TW200301103A - Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production - Google Patents

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200301103 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於式I之E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-[1奎唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯 胺的鹽類形式：

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I 式I之自由鹽基形式描述於申請中的美國序號 0 9/883，752，申請日期2001年6月18日，該揭示全文在此 倂入參考文獻。前述的申請案已讓渡給本申請案。式I的 自由鹽基可用於治療過度增殖型疾病（例如癌症）。 本發明係提供式I之E-2·甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6· 甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-嘻唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯 胺的琥珀酸鹽及丙二酸鹽類形式。 本發明亦提供式I之Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯 胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽形式。 本發明進一步的係關於式I之Ε-2-甲氧基-Ν-(3-(4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-喧唑啉-6-基卜烯丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -5- 200301103

經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2) 基）-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽形式之製備方 法。本發明亦關於內含式I化合物之倍半琥珀酸鹽及二-丙 二酸鹽的藥學組成物。本發明鹽類可用於治療哺乳類動物 (尤其是人類）過度增殖型疾病（例如癌症）。本發明亦關於投 用式I之鹽類於治療過度增殖疾病的方法。 本發明槪要 本發明係關於式I之E-2-甲氧基-N-(3-{4_[3-甲基-4-(6- 甲基-卩比卩疋-3·基氧基）-本胺基]-喧卩坐琳-6-基}-燒丙'基）_乙釀 胺的琥珀酸鹽及丙二酸鹽類： 〇

* 式I 在較佳的具體實施例之一中，本發明係關於式I之E -2 -甲氧基-N_(3-{4-[3 -曱基-4-(6 -甲基-啦[1定-3-基氧基）-苯胺 基]奎唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二_ 丙二酸鹽形式。 本發明亦關於製備E-2-甲氧基-Ν-(3-{4·[3•甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）苯胺基^喹唑啉-6-基}-烯丙基）_乙醯胺 之倍半琥珀酸鹽及二-丙二酸鹽類的方法，其包含在適當的 有機溶劑存在下合倂自由鹽基與上述的一種鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6 - 200301103 Α7 Β7 •五、發明説明（3) E-2-甲氧基-Ν-(3_{4-[3·甲基-4(6-甲基-吡啶-3-基氧基）- 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺之倍半琥珀酸鹽及 二-丙二酸鹽類已經由元素分析確認。 硏究結果意外發現匕2-甲氧基4-(3-{4-[3-甲基-4(6-甲 基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基烯丙基）-乙醯胺 之倍半琥珀酸鹽及二-丙二酸鹽類具有高結晶性，即實質上 不含非結晶形的材料。該鹽類之優點是投服的結果更具再 現性。Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基）苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺之倍半琥珀酸鹽 及二-丙二酸鹽類有相當的吸濕穩定性，可緩和在製作膠囊 或藥片期間有效成份重量改變的相關問題。 ._線 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 本發明亦關於治療哺乳類動物的細胞異常生長之方 法，包含對該哺乳類動物投用一個有效治療細胞異常生長 之劑量的Ε-2 -甲氧基- Ν- (3·{4-[3·甲基- 4- (6 -甲基·啦Β定-3-基 氧基）-苯胺基]_唑啉-6-基卜烯丙基）_乙醯胺琥珀酸鹽或丙 二酸鹽。在較佳的具體實施例之一中，本發明係關於治療 哺乳類動物細胞異常生長之方法，包含對該哺乳類動物投 用一個有效治療細胞異常生長之劑量的Ε-2-甲氧基 {4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-卩比Β定-3 -基氧基）-苯胺基]D奎D坐啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。 具體實施例之一中所治療的細胞異常生長是癌症。 具體實施例之一中’癌症係選自：肺癌、非小細胞肺 臟（NS CL)癌症、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌 症、皮膚的或眼內的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸 本纸張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（2K)X 297公釐） -7- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_五、發明説明（4) 癌、直腸區域的癌症 '胃癌、胃部癌症、結腸癌、乳癌、 子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰 .戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌 '內分泌系統癌症、甲 狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、柔軟組織肉瘤、尿道 癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性的或急性的白血病、淋巴球 的淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎臟細胞的癌症、 腎盂癌、中樞神經系統（CNS)腫瘤、結直腸癌（CRC)、原發 性CNS淋巴癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下垂體 腺瘤、或一種或多種前述癌症的組合。 本發明的較佳具體實施例中癌症係選自：乳癌、結腸 癌、卵巢癌、非小細胞肺臟（NSCL)癌症、結直腸癌（CRC)、 前列腺癌、膀胱癌、腎臟的癌症、胃部癌症、子宮內膜癌 •症、頭部以及頸部癌症、及食道癌。 本發明更佳的具體實施例中癌症係選自：腎臟的細胞 癌、胃部癌症、結腸癌、乳癌、及卵巢癌。 更佳的具體實施例中癌症係選自：結腸癌、乳癌或卵 巢癌。 本發明另一具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞異 常生長之方法，其包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞 異常生長之劑量的E-2-甲氧基-Ν-(3-{4·[3_甲基-4-(6-甲基-口比Π定-3 -基氧基）苯胺基]-喹II坐啉-6 -基}-嫌丙基）-乙醯胺之號 珀酸鹽或丙二酸鹽與抗腫瘤藥劑，抗腫瘤藥劑係選自：有 絲分裂抑制劑、院基化試劑、抗代謝物、插入抗生素、生 長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ 297公釐） ~ -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 200301103 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5) 構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、抗-荷爾 蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明另一具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞異 常生長之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異 常生長之劑量的E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-口比 啶-3-基氧基）苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺之倍半 琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽與抗腫瘤藥劑，抗腫瘤藥劑係選 自：有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生 素、生長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、 拓樸異構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、 抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明另一具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞異 常生長之方法，包含對該哺乳類動物投用一個有效治療細 胞異常生長之劑量的E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲 基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺琥 珀酸鹽或丙二酸鹽與細胞毒性劑。 本發明的較佳具體實施例中細胞毒性劑是Taxol®(紫杉 醇）。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 之劑量的式I之琥珀酸鹽或丙二酸鹽與化合物，該化合物 係選自：環磷醯胺' 5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他濱、長 春花鹼、長春新鹼、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、他莫 昔芬、甲基脫氫皮（甾）醇、順氯氨鉑、卡鉑、CPT-11、吉 —--------裝；-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •9- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6) 西他濱、紫杉醇、及多西紫杉醇。 較佳的具體實施例中，本發明係關於治療哺乳類動物 細胞異常生長之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療 細胞異常生長之劑量的式I之號拍酸鹽或丙二酸鹽與化合 物’該化合物係選自：他莫昔芬、順氯氨鉑、卡鉑、紫杉 醇及多西紫杉醇。 本發明的較佳具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞 異常生長之方法，包含對該哺乳類動物投用一個有效治療 細胞異常生長之劑量的E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -曱基-4-(6- 甲基-啦卩定-3-基氧基）-苯胺基]哇D坐啉-6-基卜烯丙基）-乙驢胺 之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽與細胞毒性劑。 本發明的較佳具體實施例中細胞毒性劑是 Taxol®(紫杉 醇）。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 之劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽與化合物，該 化合物係選自：環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他 濱、長春花驗、長春新_、柔紅霉素、阿霉素、表柔比 星、他莫昔芬 '甲基脫氫皮（甾）醇、順氯氨鉑、卡軸、 CPT-11、吉西他濱、紫杉醇、及多西紫杉醇。 較佳的具體實施例中，本發明係關於治療晡乳類動物 細胞異常生長之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療 細胞異常生長之劑量的式〗之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽 與化合物，該化合物係選自··他莫昔芬、順氯氨鉑、卡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -10- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7) 鉑、紫杉醇及多西紫杉醇。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之藥學組成物，包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 琥珀酸鹽或丙二酸鹽、及醫藥學上可接受的載體。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之藥學組成物，包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、及醫藥學上可接受的載 體。 本發明亦關於治療哺乳類動物（包括人類）細胞異常生長 之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 的劑量之式I倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物或 前藥物。本方法具體實施例之一中，細胞異常生長是指癌 症’包括（但非限於）：肺癌、非小細胞肺臟（NSCL)癌症、 骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚的或眼內 / 的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、直腸區域的癌 症、胃癌、胃部癌症、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管 癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金 病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲 狀腺癌、腎上腺癌、柔軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前 列腺癌、慢性的或急性的白血病、淋巴球的淋巴癌、膀胱 癌、腎臟或輸尿管癌、腎臟細胞的癌症、腎盂癌、中樞神 經系統（CNS)腫瘤、結直腸癌（CRC)、原發性CNS淋巴癌、 脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一種或 多種前述癌症的組合。該方法之另一具體實施例中，該細 --I I I I I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 2003*01103 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（8) 胞異常生長是指良性的增殖型疾病，包括（但非限於）：牛皮 '廯 '良性的前列腺的肥大或血管再狹窄。 本發明亦關於治療哺乳類動物（包括人類）細胞異常生長 之方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 之劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物 或前藥物與抗腫瘤藥劑，抗腫瘤藥劑係選自：有絲分裂抑 制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、生長因子抑 制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制 劑、生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明亦關於治療哺乳類動物（包括人類）細胞異常生長 之藥學組成物，包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異 常生長的劑量之式I倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶 合物或前藥物，以及醫藥學上可接受的載體。該組成物之 具體實施例一中，細胞異常生長是指癌症，包括（但非限 .於）··肺癌、非小細胞肺臟（NSCL)癌症、骨癌、胰腺癌、皮 膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚的或眼內的黑色素瘤、子宮 癌、卵巢癌、直腸癌、直腸區域的癌症、胃癌、胃部癌 症、結腸癌 '乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子 宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、 內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、柔 軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性的或急性 的白血病、淋巴球的淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、 腎臟細胞的癌症、腎盂癌、中樞神經系統（CNS)腫瘤、結直 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) " ' -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) 腸癌（CRC)、原發性CNS淋巴癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經 膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一種或多種前述癌症的組合。 '該藥學組成物之另一具體實施例中，該細胞異常生長是指 良性的增殖型疾病，包括（但非限於）：牛皮癖、良性的前列 腺的肥大或血管再狹窄。 本發明亦關於治療哺乳類動物（包括人類）細胞異常生長 之藥學組成物，包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 之琥珀酸鹽或丙二酸鹽、或其溶合物或前藥物及醫藥學上 可接受的載體與抗腫瘤藥劑，抗腫瘤藥劑係選自：有絲分 裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、生長因 子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶 _抑制劑、生物反應修改劑、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明亦關於治療哺乳類動物（包括人類）細胞異常生長 之藥學組成物，包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物或前藥物及醫 藥學上可接受的載體與抗腫瘤藥劑，抗腫瘤藥劑係選自： 有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、 生長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸 異構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷 爾蒙。 本發明亦關於治療哺乳類動物erbB2過度表現之癌症 •的方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療erbB2過度表 現之癌症劑量的式I之琥珀酸鹽或丙二酸鹽。 本發明的較佳具體實施例亦關於治療哺乳類動物erbB2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐^ "" -13- i·—^— ^ϋϋ ϋϋ^ n^— —l·— · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（ .過度表現之癌症的方法，包含對該哺乳類動物投用有效治 療erbB2過度表現之癌症劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。 本發明亦關於治療哺乳類動物erbB2過度表現之疾病 的方法，包含對該哺乳類動物投用有效治療erbB2過度表 現疾病之劑量的式I之琥珀酸鹽或丙二酸鹽。 本發明的較佳具體實施例亦關於治療哺乳類動物erbB2 過度表現之疾病的方法，包含對該哺乳類動物投用有效治 療erbB2過度表現疾病之劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。 ’ 本發明亦關於誘導細胞死亡之方法，包含使erbB2過 度表現之細胞暴露於有效量之式I的琥珀酸鹽或丙二酸 鹽。細胞的具體實施例之一爲哺乳類動物（較佳者爲人類）的 癌細胞。 本發明的較佳具體實施例係關於誘導細胞死亡之方 法，包含使erbB2過度表現之細胞暴露於有效量之式I的倍 半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。細胞的具體實施例之一爲哺乳 類動物（較佳者爲人類）的癌細胞。 本發明係關於誘導細胞死亡之方法，包含使erbB2過 度表現的細胞暴露於有效量之式I的琥珀酸鹽或丙二酸鹽 且該方法進一步的包含使細胞暴露於生長抑制劑。 本發明另一具體實施例係關於誘導細胞死亡之方法， 包含使erbB2過度表現的細胞暴露於有效量之式I的倍半琥 珀酸鹽或二-丙二酸鹽且該方法進一步的包含使細胞暴露於 --------裝，--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -14- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（11) 生長抑制劑。 較佳的具體實施例中細胞係暴露於化學治療劑或輻射 線。 本發明進一步的係關於治療表現erbB2受體之人類癌 症的方法，包含對人類投用有效治療量之式I的琥珀酸鹽 或丙二酸鹽。本發明的較佳具體實施例係關於治療表現 erbB2受體之人類癌症的方法，包含對人類投用有效治療量 之式I的倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。本發明的較佳具體 實施例中，該癌症不會過度表現erbBl受體。另一較佳的 具體實施例中，該癌症係過度表現erbBl及erbB2受體。 本發明亦關於治療與哺乳類動物（包括人類）之血管生成 作用相關的病症之方法，包含對該哺乳類動物投用治療該 病症的有效劑量之式I琥珀酸鹽或丙二酸鹽、或其溶合物 或前藥物。本發明的較佳具體實施例係關於治療哺乳類動 物（包括人類）與血管生成作用相關的病症之方法，包含對該 哺乳類動物投用治療該病症的有效劑量之式I倍半琥珀酸 鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物或前藥物。該病症包括癌症 腫瘤例如黑色素瘤；眼睛的病症，例如與年齡相關的視網 膜黃斑變性、假性眼睛組織胞獎菌病症候群、及增殖型糖 尿病性視網膜病變造成的視網膜新血管形成；類風濕性關 節炎；骨骼流失病症例如骨質疏鬆症、變形性骨炎、惡性 腫瘤的體液高鈣血症、腫瘤遷移至骨的高鈣血症、及糖皮 質激素治療誘發的骨質疏鬆症；冠狀動脈再狹窄症；以及 某些微生物的感染，涉及的相關微生物病原體係選自：腺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ----------訂-- ------ n n n n m n m m n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX297公釐） -15- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ 病毒、漢他病毒、波雷爾氏螺旋體、假性結核菌、百曰咳 博德氏菌、及Α型鏈球菌。 本文之’’細胞異常生長”，除非特別說明，意指細胞生 長與正常調節機制無關（例如喪失接觸性抑制作用）。此異常 生長係包括：（1)表現活化的Ras致癌基因之腫瘤細胞； (2) Ras蛋白質活化使另一基因產生致癌突變的腫瘤細胞； (3) 發生異常Ras活化的其它增殖性疾病的良性以及惡性細 胞；以及（4)起因於法呢基蛋白轉移酶而增殖之任何腫瘤。 本文術語之”治療”，除非特別說明，係指逆轉、緩 和、抑制應用於該術語之病症的進展，或預防應用於該術 語之病症或症狀，或該病症或症狀之一個或多個症狀。本 文術語之’’治療”，除非特別說明，意指上述定義之”治療"的 治療行爲。 本文術語之"erbB 1受體親和力較小的化合物"，除非特 別說明，係指該化合物爲erbB2抑制劑且其對erbB2受體 之選擇性是erbBl受體之50- 1 500倍，亦即該化合物對 erbB2受體的選擇性是erbBl受體的50至1 500倍。較佳的 具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2的選擇性是erbBl之 60- 1 200倍。更佳的具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2 的選擇性是erbB 1之80- 1 000倍。於更佳的具體實施例中， erbB2抑制劑對erbB2的選擇性是erbBl之90-500倍。在 極佳的具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2的選擇性是 efbBl之1 00-3 00倍。在最佳的具體實施例中，erbB2抑制 劑對erbB2的選擇性是erbBl之1 1 0-200倍。erbB2抑制劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 200301103 A7 B7 五、發明説明（ 對erbB 1抑制劑之選擇性係使用以下描述之全部細胞（完整 的）測定加以測量。 發明之詳細描述 本發明係關於式1之匕2-甲氧基-1^(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-D奎唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯 胺的琥珀酸鹽及丙二酸鹽類。 在較佳的具體實施例之一中，本發明係關於式1之E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）·苯胺 基]-D奎唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽。 本發明進一步的係關於E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6_甲基-吡啶-3_基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6·基}-烯丙基）-乙 醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽之製備方法。本發明 鹽類形式可用於治療哺乳類動物（尤其是人類）過度增殖型疾 病（例如癌症），以及製作內含該化合物之藥學組成物。 式I化合物之鹽類形式可使用元素分析確認。 式I化合物之活體外活性可用下列步驟測定。 式I化合物在完整的細胞中作爲erbB磷激酶抑制劑的 活體外活性可用下列步驟測定。將細胞，例如轉染人類 EGFR(Cohen et al. J. Virology 67:5 3 03，1 993)或轉染嵌合的 EGFR/erbB2磷激酶（細胞外的EGFR/細胞內的 erbB2， Fazioli et al· Mol· Cell. Biol. 11:2040，1991)之 3T3 細胞種 植入96孔微量滴定盤，每孔1 2,000個細胞，100微升培養 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Ϊ1 1 I I —.Hi ·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（Μ 液（Dulbecco’s Minimum Essential Medium(DMEM)，內含 5%胎牛血淸、1%青/鏈黴素、1%L-麩胺醯胺酸）以及在37 • °C、5%C02下反應。測試化合物係溶解於DMSO，濃度爲 1 〇毫莫耳濃度，測試之最終濃度爲〇、〇. 3微莫耳濃度、1 微莫耳濃度、0.3微莫耳濃度、0.1微莫耳濃度以及10微莫 耳濃度之培養液。細胞在3 7°C下反應2小時。在各孔中加 入EGF(最終濃度爲40毫微克/毫升），細胞在室溫下反應 1 5分鐘再吸出培養液，然後加入1 00微升/孔的冷卻固定劑 (5 0%乙醇MO%丙酮，其中內含200微莫耳原釩酸鈉）。平板 在室溫下反應30分鐘，接著用緩衝液淸洗（〇.5%Tween 20 之磷酸鹽緩衝生理食鹽水）。加入阻塞緩衝液（3 %牛血淸白 蛋白、0.05 %T ween 20 ' 200微莫耳濃度原釩酸鈉之磷酸鹽 緩衝的生理食鹽水，1 〇〇微升/孔），接著在室溫下培育2 小時，接著用淸洗緩衝液淸洗二次。加入直接聯結辣根過 氧化酶的PY54單株抗·磷酸酪胺酸抗體（50微升/孔，1微克 /毫升之阻塞緩衝液）或阻塞共軛聯結物（1微克/毫升之1毫 莫耳濃度磷酸酪胺酸之阻塞緩衝液，以檢查專一性）並將平 板在室溫下反應2小時。然後平板之各孔用淸洗緩衝液淸 洗4次。添加 TMB微孔過氧化酶受質（Kirkegaard and Perry，Gaithersburg，MD)(每孔50微升）產生比色法的信號 以加入〇.〇9莫耳濃度硫酸（每孔50微升）停止反應。450 nm .之吸光度代表蛋白質中磷酸酪胺酸之含量。經EGF-處理的 細胞較對照組（未經EGF處理的）增加之信號，即分別代表 EGFR或EGFR/嵌合體之活性。抑制劑之藥效係以測量在各 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） "" ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝I---1---訂----

r !! —II - —i— I II-1 I I 11 II i-i -I — !-1 I I 200301103 A7 __ B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 細胞株抑制磷酸酪胺酸增加量50%(IC5〇)所需要之化合物濃 度測定。比較EGFR轉染株與erbB2/EGFR嵌合體轉染株之 IC5〇以測定化合物對erbB2相較於EGFR之選擇性。医! 此，例如，化合物對EGFR轉染株之1C5 0爲1〇〇毫微莫耳 濃度，而對erbB2/EGFR嵌合體轉染株爲1〇毫微莫耳濃 度，則表示對er*bB2磷激酶有10倍的選擇性。 本發明之化合物（以下稱爲π活性化合物”）可使用任何能 傳送化合物至作用位點之投藥方法。此類方法包括：□月g 路徑、十二指腸內的路徑、非經腸的注射（包括靜脈內的、 皮下的、肌肉內的、血管內之或灌入注射）、塗覆的、及直 腸的投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性化合物之投用量取決於受治療的患者、病症或症 狀之嚴重性、投藥速率及開藥方醫師之判斷。然而，有效 劑量約爲0.001至約100毫克/公斤體重/天，較佳者約1至 約35毫克/公斤/天之單一或分劑量。以70公斤的人類爲 例，此劑量約爲 〇.〇5至約7克/天，較佳者約0.2至約2.5 克/天。在一些實例中，劑量低於上述範圍之下限可能更爲 適當，而在其它的案例中可使用更大的劑量而不會造成任 何有害的副作用，其限制條件爲該較大的劑量要先分成數 個小劑量在一天內投用。 可單獨施用活性化合物進行治療或可包含一個或多個 其它抗-腫瘤物質，例如：有絲分裂抑制劑，例如長春花 鹼；烷基化試劑，例如順-奧沙利鉑、卡鉑以及環磷醯胺； 抗-代謝劑，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷以及羥基 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 尿素，或例如較佳的抗-代謝劑之一係揭示於歐洲專利申 請案第239362號，例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-噚喹 唑啉-6-基甲基）-Ν·甲胺基]-2-噻吩甲醯基）-1-麩胺酸，·生長 因子抑制劑；細胞週期抑制劑；插入抗生素，例如亞德里 亞黴素以及博來霉素；酵素例如干擾素；以及抗-荷爾蒙， 例如抗-動情激素例如N〇WadexTM(他莫昔芬）或，例如抗-男 性荷爾蒙例如〇&8〇(^\^(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基）-2-羥 基-2-甲基-3’（三氟甲基）丙醯苯胺）。達成該聯合治療之方法 可爲同時、依序或分別投用此治療的個別成份。 藥學組成物可爲例如適用於口服投藥形式的藥片、膠 囊、藥九、粉末、延釋調配物、溶液、懸浮液，非經腸注 射用的滅菌溶液、懸浮液或乳劑，塗覆用投藥之藥膏或乳 油或直腸投藥用的栓劑。藥學組成物可爲適於投用精確劑 量之單位劑量形式。藥學組成物將可包括習見的醫藥學載 體或賦形劑和以本發明化合物作爲有效成份。此外，彼可 包括其它藥用的或醫學的藥劑、載體、佐劑等。 典型的不經腸道方法給藥形式包括··活性化合物於滅 菌水溶液之溶液或懸浮液，例如：丙二醇或葡萄糖水溶 液。視需要該劑型可適當地緩衝。 適當的醫藥學載體可包括惰性稀釋劑或塡充劑、水以 及各種有機溶劑。藥學組成物可視需要含有其它成分，例 如調味劑、結合劑、賦形劑等。因此在口服投藥時，藥片 可內含各種賦形劑，例如檸檬酸與各種崩解劑，例如澱 粉、藻酸及某些矽酸鹽錯合物以及黏結劑，例如：蔗糖、 ^^裝 J--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） •20- 200301103 A7 B7 經濟部智懇財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 明膠及阿拉伯膠。此外，爲了製錠目的，亦經常使用潤滑 藥劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉以及滑石粉。相似類型 的固體組成物亦可用於軟式及硬充塡的明膠膠囊。因此， 較佳的材料包括乳糖或乳糖及高分子量聚乙二醇。當須要 以懸浮水溶液或酏劑口服活性化合物時，彼可合倂各種增 甜劑或調味劑、著色劑或染料，視需要可含乳化劑或懸浮 劑，和稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油、或其組合。 對熟悉此技藝的專家而言，各種藥學組成物與特定量 活性化合物之製備方法爲習知的，或將是顯而易見的。例 如，參閱 Reminqton’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company，Easter，Pa.，1 5th Edition( 1 975)。 以下提供之實施例以及製備方法可進一步的說明本發 明之化合物及該化合物之製備方法。本發明範圍不應受限 於下列實施例及製備之範圍。除非另行說明，以下實施例 的單一不對稱中心分子，係以外消旋混合物的形式存在。 具有兩個或多個不對稱中心的分子，除非另行說明，係以 非鏡像異構物之外消旋混合物形式存在。單一的鏡像異構 物/非鏡像異構物可用熟悉此技藝的專業人士習知的方法得 在以下之製備以及實施例中提到HPLC色層分析時， 除非特別說明，一般係使用以下之條件。使用之管柱爲 ZORBAXTM RXC18 管柱（產自 Hewlett Packard)，長 150 毫 米以，內徑4.6毫米。樣品係以Hewlett Packard-1 1 00系統 操作。梯度溶劑方法係在]0分鐘內自1 00%乙酸銨/乙酸緩 --------裝----ί · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公缝） -21 - 200301103 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衝液（0.2莫耳濃度）提升至100%乙腈。系統先進行1.5分鐘 100%乙腈之淸洗週期，然後進行3分鐘之100%緩衝液。此 期間之流速爲固定的3毫升/分鐘。 • 以下實施例及製備中，”Et”係指乙基、"AC”係指乙釀 基、”Me”係指甲基、”ETOAC"或"ETOAc”係指乙酸乙酉旨、 ”THF”係指四氫呋喃、及”ΒιΓ係指丁基。 實施例1 自由鹽基之Ed-甲氧基-Ν-(3-{4_[3-甲基-4-(6-甲基比 啶-3-基氧基）-苯胺基]-D奎唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺 自由鹽基之Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基·(]比 啶-3-基氧基）苯胺基]-喹唑啉-δ-基卜烯丙基乙醯胺，其製 備係依據描述於美國序號第09/8 83,752號，申請日斯2〇()1 年 6 月 18 曰，實施例 182(LMRS : 470.1，HPLC RT : 5.〇5) 之步驟G，該文全文在此倂入參考文獻。美國序號第 09/883,752號之步驟 G展示於下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 G ··合成E-N-(3{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基）苯胺基]-喹唑啉_6_基}-烯丙基）-乙醯胺（7): Ε·(3-{4-[3 -氣- 4- (6 -甲基-卩比Π定-3-基氧基）-苯胺基]-π奎口坐 啉-6-基}烯丙基）-胺基甲酸第三丁酯：於下，在7.53毫 升65%重量之雙（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉（Red-Al，24.2 毫莫耳）甲苯溶液於90毫升四氫呋喃溶液中加入5.0克（3 _ • {4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）苯胺基]-嗤唑啉-6-基卜 丙_2_炔基）-胺基甲酸第三丁酯之固體。反應在〇°C下攪袢2 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇x29?公釐） '----- -22 - 200301103 Α7 Β7 五、發明説明（ 小時’用1 〇 %碳酸鉀水溶液終止反應，用乙酸乙酯萃取。 乾燥及揮發合倂的有機相。粗材料用1 1 5克矽膠純化，以 80°/。乙酸乙酯/己烷溶析，得到4.42克之E-(3-{4-[3-氯-4-(6 -甲基-吡啶-3_基氧基 >苯胺基μ鸣唑啉-6_基卜烯丙基）胺 基甲酸第三 丁酯。1Η NMR(CDC13): δ 8.66(s, 1), 8.24(m? 1), 8.03(m5 2)? 7.777.65 (m5 3)? 7.13(m, 2), 6.97(d, J = 8.7 Hz, 1)，6.54(d，1), 6.35(m，1)，4.9(m，1)，3.90(m5 2)， 2.52(s，3)，1.46(s, 9)。 E-[ 6-(3-胺基-丙烯基）-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡 啶-3-基氧基）苯基]-胺。在4.42克之E-(3-{4-[3-氯-4·(6-甲 基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-胺基甲 酸第三丁酯於21毫升四氫呋喃溶液中加入21毫升2當量 之鹽酸。混合物在60 °C下加熱3小時，冷卻至室溫以及用 1 〇%碳酸鉀水溶液鹼化。在水溶性混合物中加入二氯甲烷並 產生固體沈澱。過濾固體，乾燥所產生之2.98克E-[6-(3-胺基·丙烯基）-鸣唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基）苯基]-胺。1H NMR(d6 DMSO): δ 8.6 2 ( s，1 )，8 · 5 3 (m， 1)，8.26(m，2)，7.99(m，1)，7.89(m，1)，7.77(m5 1)，7.30(m， 3)，6.67(m，2)，3.44(m，2), 2.47(s，3)。 E-N-(3-{4-[3-氯- 4-(6-甲基-吡啶-3·基氧基）-苯胺基]-D奎 唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺。將14.4微升（0.25毫莫耳）乙 酸及40.3毫克（0.33毫莫耳）之二環己基氰胺混合物於2毫 升二氯甲烷中攪拌1〇分鐘，用100.3毫克之Ε-[6-(3·胺基-丙傭基）-卩奎Π坐啉-4 -基]-[3 -氯甲基舭卩疋_3_基氧基）-苯 +紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---I I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 200301103 A7 B7 五、發明説明（2〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基；l·胺處理。反應在室溫下攪拌過夜。過濾所形成之沉澱 物，進行矽膠色層分析，用6-10%甲醇/氯仿溶析’得到 106 毫克標題化合物；mp 254-256°C ; 1H NMR(d6 DMSO): 5 9.88(s，1)，8.58(s，1)，8.48(m，1)，8.20(m，3)，7.95(m, 1)， 7.83(m，1)，7.71(d5 J= 8.7 Hz，1)，7.24(m，2)，7.19(d，J = 8.7 Hz, 1), 6.61(d，J = 16.2 Hz，1)，6.48(m，1)，3.90(m， 2) 〇 •實施例 2 E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺之倍半琥珀酸鹽 在Ε·2-甲氧基- N-(3-{4-[3-甲基- 4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺於THF/丙酮 (5/1 00)熱溶液中加入2當量的琥珀酸。當溶液冷卻後會緩 慢形成結晶。於淤漿化過夜之後，過濾結晶並用丙酮沖 洗。分離產物成白色固體，經CHN分析証實其爲E-2-甲氧 基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹 唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽。計算値爲： C = 61.295 H = 5.61，N=10.83，實驗値爲：C = 61.04，H = 5.61， ISi= 1 0.8 5 〇 實施例3 E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧 基苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺之二-丙二酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 200301103 /κΊ __Β7_

五、發明説明（2D 在；^2-甲氧基->^(3-{4-[3-甲基-4气6-甲基-吡啶-3-基氧 基）-苯胺基]·喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺（ig)之丙酮（100 亳升）熱溶液中加入2當量的丙二酸（443毫克）。待冷卻2 小時之後溶液形成結晶，於淤漿化過夜之後過濾結晶並用 丙酮沖洗。淡黃色固體（1.36克，94%)，經CHN分析証實 其爲E-2-甲氧基-N-(3-{4_[3 -甲基-甲基-吡啶基氧 基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺的一-丙一酸鹽。 計算値爲：C = 5 8.49，H = 5.21，N=l〇.33，貫驗値爲· C_58·30 H = 5. 12, Ν=10·33 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Ad規格（21〇χ297公釐）

Claims (1)

1. 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 1 1. 一種E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶- 3 -基氧基）-苯胺基]-D奎唑啉-6 -基}-烯丙基）-乙醯胺的琥珀酸 鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該琥珀酸鹽 是E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）· 苯胺基]_喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽。 3. —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法，其包含 對該哺乳類動物投用一種有效治療細胞異常生長劑量的E- 甲氧基-Ν·(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺 基]D奎唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺之琥珀酸鹽。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該細胞異常生 長是癌症。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中該癌症係選 自：肺癌、非小細胞肺臟（NSCL)癌症、骨癌、胰腺癌、皮· 膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚的或眼內的黑色素瘤、子宮 癌、卵巢癌' 直腸癌、直腸區域的癌症、胃癌、胃部癌 症、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子 宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、 內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、柔 軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性的或急性 的白血病、淋巴球的淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、 腎臟細胞的癌症、腎盂癌、中樞神經系統（CNS)腫瘤、結直 腸癌（CRC)、原發性CNS淋巴癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經 膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一種或多種前述癌症的組合。 本I張尺度適用巾gl國家標準（CNS ) Α4驗（21GX：297公羡） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、11 - 26- 200301103 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 6. —種治療哺乳類動物（包括人類）細胞異常生長之方 法，其包含對該晡乳類動物投用有效治療細胞異常生長劑 量的申請專利範圍第1項之化合物與抗腫瘤藥劑，該抗腫 瘤藥劑係選自：有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝 劑、插入抗生素、生長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑 制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗 體、細胞毒素、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其包含對該哺乳類 動物投用有效治療細胞異常生長之劑量的申請專利範圍第1 項之化合物與細胞毒性劑。 8. —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法，其包含 對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長劑量的申請專 利範圍第1項之化合物與選自下列之化合物：環磷醯胺、 5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他濱、長春花鹼、長春新鹼、 柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、他莫昔芬、甲基脫氫皮（甾） 醇、順氯氨鉑、卡鉑、CPT-1 1、吉西他濱、紫杉醇、及多 西紫杉醇。 9. 一種藥學組成物，其包含有效治療哺乳類動物過度 增殖病症劑量的申請專利範圍第1項之化合物，及醫藥學 上可接受的載體。 10. —種E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶- 3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺的丙二酸 鹽0 11. 如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中該丙二酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 200301103 ABCD 六、申請專利範圍 3 鹽是E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基）-苯胺基]-D奎唑啉-6_基}-烯丙基）-乙醯胺的二-丙二酸鹽。 1 2. —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法，其包 含對該哺乳類動物投用一種有效治療細胞異常生長劑量的 E_2_甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯 胺基]D奎唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺之二-丙二酸鹽。 1 3 . —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法，其包 含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長劑量的申請 專利範圍第1 2項之化合物與選自下列之抗腫瘤藥劑：有絲 分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、生長 因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構 酶抑制劑 '生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、抗-荷爾 蒙、及抗-男性荷爾蒙。 14. 一種製備E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺之琥 珀酸鹽之方法，其包含將E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基Μα- 甲基 ·吡啶 -3-基氧基 ）·苯胺基 ]-喹唑啉 -6-基 } 烯丙基 ）- 乙 醯胺與琥珀酸反應。 15. —種製備Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基- 吡啶-3 -基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6 -基}-烯丙基）-乙醯胺之丙 二酸鹽之方法，其包含將Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3_甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]·喹唑啉-6-基}烯丙基）-乙 醯胺（1克）與丙二酸反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 200301103 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 200301103

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