TW200301111A

TW200301111A - Treatment of disorder related to low cyclic gmp levels

Info

Publication number: TW200301111A
Application number: TW091137456A
Authority: TW
Inventors: Che-Ming Teng; Fang-Chen Lee; Fang-Yu Lee; Sheng-Chu Kuo
Original assignee: Yung Shin Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2001-12-26
Filing date: 2002-12-26
Publication date: 2003-07-01
Also published as: JP2003277376A; US7345079B2; US20030220385A1; CN1429548A

Description

200301111 五、發明說明（l) 【發明所屬之技術領域】本發明係有關於一種稠合吡唑基、β —接摘合吡唑基化合物在製備PDE抑制劑藥物中口的應用以& σ 【先前技術】 # 苷一磷酸(cGMP) ’ —種細胞内的第二信 =，通過烏甘酸環化酶由GTP轉化而成，再通二酯酶（PDEs)例如PDE5分解為GMP。它在各種。处士去最你田如丄種生理功月b中起重要：用。例如，它可鬆弛諸如心臟亡管平滑肌:，不足會引起各種疾Γ…列如'的冠？病中的南血壓和陽萎。由於cGMP是通過PDEs水解，因此由強pDE活性引的、與cGMP不足相關的疾病可通過給予pDE抑 cGMP含量而得以治療。 …乂％加【發明内容】本發明係有關於一種治療與低含量cGMp相關之、方法，其係經由給予PDE抑制劑以治療，該PDE抑，病的合的D比唑基化合物。剜為詞下式（I)包括可用於實施本發明方法的一系唑基化合物：調合D比

第5頁 1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 五、發明說明（2)

每個這類化合物包括吼唾基中心和兩個芳基基團。— 芳基Ari為苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它們:個η 碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基 (烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。第二個芳基為苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它們可在環碳原子上被齒素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。與 1 -N相連的X (通過亞烷基、亞鏈烯基、或亞炔基部分連接，未顯示）為氫、齒素、羧基、烷氧基羰基、硫代羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或芳基；芳基是指苯基、噻吩基、咲喃基^或吡咯基，它們可被_素、烷基、烷氧基、羧基、 (烷氧基）羰基、硫代烷基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、經烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、（烷基硫

第6頁 200301111 五、發明說明（3) 代）烧基、或烯化二氧基取代或不被取代。這類化合物的一部分，包括第一個芳基為苯基或呋喃基的化合物，此苯基或呋喃基可被烷基、烷氧基、羥烷基、（烧氧基）燒基、氨基烷基、硫代烷基、或（烷基硫代）烧基取代或不被取代；這類化合物的一部分還包括那些第一個芳基為呋喃基的化合物，該呋喃基在化合物的2，_ c上與吡唾基中心的3-C相連，並且可被烷基、烷氧基、羥烷基、（烧氧基）烧基、氨基烧基、硫代烧基、或（烧基硫代）烧基取代或不被取代（例如，在5 ’ - C上）；還包括那些第二芳基為苯基或噻吩基的化合物，此苯基或噻吩基可被鹵素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烧基、（烧基硫代）烧基、或稀化二氧基取代；以及包括那些第二苯基為苯基的化合物，該苯基在5-c和6- C 上都被亞甲基二氧基取代，或者在6- C上被鹵素、院基、烧氧基、經烧基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、琉代烷基、或（烷基硫代）烷基取代。式（I)也包括另一組稠合吡唑基化合物，這些化合物也可用於實施本發明的方法。第一個芳基為苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它們可在環碳原子上被鹵素、燒基、烷氧基、羧基、硫代烷基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烧基、 (烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代。第二個芳基為笨基、噻吩基、咲喃基、或吡咯基，它們可在環碳原子上'被

200301111 五、發明說明（4) 鹵素、烧基、烧氧基、叛基、（烧氧基）_厌基、（烧基硫代）幾基、氨基幾基、經烧基、（炫氧基）烧基、氨基、氨基烧基、硫代烧基、（烧基硫代）烧基、或烯化二氧基取代或不被取代。X與上述定義相同。還與上述相同的是，X與 1-N相連，或者直接連接、或者通過亞烷基、亞鏈烯基、或亞炔基連接部分連接。

這類化合物的子集包括，那些第一個芳基為苯基或咲喃基的化合物’此苯基或咲喃基可被烧基、（烧氧基）燒基、氨基烷基、或（烷基硫代）烷基取代；還包括那些第一個芳基為呋喃基的化合物，該呋喃基與吡唑基中心的3 — C 相連，並且在例如5，- C上基、或（烷基硫代）烷基取基或0塞吩基的化合物，此烷氧基、羧基、（烷氧基）幾基、經烧基、（烧氧基）基、（烷基硫代）烷基、或本文中的術語”烷基，，中），尾碼π -烧基"（例如，的Ch8。術語”亞烷基”、” 二價的烧基、鏈烯基和炔科技術語的含義與本發明理解的含義相同。代；以及包括那些第二芳基為苯苯基或噻吩基可被鹵素、烷基、 —基、（燒基硫代）獄基、氨基烧基氣基、氨基烧基、硫代燒烯化二氧基取代。首碼燒”（例如，在烧氧基在羥烷基中）是指直鏈的或支鏈 ^鏈烯基Π和，，亞炔基Π分別是指 =1除非另有指明，本文的所有貝或的普通技術人員通常所上述化合物的實例包括丨― 喃基）-6-氟吲唑、卜▼基—3 —( 土、，（5 _羥甲基-2’〜口夫〜輕曱基-2,-呋喃基

200301111 五、發明說明（5) 曱基吲唑、1-苄基-3-(5’ -羥曱基-2’ -呋喃基）-6-甲氧基吲唑、1-苄基-3-(5’ -羥曱基-2’ -呋喃基）-5, 6 -亞甲基二氧吲唑、和1-〒基-3-(5’ -甲氧基曱基-2’ -呋喃基）吲唑。 1- ▼基-3-(5’ -羥曱基-2’ -呋喃基）-5, 6 -亞曱基二氧吲唑的結構如下所示，其中芳環中的原子已計數：

簡言之，如果合適的話，上述稠合吼σ坐基化合物可包括它們的藥學上可接受的鹽和前驅藥物。在稠合吼σ坐基化合物的帶負電的離子基團（例如，碳酸鹽）與帶正電的抗衡離子（例如，鈉）之間可形成這種鹽。同樣，稠合吡唑基化合物中的帶正電的離子基團（例如，銨）也可與帶負電的抗衡離子（例如，氯化物）形成一種鹽。這類鹽的例子包括’ 1-卞基_3-(5’ -氨基甲基-2’-咲喃基）-5，6 -亞甲基二氧吲唑的鹽酸鹽和卜苄基-3-(5’ -羧基-2’ -呋喃基）-5, 6-亞曱基二氧吲唑的鈉鹽。前驅藥物的例子包括酯和其他藥學上可接受的衍生物，當給患者使用時，它們可提供上述

1057-5401-PF(Nl);Chiumeow.ptd 第9頁 CUUJUiill 五、發明說明（β) 的稠合吡唑基化合物。施本=Γ療與低含量cGMP相關的疾病時，使用前將用於實此，^明方法的稠合吡唑基化合物配製成藥學組合物。因基化人f冶療與低含量CGMP相關的疾病、含這種稠合吡唑 5範i i t藥學上可接受的載體的藥學組合物也在本發明户瘆i，明亦有關於上述稠合吡唑基化合物之一用於製備 / 口療與低含量CGMP相關的藥劑的用途。描述在Γ面說明書中對本發明的幾個實施方式進行了詳細點二下：說明書和申請專利範圍+，本發明的其他特 a的和優點將顯而易見。【實施方式】性引ί Γ係有關於稠合吡唑基化合物用於治療強pde活引J的與低含量CGMP相關的疾病的用途。 °亥稍合吼唾基化合物可按如下合成物例如苯曱醜其查π从饮3卜口成·將方基Μ基風^

的含芳與另一在芳基上至少含-個氫原， (例& t &二勿例如二氟甲基苯偶合偶連形成芳基芳基g 策h二：基苯基苯基酮），其中的兩個芳基（例如，德二t 2 分別與式（1)或（I I)中的Aq和Ar2相對應。然〜a I 土方基_與肼（例如，苄基肼）反應形成腙，隨4 21化為稠合吡唑基化合物。由此得到的稠合吡唑基、合物有一個與3 —C直接相連的芳基和另一個在吡唑基中心的4 C和5 - C上稠合的芳基。通過進一步改質可得到稠合口

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施的化合物，例基）- 6-氟D引唾、 ( 氟=、1 -节基-^經甲基」;，’―咲喃基):二6甲邊二乳」=、和1_卞基冬（5，-甲氧基甲基H夫喃甲基隹。這些例證化合物的合成的 3)吲和5。這些化合物的杵、只她例2、3、 ;取代的苯甲酰基氣化"通過使用下列反應物如單戍醜氯化物）、Η多取化不同於上圖所示的4〜甲氧笨甲戍基2-糠酸鹽）、和單戈2_槺酸鹽（不同於上圖所示的甲基腙）來獲得。夕取代的▼基腙（替代上圖所示的^ 丄1〜T基-3-(5,-羥甲基-2,〜咲喃 T基〜3 —(5,—羥甲基一2,—呋 r, v陶甲某〜羥甲某-2’ -咕嚙某P ^ tr生多根據上面所示的人除了用二苯甲_ (任;^圖可製備3一苯基—问丨唾化合物，國。作為起始步驟，將早，夕取代的）代替2〜呋喃基笨苯酸。然後將苯酰苯酸血笨^酮與c r 〇3奄生氧化得到苯酰後通過一系列反應將絲乙s子反應形成苯酰笨酸乙醋，铁示广如需要，可通過\轉_^為3—苯基-口[坐（類似與上圖;; 衍生物。步改質將3 -苯基-阿丨唾轉化為其也可根據上圖所示、、的稠合D比嗤基化合物， σ成方法製備含噻吩並D比唾部分苯酮。可以對由此得到除I用2 —噻吩基芳酮代替2 -呋喃基多取代基進行改質:得^嘆吩並吡唑基化合物的任意單或在對需要治療與:外的噻吩並吡唑基化合物。疾病，如冠心病和高血^里CGMP相關疾病（例如，心血管前、將有效量的稠:叫^ ’或者陽痿）的患者進行給藥之 t基化合物或其鹽配製成藥學組合

第12頁 200301111 五、發明說明（9) 物。"有效量’’是指需要對所治療的患者產生治療效果的化合物的量。Freireich等，《癌症化療康復》（Cancer

ChelnotherReP·)， 1966， 50: 219 描述了用於人和動物的劑量的相互關係（依據mg/m2體表面積）。體表面積可由患者的身咼和體重大致確定。參見，例如”科學記數表"，《Geigy 藥劑》（Geigy Pharmaceuticals )， Anlley Ν· Y，1 970，537。正如本領域技術人員所認識的，也可根據給藥途徑、賦形劑用量、和與其他治療方法聯合用藥的可能性來改變有效劑量，其中的聯合用藥包括使用提高 cGM_P水平的其他藥劑。藥學上可接受的載體的例子包括膠，石夕、硬脂酸鎮、纖維素、十二烧基硫酸納、和 MC 黃# 1 〇〇下、ί ί I組合物可通過非腸道途徑給藥，例如局部、皮括活性化人物：Ξ i和靜脈内給藥。非腸道劑型的例子包其他眾所周知的藥學上可接 ^ 組合物中也可包括加溶；接；水溶液。在本藥學練技術人員公知的溶劑。衣糊精，或其他本領域熟可採用眾所周知的方法將卩比嗤基化合物配製成筚2本發明方法的稠合 :、經^或經皮）。例如、:==。例如’口囊、炼封凝膠、或片劑的口服 2樂學組合物製成膠眾所周知的藥學上可接受的;:：里。膠囊可包含任何物。可根據常規方法配製、即":膠或纖維素衍生即將活性化合物、固體載第13頁 1057-5401-PF(N1);Chiu_w.md 200301111 、發明說明（10) 體、和潤滑劑的混合物進行壓片。固體載體包括例如澱粉和糖漿土。該化合物也可按硬殼片劑或膠囊的形式給藥，它們包含例如乳糖、或山梨糖醇作為粘合劑、常規的充填劑、和製片劑。、可用適合的體外試驗來初步評價稠合吡唑基化合物對 PDE (它水解cGMP )的抑制作用。例如，沖洗血小板、將其懸浮在緩衝劑中、再通過超音波裂解，從而得到含PDE 的溶液。將欲試驗的化合物和CGMP(PDE的受質）加入溶液中。隨後加入_仰加挪力細处蛇毒以去除5，、- GMP(由CGMP ^過PDE的作用轉化而成）中的磷酸鹽、得到不帶電的鳥苷。用離子父換樹脂去除剩餘的cGMp。然後將無“評溶液離心丄取等份上清液在液體閃爍計數器中定量測定不帶電的鳥甘。根據不帶電鳥苷的數量評價pDE的活性。通過下列本領域眾所周知的方法可進行體内篩選。，須更多的詳盡描㉛，我們相信本領域技術人員本文的說明可充分利用本發明。本康邱引作夂去mu* ；本文列舉的所有出版物全口丨Μ作荼考。因此，不應將下列舉例說明、也不是以任何方上卜施例僅僅解釋為這些實施例描述了用於本發明方方曰的其他4刀合物的合成和生物學試：月方法中的各種稠合吼唾基化實施例1 : 1-Τ基-3-(5，-羥甲基一2, 一咲 (化合物1)的合成夭南基）-6-甲氧吲唑將0· 42g無水氯化鐵和35 8 ^ 4 T乳笨甲酰氯化物溶

20030111 五、發明說明（11) 解在4 0mL CC14中。在該溶液中逐滴加入25· 22g 2—糠酸曱酉曰，共1 0分鐘。然後將溶液加熱回流36小時，冷卻後，血 120niL水混合。攪拌由此得到的混合物i小時、然後將苴靜置直至分離成兩層和沉澱物。用氯仿提取水層（頂部）和^ 澱物。將氣仿提取物經無水硫酸鎂乾燥、然後過濾。在減壓下除去濾液中的溶劑得到殘餘物，從異丙醇中將該殘物再結晶得到18· 5g 4-曱氧基苯基一5，一甲氧基羰基一2、呋喃基酮，產率4 4 %。將剛剛f備的6· 25g酮溶解在6〇mL曱醇中。在該溶液中加入9.0gT肼和〇.5mL醋酸。將如此得到的溶液進行加，回流直至反應完成。冷卻後，除去溶劑得到殘餘物。將該殘餘物溶解在氯仿中，隨後用稀釋的HC1溶液和水沖洗、經無水硫酸鎭乾燥、然後過濾。除去濾液中的溶劑得至’· 5 —曱氧基羰基-2, -呋喃基4-甲氧基苯基酮苄腙。，所有5 —甲氧基羰基一2’_呋喃基4—曱氧基苯基酮苄在10〇mL二氯甲烷中。將如此得到的溶液逐滴加入 3。U8· 2g Pb(〇Ac)4的二氯曱烷溶液中。將該溶液在3〇 1 C '反應3〇分鐘、然後與122mL BF3.Et20(含47% BF3)混 1將該此口物加熱回流3〇分鐘、然後注入⑽社冰水以 ^反應將由此得到的混合物分成兩相，即有機相和含刀離有機層（較低的相）、隨後用水和1 〇%破酸納溶 ^沖洗、通過水洗中和、經無水硫酸鎂乾燥、並在直空下 “勿放置過夜，其間沉澱出固體。收集沉澱物、並從乙醇

1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 第15頁 200301111 五、發明說明（12) 中再結晶得到4. 3 5 m g 1 - T基-3 - ( 5 ’ -甲氧基魏基-2 ’ -咲喃基）6-曱氧吲唑，產率50%。（來自4 -甲氧苯基-5’-甲氧基幾基-2 ’ -咲喃酮）。熔點：1 0 8 - 1 0 9 °C . MS(°/〇), m/z: 362 ( M+ ). IR(KBr) rmax： lTlOcm^CC-O). lH-NMR(DMS〇-d6, 2 0 0 MHz) δ : 3. 85 ( 3H, s, -0CH3), 3· 88(3H，s，-C00CH3)，5. 71(2H，s，=NCH2-)，6· 95(1H，d， J = 8.5Hz，H-5); 7.16(lH，d，J = 3.5Hz，H-3，）； 7.24-7.3 6 ( 6H，m，H-7，苯基）；7.40(1H，d，J = 3.5Hz， H-4,），7. 98(1H，d，J = 8· 5Hz，H-4) 首先通過在2〇11^無水1[1^中攪拌88.811^無水氯化鈣和 6 0 m g氫化納4小時製備氫硼化妈溶液。於3 0 ± 2 °C下在氫石朋化約溶液中逐滴加入30mL含93.0mg 1-〒基- 3- (5’ -曱氧羰基-2’ -呋喃基）-6-甲氧吲唑的THF溶液。將由此得到的溶液加熱回流6小時、冷卻、用碎冰使之驟冷、置於減壓下以去除THF、再過濾得到固體產物。通過柱色譜法（二氧化矽凝膠-苯）純化該固體產物得到77. 2mg化合物1、產率 8 8 · 0 %。熔點：1 0 9 - 1 1 0 °C . MS(°/〇), m/z:334 (M+ ). IR(KBr) rmax：340 0cni-1(-〇H). ^-NMRCDMSO-^, 2 0 0MHz) 5 : 1. 90(1H,br, -OH)； 3.80C3H, s,6-0CH3), 4. 7 4 ( 2 H, d, J, =4. 9 Hz, -CH2 0-)；

1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 第16頁 200301111 五、發明說明（13) 5. 59(2H，s，=NCH2-) ; 6.47(lH，d，J = 3.2Hz，H-4，）； 6.59(lH，d，J=2.0Hz，H-7); 6.84(lH，d，J:3.2Hz，H-3’）； 6.88(lH，dd，J = 8.5，1.5Hz，H-5); 7.17-7.31(5H，m，苯基 -H); 7.9K1H, d, J = 8.5Hz, H-4) 實施例2 : 1- T基-3-(5,-羥甲基-2’ -呋喃基）-6-氟吲唑 (化合物2 )的合成按照實施例1所述的方法合成化合物2，除了用4 -氟苯甲酰氣化物代替4-甲氧苯曱酰氣化物。總產率為22%。熔點：1 1 0 - 11 2 °C . MS(%), m/z:322 (M+ ). IR(KBr) rmax：3450cm-1(-〇H). lH-NMR(DMSO~d6, 2 0 0 MHz) 5 : 4. 4 9 ( 2 H, br, -CH2 0-)； 5· 45(1H，br，-OH), 5· 88(1H，s，= NCH2-)，6. 48(1H，d， J=3.2Hz， H-4，）；6·98(1Η， d， J=3.2Hz， H-3，）； 7. 10-7. 18(1H, m, H-7); 7. 24-7. 36 ( 5H, m,苯基-H); 7.70(1H， dd， J=10.0， 2·0Ηζ， C5-H);和8.15(1H， dd， J二8· 5，5. 1Hz，H-4)。實施例3 : 1- ▼基-3-(5’ -羥甲基-2’ -呋喃基）-6-甲基吲唑 (化合物3 )的合成按照實施例1所述的方法合成化合物3，除了用4 -氟苯曱酰氣化物代替4-曱氧苯曱酰氣化物。總產率為1 3%。熔點：11 2 -11 4 °C . MS(°/〇), m/z : 318 ( M+ ). IR(KBr) rmax：340 0cm-1(-〇H).

1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 第17頁 200301111 五、發明說明（14) NMR(DMS〇-d6，200MHz) 5:2·44(3Η，s，-CH3)， 4.50C2H, d. J = 5.2 Hz, -CH20-), 5.3 0 ( 1 H, br -OH), 5.64(2H，s，：NCH2-)，6·45(1Η，d，J = 3.3 Hz，H-4，，）， 6·07(1Η，d，J = 3.3Hz，H-3，），7·08(1Η，dd，J = 8.3， 1.0Hz，H-5)，7.19-7.36(5H，m，苯基-H)，7.57(1H，d， J=1.0Hz， H-7)，和7·98(1Η， dd， J=8.3， 1.0Hz， H-4)· 實施例4 : 1-苄基-3-(5’ -羥曱基-2’ -呋喃基）-5, 6 -亞甲基二氧吲唑（化合物4 )的合成按照實施例1所述的方法合成化合物4，除了用3，4 -亞甲基二氧苯曱酰氣化物代替4-甲氧苯曱酰氯化物。總產率為 29%。熔點：1 2 2 - 1 2 3 °C . MS(°/〇), m/z :348 ( M+ ). IR(KBr) rmax ： 3387cm-1 (-0H). ^-NMRCCDC^) 5:2.05(1H, br -OH), 4.7K2H, s, -CH2〇-)，5.53(2H，s, =NCH2-)，5.99(2H, s，-0CH20-)， 6.43(1H，d，J:3.3Hz，H-4，），6.61(1H，s，H-7)， 6.76(lH，d，J = 3.3Hz，H-3，），*7.20-7.31(6H，m，H-4，苯基）. 實施例5 : 1-〒基-3-( 5’ -甲氧甲基-2’ -呋喃基）吲唑（化合物5 )的合成於10 ± 2 °C下、在5mL含0. 2g 1- T基-3 -（5’ -羥曱基 -2’ -呋喃基）吲唑的二氯曱烷溶液中加入1. 5mL 1. 0M BC13/CH2C12溶液。在此溫度下令由此得到的溶液反應4小

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時。然後將5mL甲醇加入該溶液前再攪拌該溶液1小時得到含二& °在用冰水使之驟冷之溶劑，通過柱色譜 >去（二氧化二；”。在減壓下除去餘物得到0. 15g 1-〒基-3 —(5, /其二i純化剩餘的殘唑、產率70%。甲虱基曱基~2’ -呋喃基）吲 MS(%)，m/z:318 (M+). IR(KBr) rmax： 1616cm'1 (C-O).

^-NMRCCDC^, 200MHz) 5：3.45(3H s -CH OCiM 4.56(3H，s，-CMCH3)，5·29(2Η，s， d, J = 3.3Hz, H-4-), 6.9K1H, d, J = 3. 3Hz, H-3') 7.18-7.36(8H，m，H-5,6,7,苯基），和8 12(1H，dd’ J:8· 1，1· 1Hz，H-4)· ’ 實施例6 : PDE 5的抑制 meng 專，Bedem BioPhys. Acta. 1 9 8 9，9 9 0，3 1 5 -3 2 〇所述的方法製備洗滌的人類血小板、將其懸浮在5 〇mM PH 7 4 Tris-HCl緩衝液（含5mM MgC12)中、然後在4。〇通過超音波處理進行裂解。於4 °c在3 9，0 0 0 X g使溶解產物離心2 〇分 4里得到含PDE 5的上清液。取等份上清液製備τΓ丨s-jjc 1緩衝液中的PDE 5溶液，其中每一溶液含丨〇欲試驗的稠合吡唑基化合物（即，化合物1、化合物2、化合物3、化合物 4、或化合物5)。在將1 〇 # M cGMP加入每一PDE 5溶液之前，首先將每一PDE 5溶液在37 °C培養5分鐘。將含CGMP溶液在37°C培養30分鐘（在此期間cGMP被PDE 5轉化為

1057-5401-PF(Nl);Chiumeow.ptd 第19頁 200301111 五、發明說明（16) 5’ -GMP )，加熱1分鐘至1 〇〇 °c，然後冷卻至室溫。然後在容、氣今加人 ophiopagus hannah 蛇毒（0 · 1 mL，1 mg/mL )。在 2 5 °C培養由此得到的溶液30分鐘以使5, —GMP轉化為不帶電的鳥苷。在該溶液中加入離子交換樹脂結晶漿液（丨.〇mL ; Dowex-Ι，從Sigma Chemical Co·，St. L〇uis，M〇購得）以結合並去除任何剩餘的cGMP。然後離心由此得到的無 cGMP溶液，取〇· 5mL上清液在液體閃爍計數器中的鳥脊進行定量測定。

結：顯示所有的化合物卜5是潛在的pDE 如，觀察到化合物1在抑制PDE 5中罝右立冰 5^M) 〇 ^有思外的低IC5，（3. 【其他實施方式】我們已經對本發明的許多實施而，應當知道在不脫離本發明的_ / ^ 描述。然進行各種修飾。因A，其他^:和範，的情況下可以圍之内。式也在下列申請專利範

20030111 圖式簡單說明

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Claims

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1 · 一種用以治療與低含量cGMP相關的疾病的藥學組合物，包括一有效量的含有吡唑基中心、與吡唑基中心的 3-C鍵合的第一芳基、以及在吡唑基中心的4_c和5_c上稠合的第二芳基的化合物；其中吡唑基中心係在丨_N上任意通過亞烧基、亞鏈稀基、或亞快基連接部分被鹵素、魏基、烧氧基Ik基、硫代羰基、氨基羰基、羥烧基、烧氧基烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或芳基取代或不被取代’该^基是指苯基、噻吩基、咲喃基、或！]比略基，該芳基可被ii素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、硫代烧基、（烧基硫代）幾基、氨基幾基、經烧基、（烧氧基）烷基、氨基、氨基烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第一個芳基基團為苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，第一個芳基基團可被鹵素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第二個芳基為苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，第二個芳基可被鹵素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。 2.如申請專利範圍第1項所述的藥學組合物，其中第一個芳基基團為苯基、或呋喃基，第一個芳基基團可被烷基、烧氧基、經烧基、（烧氧基）炫基、氨基烧基、硫代烧

1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 第22頁 20030111 六、申請專利範圍基、或（烷基硫代）烷基取代或不被取代。 3.如申請專利範圍第2項所述的藥學組合物，其中第一個芳基基團為呋喃基，其在2, -c上與吡唑基中心的3-C 相連、且可被烷基、烷氧基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基炫*基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取代或不被取代。 4 ·如申請專利範圍第3項所述之藥學組合物，其中呋喃基在5’—(^上被烷基、烷氧基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基燒基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取代。 5 ·如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中第二個芳基為苯基、或噻吩基，其可被_素、烷基、烷氧基、緩基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、輕烧基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烧基硫代）烷基、或烯化二氧基取代。 6 ·如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物，其中第一個芳基基團為苯基、或呋喃基，其可被烷基、烷氧基、經烧基、（烷氧基）烷基、氨基烷基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取代或不被取代。 7 ·如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物，其中第一個芳基為苯基，其可被自素、炫基、燒氧基、羧基、 (烧氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、 (烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烧基、或烯化二氧基取代。 8 ·如申請專利範圍第7項所述之藥學組合物，其中苯基在5-C和6-C上同時被亞甲基>氧基取代、或在6-C上被

1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 第23貢 200301111 六、申請專利範圍烷基、烷氧基、羥烷基、（烧氧基）烷基、氨基烷基、硫代烧基、或（烷基硫代）烷基取代。 9·如申請專利範圍第7項所述之藥學組合物’其中第一個芳基基團為苯基或咲喃基，其可被烷基、烷氧基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基烧基、硫代烷基、或（烷基硫代）烧基取代或不被取代。 10.如申請專利範圍第8項所述之藥學組合物’其中第一個芳基基團為苯基或咲喃基，其可被烧基、烧氧基、經烷基、（烷氧基）烷基、氨基烧基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取代或不被取代。 11 ·如申請專利範圍第1 〇項所述之藥學組合物’其中第一個芳基基團為呋喃基，其在2’ -C上與吡唑基的3-C相連、且可被烷基、烷氧基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基烷基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取代或不被取代。 1 2 ·如申請專利範圍第丨丨項所述之藥學組合物，其中口夫喃基在5’-C上被烧基、烧氧基、羥烧基、（烧氧基）烧基、氨基烷基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取代。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項所述之藥學組合物，其中口夫喃基在5 ’ - C上被羥甲基取代。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項所述之藥學組合物，其中本基在5~~C和6-C上同時被亞曱基二乳基取代。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項所述之藥學組合物，其中本基在6-C上被鹵素、烧基、烧氧纂、舞·烧基、（烧氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或（烷基硫代）烷基取

1057-5401-PF(N1);Chiumeow.ptd 第24頁 200301111 六、申請專利範圍代。 1 6.如申請專利範圍第1 5項所述之藥學組合物，其中苯基被氟取代。 1 7.如申請專利範圍第1 5項所述之藥學組合物，其中苯基被甲基取代。 1 8.如申請專利範圍第1 5項所述之藥學組合物，其中苯基被甲氧基取代。 1 9.如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該化合物為以下結構：

ch2oh ch2oh a a ch3〇XX?n "r<〇XKN . 〇 2 0. —種用以治療與低含量cGMP相關的疾病的藥學組合物，包括一有效量的含有D比唑基中心、與D比嗤基中心的 3-C鍵合的第一芳基、以及在吡唑基中心的4-C和5-C上稠合的第二芳基的化合物；其中吡唑基中心可在1 -N上任意

1057-5401-PF(Nl);Chiumeow.ptd 第25頁 20030111 六、申請專利範圍 ——-- ，過亞，基、亞鏈烯基、或亞块基連接部分被-素、魏基、燒氧基幾基、硫代藉美、齑其全山A _ " 爪叭叛丞氰基叛基、羥烷基、烷氧基 T基、虱基、氨基烷基、硫代烷基、或芳基取代或不被取代，该芳基是指苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，其可被鹵素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、硫代烷基、j烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、、氨基、氨基烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第一個芳基基團為苯基、噻吩基、呋喃基或吼嘻基，其可被_素、烧基、院氧基、魏基、硫代烧基、（烧氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、（烷氧基）烧基、氨基、氨基烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代；第二個芳基為苯基、噻吩基、呋喃基、或吡洛基’其可被_素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烧基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或稀化一氧基取代或不被取代。 2 1 ·如申請專利範圍第2 〇項所述之藥學組合物，其中第一個芳基基團為苯基、或呋喃基，其可被烷基、（烷氧基）烷基、氨基烷基、或（烷基硫代）烷基取代。 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項所述之藥學組合物，其中第二個芳基為苯基、或噻吩基，其可被i素、烧基、燒氧基、叛基、（烧氧基）幾基、（炫基硫代）戴基、氨基幾基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烧基硫代）烧基、或烯化二氧基取代或不被取代。

1057-5401-PF(Nl);Chiumeow.ptd 第26頁 20030111 六、申請專利範圍 2 3.如申請專利範圍第2 1項所述之藥學組合物，其中第一個芳基基團為呋喃基，其與吡唑基中心的3-C相連、且被烧基、（烷氧基）烷基、氨基烷基、或（烷基硫代）烷基取代。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項所述之藥學組合物，其中呋喃基在5’ -C上被烷基、（烷氧基）烷基、氨基烷基、或 (烧基硫代）烧基取代。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項所述之藥學組合物，其中第二個芳基為苯基或噻吩基，其可被il素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。 2 6 ·如申請專利範圍第2 4項所述之藥學組合物，其中呋喃基被（烷氧基）烷基、或（烷基硫代）烷基取代。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項所述之藥學組合物’其中第二個芳基為苯基或噻吩基，其玎被_素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）魏基、氨基魏基、羥烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烧基、硫代烧基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。 2 8 ·如申請專利範圍第2 6項所述之藥學組合物，其中咲喃基被（烷氧基）曱基取代。 ♦ 29·如申請專利範圍第28項所述之藥學組合物，其中第二個芳基為苯基或噻吩基，其被齒素、烷基、，氧基、、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羥

1057-5401，PF(N1);Chiumeow.ptd 第27貢 200301111 六、申請專利範圍 ----- 烷基、、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）燒基、或稀化二氧基取代成不被取代。 3 0 ·如申請專利範圍第2 9項所述之藥學組合物，复第一务基為苯基。 3 1.如申請專利範圍第3 0項所述之藥學組合物，其中呋喃基被甲氧基曱基取代。 ” 3 2 ·如申請專利範圍第3 1項所述之藥學組合物，其中該化合物具有以下結構： /、

。 3 3 ·如申請專利範圍第2 0項所述之藥學組合物，其中第二個芳基為苯基或噻吩基，其玎被_素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨^幾基、經烧基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代^ 基、（烧基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項所述之藥學組合物，其中第二個芳基為苯基，其可被齒素、烷基、烷氧基、羧基、 (烧氧基）幾基、（烧基硫代）幾基、氣基戴基、沒烧基、 (烧氧基）烧基、氨基、氨基烧基、硫代烧基、（烧基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。

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