TW200303214A - Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 - Google Patents
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Description
200303214 ⑴ 玖）_說萌 (發明說明應敘明：發明所屬員域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於含環氧酶_2選擇性抑制劑及α -2- δ配位 體，或其醫藥上可接受的鹽的組合。此等組合可用於治療 如發炎及痛的疾病。 先前技術 有二千三百萬以上的美國人有某種形式的關節炎。在各 種形式的關節炎中，骨性關節炎（"ΟΑ”）是最常見的’影響 二千一百萬美國人。〇Α是一種慢性疾病，其特點是關節 軟骨及相鄰骨的退化，可導致疼痛及僵硬。風濕性關節炎 ("RA”）是一種自體免疫疾病，有二百一拾萬美國人受其影 響，對關節滑膜，軟骨及骨有影響。 阿斯匹靈及習用的非類固醇抗炎藥（NSAIDs)如異丁苯 丙酸，二氯胺苯乙酸及甲氧莕丙酸是用以治療與OA及與 R A有關的主要藥物。此等劑藉阻斷環氧酶導致的由花生 四烯酸轉化成細胞膜脂質而抑制前列腺素之釋出。 現已知有二種形式的COX，原構同種型，一般稱作環氧 酶-1 (”COX_l”）及謗導同種型，一般稱作環氧酶_2 ("COX-2”） ，後者之表達於發炎位升高。COX-1扮演生理角色，與胃 腸及腎的保護有關。而另一方面，COX-2扮演病理角色， 據信是發炎條件下的主要同種型。習用的C Ο X抑制劑一般 是COX-1及C0X_2的非選擇性抑制劑，其治療用途因其副 作用而受限制，此等副作用包括危及生命的潰瘍及腎中 毒。而選擇性地抑制COX-2的化合物會產生抗炎效果而無 (2) 200303214 因COX-1受抑制而產生的副作用。 斯布是咖2特異抑制#|，細^由美國食物藥 :二局⑽A")批准用以治療骨性關節炎(〇a)及成人風 :性關郎炎(RA)的病徵及症狀；以及用以治療月經痛伴 生的疼痛。乏地可斯太* 女 〈地J斯布以商品名BEXTRA®上市。在以乏地 可：布所作的臨床研究分析顯示，乏地可斯布有上腸胃道 :王性U癌’穿孔’阻塞及胃腸道出血）特點較習用的 :IDs如異丁苯丙酸，二氣胺苯乙酸及甲氧茶丙酸明顯地 為優。 現亦發現…配位體，包括，巴噴停，普來喝巴林及 -(14基甲基-環己基甲基）_4H_[l2,4]w号二唑·5_酮鹽酸 :，在治療發炎及痛上也有效。特別{，如下所示…· 位體可用於抑制關節的軟骨損傷，是以在治療骨性關 郎炎疾病的潛在進行上也有效1巴噴停已由FDA批准， ^酿0Ν咖之商品名上市，用以治療_，在Μ 上：用以治療神經病性疼痛。普來，巴林及吵胺基甲基 ;衣己基Τ基）·4Η·[1，2,4]崎二峡.5·嗣鹽酸鹽也正分別在作 臨床試驗，用以治療痙攣及痛覺缺失。 發明人等發現，如同本申請所揭示，現尚無人揭示將“ W配位體，或其醫藥上可接受的鹽，與乏地可斯布也 合以治療哺乳動物軟骨損傷’骨性關節炎，發炎及痛。根 據本發明’治療哺乳動物軟骨損傷，骨性關節&，發炎及 痛只需給予需治療的哺乳動物有效量的此種組合，其中此 組合包括㈣配位體及乏地可斯布，或…配位體及 200303214
(3) 另一種COX-2選擇性抑制劑，或其獨立選出的醫藥上可接 受的鹽。 發明内容 本發明提供一種組合，其含COX-2選擇性抑制劑，或其 醫藥上可接受的鹽，及α_2- 5配位體，或其醫藥上可接受 的鹽。
本發明另一具體實施例是一種組合，其含羅非可斯布 (rofecoxib)，或其醫藥上可接受的鹽，及α-2- 5配位體， 或其醫藥上可接受的鹽。 本發明另一具體實施例是一種組合，其含西利可斯布 (celecoxib)，或其醫藥上可接受的鹽，及α-2- (5配位體， 或其醫藥上可接受的鹽。 本發明另一具體實施例是一種組合，其含帕來可斯布 (parecoxib)，或其醫藥上可接受的鹽，及α-2- 6配位體， 或其醫藥上可接受的鹽。 本發明另一具體實施例是一種組合，其含乏地可斯布 (valdecoxib)，或其醫藥上可接受的鹽，及α·2- 5配位體， 或其醫藥上可接受的鹽。 本發明另一具體實施例是醫藥組合物，其含乏地可斯布 及α-2_ 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的組合及醫藥 上可接受的載劑，稀釋劑或賦形劑。 本發明另一具體實施例是治療需此治療的哺乳動物軟 骨損傷的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的含乏地 可斯布及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的組合。 200303214
(4) 本發明另一具體實施例是治療需此治療的哺乳動物發 炎的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的含乏地可斯 布及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的組合。 本發明另一具體實施例是治療需此治療的哺乳動物骨 性關節炎的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的含乏 地可斯布及α·2- (5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的組 合。
本發明另一具體實施例是治療需此治療的哺乳動物風 濕性關節炎的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的含 乏地可斯布及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的 組合。 本發明另一具體實施例是治療需此治療的哺乳動物牛 皮癬關節炎的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的含 乏地可斯布及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的 組合。
本發明另一具體實施例是治療需此治療的哺乳動物疼 痛的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的含乏地可斯 布及α-2- δ配位體，或其醫藥上可接受的鹽，的組合。 實施方式 本發明具體實施例包括： 1。 一種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α_2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其不 為下式化合物 200303214 (5) ho2c nh2 ho2? yH2 h〇2c nh2 H02〒 R1 ·.··——(··" R2 R1 I I R2 nh2
R1 R2 (la) (Ha) (Hla) (IVa> H〇29 NH2 H〇2C NH2 H02c NH2 h02? NH2
(IXa) R2 R1 R2 (XVIa) HOPC \ X2 H〇?C k nh2 h〇2c IS R1 S、、R2 R1 'δ, R1 I (Xllla) (XlVa) (XVa) H0oC NH0 R1 R2 (XVI la) h2n h2n H〇,C 2 N.O'*
H〇2C XVIIIa H,N >
XlXa h2n H〇,C
XXIIIa XXIVa XXIIa 200303214 ⑹
XXVa h2n、' 其中R1及R2各是獨立選自Η，直鏈或支鏈的1-6個碳原 子的烷基，3-6個碳原子的環烷基，苯基及苄基，其 中R1及R2可不同時是氫，但式（XVIIa)化合物例外。 2. 一種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的鹽 ，及α-2- (5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中α -2-6配位體是式I化合物
η2ν—ch2—C—CH2— COA 0 1 (CH2)n 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ri是氫或直鏈或支鏈的 低烷基，η是4至6的整數。 3. 根據具體實施例2之組合，其中α-2- 6配位體是噶巴 喷停（gabapentin)。 4. 一種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及a-2_ d配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α_2_(5配位體是式II化合物 R3 ^2 Π
I
H2N——CH—C—CH2— C〇2H R1 -10- 200303214
⑺ 或其醫藥上可接受的鹽，其中：
Ri是直鏈或支鏈的未經取代的1至6個碳原子的烷 基，未經取代的苯基，或3至6個碳原子的未經取 代的環烷基； R2是氫或甲基；及 I是氫，甲基或羧基。
5. 根據具體實施例4之組合，其中α-2-5配位體是普來噶 巴林（pregabalin)。 6. 根據具體實施例4之組合，其中a-2- d配位體是R-(3)-(胺基甲基）-5-甲基己酸的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽。 7. 根據具體實施例4之組合，其中α-2- 5配位體是名為 3-(1-胺基甲基）-5-甲基庚酸或3_(1_胺基甲基）-5-甲基己 酸的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
8. —種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α-2- 6配位體是下式化合物
或
H0N R
me -11 - 200303214 ⑻
或其醫藥上可接受的鹽，其中： η是0至2的整數， m是0至3的整數， R是磺醯胺， 醯胺， 膦酸， 雜環， 續酸，或 異羥肟酸；
心至R14各是獨立選自氫，1至6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基，未經取代的或經取代的芊基或苯基，其取 代基是選自氫，烷基，烷氧基，羥基，羧基，碳 烷氧基，三氟甲基及硝基； A’是橋環，選自
Rl (cza)。 、> ， (CH2)p (1) -12- 200303214 (9)
其中 4是聯接點； 义1至Z4各是獨立選自氫及甲基； 〇是1至4的整數；及 p是0至2的整數，先決條件是於式1中R不是-S03H，其 中m是2及η是1。 9. 根據具體實施例8之組合，其中α-2- 5配位體是式III 化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中： m是0至2的整數； p是0至3的整數；及 R是磺醯胺， 醯胺， 膦酸， -13 - 200303214
(ίο) 雜環， 續酸，或 異羥肋酸。 10.根據具體實施例8之組合，其中α-2- 5配位體是式III 化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中： m是0至2的整數； p是整數2 ;及
11. 根據具體實施例8之組合，其中α-2· 6配位體是名為 3-(1•胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮的 化合物，或其醫藥上可接受的鹽。 12. 根據具體實施例8之組合，其中α-2- 5配位體是名為 3-(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η_[1，2,4]呤二唑_5_酮鹽 酸鹽的化合物。 13. 根據具體實施例8之組合，其中α-2-5配位體是名為 3-(1-胺基甲基-環庚基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮的 -14- 200303214
(11) 化合物，或其醫藥上可接受的鹽。 14.根據具體實施例8之組合，其中α-2- (5配位體是名為 3-(1-胺基甲基-環庚基甲基）·4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮鹽 酸鹽的化合物。 15. 根據具體實施例8之組合，其中α-2- 配位體是名為 C-[1-(1H·四唑·5-基甲基）-環庚基]-甲基胺的化合物，或 其醫藥上可接受的鹽。
16. 根據具體實施例8之組合，其中α-2- (5配位體是名為 C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）·環庚基]-甲基胺的化合物。 17. 根據具體實施例8之組合，其中α-2- 5配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或ΙΙΙΗ的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，其中R是磺醯胺，選自-NHS02R15或_S02NHR15 ，其中R15是直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
18·根據具體實施例8之組合，其中α-2-(5配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或ΙΙΙΗ的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，名為Ν-[2·(1-胺基甲基-環己基）-乙基]-甲烷磺醯 胺，或其醫藥上可接受的鹽。 19. 根據具體實施例8之組合，其中α-2-6配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或ΙΙΙΗ的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，其中R是膦酸，-Ρ03Η2。 20. 根據具體實施例8之組合，其中α-2-(5配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或ΙΙΙΗ的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，且是選自（1-胺基甲基-環己基甲基）-膦酸及（2-胺基甲基-4-甲基-戊基）-膦酸，或其醫藥上可接受的 -15- 200303214 (12) 鹽。 21.
根據具體實施例8之組合，其中α-2- ά配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或IIIH的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，其中R是雜環，選自
22. 根據具體實施例8之組合，其中α-2- 5配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或ΙΙΙΗ的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，且是選自C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）環己基]-甲基 胺及4-甲基-2_(1H_四唑-5-基甲基）-戊基胺，或其醫藥 上可接受的鹽。 23. 根據具體實施例8之組合，其中α-2· (5配位體是式III， IIIC，IIIF，IIIG或ΙΙΙΗ的化合物，或其醫藥上可接受 的鹽，且是選自： (1-胺基甲基-環己基甲基）-膦酸； (1R-反式）（1-胺基甲基·3-甲基-環己基甲基）·膦酸； (反式）（1_胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基甲基）-膦酸； (1R-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-膦酸； (1S-順式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-膦酸； (1S-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-膦酸； 16- 200303214
(13) (1R-順式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-膦酸； (1α，3 “，4“）（1_胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基甲基）-膦 酸； (la，3 yS，4/5 )(1-胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基甲基）-膦 酸； (RH1-胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基甲基）_膦酸； (S)_(l-胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基甲基）-膦酸； (1-胺基甲基_3,3_二甲基-環丁基甲基）_膦酸； 2-(1-胺基甲基-環己基）-Ν-^基-乙驢胺； (1S-反式）2-(1-胺基甲基-3-甲基-環己基）_Ν·經基-乙 醯胺； (反式）2-(1-胺基甲基-3,4·二甲基-ί幕戊基）-Ν·經基-乙 醯胺； (1S-順式）2_(1_胺基甲基-3_甲基-環戊基羥基-乙 醯胺； (1R·反式）2-(1•胺基甲基-3-甲基·環戊基）-Ν-羥基-乙 醯胺； (1R-順式）2·(1·胺基甲基_3·甲基-環戊基）-Ν_羥基-乙 醯胺； (1S-反式）2-(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-Ν-羥基-乙 醯胺； (1 α，3 α，4 α)2-(1-胺基甲基-3,4-二甲基環戊基）-Ν·羥 基·乙醯胺； (1 α，3卢，4冷）2-(1-胺基甲基-3,4_二甲基-環戊基）·Ν·羥 -17· 200303214
(14) 基-乙醯胺； (S)2_(l-胺基甲基-3,3-二甲基-壤戊基）-N-裡基-乙酿 胺； (R) 2-(l-胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基）-Ν·羥基-乙醯 胺； 2-(1-胺基甲基-3,3-二甲基-環丁基）_Ν-羥基-乙醯胺； N-[2-(l-胺基甲基-環己基）-乙基]-甲烷磺醯胺； (1S-順式）N_[2-(l•胺基甲基-3-甲基-環己基）_乙基]•甲 烷磺醯胺； (反式）Ν_[2-(1·胺基甲基-3,4_二甲基-環戊基）_乙基]· 甲fe橫酿胺； (1S-順式）Ν_[2-(1·胺基甲基-3-甲基-環戊基）-乙基]•甲 燒續醯胺； (1R-反式）N-[2-(l-胺基甲基-3-甲基·環戊基）-乙基]•甲 烷磺醯胺； (1R-順式）N-[2-(l-胺基甲基-3_甲基-環戊基）-乙基]-甲 烷磺醯胺； (1S-順式）N-[2_(l-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-乙基]•甲 烷磺醯胺； (1 α，3 α，4α)Ν-[2-(1_胺基甲基-3,4_二甲基-環戊基）-乙 基]-甲：fe續酿胺； (1 α，3 /5，4/5 )Ν·[2_(1_胺基甲基_3,4·二甲基·環戊基）-乙 基]-甲：fe續酿胺； (S) N-[2_(1-胺基甲基-3,3·二甲基-環戊基）-乙基]-甲烷 200303214
(15) 磺醯胺； (R) N-[2-(l·胺基甲基·3,3·二甲基_環戊基）_乙基]-甲烷 · 磺醯胺； . N-[2-(l•胺基甲基-3,3-二甲基-壤丁基）-乙基]-甲坑續 醯胺； (1S-順式）3-(1-胺基甲基-3-甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4] 崎二也-5-酮； (反式）3_(1_胺基甲基·3,4-二甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] # $二也-5-酮； (1S-順式）3-(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] 4二峻-5·酮； (1R-反式）3_(1_胺基甲基_3_甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] 崎二吐-5-酮； (1R-順式）3-(1_胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] π号二也-5-鋼； (1S-反式）3-(1·胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] φ 崎二也-5-11¾ ; (1 α，3 α，4α)3-(1-胺基甲基·3,4·二甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4]崎二峻-5·酮； (1 a，3 ，4yS )3-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基甲基）-4Η·[1，2,4]哼二唑-5-酮； (S) 3_(l·胺基甲基_3,3_二甲基-環戊基甲基）_4Η-[1，2,4] ♦ 崎二吃-5-_ ; (R)3-(l-胺基甲基_3,3·二甲基-環戊基甲基）_4Η_[1，2,4] -19- 200303214
(16) 吟二也-5-_ ; 3-（1·胺基甲基-3,3_二甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4]嘮 二竣-5-酮； 3_(1_胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-硫 酮； (1S-順式）3·(1_胺基甲基-3-甲基·環己基甲基）-4Η-[1，2,4] 哼二唑-5-硫酮； (反式）3-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基甲基）-4H-[1，2,4]嘮二唑-5_硫酮； (1S-順式）3-(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] β号二也-5-硫銅； (1R_反式）3_(1·胺基甲基-3-甲基環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] 崎二唑-5-硫酮； (1R_順式）3-(1·胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）·4Η-[1，2,4] 呤二唑-5-硫酮； (1S-反式）3_(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] 崎二 4 -5-硫 _ ; (1 α，3 α，4α)3·(1_胺基甲基_3,4_二甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5·硫酮； (1 α，3/5，4冷）3-(1-胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基甲基）-4Η_[1，2,4]吟二唑-5-硫酮； (S)3-(l-胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基甲基）-4Η·[1，2,4] 哼二唑-5-硫酮； (R)3-(l-胺基甲基_3,3-二甲基-環戊基甲基）_4Η·[1，2,4] 200303214 (17) 噚二唑-5-硫酮； 3-(1-胺基甲基-3,3-二甲基-環丁基甲基）-4Η-[1，2,4]嘮 ^ 二唑-5-硫酮； - C-[1-(1H-四唑-5_基甲基）環己基]-甲基胺； (1S-順式）C-[3-甲基-1-(1H-四唑_5·基甲基）環己基]-甲 基胺； (順式）C-[3,4-二甲基四唑-5-基甲基）環戊基]-甲基胺； _ (1S·順式）C-[3-甲基-1-(1Η·四唑-5-基甲基）環戊基]-甲 基胺； (1R-反式）C-[3-甲基_1-(1Η-四唑_5-基甲基）環戊基]-甲 基胺； (1R-順式）C-[3_甲基-1-(1Η_四唑-5-基甲基）環戊基]-甲 基胺； (1S_反式）C-[3_甲基-1-(1Η·四唑-5-基甲基）環戊基]•甲 基胺； _ (1〇^，3〇^，4〇〇(：_[3,4-二甲基-1_(111_四唑-5-基甲基）環戊 基]-甲基胺； (1 α,3召，4万）C-[3,4-二甲基·1·(1Η-四唑_5·基甲基）環戊 基]-甲基胺； (S)C-[3,3-二甲基-1-(1Η-四唑-5-基甲基）環戊基]-甲基 胺； * (R)C-[3,3_二甲基_1·(1Η-四唑-5-基甲基）環戊基]甲基 胺； -21 - 200303214
(18) 〇[3,3-二甲基-1-(1Η·四唑-5-基甲基）環丁基]甲基 胺； > N_[2-(l•胺基甲基·環己基）-乙基]_C，C，C·三氟·甲烷磺 „ 醯胺； (1S·順式）N_[2-(l-胺基甲基-3-甲基·環己基）-乙基]-C，C，C_二氣-甲：續酿胺， (反式）Ν-[2-(1·胺基甲基-3,4_二甲基環戊基）-乙基]-c，c，c_二說-甲坑橫酸胺， (1R·順式）N_[2_(l-胺基甲基-3-甲基-環戊基）_乙基]_ C，C，C-三說-甲燒續醯胺； (1S-反式）N-[2-(l-胺基甲基-3-甲基-環戊基）_乙基]_ (^，(^，(^•二說-甲坑橫酿胺； (1S-順式）Ν-[2-(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-乙基]-(^，(^，(^-三說-甲坑續酿胺； (1R·反式）N-[2_(l-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-乙基]· (^，(^，(^-三說-甲坑續酿胺； (1 α，3 α，4α)Ν·〇(1胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）_乙 基]·C，C，C-三氣-甲坑續酿胺； (1 α，3 /5，4冷）Ν·[2·(1·胺基甲基·3,4-二甲基環戊基）-乙基]-C，C，C-三氟^甲坑續酸胺； (S)N_[2_(1-胺基甲基-3,3_二甲基-環戊基）_乙基]-C，C，C-三氟》-甲坑續Si胺； (R)N_[2-(1-胺基甲基_3,3_二甲基環戊基）·乙基]-C，C，C-三氟·甲烷磺醯胺； -22· 200303214
(19) Ν-[2-(1·胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基）-乙基]_C，C，C-三氟-甲烷磺醯胺； 3-(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]嘧二唑-5-酮； · (1S-順式）3-(1-胺基甲基-3-甲基-環己基甲基）-4H-[1，2,4]嘧二唑-5-酮； (反式）3_(1_胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] ρ塞二峡-5-闕； (1R·順式）3-(1-胺基甲基-3·甲基-環戊基甲基）·4Η·[1，2,4] # 口塞二也·5·嗣； (1S-反式）3-(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）-4Η_[1，2,4] 口塞二也-5-11¾ ; (1S-順式）3-(1-胺基甲基-3_甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] 口塞二峻-5-鋼； (1R_反式）3-(1_胺基甲基-3-甲基-環戊基甲基）·4Η_[1，2,4] 噻二唑-5_酮；； (1 α，3 α，4α)3-(1-胺基甲基·3,4-二甲基環戊基甲基）_ · 4Η-[1，2,4]ρ塞二也-5·_ ; (1 α，3冷，4冷）3-(1-胺基甲基·3,4-二甲基·環戊基甲基）-4Η-[1，2,4]嘧二唑·5_酮； (S)3-(l-胺基甲基-3,3·二甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4] 隹二咬-5-酮； (1〇3-(1_胺基甲基-3,3_二甲基-環戊基甲基）_4Η-[1，2,4] ’ ρ塞二竣-5·酮； 3-(1•胺基甲基·3,3·二甲基-環丁基甲基）-4Η-[1，2,4]嘧 -23 - 200303214 (20) 二峻-5-_ ; C-[l-(2-氧-2,3-二氫-2又4_[1，2,3,5]呤嘧二唑-4-基甲基）-環己基]-甲基胺； (1S-順式）C_[3-甲基-1·(2·氧 _2,3-二氫-2λ4-[1，2,3,5]呤 嘧二唑-4-基甲基）_環己基]•甲基胺； (反式）C_[3,4-二甲基-1-(2-氧·2,3-二氫-2λ4_[1，2,3,5]哼 嘧二唑-4-基甲基）-環戊基]•甲基胺； (1S·順式）C-[3-甲基-1-(2-氧·2,3-二氫·2λ4_[1，2,3,5]^ ρ塞二也-4-基甲基）-環戊基]-甲基胺； (1R-反式）C-[3_ 甲基-1-(2·氧-2,3_ 二氫-2又4-[1，2,3,5]嘮 魂二峻-4-基甲基）-環戊基]-甲基胺； (1R-順式）C_[3-甲基-1-(2-氧·2,3_ 二氫 _2入4-[1，2,3,5]噚 嘧二唑-4-基甲基）_環戊基]-甲基胺； (1S·反式）C-[3-甲基-1-(2-氧-2,3·二氫·2；14-[1，2,3,5]嘮 噻二唑-4-基甲基）_環戊基]-甲基胺； (1 a，3 a，4a)C-[3,4-二甲基-1-(2-氧-2,3·二氫·2λ4·[1，2,3,5] 崎嘧二唑_4_基甲基）-環戊基]-甲基胺； (1α，3 冷，4冷）0[3,4-二甲基-1-(2-氧 _2,3·二氫-2入4-[1，2,3,5] 哼嘧二唑-4-基甲基）-環戊基]-甲基胺； (S)C-[3,3-二甲基-1-(2-氧-2,3-二氫-2入心[1，2,3,5]呤噻二 唑-4-基甲基）-環戊基]_甲基胺； (R)C-[3,3-二甲基-1-(2-氧 _2,3_ 二氫-2又4_[1，2,3,5]呤嘧 二唑-4-基甲基）-環戊基]-甲基胺； C-[3,3-二甲基·1-(2·氧-2,3·二氫-2人4-[1，2,3,5]口号嘧二唑 -24- 200303214 (21) -4-基甲基）-環丁基]•甲基胺； (1-胺基甲基-環己基）-甲烷磺醯胺； (1R-反式）（1-胺基甲基-3-甲基·環己基）-甲烷磺醯胺； (反式）（1•胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-甲烷磺醯 胺； (1S-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-甲烷磺醯胺； (1R-順式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-甲烷磺醯胺； (1R-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-甲烷磺醯胺； (1S-順式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-甲烷磺醯胺； (1^，3；5,4)5)(1_胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-甲烷磺 醯胺； (1 α，3 α，4 α )(1_胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-甲烷 磺醯胺； (S)(l-胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基）-甲烷磺醯胺； (R)(l-胺基甲基-3,3-二甲基_環戊基）-甲烷磺醯胺； (1-胺基甲基-3,3·二甲基-環丁基）·甲烷磺醯胺； (1·胺基甲基-環己基）-甲烷磺酸； (1R-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環己基）-甲烷磺酸； (反式）（1-胺基甲基-3,4_二甲基·環戊基）_甲烷磺酸； (1S-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）_甲烷磺酸； (1S -順式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-甲燒橫酸； (1R-反式）（1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-甲燒續酸； (1R-順式）（1-胺基甲基-3·甲基-環戊基）·甲烷磺酸； (1 a，3 /3，4々）（1-胺基甲基-3,4·二甲基-環戊基）_甲烷 -25- 200303214 (22) 磺酸； (1 α，3 α，4α)(1_胺基甲基_3,4_二甲基-環戊基）-甲烷磺 、 酸； - (R) (l-胺基甲基-3,3_二甲基-環戊基）·甲烷磺酸； (S) (l-胺基甲基-3,3-二甲基-環戊基）甲烷磺酸； (1-胺基甲基-3,3_二甲基-環丁基）·甲烷磺酸； (1-胺基甲基-環戊基甲基）-膦酸； 2- (1-胺基甲基-環戊基）-N-羥基-乙醯胺； 隹 N-[2-(l-胺基甲基-環戊基）-乙基]-甲烷磺醯胺； 3- (1-胺基甲基-環戊基甲基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5_酮； 3-(1-胺基甲基-環戊基甲基）_4H-[1，2,4]嘮二唑-5_硫 酮； C-[1-(1H-四唑-5_基甲基）-環戊基]甲基胺； N_[2-(l -胺基甲基-環戊基）-乙基]_C，C，C-三氣-甲坑石黃 醯胺； 3_(1_胺基甲基-環戊基甲基）·4Η·[1，2,4]嘧二唑-5_酮； · C-[l_(2-氧 _2,3·二氫·2；14·[1，2,3,5]呤噻二唑 _4_基甲基）-環戊基]-甲基胺； (1-胺基甲基-環戊基）·甲烷磺醯胺； (1-胺基甲基-環戊基）-甲烷磺酸； (9-胺基甲基-雙環[3.3.1]壬-9-基甲基）-膦酸； 2-(9-胺基甲基雙環[3.3.1]壬-9_基）-Ν·羥基乙醯胺； · Ν-[2-(9-胺基甲基雙環[3.3.1]壬_9_基）-乙基]-甲烷磺 醯胺； -26- 200303214
(23) 3-(9-胺基甲基-雙環[3·3·1]壬-9-基甲基）_4H-[1，2,4]哼 二嗤; 3-(9-胺基甲基·雙環[3.3.1]壬_9_基甲基）-4Η-[1，2,4]嘮 二吐-5-硫_ ; C-[9-(lH-四唑_5_基甲基）-雙環[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺； Ν-[2-(9_胺基甲基雙環[3.3.1]壬-9·基）-乙基]_C，C，C-三氟·甲烷磺醯胺； 3-(9•胺基甲基雙環[3.3.1]壬-9_基甲基）·4Η·[1，2,4]嘧 二峻-5-酮； C-[9_(2_氧-2,3_二氫 _2又4-[1，2,3,5]呤嘧二唑-4-基甲基）· 雙環[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺； (9_胺基甲基-雙環[3.3.1]壬·9_基）-甲烷磺醯胺； (9-胺基甲基-雙環[3·3·1]壬-9·基）-甲烷磺酸； (2-胺基甲基-金剛烷-2-基甲基）-膦酸； 2- (2-胺基甲基-金剛烷-2·基）-Ν-羥基-乙醯胺； Ν-[2-(2-胺基甲基·金剛烷-2-基）-乙基]•甲烷磺醯胺； 3- (2-胺基甲基·金剛烷_2·基甲基）_4Η·[1，2,4]崎二唑 -5_ 酮； 胺基甲基-金剛烷_2_基甲基）-4Η-[1，2,4]呤二唑 -5-硫酮； C-[2-(lH·四唑-5·基甲基）_金剛烷-2-基]甲基胺； Ν·[2-(2-胺基甲基-金剛烷_2_基）_乙基]-C，C，C-三氟甲 燒續酸胺； 3_(2_胺基甲基-金剛烷_2_基甲基）·4Η-[1，2,4]嘧二唑 -27- 200303214 (24) -5-酮； C-[2-(2-氧-2,3_二氫·2ΑΛ[1，2,3,5]哼嘧二唑-4-基甲基） 金剛烷-2-基]-甲基胺； (2-胺基甲基-金剛烷-2-基）-甲烷磺醯胺； (2-胺基甲基-金剛烷-2-基）-甲烷磺酸； (1-胺基甲基-環庚基甲基）-膦酸； 2- (1-胺基甲基-環庚基）-N-羥基-乙醯胺； N-[2-(1-胺基甲基·環庚基）-乙基]-甲烷磺醯胺； 3- (1-胺基甲基-環庚基甲基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-硫 酮； Ν_[2·(1-胺基甲基·環庚基）-乙基]-C，C，C·三氟-甲烷磺 醯胺； C-[l-(2-氧-2,3，-二氳-2λ4_[1，2,3,5]嘮噻二唑-4-基甲 基）-環庚基]-甲基胺； (1·胺基甲基-環庚基）-甲烷磺醯胺；及 (1-胺基甲基·環庚基）-甲烷磺酸，或其醫藥上可接受 的鹽。 24. —種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α-2- (5配位體是式IV化合物
R2 /C02H (25) (25)200303214 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R疋氣’ 1至6個碳原子的直鏈或支鏈燒基或苯基； R疋1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 2至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 3至7個碳原子的環燒基， 1至6個碳原子的烷氧基， -烷基環烷基， -烷基烷氧基， -烷基OH， -基苯基， -烷基苯氧基， -苯基或經取代的苯基，及 R1是1至6個碳原子的直鏈或支鏈燒基，或當R2是甲基 時是苯基。 25. 根據具體實施例24之組合，其中α-2- 5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R1是氫及R2是 烷基。 26. 根據具體實施例24之組合，其中心2-5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R1是甲基及R2 是烷基。 27. 根據具體實施例24之組合，其中5配位體是式1V 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中Rl是甲基及R2 是甲基或乙基。
28 根據具體實施例之組合’其中(5配位體是式IV -29 - 200303214
(26) 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： 3-胺基甲基-5-甲基庚酸； ’ 3-胺基甲基_5_甲基-辛酸； · 3-胺基甲基-5-甲基-壬酸； 3-胺基甲基-5-甲基-癸酸； 3-胺基甲基-5-甲基-十一碳烷酸； 3 -胺基甲基-5 -甲基-十二碳酸， 3-胺基甲基_5·甲基-十三碳烷酸； · 3·胺基甲基-5-環丙基己酸； 3 -胺基甲基-5-¾ 丁基·己酸， 3 -胺基甲基-5-壤戊基-己酸， 3-胺基甲基-5-環己基·己酸； 3-胺基甲基_5_三氟甲基·己酸； 3-胺基甲基-5-苯基-己酸； 3·胺基甲基-5-(2_氯苯基）-己酸； 3-胺基甲基_5-(3-氯苯基）_己酸； 馨 3-胺基甲基-5-(4-氯苯基）-己酸； 3_胺基甲基-5-(2-甲氧基苯基）-己酸； 3-胺基甲基-5-(3-甲氧基苯基）-己酸； 3_胺基甲基-5-(4-甲氧基苯基）-己酸；及 3-胺基甲基-5-(苯基甲基）-己酸，或其醫藥上可接受 的鹽。 29。根據具體實施例24之組合，其中α-2-5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： -30- 200303214
(27) (3R，4S)3-胺基甲基-4,5-二甲基·己酸； 3-胺基甲基-4,5-二甲基-己酸； (3R，4S)3-胺基甲基-4,5_二甲基·己酸MP ; (3S，4S)3-胺基甲基-4,5-二甲基-己酸； (3R，4R)3-胺基甲基_4,5_二甲基-己酸MP ; 3-胺基甲基_4_異丙基-己酸； 3-胺基甲基-4-異丙基-庚酸， 3-胺基甲基-4-異丙基-辛酸； 3-胺基甲基·4-異丙基-壬酸； 3-胺基甲基-4-異丙基-癸酸；及 3-胺基甲基_4_苯基-5-甲基-己酸，或其醫藥上可接 受的鹽。 30. 根據具體實施例24之組合，其中α-2-5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3-胺基甲基-5·甲基-庚酸，或其醫藥上可接 受的鹽。 31. 根據具體實施例24之組合，其中α-2-(5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸，或其醫藥上可接 受的鹽。 32. 根據具體實施例24之組合，其中α-2- 6配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3-胺基甲基_5·甲基-壬酸，或其醫藥上可接 受的鹽。 200303214
(28) 33. 根據具體實施例24之組合，其中α-2- 5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3_胺基甲基_5_甲基_癸酸，或其醫藥上可接 受的鹽。 34. 根據具體實施例24之組合，其中α·2-(5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3-胺基甲基·5-甲基-十一碳烷酸，或其醫藥 上可接受的鹽。 35. 根據具體實施例24之組合，其中α-2-6配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基·十二碳烷酸，或其醫藥 上可接受的鹽。 36. 根據具體實施例24之組合，其中α-2-5配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5R)-3-胺基甲基-5,9·二甲基·癸酸； (3S，5R)_3·胺基甲基_5_甲基·庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基·5,7-二甲基-辛酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-5，10-二甲基·十一碳烷酸； (3S，5R)-3-胺基甲基_5,8_二甲基-壬酸； (3S，5R)_3_胺基甲基-6_環丙基-5_甲基-己酸； (3S，；5R)-3_胺基甲基-6-環丁基-5-甲基-己酸； (3S，5R)·3·胺基甲基_6_環戊基-5-甲基-己酸； (3S，5R)-3_胺基甲基_6_環己基-5·甲基·己酸； (3S，5R)_3·胺基甲基-7-環丙基-5_甲基-庚酸； -32- 200303214 (29) (3S，5R)_3-胺基甲基-7-環丁基-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-7-環戊基-5-甲基-庚酸； ， (3S，5R)_3_胺基甲基-7-環己基-5-甲基-庚酸； > (3S，5R)_3_胺基甲基-8-環丙基-5-甲基·辛酸； (3S，5R)-3·胺基甲基-8-環丁基-5-甲基-辛酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-8-環戊基-5-甲基·辛酸； (38,51〇-3_胺基甲基-8·環己基-5_甲基-辛酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-6-氟-5-甲基·己酸； · (3S，5R)-3-胺基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3·胺基甲基·8_氟-5-甲基·辛酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-9_氣-5-甲基-壬酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7,7,7_三氟-5-甲基-庚酸；及 (3S，5R)-3_胺基甲基·8,8,8_三氟-5-甲基·辛酸；或其醫 藥上可接受的鹽。 37.根據具體實施例24之組合，其中α-2- 6配位體是式IV 化合物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲氧基-己酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-8-經基-5-甲基-辛酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-乙氧基-己酸； (3S，5S)_3-胺基甲基_5_丙氧基-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基_5_異丙氧基-己酸； (3S，5S)-3·胺基甲基_5-第三丁氧基·己酸； · (3S，5S)-3-胺基甲基-5-氟甲氧基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-(2-氣-乙氧基）-己酸； -33 - 200303214
(30) (3S，5S)-3-胺基甲基-5-(3,3,3_三氟丙氧基）-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5·苯氧基-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5-(4-氯-苯氧基）_己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5·(3-氯-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5_(2-氯-苯氧基）-己酸； (3S，5S)_3·胺基甲基-5-(4-氟-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5·(3-氟-苯氧基）_己酸； (3S，5S)_3_胺基甲基-5-(2-氟-苯氧基）-己酸； (3S，5S)_3-胺基甲基_5-(4-甲氧基-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5_(3-甲氧基·苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5·(4-硝基-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5·(3-硝基-苯氧基）-己酸； (3S，5S)_3-胺基甲基_5·(2-硝基-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基_6_經基_5_甲基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-甲氧基_5_甲基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6_乙氧基·5-甲基-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸； (3S，5S)-3·胺基甲基-6-異丙氧基_5-甲基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6·第二氧基-5-甲基·己酸； (3S，5S)_3-胺基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基·己酸； (3S，5S)_3_胺基甲基-6_(2-^ -乙氧基）-5_甲基-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基_5_甲基_6-(3,3,3·三氟丙氧基）-己 酸； -34- 200303214
(31) (3S，5S)-3-胺基甲基_5-甲基-6-苯氧基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(4-氯-苯氧基）-5·甲基-己酸； ， (3S，5S)-3-胺基甲基_6-(3-氯-苯氧基）-5-甲基-己酸； k (3S，5S)-3-胺基甲基_6_(2_氯-苯氧基）_5_甲基-己酸； (33,58)-3_胺基甲基-6·(4-氟-苯氧基）-5-甲基-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-6-(3-氟-苯氧基）_5_甲基-己酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-6-(2-氟·苯氧基）-5-甲基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基）-5-甲基己 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基）-5-甲基-己 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基）-5-甲基-己 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基）-己 酸； (3S，5S)-3·胺基甲基_5·甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基）-己 φ 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5_甲基6_(2-三氟甲基·苯氧基）·己 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基·5-甲基6-(4-硝基-苯氧基）-己酸； ‘ (3S，5S)·3·胺基甲基·5·甲基6-(3-硝基-苯氧基）-己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基6-(2-硝基·苯氧基）_己酸； · (3S，5S)-3·胺基甲基-6-苄基氧基-5-甲基·己酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸； -35- 200303214
(32) (3S，5S)-3_胺基甲基-7_甲氧基-5·甲基·庚酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-7_乙氧基-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3·胺基甲基-5_甲基-7_丙氧基-5_庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基_7_異丙氧基-5-甲基·庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7_第三-丁氧基-5_甲基-庚酸； (3S，5S)_3-胺基甲基_7_氟甲氧基-5-甲基·庚酸； (3S，5S)_3_胺基甲基-7-(2-氟-乙氧基）·5-甲基-庚酸； (3S，5S)_3-胺基甲基-5-甲基_7-(3,3,3-三氟-丙氧基）_庚 酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-7-苄基氧基-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基_7·苯氧基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7-(4-氯-苯氧基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基_7-(3-氯-苯氧基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-7-(2-氯-苯氧基）-5·甲基·庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7-(4_氟·苯氧基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3·胺基甲基-7·(3-氣-苯氧基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7·(2-氟·苯氧基）-5_甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基）-5-甲基·庚 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基）-5-甲基-庚 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基）-5-甲基-庚 酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5_甲基-7·(4_三氟甲基-苯氧基）- -36- 200303214
(33) 庚酸； (3S，5S)_3·胺基甲基-5-甲基-7_(3_三氟甲基-苯氧基）_ 庚酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5·甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基）-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基）-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基）-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基-7-(2-硝基·苯氧基）-庚酸； (3S，5S)-3·胺基甲基-5-甲基-6-苯基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6·(4-氯-苯基）-5_甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(3-氯·苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(2-氯-苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(4-甲氧基-苯基）_5·甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6_(3-甲氧基-苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-6-(2-甲氧基·苯基）·5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基·6-(4-氟·苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-6-(3-獻-苯基）_5_甲基-庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-6-(2-氣-苯基）-5·甲基-庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-7-(4-獻-苯基）-5_甲基-庚酸； (3S，5R)-3_胺基甲基_7·(3-氟-苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3_胺基甲基_7·(2-氟·苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-7-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-7-(3-甲氧基-苯基）-5-甲基-庚酸； -37- 200303214
(34) (3S，5R)-3-胺基甲基-7-(2-甲氧基-苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-胺基甲基_7-(4-氟·苯基）-5-甲基-庚酸； ♦ (3S，5R)-3-胺基甲基-7_(3-氟-苯基）-5_甲基-庚酸； > (3S，5R)_3·胺基甲基_7-(2-氟-苯基）-5-甲基-庚酸； (3S，5S)-3_胺基甲基-5-甲基-庚·6-烯酸； (3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸； (3S,5R)_3-胺基甲基-5·甲基-壬-8·烯酸； (E)-(3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸； · (Z)-(3S，5S)-3-胺基甲基_5-甲基-辛_6-婦酸； (Z)-(3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基·壬-6-婦酸； (E)-(3S，5S)-3-胺基甲基-5-甲基-壬-6_烯酸； (E)-(3S，5R)-3-胺基甲基·5_甲基_壬-7-烯酸； (Z)_(3S，5R)_3-胺基甲基_5_甲基·壬-7_烯酸； (Z)-(3S，5R)-3·胺基甲基·5_甲基·癸-7_烯酸； (E)-(3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基·十一碳-7-烯酸； (3S，5S)_3-胺基甲基_5,6,6·三甲基庚酸； φ (3S，5S)-3_胺基甲基·5,6-二甲基_庚酸； (3S，5S)-3-胺基甲基-5-環丙基-己酸； (3S，5S)_3-胺基甲基-5-環丁基·己酸； (3S，5S)-3·胺基甲基-5-環戊基-己酸； (3S，5S)_3-胺基甲基-5_環己基-己酸； (38,511)-3_胺基甲基-5-甲基_8·苯基·辛酸； · (3S，5S)-3-胺基甲基·5-甲基-6-苯基·己酸； (3S，5R)-3_胺基甲基_5-甲基-7_苯基·庚酸； -38- 200303214 (35) (3R，4R，5R)-3-胺基甲基-4,5-二甲基-庚酸；及 (3R，4R，5R)-3-胺基甲基-4,5·二甲基-辛酸；或其醫藥 上可接受的鹽。 38. 一種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α-2· 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α-2-6配位體是式（1Α)或式（1Β)化合物
(ΙΑ) (IB) 或其醫藥上可接受的鹽，其中： η是0至2的整數， R是磺醯胺， 醯胺， 膦酸， 雜環， 續酸，或 異羥肟酸； Α是氫或甲基；及 1-6 (CH?) 2」0-6 1至1 1個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或 -(CHJwY-CCHDw苯基，其中 Y是-0-，，-NR、， -39· 200303214
(36) 其中 R’3是1至6個碳原子的烷基，3至8個碳原子的環 说基’爷基或苯基，其中宇基或苯基可以是未 經取代的或以1至3個取代基取代的，各取代基 是獨立選自烷基，烷氧基，卣素，羥基，羧基， 碳烷氧基，三氟甲基及硝基。 3 9.根據具體實施例38之組合，其中R是磺醯胺，選自 •NHSCbR15及_S02NHR15，其中R15是直鏈或支鏈烷基或 三氟甲基。 40·根據具體實施例38之組合，其中R是磷酸，-P〇3H2。 41·根據具體實施例38之組合，其中R是
42·根據具體實施例38之組合，其中R是
43·根據具體實施例38之組合，其中式（1A)或（1B)化合 物，或其醫藥上可接受的鹽，是選自： 4·甲基-2-(1Η_四唑·5·基甲基）_戊基胺； 3-(2•胺基甲基_4_甲基-戊基）-4Η_[1，2,4]崎二峻-5-硫酮， HCI ； (2-胺基甲基-4 -甲基-戊基）-鱗酸； -40- 200303214
(37) 3-(3_胺基-2_環戊基-丙基）-4Η·[1，2,4]吟二唑-5-酮； 3-(3-胺基-2-稼戊基-丙基）_4Η-[1，2,4] ρ塞,一咬-5-闕， " 2·環戊基-3-(2-氧-2,3-二氫-2 λ4-[1，2,3,5]哼嘧二唑-4- , 基）-丙基胺； 3-(3_胺基-2-環丁基-丙基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮； 3-(3-胺基-2-環丁基-丙基）-4Η_[1，2,4]嘧二唑-5-酮；及 2-環丁基-3-(2-氧-2,3-二氫_2又4-[1，2,3,5]嘮嘧二唑-4- 基）-丙基胺；或其醫藥上可接受的鹽。 _ 44·根據具體實施例38之組合，其中式（1Α)或（1Β)化合 物，或其醫藥上可接受的鹽，名為3-(2-胺基甲基-4-甲基-戊基）-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮，或其醫藥上可接受 的鹽。 45·根據具體實施例38之組合，其中式（1Α)或（1Β)化合 物，或其醫藥上可接受的鹽，名為3·(2·胺基甲基-4-甲基-戊基）-4Η-[1，2,4]呤二唑·5·酮鹽酸鹽。
46. —種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α·2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α_2- 6配位體是式V，VI，VII或VIII化合物
(CH2)n V
VI νπ νπι -41 - 200303214
(38) 或其醫藥上可接受的鹽， 其中η是1至4的整數，及 有立構中心，各中心可獨立是R或S。 47. 根據具體實施例46之組合，其中η是2至4的整數。 48. 根據具體實施例46之組合，其中α-2- 5配位體是式V 化合物，或其醫藥上可接受的鹽。 49·根據具體實施例46之組合，其中α-2- 6配位體是式 V，VI，VII或VIII化合物，或其醫藥上可接受的鹽， 係選自： (1 α，6α，80 )(2-胺基甲基八氫茚_2-基）-乙酸（2_胺基甲 基-八氯-印-2_基）-乙酸，（2 -胺基甲基-八氯-并壤戊二 婦-2 -基）-乙酸；（2 _胺基甲基-八氯-并環戊二婦-2_基）_ 乙酸；（3_胺基甲基-雙環[3.2.0]庚-3_基）-乙酸；及（2-胺 基甲基-八氫-茚-2-基）-乙酸；或其醫藥上可接受的鹽。 50.根據具體實施例46之組合，其中α-2- 5配位體是式 V，VI，VII或VIII化合物，或其醫藥上可接受的鹽， 係選自： (1 α，5 0 )(3-胺基甲基-雙環[3.1.0]己-3_基）_乙酸， (1α，5々）(3·胺基甲基-雙環[3·2·0]庚-3_基）-乙酸， (1 α，5冷）(2-胺基甲基-八氫·并環戊二晞_2_基）-乙酸， (1(2,6沒）(2-胺基甲基-八氯-印-2_基）-乙酸’ (1α，73)(2-胺基甲基-十氯·甘為J幕-2-基）-乙酸’ (1 α，5/5 )(3-胺基甲基-雙環[3_ 1.0]己-3-基）-乙酸， (1“，5/5)(3_胺基甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸， -42- 200303214
(39) (1α，5/9)(2_胺基甲基-八氫·并環戊二婦-2_基）-乙酸， (la，6yS )(2-胺基甲基-八氯-印-2-基）_乙酸’ (1^，70)(2-胺基甲基-十氫-甘菊環-2-基）-乙酸， (1“，3“，56〇(3-胺基甲基-雙環[3丄0]己-3-基）-乙酸， (1 α，3 α，5 α )(2-胺基甲基-八氯-并壤戊二婦-2·基）-乙酸’ (1 (2，6 a，8 (¾ )(2-胺基甲基-八氫-印-2 -基)乙酸’ (1α，7α，9α)(2-胺基甲基-十氫-甘菊環_2_基）_乙酸， (1α，3/5，5α)(3·胺基甲基-雙環[3.1.0]己_3_基）乙酸， (1α，3/3，5α)(3-胺基甲基-雙環[3·2·0]庚-3-基）·乙酸， (1α，3/5，5α)(2-胺基甲基-八氫-并環戊二婦-2·基）-乙酸， (1 α，6α，80 )(2-胺基甲基-八氫-茚-2-基）-乙酸， (1〇^，7〇^，9/5)(2-胺基甲基_十氫-甘菊環-2-基）-乙酸， ((1R，3R，6R)_3_胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-3-基）-乙酸， ((lR，3S，6R)-3_胺基甲基-雙環[4.1.0]庚·3-基）_乙酸， ((lS，3S，6S)-3_胺基甲基_雙環[4·1.0]庚-3·基）-乙酸， ((lS，3R，6S)-3-胺基甲基-雙環[4·1·0]辛_3_基）-乙酸， ((1R，3R，6S)_3-胺基甲基-雙環[4.2.0]辛_3_基）·乙酸， ((1R，3S，6S)_3·胺基甲基·雙環[4.2.0]辛-3-基）-乙酸， ((1S，3S，6R)_3-胺基甲基-雙環[4·2·0]辛-3·基）-乙酸， ((lS，3R，6R)-3-胺基甲基-雙環[4.2.0]辛_3-基）-乙酸， ((3aR，5R，7aS)-5-胺基甲基·八氫-茚-5_基）_乙酸， ((3 0尺，58,7〇^)_5_胺基甲基-八氫_茚-5_基）-乙酸， ((3aS，5S，7aR)-5_胺基甲基-八氫-茚_5_基）-乙酸， ((3 (2 S，5R，7 aR)-5_胺基甲基-八氮·印-5-基）_乙酸， -43- 200303214
(40) ((2R，4aS，8aR)-2-胺基甲基-十氫·萘-2-基）-乙酸， ((2S，4aS，8aR)-2_胺基甲基十氫·萘-2_基）-乙酸， ((28,4“11，8 6^)_2-胺.基甲基-十氫-莕-2-基）-乙酸， ((211，4^11，8〇^)_2-胺基甲基-十氫-莕-2-基）_乙酸， ((2R，4 a S，9 a R)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚烯-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸， ((2S，4 a S，9 a R)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚烯-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸， ((2S，4 a R，9 a S)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚烯-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸， ((2R，4 a R，9 a S)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚婦-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸， ((1尺，311,68)_3-胺基甲基-雙環[4.1.0]庚_3-基）_乙酸， ((lR，3S，6S)-3-胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-3-基）-乙酸， ((lS，3S，6R)-3-胺基甲基·雙環[4.1.0]庚-3-基）乙酸， ((13,311，6尺)_3_胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-3_基）-乙酸， ((111，311，61〇-3-胺基甲基-雙環[4.2.0]辛-3_基）-乙酸， ((lR，3S，6R)-3·胺基甲基-雙環[4.2.0]辛-3-基）_乙酸， ((lS，3S，6S)-3_胺基甲基·雙環[4.2.0]辛-3_基）-乙酸， ((18,3尺，68)-3-胺基甲基-雙環[4.2.0]辛_3-基）-乙酸， ((3 aR，5R，7(^R)-5_胺基甲基-八氯_释-5-基）乙酸， ((3〇^，58,7〇:1〇_5_胺基甲基-八氫-茚-5_基）-乙酸， ((3aS，5S，7a:S)_5·胺基甲基-八氫-茚-5·基）·乙酸， ((3(2S，5R，7(^S)-5·胺基甲基·八氯部_5-基）_乙酸’ •44- 200303214
(41) ((211，4〇:11，8汉1〇-2-胺基甲基-十氫-莕-2-基）-乙酸， ((28,4〇^，8“1〇-2-胺基甲基-十氫-莕_2-基）-乙酸， ((23,4〇:11，8〇:8)_2_胺基甲基-十氫-莕-2-基）-乙酸， ((2R，4aS，8aS)-2-胺基甲基-十氫-莕-2-基）_乙酸， ((2R，4 a R，9 a R)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚烯-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸， ((2S，4 a R，9 a R)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚婦-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸， ((2S，4 a S，9 a S)-2-胺基甲基·十氫-苯并環庚烯-2-基 (benzocyclophepten-2-yl))-乙酸，及 ((2R，4 a S，9 a S)-2-胺基甲基-十氫-苯并環庚烯-2-基 (benzocyclophepten-2_yl))-乙酸，或其醫藥上可接受的 鹽。
51. 根據具體實施例46之組合，其中α-2- 5配位體是式 V，VI，VII或VIII化合物，或其醫藥上可接受的鹽， 名為（1 α，3 α，5 α)(3-胺基甲基-雙環[3.2.0]庚-3_基）-乙 酸，或其醫藥上可接受的鹽。 52. 根據具體實施例46之組合，其中α-2- 5配位體是式 V，VI，VII或VIII化合物，或其醫藥上可接受的鹽， 名為（1 α，3 α，5α)(3_胺基甲基-雙環[3·2·0]庚_3_基）-乙酸 鹽酸鹽。 53. 一種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α-2- (5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α-2_ ά配位體是式（1D)或（1Ε)化合物 -45 - 200303214 (42)
或其醫藥上可接受的鹽，其中： η是0至2的整數； R是磺醯胺， _ 醯胺， 膦酸， 雜環， 續酸，或 異羥肟酸；及
X是〇，-S-，-S(O)-，-S(0)2-或 NR、，其中 R、是氫，1 至 6個碳的直鏈或支鏈烷基，苄基，-C(0)R’2，其中 R’2是氫，1至6個碳的直鏈或支鏈烷基，芊基或苯 基，或_C02R’3，其中R’3是氫，1至6個碳的直鏈或 支鍵燒基或爷基，其中爷基或苯基可以是未經取 代的或由1至3個取代基取代的，此等取代基選自 鹵素，三氟甲基及硝基。 54. —種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α-2- 5配位體是下式化合物 -46- 200303214
(43) h2n co9r y : R1 R2 : 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R是氫或低烷基；
Ri是氫或低烷基； R2 是一 (ch2)1.6—<^JCH2)1-6， φ 7至11個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-(CH2)(1_4)-X-(CH2)(〇_4r苯基，其中 X是 _〇_，_S-，_NR3_，其中 R3是1至6個碳的烷基，3至8個碳的環烷基，苄基 或苯基；
其中苯基及芊基可以是未經取代的或由1至3個取 代基取代的，此等取代基獨立選自烷基，烷氧 基，鹵素，羥基，羧基，碳烷氧基，三氟甲基， 胺基及硝基。 55. —種組合，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接受的 鹽，及α-2- (5配位體，或其醫藥上可接受的鹽，其中 α-2-6 配位體是（1)，（2)，（3)，（4)，（5)，（6)，（7)或 (8)化合物 R1'R10 Η N-(CH2)r
C〇2H Η2Ν· ⑴ R1'R10
(2)
(CH2)m H〇2C -CO〇H
-47- 200303214 (44)
Η
co2h
或其醫藥上可接受的鹽，其中：
Ri至Ru)是獨立選自氫或1至6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基，事基，或苯基； _ m是0至3的整數； η是1至2的整數； ρ是1至2的整數； q是0至2的整數； r是1至2的整數； s是1至3的整數； > t是0至2的整數；及 u是0至1的整數。 -48- 200303214
(45) 56. 一種組合，其含乏地可斯布及式（9)或（9A)化合物
9
或其醫藥上可接受的鹽，其中： ® R是氫或低烷基； R1至R14各是獨立選自氫，1至6個碳原子的直鏈或支鏈 燒基，苯基，芊基，氟，氯，溴，禮基，輕基甲 基，胺基，胺基甲基，三氟甲基，-C02H，-C02R15， CH2C02H，-CH2C02R15，-OR15，其中 R15是 1 至 6 個碳 原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或苄基，及R1至R8 不同時是氫。
57·根據具體實施例56之組合，其中R1至R14是選自氫，甲 基5乙基’丙基，異丙基^直鍵或支鍵的丁基，苯基 或苄基。 58.根據具體實施例56之組合，其中R1至R14是選自氫，甲 基，乙基或爷基。 59.根據具體實施例56之組合，其中式（9)或（9A)化合物 名為。 (3S，4S)_(1-胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基）_乙酸；或其醫 藥上可接受的鹽。 -49- 200303214
(46) 60. 根據具體實施例56之組合，其中式（9)或（9A)化合物 名為： (3S，4S)-(1-胺基甲基·3,4_二甲基-環戊基）_乙酸。 61. 根據具體實施例56之組合，其中式（9)或（9Α)化合物 是選自： (1 α，3 α，4α)_(1_胺基甲基-3,4_二甲基-環戊基）乙酸； (1 (2,3 a，4 j)-(l-胺基甲基-3，4_二乙基_壤戊基）乙酸，
(1 α，3 α，4α)-(1-胺基甲基-3,4-二異丙基·環戊基）-乙酸； [18-(1(2,3(2,4(2)]-(1-胺基甲基-3-乙基-4_甲基-環戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 “，4 0)]_(1_胺基甲基-3-乙基-4-甲基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4 α)]·(1_胺基甲基·3_異丙基-4-甲基-環戊 基）-乙酸； [1R-(1 α，3 α，4 α)]-(1·胺基甲基_3_異丙基-4-甲基-環戊 基）-乙酸； _ [1S-(1 α，3 α，4 α)]-(1_胺基甲基-3_乙基-4-異丙基-環戊 基）-乙酸； [1R-(1 α，3 α，4 α)]·(1-胺基甲基-3-乙基-4-異丙基-環戊 基）-乙酸； _ [lS-(la，3a，4a)]-(l_胺基甲基-3-第三-丁基·4·甲基-環戊 基）-乙酸； [lR-(l〇!，3Q：，4(a:)]-(l·胺基甲基-3-第三-丁基-4-甲基-環 戊基）-乙酸； -50- 200303214
(47) [lS-(la，3a，4a)]-(l_胺基甲基-3-第三-丁基-4-乙基-環戊 基）-乙酸； [1R-(1 α，3 α，4α)]-(1-胺基甲基_3-第三-丁基_4·乙基-環 戊基）·乙酸； [1S-(1 α，3 α，4α)]_(1-胺基甲基_3·第三-丁基-4-異丙基-環 戊基）-乙酸； [1R_( 1α，3α，4α)]-(1-胺基甲基-3-第二-丁基-4_異丙基-環戊基）-乙酸； (la，3(2,4ix)-(l·胺基甲基-3,4_二·第二-丁基-壤戊基）-乙 酸； [1S-(1 α，3 α，4 α)]-(1-胺基甲基-3-甲基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [1R_(1 α，3 α，4α)]·(1·胺基甲基-3-甲基·4_苯基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4 α)]-(1-胺基甲基-3-苄基-4_甲基-環戊基）-乙酸； [1R-(ltt，3a，4(2)]-(l_胺基甲基_3_卞基-4_甲基-環戊基） 乙酸； (1S-順式）-(1_胺基甲基-3·甲基-環戊基）-乙酸； (1S-順式）-(1-胺基甲基-3-乙基-環戊基）-乙酸； (1S-順式）-(1-胺基甲基_3_異丙基-環戊基）-乙酸； (1S_順式）-(1-胺基甲基第三-丁基-環戊基）-乙酸； (1S·順式H1-胺基甲基-3-苯基-環戊基）-乙酸； (1S-順式）_(1_胺基甲基-3-爷基-環戊基）·乙酸； 200303214
(48) (1R·順式）-(1_胺基甲基-3-甲基·環戊基）-乙酸； (1R-順式）-(1-胺基甲基-3-乙基-環戊基）-乙酸； · % (1R·順式）-(1-胺基甲基-3-異丙基_環戊基）-乙酸； · (1R-順式）-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-環戊基）·乙酸； (1R_順式H1-胺基甲基-3-苯基-環戊基）-乙酸； (1R-順式）-(1_胺基甲基-3-苄基-環戊基）-乙酸； (S)-(l -胺基甲基-3,3-二甲基-壤戊基）-乙酸； (S)-(l-胺基甲基-3,3-二乙基-壤戊基）-乙酸； (1-胺基甲基_3,3,4,4_四甲基-環戊基）_乙酸； (1-胺基甲基_3,3,4,4_四乙基-環戊基）乙酸； (1〇:，3谷，4)5)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸； (1 0，4石）_(1_胺基甲基_3,4_二乙基-環戊基）-乙酸； (1 a，3 y5，4yS )-(1_胺基甲基_3,4-二異丙基·環戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3泠，4冷）]-(1•胺基甲基-3-乙基-4-甲基-環戊基）· 乙酸； [1S-(1 α，3 0，4々）]-(1•胺基甲基-3-乙基-4-甲基-環戊基）_ φ 乙酸； [1R-(1 α，3 /3，4泠）]·(1-胺基甲基-3_異丙基_4_甲基-環戊 基）-乙酸； [1S-(1ck，3点，4万）]·(1_胺基甲基-3 -乙基-4-甲基-¾戊基）_ 、 乙酸； [1R-(1 a，3 yS，4冷）]-(1·胺基甲基-3·乙基-4_異丙基-環戊 基乙酸； [1S-(1 α，3 /3，4/5 )]-(1•胺基甲基-3_乙基-4·異丙基·環戊 -52· 200303214 (49) 基）-乙酸； [1R-(1 α，3冷，4冷）]-(1-胺基甲基_3_第三丁基·4_甲基-環 戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 0，4 /5 )]_(1_胺基甲基-3_第三-丁基-4-甲基-環 戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 /3，4冷）]_(1_胺基甲基-3-第三·丁基-4-乙基·環 戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3々，4/5 )]-(1-胺基甲基-3-第三·丁基-4-乙基-環 戊基）·乙酸； [1R_(1 α，3冷，4泠）]-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-4-異丙基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3石，4yS )]-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-4-異丙基-環戊基）-乙酸； (1 a，3 ，4 /5 )_(1_胺基甲基-3,4·二-第三-丁基-環戊基）_ 乙酸； [1R-(1 α，3 /3，4卢）]-(L·胺基甲基-3-甲基-4·苯基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 a，3 /5，4y3 )]-(1-胺基甲基-3-甲基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 /3，4卢）]-(1-胺基甲基-3-苄基-4-甲基-環戊基）- 乙酸； [1S-(1 α，3 0，4/3 )]-(1-胺基甲基-3_苄基-4-甲基-環戊基）-乙酸； (1R-反式）-(1-胺基甲基-3-甲基-環戊基）-乙酸； -53- 200303214 (50) (1R-反式）-(1_胺基甲基·3_乙基-環戊基）_乙酸； (1R-反式）-(1•胺基甲基_3_異丙基·環戊基）·乙酸， (1R-反式）-(1-胺基甲基_3_第三-丁基·環戊基）·乙酸； (1R-反式）-(1-胺基甲基-3-苯基-環戊基）·乙酸； (1R-反式）-(1-胺基甲基-3_芊基·環戊基）_乙酸； (1S-反式）-(1-胺基甲基-3_甲基-環戊基）-乙酸； (1S _反式）_ (1 -胺基甲基-3 ·乙基-壤戊基）-乙酸； (1S-反式）·（1-胺基甲基-3-異丙基-環戊基）-乙酸； (1S-反式）-(1-胺基甲基-3-第二-丁基-環戊基）-乙酸； (1S-反式Η1-胺基甲基_3_苯基-環戊基）-乙酸； (1S -反式）_(1_胺基甲基-3-卞基-壤戊基）乙酸， (R)-(l-胺基甲基_3,3·二甲基·環戊基）-乙酸； (R)_(l-胺基甲基-3,3·二乙基-環戊基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基_3_甲基·環丁基）-乙酸； 順式_(1-胺基甲基-3·乙基·環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3·異丙基-環丁基）_乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-苯基-環丁基）-乙酸； 順式-(1•胺基甲基-3-爷基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基·3-甲基·環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-乙基·環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基_3_異丙基·環丁基）·乙酸； 反式-(1-胺基甲基_3_第三-丁基·環丁基）-乙酸； 反式-(1_胺基甲基-3·苯基·環丁基）-乙酸； -54- 200303214 (51) 反式-(1-胺基甲基-3 -爷基-¾ 丁基）-乙酸， 順式-(1-胺基甲基-3-乙基-3_甲基·環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-異丙基-3-甲基-環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-3_甲基-環丁基）-乙酸； 順式-(1 ·胺基甲基甲基-3 -苯基-壤丁基）-乙酸， 順式-(1•胺基甲基-3 -爷基-3 -甲基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-乙基-3-甲基-¾ 丁基）-乙酸， 反式-(1 -胺基甲基-3-異丙基-3·甲基-¾ 丁基）-乙酸， 反式-(1-胺基甲基-3·第三·丁基-3 -甲基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3·甲基-3 -苯基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-卞基-3-甲基-壤丁基）-乙酸； 順式-(1 -胺基甲基-3 -乙基-3·異丙基-¾ 丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3·第二-丁基·3-乙基-環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-乙基-3 -苯基-環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3 -爷基-3-乙基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-乙基-3_異丙基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-第三-丁基_3_乙基-環丁基）-乙酸； 反式-(1 -胺基甲基_ 3 -乙基· 3 -苯基-環丁基）_乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-苄基-3-乙基-環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-3-異丙基·環丁基）-乙 酸； 順式-(1•胺基甲基-3-異丙基-3-苯基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-苄基·3·異丙基·環丁基）-乙酸； 順式-(1-胺基甲基-3-第三·丁基-3-苯基-環丁基）-乙酸； -55- 200303214
(52) 反式-(1-胺基甲基-3·苄基-3-第三-丁基-環丁基）-乙酸； 反式-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-3-異丙基-環丁基）-乙 酸； 反式-(1 -胺基甲基-3 -異丙基-3 -苯基-壤丁基）-乙， 順式-(1 -胺基甲基-3 -爷基-3 -異丙基-稼丁基）-乙酸， 反式-(1•胺基甲基-3-第二-丁基-3-苯基-壤丁基）_乙酸， 順式·（ 1 -胺基甲基_3_卞基-3-第二-丁基-壤丁基）-乙酸， (1-胺基甲基-3,3-二甲基-環丁基）-乙酸； (1-胺基甲基_3,3·二乙基-ί幕丁基）-乙酸； (1-胺基甲基-3,3_二異丙基·環丁基）-乙酸； (1 -胺基甲基-3,3-二-第二-丁基-壤丁基）-乙酸； (1-胺基甲基_3,3_二苯基-環丁基）-乙酸； (1_胺基甲基-3,3-二苄基-環丁基）_乙酸； (1-胺基甲基-2,2,4,4·四甲基_環丁基）乙酸； (1-胺基甲基-2,2,3,3,4,4-六甲基-環丁基）-乙酸； (RM1-胺基甲基-2,2_二甲基-環丁基）·乙酸； (S)-(l-胺基甲基-2,2-二甲基-環丁基）-乙酸； (1R_順式）-(1-胺基甲基-2-甲基·環丁基）-乙酸； [1R_(1 α，2 α ,3 α )]-(1_胺基甲基-2,3_二甲基環 丁基）-乙 酸； (1 α，2α，4α )·(1-胺基甲基-2,4-二甲基環丁基）-乙酸； [1R-(1 α，2 α，3 /3 )]·(1-胺基甲基 _2,3·二甲基-環丁基）-乙 酸； (1〇:，2^，4/5)-(1_胺基甲基-2,4_二甲基-環丁基）-乙酸； -56- 200303214 (53) (1S_反式）-(1_胺基甲基-2-甲基-環丁基）-乙酸； [1S-(1 a，2y3，3冷）]_(1_胺基甲基-2,3·二甲基-環丁基）-乙 酸； (1(2,2^5,4沒）-(1-胺基甲基-2,4-二甲基-環丁基）-乙酸； [1S-(1 α，2；8，3 α )]·(1-胺基甲基 _2,3-二甲基·環 丁基）-乙 酸； (1(2,2々，4α)·(1·胺基甲基·2,4·二甲基·環丁基）-乙酸； (1R-反式）-(1-胺基甲基-2_甲基-環丁基）-乙酸； [1R-(1 α，2冷，3冷）]-(1-胺基甲基-2,3·二甲基·環丁基）乙 酸； [1R_(1 α，2/3，4沒）]-(1-胺基甲基-2-乙基-4_甲基-環丁基）_ 乙酸； [1R-(1 α，2点，3 α )]-(1-胺基甲基·2,3-二甲基環丁基）乙 酸； (1^，2/3,4〇〇_(1-胺基甲基_2,4_二甲基-環丁基）-乙酸； (1S_順式）-(1-胺基甲基-2-甲基-環丁基）-乙酸； [1S-(1 α，2α，3 α )]-(1·胺基甲基-2,3-二甲基-環丁基）-乙 酸； [1S-(1 α，2 a，3 c〇]_(l·胺基甲基 _2,4_二甲基-環丁基）-乙 酸； [1S-(1 α，2々，3 α )]_(1_胺基甲基-2,3·二甲基-環丁基）-乙 酸； (1〇：，2〇:，4泠）-(1_胺基甲基-2,4-二甲基-環丁基）-乙酸； (3R，4R)-(1_胺基甲基-3,4·二甲基環戊基）乙酸； 200303214
(54) (3S，4S)_(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）_乙酸； (3R，4R)_(1-胺基甲基-3,4-二乙基-環戊基）乙酸； . (3S，4S)-(1-胺基甲基·3,4-二異丙基_環戊基）-乙酸； · (3R，4R)-(1·胺基甲基-3,4-二異丙基-環戊基）_乙酸； (3S，4S)-(1_胺基甲基-3,4-二-第三-丁基-環戊基）-乙酸； (3R，4R)_( 1 -胺基甲基-3,4_二-第二丁基_緣戊基）-乙酸， (3S，4S)_(1-胺基甲基-3,4-二苯基-環戊基）_乙酸； (3R，4R)-(1_胺基甲基-3,4-二苯基-環戊基）-乙酸； · (3 S，4 S ) - (1 -胺基甲基-3，4 -二卞基-壤戊基）_乙酸； (3R，4R)-(1·胺基甲基-3,4-二芊基-環戊基）·乙酸； [1S-(1 α，3 a，4/S )]-(1-胺基甲基-3-甲基-4_乙基-環戊基）-乙酸； [lR_(la，3y?，4α )]-(1-胺基甲基-3-甲基-4_乙基-環戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 a，4；S )]_(1_胺基甲基_3-甲基-4-乙基-環戊基）- 乙酸； 參 [1S-(1 α，3沒，4α )]·(1_胺基甲基-3-甲基-4_乙基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4/3 )]·(1·胺基甲基-3-甲基·4-異丙基·環戊 基）_乙酸； w [1R-(1 a，3 /3，4 α )]-(1-胺基甲基-3-甲基-4-異丙基-環戊 基）_乙酸； [1R-(1 α，3 α，4/5 )]·(1-胺基甲基-3-甲基_4·異丙基-環戊 基）-乙酸； -58- 200303214
(55) [1S-(1 α，3 /3，4α )]-(1-胺基甲基-3·甲基_4_異丙基-環戊 基）-乙酸； · [1S-(1 α，3 α，4々）]_(1_胺基甲基-3_甲基_4_第三-丁基-環 . 戊基）·乙酸； [1R-(1 α，3召，4 α )]-(1-胺基甲基-3-甲基-4-第三-丁基-環 戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 α，4冷）]·(1_胺基甲基-3_甲基-4·第三-丁基-環 戊基）-乙酸； _ [1S-(1 α，3卢，4点）]-(1-胺基甲基-3·甲基-4-第三-丁基-環 戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4/5 )]-(1•胺基甲基-3-甲基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [1R_(1 α，3泠，4α )]-(1-胺基甲基-3-甲基·4-苯基-環戊基）_ 乙酸； [1R-(1 α，3 α，40 )]-(1-胺基甲基-3-甲基-4-苯基-環戊基）- 乙酸； _ [1S-(1 a，3点，4 α )]-(1-胺基甲基-3·甲基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 a，4yS )]-(1-胺基甲基-3-苄基-4-甲基-環戊基）- 乙酸； < [1R-(1 α，3/3,4α)]-(1-胺基甲基-3_爷基-4·甲基-環戊基）· 乙酸； [1R-(1 ο:，3 α，4泠）]-(1-胺基甲基-3_苄基-4-甲基-環戊基）-乙酸； -59- 200303214
(56) [1S-(1(2，3/3，4α )]-(l-胺基甲基-3·爷基-4-甲基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4冷）]-(1_胺基甲基·3_乙基_4_異丙基·環戊 基）-乙酸； [1R-(1 a，3 yS，4 α )]-(1-胺基甲基-3-乙基-4-異丙基_環戊 基）_乙酸； [lR-( la，3a，4yS)]_(l-胺基甲基_3 -乙基_4_異丙基-環戊 基）-乙酸； [1S_(1 α，3石，4 α )]·(1-胺基甲基_3_乙基-4-異丙基-環戊 基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4沒）]-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-4-乙基-環 戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3冷，4 α )]_(1_胺基甲基-3-第三·丁基-4-乙基-環 戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 a，4yS )]_(1-胺基甲基-3-第三-丁基-4-乙基-環 戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 /3，4 α )]_(1_胺基甲基_3_第三-丁基-4_乙基-環 戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4y3 )]-(1-胺基甲基-3-乙基-4·苯基-環戊基）-乙酸； [lR-(la，3/3，4α )]_(1_胺基甲基-3-乙基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [lR-( 1 (253a54yS)]-(l_胺基甲基-3_乙基-4 -苯基-環戊基）· 乙酸； -60- 200303214 (57) [1S-(1 α，3 /5，4α )]-(l-胺基甲基-3-乙基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4々）]_(1_胺基甲基-3_苄基-4_乙基-環戊基）-乙酸； [1R-(1 a，3yS，4a)]-(l-胺基甲基-3-爷基_4·乙基-環戊基）_ 乙酸； [1R-(1 a，3a，4yS)]-(l_胺基甲基-3_爷基-4·乙基-環戊基）-乙酸； [1S_(1 α，3石，4 α )]-(1-胺基甲基-3-芊基-4-乙基-環戊基）-乙酸； [lS-(la，3a，4；S)]_(l·胺基甲基 _3_第二-丁基 _4_異丙基-環戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3冷，4 α )]-(1-胺基甲基-3_第三·丁基-4-異丙基-環戊基）-乙酸； [1R_(1 α，3 α，4/3 )]-(1-胺基甲基-3_第三·丁基_4·異丙基-環戊基）_乙酸； [1S-(1 α，3泠，4 a )]-(1-胺基甲基-3_第三-丁基_4·異丙基 環戊基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4 0 )]·(1-胺基甲基-3-異丙基-4-苯基-環戊 基）-乙酸； [1R-(1 α万，4α )]-(1-胺基甲基·3-異丙基_4_苯基-環戊 基）-乙酸； [1R-(1 α，3 α，4冷）]·(1-胺基甲基-3_異丙基_4_苯基-環戊 基）·乙酸； 200303214
(58) [1S-(1 α ,3 /3 ,4 α )]-(1-胺基甲基-3-異丙基_4_苯基-環戊 基）-乙酸； [1S-(1 α，3 α，4冷）]-(1-胺基甲基_3_芊基·4_異丙基·環戊 基）-乙酸； [lR-(ld，3yS，4a)]_(l_胺基甲基-3-爷基-4·異丙基環戊 基）-乙酸， [1R-(1 α，3 α，4冷）]-(1-胺基甲基-3_芊基-4-異丙基-環戊 基）-乙酸； [lS_(la，3/3,4α)]-(1-胺基甲基-3_爷基-4-異丙基-環戊 基）-乙酸； [lS_(l(2,3a，4々）]-(l-胺基甲基-3_第二-丁基-4_苯基-環 戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 0，4α )]-(1-胺基甲基-3-第三-丁基-4_苯基-環 戊基）_乙酸； [1R-(1 α，3 α，4/5 )]·(1_胺基甲基_3·第三-丁基_4·苯基·環 戊基）·乙酸； [1S-(1 α ,3沒，4 ο: )]_(1-胺基甲基-3_第三-丁基-4·苯基-環 戊基）-乙酸； [1R-(1 α，3 α，4/3 )]-(1-胺基甲基-3-苄基_4·第三·丁基·環 戊基）·乙酸； [1S_(1 α，3召，4α )]-(1-胺基甲基-3_芊基·4-第三-丁基-環 戊基）·乙酸； [lS-(l(2,3a，4y5)]-(l-胺基甲基-3 -爷基-4·第三-丁基·環 戊基）·乙酸； -62- 200303214
(59) [1R-(1 a，3 yS，4 α )]-(l-胺基甲基-3-芊基_4·第三-丁基環 戊基）·乙酸； [1S-(1 α，3 a，4yS )]-(1-胺基甲基-3-苄基-4-苯基-環戊基）-乙酸； [1R-(1(2,3)5,4(2)]_(1_胺基甲基-3 -爷基-4 -苯基-環戊基）_ 乙酸； [11^-(1(^，3(2,4)5)]-(1-胺基甲基-3-:^基-4_苯基_環戊基）- 乙酸； [1S-(1(2，3/S，4(^ )]-(1_胺基甲基-3 -卞基-4-苯基-環戊基）_ 乙酸； (1R_順式）-(1-胺基甲基-2_甲基-環戊基）-乙酸； (1S -順式）-(1-胺基甲基_2_甲基·環戊基）_乙酸； (1R-反式）-(1-胺基甲基-2-甲基·環戊基）_乙酸； (1S-反式）-（1_胺基甲基-2-甲基-環戊基）-乙酸； (R) -(l_胺基甲基-2,2-二甲基-環戊基）_乙酸； (S) -(l-胺基甲基-2,2-二甲基-環戊基）-乙酸； (1-胺基甲基·2,2,5,5_四甲基·環戊基）-乙酸； (1 α，2召，5/S )-(1-胺基甲基-2,5_二甲基環戊基）·乙酸； (2R，5R)-(1_胺基甲基_2,5·二甲基·環戊基）-乙酸； (2S，5S)-(1-胺基甲基·2,5·二甲基環戊基）-乙酸； (1〇：，2 61：，5〇：)-(1_胺基甲基-2,5-二甲基-環戊基）_乙酸； [1 R_ (1α，2α，3α)-(1_胺基甲基-2,3_二甲基-環戊基）_乙 酸； [1R-(1 α，2泠，3 α Μ卜胺基甲基_2,3-二甲基-環戊基）·乙 200303214 _ (60) 酸； [1R-(1 α，2 α，3召）-(1_胺基甲基-2,3_二甲基-環戊基）乙 酸； [1R_(1 α，2石，3石）-(1_胺基甲基_2,3_二甲基-環戊基）-乙 酸； [1S-(1 α，2 α，3 α )_(1·胺基甲基-2,3-二甲基-環戊基）-乙 酸； [1S-(1 α，2 /3 ,3 α Η1-胺基甲基·2,3-二甲基-環戊基）-乙 酸； [1S-(1 α，2 α，3冷Η1-胺基甲基-2,3-二甲基-環戊基）-乙 酸； [1S-(1 α，2；3，3 0 )·(1·胺基甲基-2,3_二甲基-環戊基）-乙 酸； [lR-( 1 (2,2(^，4〇;)-(1_胺基甲基-2,4-二甲基_環戊基）-乙 酸； [1S-(1 α，2 α，4 α )_(1_胺基甲基-2,4-二甲基-環戊基）_乙 酸； [1R_(1 α，2 α，4 /5 )-(1_胺基甲基-2,4-二甲基-環戊基）-乙 酸； [lS-(la，2α〆卢）-(1-胺基甲基-2,4-二甲基-環戊基）·乙 酸； [lR-( 1 α，2/5,4α)-(1·胺基甲基_2,4_二甲基-環戊基）_乙 酸； [1S_(1 α，2冷，4α )_(1_胺基甲基-2,4-二甲基-環戊基）-乙 -64- 200303214
(61) 酸； [1R_(1 α，2召，4冷）_(1_胺基甲基-2,4_二甲基-環戊基）-乙 。 酸； - [1S-(1 a，2yS，4 3 )-(1_胺基甲基-2,4_二甲基-環戊基）-乙 酸；或其醫藥上可接受的鹽。 62. 一種醫藥組合物，其含乏地可斯布，或其醫藥上可接 受的鹽，及α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽的 組合，此配位體不是下式化合物 _
R2 R2 R2 R2 (Va) (Vla) (Vila) (Villa)
h2n、 H0oC. ^
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-65 200303214 (62)
R1 R2
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其中R1及R2各是獨立選自H，1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，3-6個碳原子的環烷基，苯基及苄 基，其中除式（XVIIa)化合物夕卜，R1及R2各不同時 是氫，及醫藥上可接受的載劑，稀釋劑或賦形劑。 63·根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2- δ配位 體，或其醫藥上可接受的鹽，是名為3·(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二唑_5·酮，或其醫藥上可接 受的鹽。 64.根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2- δ配位 體，或其醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η_[1，2,4]吟二嗤_5_酮鹽酸鹽的化合物。 -66- 200303214
(63) 65. 根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2· 6配位體 是名為噶巴喷停（gabapentin)之化合物。 66. 根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2-5配位體 是噶巴噴停之醫藥上可接受的鹽的化合物。 67. 根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2-5配位體 是名為普來鳴巴林（pregabalin)之化合物。 68·根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2-ά配位體 是普來噶巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。 69. 根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2· 5配位 體，或其醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲 基-3,4-二甲基-環戊基）_乙酸的化合物，或其醫藥上可 接受的鹽。 70. 根據具體實施例62之醫藥組合物，其中α-2- 5配位 體，或其醫藥上可接受的鹽，是名為（3S,4S)-(1_胺基甲 基·3,4-二甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 71. —種治療哺乳動物需治療的軟骨損傷的方法，其包括 給予哺乳動物治療有效量的組合，此組合含乏地可斯 布，或其醫藥上可接受的鹽，α-2- 5配位體，或其醫 藥上可接受的鹽，其不為下式化合物
(Va) (Via) (Vila) (Villa) 200303214 (64) H2N、 h〇2c、、， H2N\ H2N、 U 凸广 1 h〇2c、、'， h〇2c、 赛鞭讎; h2n、h〇2cNsX^Q> (IXa) (Xa) (Xla) (Xlla) HOX \ NH? 、'J 2 HO.C k nh2 H〇?C N V R1 R2 R1 R1 I (Xllla) (X!Va) (XVa) R1 R2 (XVlIa)
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H〇2c XXVa 其中R1及R2各獨立是選自H，1_6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，3 - 6個碳原子的環烷基，苯基及苄 -68- 200303214
(65) 基，其中R1及R2可不同時是氫，但在為式（XVIIa) 化合物時例外。 72. 根據具體實施例71之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η_[1，2,4]呤二唑-5-酮的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽。 73. 根據具體實施例71之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基·環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮鹽酸鹽的化合物。 74. 根據具體實施例71之方法，其中α-2-5配位體是名為 噶巴噴停之化合物。 75. 根據具體實施例71之方法，其中α·2-5配位體是噶巴 噴停之醫藥上可接受的鹽的化合物。 76·根據具體實施例71之方法，其中α-2-6配位體是名為 普來噶巴林之化合物。 77. 根據具體實施例71之方法，其中α-2-5配位體是普來 噶巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。 78. 根據具體實施例71之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物，或其醫藥上可接受的 鹽。 79. 根據具體實施例71之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基·3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 200303214 (66) 80. —種治療哺乳動物需治療的發炎的方法，其包括給予 哺乳動物治療有效量的組合，此組合含乏地可斯布， 或其醫藥上可接受的鹽，α-2- 5配位體，或其醫藥上 可接受的鹽，其不為下式化合物 R1"
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XXVa HOX / 2 其中R1及R2各是獨立選自H，1-6個碳原子的直鏈 φ 或支鏈烷基，3 - 6個碳原子的環烷基，苯基及芊 基，其中R1及R2可不同時是氫，但在為式（XVIIa) 化合物時例外。 81.根據具體實施例80之方法，其中.α-2-6配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽^
82. 根據具體實施例80之方法，其中α-2-6配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基·環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5_酮鹽酸鹽的化合物。 83. 根據具體實施例80之方法，其中α-2-6配位體是名為 噶巴噴停之化合物。 84. 根據具體實施例80之方法，其中α-2-6配位體是噶巴 喷停之醫藥上可接受的鹽的化合物。 85. 根據具體實施例80之方法，其中α-2-5配位體是名為 普來噶巴林之化合物。 -71 - 200303214
(68) 86. 根據具體實施例80之方法，其中α-2-6配位體是普來 嘆巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。 87. 根據具體實施例80之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物，或其醫藥上可接受的 鹽0
88·根據具體實施例80之方法，其中α-2-6配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 89. —種治療哺乳動物需治療的骨性關節炎的方法，其包 括給予哺乳動物治療有效量的組合，此組合含乏地可 斯布，或其醫藥上可接受的鹽，及α-2- 5配位體，或 其醫藥上可接受的鹽，其不為下式化合物
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XXVa HPN 2 \ ho2c / 其中R1及R2各是獨立選自H，1-6個碳原子的直鏈 或支鏈燒基，3-6個碳原子的環燒基’苯基及苄 基，其中R1及R2可不同時是氫，但在為式（XVIIa) 化合物時例外。 9〇·根據具體實施例89之方法，其中a-2- 5配位體，或其 -73- (70) (70)200303214
醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1_胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]嘮二唑·5__的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽。 、 91·根據具體實施例89之方法，其中心配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基·環己基甲 基）_4Η_[1，2,4]嘮二唑-5-酮鹽酸鹽的化合物。 92·根據具體實施例89之方法，其中心2_5配位體是名為 喝巴喷停之化合物。 _ 93·根據具體實施例89之方法，其中α_2·5配位體是噶巴 噴如之醫藥上可接受的鹽的化合物。 94·根據具體實施例89之方法，其中α_2_5配位體是名為 普來喝巴林之化合物。 95.根據具體實施例89之方法，其中α-2-d配位體是普來 噶巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。 %·根據具體實施例89之方法，其中α-2-占配位體，或其 醫藥上可接受的鹽’是名為（3S4S)_(卜胺基甲基-34_二修 甲基·環戊基）-乙酸的化合物，或其醫藥上可接受的 鹽。 根據具體實施例89之方法，其中心2_5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為基甲基-3,4•二 * 甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 種/口療哺乳動物需治療的風濕性關節炎的方法，其 包括給予哺乳動物治療有效量的組合，此組合含乏地 可斯布，或其醫藥上可接受的鹽，δ配位體，或 ㈣74- 200303214 (71) 其醫藥上可接受的鹽，其不為下式化合物 H〇2C NH2 H02C ΝΗ2 η〇2〇 ΝΗ2 R1, R1— /_R2 ho2c R1 R2 ⑽ （丨丨a) (ilia) nh2 ho2c nh2 ho^c nh0 R2
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-75- 200303214 (72)
H〇2C Ο XXVa 其中R1及R2各是獨立選自Η，1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，3-6個碳原子的環烷基，苯基及芊 基，其中R1及R2可不同時是氫，但在為式（XVIIa) 化合物時例外。 99·根據具體實施例98之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽。 100. 根據具體實施例98之方法，其中α-2-(5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮鹽酸鹽的化合物。
101. 根據具體實施例98之方法，其中α-2-5配位體是名為 噶巴噴停之化合物。 102. 根據具體實施例98之方法，其中α-2-5配位體是噶巴 噴停之醫藥上可接受的鹽的化合物。 103. 根據具體實施例98之方法，其中α-2-5配位體是名為 普來噶巴林之化合物。 104. 根據具體實施例98之方法，其中配位體是普來 噶巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。 105.根據具體實施例98之方法，其中α-2_6配位體，或其 -76- 200303214
(73) 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物，或其醫藥上可接受的 鹽。 106. 根據具體實施例98之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受&的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4_二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 107. —種治療哺乳動物需治療的牛皮癬關節炎的方法，其 包括給予哺乳動物治療有效量的組合，此組合含乏地 可斯布，或其醫藥上可接受的鹽，及α-2- ά配位體， 或其醫藥上可接受的鹽，其不為下式化合物
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其中R1及R2各是獨立選自Η，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，3-6個碳原子的環烷基，苯基及芊基，其中R1及 R2可不同時是氫，但在為式（XVIIa)化合物時例外。 108. 根據具體實施例107之方法，其中配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽。 109. 根據具體實施例107之方法，其中α_2-ά配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η_[1，2,4]呤二唑-5-酮鹽酸鹽的化合物。 110. 根據具體實施例107之方法，其中α-2-5配位體是名為 -78- 200303214
噶巴喷停之化合物。 ill·根據具體實施例107之方法，其中α-2-6配位體是噶巴 噴停之醫藥上可接受的鹽的化合物。 112.根據具體實施例107之方法，其中配位體是名為 普來噶巴林之化合物。 113·根據具體實施例107之方法，其中α-2- (5配位體是普來 嗔巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。 114·根據具體實施例1〇7之方法，其中α-2- 5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）·乙酸的化合物，或其醫藥上可接受的 鹽。 115·根據具體實施例107之方法，其中α-2- (5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 116· —種治療哺乳動物需治療的疼痛的方法，其包括給予 哺乳動物治療有效量的組合，此組合含乏地可斯布， 或其醫藥上可接受的鹽，及α·2- 5配位體，或其醫藥 上可接受的鹽，其不為下式化合物
-79- 200303214 (76) Η2Ν、 h〇2c、、、、、 η2ν、 Η2Ν、 h〇2c (IXa) t〇 H0oC、 H2N、 H0oC、^ t〇 (Xa)
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HOX XXVa 其中R1及R2各是獨立選自H，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，3-6個碳原子的環烷基，苯基及苄基，其中R1及 R2可不同時是氫，但在為式（XVIIa)化合物時例外。 -80 - 200303214
(77) 117.根據具體實施例1 16之方法，其中α-2- 6配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）_4Η-[1，2,4]哼二唑-5·酮的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽。 118. 根據具體實施例1 16之方法，其中α-2- 5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為3-(1-胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮鹽酸鹽的化合物。
119. 根據具體實施例1 16之方法，其中α-2- 5配位體是名為 噶巴喷停之化合物。 120. 根據具體實施例1 16之方法，其中α-2- 5配位體是噶巴 噴停之醫藥上可接受的鹽的化合物。 121. 根據具體實施例116之方法，其中α-2-(5配位體是名為 普來噶巴林之化合物。 122. 根據具體實施例116之方法，其中α·2-(5配位體是普來 噶巴林之醫藥上可接受的鹽的化合物。
123. 根據具體實施例116之方法，其中α-2-5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物，或其醫藥上可接受的 鹽0 124.根據具體實施例116之方法，其中α·2-6配位體，或其 醫藥上可接受的鹽，是名為（3S，4S)_(1-胺基甲基·3,4·二 甲基-環戊基）-乙酸的化合物。 另一本發明具體實施例是根據具體實施例62之醫藥組 合物，其中此組合物是根據具體實施例1-61之任一具體實 施例。 -81 - 200303214
(78) 另一本發明具體實施例是根據具體實施例7 1之方法，其 中所給予之組合是根據具體實施例1 -6 1之任一具體實施 -例。 · 另一本發明具體實施例是根據具體實施例80之方法，其 中所給予之組合是根據具體實施例1 -6 1之任一具體實施 例。 另一本發明具體實施例是根據具體實施例89之方法，其 中所給予之組合是根據具體實施例1 -6 1之任一具體實施 _ 例。 另一本發明具體實施例是根據具體實施例98之方法，其 中所給予之組合是根據具體實施例1 -6 1之任一具體實施 例。 另一本發明具體實施例是根據具體實施例1 07之方法， 其中所給予之組合是根據具體實施例1 -6 1之任一具體實 施例。 另一本發明具體實施例是根據具體實施例1 16之方法， % 其中所給予之組合是根據具體實施例1 -6 1之任一具體實 施例。 另一本發明具體實施例是一種組合，其含乏地可斯布及 式IXA，IXB或IXC化合物 .
IXC -82- 200303214 (79) 或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R是氫或低烷基；
Ri是獨立選自甲基及乙基；及 R2是獨立選自氫，甲基及乙基。 另一本發明具體實施例是式ΙΧΑ，IXB或IXC化合物，或 其醫藥上可接受的鹽，其係選自： 或其醫藥上可接 (1_胺基甲基-3-甲基環己基）乙酸， (1-胺基甲基_3_甲基環戊基）乙酸，及 (1-胺基甲基_3,4_二甲基環戊基）乙酸 受的鹽。 另一本發明具體實施例是一種組合，其含乏地可斯布及 上述式II化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中h及I都 是氯’及 ra(r)，（S)或（R，S)異構物-(CH2)wiC4H9。 另一本發明具體實施例是一種組合，其含乏地可斯布及 上述式Π化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其是選自：肇 3-胺基甲基甲基-己酸，（R)_3_(胺基甲基）-5_甲基己酸及 (S)-3-(胺基甲基）甲基己酸，或其醫藥上可接受的鹽，化 θ物（S) 3-(胺基甲基）·5-甲基己酸的屬名也稱作普來嘱巴 林 ’ ”CI-l〇〇8”及”S-(+)-3-IBG”。 其他本發明具體實例包括： ： 種組合’其含乏地可斯布及名為：[(1R，5R，6S)_6气胺基· 甲基）雙環[3·2·〇]庚-6-基]乙酸的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽。 '83. (80) 200303214 一種組合，其含乏地可斯布及名為：[(ir，5r6s)_6·(胺基 甲基）雙環[3.2.0]庚-卜基]乙酸的化合物。 上述醫藥組合物的任一具體實施例，其中c〇x_2抑制劑 的單位劑形的量是5毫克至75〇亳克，及心2_5配位體的單 位劑形的量是1〇毫克至1000亳克。 上述醫藥組合物的备一且舻香4 M ^ ^ 仍q仕具肢實施例，其中cox_2抑制劑 的單位劑形的量是赛吞Α 疋10寬見至500¾克，及α-2·5配位體的 單位劑形的量是1〇亳克至750亳克。 其中COX-2抑制劑 及α-2- 5配位體的 上述醫藥組合物的任一具體實施例 的單位劑形的量是20毫克至250亳克 單位劑形的量是1〇毫克至5〇〇亳克。 ’其中COX-2抑制劑 ’及α-2- 5配位體的 ’其中COX-2抑制劑 ’及α-2- δ配位體的 其中COX-2抑制劑的 «-2- 5配位體的單位 其中COX-2抑制劑的 及α-2- 5配位體的單 其中COX-2抑制劑的 上述醫藥組合物的任一具體實施例 的單位劑形的量是25毫克至200亳克 單位劑形的量是10毫克至250亳克。 上述醫藥組合物的任一具體實施例 的單位劑形的量是25毫克至150毫克 單位劑形的量是1〇毫克至200毫克。 上述治療方法的任一具體實施例， 單位劑形的量是5毫克至750毫克，及 劑形的I是10毫克至1000毫克。 上述治療方法的任一具體實施例， 單位劑形的量是10毫克至500毫克， 位劑形的量是10亳克至750毫克。 上迷治療方法的任一具體實施例， -84 - 200303214
(81) 單位劑形的量是20毫克至250毫克，及α-2-(5配位體的單 位劑形的量是1 〇毫克至5 00毫克。 上述治療方法的任一具體實施例，其中COX-2抑制劑的 單位劑形的量是25毫克至200毫克，及α-2- 6配位體的單 位劑形的量是1 〇毫克至25 0毫克。 上述治療方法的任一具體實施例，其中COX-2抑制劑的 單位劑形的量是25毫克至150毫克，及α-2- 5配位體的單 位劑形的量是10毫克至200毫克。 一種醫藥組合物，其含單位劑形内的乏地可斯布的量是 1毫克至50毫克，及單位劑形内普來噶巴林的量是10毫克 至600毫克。 一種醫藥組合物，其含單位劑形内的乏地可斯布的量是 5毫克至50毫克，及單位劑形内普來噶巴林的量是10毫克 至300毫克。 一種醫藥組合物，其含單位劑形内的乏地可斯布的量是 5毫克至25毫克，及單位劑形内普來噶巴林的量是25毫克 至300毫克。 一種醫藥組合物，其含單位劑形内的乏地可斯布的量是 5毫克至25毫克，及單位劑形内普來噶巴林的量是25毫克 至200毫克。 一種醫藥組合物，其含單位劑形内的乏地可斯布的量是 1毫克至5毫克，及單位劑形内普來噶巴林的量是25毫克至 100毫克。 一種醫藥組合物，其含乏地可斯布及名為[(lR，5R，6S)-6_ 200303214
(82) (胺基甲基）雙環[3·2·0]庚基]乙酸的α_2· 5配位體，或其 醫藥上可接受的鹽。 : 一種醫藥組合物，其含乏地可斯布及名為[(1R，5R，6S)_6_ ； (胺基甲基）雙環[3·2·0]庚_6-基]乙酸的占配位體。 上述治療方法的任一具體實施例，其中c〇X-2抑制劑是 乏地可斯布，其單位劑形内的量是1毫克至5〇毫克，及 2-6配位體是普來噶巴林，其單位劑形内的量是1〇亳克至 6 0 0毫克° _ 上述冶療方法的任一具體實施例，其中〇〇又_2抑制劑是 乏地可斯布，其單位劑形内的量是5亳克至5〇毫克，及心 2-5配位體是普來噶巴林，其單位劑形内的量是ι〇毫克至 300毫克。 上込心療方法的任一具體實施例，其中（：〇乂-2抑制劑是 之地可斯布’其單位劑形内的量是5毫克至25毫克，及α- 2 5酉位缸疋普來噶巴林，其單位劑形内的量是Μ毫克至 300毫克。 上、/口療万法的任一具體實施例，其中（^〇\_2抑制劑是 乏地可斯布，甘π 具早位％彳形内的量是5亳克至25毫克，及α-2- 5配位體β $ 疋曰’來嘴巴林，其單位劑形内的量是25毫克至 250 ¾ 克。
上述治& A ^ L 、 /套的任一具體實施例，其中COX-2抑制劑是 之地可斯布，並错乂、七 /、早位劑形内的量是1毫克至5毫克，及α-2- 5配位體是義 ^ 曰木喝巴林，其單位劑形内的量是25毫克至 -86 - 200303214
(83) 另一本發明具體實施例是根據任一上述組合具體實施 ^ 例，其中COX-2抑制劑是西利可斯布，或COX-2抑制劑乏 · 地可斯布是以西利可斯布代替。 - 另一本發明具體實施例是根據任一上述組合具體實施 例，其中COX-2抑制劑是帕來可斯布，或COX-2抑制劑乏 地可斯布是以帕來可斯布代替。 另一本發明具體實施例是根據任一上述組合具體實施 例，其中COX-2抑制劑是選自乏地可斯布，帕來可斯布及 ϋ 西利可斯布之外的下述任一 COX-2抑制劑，或是COX-2抑 制劑乏地可斯布由下述乏地可斯布，帕來可斯布及西利可 斯布之外的選擇性COX-2抑制劑代替。 任一上述組合具體實施例，其中COX-2抑制劑，或其醫 藥上可接受的鹽，的量是5毫克至1000毫克，及α-2- 5配位 體，或其醫藥上可接受的鹽，的量是5毫克至1000毫克。 本發明詳述
如上所述，本發明組合物含選擇性COX-2抑制劑，或其 醫藥上可接受的鹽，及任何α-2- 5配位體，或其醫藥上可 接受的鹽，就本發明目的言，α·2- 5配位體是任何結構上 類似Τ-胺基丁酸（’’GABA”）的化合物，如此處所述者，其對 要治療的疾病有治療效果。換句話說，在根據本發明方法 給予病人時，α-2- 5配位體是在活體内有生物活性的化合 物，其電子構造類似，但不同於，GAB Α的生物活性形式。 例如，給予GAB A本身（7 -胺基丁酸）或其鹽會在活體内提 供生物活性劑，以不同於已給予a-2- d配位體如噶巴噴停 -87- 200303214
(84) 所提供的生物活性形式。此可用下方案1說明，假設為生 理 pH 7·4。 方案1 可能生物活性形式 給予形式 （假設生理pH 7.4) GABA(或其鹽） 活體内 NH^〇2
噶巴噴停 (或其鹽）
於方案1中，有GAB A或其鹽的一主要生物活性形式，及 噶巴噴停或其鹽的生物活性形式。GAB A或其鹽的生物活 性形式與噶巴噴停或其鹽的生物活性形式共享一些，但非 全部，原子及键。 所以，此處所謂α-2-(5配位體一詞並非7-胺基丁酸或r-胺基丁酸的鹽。 本發明具體實施例所提供的說明性的α -2- 5配位體例 已於上述本發明具體實施例中說明，也於下述專利及專利 申請案中說明。僅就說明目的而言，α -2- (5配位體也包 括，但不限於，式（Α)化合物 -88· 200303214
(85) NH2 Ra U (A)
Rb/V ， 或其醫藥上可接受的鹽， 其中：
Ra是 COOH，C(0)N(H)0H，S03H，Ρ〇3Η2，·ΝΗ(：〇κ12，其中 R12是選自1至6個碳的直鏈或支鏈的未經取代的烷基，爷 基及苯基，_NHS〇2Ri5，_s〇2NHRl5，其中r15是1至6個碳的 直鏈或支鏈的未經取代的烷基或三氟甲基，％員或6_員的 單環雜環基，其含碳原子及丨至彳個選自氧（〇或1},硫（〇或 1)及氮（〇至4)的雜原子，其中一個雜原子鍵合於氫原子 上，或8-員或9-員的雙環雜環形基，其含碳原子及丨至* 個選自氧（〇或1總數），硫⑶或丨總數）及氮（〇至4總數）的雜 原子’其中一個雜原子键合於氫原子上。 R及R獨互是氳，Ci_C15烷基，c3-c15環烷基，或含2至14 個碳原子及1個選自0，S及NCH3的雜原子的雜環烷基；或 R及R /、圖與其相聯的碳原子構成一 環伸燒基，本 2至14個反原予及1個選自〇，$及NCH3的雜原子的雜環伸 坑基’ C5_Cl5雙環伸烷基，或含4至14個碳原子及i個選自 Ο H NCH3的雜原予的雜雙環嫁基；及 先決條件是…及反。都不是氫。
Ra的較佳的雜環形基團是
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(86) 一般醫藥或醫學技藝人員可輕易藉已知的測定^ _2_占 ， 配位體於α-2- 5受體的親合性確認α-2- 5配位體化合物。 4 » 一種此α -2- 5受體結合鐘定見於Chauhan Ν· Suman，L. · Webdale，D. R. Hill，and G. N. Woodruff，"Characterization of [3H]gabapentin binding to a novel site in rat brain: homogenate binding studies' Eur. J· Pharmacol·，1993;244(3):293-301 o 此外，有抗炎，止痛或抑制軟骨受損效果，或有此諸效 果的α-2- δ配位體，一般醫藥或醫學技藝人員可輕易藉已 _ 知的測定α -2- δ配位體對軟骨損傷，發炎或止痛的效果確 認。此等鑑定包括使用軟骨樣品的活體外鑑定及測定動物 軟骨退化，抑制發炎或止痛的活體内鑑定。 例如，在活體外鑑定軟骨損傷時，可將定量的α_2-占配 位體或對照載體與軟骨損傷劑一起投送至軟骨，藉對軟骨 的大體檢視或組織學檢視研究二試驗的軟骨損傷抑制，或 藉測定軟骨損傷的生物標記，如蛋白聚糖含量經脯胺酸含 量研究二試驗的軟骨損傷抑制。此外，還可以下法作活體 内鑑定以鑑定軟骨損傷：將定量的α·2_ 6配位體或對照載 體與軟骨損傷劑一起投送給動物，藉對軟骨的大體檢視或 組織學檢視，藉觀察對急性模型對受影響的關節由軟骨損 傷所導致的功能限制，或藉測定軟骨損傷的生物標記，如 · 蛋白聚糖含量羥脯胺酸含量，評估α -2· 5配位體的效果。 · 數種確認有軟骨損傷抑制性質的α (5配位體的方法如 下所述。此鐘定中用以確認α_2_ 5配位體的量取決於所用 的特定鑑定，但無論如何不高於有效鑑定所需化合物的 -90- 200303214 (87) 量 。 •同樣，可用任何疼痛的活體模型確認有止痛性質的α·2_ (5配位體。例如，確認於靜態或動態異常疼痛模型有止痛 效果的方法是已知的（見 M. J· Field，et al·，”Gabapentin and pregabalin，but not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components of mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat’’，Pain，1999;80:391-398) o
同樣，有抗炎性質的a-2- (5配位體可以任何發炎活體内 動物模型確認。例如，就發炎模型言，見美國專利6,329,429 號，今附上供參考。 同樣，有抗關節炎性質的α-2- 5配位體可以任何關節炎 活體内動物模型確認。例如，就關節炎模型言，見美國專 利 6,329,429 號。 任何上述α -2- δ配位體都是商業上可購得的或以有機 化學技藝已知方法合成的。例如，式I之α-2- 5配位體，包 括上述噶巴噴停，及其醫藥上可接受的鹽及其製劑，見於 美國專利4,024，175號及其分開的美國專利4,087,544號，二 者於此都附上供參考。 此外，式II之α·2· 5配位體，包括上述普來噶巴林，及 其醫藥上可接受的鹽及其製劑，見於美國專利5,563，175 號，今附上供參考。 各詞有如下的定義，或見於說明中。 應了解到，’’昔林噶巴林”一詞意謂治療痙攣及神經病性 疼痛的態III臨床試驗的α-2-5配位體。於此等臨床試驗中 -91- 200303214
(88) 普林噶巴林是每天二次（BID)或每天三次（τ id)給予，每天 總劑量為150毫克至600毫克。普林噶巴林也稱作（s)-3·(膝 基甲基）-5-甲基己酸，其構造式如下：
OH 應了解到，上述式II化合物之非鏡像立體異構物或對晚 體，或其醫藥上可接受的鹽，可用於本發明組合。 _ 上述式 III，IIIC，IIIF，IIIG或 IIIH α_2- (5 配位體，或其 醫藥上可接受的鹽及其製劑之說明見於PCT國際申請案 公告WO 99/3 1075號，今附上供參考。 上述式IV α_2- 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽及其製 劑之說明見於PCT國際申請案公告w〇 00/76958號，今附上 供參考。 上述（1Α)及（1Β)之配位體，或其醫藥上可接受的 鹽及其製劑之說明見於PCT國際申請案公告WO 99/31074 _ 號，今附上供參考。 上述式V，VI，VII及VIII之α-2-5配位體，或其醫藥上 可接受的鹽及其製劑之說明見於PCT國際申請案公告WO 01/28978號，今附上供參考。 · 上述（1D)及配位體，或其醫藥上可接受的 虞 鹽及其製劑之說明見於PCT國際申請案公告WO 99/31057 號，今附上供參考。 上述下式之配位體 -92- 200303214 (89)
及其醫藥上可接受的鹽及其製備之說明見於pCT國際申 請案公告WO 98/17627號，今附上供參考。 上述式（1)，（2)，（3)，（4)，（5)，（6)，（7)及（8)之心2_ 5配位體，及其醫藥上可接受的鹽及其製備之說明見於 PCT國際申請案公告WO 99/61424號，今附上供參考。 _ 應了解到，上述式（1)中，當m是2及η是1時，R不能是磺 酸 ° (Suman-Chaulan N·，et al·，European Journal of Pharmacology. 1993;244:293-301) ° 式（9)及（9 A)之α-2· 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽及 其製劑之說明見於PCT國際申請案公告WO 99/21824號，今 附上供參考。 其他可用於本發明的組合的α·2· 5配位體，含本發明組 合的醫藥組合物，及使用本發明組合的方法及其製備’包 馨 括於 WO 02/22568 Α1 及 WO 02/30871 Α1 所教導的 α_2- 5 配位 體，今一併附上供參考。 今附上所有美國專利及WO公告供參考。 應了解，名為（3S，4S)-(卜胺基甲基·3,4-二甲基-環己基' 乙酸之化合物也稱作（S，S)-1-(1_胺基甲基-3,4-二甲基-環己 ： 基）·乙酸及（3S，4S)_1_(1-胺基甲基）·環戊烷乙酸。名為 (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4·二甲基-環己基）_乙酸之化合物有 如下之構造式： -93- 200303214 (90)
NH〇 C02H
h3c ch3 0
應了解到，名為[(lR，5R，6S)-6_(胺基甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸之化合物有如下之構造式：
、C02H 就本發明目的言，COX-2選擇性抑制劑包括的化合物， 或其醫藥上可接受的鹽係選自： ABT-963 ; 乏地可斯布； BMS-347070 ； 西利可斯布； 替拉可斯布（Tilacoxib); 式（B)化合物
94- 200303214 (91) CS-502 [Chemical Abstracts Service Registry Number (f,CAS Reg.
No·’1) 176429-82-6] ; * (6aR，10aR)-3-(l，l·二甲基庚基）-6a，7，10，10a_ 四氫-1·羥基 --6,6-二甲基 _6Η·二苯并[b，d]吡喃 _9·羧酸（"CT-3”）； CV-247 ; 2(5H)-呋喃酮，5,5·二甲基-3-(1-甲基乙氧基）-4-[4-(甲基磺 醯基）苯基]-(’’DFP"); 伊脫利可斯布（Etoricoxib) ; ^ GW-406381 ； 替羅可斯布（Tiracoxib); 美樂克西坎（Meloxicam); 尼美蘇來得（Nimesulide); 2-(乙醯氧基）苯甲酸，3-[(硝基氧基）甲基]苯基酯（"NCX-4016，，）； 帕來克斯布（Parecoxib);
P54 (CAS Reg. No. 130996-28-0)； 羅非可斯布（Rofecoxib);
RevlMiD ； 2,6·雙（1，1-二甲基乙基）-4-[(Ε)·(2-乙基·1，1-二氧-5-異嘍唑 烷亞基）甲基]酚（"S-2474”）； 5(R)-硫磺醯胺_3(2Η)_苯并呋喃酮（"SVT-2016”）；及 Ν-[3·(甲醯基胺基）-4·氧-6-苯氧基_4Η·1-苯并吡喃-7-基]_ 甲烷磺醯胺（"Τ-614”），或其醫藥上可接受的鹽。 ’’乏地可斯布” 一詞意謂名為4-(5•甲基-3-苯基-4-異呤唑 -95- 200303214 (92) 基）-苯磺醯胺之化合物，其於美國專利5,633,272 ; 5,859,257 ; 及5,985,902號内有說明。乏地可斯布已經FDA批准用於治 療骨性關節炎，風濕性關節炎，痛經及一般疼痛，且已以 商品名"Bextra’，上市。乏地可斯布於偏頭痛之治療上現正 作臨床試驗。乏地可斯布較其醫藥上可接受的鹽為佳，其 構造式如下：
H2N 'q 。 ”羅非可斯布” 一詞意謂名為4-[4-(甲基磺醯基）苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮之化合物。羅非可斯布已經FDA批准用 於治療骨性關節炎，一般疼痛及手術後疼痛，已預登記用 於治療風濕性關節炎。羅非可斯布以商品名"Vioxx”上 市。羅非可斯布現正作治療青春性風濕性關節炎，結腸直 腸癌，結腸直腸癌預防，痣肉病系腺瘤（”FAP”）及痣肉病 原發性腺瘤預防的臨床試驗。羅非可斯布之構造式如下：
西利可斯布” 一詞意謂名為4-(5-(4-甲基苯基）-3-(三氟 200303214
(93) 甲基）-1H-吡唑-1-基）苯磺醯胺之化合物。西利可斯布已被 FDA批准用於治療骨性關節炎，風濕性關節炎及痣肉病系 腺瘤。西利可斯布已以商品名"Celebrex"上市。西利可斯布 現正作治療膀胱癌，肺癌之化學預防及手術後疼痛的臨床 試驗，並登記用於治療痛經。西利可斯布之構造式如下：
此處用於COX-2抑制劑之”選擇性” 一詞意謂化合物與 COX-1之IC5〇比值除以化合物與C0X-2之IC5G比值大於，或 等於，5，其中此等比值是以下述一或多種活體内，活體 外或活體外（ex vivo)鑑定所得。證明可用於本發明組合的 選擇性COX-2抑制劑所需的只是以下述生物學方法3至6 _ 所述一鑑定對之一完成。較隹的選擇性cox_2抑制劑之選 擇性，於下述生物學方法3所述4鑑定中較COX·1大5倍以 上。 就本發明目的言，”關節炎詞包括骨性關節炎，風濕· 性關節炎，退化性關節疾病，脊椎關節病’痛風性關節炎， 系統性紅斑狼瘡，青春性關節失及牛皮癖關節炎。有抗關 節炎放果的α-2- 5配位體是上述化合物’其部分或全部抑 制上述關節疾病及障礙的進行’預防進一步進行’或使進 .97- 200303214
(94) 行倒退。
其他可藉單獨給予本發明組合或含本發明組合的下述 醫藥組合物治療的哺乳動物疾病及障礙包括：熱病（包括 風濕熱及因流感及其他病毒感染所致之熱病），傷風，痛 經，月經痙攣，發炎性腸病，Crohn氏病，肺氣腫，急性 呼吸壓抑病徵，氣喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺病，愛茲 海默氏症，器官移植毒性，惡病質，過敏反應，過敏性接 觸高度敏感，癌（如實體腫瘤癌，包括結腸癌，乳癌，肺 癌及前列腺癌；血細胞生成惡性病，包括白血病及淋巴 瘤；Hodgkin氏病；再生障礙性貧血，皮膚癌及習見的腺 瘤性痣肉），組織潰瘍，胃潰瘍，胃炎，局部腸炎，潰瘍 性結腸炎，憩室炎，復發性胃腸損害，胃腸出血，血凝， 貧血，滑膜炎，痛風，關節僵硬性脊椎炎，再狹窄，牙週 病，大疱性表皮鬆懈，骨質疏鬆，人工關節移植鬆弛，動
脈粥樣硬化（包括動脈粥樣硬化斑破裂），主動脈動脈瘤 (包括腹動脈動脈瘤及腦動脈動脈瘤），結節性動脈外膜 炎，充血性心衰竭），心肌梗塞，中風，腦局部缺血，頭 外傷，脊髓傷害，神經痛，神經退化疾病（急性及慢性）， 自體免疫障礙，Huntington氏病，巴金氏病，偏頭痛，壓 抑，周邊神經疾病，疼痛（包括腰痛及頸痛，頭痛及牙痛）， 牙齦炎，大腦澱粉樣血管病，nootropic或認知增強，肌萎 縮性侧索硬化，多發性硬化，眼血管生成，角膜損傷，斑 性退化，結膜炎，不正常傷口癒合，肌肉或關節扭傷，肌 腱炎，皮膚疾病（如牛皮癖，濕疹，硬皮病或皮炎），重症 -98 - 200303214
(95) 肌無力，多發性肌炎，肌炎，滑囊炎，燒傷，糖尿病（包 β 括I型及II型糖尿病，糖尿病性視網膜病，神經病變及腎 4 * 病），腫瘤侵入，腫瘤生長，腫瘤轉移，角膜結疤，鞏膜 -炎，免疫不全疾病（如人的AIDS及貓的FLV，FIV)，膿血 病，早產’血凝血酶原過少，血友病，甲狀腺炎，結節病，
Behcet氏病徵，高敏感，腎臟病，立克氏體感染（如Lyme病， Erlichiosis)，原蟲病（如瘧疾，賈第蟲病，球蟲病），生殖 疾病（特別是家畜的），癲癇，痙攣及膿血休克。 ® "Ci-Cu烷基”一詞意謂有1至15個碳原子的未經取代的 直鏈或支鏈烷基，包括，但不限於，甲基，丁基，異戊基， 4-壬基，4,4,5,6_四甲基癸基等。 ’’低烷基’’ 一詞意謂有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，包括甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異-丁基，第二·丁基，第三-丁基，正-戊基，正-己基等。 "1 - 6個碳原子的直鍵或支鍵燒基” 一詞之意與上述”低 烷基”一詞相同。 鲁 ”烷基” 一詞是1 _ 8個碳原子的直鏈或支鏈的基團，除非 另有說明，包括’但不限於’甲基’乙基，丙基’正-丙 基，異丙基，丁基，2-丁基’第三-丁基及辛基。燒基可 以是未經取代的或以幾基或1至3個氣原子取代的。較佳的 ： 基團是甲基及乙基° : ，，烯基” 一詞是2 - 8個碳原子的直鏈或支鏈的基團’含1或 2或3個雙鍵，包栝，但不限於，乙烯基，丙烯+基，丙 婦-2_基，丙烯-3-基’卜己婦_3·基及庚-1，3·二婦I基。烯基 -99- 200303214
(96) 可以是未經取化的或以1至3個氟原子取代的。 ’’CVCh環燒基”一詞意謂單環碳環的基團，含3至15個碳 · 原子’是未經取代的或以1或2個低烷基取代的。（：3-(：15環 、 燒基包括，但不限於，環丙基，環壬基及環十五碳烷基。 ”環烷基”一詞意謂3至7個碳原子的環形基團，包括，但 不限於，環丙基，環丁基及環庚基。 ’’ 3至6個碳原子的環烷基”一詞意謂3至6個碳原子的環 形基團，包括環丙基，環丁基，環戊基及環己基。 鲁 ”雜環烷基” 一詞意謂2至1 4個碳原子及1個選自〇，S及 NCH3的雜原子單環形基團，其是未經取代的或經1或2個 低烷基取代的。雜環烷基包括，但不限於，卜甲基-吖丙 啶-2-基，1-甲基·六氫吡啶-4·基及5_哼環十五碳烷基。 ’•匸3-(：15環伸烷基"一詞意謂含3至15個碳原子的單環碳 環形偕雙基，其是未經取代的或經1或2個低烷基取代的。 C3-C15環伸烷基包括，但不限於，1，1·環伸丙基’ Μ —環件 壬基及1，1-環伸十五碳烷基。 ® ，，雜環伸烷基” 一詞意謂單環偕雙基，其含2至14個碳原 子及一個選自0，S及NCH3的雜原子，包括，但不限於， 卜甲基-2,2-伸吖丙啶基，卜甲基-4,4_伸六氫吡啶基及5-口号 -1，1 -環伸十五碳燒基。 · ，，C5-C15雙環伸烷基，，一詞意謂含5至15個碳原子的雙壤 ： 碳環形偕雙基，其是未經取代的或經1或2個低烷基取代 的。〇5-(：15雙環伸烷基包括，但不限於’ 雙環[2·2·1]件戊 基，3·雙環[3.3.1]伸壬基及14-雙環[U·2·0]伸十五碳极基。 -100- 200303214
(97) ”雜雙環伸烷基”一詞意謂含4至1 4個碳原子及1個選自 〇，S及NCH3的雜原子的雙環偕雙基，其是未經取代的或 經1或2個低烷基取代的。雜雙環伸烷基包括，作 *一个P艮於， 1-氮-2-雙環[2·2·1]伸戊基，2·嘧_3_雙環[3.3.1]伸壬基及14 甲基-14-氮·15-雙環[11.2.0]伸十五碳烷基。 苄基及苯基可以是未經取代的或以1至3個基團取代 的，此等基團獨立選自_素，特別是氟，烷氧基，燒基及 ΝΗ2。 鹵素包括氟，氯，溴及硪。 ”烷氧基π —詞意謂-0-燒基基團，其中烷基之定義如上 述0 用以界定本發明式（1Α)，（IB)，III，IIIC，IIIF , IIIG及 ΙΙΙΗ化合物的各詞如下所述。 磺醯胺是式·NHS02R15或-S02NHR15，其中R15是1至6個碳 的直鏈或支鏈烷基，或三氟甲基。 酿胺是式-NHCOR12化合物，其中R12是1至6個碳的直鏈或 支鏈烷基，苄基及苯基。 膦酸是-Ρ03Η2。 磺酸是-so3h。 異羥肟酸是 —Η。
I
OH 雜環是1至2個環的基團，有1至6個選自氧，氮及硫的雜 原子。 -101-
200303214 (98) 較隹的雜環是
烷基一詞是1至11個碳原子的直鏈或支鏈基團，包括’ 但不限於’甲基’乙基’丙基，正-丙基，異丙基’ 丁基’ 2-丁基，第三-丁基’戊基’己基及正-己基，庚基，辛基’ 壬基，癸基及十一碳烷基，另有說明者除外。 環烷基基團是3至8個碳的，除非另有說明，包括環丙 基，環丁基’環戊基’環己基，環庚基及環辛基。 等基及苯基可以是未經取代的或以1至3個取代基取代 的，此等取代基選自羥基’羰基，碳烷氧基，鹵素’ CF3 ’ 硝基，烷基及烷氧基，較佳是齒素。 垸氧基之定義如上述烷基所界定。 南素是氟，氯及溴，且較佳是氟及氯。 雙燒氧基是-COO烷基，其中烷基之定義如上述。較佳 &後甲氧基及碳乙氧基。 用以界定式（9)及（9A)化合物的各詞包括： (a) ”低烷基” 一詞是1至4個碳原子的直鏈或支鏈基團， (b) ”燒基，，一詞是1至ό個碳原子的直鏈或支鏈基團，包 括，但不限於，甲基，乙基，丙基，正-丙基，異丙基， 丁基，2· 丁基，第三-丁基，戊基，另有說明者除外；及 (C)苄基及苯基可以是未經取代的或以1至3個取代基 -102 - 200303214
(99) 取代的，此等取代基選自羥基，羧基，碳烷氧基，卣素， CF3，硝基，烷基及烷氧基。較佳是鹵素。 應了解到，名為3-(1-胺基甲基環己基甲基）-4Η-[1，2,4] 呤二唑-5-酮鹽酸鹽之α-2_ 6配位體也稱作"CI-1045”。 此處所謂”軟骨損傷’’ 一詞意謂透明軟骨及軟骨下骨之 損傷，其特點是關節内及周圍的組織增生，透明軟骨表面 並不一定有變壞。 ”治療’’ 一詞意謂給予上述本發明組合抑制上列疾病之 一或多個症狀部分或全部之進行，預防其進行或使其進行 倒退。 本發明也包括同位素標記的化合物，此等化合物與上述 化合物相同，但其一或多個原子是以原子質量或質量數不 同於自然的原子質量或質量數的原子所代替。可加於本發 明化合物的同位素包括氫，碳，氮，氧，磷，氟及氯之同 位素，如 2Η，3Η，13C，14C，15Ν，180，170，31Ρ，32Ρ，35s， 18F及36C1。本發明化合物及該等化合物的醫藥上可接受的 鹽之含有上述同位素及/或其他原子的同位素者，也屬本 發明範圍。本發明一些特定的同位素標記的化合物，例 如，加有如3H及14c同位素的化合物，可用於藥物及/或基 質組織分布鑑定。氚化的，即3H及碳-1 4，即14C，同位素 特別有用，因為其易於製備及測定。此外，以重同位素如 気，即2H，所作的取代，由於其較大的代謝安定性，例如 有較長的活體内半衰期或較低劑量，有特定治療優點，所 以某些情形下較適用。本發明上述同位素標記的化合物一 200303214 (100) 般可以上述方法或以揭示於下述實例及製備内的方案，藉 易於取得的同位素標i己的試劑代替非同位素標記的齊j 製備。 此技藝一般人員會了解，本發明組合可用於治療多種、 病。此技藝一般人員也會了解，在使用本發明組合治療特 定疾病時，本發明組合可與已有的治療此疾病的各種治療 劑合用。 用於治療風濕性關節炎時，本發明組合可與各種劑如 TNF- α如抗-TNF單克隆抗體及TNF受體免疫球蛋白分子 (如Enbrel®)，低劑量胺甲蝶呤，lefunimide，幾基氯酉昆， 青黴胺，錯硫葡金或非經腸給予的或經腸給予的金合用。 本發明組合可與已有的治療劑合用以治療骨性關節 炎。可合用的適宜的劑包括標準的非類固醇抗炎劑（後稱 NSAIDs)如π比氧〃塞唤’二氧胺苯乙酸，丙酸如甲氧其丙酸， 氣聯琴丙故’苯乳私丙’木嗣苯丙酸及異丁苯丙酸，滅 酸鹽（fenamates)如甲減酸，消炎痛，蘇靈大，炎爽痛，吡 嗅酮類如苯丁咬酮，水楊酸鹽如阿斯匹靈，COX-2抑制劑 如西利可斯布及羅非可斯布，止痛劑及關節内治療劑如皮 質類固醇及透明質酸如hyalgan及synvisc。 本發明也關於治療發炎過程的方法及醫藥組合物，其包 括給予哺乳動物，包括人，貓，家畜或狗，本發明組合， 其中該發炎過程及疾病如前所界定，及該抑制組合是與一 或多種其他治療活性劑在下述條件下合用·· A)在關節已嚴重發炎及同時受細菌，真菌，原蟲及/ • 104 · 200303214
(101) 或病毒感然時，該抑制組合是與一或多個抗生素，抗真 菌，抗原蟲及/或抗病毒治療劑混合給予； B) 在需同時治療痛及發炎時，該抑制組合是與其他發 炎調節劑混合給予，其含一或多種獨立選自主由如下調節 劑所構成的群： (1) NSAIDs ； (2) 私-受體拮抗劑；
(3) Kinin-Bi•及B2-受體拮抗劑； (4) 前列腺素抑制劑，選自由PGD-，PGF_PGI2及PGE-受 體拮抗劑所構成的群； (5) 血栓烷A2 (TXA2_)抑制劑； (6) 50_，12_及15·脂氧化酶抑制劑； (7) 白三烯 LTC4·，LTD4/LTE4-及 LTB4-抑制劑； (8) PAF-受體拮抗劑；
(9) 金硫基（aurothio group)形式的有一或多種親水基的 金； (10) 免疫抑制劑，選自由環孢素，硫唑嘌呤及甲胺蝶呤 所構成的群； (11) 抗炎糖皮質激素； (12) 青黴素胺； (13) 羥基氯醌； (14) 抗痛風劑，包括秋水仙驗；黃嗓呤氧化酶抑制劑， 包括別嘌呤醇；及促尿酸尿劑，選自羧苯磺胺，磺吡唑酮 及苯溴香豆酮； -105 - (102) 200303214
c) 在治療發現於老年哺乳動物的此、 勒物的疾病，病徵及症狀的 老年哺乳動物時，該抑制劑組合是血 口疋興一或多種獨立選自主 由如下的員構成的群混合給予： (!) 認知治療劑以抗記憶喪失或受損； (2)抗高血壓劑及其他用以抵消動脈粥樣硬化，高血 壓’心肌缺血，心絞痛，充血性心衰竭及心肌梗塞所致的 後果的心血管藥物，其係選自如下藥物所構成的群： a. 利尿劑； b. 血管舒張劑； c· /3-腎上腺素能受體拮抗劑；
d.血管緊張素-π轉化酶抑制劑（ace-抑制劑），單獨給予 或視需要與中性内肽酶抑制劑一起給予； e ·血管緊張素π受體拮抗劑； f.腎素抑制劑； g· #5通路阻斷劑； h·抗交感神經劑； i. απ腎上腺素能激動劑； j. α-腎上腺素能受體拮抗劑；及 k· HMG-CoA-還原酶抑制劑（抗高血膽固醇劑）； (3) 抗腫瘤劑，選自： a.抗有絲分裂藥物，選自： i ·長春花生物鹼，選自： [1] 長春鹼及 [2] 長春新驗； • 106· 200303214
(103) (4) 生長激素促分泌素； (5) 強止痛劑； (6) 局部及全身麻醉劑；及 (7) H2-受體拮抗劑，質子泵抑制劑及其他胃保護劑。 本發明活性成分可與其他發炎調節劑抑制劑一起給
予，此等抑制劑包括一或多種選自主要由此類抑制劑及其 例所構成的群，包括基質金屬蛋白酶抑制劑，聚集蛋白聚 糖酶抑制劑，TACE抑制劑，白三烯受體拮抗劑，IL-1加工 及釋出抑制劑，ILra，Ηγ受體拮抗劑；Kinin-BrKBs-拮抗 劑；前列腺素抑制劑如PGD-，PGF_PGI2及PGE·受體拮抗 劑；血栓烷A2 (TXA2-)抑制劑；5-及12-脂氧化酶抑制劑； 白二婦LTC4· ’ LTD4/LTE4-及LTB4-抑制劑，PAF-受體结抗
劑；有一或多種親水基的金硫基（aurothio group)形式的 金；免疫抑制劑，例如環孢素，硫唑嘌呤及甲胺蝶呤；抗 炎糖皮質激素；青黴素胺；羥基氯醌；抗痛風劑，例如秋 水仙鹼，黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇；及促尿酸 尿劑，例如羧苯續胺，續说也_及苯溴香豆_。 本發明組合也可與抗癌劑，如制内分泌素（endostatin)及 制血管緊張素（angiostatin)或細胞毒性藥物如阿黴素，道諾 黴素，順銘，鬼臼亞乙嘗，紫杉醇，taxotere及生物驗，如 長春新驗及抗代謝物如甲胺蝶呤，合用。 本發明組合也可與抗高血壓劑及其他用以抵消動脈粥 樣硬化，包括高血壓，心肌缺血，包括心紋痛，充血性心 衰竭及心肌梗塞所致的後果的心血管藥物合用，其係選自 -107- 200303214 (104) 血管舒張劑如肼苯噠嗪，θ -腎上腺素能受體拮抗劑如 propranolol，#5通路阻斷劑如硝苯说淀，α2-腎上腺素能激 動劑如可樂定，α -腎上腺素受體拮抗劑如哌唑嗪及HMG· CoA-還原酶抑制劑（抗高血膽固醇劑）如lovastatin或 atorvastatin ° 本發明組合也可與一或多種抗菌，抗真菌，抗原蟲，抗 病毒或類似的治療劑一起給予。
本發明組合也可與中樞神經系統劑如抗壓抑劑（如 sertraline)，抗巴金森氏病藥物（如L-多巴，requip，mirapex， MAOB 抑制劑如 selegine 及 rasagiline，comP 抑制劑如 Tasmar， A-2抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑，NMDA拮抗劑，菸鹼 激動劑，多巴胺激動劑及神經元氧化氮合成酶抑制劑）及 抗愛茲海默藥物如donepezil，tacrine，COX_2抑制劑， propentofylline 或 metryfonate 合併使用。
本發明組合也可與骨質疏鬆劑如roloxifene，lasofoxifene， droloxifene 或 fosomax 及免疫抑制劑如 FK-506 及 rapamycin 合 併使用。 本發明也關於單獨本發明組合調配或與一或多種其他 用以形成組合的治療劑的調配物，包括其中有不同半衰期 的該不同的藥物，製成該藥物的不同釋出時間的控制釋出 的形式，達成相對均一的投藥；或者，如係用於人以外的 病人（non-human patients)，可於加藥的飼料劑形内使用該藥 物及本發明組合共同混合成飼料組合物。根據本發明還提 供共同給予（co-administration)，其中藥物的組合是藉同時 -108 - (105) 200303214 給予組合内的該藥物；包括 猎不同劑形及不同給予途徑作 共同給予；根據不同但規則z 士 而連續地投藥計劃由而使在治 療的病人血漿内維持所需人 3量’即使構成該組合的個別藥 物並不同時給予病人。 ’’藥物"一詞包括乏地可斯 4不及α-2- 5配位體，JL可尚含 一或二種其他上述治療劑。 本發明方法可用於人及與、麗 、 默醫供治療患有一或多種上述 疾病的哺乳動物。 ”哺乳動物” 一詞包括人， 如馬，牛，豬及羊。 伴信動物，如貓及狗，及家畜 此處所謂，，家畜動物"一詞是指豢養的四腳動物，包括養 來供食用及其他副產品的動物；例如牛族動物，包括肉牛 及其他Bos屬的動物，豬族動物，包括飼養的豬及其他Sus 屬的動物，羊族動物，包括綿羊及其他〇vis屬動物，飼養 的山羊及其他Capra屬的動物；飼養的家畜供特定工作 的’如用以馱負的獸，例如馬類動物，包括飼養的馬及其 _ 他Equidae科Equus屬動物，或是供尋找或嗅貴任的動物， 例如犬類動物，包括飼養的狗及其他Canis屬動物；及飼 養未來主用於娛樂為目的的四腳動物，例如Equus及Canis 屬的動物，以及貓類動物，包括飼養的猫及其他Feli(lae科 ： Felis屬的動物。 r 實行本發明方法所需要的只是給予乏地可斯布及α -2-6配位體，或其醫藥上可接受的鹽的組合，給予的量是預 防’抑制或改善要治的疾病情況的治療有效量。本發明組 -109- 200303214
(106) 合可直接給予或以下述醫藥組合物給予。 本發明組合的治療有效量，或簡稱有效量，一般是每公 斤病人體重約1至約3 00毫克乏地可斯布及每公斤病人體 重約1至約3 00毫克α-2- 5配位體，或其醫藥上可接受的 鹽，以正常體重的成年人言，典型劑量是約10至約5000 毫克/天此組合物的每一成分。臨床上，管理部門，如在 美國為FDA，可能需特定的治療有效量。
在決定用於治療，預防或改善上述根據本發明方法所治 的疾病的本發明組合的有效量或治療有效量，醫生或獸醫 依醫生或獸醫的經驗，一般會考慮數種因素，包括FDA 或相當機關，指導，已公布的臨床研究，病人（即哺乳動 物）的年齡，性別，體重及一般健康，以及疾病的類型及 嚴重程度，病人所用的其他藥物等。這樣，所用劑量會在 上述範圍或濃度内，也會超出，即高於或低於上述範圍， 此等範圍取決於個別病人的需要，要治療的疾病的嚴重性 及所用的特定治療調配物。特定病人所用的適宜劑量之決 定是在醫生或獸醫的技術範圍之内的。一般而言，治療可 以較低劑量的本發明組合開始。然後劑量可逐步小幅增加 至達出現恰當效果。為方便起見，如有需要，每日總劑量 可分成數次給予。 於此闡述及於下面詳述的本發明組合的醫藥組合物是 藉將劑量單位形式的本發明組合與醫藥載劑調配製成。一 些劑量單位形式的例是錠，膠囊，丸，散，水及非水性口 服溶液及懸浮液，及裝於容器内的含一或較多劑量單位並 -110- 200303214
(107) 能再分成個別劑量的非經腸給予溶液。
一些適宜的醫藥載劑，包括醫藥稀釋劑，的例是明膠膠 囊；糖如乳糖及蔗糖；澱粉如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖 維素衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，甲基纖維素 及乙酸纖維素鄭苯二甲酸鹽；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬 脂酸鍰；植物油如花生油，棉子油，芝麻油，橄禮油，玉 米油及可可油；丙二醇，甘油；山梨糖醇；聚乙二醇；水； 瓊脂；藻酸；等張生理鹽水及磷酸鹽缓衝溶液；以及其他 一般用於醫藥調配物相容的物質。 本發明所用組合物也可含其他成分如增色劑，矯味劑及 /或防腐劑。此等物質，如果用的話，一般是較少量。如 有需要，此等組合物也含其他一般用以治療任何上述疾病 的治療劑。
上述組合物中活性成分乏地可斯布及α -2- 5配位體的 百分比可在大範圍内變化，但以實用目的言，其總濃度在 固體組合物内為至少10%，在液體組合物内至少2%。最令 人滿意的組合物是含較大比例活性成分，如達至約95%。 本發明組合的較佳給予途徑是經口或非經腸。例如，有 用的靜脈内劑量是5毫克至5 0毫克，有用的經口劑量是20 至800毫克，二者都是各為乏地可斯布及α-2-δ配位體。 劑量是在治療上述疾病的投藥範圍内，或是可由醫生隨病 人情況所需決定。 本發明組合可以任何形式給予。較佳是以單位劑形給 予。本發明所用本發明組合的單位劑形也可含其他用於治 -111 - 200303214
(108) 療上述疾病的化合物。有關用以給予本發明組合的醫藥調 配物於下面詳述。 使用含乏地可斯布及心2· 6配位體，其為式I，II，III， IIIC，IIIF，IIIG，ΙΙΙΗ，IV，（ΙΑ)，（1B)，V，VI，VII，
VIII，（9)及（9 A)，或其醫藥上可接受的鹽，包括噶巴噴停， 普來噶巴林，3-(1-胺基甲基·環己基甲基）·4Η-[1，2,4]吟二唑 _5·酮鹽酸鹽，3·(1-胺基甲基-環庚基甲基）-4Η-[1，2,4]嘮二也 -5-酮鹽酸鹽，C-[1-(1H-四唑-5·基甲基）-環庚基]_甲基胺， 2_(2_胺基甲基-4-甲基-戊基）·4Η-[1，2,4]吟二也·5__鹽酸 鹽。（Ια，3α，5α )(3_胺基甲基-雙環[3·2·0]庚-3-基）-乙酸鹽酸 鹽及（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基·環戊基 >乙酸的本發 明組合’於本發明方法的優點包括此組合内的化合物的無 毒性質，其易於製備，此等化合物是耐受性良好的，及易 於作經口及靜脈内給予藥物。此外，典型的是此等占 配位體在體内不充分代謝。
另一重要優點是，乏地可斯布及心2_5配位體的上述獨 JL的抗炎及止痛性質，在需要時可容許減少甚或排除治療 患軟骨損傷’關節炎，發炎及/或痛所習用的NSAID抗炎劑 及/或NSAID止痛劑的量。現已知NSAID抗炎及止痛劑可能 會有不必要的副作用如胃腸出血及潰瘍。使用本發明補充 或代替NSAID劑治療可減少或排除此等副作用。 本發明組合另-優點是使用此組合治療哺乳動物疾病 時，所用組合物内的乏地可斯布及/或α_2_δ配位體可較單 獨給予乏地可斯布及a_2_5配位體的量為低ϋ點是 200303214
(109) 組合的協同治療效果較單獨給予組合内的各成分所得治 療效果為佳的原因。 又一優點是，如下所示，單獨的心2- 5配位體可用於治 療軟骨損傷，所以可用於治療骨性關節炎的未明的疾病病 理（underlying disease pathology)，已知急性給予（acute administration)(例如給予5天或更短）α_2- 5配位體一般對 立即解除疼痛是無效的。而另一方面，慢性給予（chronic administration) α-2· 5配位體卻對解除疼痛有效。此外，現 在週知的是，選擇性C0X-2抑制劑如乏地可斯布在急性給 予或慢性給予時都對解除疼痛有效。含乏地可斯布及α -2-5配位體的本發明組合能較單獨給予α·2- 5配位體方便而 有效地解除疼痛，也能抑制骨性關節炎的疾病進展。 本發明組合所用的一些化合物可進一步製成醫藥上可 接受的鹽，包括，但不限於，酸加成鹽及/或鹼鹽。酸加 成鹽是以驗性化合物製成，而驗加成鹽是用酸性化合物製 成。所有此等形式都屬於本發明組合所用化合物範圍内。 用於本發明組合的醫藥上可接受的鹼性化合物的酸加 成鹽包括無毒的衍生自無機酸如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸， 氫溴酸，氫硤酸，氫氟酸，嶙等的鹽，以及無毒的衍生自 有機酸如脂肪族單-及二-羧，苯基取代的烷酸，羥基烷 酸，烷二酸，芳香族酸，脂肪族及芳香族磺酸等的鹽。是 以此等鹽包括硫酸鹽，過硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽， 亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，單氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽， 偏轉酸鹽，過磷酸鹽，氣化物，溴化物，蛾化物，乙酸鹽， 200303214 (110)
三氟乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽’異丁酸鹽，草酸鹽’丙二 酸鹽，丁二酸鹽，辛二酸鹽’癸；酸鹽，富馬酸鹽’馬來 酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽’ 二硝基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽’苯磺酸鹽，甲苯續酸鹽’ 苯基乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽， 甲燒續酸鹽等。另一些是胺基版鹽’如精胺酸鹽等及葡糖 酸鹽，半乳糖醛酸鹽（見’例如，Berge S· M· et al·， "Pharmaceutical Salts，，’ Pharma. Sci·，1977; 66:1)。 用於本發明組合的鹼性化合物的酸加成鹽是藉將自由 鹼形式的化合物與足量的需要的酸接觸以習用方式製成 無毒的鹽。自由鹼形式的化合物可藉將這樣製成的酸加成 鹽以習用方式與鹼接觸，並分離出自由態鹼形式的化合物
再製成。根據本發明方法製備的自由鹼形式的化合物，在 一些物理性質如溶解度，晶體構造，吸濕性等方面不同於 其酸加成鹽的形式，但在本發明目的上，此種自由鹼形式 的化合物與其分別的酸加成鹽是相等的 用於尽發明組合的鉍性化合物的醫藥上可接受的 成鹽可藉將自由酸形式的化合物與無毒的金屬陽離 驗金屬或鹼土金屬陽離子，或胺 飞妝特別是有機胺，接 。適宜的金屬陽離子的例包括納陽離子(Na+) “甲 子二=離子〇，_陽離子（…等。適宜的 广-卞基伸乙基胺，氣普魯卡因，膽驗，二乙醇胺 衣己基胺，伸乙基二胺，甲 ； 例如，Berge，如上，1977)。 、^及普魯卡因丨 ' 114 . 200303214
(111) 用於本發明組合的酸性化合物的鹼加成鹽可藉將自由 酸形式的化合物與足量的需要的驗接觸以習用方式製成 鹽。自由鹼形式的化合物可藉將這樣製成的鹽以習用方式 與酸接觸，並分離出自由態酸形式的化合物再製成。此種 用於本發明組合的自由酸形式的化合物，在一些物理性質 如溶解度，晶體構造，吸濕性等方面不同於其鹽的形式， 但在本發明目的上，此種鹽形式的化合物與其分別的自由 酸是相等的。 用於本發明組合的某些化合物可以非溶劑合物形式及 溶劑合物形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑合 物的形式，包括水合物的形式，相當於非溶劑合物形式， 也包括於本發明範圍内。 用於本發明組合的某些化合物有一或多個對掌性中 心’每一中心可以尺或s構形存在。本發明組合可用任何 非鏡像體異構物，對映體或差向異構物形式的6配 位體，或其醫藥上可接受的鹽及其混合物。 此外’用於本發明組合的某些化合物可以幾何異構物形 式存在’如1，2-二經取代的烯基的（£)及（ζ)異構物或二經 取代的％形基團的順式及反式異構物。本發明組合物可用 ^〇?Γ JiJS b ^ 反式，同（syn)，抗，（E)或（z)異構物形式的α 2-5配位體，斗、 或其醫藥上可接受的鹽，及其混合物。 用於本發明組合的某些化合物可以二或多種互變異構 物形式存在 化合物的互變異構物可互相變化，例如經由 婦醇化/脫蘇酷 布畔化等互相變化。本發明組合物可用任何互 200303214 (112) 變異構物形式的α-2· 5配位體，或其醫藥上可接受的鹽， 及其混合物。 合成用於本發明組合的乏地可斯布或α-2- 5配位體，或 其醫藥上可接受的鹽，的中間體可由有機化學方面一般技 藝人員藉採用各種上述所附參考文獻的合成工序或有機 化學已知的方法合成。此種合成工序見於文獻，例如，
Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York，1989; the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-Interscience; the text Advanced Organic Chemistry, 4th edition，by Jerry March，Wiley-Interscience，New York，1992 ; 或 Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky,
Pergamon Press Ltd，London，1985，只舉數例而言。或者，精 於此技藝者可由易於取得的數據庫（databases)，如由 Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio 5 或 MDL Information
Systems GmbH (前稱 Beilstein Information Systems GmbH)， Frankfurt, Germany的化學文獻中找得用於製備中間體的方 法。 用於本發明組合的化合物的製備可用由商業上購得的 或由上述文獻所載方法製得起始物質，試劑，溶劑及催化 劑。用於製備本發明化合物的起始物質，試劑，溶劑及催 化劑的供應商包括，例如，The Aldrich Chemical Company， 及其他 Sigma-Aldrich Corporation，St. Louis，Missouri的分支公 -116- 200303214
(113) 司，BACHEM，BACHEM A.G·，Switzerland，or Lancaster Synthesis Ltd，United Kingdom o 用於本發明組合的化合物的合成可用含反應官能基的 起始物質，中間體或反應產物。在化學反應中，可用保護 基保護，使反應基團實質上對反應條件為惰性。在進行需 保護基的反應步騾之前，先將保護基引入起始物質。一旦 不再需保護基時，可將保護基除去。一般技藝人員都知道 在合成乏地可斯布或α-2- (5配位體，或其醫藥上可接受的 鹽，過程中如何引入保護基並在之後除去。引入及除去保 護基的工序是已知的，也見於，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed·，Greene T.W. and Wuts P.G·，John Wiley & Sons，New York: New York，1991，今一併附上供參考。 是以，例如，下述保護基可用以保護胺基，羥基及其他 基團：叛酸基如，甲酷基，乙酸基及三氟乙醯基；燒氧基 羰基如，例如，乙氧基羰基，第三丁氧基羰基（BOC)，/5， /3,万-三氯乙氧基羰基（TCEC)及心碘乙氧基羰基；芳烷基 氧基羰基如，例如，芊基氧基羰基（CBZ)，對-甲氧基芊基 氧基羰基及9-第基甲基氧基羰基（FMOC);三烷基甲矽烷 基如，例如，三甲基甲矽烷基（TMS)及第三丁基二甲基 甲矽烷基（TBDMS);及其他基團如，例如，三苯基甲基， 四氫吡喃基，乙烯基氧基羰基，正-硝基苯基亞磺醯基， 二苯基氧膦基，對-甲苯磺醯基（Ts)，甲磺醯基，三氟甲 烷磺醯基及苄基。除去保護基的工序包括用，例如，氫氣 於5 0磅/吋在有氫化催化劑如10%鈀/碳之存在下使CBZ基 (114) (114)200303214
行加氫分解’使用，例如， ^ - 乳化氣在二氯乙燒，三氟醋酸 (TFA)及二氯甲烷内等 立冷翁a仏、、 υC基團行酸化分解，使甲矽烷 基與氣化物離子反應另、、 ~ ^鋅金屬使TCEC基團作還原裂 解0 用於本發明組合的乏地 _ 、 也了斯布或α-2· (5配位體，或其醫 藥上可接雙的鹽，的製備如R/+、人ι_ W都附於上逑發明或已公布的發明 申請及2002年2月22日歸柃沾M m 呀枯的美國臨時申請案60/359,295號 中0 、斤發見的本發明組合治療上述疾病及障礙，特別是治療 疼痛3性關節炎及抑制軟骨損傷的能力，已於下述動物 模型中確立。 生物學方法1 兔實驗骨性關節炎之謗發（”EOA in Rabbit”） 將正常兔麻醉，於右膝作前内側切口。看見十字形韌 ▼ ’並將之切斷。缝合傷口，將兔養於個別籠内，使運動， 任其自由進食。給予兔載劑（水）或是含乏地可斯布及噶巴 噴停的組合，或是含乏地可斯布及3_(1-胺基甲基-環己基 甲基）-4Η_[1，2,4]α号二唑鹽酸鹽的組合（每組十隻兔）。 於乏地可斯布/喝巴喷停組給予20毫克/公斤/劑量的乏地 可斯布/100毫克鳴巴喷停/公斤/劑量，每天三次，於乏地 可斯布/3-(1_胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]崎二也i酮 鹽酸鹽的組給予2〇毫克/公斤/劑量的乏地可斯布/5 〇亳克 Ml胺基甲基·環己基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮鹽酸鹽/ 公斤/劑量，每天三次，手術後8星期將兔安樂死，從每一 200303214 (115) 動物取下膦骨近端及股骨遠端。 肉眼評級 在解叫顯微鏡（Stereozoom’ Bausch & Lomb，Rochester，NY) 下分別評級股骨髁及脛骨坪。以0至4級評侵蚀深度·· 0級 =正常表面；1級=極小原纖維形成或表面作淺黃色褪色；
2級==侵餘達淺層或中層；3級=侵蚀達深層；4級=侵蚀達 軟骨下骨。測定表面積變化’以毫米2表示。代表性標本 也用以作組織學評級（見下）。 組織學評級
將由股骨骨果及經骨坪損傷區取下的軟骨矢斷面作組織 學評估。製成系列斷面（5微米），用番紅素-〇染色。由二 個獨立觀察者用Mankin et al·組織學-組織化學尺度將OA損 傷的嚴重性分成0-14級。以此尺度用番紅素_ 0染色喪失為 基準評估OA損傷嚴重性（0-4級），有細胞化變化（0_3級）， 有血管侵入高潮點（0-1級）及構造改變（0-6級）。於此後一 級，〇表示軟骨正常，6表示軟骨受侵已達軟骨下骨。此一 評分系統是以多數切片的最嚴重的組織學改變為基準。 將由膝部内及外侧取得的代表性滑液膜標本從組織下 作切片。將標本固定，埋入，切片（5微米），用蘇木精-伊 紅染色。每一關節都作二個滑液膜標本供評分，保留每_ 部分得的最高評分。計算出平均值作為全膝的單位。由二 位獨立觀察者將滑膜炎嚴重性分成0至1〇級，再加上3組織 學標準評分：滑液膜襯裡細胞增生（〇-2級）；絨毛增生3 級）；及單核細胞及多形核細胞侵入程度（〇·5級）；〇代表 -119- 200303214
(116) 正常構造。 統計學分析 計算平均值及SEM，用Mann_Whitney U_test作統計學分 析。
此等研究所得結果期望可顯示乏地可斯布/噶巴喷停試 驗組合減少軟骨損傷，例如，於脛骨坪減少損傷面積。期 望乏地可斯布及3-(1-胺基甲基環己基甲基）-4Η-[1，2,4]呤 二唑-5-酮鹽酸鹽組合減少股骨髁及脛骨坪的損傷分數。 也期望後一試驗組合減少坪的損傷大小。為支持此等觀 察，也期望後一組合減少組織學損傷。此外，期望此二組 合減少滑液膜的變化。總之，以此等組合所作的研究結果 顯示，乏地可斯布/ α-2- 5配位體組合對軟骨損傷及其他見 於此模型的軟骨損傷有明顯效果。前述研究確立，α-2- 5 配位體如名為3-(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二 唑-5-酮鹽酸鹽的化合物，對治療人及其他哺乳動物的軟 骨損傷有效。此治療較已有的治療有明顯的優點，過去的 治療只能改進疼痛及其他次發症狀。3·(1_胺基甲基·環己 基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二唑_5_酮鹽酸鹽及噶巴噴停於此模 型的效果顯示3-(1-胺基甲基-環己基甲基）_4Η-[1，2,4]哼二 唑-5-酮鹽酸鹽，噶巴噴停及其他α-2- 6配位體在預防及/ 或治療軟骨損傷上有臨床效果。 生物學方法2 碘乙酸單鈉於軟骨損傷鼠模型誘發的骨性關節炎（"ΜΙΑ
Rat") •120- 200303214 (117)
再一次，以此模型在受影響的關節内的骨性關節炎條件 下發展成謗發關節炎，其最後結果以組織學分析測定，特 徵是甲苯胺藍染色失去及骨贅生成。伴隨組織學改變的是 關節軟骨的濃度依賴性降解，這可由對受影響關節的後爪 重量分布證明，生物化學分析時也發現關節内蛋白聚糖及 羥基脯胺酸量增加，組織病理學分析發現有骨性關節炎損 傷。現已知α-2- 6配位體在給予急性模型如此MIA鼠模 型，其關節炎期間只有14天，實無止痛效果，但觀察到本 發明乏地可斯布及α -2- 5配位體組合有解除急性痛並抑 制軟骨損傷的效果。 本發明組合之給予MI Α模型是以下述實驗完成。 本發明組合會解除疼痛及發炎並抑制軟骨損傷：
於第 0 天用無能試驗儀（incapacitance tester)，型 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom)測定雄性 Wistar 鼠 (150克）之MIA鼠模型之右關節炎關節及左健康關節之後 爪重量分布差異，此無能試驗儀之頂端有一室，此室有向 外傾斜的前壁，此壁支撐鼠的前肢，及二個體重感應墊， 每爪用一墊，此墊可行此測定。然後用異氟烷將鼠麻醉， 給右後腿膝關節經臏下韌帶注射1.0毫克單碘乙酸鹽 ("MIA”）。關節内注射MIA後導致糖酵解受抑制，甚至使週 邊的軟骨細胞死亡。再給予鼠乏地可斯布及α-2_ 5配位體 組合或載體（於本試驗為水），連續給予14天。乏地可斯布 及α-2- δ配位體組合典型的給予劑量是每天每公斤鼠體 3 0毫克（3 0毫克/公斤/天），但也可給予其他劑量，例如根 -121 - 200303214
(118) 據所用化合物可獨立為1〇毫克/公斤/天，3〇毫克/公斤/ · 天，60毫克/公斤/天及1〇〇毫克/公斤/天。一般藥學技藝人· 員很容易決定用於此模型的適宜的乏地可斯布及α _2- 6 配位體劑量。於此實驗中，本發明組合的給予視需要作經 口給予或用渗透I (osm〇tic pump)作靜脈内給予。7天及14 天後，再測定後爪重量分布。一般是，只給予載體的動物 的未受影響的左後爪較右後爪承擔較多的重量，而給予本 發明組合的動物則顯示其二後爪有較正常的重量分布 更像疋健康動物）°後爪功能受抑制改變的百分比是以接 文治療的動物與對照組動物的後爪重量分布改變的百分 比比較計算： 後爪功能受抑制改變百分比 1- JAWC) X100 其中：AWc是只給予載體的對照動物的健康左肢與關 _ 節炎肢的後爪重量差，於第丨4天測得；及 ^ AWg是給予本發明組合的動物的健康左肢與關 即炎肢的後爪重量差，於第14天測得。 後爪重量分布數據結果一般是以，，抑制％，，表示。 · 卜 dzR ff人 所得M1A鼠數據可確立本發明組合，包括乏 ， 地可斯布痘 ” α-2- 5配位體的組合，而α·2- 6配位體是選自 喝巴t停，3 ^ 胺基甲基-環己基甲基）-4Η_[1，2,4]崎二唑-5- _鹽酸鹽，3 、 胺基甲基甲基-戊基）-4H-[1，2,4]呤二唑-5- -122- 200303214 (119) 酮鹽酸鹽，3-(2-胺基-1-環戊基·乙基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5- · 酮鹽酸鹽及3_(1_胺基甲基環庚基甲基）-4Η·[1，2,4]哼二唑 > -5-酮鹽酸鹽，在預防或治療軟骨損傷上是有效的。 為測定MI Α鼠模型之生物化學和組織病理學終點，再將 上述研究所用動物犧牲，以生物化學分析測定骨性關節炎 右膝關節及對面左膝關節之自由態蛋白聚糖量。以對面左 膝關節之自由態蛋白聚糖量作為健康關節之自由態蛋白 聚糖量的基線值。將又給予本發明組合的動物的骨性關節 ® 炎右膝關節之蛋白聚糖量，及以只給予載體的動物的骨性 關節炎右膝關節之蛋白聚糖量，獨立與對面左膝關節之蛋 白聚糖量比較。骨性關節炎右膝關節所失去的蛋白聚糖量 以與對面左膝關節對照所失去的蛋白聚糖的百分比表示。 結果典型地是以”蛋白聚糖損失（％)’’及”蛋白聚糖損失 抑制（％)"表示，其中蛋白聚糖損失抑制之計算是：{[(使用 載體的關節蛋白聚糖損失（％))-(使用本發明組合的關節 蛋白聚糖損失（％))] + (使用載體的關節蛋白聚糖損失 肇 (%))]χ100。 如上所得MI A鼠數據可確立本發明組合，如乏地可斯布 與α-2- ά配位體的組合，而α-2- δ配位體是選自3-(1-胺基 甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5_酮鹽酸鹽及（1冷，3 α，5 α) (3-胺基甲基-雙環[3.2.0]庚-3·基）乙酸鹽酸鹽在治療哺乳 ， 動物，包括人，的軟骨損傷上是有效的。 生物學方法3 COX-2選擇性抑制劑可以下述鑑定篩檢試驗化合物確 -123 - 200303214
(120) 認。 人活體外鑑定 A系田月包| @白勺COX-1 Jji
將由健康志願者取得的人週邊血以3.8%檸檬酸鈉溶液 稀釋至1 /1 0容積。將立即取得的富含血小板的血漿用含12 mM Tris-HCl (pH 7.4)及 1.2 mM EDTA 的 0·14 Μ 氯化鈉洗。然後 用血小板緩衝液（Hanks緩衝液（無Ca)含0·2% BSA及20 mM Hepes)洗血小板。最後，將人洗過的血小板（HWP)以2.85 X 108細胞/毫升濃度懸浮於血小板緩衝液内，儲於室溫備 用。將HWP懸浮液（70微升整份，終濃度2.0 X 107細胞/毫升） 置於96凹的U形底，加10微升整份12.6 mM氣化鈣。各碟以 A23187 (終濃度10 //M，Sigma)溶於DMSO内的試驗化合物 (0.1-100//M)(終濃度··小於0.01%)於37°C培養15分鐘。加EDTA (終濃度7.7 mM)停止反應，並以放射免疫鑑定套件 (Amersham)根據製造廠工序定量上清液内的TxB2。 以人細胞為基礎的COX-2鑑定 Φ 用過去所述方法（Moore et al.，Inflamm. Res·，45，54，1996) 作以人細胞為基礎的COX-2鑑定。用80亳升含2% FBS的 RPMI1640洗96凹的平底碟内的匯合人臍帶靜脈内皮細胞 (HUVECs，Morinaga)，以 hIL-1 yS (終濃度 3 0 0 單位 / 毫升，R&D * Systems)於37°C培養24小時。洗過後，將HUVECs用溶於 _ DMSO (終濃度小於0.01%)的試驗化合物（終濃度；〇·1 nM 1 μΜ)於 37°C 培養20分鐘，用含 0.2%BSA，20 mM Hepes 的 Hanks 緩衝液内的A23 187 (終濃度30 mM)於37°C刺激15分鐘。上 •124- 200303214
(121) 清液内的6-Keto-PGFla，安定的PGI2代謝物，可用放射免疫 鐘定方法（抗體；Preseptive Diagnostics，SPA; Amersham)定量。 犬活體外鑑定 下述以犬細胞為基礎的COX-1及COX-2鑑定見Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11)，1441-1446 的報
犬COX-1活性評估箪案： 可將試驗化合物在鑑定前一天用0.1亳升DMSO/9.9毫升 Hank’s平衡的鹽溶液（HBSS)溶解並稀釋，儲於4。(：過夜。在 作鑑定的那天，由供體狗採得加了檬檬酸鹽的血，於室溫 以190 X g離心25分鐘，然後將所得富含血小板的血漿移入 新試管備用。血小板於室溫以1500 X g離心10分鐘洗《此 血小板可用含Hank’s緩衝液（無Ca)血小板緩衝液及0.2%牛 血清（BSA)及20 mM HEPES洗。將血小板樣品調整至1 ·5 X 響 107/毫升，然後加50微升鈣離子載體（A23187)及氯化鈣溶 液至碟内的5 0微升試驗化合物稀釋液内，使終濃度為1.7 // Μ A23187及1.26 mM Ca。然後，可加100微升已洗過的犬 血小板，於37°C將樣品培養15分鐘，然後加20微升77 mM ^ 的EDTA使停止反應。再將碟於4。(：以2000 X g離心10分鐘， ， 取50微升上清液以酶免疫鑑定（EIA)鑑定血栓烷B2 (TXB2)。用每一碟的標準線計算TXBj〇 pg/毫升，再以此計 算出COX-1抑制百分比及試驗化合物的IC50。 -125- 200303214 (122) 犬COX-2活性許估箪案： 用 American Type Culture Collection指為 DH82 的犬組織細胞 瘤（histocytoma)(類似巨嗜細胞）細胞系設定評估各試驗化 合物的COX-2抑制活性草案。於此細胞燒瓶内加1〇微克/ 毫升LPS，然後將燒瓶培養物培養過夜。COX-2鑑定可用 COX-1草案所用相同試驗化合物，且可於鑑定前一天準備 好。由培養物燒瓶刮取收穫細胞，用最少的含1 %胎牛血 清的Eagle培養基（MEM)洗，於1500轉/分鐘離心2分鐘，調 整濃度至3.2 X 105細胞/毫升。於50微升試驗化合物稀釋液 中加50微升MEM内的花生四烯酸，使終濃度為10//M，其 内再加100微升細胞懸浮液，終濃度為1.6 X 105細胞/毫升。 將試驗樣品懸浮液培養1小時，然後於4°C以1〇〇〇轉/分鐘 離心10分鐘，再將50微升整數份每一試驗化合物投入EIA 碟内。以前列腺素E2 (PGE2)完成El A，用每一碟的標準線 計算PGE2的pg/毫升濃度《再以此數據計算出COX-2抑制百 分比及試驗化合物的IC50。於數月内重複COX-1及COX-2抑 制研究。平均各次結果，計算出COX-l:COX-2比值。 COX-1及COX-2的全血鑑定是此技藝已知的，如C. Brideau， et al·，A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors，Inflammation Research，Vol. 45，頁68-74(1996)内所述者。如有必要，此法 可用_，犬或人血。 生物學方法4 以角叉菜膠謗發之鼠之腳水腫 •126- 200303214
(123) 使雄性 Sprague_Dawley 鼠（5 週大，Charles River Japan)空腹 過夜。在右後爪之腳踝關節上用記號筆畫一線，用體積描 計器（Muromachi)以水代替法測出爪體積（V0)。給予動物載 體（0.1%甲基纖維素或5%吐溫80)或試驗化合物（2.5毫升/ 每1〇〇克體重）。一小時後，給動物皮下注射一角叉菜膠（〇·1 毫升1%重量/容積食鹽水内的懸浮液，Zushikagaku)於右後 爪（Winter et al.，Proc· Soc. Exp. Biol· Med.，111，544，1962; Lombardino et al·，Arzneim，Forsch·，25，1629，1975)，三個小時 後測定爪體積（V3)，計算體積增加（V3-V0)值。因為用習 用的NSAIDs可得最大抑制為60-70%，由此計算出ED30。 生物學方法5 鼠之胃潰瘍： 試驗化合物之導致胃潰瘍可藉改良的習用方法（Ezer et al·，J. Pharm. Pharmacol.，28，655，1976: Cashin et al.，J. Pharm· Pharmacol.，29，330-336，1977)評估。給予空腹過夜的雄性 Sprague_Dawley 鼠（5 週大，Charles River Japan)載體（0.1% 甲基 纖維素或5%吐溫80)或試驗化合物（1毫克/每100克體 重）。六小時後，將動物砍頭犧牲。取出胃，充以1 %福爾 馬林溶液（1 〇毫升）。沿胃大彎切開胃。由顯示至少一處胃 潰癌的和有出血傷（包括齋斑）的鼠的數目計算潰癌的發 生率。在實驗期間不準動物接近食物或水。 生物學方法6 COX-1及COX-2活性抑制之犬全血活體外鑑定 試驗化合物對COX-1及COX-2活性之活體内抑制效價可 -127- 200303214
(124) 用犬全血活體外方法評估。給三隻狗以經口灌入0·5%甲基 纖維素載體内的5毫克/公斤試驗化合物’另外三隻狗未處 理。此研究投藥前由所有狗取得臨時血樣，投藥後2及8 小時取投藥後血樣。試管内可裝入2微升（Α)鈣離子載體 Α23187，終濃度50 //Μ，其能刺激血栓烷Β2 (ΤΧΒ2)之產生 以測定COX-1活性；或（Β)脂多糖（LPS)，終濃度10微克/ 毫升，其能刺激前列腺素E2 (PGE2)之產生以測定COX-2活 性。用含未刺激的載體的試管作對照。將5 00微升血樣加 於每一上述試管内，於37°C將上述含鈣離子載體的試管培 養一小時，將含LPS的試管培養過夜。培養後，加1〇微升 EDTA至終濃度為0.3%以防血漿凝固，此種凝固有時會出 現於冰凍的血漿樣品融化後，將培養過的樣品於4 °C離 心，收取約200微升製得的血漿樣品，於-2〇°C儲於聚丙缔 96凹的碟内。為測定此試驗的終點，可用由cayman購得的 酶免疫（EIA)套件。利用對抗體的示縱物的競爭結合原理 測出TXB2及PGE2的產生及以比色劑測出終點。可將血裝樣 品稀釋至約標準量的範圍，此量可由診斷或研究工具套件 供應，即於TXB2為1/500，於PGE2為1/750。 在測得抑制百分比大於未處理的對照組的抑制百分比 時即觀察到COX抑制。上表中抑制百分比是根據如下方考呈 式計算： (PGE2 at t = 0) — (PGE2 at t = 2) 抑制％ (2-小時）= -一 (PGE2 at t = 0) 數據分析： -128- 200303214 (125) 使用統計程式套件，SYSTAT (SYSTAT，INC·)及 StatView · (Abacus Cencepts，Inc·) for Macintosh。使用 ANOVA 測定試驗化 · 合物處理的組與對照組的區別。以濃度（劑量）的對數線性 回歸線與抑制百分比計算出IC5〇 (ED30)。 上述選擇性COX-2抑制劑已經，或可能已經，由至少一 種上述方法證明，顯示，或會顯示，於犬或人鏗定中對 COX-2之抑制 IC5〇值為 0·001 //M 至 3 /zM。 如上所述，COX-2選擇性可由COX-1抑制與COX-2抑制之 ® ICso比值測定。一般而言，可以說COX-1/COX-2抑制比大於 5之化合物即有足夠的COX-2選擇性。 生物學方法7 角叉莢膠於鼠謗導的熱痛謦過斂 用Hargreaves，et al·，1988，修改的分法用鼠足底試驗（Ug〇 Basile，Italy)鑑定熱痛覺過敏。使鼠習慣於升高的玻璃桌上 的由三個個別perspex盒子構成的裝置。將裝於桌子下面的 可移動的放射熱源聚焦於所需的爪上，記錄爪收回潛伏期 馨 (’’PWL”）。每一動物的兩集後爪都記錄3次pWL，其平均數 代表右及左後爪的基線。動物的每一次pWL至少相隔5分 鐘。此裝置校對到有約10秒PWL。有一 20秒的自動取消點 以防組織受傷。在決定基線後，給動物右後爪足底内注射· 角又菜膠（100微升20亳克/毫升）。注射角叉菜膠2小時 * 後，以同樣方式再評估PWLs (此時間點代表痛覺過敏高峰 開始）以確定痛覺過敏已建立。給予角叉菜膠後25小時經 口給予試驗化合物（1毫升/公斤）。於給藥後不同時間再評 -129· (126) (126)200303214 估 PWLs 〇 、月、、且口之給予哺乳動物以治療上述疾病，較佳是，· 雖則並非必須，藉以醫藥劑形給予此組合。 月、、且&可製成各種經口或非經腸劑形給予。是以， 本發月，合可藉注射，即靜脉内，肌肉内，皮内，皮下， 扣腸内或腹腔内注射給予。此外，本發明組合也可以 Ρ 例如鼻内吸入給予。尚有，本發明組合可作經皮給 精於此技藝者會明顯了解，下述劑形可含化合物，或· :對應的醫藥上可接受的鹽作為活性成分。活性化合物的 般*量疋調配物重量的約5%至约95%。 在以本發明組合製備醫藥组合物時，醫藥上可接受的載 剑可以是固體或液體。目體形式的製劑包括散，錠，丸， ，囊扁膠囊，塞劑及可分散的顆粒。固體載劑可以是一 ，多種作為稀釋劑，矯味劑，增溶劑，滑潤劑，懸浮劑， 結合劑，防腐劑，錠崩解劑或成膠囊的物質。 於散中，載劑是磨細的固體，與磨細的活性成分成為混麵 合物。 於鍵中活性成分是與必需結合性質的載劑以適宜比例 混合，並壓成所需形狀及大小。 散及叙較佳含總量約5 %至約70%的活性成分。適宜的載 * 劑是碳酸摸’硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，果膠，糊精，· 殿粉’明膠’黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低 溶點蠛’可可油等。”製劑”一詞包括活性化合物與作為載 劑製成内裝活性成分的膠囊的成膠囊物質的調配物，其中 200303214
(127) 活性成分被載劑所包圍。同樣，製劑一詞也包括扁膠囊及 · 糖衣錠。錠，散，膠囊，丸，扁膠囊及糖衣錠可作為固體 t ψ 劑形供經口給予。 製備塞劑時，先將低熔點蠟，如脂肪酸甘油醋或可可 油，溶化，再將活性成分均勻散布其中，例如以揽掉方式 使其散布，然後將熔化的均勻混合物倒入習用大小的模 内，任其冷卻固化。 液體形式的製劑包括溶液，懸浮液及乳液，例如水或水 ® 丙二醇溶液。供非經腸注射時，液體製劑可於水丙二醇溶 液内調配。 適於經口給予的水溶液可藉將活性成分溶於水内，再加 所需適宜的増色劑，嬌味劑，安定劑及增稠劑製備。 適於經口給予的水性懸浮液可藉將磨細的活性成分散 於含黏性物料如天然的和合成的膠，樹脂，甲基纖維素， 羧甲基纖維素鈉及其他已知的懸浮劑的水内製備。 也包括固體形式的製劑，此種製劑可於臨用前轉化成液 隹 體形式供經口給予。此種液體形式包括溶液，懸浮液及乳 液。此種製備’除活性成分外，可含增色劑，矯味劑，安 疋劑’緩衝劑’人工或天然甘味劑，分散劑，增稠劑，助 溶劑等。 醫藥製劑較佳是單位劑形。以此形式，製劑可分成單位 劑量’内含適量的活性成分。此單位劑形可為包裝好的製 備’包裝内含分散量的製劑，如包裝的錠，膠囊及小瓶或 安說内的散。此外，單位劑形可為膠囊，錠，扁膠囊，糖 -131- 200303214 (128) 衣錠，或是包裝内有不同數目的此種單位劑形。 · 單位劑形内活性成分的量可各自變化，或調節成〇 01至 , 1000毫克’較佳是1至1 〇〇毫克，視特定用途及活性成分的 效價而異。此組合物，如有需要，也可含其他相容的治療 劑。 在以此劑作為治療上述疾病用途時，用於本發明方法的 組合是以其劑量有效治療上述疾病的至少一種症狀給 予。本發明組合每一活性成分的開始劑量每天約1毫克/ φ 公斤至約100¾克/公斤會是有效的。較佳是每一活性成分 的每日劑量為約25亳克/公斤至約75毫克/公斤。但此劑量 可因病人所需要治的疾病的嚴重性及所用組合而改變。特 定情形下適宜的劑量的決定是精於此技藝者所知。一般而 吕’治療是以少於此組合的適宜劑量的較小劑量開始。然 後漸】幅~加至產生適宜效果。為方便起見，如有需 要’可將每日總劑量分成數份於日間給予。典型劑量是約 〇·ι笔克/么斤至約500毫克/公斤，理想的是約25毫克/公斤 _ 至約250毫克/公庁 ， 、 71 ’此量可有效地治療要治療的特定疾“ 病。 較佳的狗用的知人Λ J、、·且合物含可消化的液體經口給予劑形，選 自由溶液，懸淬、为 /夜’乳液，逆乳液（inverse emulsion)，醜， * 萃取物，酊及澹炝 & +物，視需要可加於要治病的狗的飲水 tr 内。任何此等劑飛 ^ 在以已知方法調配時，可直接給予狗， 或加於要治病的并a 两的飲水内。另一方面，濃縮的液體形 式，可製成先加於々I f &心量的水内的形式，由此抽取定整份量 -132- 200303214
(129) 直接給予狗’或加於狗的飲水内。 · 較佳的組合物提供選擇性COX-2抑制劑’或其醫藥上可 ’ 接受的鹽，及/或α·2· δ配位體，或其醫藥上可接受的鹽， 延後-，持續-及/或控制釋出。此類較佳組合物包括所有 產生抑制COX-2同工酶活性之80%及抑制> 80°/〇 5結合 的劑形，至少於2小時内使本發明組合活性成分在血漿中 的濃度至少3倍於COX-2 IC5〇濃度及α-2-5結合ICw濃度；較 佳是至少4小時内；尤佳是至少8小時·，更佳是至少1 2小 ® 時；更隹是至少1 6小時；特佳是至少2 0小時；最佳是至少 24小時。較佳是上述劑形包括產生抑制COX-2同工酶活性 之80%及抑制之80% α-2- 5結合的劑形，至少於2小時内使本 發明組合活性成分在血漿中的濃度至少5倍於活性成分 IC5G濃度；較佳是至少2小時；較佳是至少8小時；更佳是 至少1 2小時；更佳是至少20小時；最佳是至少24小時。更 佳是包括上述劑形，其產生抑制COX-2同工酶活性2 90%及 抑制2 90% α-2- δ結合，結果是本發明組合活性成分的血漿 · 濃度於至少2小時至少5倍於分別活性成分IC5()濃度；較佳 是至少4小時；較佳是至少8小時；更佳是至少i 2小時；更 佳是至少2 0小時；最佳是至少2 4小時。 下述實例說明含本發明組合及醫藥上可接受的載劑，稀 一 釋劑或赋形劑的本發明醫藥組合物。此等實例只是代表性 > 的，絕不能認作是對本發明的限制。 -133 - 200303214 (130)
調配物實例1 $足调配物· 成分 量（毫克） 3_(1_胺基甲基-環己基甲基）_4H-[1，2,4] 呤二唑-5-酮鹽酸鹽 25 乏地可斯布 20 乳糖 50 玉米澱粉（混合用） 10 玉米澱粉（糊） 10 硬脂酸鎂（1%) 5 總量 120
將3-(1-胺基甲基環己基甲基）·4Η-[1，2,4]吟二唑-5-酮鹽 酸鹽，乏地可斯布，乳糖及玉米澱粉（混合用）混合均勻。 將玉米澱粉（糊）懸浮於200毫升水内，在攪拌下加熱至成 糊。此糊用於將混合的散製成顆粒。此濕顆粒用8號篩篩 過，於80°C乾燥。將乾顆粒以1 %硬脂酸鎂滑潤，壓成錠。 此種鍵可以每天給予人一次至四次以治療上述疾病。 調配物實例2 塗覆的錠: 將調配物實例1的錠以習用方法用蔗糖，馬鈴薯澱粉， 滑石粉，黃蓍膠及增色劑塗料塗覆。 調配物實例3 注射小瓶。 將25 0克乏地可斯布，5 00克噶巴噴停及5克磷酸氫二鈉 -134- 200303214
(131) 於3公升二次蒸餾水内的溶液用2 Μ鹽酸調整至6·5。將此 ， 溶液滅菌過濾，濾過物裝於注射小瓶内，在滅菌條件下束 、 乾，無菌密封。每一注射小瓶含12.5毫克乏地可斯布及25 亳克噶巴噴停。 調配物實例4 塞劑· 將50克乏地可斯布，25克（1α，3α，5α )(3·胺基甲基-雙環 [3·2·0]庚-3-基）-乙酸鹽酸鹽，1 〇〇克大豆卵鱗脂及14〇〇克椰 _ 子油熔化，倒入模型内，任其冷卻。每一塞劑含5 0亳克乏 地可斯布及25毫克（Ια，3α，5α )(3-胺基甲基雙環[3.2.0]庚 -3-基）-乙酸鹽酸鹽。 調配物實例5 溶液: 將0.5克乏地可斯布，1克3-(2-胺基甲基-4-甲基戊基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮鹽酸鹽，9.38 克 NaH2P0412H20,28.48 克 Na2HPCV12H20及0.1克氣苄烷銨於940毫升蒸餾二次的水内 · 製成溶液。此溶液pH用2 Μ鹽酸調整至PH 6.8。將此溶液< 用蒸餾二次的水稀釋至1.0公升，放射滅菌。此溶液25亳 升含12.5毫克乏地可斯布及25毫克3-(2-胺基甲基-4-甲基戊 基）_4H-[ 1，2,4]崎一唾·5·酮鹽酸鹽。 4 調配物實例6 ν
Jl: 將100毫克乏地可斯布，500毫克3-(卜胺基甲基·環庚基 甲基）-4H-[l，2,4]ff亏二嗅鹽酸鹽與99.4克凡士林在無菌 -135- 200303214
(132) 條件下混合。5克此種膏含5毫克乏地可斯布及25毫克3-(1· · 胺基甲基-環庚基甲基）·4Η·[1，2,4]4二也鹽酸鹽。 事 調配物實例7 膠囊 將2公斤乏地可斯布及2公斤3-(1_胺基甲基-環己基甲 基）-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮鹽酸鹽以習用方式裝入硬明膠 膠囊内，使每^膠囊含乏地可斯布及3-(1·胺基甲基·環己 基甲基4]崎二唑-5-酮鹽酸鹽各25亳克。 調配物實例8 安麵^ : 將2.5公斤乏地可斯布及2·5公斤噶巴噴停溶於6 、 Α升蒸 餾二次的水内製成溶液。將此溶液滅菌過濾，遽過物裝、 安飯内。將安訊在滅菌條件下；東乾，無菌密封。— 4 母一安說 含乏地可斯布及噶巴喷停各25毫克。 ” 在需要將選擇性COX-2抑制劑及α_2· 5配位触二 、 組调配入 膠囊，錠，安瓿，溶液等内以供同時給予時， 、 不須σ 行本發明方法的目的。本發明選擇性C〇X-2抑制 疋 5配位體組合也可獨立調配成任一此處形式之—及α. 物實例1至8之任一調配物，並可同時或於不同8^如調 以下實例說明含分離的本發明組合活性成、给予 可接受的載劑’稀釋劑或賦形劑的本發明醫藥^人醫藥 等實例只是代表性的，嗜 、、且3物。 、、邑不旎認作是對本發明的限制 碉配物實例9 CI-1045錠調配物：
-136 - 200303214 (133) 成分 量（毫克） 3-(卜胺基甲基-環己基甲基）-4H-[l，2,4J 25 吟二唑-5-酮鹽酸鹽 乳糖 50 玉米澱粉（混合用） 10 玉米澱粉（糊） 10 硬脂酸鎂（1%) 5 總量 100 將Μ1·胺基甲基-環己基甲基）·4Η_[ι，2,4]呤二唑-5-酮鹽 酸鹽，乳糖及玉米澱粉（混合用）混合均句。將玉米澱粉（糊） 懸浮於200亳升水内，在攪拌下加熱至成糊。此糊用於將 混合的散製成顆粒。此濕顆粒用8號篩篩過，於8〇χ：乾燥， 將乾顆粒以1 %硬脂酸鍰滑潤，壓成鍵。
之地可斯布射小瓶調配物：
將500克乏地可斯布及5克磷酸氫二鈉於3公升蒸館二次 水内的溶液用2M鹽酸調整其pH為6.5。將溶液減菌過濾， 濾過物裝入注射小瓶内，於滅菌條件下凍乾，無菌密封 母一注射小瓶含2 5毫克乏地可斯布。 此類含ci_1〇45的錠可每天給予人一至四次 取上迷疾 病，乏地可斯布的注射溶液每天可給予人1至2 ♦ \ 而治療 上述疾病時，注射給藥可與錠劑之給予同時或不同時。 調配物實例10 霜錠： 將調配物實例9的錠以習用方法用蔗糖，馬鈐薯搬粉 -137- 200303214
(134) /月石知’黃蓍膠及增色劑塗料，塗覆。 < 膠囊: v 將2公斤乏地可斯布以習用方法裝於明膠膠囊内，使每 一膠囊含25亳克乏地可斯布。
此種含CI-1〇45的重覆的錠每天可給予人一至四次以治 療上述疾病，而含乏地可斯沛的膠囊每天可給予人丨或2 次’其中治療上述疾病之一時，膠囊之給予可與錠之給予 同時或不同時。 I 調配物實例11 於調配物實例1至i 〇之調配物中，其α -2-占配位體以名 為（3S，4S)_(1-胺基甲基_3,4-二甲基-環戊基）-乙酸代替。 調配物實例1 2 於調配物實例1至1 0之調配物中，其α -2- 5配位體以名 為[(1R，5R，6S)·6-(胺基甲基）雙環卩2.0]庚_6·基]乙酸代替。 尤有進I ’應了解到包括給予哺乳動物本發明組合以治 療上述疾病的本發明方法可同時用於治療不同疾病，例 φ 如，以上述方法給予哺乳動物選擇性COX-2抑制劑與α-2-6配位體的本發明組合可同時治療發炎及痙攣。 如上所述，本發明組合較已有的治療上述疾病的方法有 不同的優黠，特別是伴有如發炎，疼痛，軟骨損傷及痙攣 4 症狀的疾病° γ 雖則本發明已以特定具體實施例作了說明，精於此技藝 者會了解，各工序及方法可作各種改換，變化，修改，代 替，減少或增加而仍不離本發明精神及範園。例如，在 -138. 200303214
(135) 上述具體實施例，較佳具體實施例及實例中曾特別述及乏 地可斯布，其實使用任何選擇性COX-2抑制劑，包括，但 不限於，西利可斯布及羅非可斯布，代替乏地可斯布，都 在本發明範圍内。所以，本發明是以後附申請專利範圍所 界定，而且此申請專利範圍是在合理範圍内作最廣範圍的 解釋。 說明本發明組合及其用途後，今申請本發明各具體實施 例0
Claims (1)
- 200303214 拾、申請專利範園 1. 一種組合，其含有乏地可斯布（valdecoxib)或其醫藥上可 接受的鹽，及α-2- 5配位體或其醫藥上可接受的鹽，其 不為具下式化合物 h〇2c nh2 (la)(Via) nh2 h〇2c nh9 H〇2C nh(„VR1 R2R1 R2 (Va) (Vila) H2N、 h〇2c、'、、 h2n、 h2n' (Villa) H2N\ H0oC t〇 H〇2C' t〇 H〇2C^f (IXa) (Xa) (Xla) H〇2C NHp 2l 〇J 2 h〇2c NHp 1 J 2 h〇2c nh2 Ri Ri b □ LJ D A R1 R2 (Xllla) (XlVa) (XVa) h〇2c NHP J 2 (Xlla) H〇2C nh2 R1 R2 (XVIa)h〇2c nh? X H〇yHs h〇2c nh2 o ^ R>< R1 R2 X R1 R2 ("a) (Ilia) (IVa) R1 R2 (XVIIa)200303214XXIIa XXIIIa XXIVa H2' H〇?C ί 2 \^rXXVa 其中R1及R2各是獨立選自H，1-6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基，3-6個碳原子的環烷基，苯基及芊基，其中R1及 R2，除了式（XVIIa)化合物情況外，可各不同時是氫。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合，其中α-2- 5配位體是 喝巴喷停（gabapentin)。 3. 根據申請專利範圍第1項之組合，其中α-2- (5配位體是 普來喝巴林（pregabalin)。 4. 根據申請專利範圍第1項之組合，其中α-2- 5配位體是 名為3·(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮 鹽酸鹽的化合物。 5. 根據申請專利範圍第1項之組合，其中α-2- 5配位體是 名為（3S，4S)_(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸的化 合物；或其醫藥上可接受的鹽。 6. —種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1項之組 合，及醫藥上可接受的載劑，稀釋劑或賦形劑 2003032147. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其含有根據申 請專利範圍第2至5項中任一項之組合，及醫藥上可接 > 受的載劑，稀釋劑或賦形劑。 8. —種根據申請專利範圍第1項之組合用於製備對治療 哺乳動物軟骨損傷，發炎，骨性關節炎，風濕性關節 炎，牛皮癬關節炎或疼痛有效的藥物上的應用。 9. 根據申請專利範圍第8項之應用，其中組合是根據申請 φ 專利範圍第2至5項中任一項。 10. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組合，係用於 治療哺乳動物軟骨損傷，發炎，骨性關節炎，風濕性 關節炎，牛皮癬關節炎或疼痛。 y 200303214 陸、（一）> 本案指定代表圖為：第___潤 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，讀揭示最能顯示發明特徵的化學式
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