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TW200301123A - New use - Google Patents

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Publication number
TW200301123A
TW200301123A TW091136112A TW91136112A TW200301123A TW 200301123 A TW200301123 A TW 200301123A TW 091136112 A TW091136112 A TW 091136112A TW 91136112 A TW91136112 A TW 91136112A TW 200301123 A TW200301123 A TW 200301123A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
compound
dementia
Prior art date
Application number
TW091136112A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Berg
Ratan Bhat
Phil Edwards
Sven Hellberg
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
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Description

(i) (i) 200301-23 玖、發明說明^ (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明 技術領域 本發明係關於式ϊ氧化钏哚衍生物以其自由態鹼或藥學 上可接受鹽之新穎用途，以及新穎化合物，其製備方法， 及使用於其製備之新穎中間物，含有該治療活性化合物之 醫藥組合物，及該活性化合物於治療上之用途，尤其是在 預防及/或治療與癡呆症相關之疾病、阿耳滋海默氏疾病 及與糖原合成酶激酶-3有關聯之症狀上。 先前技術 糖原合成酶激酶3 (GSK3)為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激 酶，由兩種異構重組物（α與/3 )組成，其係被不同基因編 碼，但在催化功能部位内為高度同系性。GSK3係高度地表 現於中樞與末梢神經系統中。GSK3會使數種受質磷驢基化 ’該受質包括r，少連環素，糖原合成酶，丙酮酸脫氳酶，. 及伸長引發因子2b (eIF2b)。胰島素與生長因子會使蛋白質 激酶B活化，其會使絲胺酸9殘基上之GSK3磷醯基化，並 使其失活。 阿耳滋海默氏疾病（AD)癡呆症與τ病 AD之特徵為認知力衰退，膽鹼能機能障礙與神經元死亡 神，纟k原纖維纏結，及由澱粉狀蛋白·石沉積物組成之老人 斑。此等事件在AD中之順序並不明瞭，但咸認是有關聯 的。糖原合成酶激酶3/S (GSK3/3)或Tau(r)磷醯基化激酶，合 在神經元中選擇性地使微管有關聯之蛋白質r磷醯基化， 於AD腦部中之過高磷醯基化位置處。過高磷醯基化之蛋 200301123
(2) 白質r，對微管具有較低親和力，並以成對之螺旋纖絲蓄 積，其係為於AD腦中構成神經原纖維纏結與神經氈絲線 之主要成份。這會造成微管之解聚作用，其會導致軸索與 神經突營養障礙之垂死回復。神經原纖維纏結係一致地被 發現於一些疾病中，譬如AD、肌萎縮性側索硬化、Gaum 之巴金生氏徵候簇-癡呆症複徵、腎上腺基底變性、拳擊 手癡呆症與頭部損傷、Down氏徵候簇、腦炎後巴金生氏ί敫 候誤、進行性核上麻痺、Niemann-Pick氏病及Pick氏病。添加 ' 澱粉狀蛋白-/3至初生海馬培養物，會造成r之過高麟酿化 ，及經由GSK3占活性謗發之似成對螺旋纖絲狀態，接著為 軸索輸送之瓦解及神經元死亡（Imahori與Uchida.，J. Biochem 121 : 179-188, 1997)。GSK3占係優先標識神經原纖維纏結，且已被 証實，於AD腦中，在預纏結神經元中係為活性的。GSK3 蛋白質含量亦在得自AD病患之腦部組織中增加達50%:再= 者，GSK3沒會使糖原酵解途徑中之一種重要酶丙酮酸脫氫 酶磷醯基化，並防止丙酮酸鹽轉化成乙醯基-Co-A (Hoshi等 人，PNAS 93 ·· 2719-2723, 1996)。乙醯基-Co-A對於乙醯膽鹼之合 成係為重要的，該乙醯膽鹼為具有認知功能之神經遞質。 因此，GSK3冷抑制可在與阿耳滋海默氏疾病及其他上文指 稱疾病有關聯之進展以及認知力不足上，具有有利作用。 一 慢性與急性神經變性疾病 - PI3K/Akt途徑之生長因子媒介之活化作用，已被証實在神 經元存活上，係扮演一項關鍵角色。此途徑之活化作用會 造成GSK3冷抑制。最近之研究（Bhat等人，PNAS 97 : 11074-11079 200301123 (3) (2000))顯示GSK3万活性係在神經變性之細胞與動物模式中增 加，譬如大腦絕血或於生長因子剥奪之後。例如，活性位 置磷醯化作用係在易受細胞凋零傷害之神經元中增加，該 細胞凋零為一種常被認為發生在慢性與急性精神變質性疾 病中之細胞死亡類型，該疾病譬如阿耳滋海默氏疾病、巴 金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏疾病與HIV癡呆 症、絕血性中風及頭部損傷。鋰在細胞中，及在腦部中， 於會造成GSK3 0抑制之劑量下，在抑制細胞洞零上為神經 保護性。因此，GSK3 /3抑制劑可用於減弱神經變性疾病之 過程。 兩極病症（BD) 兩極病症之特徵為躁狂偶發事件與抑鬱偶發事件。鋰已 被使用於治療BD，以其心情安定化作用為基礎。鋰之缺 點為狹窄治療限幅及劑量過度之危險，其可能會導致鋰冲 毒。鋰在治療濃度下會抑制GSK3之最近發現，已提高此酶 代表鋰在腦部中作用之關鍵標的之可能性（Stambolic等人，Curr. Biol. 6 ： 1664-1668, 1996 ; Klein 與 Melton ; PNAS 93 : 8455-8459, 1996)。 因此，GSK3 /3之抑制可在BD之治療上，以及在具有情感病 症之AD病患上，具有治療關聯性。 精神分裂症 GSK3係涉及多重細胞過程之訊息轉導階式反應，特別是 在神經發展期間。Kozlovsky等人（Am J Psychiatry 2000年5月；157⑶ :831-3)已發現在精神分裂病患中之GSK3 /3含量係低於比較 對象41%。此項研究顯示精神分裂症係涉及神經發展之病 200301123
(4) 理學疾病，且異常GSK3調節可在精神分裂中扮演一項角色 。再者，降低之少連環素含量，已被報告於顯示精神分裂 症之病患中（Cotter 等人，Neuroreport 9 : 1379-1383 (1998))。 糖尿病 胰島素係在骨骼肌肉中，經由脫磷醯基化作用，及因此 是糖原合成酶之活化作用，刺激糖原合成。於靜止狀態下 ，GSK3係經由脫磷醯基化作用，使糖原合成酶磷醯基化及 失活。GSK3亦過度表現於來自第II型糖尿病患者之肌肉中 (Nikoulina 等人，Diabetes 2000 年 2 月；49 (2) : 263-71)。GSK3 之抑制 會增加糖原合成酶之活性，於是經由葡萄糖轉化成糖原， 而降低葡萄糖含量。GSK3抑制可因此在第I型與第II型糖尿 病及糖尿病神經病之治療上，具有治療關聯性。 毛髮掉落 GSK3會使/3-連環素磷醯基化與降解。少連環素為角質素 合成途徑之效應子。/3-連環素安定化作用可導致增加毛髮 發展。藉由被GSK3磷醯基化位置之突變以表現安定化少連 環素之老鼠，會進行一種類似重新毛髮形態發生之過程（Gat 等人，Cell，1998年11月25曰；95 (5) : 605-14))。此等新毛囊會形 成皮脂腺與真皮乳頭，其在正常情況下只於胚胎發生中建 立。因此，GSK3抑制可提供光禿之治療。 口服避孕藥
Vijajaraghavan 等人（Biol Reprod2000 年 1 月；62 (6): 1647-54)報告 GSK3 在能動相對於不能動精蟲中，係較高。免疫細胞化學發現 GSK3係存在於鞭毛與精蟲頭部之前面部份。此等資料暗示 (5) (5)200301123
GSK3可能是從屬於副睪中能動性？丨私；L τ犯勁性引發及成熟精蟲功能調節 之關键儿素。GSK3〈抑制劑可作為男性避孕藥使用。 發明内容 發明詳述 下文通式I化合物係揭示於w〇97/42187中。根據w〇97/42i87 ，此等化合物在哺乳動物中對於減少抗血管原及/或血管 滲透性之作用已被研究過。 目前已令人驚訝地發現，如w〇 97/42187中所述之氧化啕哚 衍生物族群’係極適合抑制糖原合成酶激酶。該糖原合 成酶激酶-3抑制劑，在中樞與末梢神經系統中，於預防及 /或治療與糖原合成酶激酶·3有關聯之症狀上，係為適當 的。特定之’預期本發明化合物適用於預防及/或治療 尤其是癡呆症相關疾病與阿耳滋海默氏疾病。癡呆症相關 之疾病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏病類型 Guam之巴金生癡呆症複徵、HIV癡呆症、具有相關聯神經 原纖維纏結病理學病症之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症 、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手癡 呆症。亦預期本發明化合物適用於預防及/或治療肌萎縮 性側索硬化、腎上腺基底變性、Down氏徵候簇、亨丁頓氏 疾病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上 麻痺、Pick氏病、Niemann-Pick氏病、中風、頭部損傷及其-他 慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精神分 裂症、認知病症、毛髮掉落及避孕藥療法。進一步預期本 發明化合物適用於預防及/或治療溫和認知力減弱、與年 -11- 200301123
(6) 齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、認 知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫和神經認知力 衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認知力減弱及雄激 素發生之禿髮。 於本發明中，通式I化合物，可以其自由態鹼或鹽，用 於製造藥劑，以預防及/或治療與糖原合成酶激酶-3有關 聯之症狀：
其中：_ R1為氫或Cu烷基； R2為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、胺基、硝基、羧基、 Cl-3坑基、Ci-3坑氧基、Ci - 3坑酿氧基、匚2 - 4坑酿基、Ci - 4抗 醯胺基、4-4烷氧羰基、Ci-4烷硫基、Ci-4烷基亞磺醯基、 C卜4烷基磺醯基、胺甲醯基、N-Ci-4烷基胺甲醯基、N，N-二（Ci-4 烷基）胺甲醯基、胺基磺醯基、N-Ci-4烷胺基磺醯基、Ν，Ν·-二· (Ci-4烷基）胺基磺醯基、Ci-4烷基磺醯基胺基或MX1基團，> 其中X1為直接鍵結、C2-4烷醯基、CONR5R6、S02NR7R8或 S02R9(其中R5與R7各獨立為氫或（：卜2烷基，且R6、R8及R9 -12- 200301123
(7) 各獨立為Cl·4烷基，而其中R4係連接至R6、R8或R9);且R4 為苯基或5或6員雜環族基圈，具有一或兩個雜原子， 獨三選自〇、S及N,該雜環族基團可為飽和或不飽和 ，且忒苯基或雜環族基團可被一或兩個取代基取代，取 代基獨立選自羥基、_基、Ci-3烷基、Cl 3烷氧基、Ci 3 ^ 烷醯氧基、三氟甲基、氰基、胺基、硝基及Ci4烷氧羰 基； R。為羥基、自基、硝基、三氟甲基、Ci-3烷基、氰基、胺 基或 R1 Οχ2，其中 χ2為 〇、ch2、S、so、S02、NR11 CO、CONR12 、S02NR13、NR14S〇24 NRl5(其中 R11、R12、R13、R14 及 R15 各獨立為氫、Cb3烷基或Cl-3烷氧基C2-3烷基），或X2為 直接鍵結；及， R1G係選自下列基團之一： 1) 氫或Ci-5烷基，其可被一或多個基團取代，取代基?獨; 立選自經基、氣基及胺基， 2) (：1_5烷基乂3(：〇反16(其中乂3為〇或服17(其中1117為氫、0：1-3 烷基或CV3烷氧基C2-3烷基），且1116為Q-3虎基、NrUr19 或OR20(其中R18、R19及R20各獨立為氫、C^3悦基或ci-3 垸*氧基C2 - 3燒基））； 3) (^.5 烷基 X4R21(其中 X4為 0、S、SO、S〇2、OCO、nr22c〇 、CONR23、S02NR24、NR25S02 或 NR26(其中 r22、r23、R24· ^ 、R25及R26各獨立為氫、（V3烷基或C卜3烷氧基C2-3燒基） v ，且R2 1為氫、C卜3烷基、環戊基、環己基，或5或6員 飽和雜環族基團，具有一或兩個雜原子，獨立選自〇、 -13- 200301^23
S及N，該q - 3烷基可被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自酮基、羥基、卣基及q-4烷氧基，且該雜環族基 團可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮基、羥 基、齒基、Cb4烷基、C卜4輕烷基及Cb4烷氧基）； 4) (：1-5烷基\5(：卜5烷基：?(：6以27(其中乂5與乂6各獨立為〇、3、 SO、S02、NR28CO、CONR29、s〇2NR30、NR31S02 或 NR32(其 中R28、R29、R30、R31及R32各獨立為氫、C卜3烷基或（：卜3 炫氧基C2 - 3健基）’且R2 7為氫或Cl - 3垸*基）； 5) Cp5烷基r33(其中r33為5或6員飽和雜環族基團，具有 一或兩個雜原子，獨立選自0、S及N，該雜環族基團 可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮基、羥基 、鹵基、Cb4烷基、Ci-6羰基、C卜4羥烷基及Ci-4烷氧基）； 6) C2-5缔基R33(其中r33係如前文定義）； 7) (：2-5炔基反33(其中1^3係如前文定義）； > ·”·· 8) R3 4 (其中R3 4為p比淀酮基、苯基，或5或6員芳族雜環基 團，具有1至3個雜原子，獨立選自〇、N及S，該P比淀 酮、苯基或雜環族基團可帶有至高5個取代基’獨立選 自羥基、自基、胺基、烷基、Ci-4烷氧基、Ci-4羥烷 基、CV4胺基烷基、Cm烷胺基、Ch羥烷氧基、羧基、 氰基、C0NR3 5 R3 6 及 NR3 7 C0R3 8 (其中 R3 5、R3 6、r3 7 及 8 各 獨立為氫、Cb4烷基或Ci-3虎氧基C：2-3虎基））’ 9) Ci-5烷基R34(其中R34係如前文定義）； 、 10) C2-5烯基R34(其中R34係如前文定義）·’ 11) C2-5炔基R34(其中R34係如前文定義）； 200301123
(9) 12) (：卜5烷基 X7R34(其中 X7為 Ο、S、SO、S02、NR39CO、CONR40 、S02NR41、NR42S02 或 NR43(其中 R39、R40、R41、R42 及 R43 各獨立為氫、Cu烷基或Cu烷氧基C2_3烷基），且R34係 如前文定義）； 13) C2-5 烯基 X8R34(其中 X8 為 Ο、S、SO、S02、NR44CO、CONR45 、S02NR46、NR47S02 或 NR48(其中 R44、R45、R46、R47及 R48 各獨立為氫、Cb3烷基或（V3烷氧基C2-3烷基），且R34兮 如前文定義）； 14) C2.5 炔基 X9R34(其中 X9 為 Ο、S、SO、S02、NR49CO、CONR50 、S02NR51、NR52S02 或 NR53(其中 R49、R50、R51、R52 及 R53 各獨立為氫、Cu烷基或Ci.3烷氧基C2_3烷基），且R34係 如前文足義）； 15) C卜3 烷基 烷基 R34(其中 X1G為 Ο、S、SO、S02、 NR54CO、ONR55、S02NR56、NR57S02 或 NR58(其中 R54 ? R55 、R56、' R57及R58各獨立為氫、（：卜3烷基或（^-3烷氧基C2-3 烷基），且R34係如前文定義）； 16) R33(其中R33係如前文定義）；及 17) (^.3烷基Χ1〇<ν3烷基R33(其中X10與R33均如前文定義）； ⑻匸^烷基^^“”其中“^系如前文定義）； η為 0、1、2、3或 4; m為0、1、2、3或4; 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽。 ~ 本發明之一方面係關於式I化合物之用途，其中R3為R1 GX2， 其中 X2 為 Ο、CH2、S、SO、S02、NRnCO、CONR12、S02NR13 200301123
(ίο) 、NR14S02 或 NR15(其中 R"、Rl2、r13、Rl4 及 各獨立為 氮、Ci · 3纟元基或Ci - 3燒氧基C〗-3燒基）’或X2為直接鍵結 :且 R1G係選自下列基團之一： 1) 氫或Ci-5烷基，其可被一或多個基團取代，取代基獨 立選自羥基、氟基及胺基； 2) Ci-5烷基X3COR16(其中X3為0或NR17(其中R17為氫、C1:3 烷基或Ch烷氧基C2-3烷基），且R16為C卜3烷基、NR18R19 或OR21(其中R18、R19及R20各獨立為氫、q.3烷基或C卜3 烷氧基C2-3烷基））； 3) (^-5烷基 x4r21(其中 X4為 〇、S、so、so2、〇co、nr22c〇 、（:ONR23、S02NR24、NR25S〇2 或 NR26(其中 R22、R23、R24 、^25及&26各獨立為氫、匚1-3烷基或（：1-3烷氧基(：2-3烷基） ，且R2 1為氫、Ci -3烷基、環戊基、環己基，或5或6Γ·員; 飽和雜_環族基團，具有一或兩個雜原子，獨立還自〇、 S及N，該Ci -3烷基可被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自酮基、羥基、自基及q .4烷氧基，且該雜環族基 團可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮基、羥 基、li基、Ci-4烷基、Cw羥烷基及Ci.4烷氧基）； 4) <：1-5烷基乂5(：1-5烷基乂61127(其中乂5與乂6各獨立為〇、3、 SO、S02、NR28CO、CONR29、S02NR30、NR3 中R28、R29、R30、R31及R32各獨立為氫、C卜3烷基或c卜3 烷氧基C2-3烷基），且R27為氫或Cu烷基）； 5) Α_5燒基R3 3(其中R33為5或6員飽和雜環族基團’具有 200301123
(ii) 一或兩個雜原子，獨立選自〇、S及N，該雜環族基團 可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮基、羥基 、鹵基、（：卜4烷基、Ci 4羥烷基及Cl-4烷氧基）； 6) (：2巧烯基R33(其中R33係如前文定義）； 7) C：2·5炔基R33 (其中R33係如前文定義）； 8) R34(其中R34為吡啶酮基、苯基，或5或6員芳族雜環基 團，具有1至3個雜原子，獨立選自〇、n及S，該吡啶 酮、苯基或雜環族基團可帶有至高5個取代基，獨立選 自羥基、画基、胺基、Cl-4烷基、Ci-4烷氧基、Ci-4羥烷 基、C!·4胺基烷基、Cw烷胺基、Ci 4羥烷氧基、羧基、 氰基、CONR3 5 R3 6 及 nr3 7 c〇R3 8 (其中 r3 5、r3 6、r3 7 及 r3 8 各 獨立為氫、Ci-4烷基或Cl·3烷氧基c23烷基））； 9) Ci -5 *元基R (其中R3 4係如前文定義）； 10) C2 - 5晞基R3 4 (其中R3 4係如前文定義）； 11) C2 - 5決基R (其中W4係如前文定義）； 12) Q - 5 说基 X7 R3 4 (其中 X7 為 〇、s、s〇、S02、NR3 9 CO、CONR4 0 、S〇2 NR4 1、NR4 2 S02 或 NR4 3 (其中 r3 9、R4 0、R4 1、R4 2 及 R4 3 各獨為氫、（V3烷基或c卜3烷氧基C2 3烷基），且R34係 如前文定義）； 13) C2-5晞基 X8R34(其中 X8為 0、s、so、S02、NR44CO、CONR45 、S02NR46、NR47S024 nr48(其中 r44、r45、r46、r47& r48 各獨立為氫、Ci-3燒基或Cu烷氧基c2-3烷基），且R34係 如前文定義）， 14) C2 - 5 決基 X9R3 4(其中 X9為 0、S、SO、S〇2、NR4 9 CO、CONR5 0 -17- 200301123 (12) 、S02NR51、NR52S02 或 NR53 (其中 R49、R50、R51、R52 及 R53 各獨立為氫、C卜3烷基或Ci-3烷氧基C2-3烷基），且R34係 如前文定義）； 15) c卜3 烷基 X10C卜3 烷基 R34(其中 X10 為 Ο、S、SO、S02、 NR54CO、ONR55、S02NR56、NR57S02 或 NR58(其中 R54、R55 、R56、R57及R58各獨立為氫、Cu烷基或C卜3烷氧基C2-3 烷基），且R34係如前文定義）； 16) R33(其中R33係如前文定義）；及 ^(:^烷基乂^匸^烷基“”其中乂…與反”均如前文定義）。 本發明之另一方面係關於式I化合物之用途，其中R1為氫。 於本發明之另一方面，可使用式I化合物，其中R2為鹵基 、氰基、硝基、羧基、（V4烷氧羰基、三氟甲基、q-3烷 基、Ci.3烷氧基、N-(V4烷基胺甲醯基、N，N-二（Ci-4烷基）胺 甲醯基、胺基磺醯基或ί^Χ1基團， ；π 其中X1-為CONR5R6(其中R5為氫或Ci-2烷基，且R6為^:丨·#烷 基，而其中R4係連接至R6);且 R4為苯基或5或6員雜環族基團，具有一或兩個雜原子， 獨立選自Ο與N，該雜環族基團可為飽和或不飽和，且 該苯基或雜環族基團可被一或兩個取代基取代，取代基 獨立選自羥基、鹵基、（V3烷基、（V3烷氧基、（：卜3烷醯 氧基、三氟甲基、氰基、胺基、硝基及Ci-4烷氧羰基； η為0、1或2。 於本發明之一方面，可使用式I化合物，其中R3為R1 GX2， 其中X2為Ο ;且 200301123
(13) R1 G係選自下列基團之一： 1)氫或C卜5烷基； 3) (^-5烷基X4R21(其中X4為0或NR26(其中R21與R26各獨立 為氫、（^_3烷基、環戊基或環己基））； 4) (：1-5烷基乂5(：1-5烷基乂61127(其中义5與乂6為0，且1127為氫 或Ch烷基）； 5) (V5烷基R33(其中R33為5或6員飽和雜環族基團，具有 一或兩個雜原子，獨立選自Ο、S及N，該雜環族基團 可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮基、羥基 、鹵基、Ci - 4燒基、匸丨.6羰基、Ci _4經燒基及Ci - 4燒氧基）； 9)Ci_5烷基R34(其中R34為5員芳族雜環基團，具有1至3 個雜原子，獨立選自0與N，該雜環族基團可帶有至高5 個取代基，獨立選自鹵基、胺基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧 基、Ci-4羥烷基、C卜4胺基烷基、（：卜4烷胺基、教： 氧基、羧基、羥基、氰基、CONR35R36及NR37COR3·8(其中 R35、R36、R37及R38各獨立為氫、Ci-4烷基或（：卜3烷氧基 C2-3烷基））；及 17) (：卜3烷基Χ10(ν3烷基R33(其中X10為Ο，而R33係如前文 定義）； 18) (：卜5烷基（：(^33(其中1133係如前文定義）； - m 為 Ο、1 或 2。 於本發明之另一方面，可使用式I化合物， 其中R3為R1 Q X2， 其中X2為Ο ;且R1 G為 •19- 200301123
(14) 4)c卜5烷基烷基x6r27(其中x5與x6為ο，且R27為氫 或（：卜3烷基）。 _ 於本發明之又另一方面，可使用式I化合物，其中R2係於 % 位置5及/或6上經取代，且R3係於位置6、7及/或8上經 取代。 、 本發明進一步關於新穎化合物，其係為 4-(6-氟基氧化吲哚-3-基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑 淋， 鲁 _ 4-(5-氰基氧化吲哚-3-基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉， 4-(5-氰基氧化蚓哚-3-基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉， 4-(5-氰基氧化峋哚-3-基）-7-(2-(咪唑小基）乙氧基）_6-甲氧基4唑 淋， 4-(5-氰基氧化㈣哚-3-基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉， 4-(5-胺甲醯基氧化蜊哚-3-基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧:基> 口奎唆淋 ，' 4-(6-氰基氧化啕哚-3-基）各甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑 φ 口林， 4-(6-溴基氧化啕哚-3-基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉， 2- 羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]-1Η-吲哚-5-羧酸（4-苯 基丁基）醯胺， ^ -6-氣基-3-(7-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基）喹唑啉-4-基]-1，3-二氫-啕哚-2-· 酮鹽酸鹽， ^ 3- {7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]喳唑啉冰基}-1，3-二氫啕哚-2-酮 鹽酸鹽， -20· 200301123
(15) 6- 氟基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-1，3-二氫哚-2-酮二鹽酸鹽， _ 7- 氣基-3-[6-甲氧^基-7-(3-嗎福淋-4-基丙氧基）峻峻淋-4-基]-1，3-二 ， 氫Μ丨嗓-2-酮二鹽酸鹽， 3-[7-(3-嗎福啉冬基丙氧基）喹唑啉-4-基>2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚 V -5-羧酸二甲基醯胺， 3-[7-(3-嗎福啉冰基丙氧基）喹唑啉-4-基]-6-丙基-1H-啕哚-2-醇鹽 酸鹽， _ 6-乙基各[7-(3-嗎福啉-4yl丙氧基）喹唑啉-4-基]-1H-4哚-2-醇鹽酸 鹽， 2-羥基各[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]-1H-蜊哚-5-羧酸[2-(1-甲基四氮ρ比洛-2-基）乙基]酿胺， 2-羥基-3-[7-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）喹唑啉-4-基]-1H-W哚-5-甲月青 二鹽酸鹽， 、^心 2-羥基-3-〇(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]-1H-啕哚-5-羧酸（四氫 呋喃-2-基甲基）醯胺， φ 2-羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基HH-啕哚-5-羧酸（3-嗎 福啉斗基丙基）醯胺， 2- 羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉-4-基HH-啕哚-5-羧酸[2-(1Η- 咪唑-4-基）乙基]醯胺， _ -2-羥基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]喳唑啉-4-基}-1Η-蜊哚-5-· · 甲腈鹽酸鹽， 、 、 3- [7-(2-咪唑小基-乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-17?丨嘴-5-續酿胺醋酸鹽， -21 · 200301123 (16) 6-溴基-3-[6-甲氧基-7-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基）喹唑啉-4-基]-l，3-二 氫啕哚-2-酮二鹽酸鹽， 6->臭基-3-0奎嗅淋-4-基-1,3-二氮4丨嗓-2-S同， 6-溴基-3-{6-甲氧基-7-〇(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]喹唑啉-4-基}-1，3-二氫啕哚-2-酮鹽酸鹽， 3-{7-[2-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）乙氧基 >奎峻琳-4-基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-甲腈鹽酸鹽， 6-氯基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]喹唑啉-4-基}-1，3-二氫啕 嗓-2-酮鹽酸鹽， 3-{7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）乙氧基]喹唑啉-4-基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-4哚-5-甲腈鹽酸鹽， 5- 氯基-3-{7-l>(2-甲氧基乙氧基）乙氧基Η唑啉-4-基}-1，3-二氫吲 嗓-2-酮鹽酸鹽， 3-{7-[2-(4-丁醯基六氫被畊-1-基）乙氧基]4：吐淋-4-基卜2-酮基-2,3二 二氫-1Η-4哚-5-甲腈鹽酸鹽， 3-{7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-酮乙氧基 >奎唑淋-4-基}-2-酮 基-2,3-二氫-1H-W哚-5-甲腈鹽酸鹽， 3-{7-[4-(4-乙醯基六氫说畊-1-基）-4-酮基丁氧基]4吐淋-4-基}-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-甲腈鹽酸鹽， 6- 溴基-3-[7-(2-咪唑-1-基乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-1,3-二氫-- 4丨嗓-2-酮二鹽酸鹽， 3-[7-(2-咪唑-1-基乙氧基）-6-甲氧基4唑啉-4-基]-2-酮基-2,3-二氧-1Η-吲哚-6-甲腈二鹽酸鹽， 3-[7-(3-嗎福啉冰基丙氧基）喳唑啉-4-基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚 200301123
(17) -5-羧酸甲基醯胺， 3-{7-〇(4-甲基六氫批畊-1-基）丙氧基 >奎峻琳-4-基卜2-酮基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽， 2-羥基-3-[8-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）喹唑啉斗基]-1Η-⑼哚-5-甲腈 鹽酸鹽， 6->臭基-3-[7-(3-嗎福咐· -4-基丙氧基奎吐淋-4-基]-2-S同基-2,3-二氮-1H-，哚-5-羧酸甲基醯胺，
6-甲基-3-[7-(3-嗎福啉斗基丙氧基）喹唑啉-4-基HH-4丨哚-2-醇， 5- 溴基-6-甲基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喳唑啉-4-基]-1H-吲哚-2-醇二鹽酸鹽， 6- 溴基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喳唑啉-4-基]-5-硝基-ΙΗ-啕哚-2-醇二鹽酸鹽， 2- 羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基HH-蜊哚-5-羧酸， 3- [7-(3-二甲胺基丙氧基）喹唑啉-4-基]-2-羥基-1H-吲哚-5-甲鹽： 酸鹽， - 3-[7-(2-二甲胺基乙氧基）喹唑啉-4-基]-2-羥基-1H-啕哚-5-甲腈反 丁締二酸鹽， 3-{7-[2-(異丙基甲胺基）乙氧基]喹唑啉-4-基]-2-g同基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-甲腈反丁晞二酸鹽，及 3-[7-(2-二異丙基胺基）乙氧基）喳唑啉-4-基]-2-羥基-1H-啕哚-5-甲 ，腈反丁晞二酸鹽， .- 為其自由態鹼或鹽。 、 於本發明之另一方面，可將列示於前文之化合物用於製 造藥劑，以預防及/或治療與糖原合成酶激酶-3有關聯之 -23- 200301123
(18) 症狀。 為避免疑惑，應明瞭的是，於本專利說明書中，在將一 種基團限定為”前文所定義”或’’定義於前文’•之情況中，該 基團係涵蓋該基團之第一次出現且最寬廣之定義，以及每 一個及所有較佳定義。 為避免疑惑，應明暸的是，在本專利說明書中，’’Ci-5’’ 係意謂具有1、2、3、4或5個碳原子之碳基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則’’烷基” 一詞係 包括直鏈與分枝鏈烷基兩者。烷基可為甲基、乙基、 正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、弟二 -丁基、正-戊基、異-戊基、弟二-戊基、新-戊基。 於本文中使用之π烷氧基π —詞，除非另有述及，否則係 包括”烷基"0基團，其中”烷基’’係如前文定義。C! -5烷氧基 可為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-;丁7氡5 基、異-丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、正-戊氧基 、異-戊氧基、第三-戊氧基、新-戊氧基。 於本文中使用之”烷醯基’’ 一詞，除非另有述及，否則係 包括甲醯基與烷基〇〇基團，其中"烷基”係如前文定義， 例如C2烷醯基為乙醯基且係指CH3 00，Ci烷醯基為甲醯基 且係指CHO。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”烯基” 一詞H 包括直鏈與分枝鏈烯基兩者，但對個別烯基之指稱，譬如 2- 丁烯基，係僅專指直鏈變型。除非另有述及，否則π烯 基” 一詞係有利地指具有2至5個碳原子，較佳為3至4個碳 -24- 200301123
(19) 原子之鏈。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則π炔基π —詞係 包括直鏈與分枝鏈炔基兩者，但對個別炔基之指稱，譬如 2- 丁炔基，係僅專指直鏈變型。除非另有述及，否則”炔 基” 一詞係有利地指具有2至5個碳原子，較佳為3至4個碳 原子之鏈。
在本專利說明書中，除非另有述及，否則π5或6員雜環族 基團，具有一或兩個雜原子，獨立選自Ο、S及Ν，該雜環 族基團可為飽和或不飽和”一詞，包括雜芳族環與雜環兩 者，其係為飽和。此種雜環族基團之實例包括但不限於呋 喃基、咪唑基、異呤唑基、異噻唑基、呤唑基、吡畊基、 叶匕吐基、塔0井基、ρ比淀基、喊淀基、说ρ各基、魂唆基、邊 吩基、四氫咪咬基、二氫咪峻基、嗎福ρ林基、六氫说井基 、六氫p比淀基、六氫17比咬酮基、四氫p比也基、二氫p比唆基^ 、四氫说哈基、二氫ρ比哈基、四氫喊喃基或硫代嗎福淋基。
在本專利說明書中，除非另有述及，否則”5或6員飽和雜 環族基團，具有一或兩個雜原子，獨立選自〇、S及Νπ — 詞，可為（但不限於）四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑 基、嗎福啉基、六氫吡啶基、氧硫陸圜基、硫代嗎福啉基 、六氫说α井基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則π5或6員芳族雜_ 環基團，具有1至3個雜原子，獨立選自Ο、Ν及S’1 一詞， 可為（但不限於）咬喃基、咪吐基、異17号吐基、異魂吐基、 4峻基、说α井基、三α井基、说吐基、塔u井基、峨症基、。密 -25- 200301123
(20) 淀基、p比哈基、魂吐基或4吩基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則鹵基一詞可為 氟、氯、>臭或破。 為避免任何疑惑，應明瞭的是，當X2為例如式NR11 CO基 團時，其係為被R11基團取代之氮原子，連接至喹唑啉環 ，且羰基（CO)係連接至R1 G，然而當X2為例如式CONR1 2基團 時，其係為羰基連接至喹唑啉環，而被R1 2基團取代之氮 原子係連接至R1 G。類似之習用方式係適用於另兩種原子 ，X2連結基團，譬如NR1 4 S02與SC^NR1 3。當X2為NR15時，被 R15基團取代之氮原子係連接至喳唑啉環與R1 G。類似之習 用方式係適用於其他基團。應進一步明瞭的是，當X2為NR15 ，且1115為Cu烷氧基C2-3烷基時，C2.3烷基部份基團係連 接至X2之氮原子，且類似之習用方式係適用於其他基團。 為避免任何疑惑，應明瞭的是，於式I化合物中，常龙1 k 為例如式<ν5烷基X1GCV5烷基R34基團時，末端Cu烷基部 份基團係連接至X2，同樣地，當R1G為例如式C2_5晞基R34 基團時，C2-5婦基部份基團係連接至X2，且類似之習用方 式係適用於其他基團。 為避免任何疑惑，應明瞭的是，當R34帶有q-4胺基烷基 取代基時，q-4烷基部份基團係連接至R34，而當R34帶有（^_4 - 烷胺基取代基時，胺基部份基團係連接至R34，且類似.之_ 習用方式係適用於其他基團。、 為避免任何疑惑，當X1為C2-4烷醯基時，羰基部份基團 係連接至氧化啕哚之苯環，而烷基部份基團係連接至R4， -26- 200301123
(21) 且類似之習用方式係適用其他基團。 有些式I化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心（E-與z-異構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種光 學非對映異構物與幾何異構物，其具有GSK3抑制活性。 應明瞭的是，本發明亦關於此等式I化合物之任何與所 有互變異構形式。 本發明係關於式I化合物之用途，及如前文定義之新穎 化合物，以及其鹽。供使用於醫藥組合物之鹽，係為藥學 上可接受之鹽，但其他鹽可用於製造式I化合物及其藥學 上可接受之鹽。可採用有機與無機酸兩者，以形成本發明 化合物之無毒性藥學上可接受之酸加成鹽類。此外，本發 明化合物之適當藥學上可接受之鹽，係為驗金屬鹽、驗土 金屬鹽或與有機驗之鹽。 本發明進一步關於使用於製備式I化合物之中間物。 此等中間物為 2-羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉-4-基]-1H-啕哚-5-羧酸， 2-羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基HH-吲哚-5-羧酸甲酯， 7-(2-嗎福啉-4-基）乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮， 4-氯基-7-[(2-嗎福啉-4-基）乙氧基]喳唑啉， 7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮， 4-氯基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基 >奎唑啉， 4-(甲硫基）-7-[2-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）乙氧基]喳唑啉， 7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）乙氧基甲基硫基喹唑啉， 7-(2->臭基乙氧基）-4-(甲硫基 >奎吐α林， 200301123
(22) 7-[2-(4-丁醯基六氫吡畊-1-基）乙氧基Η-(甲硫基）喹唑啉， 7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-2-酮乙氧基]-4-(甲硫基）喹唑啉， 1- 乙醯基-4-(4-氯基丁醯基）六氫吡畊， 7-[4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）斗酮基丁氧基]-4-(甲硫基 >奎唑啉， 2- 酮基·2,3-二氫-1Η-吲哚-5-羧酸二甲基醯胺， 2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-羧酸甲基醯胺， 7-〇(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基]-3Η-喹唑啉-4-酮，
4-氯基-7-[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基]喹唑啉， 4- 氯基-8-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）喹唑啉， 6->臭基-5-(2-氯基乙撼基）1，3-二氮嗓-2-嗣’ 6-溴基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-蜊哚-5-羧酸， 6-溴基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-羧酸甲基醯胺， 2-(4-乙基苯基）甲氧基乙醯胺， 6-乙基-1-甲氧基-1，3-二氮4丨嗓-2-§同’ . 6-乙基-1，3-二鼠β丨ρ朵-2-S同’
Ν-甲氧基-2-(4-丙基苯基）乙醯胺， 1-甲氧基-6-丙基-1，3-二氫巧哚-2-酮， 6- p^j 基-1，3-二鼠㈤嗓-2-S同， 5- 溴基-6-甲基-1,3-二氫啕哚冬酮， 6- 溴基-5-硝基-1,3-二氫啕哚-2-酮， 7- (3-二甲胺基丙氧基）-3Η-喹唑啉-4-酮， 7- (2-二甲胺基乙氧基）-3Η-喹唑啉-4-酮， 7-[2-(異丙基甲胺基）乙氧基]-31·^奎唑啉-4-酮， 7-(2-二異丙基胺基乙氧基）-3Η-喹唑啉-4-酮， -28- 20030U2
(23) [3-(4-氯基喹唑啉-7-基氧基）丙基]二甲胺， [2-(4-氯基喳唑啉-7-基氧基）乙基]二甲胺， [2-(4-氯基喹唑啉-7-基氧基）乙基]異丙基甲胺，及 [2-(4-氯-4：唑啉基氧基）乙基]二異丙基胺。 製備方法 式I化合物或其鹽，可藉由已知可應用於製備化學上相 關化合物之任何方法製成。此種方法包括例如於歐洲專利 申請案公報案號 0520722, 0566226, 0602851，0635498 及 0636608，與 PCT 申請案WO 97/42187中所示者。 本發明亦關於製備式i化合物之方法。在整個此種方法 之下文說明中，應明瞭的是，在適當情況下，適當保護基 將被加入各種反應物與中間物中，且接著自其移除，以熟 謂$機合成技藝者立即明瞭之方式進行。關於使用此種保 護基4習用程序，以及適當保護基之實例，係描述於例如： ； … 有機 a 成上之保濩基 τ· W· Greene, P. G. M. Wuts，Wiley-Interscience， New York，1999 中。 A &與％境溫度"之術語，係指在16力與間之溫度。 中間物之製備方法
(i)式π化合物轉化成式m化合物，其中Rl0係如式j中之 定義，可使用適當試劑RiO-ΟΗ，在適當溶劑中，譬如二甲 (24) 20030U23 基♦燒基）胺 亞諷、二氧陸圜或N’N- -甲基甲醯胺，於適當 行，譬如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，：在下進 鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀譬如碳酸 化物，譬如氫化鈉，或鹼金屬或鹼土金屬胺化j鹼金屬虱 胺、鈉雙（三甲基矽烷基）胺、鉀胺或鉀雙（三甲务，譬如鈉 ，且反應可發生於0°C與+150°C間之溫度下。
(IV)
⑼式Π!化合物轉化成式…化合物，其中q為適當脫離基 ’譬如鹵I ’例如氯或溴，可使用適當鹵化試劑，譬如二 氣化亞硫醯、氯化草醯、氯化磷醯、彡氯化磷或三溴化:鋁 ’在適當溶劑t ’譬如二氯甲境、氯仿、甲苯，或使用不.
含〉谷劑之函化試劑進行，且反應可發生於+2(rc與+13(rc間 之溫度下。
(VI) (ill)式V化合物轉化成式νϊ化合物，其中“⑼為烷基· 其中！>為適g脫離基，譬如鹵基，例如氯或溴，或Ri 〇 a -30- 200301123
(25) 為R1 G，其中R1 G係如式I中之定義，可使用適當試劑，譬如 a) 式IX烷基化試劑，或試劑L2 -C2-C5烷基-L3，其中L2與L3可 在 為相同或不同，例如鹵基，例如氣或溴，在適當溶劑中， s 譬如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或乙腈，於適當鹼存在 下進行，譬如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，譬如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基 胺鹼，譬如三乙胺，且反應可發生於+20°C與+150°C之間： 或 鲁 b) R1G-OH，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷、氯仿、乙醚或 四氫呋喃，於適當偶合試劑存在下，譬如二異丙基偶氮基 碳化二亞胺或二乙基偶氮基碳化二亞胺及三苯膦，且反應 可發生於+10與+150°c間之溫度下。
(VI) (VII) (iv)式VI化合物，其中“⑽為C2-C5烷基-L2，其中L2為適當 脫離基，譬如自基，例如氯或溴，轉化成式VII化合物， 其中R1 G係如式I中之定義，可藉由
(VIII) 式VIII化合物，其中R為烷醯基，在適當溶劑中，譬如N，N- -31- 200301123
(26) 二甲基甲醯胺、二氯甲烷或乙腈，或使用不含溶劑之式VIII 化合物之烷基化進行，且反應可發生於+20與+150°c間之溫 度下。
(IX) (V)式VIII化合物，其中R為烷醯基，轉化成式IX化合物， 其中Ra為Ci -C5烷基L3，且L3係如上文定義，可經由與試劑 L^CCOCVCs烷基L3反應，其中L2與L3可為相同或不同，且均 如上文定義，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷、氯仿或乙腈 ，於適當鹼存在下進行，譬如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或 氫氧化物，譬如碳酸鈉、碳酸钾、碳酸#5、氫氧化鋼或氫 氧化鉀，或烷基胺鹼，譬如三乙胺，且反應可發生於-70°C 與+80°C間之溫度下。 ：十
(X) (XI) (vi)式X化合物轉化成式XI化合物，其中R1 G係如式I中之 定義，可使用適當試劑，譬如R1 G-〇H，在適當溶劑中，_譬-如二氯甲燒、氯仿、乙醚或四氫咬喃，於適當偶合試劑存 在下進行，譬如二異丙基偶氮基碳化二亞胺或二乙基偶氮 基碳化二亞胺及三苯膦，且反應可發生於+10與+150°c間之 -32- 200301123 (27)
溫度下。 . /H . /H
(vii)式XII化合物轉化成式XIII化合物，其中Re與RD為氫李 Ci-4烷基，可經由式XII化合物中之酸官能基之活化作用進行 a) 使用卣化試劑，譬如二氯化亞硫醯或氣化草醯，於適當 溶劑中，譬如二氯甲烷或甲苯，或使用不含溶劑之試劑， 接著與適當經取代之胺ReRDNH，在適當溶劑中，譬如二 氯甲烷、氯仿或乙腈，於適當鹼存在下反應，譬如鹼金屬 或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，譬如碳酸鈉、碳酸钟、碳 酸劈、氫氧化鈉或氫氧化钾，或燒基胺驗，譬如三乙胳Γ··， 且反應可發生於-70°C與+80°C間之溫度下，或 b) 使用適當偶合試劑，譬如l，lf-羰基二咪唑或1-乙基-3-(3-二 甲胺基丙基）碳化二亞胺，在適當溶劑中，譬如N，N-二甲基 甲醯胺或四氫呋喃，接著添加適當經取代之胺ReRDNH， 並與其在+20°C與+130°C間之反應溫度下反應。
33- 200301123
(28) (viii)式χιν化合物轉化成式xv化合物，其中齒基為自素 且如式I中之定義，可藉由以下方式進行 a) Friedel-Craft醯化作用，使用醯化試劑，譬如氯化氯乙g蘇與 三氯化銘’在適當溶劑中’譬如二氯甲烷、氯仿或硝基苯 ，且於土 0°C與60°C間之反應溫度下，接著為 b) 所形成氣基酮與。比咬之反應’接著為在適當溶劑中之水 解作用’譬如水或水與醇（譬如乙醇或甲醇）之混合物，於 適當鹼存在下，譬如氫氧化鈉或氫氧化卸，且於+2〇t與回 流間之反應溫度下，造成式XV化合物。
(ix)式XV化合物轉化成式XVJ化合物，其中rC與rd均如前 文定義’可經由式XV化合物中之酸官能基之活化作用進行 a)使用li化試劑，譬如二氯化亞硫醯或氯化草醯，在適當 溶劑中’譬如二氣甲燒或甲苯，或使用不含溶劑之試劑， 接著與適當經取代之胺rcrdnh，在適當溶劑中，譬如二 氣甲就、氣仿或乙腈，於適當鹼存在下反應，譬如鹼金屬 或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，譬如碳酸鈉、碳酸钾、碳 酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺鹼，譬如三乙胺， 且反應可發生於-70°c與+80°c間之溫度下，或 •34- 200301123
(29) b)使用適當偶合試劑，譬如1，Γ-羰基二咪唑或1-乙基-3-(3-二 甲胺基丙基）碳化二亞胺，在適當溶劑中，譬如Ν，Ν-二甲基 甲醯胺或四氫呋喃，接著添加適當經取代之胺RCRDNH， 並與其在+20°C與+130°C間之反應溫度下反應。
基，可藉由以下方式進行 a) 以卣化試劑，譬如二氯化亞硫醯或氯化草醯，使式XVII 化合物中之酸官能基活化，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷 或甲苯，或使用不含溶劑之試劑，且於+20°C與回流間之反 應溫度下進行，接著為 十 b) 該氯化醯轉化成其相應之N-甲氧基羧醯胺，其方式是與 甲氧基胺鹽酸鹽，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷、氯仿或 甲苯或與水之溶劑混合物，譬如甲苯與水，於適當鹼存在 下反應，譬如驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，譬如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基 胺鹼，譬如三乙胺，且反應可發生於+20°C與+120 °C之間， 接著為 c) 環化作用，以形成式XVIII化合物，其中R2為Ci -3烷基」 在適當溶劑中，譬如二氯甲烷或氯仿，使用適當試劑，譬 如次氯酸第三-丁酯，且於土 〇°C與回流間之反應溫度下進 • 35- 200301123 (30) 行0
(xi)式XVIII化合物轉化成式XIX化合物，其中R2為q -3烷基 ，可藉由氫化作用，使用含有鈀、鉑、鍺或鎳之觸媒，在 適當溶劑中，譬如醋酸或醇，例如乙醇或甲醇，在大氣壓 或高壓下，且於+20°C與+120°C間之反應溫度下進行。
(xii)式XIX化合物，其中R2為（：卜3烷基，且鹵基為如:前y··文’ 定義之鹵素，其鹵化作用以獲得式XX化合物，可藉由芳 族親電子性取代，使用適當鹵化劑，譬如Br2、Cl2、I2、IC1 或S02 Cl2，或另一種適當鹵化劑，譬如N-溴基琥珀醯亞胺 ，在適當溶劑中，例如乙腈、醋酸、HC1 /乙醇或水，使用 或未使用適當鹼，例如鹼金屬醋酸鹽，譬如醋酸鈉，且於 -20°C與室.溫間之反應溫度下進行。
Η 鹵基
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(31) (xiii)式χιν化合物，其中鹵基為如前文定義之鹵素，其硝 化作用以獲得式XXI化合物，可藉由芳族親電子性取代， 使用適當硝化試劑，譬如硝酸鉀、硝酸及硫酸，在適當溶 劑中，譬如醋酸、醋酸酐、硫酸或水，於-2〇°c與室溫間之 反應溫度下進行。 最終產物之製備方法 本發明之另一項目的為以自由態鹼或藥學上可接受之鹽 製備通式I化合物之方法，其方式是 0 式B (IV、VI、VII、XI)化合物，其中L4為脫離基L1或SCH3 ，與式C化合物反應，以獲得式I化合物，且R1、R2、R3、 m及η均如通式I中之定義。
因此，此方法之反應可在適當溶劑中進行，譬如酸，例 如四氫吱喃或1,4-二氧陸圜，芳族烴溶劑，譬如甲苯，或 偶極性非質子性溶劑，譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲 基乙醯胺、Ν-甲基四氫吡咯-2-酮或二甲亞颯，且反應可合 宜地在+10至+150°C範圍之溫度下，較佳係在+20至+90°C之範 圍内達成。此反應可有利地於驗存在下達成。此種驗可為 -37- 20030U23
(32) 有機胺鹼，譬如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二 甲胺基吡哫、三乙胺、嗎福啉、N-甲基嗎福啉或二氮雙環 并[5A0]十一 π烯、四甲基胍，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或 氫氧化物，譬如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫 氧化鉀。或者，此種鹼為鹼金屬氫化物，譬如氫化鈉，或 鹼金屬或鹼土金屬胺化物，譬如鈉胺、麵雙（三甲基矽烷 基）胺、钟胺或鉀雙（三甲基矽烷基）胺。當期望獲得酸性孽 時，可將自由態鹼以酸處理，使用習用程序。 ϋ) 式la化合物，其中R2為Ci·4烷氧羰基，其水解作用以獲得 式仍化合物，其中R2為羧基，且Rl、R3、m及η均如通式I 中之定義。
此反應可在酸性條件下，使用酸，譬如硫酸、氫氯酸或 氫/臭酸’在適當溶劑中進行，例如水、乙醇、甲醇或其混 合物’且反應可發生於+2(TC與⑻。C之間，或在鹼性條件- 下，使用鹼，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在適當溶劑中進 行’例如水、乙醇、甲醇或其混合物，且反應可發生於+2〇 °c與+l〇〇°C之間。 -38 - 20030Π23
(33) iii) 式lb化合物，其中R2為羧基，其醯胺化作用以獲得式Ic 化合物，其中 R2 為 I^X1，且 X1 為 CONR5R6，而 R1、R3、R4、R5 、R6、m及η均如通式I中之定義。
此反應可藉由式lb化合物之活化作用，其中R2為羧基， 經由以偶合試劑，例如1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽與1-羥基苯并三唑水合物或羥基苯并咪唑，U-二 環己基碳化二亞胺與1-羥基苯并三唑水合物，1，Γ-羰基^ 咪唑或六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基錁，或， 使用函化酿試劑，例如三聚氯化氰、氯化草醯、二氯化亞 硫醯或六氟磷酸溴基參四氫ρ各基鱗，處理該化合物，接 著於Ν，Ν-二甲胺基吡啶存在或不存在下，以適當胺處理， 在適當溶劑中，譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、Ν-甲 基四氫吡咯酮、二氯甲烷或氯仿，於〇°C與+80°C間之反應 - 溫度下進行。 ._ 實例 現在藉由下述非限制性實例說明本發明。 實例1 -39- 20030Π23
(34) 7-(2·嗎福g林_4_基）乙氧基）_3H-g奎吨淋冬嗣 將氫化鈉（12·7克，0.317莫耳，60%油分散液）與二甲亞颯（60 毫升，0·84莫耳）之混合物，在75°C下加熱。30分鐘後，已 停止氫氣釋出，並使反應物冷卻至室溫。將4-(2-羥乙基）嗎 福淋（48毫升，〇.4〇毫耳）分次添加至反應混合物中。攪摔30 分鐘後，添加7-氟基-3H-喹唑啉-4-酮（13.0克，79.2毫莫耳；描 述於 Rewcastle G·等人，J· Med. Chem· 1996, 39, 4, 918-928 中），並將反 應溶液於150°C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並使所形成之漿液溶於醋酸乙酯（500毫升）中，且以乙醚（2 升）研製。將固體於氮大氣下過濾，並以乙醚洗滌數次， 獲得粗產物，為粉末。使粗產物藉急騾式層析（500克矽膠 管柱，於頂部具有一層矽藻土）純化，使用甲醇/二氯甲 烷系統（甲醇/二氣甲烷：7 : 93 (4升）；10 : 90 (2升）；15 : 85 (2 升）；25 : 75 (4升））作為階式梯度溶離劑。使含有產物之溶= 離份濃縮至乾涸，以丙酮研製及過濾，而得21·8克.(65%產 率）標題化合物，為灰白色固體：MS(AP+)m/z276·0(M++l)· 實例2 4-氯基福啉基）Λ氮基喳唑啉 將氯化草醯（4.55毫升，52毫莫耳）逐滴添加至7-(2-嗎福啉冰 基）乙氧基）-3Η-喳唑啉-4-酮（11.9克，43.3毫莫耳）於二氯甲烷 -(Π5毫升.）中之懸浮液内，接著逐滴添加Ν，Ν-二甲基甲龜胺_ (1.5毫升）。將反應混合物於回流下加熱2小時。於真空中 移除溶劑，並將所形成之固體以乙醚研製。將淡黃色固體 在氮大氣下濾出，獲得17.2克（99%產率）標題化合物，為淡 200301123
(35) 黃色粉末：MS(AP+)m/z294.〇CM++l). · 實例3 2:/至基遇福淋—4-基乙氣基V杳4淋-4-基丨嗓-5-甲月奩 二鹽醢鹽 將氫化納（490毫克，12.2亳莫耳，60%油分散液）以石油醚 洗條（2x10毫升）及在真空下乾燥，並使所獲得之物質懸浮 於供水Ν，Ν· 一甲基甲醯胺（5毫升）中，且添加n，N-二甲基甲 酿胺（3毫升）中之5-氰基氧化吲哚（323毫克，2.04毫莫耳）。 將所形成之懸浮液在室溫下攪拌3〇分鐘，並添加N，N-二甲 基甲醯胺（5毫升）中之4-氯基-7-[(2-嗎福啉-4-基）乙氧基]峻唑啉 (200毫克，0.68毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時 。以鹽酸水溶液（5亳升，1 M)使反應淬滅，並於真空中移 除N，N-二甲基甲醯胺。於所形成之漿液中添加水（5〇毫升） ’並將混合物激烈攪拌。將所形成之固體濾出，並於70°C 及真空下乾燥過夜。使粗產物於甲醇中回流15分鐘，並將 不溶性物質濾出，且在85°C及真空下乾燥過夜，而得225毫 克（68%產率）標題化合物，為橘色粉末：Ms (AP-) m/z 413.9 (M-1) :分析（C2 3 H2 i N5 03 x2HClx0.1H2 0) C，Η, Ν· 實例4 2-#呈基-3-[7-(2'甲氣基乙氣基 >套崦说_4·基丨哚-5-瘦酸甲酯 將氫化鈉（58毫克，1.45毫莫耳，60%，於油中）以石油醚 洗滌（3x5毫升），並在真空中乾燥。使固體懸浮於四氫呋喃（3 毫升）中，並添加四氫呋喃（2毫升）與Ν-甲基四氫吡咯酮（2 毫升）中之2-酮基-5-峭哚啉羧酸甲酯（140毫克，0.73毫莫耳） -41 - 20030i (36) 。將反應混合物於室溫下攪摔30分鐘。添加4-氯基-7-(2-甲 氧基乙氧基>4唑啉（183毫克，0.77毫莫耳，描述於WO 97/42187 中）於四氫呋喃（2毫升）與N-甲基四氫吡咯酮（1毫升）中之溶 液，並將反應混合物在室溫下攪拌丨.5小時。於真空中移除 溶劑，並添加1 Μ鹽酸。將所形成之沉澱物濾出，並於40。(： 下，在真空中乾燥過夜，獲得150毫克（99%產率）標題化合 物，為橘色固體：MS(AP+)m/z394.2 (M++l). 實例5 2-羥基-3-「7-(2-g_.氧基乙氣某 >奎唑啉-4-基1-1HW丨哚-5-藏酸 於2-羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基 >奎唑啉冰基]-1Η•吲哚羧酸 甲酯（5.15克，13.1毫莫耳）、甲醇（1〇〇毫升）及水（5〇毫升）之混 合物中，添加氫氧化鈉水溶液（92毫升，1 Μ)，並將反應混 合物於40°C下攪拌過夜。於真空中移除甲醇，並以1Μ鹽酸 使鹼性水層酸化，且攪摔30分鐘。將所形成之沉澱物濾出 ，以鹽酸（50毫升，1 M)及水洗滌（2x50毫升），並於真空及5〇 °C下乾燥過夜。於室溫下，將粗產物在甲醇中攪摔過夜。 將固體過濾，而得4.23克（85%產率）標題化合物，為橘色固 體：MS(AP+)m/z380.3 (M++l). 實例6_11 一般方法A% 儲備溶液A係經由使2-羥基-3_〇(2-甲氧基乙氧基奎唑淋各 基]-1Η-啕哚-5-羧酸（2.0克）、（3-二甲胺基丙基>3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（2.2克）及羥基苯并咪唑（154克）溶於Ν-甲基四氫毗 哈酮（160毫升）中而製成。儲備溶液Β係經由使Ν，Ν-二甲胺 -42- (37) (37)20030Π23 基吡啶（2·8克）溶於N-甲基四氫吡咯酮（4〇毫升）中而製成。 此醯胺化反應係經由將溶液A(8毫升，相當於孓羥基各 甲氧基乙氧基）-喹唑啉-4-基HH-吲哚_5•羧酸：1〇〇毫克，〇·% 毫莫耳，1當量；（3-二甲胺基丙基）·3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽：110毫克，0.51毫莫耳，2·2當量；羥基苯并咪唑：π亳 克，0.57耄莫耳，2·2當量）添加至含有所要胺（〇·4毫莫耳，^ $ 當量）之反應容器中，以進行之。添加溶液B(2毫升，相當 於N，N- —甲胺基ρ比症·· 140毫克，114亳莫耳，4.4當量），並 將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑， 獲得粗產物。 實例ό 2-羥基-3-12:(2-甲氧基乙基）喹唑啉·4·某•吲哚_5_羧酸「2_η·甲 基四氫说哈-2-基）乙基1醯胺 此反應係按方法Α中所述進行，使用2-(2-胺基乙基）小甲基;· 四氫吡咯(0.06毫升，0.40毫莫耳）。將粗產物以乙腈研製。. 將固體傾析，並以甲醇/乙醚洗滌，而得36毫克（28%產率） 標題化合物：MS (AP+)m/z 490.4 (Μ++1). 實例7 2-經基-347-(2-甲氧基乙氣基 >奎唑淋冰某l-lH-蜊哚-5-羧酸（四氫 咕喃-2-基甲基）醯胺 此反應係按方法A中所述進行，使用四氫·2-嗅喃基甲胺 (0.06毫升，0.395毫莫耳）。將粗產物以丙酮研製，並將固體 以熱甲醇洗滌，獲得19毫克（16%產率）標題化合物：MS (AP+) m/z 537.3 (M++1)· -43- 200301123
(38) 實例8 2-經基-3-17-(2-甲一氧基乙筚基）喹唑啉·4-某1_1H_吲哚·5_羧酸（3_嗎 福口林-4-基-丙基）酿胺 此反應係按方法A中所述進行，使用3_(嗎福啉4-基）丙胺 (0·06毫升’ 0.395毫莫耳）。將粗產物以乙腈研製，並將固體 以熱甲醇洗務，而得15毫克（12%產率）標題化合物：MS (ΑΡ+) m/z 506.3 (M++l). 實例9 基丁基）醯胺 此反應係按方法A中所述進行，使用本苯基丁胺（〇 〇6毫升 ’ 0.395毫莫耳）。將粗產物以丙酮研製，並將固體以熱甲 醇洗滌’獲得38毫克（29%產率）標題化合物：MS (AP+) wz 511 3 (M++1).' : ·< 實例10 2二&_基-3-12:(2-甲氧基乙氧基 >奎唑啉冰某ΜΗ·咱哚·5_羧酸『2·(1Η· 味吐-4-基）乙基〗酿胺 此反應係按方法Α中所述進行，使用2-(1Η-咪唑冬基）乙胺 二鹽酸鹽（73毫克，0.395毫莫耳）^將粗產物以乙腈研製。 將固體傾析’並以乙腈/甲醇/乙醚研製，且以熱甲醇洗 一條’而得26毫克（21%產率）標題化合物： (ΑΡ+) m/z 473.3 (Μ++1). 實例11 7-f2-(2-甲礼基乙乳基）乙氧基】-3H-4 同 將二甲亞砜（6.9毫升，97毫莫耳）添加至氫化鈉（1.46克，36 6 200301123
(39) 毫莫耳）中，並將所形成之泡沫狀懸浮液於75°C下加熱30分 鐘，直到氣體已停止釋出。使所形成之綠色混濁溶液冷卻 至室溫，並慢慢添加2-(2-甲氧基乙氧基）乙醇（5.44毫升，45.7 愛莫耳）’且將混合物攪拌30分鐘。添加7-氟基-3H-11奎峻51 林 酮（1.5 克，9]4 毫莫耳；描述於 RewCastle G·等人，J. Med. Chem. 1996， 39, 4, 918-928中），並於150°C下加熱4小時。使反應混合物冷 卻，並以醋酸乙酯（60毫升）稀釋，接著添加乙醚（2〇〇毫升） 。將所形成之沉澱物於氮大氣下過濾，並以乙醚洗滌。使 此吸濕性粗產物於矽膠管柱上純化，使用氯仿/甲醇（2〇 : 〇 作為溶離劑’獲得1.2克（50%產率）標題化合物，為稍微帶 有顏色之固體：MS(TSP)m/z265 (M++l>. 實例12 4-氯基-7-『2-(2-甲氧基乙氧基）乙氣某 >杏吨说 於7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基心如奎唆淋-4-酮（〇·86克，3.25、 耄莫耳）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液内，添加氯化草酿
(0.34毫升，3.9毫莫耳）與二甲亞砜（〇1毫升），並將反應物於 回流下加熱2小時。於真空中蒸發溶劑，並將殘留物以乙 醚洗滌，及在真2中乾燥，而得〇·9克標題化合物，為半固 體：MS(TSP)m/s 283 (M++l)· 實例13 基1喰唑啉斗某卜1Η-Μΐϋ 2-1¾基-3-{7-『2-(2-甲我基乙 甲腈鹽酸鹽 於氫化鋼（0.52克，U.8毫莫耳，〃己燒預先洗務）在四氯 吱喃（6毫升）中之懸浮液内，添加5_氰基氧化啕哚（1克_，μ -45- 2〇〇3〇ιχ23
(40) 愛莫耳）於四氫呋喃（11毫升）與i-甲基-2-四氫吡咯酮（11毫升） 中之溶液。將混合物於氮大氣下攪拌3〇分鐘。逐滴添加已 /合於1-甲基四氫吡咯酮（10毫升）中之4-氣基-7-[2-(2-甲氧基乙 氧基）乙氧基喳唑啉（0.9克，3.2毫莫耳），並將此深紅色溶液 於環境溫度下攪摔1.5小時◎在真空中蒸發溶劑，直到留下 大約10毫升μ甲基-2-四氫吡咯酮為止，此時添加鹽酸水溶 液（1 Μ ’ 25毫升）。將所形成之沉澱物過濾，並以1 μ鹽酸 洗條。於真空中乾燥，獲得hl克（78%產率）標題化合物， 為橘色固體：MS(TSP)m/s405 (M++l) 實例14 基-乙氧基V6-甲氧基洚唑啉-4-某1-2-酮某-2.3-二新.-Ui^iL哚-5-磺醯胺醋酸鹽 將氫化鈉（59毫克，1·48毫莫耳，以戊烷預先洗滌）添加至 2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-啕嗓-5-績酿胺（313毫克，1.48毫莫耳：描述心 於WO 9742187中）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2·5毫升）中之懸浮液内_ 。於環境溫度下攪拌30分鐘後，添加4-氣基-7-(2-(咪唑小基） 乙氧基）-6-甲氧基4唆琳（150毫克，0.49毫莫耳；描述於 W〇 97/42187中），接著是二甲亞颯（〇·5毫升）。於環境溫度下 揽拌10分鐘後，將混合物在60°C下授拌2小時。將混合物傾 倒在乙醚/水（1 : 1，100毫升）上。分離有機層，並將水層 - 調整至pH 6.3 (5 M HC1(水溶液））。將沉澱物過濾，以水，接著 以乙酸 '二氯甲纪洗條’並在真空中乾燥。使固體溶於已 被調整至pH 1.5 (5 M HC1(水溶液））之水中，並使溶液藉預備之 C18 HPLC純化，以甲醇/水（1 : 9，含有1%醋酸），然後以15 -46- 200301123
,(41) :85 ’接著以4 : 6溶離。將含有所期望產物之溶離份合併 ’濃縮’並使產物凍乾，及在真空中，於6(rc下乾燥48小 時’而得133亳克（54%產率）標題化合物：EIMSm/z48〇(M+) 實例15 乱基福g林4-基-丙氧基）奎峻啦冰其[13-二氪丨嗓-2_ 酮鹽醢瞜 將孓氯基氧化啕哚（383毫克，2.28亳莫耳）添加至氫化鈉（92 毛克，2.28毫莫耳）於ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中之懸浮液 於3衣境溫度下攪拌20分鐘後，添加ν，Ν-二甲基甲醯胺（3 、| )中之4-氣基-7-(3-(嗎福淋-4-基）丙氧基 >奎峻淋（233毫克， /\ mm ^ ^ 毫莫耳；描述於WO 97/42187中）。將混合物於7(y>c下攪拌45 刀缝。於冷卻後，在真空中移除揮發性物質，並使殘留物 於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以2Μ Ηα將水層之值 疋至8.4。分離有機層，並以鹽水洗滌，脫水乾燥（M於你片 jjl «4Ά 备發。使殘留物藉管柱層析純化，以甲醇/二氯甲烷5 95 ,接著以10 : 90溶離。將含有所期望產物之溶離份合 汗並辂發。使殘留物溶於二氣甲烷（1〇毫升）與甲醇升） 中 、 ’並添加乙醚中之HC1(3.8M，0.5毫升）。將沉澱物過濾， 以乙鍵洗滌，並在真空中乾燥，獲得141毫克（34%產率）標 題化合物：Ε3Ι-Μ3439(Μ+·Η), 實例16 '甲礼基-7-(3-嗎福g林-4-基丙氧基V奎唆啦冰某1儿3-二 酮二鹽酸鹽 將氫化鈉（71毫克，1.78毫莫耳，60%，於油中）添加至6- -47- 200301123
(42) 漠基氧化吲哚（126毫克，〇·59毫莫耳）於n，n_二甲基甲釀胺（3 毫升）中之溶液内。於環境溫度下攪拌15分鐘後，添加n，n_ 一甲基甲醒胺(4毫升）與四氫吱喃（4毫升）中之4_氯基·卜甲氧 基尽(3-(嗎福啉-4-基）丙氧基奎唑啉（2〇〇毫克，〇 59毫莫耳； * 描述於WO 97/42187中）。於60°C下攪拌2·5小時後，添加水， · 並在真空中移除揮發性物質。添加水（5〇毫升），並以鹽酸 水溶液（2 Μ)將溶液之ΡΗ值調整至8.5。添加醋酸乙酯。分離 有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)並蒸發。使殘留物 丨 藉管柱層析純化，以甲醇/二氯甲烷5 : 95 ,接著以8 : % 落離。將含有所期望產物之溶離份合併並蒸發。使固體溶 於二氯甲淀（10毫升）與甲醇（3毫升）中，並添加乙醚中之 3.8MHC1(1毫升）。使溶液濃縮，並將固體過濾，而得％毫 克（23% 產率）標題化合物：ESI-MS : 513-515 (M++1). 實例17 6U:3崎_味淋-4-基.產⑷哚·2』同鹽醢鑲 於氫化鈉（117毫克，2.9毫莫耳，以戊烷預先洗滌）在ν，ν· 二甲基甲醯胺（1.5毫升）中之懸浮液内，添加6-溴基氧化吲 嗓（618毫克’ 2.9毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中之溶 液。於環境溫度下攪拌15分鐘後，添加ν，Ν-二甲基甲醯胺（4 毫升）中之4-氣基喹唑啉（618毫克，2·9毫莫耳），並將混合 _物於80 C下攪拌45分鐘。於冷卻後，在真空下移除揮發性 ' 物質’並使殘留物懸浮於水中，且以鹽酸水溶液（2 μ)調梦 · pH值至7。將沉澱物過濾，以水洗滌，並以p2〇5脫水乾燥 過夜。使固體落於甲醇/二氯甲烷中，並被吸附於矽膠上 -48- 200301123
(43) ，且藉管柱層析純化，以二氯甲燒/甲醇99 : 1 ’接著以98 :2及95 : 5溶離。將含有所期望產物之溶離份合併並蒸發 。使產物於矽膠上純化第二次’以二氣甲坑/甲醇97 : 3， 接著以95 : 5溶離。使固體懸浮於二氣甲坑/甲醇1 : 1中， 並添加乙醚中之HC1 (3·6 Μ，1毫升）。將沉澱物過濾，以乙 醚洗滌，並在真空中乾燥，獲得270毫克（74%產率）標題化 合物：ESI-MS 340-342(M++1) 實例18 6-溴基-3]6-甲氫基甲氧基乙氧基）乙氧基上奎唑啉 U-二氫⑷哚-2-酮鹽酸鹽 於氫化鈉（48毫克，1.2毫莫耳，以戊烷預先洗滌）在二甲 亞諷（1宅升）中之懸浮液内’添加6- >臭基氧化σ引嗓（255毫克 ，1.2毫莫耳）於二甲亞颯（2毫升）中之溶液。攪拌15分鐘後 ，添加6-甲氧基-7-0(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]斗(甲硫基）唆变： 啉（130毫克，0.4毫莫耳；描述於WO 97/42187中）。將混合物· 於l〇〇°C下攪拌3小時。於冷卻後，使混合物於醋酸乙酯與 水之間作分液處理。以鹽酸水溶液（2 M)將水層之pH值調整 至7。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)並蒸發 。將殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇93 ·· 7溶離 。將含有所期望產物之溶離份合併，並蒸發。使固體溶於 二氯甲烷/甲醇中，並添加乙醚中之HC1 (3·8 Μ，2毫升）。 使溶液於真空下濃縮，並將固體過濾，以乙醚洗滌，及在 真空中乾燥，而得109毫克（52%產率）標題化合物：ESI-MS 488*490 (M++l)· -49· 200301123
(44) 實例19 啉-4-茱-乙氧基）乙氣甚卜泰咄成-4·基卜2_g同某-2_> 二氫朵-5-甲腈鹽酸骧 將5-氰基氧化啕哚（24〇毫克，丨5毫莫耳）之溶液分次添加 至氫化納（60毫克，L5毫莫耳，以戊烷預先洗滌）於二甲亞 石風（2毫升）中之懸浮液内。於環境溫度下攪拌3〇分鐘後，添 加4-(甲硫基）-7-[2-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）乙氧基 >奎唑啉（175毫 克’ 〇·5耄莫耳）。將混合物於100°C下攪捽2小時。於冷卻後 ’添加水’並以鹽酸水溶液（2·5 M)調整pH值至7。將沉澱物 過滤’以水洗滌，並以P2 〇5在真空中乾燥過夜。使固體藉 官柱層析純化，以甲醇/二氯甲烷5 : 95，接著以1〇 : 9〇溶 離。將含有所期望產物之溶離份合併，並蒸發。使固體溶 於甲醇/二氯甲烷丨：1中，並添加乙醚中之HC1 (3.5 Μ，0.5 毫升）’接著是乙醚。將沉澱物過濾，以乙醚洗滌，並在:: * . :、· 真2中乾燥，獲得155毫克（53%產率）標題化合物：ESI-MS 460 (Μ++1), 實例20 土(甲硫基）-7-『2-(2-嗎福〇沐-4-基乙乳基）乙氣基奎嗤喊 將偶氮二羧酸二乙酯（2.46毫升，15·6毫莫耳）逐滴添加至4_ (甲硫基曼基ρ奎嗤淋（1.2克，6.25毫莫耳；描述於w〇 99/10349 中）、三苯膦（4·〇9克，15.6毫莫耳）及2-(2-嗎福啉·4_基乙氧基） 乙 §?* (1·42 克 ’ 8.12 毫莫耳；描述於 X Med. Chem. 1994, 37，15 2285-2291 中）於一乱甲虎（30毫升）中之懸浮液内。於環境溫度下擾拌 1.5小時後’在真空中移除揮發性物質。使殘留物溶於醋酸 -50· (45)20030Π2
乙酯/二氯甲烷中 過濾及傾倒在矽膠管柱上。使產物以 二氯甲烷/甲醇97 ·· 3， 產物之溶離份合併，並 固體過濾，及在真空中 合物：ESI-MS 350(M++1). 實例21 接著以95 : 5溶離。將含有所期望 蒸發。將殘留物以乙醚研製，並將 乾燥，而得U克（49%產率）標題化 一基乙 將6-氯基氧化吲哚（285毫杳，17享^*1、.丧i ν ι兄 丨·/笔莫耳）添加至氫化鈉（102 耄克，2.55毫莫耳，以戊烷預先洗滌）於二甲亞颯（4毫升）中 之懸浮液内。於環境溫度下攪拌3〇分鐘後，添加7_[2-(2-甲 氧基乙氧基）乙氧基]冰(甲硫基 >奎唑啉（25〇毫克，〇85毫莫耳 ;描述於WO99/10349中）於二f亞砜（2毫升）中之溶液，並將 混合物在90 C下攪摔1小時。將混合物傾倒在水（2〇毫升）澳^ 鹽酸水溶液（2 Μ，5亳升）上。將沉澱物過濾，以水洗滌， 並以Ρ2〇5脫水乾燥。將固體以乙醚研製，過濾，以乙醚洗 滌’並在真2中乾燥過夜。使固體溶於二氯，烷/甲醇中 ’並添加乙醚中之HC1 (3·8 M) ^使溶液濃縮，並將固體過濾 ’及在真空中乾燥，獲得231毫克（60%產率）標題化合物： ESI-MS 414-416 (M++1)· 實例22 1-_{2：_(3_:0甲氧基乙氧基）乙氣基1查唑啦-4-某μι,3-二W哚-2-酿 鹽酸鹽 此化合物係按實例29中所述製成，使用7-0(2-甲氧基乙氧 200301123 (46) 基）乙氧基]-4-(甲硫基）峻唑啉（257毫克，丨93毫莫耳；描述於 WO 99/10349中）與氧化吲哚（19〇毫克，〇 64毫莫耳），獲得m 愛克（70%產率）標題化合物，為其鹽酸鹽：esi-MS 380 (M++1). 實例23 ΗΖ:·[2-(4-乙醯基六井小某）乙氫某 >套唑啉氺基μ2•酮基·2·3· 二> 氪-1Η-Η丨嗓-5-甲腈鹽酸镑 將5-氰基氧化啕嗓（26〇毫克，ι·64毫莫耳）於二甲亞颯（2学 升）中之溶液，添加至氫化鈉（66毫克，丨64毫莫耳，以戊烷 預先洗滌）在二甲亞颯（〇·8亳升）中之懸浮液内。將混合物 於％境溫度下攪拌20分鐘，並添加7_[2_(4-乙醯基六氫吡畊小 基）乙氧基]-4-甲基硫基4唆淋（ι9〇毫克，〇: %毫莫耳），且 在1〇〇 C下持續攪摔3小時。將混合物傾倒在氣化銨飽和水 ’合液上’並添加酷酸乙酯。將所形成之沉澱物過濾，並以 醋酸乙酯萃取濾液。使醋酸乙酯層脫水乾燥並·蒸； 發’而得固體。使固體與最初沉澱物溶於二氣甲烷/甲醇_ 中’並使其吸附於矽膠上。使產物藉管柱層析純化，以二 氣甲烷/甲醇9 : 1溶離。將含有所期望產物之溶離份合併 並瘵發。使油狀殘留物溶於二氣甲烷/甲醇1 : 1中，並 添加乙酸中之3·8ΜΗα(2亳升）。使此溶液濃縮，並將沉澱 物過濾 '以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，而得189毫克（63 %產率）標題化合物：ESI-MS457 (M++l). 實例24
將7·(2-溴基乙氧基）-4-甲基硫基喹唑啉（25〇毫克，〇 83毫莫 -52- 20030Π2 (47) 尋）與乙醯基六氫吡畊（225毫克，1.75毫莫耳）於12〇。(：下攪拌 10分鐘。使固體溶於醋酸乙酯與水中，並以2 M NaOH (水溶 液）將水層之阳值調整至9。分離有機層，並將水層以醋酸 乙酯萃取。將有機層合併，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) 旅蒸發，並將殘留物藉管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇 92 : 8溶離’獲得226毫克（78%產率）標題化合物：ESI-MS 347 (M++1)· 實例25 士氯基甲氧基乙氧基）乙氧基p奎唑淋斗某丨·ι3·二氫· -2-酮鹽酸鹽 將5-氯基氧化啕哚（230毫克，U4毫莫耳）添加至氫化鈉（92 毫克，2.28毫莫耳；60%，於油中）於二甲亞颯（4毫升）中之 懸浮液内。於環境溫度下攪拌15分鐘後，添加7-〇(2-甲氧 基乙氧基）乙乳基-4-(甲硫基 >奎吐淋（223毫克，0.76毫莫耳?·，：· 描述於WO 99/10349中）。將混合物於ll〇°C下攪摔1小時，然 後傾倒在水（75毫升）上。以鹽酸水溶液（2 M)調整pH值至8。 將沉澱物過濾，以水洗滌，並在真空中乾燥。使固體溶於 二氯甲烷/甲醇中，並添加乙醚中之HC1 (3·8 Μ , 2毫升）。 在真空中移除揮發性物質，而得233毫克（67%產率）標題化 合物：ESI-MS414(M++1)· 實例26 上{7-『2-(4-丁醯基六氫p比畊小基）乙氣基 >奎吐淋冰某丨-2-酮某-2,3- 二氫二1Η-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽 --- 1 丨丨 _ 將二甲亞颯（1.7毫升）中之5-氰基氧化钭哚（221毫克，1.4毫 20030Π23
(48) 莫耳）添知至氫化鈉（56毫克，1·4毫莫耳，以戊烷預先洗滌） ;一 & $風（0.8毫升）中之懸浮液内。於環境溫度下攪拌10 分鐘彳羞，、 添加7-[2-(4-丁醯基六氫吡畊小基）乙氧基]冰(甲硫基） 淋（175亳克，0.47毫莫耳），並將混合物在l〇〇°C下攪拌3 小時。於冷卻後，使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處 理’並以遵酸水溶液（2 M)調整pH值至8.2。將沉澱物過濾， 以水’接著以醋酸乙酯洗滌。以醋酸乙酯萃取水層，並# 醋酸乙S旨層合併及蒸發，而得固體。將固體與最初沉澱物 合併’/容於醋酸乙酯與甲醇中，並使其被吸附矽膠上。使 產物藉管柱層析純化，以二氯甲烷/乙腈/甲醇60 : 42 : 8 ，接著以70 : 20 ·· 10溶離。將含有所期望產物之溶離份合 併並备發。使固體溶於二氯甲烷/甲醇中，並添加乙醚中 之3·8 M HC1。在真空下移除揮發性物質，並將固體過濾， 以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，獲得195毫克（74%產率）?.標5 題化合物：1 H NMR (DMSO-d6, TFA-d) (5 0.92 (t，3Η)，1.55 (m，2Η)，2.38 (dd， 2H)，2·9-3·7 (br m，6H)，3.72 (br s，2H)，4.05-4.2 (br s，1H)，4.4-4.6 (br s，1H)，4.65 (m，2H)，7.1 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7·38 (dd，1H)，7·5 (d，1H)，8.1 (s，1H)，8.65 (d，1H)， 8.7 (s，1H) ; ESI-MS 485 (M++1)· 實例27 7-(2-溴基乙氣基）-4-(甲硫基 >奎g坐g林 將N，N-二甲基T醯胺（15毫升）中之7-羥基斗(甲硫基）,奎唑淋-(1克，5.2毫莫耳；描述於WO 99/10349中）、1，2-二溪乙坑（673 微升，7.8愛莫耳）及碳酸抑（2·1克，15毫莫耳）於環境溫度 下攪拌6小時。添加另外之1，2-二溴乙烷（224微升），並持續 -54- 200301123
(49) 攪拌過夜。將固體過濾，並以醋酸乙酯洗滌。將濾液以水 、鹽水洗；:條’脫水乾燥（MgS04)，並蒸發。將殘留物藉管拄 層析純化，以二氯甲烷/甲醇98 ·· 2溶離。將含有期望產物 之溶離份合併並蒸發，而得179毫克（11%產率）標題化合物 :ESI-MS 299-301 (M++1). 實例28 丁酿基穴氮吨g井小基）乙氧基1-4-(甲硫基奎吐啦 將7-(2-溴基乙氧基）-4-(〒硫基 >奎唆林（〇·55克，1·8毫莫耳）與1-丁醯基六氫吡畊（0.6克，3.86毫莫耳）於120°C下攪拌。然後， 將混合物以水與二氯甲烷稀釋，並以2NNa2C03水溶液調整 pH值至9。分離有機層，並將水層進一步以二氯甲烷萃取 。將有機層合併，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)並蒸發。 將殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇94 : 6溶離。 將含有期望產物之溶離份合併’並蒸發，而得461毫克「.(6發 %產率）標題化合物：ESI-MS 375 (M++1)· 實例29 3-{7-ί2-(4-乙醯篡六氪说畊小基）-2-酮乙氣基嘁说-4-某卜2H 基-2,3-二藍，-1Η-㈤哚冬甲月青鹽毯_碧 將5-氰基氧化啕哚（329毫克’ 2.1毫莫耳）於二甲亞颯（3毫 升）中之溶液，添加至氫化鈉（83亳克，2·1亳莫耳，60%， 於油中）在二甲亞颯（1毫升）中之懸浮液内。於環境溫度下-攪拌10分鐘後，添加乙酿基六氫吡畊-1-基）冬酮乙氧基 ]-4-(甲硫基 >奎嗅琳（250毫克’ 0·69毫莫耳）。於l〇〇°C下攪拌2 小時後，將混合物傾倒在飽和氣化按水溶液上。將沉殺物 20030Π23
(50) 過滤’以水，接著以醋酸乙酯洗滌，並在真空中乾燥。使 固體溶於二氯甲烷/甲醇中，並以Na2 S〇4脫水乾燥。在過 遽後’使遽液濃縮，並使殘留物吸附於矽膠上。使產物藉 管柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇93 : 7，接著以90 : 10溶 離。將含有所期望產物之溶離份合併，並蒸發。使固體溶 於二氯甲燒/甲醇中，並添加乙醚中之3 8 M HC1 (2毫升）。 在真空中移除揮發性物質，並將固體過濾，以乙醚洗滌， 及在真芝中乾燥，獲得189毫克（52%產率）標題化合物：ESI-MS471 (M++1). 實例30 7-[2-(4:心一酶基—六1吡畊-μ某）-2-酮乙氫某1-4-(甲硫基>4唑啉 將7-羥基斗甲基硫基喹唑啉（6〇〇毫克，3·12毫莫耳；描述 於WO 99/10349中）添加至氫化鈉（丨31毫克，3·28毫莫耳，以戊 烷預先洗務）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（7毫升）中之懸浮液内； 攪拌15分鐘後，添加μ乙醯基4-溴基乙醯基六氫吡畊（855毫 克，3.43 毫莫耳；描述於 Chem.Europ. J.，2001，7, 1，288-296 中），並 將混合物於50°C下攪拌1小時。將混合物傾倒在含有一些醋 酸乙酯之水上。將沉澱物過濾，以水，接著以乙醚洗滌， 並在真空中以P2〇5脫水乾燥過夜，而得975毫克（99%產率） 標題化合物：ESI-MS361(M++1). 實例31 h{744-(4-乙醯某六氫吡畊小基）冰酮基丁氧基]喹唑啉-4-某卜2-塑基-2,3-二氫-1H-4哚-5-甲腈鹽酸鹽 此化合物係按實例29中所述製成，使用5_氰基氧化啕哚 • 56· 200301123
(51) (221毫克，1.4毫莫耳）與7-[4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-酮基 丁氧基]冰(甲硫基）峻唑啉（181毫克，0.466毫莫耳）。於萃取 並藉管柱層析純化，以二氯甲烷/乙腈/甲醇60 ·· 32 : 8， 接著以70 : 20 : 10溶離，且以乙醚中之HC1研製後，獲得165 毫克（62%產率）標題化合物：ESI-MS 499 (Μ++1). 實例32 1-乙酿基-4-(4-氣基丁酿某）六氫；?比g井 在30分鐘内，將氯化4-氯基丁醯（1.54毫升，13.7毫莫耳）於 二氣甲烷（5毫升）中之溶液，逐滴添加至乙醯基六氫吡畊（1.6 克，12.5毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中，於-70°C下冷卻之 溶液内。於-70°C下攪拌1小時及於環境溫度下2.5小時後， 將混合物傾倒在飽和氣化銨溶液上，並以固體Na2C03將水 層之pH值調整至8。分離有機層，並將水層以二氣甲烷萃 取。將有機層合併，脫水乾燥（MgS04)並蒸發。將殘留物^藉。 管柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇98 : 2，接著以96 : 2溶 離，獲得2.51克（86%產率）標題化合物·· ESI-MS 233-235 (M++1). 實例33 2·丄4-(4-乙醯基六鐘吡畊小基）-4-酮某丁氣基M-(甲硫某V备H 將7-羥基4-(甲硫基）喹唑啉（600毫克，3.12毫莫耳；描述於 WO 99/10349中）添加至氫化鈉（131毫克，3.28毫莫耳，以戊燒 預先洗滌）於N，N-二甲基甲醯胺（7毫升）中之懸浮液内。搅 摔15分鐘後’添加乙酸基-4-(4-氯基丁酿基）六氣u比π井（11克 ’ 3·43毫莫耳）於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液。將混 合物於50°C下攪拌4小時，並於70°C下1小時。將混合物傾 200301123 (52) 倒在氯化銨飽和水溶液上，並以醋酸乙酯萃取。使有機層 脫水乾燥（MgS04)，過濾並蒸發。將殘留物藉管柱層析純化 ，以二氯甲烷/乙腈/甲醇60 : 39 : 1溶離，而得400毫克（33 %產率）標題化合物：ESI-MS 389 (M++1). 實例34 6- 氣基-347-(3-嗎福啉-4-基丙氧某V杳唑啉-4-基1-1，3-二氤丨哚1 酮二鹽酸鹽 於氫化鈉（36毫克，1.5毫莫耳，以戊烷預先洗滌）在二甲 亞颯（2毫升）中之懸浮液内，添加6-氟基氧化啕哚（226毫克 ，1·5毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪捽30分鐘，並添 加4-甲硫基-7-(3-嗎福淋-4-基丙氧基）α奎峻g林（182毫克，0.5毫莫 耳；描述於WO 97/42187中）。將混合物於80°C下攪拌1.5小時 ，並進一步添加6-氟基氧化4哚（76毫克，0.5毫莫耳）。將 混合物於80°C下攪拌30分鐘。於冷卻後，將混合物傾倒?.在; 矽膠管柱上，並以二氯甲烷/甲醇（從1〇〇->〇至94->6之梯度 液）溶離。將含有所期望產物之溶離份合併，及濃縮。添 加乙醚中之3.8 M HC1 (2毫升），並在真空中移除揮發性物質 。將固體過濾，以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，獲得52毫 克（34% 產率）標題化合物：1 H NMR (DMSO-d6, TFA-d) 5 2.2-2.35 (m， 2H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.3-3.4 (m，2H)，3.51 (d，2H)，3.75 (dd，2H)，4·02 (d，2H)，4.3 (dd，2H)，6·72-6·85 (m，2H)，7.22 (s，1H)，7.3 (d，1H)，7.68 (m，1H)，8·42 (d，1H)，8.8 - (s，1H)· 實例35 7- 氟基-346-甲氧基嗎福啉-4-基丙氣基V奎唑4 -4-基1-1,3-二 200301123
(53) 皇啕哚-2-酮二 使7-氟基氧化吲哚（57〇毫克，3·77毫莫耳）於N，N-二甲基甲 醒胺（15愛升）中之經攪拌溶液脫氣，其方式是使其接受真 2與氬之數次循環，並於氬大氣中攪拌，同時以一份添加 氫化鈉（175毫克，4,38毫莫耳，60%，於油中之分散液）。再 攪捽30分鐘後，添加本氯基各甲氧基·7-(3·(4-嗎福啉基）丙氧基） Ρ奎唆淋（420毫克，1.24毫莫耳；描述於WO 97/42187中），將反 應混合物於90°C下攪拌1小時，並使其冷卻至室溫。在真空 中蒸發溶劑，並使殘留物自二氯甲烷/甲醇95 ·· 5溶劑混合 物中被吸收於矽膠上。使產物藉管柱層析純化，首先以二 氯甲烷/甲醇95 : 5，然後以二氣甲烷/甲醇90 : 10溶離。 蒸發溶劑後’將所形成之固體以丙酮研製，過濾並乾燥， 而得220毫克（39%產率）標題化合物：熔點211-214°C ; ESI-MS 453 (M++1). ；,,: 實例36 U臭基各17-(2-咪唑基乙氣基）-6-甲氣某α杏唑啉斗某1-1,3-二氤 啕哚-2-酮二鹽酸鹽 使7-(2-咪唑小基-乙氧基）-6-甲氧基-3Η-喹唑啉冰酮（300毫克， 1·05毫莫耳，描述於WO 97/42187中）與含有Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5 滴）之二氣化亞硫醯（10毫升）回流1小時《在真空中移除揮 發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以碳.酸. 氫鈉水溶液洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。將4-氣基喹唑啉贫 用於下一步驟，無需進一步純化。將氫化鈉（126毫克，3.15 毫莫耳，60%，於油中）添加至6-溴基氧化峋哚（660毫克，3.15 •59· 200301123 (54) 毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（25毫升）中之懸浮液内，並逐 滴添加先前製成之4-氯基喹唑啉，且將混合物在90°C下攪 拌2小時。於冷卻後，將混合物按實例44中所述進行處理 ，並使殘留物藉管柱層析純化，以二氣甲烷溶離，接著以 二氯甲烷/甲醇/飽和NH3(水溶液），100 : 10 : 1溶離。將 含有所期望產物之溶離份合併，並蒸發。使固體溶於二氯 甲烷/甲醇1 : 1中，並添加乙醚中之1 Μ氯化氫（5毫升）： 將固體過濾，以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，獲得225毫 克（46%產率）標題化合物：EIS-MS480(M++1)· 實例37 3-「7-(2-咪唑小基乙氧基V6-甲氣基崦唑啉-4-基1-2·酮基-2,3-二氫-1H-W哚-6-甲腈二鹽酸鹽 此化合物係按實例44中所述製成，使用6-甲氧基-7-(2-(咪 唑小基）乙氧基）-4-氣基喹唑啉與6-氰基氧化吲哚，而得:160^ 毫克標題化合物：EIS-MS427(M++1)· 實例38 2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-羧酸二甲基醯胺 於2-酮基-2,3-二氫-1H-4哚-5-羧酸（1.36克，7.68毫莫耳；描述 於 Sun，L. J. Med· Chem·，1999, 42, 5120 中）在 N，N-二甲基甲醯胺（25 毫 升）中之溶液内，添加U’-羰基二咪唑（1.24克，7.68毫莫耳） ，並將混合物於70°C及氮氣下加熱15分鐘。使此溶液冷卻25-分鐘，並添加二甲胺（40%，於水中，1.1毫升，8.44毫莫耳） 。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑， 並使殘留油於氯仿與鹽酸水溶液（2 M)之間作分液處理。將 (55)2〇〇3〇^ 2 3
水層以氯仿萃取數次。 炎於真空中移除溶劑。 ，使用氯仿/乙醇95 ·· 標題化合物，為淡粉紅 205 (M++1)· H <有機層脫水乾燥（MgS04)， 使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化 5作為溶離劑，獲得〇.69克（Μ%產率） 色固體：溶點 147.2-147.5°C ; MS(ESP)m/z 實例39 氫吲哚-5-羧酸甲其
於2,銅基-2,3-二氫-1H，嗓領酸（293亳克，i说毫莫耳）在 N，N-二甲基甲酿胺（15亳升）中之溶液内，添加f胺（於四氫 呋喃中之2M溶液，0.91毫升，U2毫莫耳）、卜乙基各(3·二甲 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（698毫克，3 64毫莫耳）及4-二 甲胺基吡哫（882毫克，7.28毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌過夜、於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於5毫升 氯仿/甲醇混合物（85 : 15)中。添加乙醚中之HC1 (3 M):
到成為酸性pH值。將此溶液置於短碎膠管柱（玻璃.燒結漏 斗d=70毫米，使用氯仿/乙醇9〇: 1〇作為溶離劑）上，提供195 毫克（62%產率）純產物，為淡粉紅色固體：熔點295°C (分解） ;MS (El) m/z (相對強度）190 (66, M+)，160 (100)，132 (35)，104 (15)，77 (14)· 實例40 7-Γ3_(Φ·甲某六氪吡畊小基）丙氡某ΐ-3Η-〇杏唑啉-4-酮 於3-(4_甲基六氫吡畊小基）丙小醇（1.19克，7.52毫莫耳；故 述於 Brundage，Steck. J. Am· Chem. Soc·，1959, 81，6511 中）在 N，N-二甲，基 甲醯胺（5毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（300毫克，7·52毫 莫耳，於油中之60%分散液），並將混合物於室溫下攪拌55 •61· 200301123
(56) 分鐘。分次添加7-氟基-3H-喹唑啉-4-酮（411毫克，2.51毫莫耳 ;描述於 Rewcastle G·等人，j· Med. Chem·，1996, 39, 4, 918-928 中），並 將混合物於140°C下加熱ι·5小時。使混合物冷卻，並於真空 中移除落劑。在pH 7 (藉由添加2 Μ鹽酸水溶液作調整）下， 使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將水層以另一 份醋酸乙酿萃取。於水層中添加飽和NaHC03溶液，接著以 四氫吱喃萃取。使合併之有機層脫水乾燥（NaS〇4)，並於真 2中移除溶劑’獲得〇·55克帶黃色半固體，將其使用於下 一步驟中，無需進一步純化。 實例41 li氯基甲某六氫吡畊小基）丙氫某扣套唑啉 將得自實例40之粗製7-[3-(4-曱基六氫吡畊小基）丙氧基]-3H-奎唆淋-4-1同與鼠化嶙酿（3毫升）之混合物，於回流下加熱3〇 分鐘。添加N，N-二甲苯胺（〇.3毫升），於是增加溶解度。::?·將; 混合物再加熱30分鐘，並於真空中移除過量氯化磷酿。使 殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC〇3溶液之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥（MgS04)，並在真空中移除溶劑。使粗產物 於碎膠管柱上純化，使用氯仿/甲醇85 : 15作為溶離劑， 提供69毫克（9%產率）標題化合物，為白色固體·· MS (ESP) m/z 321 (M++1). 實例42 氩基-8-(2-嗎福嗾冬基乙氣基V杳吨嗾 於4-氯基喹唑啉各醇（203毫克，U2毫莫耳；描述於US 5270466 中）、三苯膦（442毫克，1·69毫莫耳）及N-(2-羥乙基）嗎福啉（221 •62· (57) 200301123
笔克’ L69毫莫耳)在無水四氫呋喃(5毫升）中之溶液内逐 ，添一加偶氛二幾酸二乙§旨（294毫克，169毫莫耳）於四氮咬 :(3笔升)中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌幻分 叙。於真空中移除溶劑，並使殘留物於硬膠上藉管柱層析 純化’使用氣仿/乙醇95: 5作為溶離劑，而得28g克轉 產率）標題化合物，為橘色油：MS(Esp)m/z294(M++i) 實例43
喳唑啉-4-幻_2,某 a·二齡.甽 二甲某 Sfe fe
在氯大氣下’於氫化鈉（20毫克，〇 495毫莫耳，於油中之6〇 乂分散液）在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2毫升）中之懸浮液内，添 加2-嗣基·2,3-二氫-1Η-吲哚-5-羧酸二甲基醯胺⑻毫克，0.396毫 莫耳）。將處合物攪拌2〇分鐘，然後於5分鐘内，逐滴添加 4-氯基-7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）ρ奎唑啉（61毫克，〇 198毫莫耳）二 在Ν，队二甲基甲醯胺（2·2毫升）中之溶液。將所獲得之紅色 /4液於主溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑，並使混合 物於醋酸乙醋與水之間作分液處理。添加數滴鹽酸水溶液 (2 Μ) ’並藉由添加飽和NaHC〇3水溶液調整pH值至8。將產 物於刀離漏斗中分離’並過遽，且以水及乙醚洗務。於具 芝中乾繰後，獲得55亳克（60%產率）標題化合物，為黃色 粉末·熔點 167.5_168J°C ; MS(ESp)m/z476(M++1) 實例44 休+基-丙亀基V奎唑啉-4-基V2-酮基-2,3-二氫 % .星基醯胺 -63- 20030Π23
(58) 於氫化鈉（21毫克，0.526毫莫耳，於油中之60%分散液）在 N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中之懸浮液内，添加2-酮基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-羧酸甲基醯胺（80毫克，0.421毫莫耳）。25分鐘 後，分次添加4-氯基-7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉（65毫克 ，0.210毫莫耳；描述於WO 97/42187中）。將此深紅色溶液於 室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於甲 醇、醋酸乙酯及氯仿之混合物中。其HC1-鹽係藉由添加乙 醚中之HC1 (3 M)，接著蒸發約75%溶劑體積而製成。添加醋 酸乙酯，並將已沉澱之HC1-鹽過濾，以醋酸乙酯洗滌，且 乾燥。使HC1-鹽溶於2 M NaOH水溶液中，並以醋酸乙酯萃取 兩次。調整pH值至8，接著以醋酸乙酯萃取三次。將液相 合併，並脫水乾燥（Na2S04)。在過濾後，於真空中移除溶 劑，提供40毫克（41%產率）標題化合物，為黃色固體：熔 點 195-198°C ; MS(ESP)m/z462 (M++l). :十 ^ 實例45 3-{743-(4-甲基六氫说畊小基）丙氣基14:嗅淋-4-基丨-2-酮基-2,3-二 氫-ΙΗ-蜊哚-5-甲腊二鹽酸鹽 於氫化鈉（22毫克，0.538毫莫耳，於油中之60%分散液）在 N，N-二甲基甲醯胺（1.5毫升）中之懸浮液内，添加5-氰基氧 化啕哚（68毫克，0.430毫莫耳）。15分鐘後，獲得深黃色溶 液，並逐滴添加4-氯基-7-〇(4-甲基六氫吡啩小基）丙氧基>奎· 唑啉（69毫克，0.215毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（1.5毫升）t 之溶液。首先形成透明紅色溶液，並於添加結束時，形成 沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移 • 64· 200301123 (59) 除溶劑，並使殘留物於醋酸乙S旨與鹽酸水溶液（2 Μ)之間作 分液處理。解水層以另一份醋酸乙酯洗滌。藉由添加 2 M NaOH (水溶液）溶液，將水層之pH值調整至6。以醋酸乙 酯洗滌後，藉由添加飽和NaHC〇3 (水溶液）使水層鹼化至pH 8 ，接著以氯仿萃取二次，並以四氫呋喃萃取一次。使氣仿 與四氫呋喃層脫水乾燥（Na2 S04)，合併，及在真空中移除 溶劑。使殘留物溶於甲醇、氯仿及醋酸乙酯之混合物中。 在0°C下添加HC1於乙醚中之溶液。於真空中移除一半體積 ，並添加醋酸乙酯。將已沉澱之HC1-鹽過濾，並以醋酸乙 酯洗滌。於真空中及40°C下乾燥，獲得51毫克（43%產率）標 題化合物，為橘色固體：熔點200 °C (分解）；MS (ESP) m/z 443 (M++1)· 實例46 2-經棊二乏:[8-(2·嗎福4 -4-基乙氧基V套峻琳-4-基嗓-5-甲膽: 鹽酸鹽 ' 於5-吼基氧化β丨嗓（226愛克，1·43毫莫耳）在n，N-二甲基甲 醯胺（4毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（76毫克，ι·91毫莫耳 ，於油中之60%分散液）。10分鐘後，逐滴添加孓氯基各(2_ 嗎福啉斗基乙氧基 >奎唑啉（〇·28克，0.95毫莫耳）於N，义二甲 基甲醯胺（3毫升）中之溶液。顏色改變成紅色，並將混合 ^ 物於室溫下授摔30分鐘。於真空中移除溶劑，並使殘留物 懸浮於鹽酸水溶液（2 Μ)與醋酸乙酯中。將此非均相水層以 另一份醋酸乙醋洗滌。於含水混合物中添加Na{iC〇3(固體） ’直到pH 8為止’接著以乳仿萃取五次。使合併之氯仿層 (60)
脫水乾燥（Na2S04)，並於真空中移除溶劑，提供256毫克橘 色粗產物。使一部份此物質（61毫克）溶於1 ·· 1甲醇與二氣 甲烷之混合物中，並在〇°C下逐滴添加HC1於乙醚中之溶液 (3 M)，直到稍微酸性為止。於真空中移除約60-75%之溶劑 體積，並添加醋酸乙酯。將已沉澱之HC1-鹽過濾，並以醋 酸乙酯洗滌，及在真空中乾燥，獲得49毫克標題化合物， 為紅色固體：MS(ESP)m/z416(M++l)·
實例47 HH?-嗎福啉-4-某-雨氣基 >套唑啉-4-某1-6-丙基-1H-啕哚-2-醇鹽 於氫化鈉（30毫克，〇·756毫莫耳，於油中之60%分散液）在 Ν，Ν_二甲基甲醯胺（2毫升）中之懸浮液内，添加6-丙基-1，3-二 氣’嗓-2:酮（1〇6亳克，〇·6〇5毫莫耳）。將混合物於室溫下攪 掉1小時’並逐滴添加冬氯基冬(3_嗎福啉斗基丙氧基地也咖 (93亳克’ 0.302亳莫耳；描述於w〇 97/42187中）於Ν，Ν-.二甲基 甲_胺（1.2毫升）中之溶液。將所獲得之紅色溶液攪拌2小 ’ °於真2中移除溶劑，並使殘留物於鹽酸水溶液（2 Μ)與 _酸乙醋之間作分液處理。留下一些固體物質。將水層與 不'谷性物質一起以另一份醋酸乙酯洗滌。藉由添加45%
Na〇H水落液，使含水混合物鹼化至pH 8，並以醋酸乙酯萃 取 °使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，並於真空中移除溶劑。. 使粗產物落於醋酸乙酯、異丙基醚及數滴乙醇中。在Qt： 下 、 ’添加HC1於乙醚中之溶液（3 μ)。將已沉澱之HC1-鹽過濾 並以醋酸乙酯洗滌，提供98毫克（62%產率）標題化合物 -66 - 200301123 (61) ’為橘色粉末：MS(ESP)m/z447(M++l)· 實例48 匕臭基-5_(2·氧i乙醯某）13_二氫啕哚_2·酮 將6-溴基氧化啕哚（5〇〇毫克，2.4毫莫耳）添加至二氣乙烷 (1·5毫升）中之三氣化鋁（1 〇8克，81毫莫耳）内。於氣體釋出 下’慢慢添加氯化氯乙醯，並將混合物在50°C下加熱18小 時。使反應物冷卻至室溫，並倒入冰水中。收集沉澱物， 並藉急驟式矽膠層析純化，使用氯仿/甲醇（5〇 : 1->20 : 1->1〇 :1->5 : 1)作為溶離劑，而得429毫克（63%產率）標題化合物 ’為白色粉末：熔點 238-239°C ; ESMSm/z 289.92 (Μ++1). 實例49 酮基-2,3-二氤-1HW丨哚-5-羧酸 將吡啶（5毫升）中之6-溴基-5-(2-氯基乙醯基）-1,3-二氫峋嗓-2-酮（422毫克，1.46毫莫耳）於70°C下加熱3·5小時。使混合物 卻，過濾沉澱物，並以乙醇洗滌。使固體溶於2MNaOH(水 溶液）(8毫升）中，並加熱至70°C，歷經1小時又20分鐘，在 冰浴上冷卻，且以濃HC1 (水溶液）酸化至pH 2。藉過濾收集 褐色沉澱物。使其及其他在母液中過夜形成之沉澱物，於 真空中及35°C下乾燥，獲得315毫克（84%產率）標題化合物 ’為褐色粉末：熔點 294°C (分解）；MS (TSP) m/z 257 (M++1). 實例50 基-2-酮基-2,3-二氫-iH-栩唤-5-浚酸甲基醯胺 〜 使6-溴基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-羧酸（510毫克，2.0毫莫 耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中，並相繼添加四氫呋 (62) (62)200301123 喃中之甲胺（2M，Κ)95微升）、吩二甲胺基丙基）_3乙基竣 化二亞胺鹽酸鹽（840毫克，4.4毫莫耳）及二甲胺基吨咬（1〇62 克，8.8耄莫耳），且將混合物於室溫下攪拌丨9小時。以鹽 酸水溶液（1 M)使混合物酸化，濃縮，並與甲苯共蒸發三次 。使殘留物溶於鹽酸水溶液（1 M)中，添加NaD (固體），並 將溶液以四氫呋喃萃取數次。將有機相以鹽酸水溶液（im) 洗滌，並將合併之水相以四氫呋喃洗滌。使合併之四氫呋 喃相脫水乾燥（Mgs%)，過遽，及在真空中濃縮。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，使用醋酸乙酯/甲醇/水（Μ ··又·· 0 >10 1 · 0_>5 · 1 · 〇_>2 · 1 · 〇->7 : 2 : 1)。使含有產物之溶離 份濃縮，溶於甲醇中，並過濾以移除矽膠。蒸發溶劑後， 使殘留物自甲醇結晶，而得137毫克（26%產率）標題化合物 ，為粉紅色固體：熔點279t(分解）；ESMSm/z271〇(M++1) 實例51 ； ;' * 6-溴基啉斗基.丙氲某 >奎唑啉斗甚酮墓·2·3-二氮： 1H-W嗓_-5-複酸甲甚產產脸 將N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中之6_溴基·2·酮基_2,3•二氫·ιΗ· 4丨0木-5-Jk酸甲基醯胺（73毫克，271微莫耳）添加至氫化鋼（12.9 毫克，323微莫耳，以己烷預先洗滌）中。攪掉1〇分鐘後， 添加4-氯基A(3-嗎福淋-4-基丙氧基 >奎唑淋（39.8毫克，123微 莫耳；描述於WO 97/42187中）。將反應物於室溫下揽拌2.5小 時，濃縮，並與甲苯共蒸發三次。使殘留物溶於1〇% Na〇H( 水溶液）中，並以醋酸乙酯萃取，且將有機相以1〇% Na〇H ( 水溶液）洗滌。以i M HC1使合併之水相酸化至PH 2 ,並以醋 20030Π23
(63) 酸乙酯萃取。使用10% NaOH水溶液與NaHC〇3 (固體），調赶 水相之pH值至8.5，並以四氫呋喃萃取。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾及在真空中濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並 添加乙醚中之HC1 (1 Μ，3毫升）。藉由添加乙醚使其鹽酸魄 沉澱，過濾並以乙醚洗滌。於真空中及35°C下乾燥後，使 粗產物藉預備之HPLC (X-Terra C8管柱，19x300亳米）純化，使 用梯度液A(水95%，含有NH4OAc(0.01 M)，與5%乙腈）與3( 乙腈），從〇%前進至100% B，歷經22分鐘期間。收集溶離 份，並在真空中濃縮，獲得21毫克（30%產率）標題化合物 ，為黃色半固體：ESMSm/z542.3 (M++l). 實例52 2-(4-乙基笨基VN-甲氣某乙醯胺 將氯化（4-乙基苯基）乙醯（2.9克，16毫莫耳；描述於Shah，s 等人，J· Med· Chem·，1992, 35, 3745-3754中）添加至甲氧基胺鹽酿鹽： (1.5克，17.6毫莫耳）與碳酸鈉（3.4克，32毫莫耳）於甲苯（μ毫 升）與水（15毫升）混合物中之經激烈攪拌溶液内。將反應混 合物於室溫下攪摔4小時，然後以醋酸乙酯萃取（3χ3〇毫升） 。將合併之萃液以鹽水（30毫升）洗務，脫水乾燥（MgS〇4)， 並於真空中移除溶劑，且於25°C下及真空中乾燥過夜，而 得2.7克。使殘留物於矽膠管柱上純化，使用醋酸乙酯作為 - 溶離劑，而得2.4克（77%產率）標題化合物’為無色油：MS (TSP)_ m/z 194 (M++l). 實例53 6-A某小甲1基-U-二氪4哚-2-1 • 69· 200301123
(64) 於2-(4-乙基苯基）-N-甲氧基乙醯胺（2.4克，12·4毫莫耳）在二 氣甲燒（35毫升）中，在冰浴上冷卻之溶液内，添加次氯酸 第三-丁酯（1.7毫升，14·9毫莫耳）^移除冰浴，並使溶液達 到室溫。在1·5小時反應時間後，於真空中移除溶劑。使殘 留物溶於硝基甲烷（3毫升）中，並於95°C下，添加至含有醋 酸鋅（11·4克，62毫莫耳）之硝基甲烷（1〇〇毫升）中。30分鐘後 ’濾出不溶性物質，以醋酸乙酯洗滌，並在真空中移除合 併之溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯（200毫升）中，並以5% NaHC〇3水溶液（150毫升）、鹽水（5〇毫升）洗條，脫水乾燥（MgS〇4) ’及濃縮’而得2·2克粗製殘留物。使殘留物於碎膠管柱上 純化，使用乙醚作為溶離劑，而得1.8克（76%產率）標題化 合物，為褐色油：MS(TSP)m/zl92(M++l)· 實例54 6-乙基二’州唤-2-酮 ； 使6-乙基-1-甲氧基-1，3-二氫Ml嗓-2-酮（〇·5克，2.6毫莫耳）溶 於甲醇（15亳升）中，添加炭（〇·3克）載把（10% )，並在大氣壓 力及室溫下，使混合物氫化^ 3小時後’使混合物經過梦 膠過滤’以移除觸媒，並在真空中蒸發溶劑。使殘留物於 25°C下及真空中乾燥過夜，而得0.27克（64%產率）標題化合 物，為白色固體：MS(TSP)m/zl62(M++l)· 一 實例55 6-乙基士[7〇嗎福成-4-墓丙氧基V套峻淋―4-基4 -2-醇鹽 酸鹽 將氫化納（31毫克，0.78毫莫耳，以己坑預先洗務）於n，N- 200301123
(65) —甲基甲酶胺（1毫升）中之混合物，添加至N，N-二甲基甲醯 胺（2亳升）中之6-乙基-i，3-二氫啕哚-2-酮（100毫克，〇·62毫莫耳） 内。將所形成黃色混合物於室溫下攪拌5分鐘，並添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中之4-氯基-7-(3-嗎福啉斗基-丙氧基 >奎 嗅啦（95毫克，0.31毫莫耳；描述於WO 97/42187中）。將所獲 ^之紅色溶液攪拌1小時，並於真空中移除溶劑。使殘留 物於鹽酸（2 Μ)水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。留下一 部份固體物質，並將水層與不溶性物質一起以另一份醋酸 乙酯洗滌。藉由添加2 M NaOH (水溶液）將含水混合物鹼化 至PH 1〇，並以醋酸乙酯萃取（3X5毫升）。使合併之有機層脫 水乾燥（NajSO4)，並於真空中移除溶劑，且在25。〇下及真空 中乾燥過夜，而得80毫克。使殘留物於碎膠管柱上純化， 使用氣仿/甲醇23 ·· 2作為溶離劑。收集含有產物之溶離份 ，並在真空中蒸發，且於25°C下及真空中乾燥過夜。使殘： 留物溶於乙醚中，並以乙醚中之HC1 (5 M)處理。使其鹽酸 鹽於25°C下及真空中乾燥過夜，而得30毫克（19%產率）標題 化合物，為橘色粉末：MS(ESP)m/z433 (M++l), 實例56 N-甲氣基-2-(4-丙基笨基V乙醯胺 此反應係按實例52中所述，使用（4-丙基苯基）醋酸（描述 於Kindler寺人，Cheni· Ber·, 1943, 76, 308中）進行，使用二氣化亞硫 酿，使其轉化成氣化醯，而得5.8克（58%產率）標題化合物 ，為無色油：MS(TSP)m/z208 (M++l)· 實例57 -71- 200301123
(66) 1-甲氧基-6-丙基二 此反應係按實例53中所述’使用Ν·甲氧基-2-(4_丙基-苯基） 乙醯胺進行，而得4.4克（76%產率）標題化合物，為褐色油 :MS (TSP) m/z 206 (M++l). 實例58 ό-丙基-1，3_二盘^ 口弓| 口朵-2-酉同 使1-甲氧基-6-丙基-1，3-二氫啕哚-2-酮（1·54克’ 7.5亳莫耳）溶 於甲醇（10毫升）中，添加炭（〇·7克）載鈀（10% )，並在3.5公斤 壓力及室溫下，使混合物氫化。20小時後，使混合物經過 矽膠過濾，以移除觸媒，並在真空中蒸發溶劑，而得U8 克（90% 產率）標題化合物：MS (TSP) m/z 176 (100, Μ++1)· 實例59 6- 甲基-3-|7·(3-嗎福嗾斗基-丙氧基崦唑啉-4-基1-1HW1哚-2-醇 此反應係按實例55中所述，使用6-甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮〇 描述於 Kawase Μ·等人，J. Org· Chem·，1989, 54, 3394-3403 中）與 4-氯基二 7- (3-嗎福啉4-基-丙氧基）崦唑啉（描述於WO 97/42187中）進行。 使粗產物藉預備之HPLC純化（X-Terra C8管柱，19x300毫米）， 使用水/乙腈70/30至水/乙腈30/70之梯度液，而得8毫克（6 %產率）標題化合物，為橘色固體：MS (ESP) m/z 419 (M++1). 實例60 Ιιϋ基冬甲羞二氤吲哚_2_g同 使6-甲基-i，3-二氫-2H-峋哚-2-酮（0.107克，0.73毫莫耳）溶於乙 猜（3 «:升）中’並在〇°c下攪拌5分鐘。添加沐溴基琥珀醯亞 胺（0.129克’ 〇·73毫莫耳），並將所形成之反應混合物於〇。〇下 20030Π23 (67) 攪拌4小時。將反應混合物傾倒在水上，並藉真空過濾， 收集所形成之結晶，接著在真空乾燥器中，以MgS04/CaS04 乾燥過夜，而得0.091克（55%產率）標題化合物，為紅褐色 固體：1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.50 (s，1H)，7.41 (s，1H)，6.82 (s，1H)， 3.49(s，2H)，2.34(s，3H). 實例61 6-漠基-5-硝基-1，3-二氮4丨嗓-2-酉同 使6-溴基-1,3-二氫-2H-啕哚-2-S同（0.500克，2.36毫莫耳）溶於濃 硫酸（6毫升）中，並於室溫下攪拌1〇分鐘，且以兩份添加固 體硝酸鉀（0.238克，2.36毫莫耳）。將所形成之反應混合物於 室溫下揽摔過伙。將混合物傾倒在冰水上，並藉真空過遽 ，收集紅褐色沉澱物，並於真空乾燥器中，以MgS04/CaS04 乾燥過夜，而得0.535克（88%產率）標題化合物：1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 11·04 (s，1H)，8·01 (s，1H)，7·20 (s，1H)，3.62 (s，2H). > : 實例62 圣溴基-6-f基-3-17-(3-嗎福啉-4-基丙氩基V奎唑啉-4-基哚-2-醇二鹽酸鹽 於氫化鈉（0.011毫克，〇·44毫莫耳，60%，於油中，以己烷 預先洗滌）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（U毫升）懸浮液中，添加5-溴基-6-甲基-1，3-二氫啕哚-2-S同（0.079克，0·35毫莫耳）。將所形 成之紅色混合物於室溫下攪拌10分鐘，並添加4-氯基-7-(3, 嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉（0.055克，0.18毫莫耳；描述衿 WO 97/42187中）。將所形成之反應混合物攪拌2小時，然後 在真空中移除溶劑。使殘留物於矽膠管柱上純化，使用二 -73- 200301123
(68) 氣甲烷/甲醇10 : 1作為溶離劑，於乾燥後，獲得0.036克（40 %產率）標題化合物，為自由態鹼（黃色固體）。使此殘留 物（0.026克，0·05毫莫耳）溶於二氯甲烷/甲醇1: !中，並於〇 °C下，以乙醚中之1 M HC1處理。藉真空過濾，收集所形成 之橘色固體，並以乙醚洗滌，而得0.016克標題化合物： MS(CI)m/z498 (M++l). 實例63 * 臭基-3-[7-(3-嗎福味-4-基丙氣基）tr杏峻淋-4-基1-5-硝其_ 2-醇二鹽酸鹽 使氫化鈉（0.013毫克，0.5毫莫耳，60%，於油中，以己燒 預先洗滌）懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，並於此經 擾摔之混合物内’添加6->臭基-5-硝基-1,3-二氣^丨嗓·2·|同（〇 1〇3 克’ 0.4毫莫耳）。將所形成之紅色混合物在室溫下攪摔 分鐘，並添加4-氯基-7-(3-嗎福琳-4-基丙氧基）峻唆琳（〇 〇62克：^ ’ 0.2毫莫耳；描述於WO 97/42187中）。將所形成之反應混合 物攪拌2小時，並於真空中移除溶劑。使殘留物於矽膠管 柱上純化，使用二氯甲烷/甲醇15 ·· 1作為溶離劑，於乾燥 後’獲得0.039克（37%產率）標題化合物，為自由態鹼（黃色 固體）。使此殘留物（0.03克，0.057毫莫耳）溶於二氣甲烷/ 甲醇1 : 1中，並在〇°C下，以乙醚中之1 M HC1處理。藉真空 過濾，收集所形成之橘色結晶，並以乙醚洗滌，而得〇 〇28 克（81% 產率）標題化合物：MS (Cl) m/z 529 (M++l)· 實例64 胺基丙氧葚）-3Η-4：唑啉I酮 74- 20030Π23
(69) 使3-二甲胺基丙小醇（〇·95亳升，8.0亳莫耳）在n2大氣下， 溶於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中，並在下攪掉1〇分鐘。 於此溶液中添加氫化鈉（於油中之60%分散液，〇 35克，8 8 毫莫耳），並使所形成之反應混合物溫熱至室溫，且攪摔^ 小時。添加7-氟基-3H-峻嗅琳-4-酮（328毫克，2毫莫耳；描述 ” 於 Rewcastle G·等人，J· Med Chem” 1996, 39, 4, 918-928 中）於 n，N-二甲 基甲醯胺（5毫升）中之溶液，並將混合物在140°C下攪摔2小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並以飽和NaHC03水溶液稀 _ 釋，接著以醋酸乙酯萃取（3x50毫升）。使合併之有機層以 無水Na2S04脫水乾燥’及在真空中濃縮。以甲苯使殘留油 再濃縮，半固體產物係在以乙醚處理時結晶。藉真空過濾 ，收集結晶，並於乾燥器中乾燥，獲得〇·41克（83%產率）標 題化合物，為固體：iHNMRCDMSO-dtSOOMHz，）5 12.00(brs，lH)， 8.04 (s，1H)，8·01 (dd，8 與 2 Hz，1H)，7.09 (d，3 Hz，1H)，7.06 (s，1H)，4.13^，二 J= 6 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.88 (m, 2H). 實例65 · 7-(2-二甲胺基乙氧基V3H-4峻淋-4-酮 此化合物係按實例64中所述製成，使用2-二甲胺基乙醇 (1.5毫升，15毫莫耳）與7-氟基-3H-喹唑啉-4-酮（0.492克’ 3毫莫 耳），獲得0.52克（75%產率）標題化合物，為固體：MS (ES)1X1/2 234 — - （M++1)· · 實例66
7-「2-(異雨某甲胺基）乙氣某1-3Η-ϋ啉-4A 此化合物係按實例64中所述製成，使用2-(異丙基甲胺基） 20030Π23
(70) 乙醇（1.168克，10.0毫莫耳）與7-氟基-3H-喹唑淋-4-酮（〇·41克，2.5 毫莫耳），獲得0.512克（78%產率）標題化合物，為固體。MS (ES) m/z 262 (M++l). 實例67 H2-二異丙基胺某乙氣基）-3H-喹唑啉-4-酮 此化合物係按實例64中所述製成，使用2-(二異丙基胺基） 乙醇（1.59毫升，9.0毫莫耳）與7-氟基-3H-喹唑啉-4-酮（0.492克， 3.0亳莫耳），獲得〇·66克（76%產率）標題化合物，為白色絨 毛狀結晶：1HNMR(DMSO-d6,300MHz，）（5 12.07(brs，lH)，8.04(s，1Η)， 8.01 (dd, J= 6 # 4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.05 (s5 1H), 4.01 (t, J=7 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (t, J=7 Hz, 2H), 0.99 (d, J= 7 Hz, 12H). 實例68 氟基g奎吨g林-7-基氧基）丙基i二甲胺 將7-(3-二甲胺基丙氧基吐淋-4-酮（0.2克，0·21毫菜甚)二 添加至經擴捽之氣化磷醯（5毫升）中。封閉容器，並將混 合物加熱至110°C，且保持攪拌2小時。於真空中移除過量 氯化嶙醯，並使殘留物溶於水/氯仿混合物中。以飽和 NaHC〇3水溶液使水層鹼化，並分離有機層。將水層以氯仿 萃取兩次，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水Na2s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將此物質使用於下一步驟， 供為進一步純化。 實例69 喹唑啉-7-基氣基）乙其广甲 此化合物係按實例68中所述製成，使用7-(3·二甲胺基乙氧 -76 - 200301123
(71) 基>3H_喹唑啉-Μ同（0 27〇克，U6毫莫耳）。將此物質使用於 下一步驟，無需進一步純化。 實例70
氧基）乙 一H 此化合物係桉實例68中所述製成，使用7-[2-(異丙基甲胺 基）乙氧基]-3H-喳唑啉·4-_ (〇 3〇0克，1.15毫莫耳）。將此物質 使用於下一步驟，無需進一步純化。 實例71 [2-(4-氯^套唑啉-7^氧基）乙基1三異丙_基胺 此化合物係按實例68中所述製成，使用7-(2-二異丙基胺基 乙氧基）-3Η-喹唑啉冰酮（0.330克，丨·14毫莫耳）。將此物質使 用於下一步驟，無需進一步純化。 實例72 l-[7-(3-一甲胺基丙氣某y奎吐g林-4-基1-2-經基嗓·5·甲腈'蜜。 酸鹽 於5-氰基-1,3-二氫吲哚-2-酮（0.255克，1.62毫莫耳）在Ν，Ν·二 甲基甲醯胺（3毫升）中之經冰浴冷卻溶液内，添加氫化鈉（ 於油中之60%分散液，0.078克，1.94毫莫耳），並移除冰浴 。攪拌15分鐘後，恢復冰浴冷卻，並慢慢添加卜⑷氯基喹 嗤淋-7-基氧基）丙基]二甲胺（〇·265克，0.81亳莫耳）於νν-二甲 基甲醯胺（6毫升）中之溶液。將反應混合物撥摔12小時，並· 以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅，接著以醋酸乙g旨萃取 (3x100毫升）。使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得自由態鹼，為黃色固體。使殘留物 -77- 20030Π23
(72) 溶於氣仿/乙醇1 : 1中，並於〇°C下，以乙醚中之1 M HC1處 理。藉真空過濾，收集所形成之固體，並以乙醚洗滌，而 得0·14克（41%產率）標題化合物，為固體：iHNMRCDMSO-dG， 300 MHz) δ 11.02 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8 # 1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H)，4.29 (t，J=6 Hz，2H)，3.25 (m，2H)，2.80 (s，6H)，2.24 (m, 2H). 實例73 3-17-(2-二甲胺基乙氡基 >套崦4 -4-基1-2-羥基-1H-W哚-5·甲腈反 丁烯二酸鹽 此化合物係按實例72中所述製成，使用[2-(4-氯基喹唑啉-7-基氧基）-乙基]二甲胺（1.15毫莫耳）與反丁缔二酸，獲得〇·22 克（40%產率）標題化合物，為固體。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz，） δ 10.85 (br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d? J=8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H)? 4.30 (t, J=5 Hz,' 2H), 2.87 (t, J=5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H). 實例74 3-{7-f2-(異丙基甲胺基）乙氩基V奎唆淋-4-基1-2-酮基-2,3-二氫-1H-钏哚-5-甲腈反丁烯二酸鹽 此化合物係按實例72中所述製成，使用[2-(4-氯基喹唑啉-7-基氧基）乙基]-異丙基甲胺（1.15毫莫耳）與反丁晞二酸，獲得 -0.185克（32%產率）標題化合物，為固體：1HNMR(DMk)-d6，-300 MHz,) (5 10.84 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)5 8.46 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz，1H)，7.17 (d，J=9 Hz，1H)，7.06 (s，1H)，6·95 (d，J=8 Hz，1H)，6.56 (s，1H)， 4.29 (t, J=5 Hz, 2H), 3.08 (t, J=7 Hz, 1H), 3.〇〇 (t, J=6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.06 (d, 78- 200301123 (73) J=6 Hz, 6H). 實例75 3-ΓΜ2-二異丙基胺基）乙氣基）4:唑啉斗基1-2-羥基-1H-啕4 -5-甲 腈反丁烯二酸鹽 此化合物係按實例72中所述製成，使用0(4-氯基喹唑啉-7-基氧基）-乙基]二異丙胺（U4毫莫耳）與反丁晞二酸，獲得〇·2〇 克（35%產率）標題化合物，為固體·· 1 H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ，） δ 11.00 (bs, 1Η), 8.84 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8 Hz, 1H), 7·29 (d，J=9 Hz，1H)，7.15 (s，1H)，7.08 (d，J=8 Hz, 1H)，6.70 (s，1H)，4·26 (br s，2H)， 3·29 (t，J=6 Hz，2H)，3.10 (br s，2H)，1.19 (d, J=6 Hz，6H)，U6 (d，J=7 Hz, 6H)· 實施方式 料華组合物 根據本發明之一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含 如前文定義之本發明化合物，供使用於預防及/或治療凌:= 呆症相關之疾病、阿耳滋海默氏疾病及與糖原合成酶激酶 -3有關聯之症狀，以及列示於下文之其他症狀。 此組合物可呈適於口服投藥之形式，例如作成片劑、丸 劑、糖漿、粉末、顆粒或膠囊，適於非經腸注射之形式（ 包括靜脈内、皮下、肌内、血管内或灌注），作成無菌溶 液、懸浮液或乳化液，適於局部投藥之形式，例如作成軟 - 膏、貼藥或乳霄，或適於直腸投藥之形式，例如作成检劑。 一般而言，上述組合物可以習用方式，使用藥學上可接 受之載劑或稀釋劑製備。 式I化合物於哺乳動物（包括人類）治療上之適當日服劑量 200301123
(74) ，在經口投藥下係為大約0.01至250毫克/公斤體重，而在 非經腸投藥下係為約0.001至250亳克/公斤體重。活性成份 之典型日服劑量係在廣範圍内改變，且係依各種因素而定 ，譬如有關聯之適應徵、被治療疾病之嚴重性、所使用之 特定化合物、投藥途徑，病患之年齡、體重及性別，並可 由醫師決定。 說明代表性醫藥劑量形式，其含有式I化合物，為其自 由態鹼或藥學上可接受之鹽，係描述於WO 97/42187中。 番療用途 令人驚訝的是，已發現本發明中定義之化合物，如前文 定義，可用於治療。本發明化合物極適於抑制糖原合成酶 激酶-3 (GSK3)。因此，預期本發明化合物可用於預防及/或 治療與糖原合成酶激酶-3活性有關聯之症狀，意即此等化 合物可在需要此種預防及/或治療之哺乳動物中，包括人^ 類，用以產生GSK3之抑制作用。 GSK3係高度地表現於中樞與末梢神、經系統及其他組織中 。因此，預期本發明化合物極適合在中樞與末梢神經系統 中預防及/或治療與糖原合成酶激酶-3有關聯之症狀。特 定言之，預期本發明化合物適於製造藥劑，以預防及/或 治療癡呆症相關之疾病與阿耳滋海默氏疾病。癡呆症相關 - 之疾病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏病類型、 Guam之巴金生癡呆症複徵、HIV癡呆症、具有相關聯神經 原纖維纏結病理學病症之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症 、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨痠呆症及拳擊手疲 200301123 (75) 呆症。 亦預期本發明化合物適於製造藥劑，以預防及/或治療 肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、Down氏徵候蔟、亨 丁頓氏疾病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行 性核上麻痒、Pick氏病、Niemann-Pick氏病、中風、頭部損傷 ，及其他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱 、精神分裂症、認知病症、毛髮掉落及避孕藥療法。 進一步預期本發明化合物適於製造藥劑，以預防及/或 治療溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年 齡有關聯之認知力衰退、認知力減弱而無癡呆症、溫和認 知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶 力減弱與認知力減弱及雄激素發生之禿髮。 本發明亦提供預防及/或治療癡呆症相關疾病、阿耳滋 海默氏疾病及與糖原合成酶激酶-3有關聯之症狀以及上次= 所列示其他症狀之方法，其包括對需要此種預防及·/或治' 療之哺乳動物，包括人類，投予治療上有效量之如前文定 義之本發明化合物。 本發明亦關於如前文定義之本發明化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於預防及/或治療與糖原合成酶激酶-3有關聯之症狀。 就本專利說明書而論，”治療” 一詞係包括治療處理以及-預防，除非有相反之特定指示。”治療的”與”治療上'’之術 語應據此作解釋。 非醫療用途 (76) 本發明化合物以其自由態鹼或鹽，除了在治畚醫藥上之 用途以外，亦可於活體外與活體内試驗系統之發.展與標準 化上，作為藥理學工具，用於評估GSK3相關活性之抑制劑 在實驗室動物譬如貓、狗、兔子、猴子、大白鼠及老鼠中 之作用，作為搜尋新穎治療劑之一部份。 藥理畢_ 在閃爍親近GSK3 檢測中測定ATP競爭性 GSK3 /9閃爍親近檢測 此競爭實驗係重複使用10種不同濃度之抑制劑，在透明 底部之微滴定板（Wallac，Finland)中進行。將一種生物素化之
Pro-Gln-Leu (AstraZeneca，Lund)，以最後濃度為 1 //M，添加在檢測 .緩衝劑中，其中含有1 mU重組人類GSK3 /3 (Dundee大學，UK)， 12 mM 嗎福啉丙烷磺酸（MOPS)，pH 7.0, 0.3 mM EDTA，0.01 % /5-巯羞： 乙醇，0.004% Brij 35 (天然清潔劑），0,5%甘油及0.5微克BSA/25微 升。藉由添加 0·04 #Ci [ r-3 3 P]ATP (Amersham，UK)與未標識之 ATP ，在最後濃度為1 且檢測體積為25微升下，引發反應。 在室溫下培養20分鐘後，藉由添加25微升終止溶液，使各 反應終止，該終止溶液含有5 mM EDTA，50 /zM ATP，0.1% Triton X-100及0.25毫克鏈黴胺基酸塗覆之閃爍親近檢測（SPA)珠粒 (Amersham，UK)。6 小時後，在液體閃爍計數器（1450 MicroBeta Trilux, · Wallac)中，測定放射活性。抑制作用曲線係使用GraphPadPrism， USA，藉由非線性回歸進行分析。用以計算各種化合物抑 制常數（心）之ATP對GSK3沒之1^值’係為20 //M。 200301123
下; ATP BSA EDTA GSK3 MOPS SPA 結果 本， 圍内 之另 (77) j縮寫已被使用： 腺甞三磷酸酶 牛血清白蛋白 乙二胺四醋酸 糖原合成酶激酶3 嗎福淋丙烷橫酸 閃爍親近檢測 _ 卜明化合物之典型Ki值，係在約0.001至約10,000 ηΜ之範 。Ki之其他數值係在約0.001至約1000 ηΜ之範圍内。Ki 十數值係在約0.001 nM至約300 nM之範圍内。
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Claims (1)

  1. 200301123 拾、申請專利範圍 1. 一種式I化合物以其自由態鹼或藥學上可接受之鹽於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療與糖原 合成酶激酶-3有關聯之症狀，
    其中： R1為氫或Ci-3烷基； R2為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、胺基、硝基、獲「基' 、（^-3燒基、4-3燒氧基、<^1.3燒醯氧基、匚2-4淀醯基、 Ci-4烷醯胺基、烷氧羰基、Ci-4烷硫基、（：卜4烷基亞 磺醯基、（^-4烷基磺醯基、胺甲醯基、N-Ci-4烷基胺甲 醯基、N，N-二（Ci-4烷基）胺甲醯基、胺基磺醯基、N-C卜4烷 胺基磺醯基、N，N-二（Ci.4烷基）胺基磺醯基、Ci-4烷基磺 醯基胺基或Mx1基團， 其中X1為直接鍵結、C2-4烷醯基、CONR5R6、S02NR7R8· 或S02R9(其中R5與R7各獨立為氫或（：卜2烷基，且R6、R8 及R9各獨立為（V4烷基，而其中R4係連接至R6、#或r9) •，且R4為苯基或5或6員雜環族基團，具有一或兩個 20030Π23
    雜原子，獨立選自Ο、S及N，該雜環族基團可為飽 和或不飽和，且該苯基或雜環族基團可被一或兩個 取代基取代，取代基獨立選自羥基、函基、Cl-3坑基 、Cy烷氧基、cb3烷醯氧基、三氟甲基、氰基、胺 基、硝基及C〗-4烷氧羰基； R3為羥基、鹵基、硝基、三氟甲基、Cl-3,烷基、氛基、 胺基或R1GX2， - 其中 X2 為 0、CH2、S、SO、S02、NR11 CO、CONR12、S02NR13 、NR14 S02 或 NR1 5 (其中 R11、R1 2、R13、Rl 4 及 Rl 5 各獨 立為氫、Cu烷基或（：卜3烷氧基c2·3虎基）’或χ2為直 接鍵結；及 R1 0係選自下列基團之一： 1) 氫或Cu烷基，其可被一或多個基團取代，取代基/ 獨立選自羥基、氟基及胺基； ' 2) <：1:5烷基乂3<：01116(其中\3為〇或_17(其中&17為氫、 Cb3烷基或（：卜3烷氧基C2-3烷基），且奴基、 NR18 R1 9或OR2 0 (其中R1 8、R19及R2 〇各獨立為氫、Cl ·3 燒基或Ci - 3坑氧基- 3燒基））， 3) (：1.5烷基）<：41121(其中乂4為0、3、30、502、0(：0、观22(：0 、CONR23、S02NR24、NR25S02 或 NR26(其中 R22、R23、R24 、R25及R26各獨立為氫、Ci-3烷基或C卜3烷氧基C：2.3淀 基），且R2 1為氫、Q · 3燒基、環戊基、環己基’或~ 5 或6員飽和雜環族基團，具有一或兩個雜原子，獨立 選自0、S及N，該Ci - 3燒基可被一或兩個取代基取代
    ，取代基獨立選自酮基、羥基、画基及（：卜4烷氧基， 且該雜環族基團可被一或兩個取代基取代，取代基 獨立選自酮基、羥基、函基、C卜4烷基、C卜4羥烷基 及Cl - 4燒氧基）； 4) c卜5烷基烷基X6R27(其中X5與X6各獨立為0、 S、SO、S02、NR28CO、CONR29、so2nr30、nr31so2 或 nr32( 其中R28、R29、R30、R31及R32各獨立為氫、C卜3烷基 或C卜3烷氧基C2-3烷基），且R27為氫或Cu烷基）； 5) (^5烷基R33(其中R33為5或6員飽和雜環族基團，具 有一或兩個雜原子，獨立選自0、S及N，該雜環族 基團可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮 基、羥基、画基、Ci-4烷基、Ci-6羰基、q-4羥烷基 及Ci-4坑乳基）， 6) C2-5晞基R33(其中R33係如前文定義）； ；·' 7) C2-5炔基R33(其中R33係如前文定義）； 8) R34(其中R34為吡啶酮基、苯基，或5或6員芳族雜 環基團，具有1至3個雜原子，獨立選自0、N及S， 該吡啶酮、苯基或雜環族基團可帶有至高5個取代基 ，獨立選自羥基、函基、胺基、（：卜4烷基、C卜4烷氧 基、（V4羥烷基、Ci.4胺基烷基、（：卜4烷胺基、<：卜4羥 烷氧基、羧基、氰基、CONR35R36及NR37COR38(其中R35 、R36、R37及R38各獨立為氫、（：卜4烷基或（V3烷氧基 C2-3 烷基））； 9) C卜5烷基R34(其中R34係如前文定義）； 200301123
    10) (：2-5烯基1134(其中1134係如前文定義）； 11) C2-5炔基R34(其中R34係如前文定義）； 烷基 X7R34(其中 X7為 Ο、S、so、so2、nr39co 、（:ONR40、S02NR4i、NR42S02 或 NR43(其中 R39、R40、R4i 、R42及R43各獨立為氫、Cb3烷基或C卜3烷氧基C2-3烷 基），且R34係如前文定義）； 13) C2-5 烯基 X8R34(其中 X8為 Ο、S、SO、so2、nr44co 、（:ONR45、S02NR46、NR47S〇2 或 NR48(其中 R44、R45、R46 、R47及R48各獨立為氫、Cu烷基或Ci-3烷氧基C2-3烷 基），且R34係如前文定義）； 14) C2-5 炔基 X9R34(其中 X9 為 Ο、S、SO、so2、nr49co 、（:ONR5〇、S02NR5i、NR52S02 或 NR53(其中 R49、R5〇、r51 、R52及R53各獨立為氫、Cu烷基或Cu烷氧基C2-3烷 基），且R34係如前文定義）； r '： 15) (^.3 烷基 X10C卜3 烷基 R34(其中 X10為 0、S、SO、S02 、NR54CO、ONR55、S02NR56、NR57S02 或 NR58(其中 R54 、R55、R56、R57及R58各獨立為氫、C卜3烷基或Cu烷 氧基C2-3烷基），且R34係如前文定義）； 16) R33(其中R33係如前文定義）；及 ⑺匸^烷基乂^匸^烷基“”其中乂⑼與^^均如前文定 義）； 18)(：1-5烷基（：(^33(其中1133係如前文定義）； η為 0、1、2、3或 4; m為 0、1、2、3或 4。
    根據申請專利範圍第1項之化合物用途，其中R3為R1 GX2， 其中 X2 為 Ο、CH2、s、SO、S〇2、NR11 CO、CONR1 2、S02NR13 、NR14S02 或 NR15(其中 R"、R12、Rl3、及 Rl5 各獨 立為鼠、C!- 3纪基或Ci- 3燒氧基C〗-3¾基）’或X2為直 接鍵結；及 R1G係選自下列基團之一 ·· 1) 氫或q - 5烷基，其可被一或多個基團取代，取代基 獨立選自經基、氟基及胺基； 2) Ci -5烷基X3 COR1 6(其中X3為〇或NR17(其中R17為氫、 (：卜3烷基或Cb3烷氧基c2-3烷基），且R16為C卜3烷基、 NR18R19或〇R20(其中R18、R19及R20各獨立為氫、C卜3 烷基或Cu烷氧基C2-3烷基））； 3) (：卜5烷基 x4r21(其中 X4為 0、S、SO、S02、0C0、nr22co 、（:ONR23、S02NR24、NR25S02 或 NR26(其中 R22、R23、R2乇 、R25及R26各獨立為氫、Ci-3烷基或Cu烷氧基C2.3娱: 基），且R21為氫、C卜3烷基、環戊基、環己基或5或6 員飽和雜環族基團，具有一或兩個雜原子，獨立選 自0、S及N，該（：丨-3烷基可被一或兩個取代基取代， 取代基獨立選自酮基、羥基、鹵基及烷氧基，且 該雜環族基團可被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自酮基、羥基、函基、（：卜4坡基、坑基及Cl·4 炫► 基）； 4) Cb5境基X5。"燒基X6R”（其中¥與X各獨乂為〇、 s、S〇、S〇2、NR28CO、CONR29、S〇2Nr3〇、NR S〇2 或 NR (
    20030Π23 其中R28、R29、R30、R31及R32各獨立為氫、（：卜3烷基 或C10烷氧基C2_3烷基），且R27為氫或（：卜3烷基）； 5) (^.5烷基R33(其中R33為5或6員飽和雜環族基團，具 有一或兩個雜原子，獨立選自0、S及N，該雜環族 基團可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮 基、羥基、鹵基、Ci _4烷基、q-4羥烷基及q _4烷氧 基）； ， 6) C2-5缔基R33(其中R33係如前文定義）； 7) (：2-5炔基1133(其中1133係如前文定義）； 8) R34(其中R34為吡啶酮基、苯基或5或6員芳族雜環 基團，具有1至3個雜原子，獨立選自0、N及S，該 吡啶酮、苯基或雜環族基團可帶有至高5個取代基， 獨立選自經基、函基、胺基、Ci-4统基、Ci-4坑乳基 、Ci-4羥烷基、（：卜4胺基烷基、C卜4烷胺基、Ci-4羥?巍: 氧基、羧基、氰基、CONR35R36及NR37COR38(其中R35 、R36、R37及R38各獨立為氫、Ci_4烷基或Ci-3烷氧基 C2-3 烷基））； 9) C卜5烷基R34(其中R34係如前文定義）； 10) C2-5晞基R34(其中R34係如前文定義）； 11) C2_5炔基R34(其中R34係如前文定義）； 12) (：卜5 烷基 X7R34(其中 X7 為0、S、S0、S02、NR39C0-、（:ONR40、S02NR41、NR42S02 或 NR43(其中 R39、R40、R4i 、R4 2及R4 3各獨立為氫、C卜3燒基或Cb 3燒氧基C2 - 3垸* 基），且R34係如前文定義）； 200301123
    13) C2-5 缔基 x8r34(其中 x8 為 ο、s、so、so2、nr44co 、（:ONR45、S02NR46、NR47S02 或 NR48(其中 R44、R45、R46 、R47及R48各獨立為氫、Cu烷基或（：卜3烷氧基C2-3烷 基），且R34係如前文定義）； 14) C2-5 炔基 X9R34(其中 X9 為 Ο、S、SO、S02、NR49CO 、（:ONR50、S02NRm、NR52S02 或 NR53(其中 R49、R5〇、r51 、R52及R53各獨立為氫、Ci-3烷基或（：卜3烷氧基C2-3烷 基），且R34係如前文定義）； 15) Ci-3 烷基 xWCu 烷基 R34(其中 X10為 Ο、S、SO、S02 、NR54CO、ONR55、S02NR56、NR57S02 或 NR58(其中 R54 、R55、R56、R57及R58各獨立為氫、Ci_3烷基或C卜3烷 氧基C2-3烷基），且R34係如前文定義）； 16) R3 3 (其中R3 3係如前文定義）；及 17) C卜3烷基Χ10^-3烷基R3 3(其中X10與R33均如前文:走〜 義）。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物用途，其中R1為氫。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物用途，其中R2為鹵 基、氰基、硝基、羧基、Ci-4烷氧羰基、三氟甲基、C^ 3烷基、Cb3烷氧基、N-(V4烷基胺甲醯基、N，N-二（Cb4烷 基）胺甲醯基、胺基磺醯基或I^X1基團， 其中X1為CONR5R6(其中R5為氫或（：卜2烷基，且116為Cn 烷基，而其中R4係連接至R6);且 R4為苯基，或5或6員雜環族基團，具有一或兩個雜 原子，獨立選自Ο與N，該雜環族基團可為飽和或不 200301-2^
    飽和，且該苯基或雜環族基圈可被一或兩個取代基 取代，取代基獨立選自羥基、齒基、Ci 3烷基、Ci _3 烷氧基、ci-3燒酿氧基、三氟甲基、氰基、胺基、硝 基及Ci-4烷氧羰基； η為0、1或2。 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物用途，其中R3為 R10X2， 其中X2為0 ;且 R1G係選自下列基團之一 ·· 3) Ci - 5燒基X4 R21 (其中X4為〇或NR2 6 (其中R21與R2 6各獨 立為氮、Cl - 4燒基、環戊基或環己基））； 4) Ci-5烷基X5Ci-5烷基X6R27(其中X5與X6為〇，且R27為 氫或Ci-3烷基）； 5) Ci-5烷基R33(其中R33為6員飽和雜環族基團，具:肴: 一或兩個雜原子，獨立選自Ο與N，該雜環族基團可 被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮基、羥 基、函基、Ci-4烷基、Ci-4羥烷基及Ci.4烷氧基）； 9) q-5烷基R34(其中R34為5員芳族雜環基團，具有1至 3個雜原子，獨立選自〇與N，該雜環族基團可帶有 至高5個取代基，獨立選自自基、胺基、Ci - 4垸基、Cl - 4 烷氧基、（^.4羥烷基、Cl-4胺基烷基、Ci-4烷胺基、Q-4 羥烷氧基、羧基、羥基、氰基、C〇NR35R36及nr37cor38( 其中R35、R36、R37及R38各獨立為氫、Ci-4烷基或Cb3 烷氧基C2-3烷基））；及 200301123
    17) (：卜3烷基xWCu烷基R33(其中x10為ο，且R33係如 前文定義）； m為0、1或2。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物用途，其中R3為R1 GX2 ，其中X2為Ο ;且R1G係選自下列基團之一： 1)氫或Ci_5烷基； 5)Ci-5烷基R33(其中R33為5或6員飽和雜環族基團，丹 有一或兩個雜原子，獨立選自0、S及N，該雜環族 基團可被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自酮 基、羥基、画基、C卜4烷基、CV6羰基、Ci-4羥烷基 及Ci-4烷氧基）； 18) C! ·5烷基COR3 3 (其中R3 3係如前文定義）。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物用途，其中R3為 R1 〇Χ2，其中X2為Ο ;且R10為 ：" 4)Ci.5烷基xSCu烷基X6R27(其中X5與X6為Ο，且1127為; 氫或（：卜3烷基）。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物用途，其中R2係在 位置5及/或6上經取代，而R3係在位置6、7及/或8上 經取代。 9. 一種如申請專利範圍第1項之式I化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於預防及/或治療癡呆症相關之疾 病與阿耳滋海默氏疾病。 10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中癡呆症相關之疾 病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏病類型、Guam 200301123
    之巴金生癡呆症複徵、Hiv癡呆症、具有相關聯神經原 纖維纏結病理學病症之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症 、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手 癡呆症^ 11. 一種如申請專利範圍第1項之式I化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於預防及/或治療肌萎縮性側索硬 化、腎上腺基底變性、Down氏徵候簇、亨丁頓氏疾病' 巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痒 、Pick氏病、Niemann-Pick氏病、中風、頭部損傷，及其他 慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精神 分裂症、認知病症、毛髮掉落及避孕藥療法。 12. —種如申請專利範圍第1項之式I化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於預防及/或治療溫和認知力減弱 、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力 衰退、認知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫和 神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認知 力減弱及雄激素發生之禿髮。 13. —種化合物，其係為 4-(6-氟基氧化吲哚-3-基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹 也淋， 4-(5-氰基氧化吲哚-3-基）-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 淋， 4-(5-氰基氧化吲哚-3-基）-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉， 4-(5-氰基氧化啕哚-3-基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基喹 200301123 m 峻琳， 4-(5-氰基氧化吲哚-3-基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基 >奎唑啉， 4-(5-胺甲醯基氧化吲哚-3-基）·6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧 基）喹唑啉， 4-(6-氰基氧化啕哚-3-基）-6-甲氧基-7-(3-嗎福啉基丙氧基 >奎 吐淋， 4-(6-溴基氧化吲哚-3-基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉， ， 2- 羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉冰基哚-5-羧酸（4-苯基丁基）酿胺， 6-氯基-3-[7-(3-嗎福啉斗基-丙氧基）喹唑啉斗基]_1，3_二氫-啕 哚-2-酮鹽酸鹽， 3- {7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基 >奎唑啉-4-基}-1，3-二氫吲哚- 2- 酮鹽酸鹽， 6- 氟基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-1，3-二氫哚； -2-酮二鹽酸鹽， 7- 氟基-3-[6-甲氧基-7-(3-嗎福啉斗基丙氧基）峻唑啉-4-基]-1，3-二氫W嗓-2-酮二鹽酸鹽， 3- (7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-弓丨嗓-5-叛酸二甲基酿胺， 3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-6-丙基-1Η-啕哚-2-醇 鹽酸鹽， 6-乙基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-1Η-啕哚-2-醇 鹽酸鹽， 2-羥基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]-1Η-4哚-5-羧酸[2- 200301123
    (1-甲基四氫吡咯-2-基）乙基]醯胺， 2-¾基-3-[7-(2-嗎福淋-4-基乙氧基）ϊτ奎峻淋4-基]-iH-W嗓-5-甲 腈二鹽酸鹽， 2-¾基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基）峻也琳冬基HH-啕嗓-5-竣酸（四 氫呋喃-2-基甲基）醯胺， 2-¾基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基 >奎嗤琳·4-基]卜朵-5-複酸（3-嗎福琳-4-基丙基）酿胺， 2- 罗空基-3-[7-(2-甲氧基乙氧基 >奎唑琳4-基Hm嗓-5-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基）乙基]酿胺， 2遍基·ΜΉ>(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]峻唑啉·4·基卜lH-π弓丨 哚-5_甲腈鹽酸鹽， 3- 0(2-咪唑-丨-基_乙氧基）各甲氧基喹唑啉冰基]·2•酮基-2,3-二 氫-1Η-吲哚-5-磺醯胺醋酸鹽， 6-溴基-3-[6_甲氧基：(3-嗎福啉-4-基-丙氧基 >套唑啉4-基]-1，3, 二氫吲嗓-2-酮二鹽酸鹽， 6-溴基-3-喳唑啉·4_基-丨,3-二氫吲哚-2-酮， 6-漠基-Μ6-甲氧基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]峻唑啉-4-基}-1，3-二氫嗓_2-g同鹽酸鹽， 3-{7-〇(2-嗎福啉·4-基-乙氧基）乙氧基]喹唑啉冰基卜2-酮基-2,3·二氫-1Η-吲哚-5_甲腈鹽酸鹽， 6-氣基甲氧基乙氧基）乙氧基]，奎唑啉冬基}4,3-二 氫吲哚-2,鹽酸鹽， 3-{7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）乙氧基]喹唑淋-4-基}-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽， 200301123
    5- 氯基-3-{7-l>(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]喹唑啉-4-基}-1，3-二 氫嗓-2-酮鹽酸鹽， 3-{7-|>(4-丁醯基六氫吡畊-1-基）乙氧基]喹唑啉冰基}-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-甲腈鹽酸鹽， 3-{7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-酮乙氧基]喹唑啉-4-基卜2-酮基-2,3-二氫-1HWI哚-5-甲腈鹽酸鹽， 3-{7-[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-g同基丁氧基]喹唑啉-4-基.}- 2- 酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-甲腈鹽酸鹽， 6- 溴基-3-[7-(2-咪唑-1-基乙氧基）各甲氧基喹唑啉-4-基]-1，3-二 氫丨嗓-2-酮二鹽酸鹽， 3- [7-(2-咪唑-1-基乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉4-基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-啕哚-6-甲腈二鹽酸鹽， 3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基 >奎唑啉-4-基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸甲基醯胺， -' 3-{7-[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基]喹唑啉-4-基卜2-酮基-2,3二 二氫-1H-峭哚-5-甲腈鹽酸鹽， 2-羥基-3-[8-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）喹唑啉-4-基HH-⑼哚-5-甲 腈鹽酸鹽， 6-溴基各[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-羧酸甲基醯胺， 6-甲基-3-〇(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基]-1Η-吲哚-2-醇’ 5- 溴基-6-甲基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基ΗΗ-吲 哚-2-醇二鹽酸鹽， 6- 溴基-3-[7-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）喹唑啉斗基]-5-硝基-1Η-啕 -13· 200301123
    哚-2-醇二鹽酸鹽，及 2- 羥基-3-(7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉斗基]-1H-啕哚-5-羧酸， 為其自由態鹼或鹽。 14. 一種化合物，其係為 3- [7-(3-二甲胺基丙氧基）喳唑啉斗基]-2-羥基-1H-啕哚-5-甲腈 鹽酸鹽， 3-[7-(2-二甲胺基乙氧基）喹唑啉斗基]-2-羥基-1H-吲哚-5-甲月f 反丁晞二酸鹽， 3-{7-[2-(異丙基甲胺基）乙氧基 >奎唑啉-4-基}-2-酮基-2,3-二氫-1HW丨哚-5-甲腈反丁婦二酸鹽，及 3-[7-(2-二異丙基胺基）乙氧基）喹唑啉斗基]-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈反丁烯二酸鹽， 為其自由態鹼或鹽。 15. 根據申請專利範圍第13或14項之化合物，其係用於治痪 上。 16. —種根據申請專利範圍第13或14項之化合物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療與糖原合成酶 激酶-3有關聯之症狀。 17. —種根據申請專利範圍第13或14項之化合物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療癡呆症相關之 疾病與阿耳滋海默氏疾病。 18. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中癡呆症相關之疾 病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏病類型、Guam 之巴金生癡呆症複徵、HIV癡呆症、具有相關聯神經原 200301123
    纖維纏結病理學病症之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症 、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手 ， 癡呆症。 _ 19· 一種根據申請專利範圍第13或14項之化合物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療肌萎縮性側索 硬化、腎上腺基底變性、Down氏徵候誤、亨丁頓氏疾病 、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上辟 痒、Pick氏病、Niemann-Pick氏病、中風、頭部損傷，及其 @ 他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精 神分裂症、認知病症、毛髮掉落及避孕藥療法。 20. —種根據申請專利範圍第13或14項之化合物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療溫和認知力減 弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知 力衰退、認知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫^ 和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認' 知力減弱及雄激素發生之禿髮。 φ 21. —種醫藥組合物，其係用於預防及/或治療癡呆症相關 之疾病、阿耳滋海默氏疾病及與糖原合成酶激酶-3有關 聯之症狀，該組合物包含治療上有效量之根據申請專利 範圍第1或2項之式I化合物，與藥學上可接受之載劑或 声 稀釋劑。 . 22. 根據申請專利範圍第21項供使用之醫藥組合物，其中化 % 合物係如申請專利範圍第13或14項中之定義。 23. —種醫藥組合物，其係用於預防及/或治療癡呆症相關 -15· 200301123
    之疾病、阿耳滋海默氏疾病及與糖原合成酶激酶-3有關 聯之症狀，該組合物包含治療上有效量之根據申請專利 範圍第1或2項之式I化合物。 24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中化合物係如申請 專利範圍第13或14項中之定義。 25. —種製備根據申請專利範圍第13或14項之式I化合物之 方法，其包括： _ i)
    使式B (IV、VI、VII、XI)化合物，其中L4為脫離基或SCH3 ，與式C化合物反應，以獲得式I化合物，且R1、R2、R3 、111及11均如通式I中之定義， 或 ϋ)
    16- 200301123
    式la化合物，其中以為。6烷氧羰基，其水解以獲得式比 化合物，其中R2為羧基，且Rl、r3、m'n均如通式^中 之定義， 或 iii)
    式lb化合物，其中R2為羧基，其醯胺化作用以獲得式^ 化合物，其中 R4X1，且 χ1 為 c〇nr5r6，而 Rl、r3、r4 、R5、R6、m及n均如通式I中之定義β : 26. —種化合物，其係為 7_(2-嗎福啉斗基）乙氧基）-3Η-喹唑啉斗酮， 4氣基7-[(2-嗎福I»林-4-基）乙我基]υ奎吐淋， 7-[2-(2-甲乳基乙乳基）乙氧基]jh-tt奎吨淋, 4-氯基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基p奎唑啉， 4-(甲硫基）-7-[2-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）乙氧基 >奎唑啉， 7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）乙氧基]·本甲基硫基喹唑啉， 7-(2-溴基乙氧基）-4-(甲硫基）喹唑啉， 7-〇(4-丁醯基六氫吡畊小基）乙氧基]★(甲硫基 >奎唑啉， 7-[2-(4-乙醯基六氫吡啩+基>2·酮乙氧基甲硫基 >奎嗦啉, -17- 200301123
    1- 乙醯基-4-(4-氯基丁醯基）六氫吡畊， 7-[4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-酮基丁氧基]-4-(甲硫基）喹唑 淋， 2- 酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-羧酸二甲基醯胺， 2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸甲基醯胺， 7-〇(4-甲基六氫吡畊小基）丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮， 4-氯基-7-[3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙氧基 >奎唑啉， 4- 氯基-8-(2-嗎福淋-4-基乙乳基奎嗅11 林’ 6-溴基-5-(2-氯基乙醯基）1，3-二氫啕哚-2-酮， 6-溴基-2-酮基-2,3-二氫-1H-蚓哚-5-羧酸， 6-溴基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-羧酸甲基醯胺， 2-(4-乙基苯基）-N-甲氧基乙醯胺， 6-乙基小甲氧基-1，3-二氫吲哚-2-酮， 6-乙基-1，3-二氫啕哚-2-酮， ： N-甲氧基-2-(4-丙基苯基）乙醯胺， 1-甲氧基各丙基-1，3-二氫啕哚-2-酮， 6- 丙基-1,3-二氫4哚-2-酮， 5- 溴基-6-甲基-1,3-二氫蜊哚-2-酮，及 6- 溴基-5-硝基-1，3-二氫啕哚-2-酮， 為其自由態驗或鹽。 27. —種化合物，其係為 7- (3-二甲胺基丙氧基）-3H^奎唑啉-4-酮， 7- (2-二甲胺基乙氧基）-3H^奎唑啉-4-酮， 7-[2-(異丙基甲胺基）乙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮， 200301123
    7-(2-二異丙基胺基乙氧基）-3Η·喹唑啉斗酮， [3-(4-氯基喹唑啉-7-基氧基）丙基]二甲胺， [2-(4-氣基喹唑啉-7-基氧基）乙基]二甲胺， [2-(4-氯基喳唑啉-7-基氧基）乙基]異丙基甲胺及 0(4-氯-喹唑啉-7-基氧基）乙基]二異丙基胺， 為其自由態鹼或鹽。 28. —種根據申請專利範圍第26或27項之化合物於製備如申 請專利範圍第13或14項中所定義化合物上之用途。
    • 19- 200301123 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請撟示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
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