303309 (43) f爾明彻病用藥劑例如包括法摩堤定（famotidine)、拉尼堤定 (ranitidine)及歐美拉佐（omeprazole) 〇本發明化合物（亦即第一治療劑）組合至少另一種治療劑（亦即第二治療劑投藥），較佳獲得超過單獨化合物及藥劑功效優勢，同時允許使用個別較低劑量（換言之，協同增效性組合）。較低劑量副作用可能較低，因而提高安全邊際。較佳治療劑中之至少一種係以低於治療劑量投藥。又更佳全部治療劑皆以低於治療劑量投藥。低於治療劑量意圖表示治療劑本身對治療的病情或疾病無法產生期望的治療效果。協同增效性組合意圖表示觀察得之組合效果係大於單獨投予個別藥劑觀察得之效果總和。本發明化合物也可用作為標準化合物或參考化合物，例如作為涉及Xa因子抑制作用之試驗或檢定分析之品質標準或對照。此種化合物可以商用套件組形式提供例如用於涉及Xa因子之製藥研究。例如本發明化合物可用於比較其本身活性與一種未知活性化合物之檢定分析作為參考化合物。如此確保實驗者適當進行檢定分析且提供比較基準，特別若試驗化合物為參考化合物之衍生物時尤為如此。當發展新檢定分析或新方案時，本發明化合物可用於試驗其功效。本發明化合物可用於涉及Xa因子之診斷檢定分析。例如未知試驗是否存在有Xa因子可經由添加產色酶基質S2222 至一系列溶液測定，該溶液含有試樣以及視情況需要含有本發明化合物之一。若於含試樣溶液但不存在有本發明化 -47- 200303309 (44) 發明說明績寅合物之該溶液觀察得產生pNA，則獲得結論為存在有Xa因子。本發明化合物也涵蓋製造物件。用於此處，製造物件意圖包括但非限於套件組及包裝。本發明之製造物件包含： (a)—第一容器；（b)—種醫藥組成物置於第一容器，其中該組成物包含：一第一治療劑包含：一種本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式；以及（c)一包裝仿單，其敘述該醫藥組成物可用於治療血栓栓塞病症（定義如前）。另一具體實施例中，包裝仿單敘述醫藥組成物可組合（定義如前）第二治療劑用於治療血栓栓塞病症。製造物件進一步包含：（d)—第二容器；其中組成分（a)及（b)係置於第一容器，以及組成分（c)係置於第二容器内部或外部。位於第一及第二容器内部表示個別容器盛裝該物項於其邊界範圍以内。第一容器為用以盛裝醫藥組成物之容器。此種容器可用於製造、儲存、出貨及/或個別/散裝銷售。第一容器意圖涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管子（例如乳膏製劑）、或任何其它用於製造、盛裝、儲存或分銷醫藥產物之容器。第二容器係用於盛裝第一容器且視情況需要盛裝包裝仿單。第二容器例如包括但非限於盒（例如厚紙板盒或塑膠盒）、板條箱、紙箱、袋（例如紙袋或塑膠袋）、藥袋、及藥包。包裝仿單可透過膠帶、黏膠、釘書針或其它附著方法附著於第一容器外側，或包裝仿單可不含任何附著於第一容器之物理裝置而置於第二容器内部。另外，包裝仿單 -48- 200303309 (45) 係位於第二容器外側。當位於第二容器外側時，較佳包裝仿單係經由膠帶、黏膠、釘書針或其它附著方法實體附著。因而包裝仿單可未實體附著而毗鄰或接觸第二容器外側。包裝仿單為標示、標籤、記號等，其陳述有關置於第一容器内部之醫藥組成物之資訊。陳述之資訊通常係由主管製造物件欲出售區域之機關（例如美國食品藥物管理局）規定。較佳包裝仿單特別引述醫藥組成物經核准的適應症。包裝仿單可使用容易讀取其中所含資訊之材質製造。較佳包裝仿單為其上已經形成（例如印刷或施用）所需資訊之可印刷材料（例如紙張、塑膠、硬紙板、金屬箔、背膠紙或塑膠等）。劑量及調配本發明化合物可以錠劑、膠囊劑（其個別包括持續釋放或定時釋放調配物）、丸劑、散劑、粒劑、驰劑、gT劑、懸浮液劑、糖漿劑及乳液劑等口服劑型投藥。本發明化合物也可以靜脈（大劑量投藥或輸注投藥）、腹内皮下或肌肉形式投藥，全部皆使用製藥業界人士眾所周知的劑型。可單獨投藥，但通常係與醫藥載劑投藥，該醫藥載劑係基於選用的投藥途徑以及標準製藥規範選擇。本發明化合物之劑量當然係依據已知因素決定，該等因素例如特定藥劑之藥力學特性及其投藥模式之投藥途徑；接受者的種屬、年齡、性別、健康情況、醫療情況及體重；症狀性質及程度；同時接受治療種類；治療頻率； •49- 200303309 (46) 發_麵嫌投藥途徑；病人肝腎功能以及期望的效果。醫師或獸醫師可決定且處方預防、對抗或停止血栓栓塞病症進行需要的有效藥物用量。至於一般指南，各活性成分用於指示效果時，每日口服劑量為約〇。〇〇1至1000毫克/千克體重，較佳為每日約0.01至 100毫克/千克體重，最佳為約1.0至20毫克/千克/曰。於恆定速率輸注期間，最佳劑量為約1至約10毫克/千克/分鐘。本發明化合物可以每日單劑投藥，或每日總劑量可平分每日二、三或四次以分割劑量投藥。本發明化合物可以鼻内劑型透過局部使用適當鼻内媒劑或使用經皮貼片透過經皮途徑投藥。當以經皮輸送形式投藥時，當然投予劑量將為連續而非間歇投藥。化合物典型係混合適當醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑（於此處合稱為醫藥載劑）投藥，醫藥載劑典型漿劑等適當選擇且符合習知製藥規範。例如以錠劑或膠囊劑劑型口服投藥時，活性藥物成分可組合口服無毒醫藥可接受性惰性載劑例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等；用於以液劑形式經口投藥，口服藥物組成分可組合任一種口服無毒醫藥可接受性惰性載劑，例如乙醇、甘油、水等。此外，當若屬期望或若有所需，適當黏結劑、潤滑劑、崩散劑及著色劑可摻混於混合物。適當黏結劑包括澱粉、明膠、天然糖類如葡萄糖及/3 -乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠如阿拉伯膠、西黃 -50- 200303309 (47) 發明說明績頁蓍膠或藻蛋白酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。此種劑型使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鍰、苯甲酸鋼、乙酸鋼、氯化納等。崩散劑包括但非限於澱粉.、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃膠等。本發明化合物也可以微脂粒輸送系統投藥例如小型單層囊、大型單層囊、及多層囊。微脂粒可由多種磷脂質例如膽固醇、硬脂胺及磷脂基膽鹼類製造。

本發明化合物也可偶合適當聚合物例如可鎖定目標之藥物載劑。此等聚合物包括聚乙晞基峨咯淀酮、p比喃聚合物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺酚或經以棕櫊醯基殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，本發明化合物可偶合至一類可用於達成藥物之控制釋放之生物可分解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸共聚物、聚ε -己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮酸類、聚二氫ρ比喃類、聚氰基酸基酯類、以及交聯或親兩性水凝膠之嵌段共聚物。適合投藥用之劑型（醫藥組成物）每個劑量單位含有約1 毫克至約100毫克活性成分。此等醫藥組成物中，活性成分通常以組成物總重為基準係以約0.5-95%重量比數量存在。明膠膠囊劑含有活性成分及粉狀載劑例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似稀釋劑可用於製造壓縮錠劑。錠劑及膠囊劑可製造成持續釋放產物而提供連續釋放藥物經歷數小時時間。壓縮錠劑可包糖衣或包 -51 - 200303309 (48) 餐__賓

V ) illllililiilllllliiliiP 膜衣而遮蓋任何不愉快的氣味，且保護錠劑不接觸外部氣氛，或包腸衣用以於胃腸遒内選擇性崩解。口服投藥用液體劑型含有著色劑及矯味劑來提高病人的接受性。通常，水、適當油、食鹽水、水性右旋糖（葡萄糖），及相關糖溶液及二醇類如丙二醇及聚乙二醇類為腸道外溶液劑之適當載劑。腸道外投藥用之溶液劑較佳含有活性成分之水溶性鹽、適當安定劑以及若有所需含有緩衝劑物質。抗氧化劑如亞硫酸氫鋼、亞硫酸鋼或抗壞血栓皆為適當安定劑，可單獨使用或組合使用。也可使用擰檬酸及其鹽及EDTA鋼。此外，腸道外溶液劑也含有保藏劑例如氯化苄烷鑕、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、及氯丁醇。適當醫藥載劑係述於雷明頓製藥科學第18版默克出版公司賓州伊士頓1990年，製藥業界的標準參考教科書。當本發明化合物組合其它抗凝血劑使用時，例如每日劑量為每千克病人體重約0.1至100毫克式I化合物及約1至7.5 毫克第二抗凝血劑。用於錠劑劑型，本發明化合物通常係以每單位劑量約5至10毫克存在，第二抗凝血劑用量為每單位劑量約1至5毫克。當本發明化合物組合抗血小板劑投藥時作為一般指南，典型每日劑量為相對於每千克病人體重，約0.01至25亳克式I化合物及約50至150毫克抗血小板劑，較佳約0.1至1 毫克式I化合物及約1至3毫克抗血小板劑。當式I化合物組合血栓溶解劑投藥時，典型每日劑量相 -52- 200303309 (49) 發明說明績頁對於每千克病人體重，為約0.1至1毫克式I化合物；以血栓溶解劑為例，當組合式I化合物投藥時，血栓溶解劑尋常單獨投藥劑量可降低約70-80%。當兩種或兩種以上前述第二治療劑組合式I化合物投藥時，通常個別成分之典型劑量及典型劑型相對於單獨投藥時藥劑之尋常劑量可減低，原因在於組合投藥時治療劑具有加成效果或協同增效效果。特別當呈單一單位劑量投藥時，合併活性成分間可能存在有化學交互作用。因此理由故，當式I化合物與第二治療劑組合成為單一劑量單位時，其調配方式雖然活性成分係組成單位劑型，但可將活性成分間之實體接觸減至最低 (換言之，降低）。例如活性成分可包腸衣。經由將其中一種活性成分包腸衣，不僅可讓組合活性成分間之接觸減至最低，同時也可控制此等成分之一於胃腸道之釋放，讓此等成分之一不會於胃釋放，反而於腸釋放。活性成分也可以下述材料包衣，該材料執行於胃腸道全體之持續釋放，同時也用來讓組合活性成分間之實體接觸減至最低。此外，持續釋放成分可額外包腸衣，因而讓成分之釋放只出現於腸道。又另一種辦法涉及調配組合產物，其中一種組成分包衣持續釋放及/或腸道釋放聚合物，而另一種成分也包衣一種聚合物，例如低黏度級羥丙基甲基纖維素（HPMC) 或其它業界已知之適當材料俾進一步分離活性成分。聚合物包衣係用來形成與其它成分交互作用之額外阻擋層。此等及其它減少本發明之組合產物各成分間接觸之方 -53- 200303309 杳明巍吻績頁 _議_讀貘戀議_!___讎議1_議：係以分開劑 (50) 式，此種產物無論係以單一劑型投藥或各成分型但同時藉相同方式投藥，熟諳技藝人士於研讀本揭示後將顯然易明此等減少接觸方式。鑑於前文教示可做出本發明之多種修改及變化。因此須了解除非於此處特別說明，否則於隨附之申請專利範圍可以其它方式實施本發明。 -54-

Claims

200303309 拾、申請專利範園 1。一種式I化合物：

或其醫藥可搔受性鹽，其中： R為Η或Cu烷基； R1係選自下列組成的組群： Η ； CV6伸晞基烷基； CCOhCu烷基； qOhCw烷基-NRaRa，其中Ra各自分別為Η或Cw 烷基； C(0)CH2CH2CH(NRaRa)C(0)0Ra，其中 Ra各自分別為 Η 或Ci.6 基；經以0-2個R2取代之C(O)-苯基； C(0)0CH20P03H ； C^COOCi^O-Cu 烷基；經以0·2個R2取代之CH2OC(0)-苯基；由碳原子以及1 -2個選自Ο及N之雜原子組成且經 200303309 t請專勒範圍續頁 • ·；以0-2個R2取代之CH2OC(0)CH2-5_6員雜環；以及〇 -〇 >=〇 R3^〇, ，其中星號界定附接點； R2係選自 a、F、Br、I、OH、Cu烷基、C"烷基-OH、 Ci.6烷氧基、以及Cw伸烷基-Oqco-Cu烷基；以及 R3係選自Ci_6烷基以及經以0-2個R2取代之苯基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： _

H、-CH2OH、-CH20C(0)0CH3、-CH20C(0)苯基、-c(o)ch3、 -c(o)ch2nh2、-c(o)ch2ch2ch(nh2)c(o)oh、-C(0)0CH20P03H、 -C(0)0CH20C(0)CH3 及·0((：Η3)=ΟΗ(：(0)(：Η3,其中星號界定附接點。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中·· R為CH3 ;以及 R1 為 Η。 200303309 申讀;專初範圍續頁 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R為Η ;以及 R1 為 Η 〇 5。一種式II化合物：

或其醫藥可接受性鹽，其中： R1係選自下列組成的組群： Η ； CHCO-Cu烷基；烷基-OH ; CHCOO-Cu 烷基； C(0)0CH20P03H ;以及經以0-2個R4取代之C(O)-苯基；以及 R4係選自： CH2NRaRa，其中Ra各自分別為Η或CV6燒基； CH2NRaRa(CH2)2NRaRa，其中 Ra 各自分別為 Η 或 C" 烷基；碳原子及1-2個選自Ο及Ν之雜原子組成且經以0-2 個R2取代之CH2-5-6員雜環。 200303309 讀着_焉_讀:被:Ί ：ιβιιιβιιιι*ιιιιιιιιιιιιιι^ 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係選自··

Nxn〇ch3 η、-c(o)ch2oh、-c(o)och3、-c(o)ch3、及-c(o)och2opo3h，

其中星號界定附接點。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為Η。 8. —種式III化合物：

工工工

或其醫藥可接受性鹽。 9. 一種式IV化合物：

-4- 200303309 •Μ > Λ ^ Λ ^ ^ 申請專利範圍績頁或其醫藥可接受性鹽。 10. —種醫藥組成物，包含：一種醫藥可接受性載劑以及治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽。 11. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8或9項之化合物5其係供治療使用。 12· —種如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8或9項之化合物之用途，其係用於製造血栓栓塞病症治療用藥。