TW200300020A

TW200300020A - α-form or β-form crystal of acetanilide derivatives

Info

Publication number: TW200300020A
Application number: TW091132011A
Authority: TW
Inventors: Kenichirou Sakamoto; Yuji Awamura; Kenichi Onda; Takayuki Suzuki; Tatsuya Maruyama
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-10-30
Filing date: 2002-10-28
Publication date: 2003-05-01
Also published as: TWI322805B; AU2002344419C1; PL369874A1; EP2298752A1; EP1440969A1; ES2404071T3; KR100908796B1; CA2464068A1; EP2298752B1; HUP0401665A1; PL218982B1; EP1932838A3; BRPI0213570B1; WO2003037881A1; KR100908796B9; MXPA04003936A; RU2303033C2; HUP0401665A3; EP1440969A4; RU2004116313A

Description

200300020 A7 _B7______ 五、發明説明（彳）〔發明所屬之技術領域〕本發明爲關於可用於做爲糖尿病治療劑之（R ) 一 2 一（2 —胺基噻唑—4 一基）一 4，一〔2 -〔（2 —羥基- 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之^型結晶或 /3型結晶、及含有彼等之醫藥’特別爲糖尿病治療劑。背景技術本發明者等人已報導下述化學構造式所示之（R)一 2— (2 -胺基噻唑—4 —基）—4， —〔2 —〔（2 — 羥基- 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之二鹽酸鹽爲兼具胰島素分泌促進作用和胰島素敏感性增強作用’更且基於選擇性的/? 3受體刺激作用而具有抗肥胖作用及抗高血脂症作用，爲治療糖尿病的有用化合物（國際公開 W〇 9 9 / 2 0 6 0 7號：實施例4 1 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製但是，此二鹽酸鹽爲具有強吸濕性而呈不安定，故使用其做爲醫藥品則至今仍有問題。醫藥品除了被要求濕度、溫度、光等長期安定以外，亦被要求製劑化步驟中的安定性。醫藥品若具有強吸濕性，則物理化學性質變化，且產生每批次之水分量不同之缺點，故必須經常於乾燥室中保存，並且設置乾燥步驟，於工業上之使用爲不佳。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇〆297公釐） -5 - 200300020 A7 B7 五、發明説明（2 ) 發明之揭示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於此類技術水準下，本發明者等人對於國際公開 W〇 9 9 / 2 0 6 0 7號之實施例4 1所記載的上述化合物進行專心檢討，並且發現新穎的C R ) - 2 -（ 2 -胺基噻唑一 4 —基）—4’ 一〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺的α型結晶（以下單稱爲「α型結晶」）及/3型結晶（以下單稱爲「/3型結晶」 )。此二種新穎結晶均爲自由體，可根據粉末X射線繞射光譜及D S C分析予以區別。先前取得之二鹽酸鹽結晶於相對濕度8 0 %以上之吸濕性急劇上升，於相對濕度9 0 %保持約1 4 %之水分且具有強吸濕性，爲不安定之結晶〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相對地，本發明之「α型結晶」爲於相對濕度5 %至 9 5 %之全範圍中，水分保持量爲〇 . 2 %以下，爲不顯示吸濕性的安定型結晶，適合使用做爲醫藥品。又，「冷型結晶」爲由相對濕度約2 0 %開始察見重量之增加，雖具有保持約3 %水分之弱吸濕性，但爲準安定型結晶，可使用做爲醫藥品。又，「/3型結晶」可用於做爲「^型結晶」的製造中間體。 α型結晶及/3型結晶分別根據下述之粉末X射線繞射光譜之晶格間隔〔2 0 ( ° )〕及D S C分析之熱吸收波峯賦與其特徴。還有，粉末X射線繞射於數據之性質上，於結晶之同一性認定中，晶格間隔和全體的圖案乃爲重要本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐1 一一 -6 _ 200300020 Μ —____ Β7 五、發明説明（）〇的’相對強度爲根據結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件而有多少變化，故未以嚴密解釋。 ^ 1 ( ) 晶格間隔相對強度晶格間隔相對強度 5.32 強 19.04 稍強 8.08 強 20.20 稍強 15.28 稍強 23.16 稍強 17.88 稍強 24.34 稍強 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 表2 ( 晶）晶格間隔相對強度晶格間隔相對強度 9.68 中程度 22.10 —^ 中程度 19.76 稍強 23.52 、— 中程度 20.72 中程度 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製又’ DSC分析中，α型結晶爲於142〜146 t 、冷型結晶爲於9 0〜1 1 0 °C及1 4 2〜1 4 6 °C中分別具有熱吸收波峯。於粉末X射線繞射之測定中，使用M A C Science M x p 18 TAHF22，以管球：Cu、管電流： 4 0 m A，管電壓：4 〇 k V、採樣幅度、掃描速度： 3 ° /分鐘、波長：1 · 5 4 〇 5 6 A，測定繞射角範瞻I (2 0 ) : 5〜4 0。之條件測定。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300020 A7 B7 五、發明説明（4 ) 熱分析（D S C及T G A )分別以下列條件測定。 D S C : Perkin-Elmer Pyris 1、2 5。。〜2 5 0。。（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 °C /分鐘）、N 2 ( 2 0毫升/分鐘）、鋁製採樣鍋。 T G A : Perkin-Elmer TGA7、25〇C 〜250 °C< 1 0 t： /分鐘）、N 2 ( 2 0毫升/分鐘）、鉑製採樣鍋。核磁共振光譜（NMR)爲使用J E〇L J N Μ -LA400及JE〇L JNM— A50〇測定，且使用四甲基矽烷（T M S )做爲內部標準。質量分析光譜爲使用J E〇L DX — 3 00及 J E 0 L L X — 2 0 0 0 測定。更且，本發明爲關於含有（R) - 2 — (2 —胺基噻唑一 4 —基）—4’ 一〔2 —〔（2 —羥基一 2 —苯乙基 )胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之^型結晶及/5型結晶之醫藥，特別兼具抗肥胖作用及抗高血脂症作用之糖尿病治療劑〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以本發明之結晶做爲醫藥品製造原料之醫藥爲以錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等予以經口投與、或以吸入劑等予以非經口投與之任一種形態。用以經口投與之固體組成物爲使用錠劑、散劑、顆粒劑等。於此類固體組成物中，一種或以上之活性物質爲與至少一種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂等混合。組成物爲依據常法，含有惰性添加劑例如硬脂酸鎂等之潤滑劑和羧甲基澱粉鈉等之崩壞劑、溶解輔助劑亦可。錠劑或九本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 200300020 A7 _—__B7_ 五、發明説明。）〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑視情況亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性塗層劑予以覆膜。投與量爲考慮症狀、投與對象之年齡、性別等視各個情況而適當決定，通常經口投與時之成人每1日以〇 . 〇 1毫克/公斤或1 0 0毫克/公斤左右，將其以1回、或分成 2〜4回投與。 (製造法） ^型結晶爲經由在（R ) - 2 -（ 2 -胺基噻唑一 4 一基）—4’ 一〔2 —〔（2 -羥基~~2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之yS型結晶中，加入再結晶溶劑（乙醇水溶液3 7 %〜5〇％ )，並於約7 0〜8 0 °C中加熱溶解後，以約1小時以1 〇 °C左右，慢慢冷卻則可取得。工業生產之大規模製造中易析出結晶，但於接種α型結晶下則可優先析出結晶。 α型結晶爲於（R) - 2 - —〔〔2 -（4 —胺苯基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )乙基〕胺基〕一 1 一苯基乙醇一鹽酸鹽、2 -胺基噻唑 - 4 -基乙酸、濃鹽酸及水之混合液中，於室溫中加入1 一（3-二甲胺丙基）一3-乙基碳化二亞胺一鹽酸鹽，並以此酸性溶液予以中和則可取得α型結晶之濕餅塊。（所謂濕餅塊爲表示結晶以溶劑濕潤之狀態）又，於本型結晶中加入再結晶溶劑（乙醇水溶液 3 7 %〜5 0 % )，並於約7 0〜8 0 °C中加熱溶解後，將外溫設定於2 0 °C，急速冷卻亦可取得/3型結晶。又，於接種/3型結晶下，亦可優先析出結晶。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9- 200300020 A7 B7 五、發明説明（β ) 〇如上述’由單離之θ型結晶爲於加熱溶解後再度變換成α型結晶’故^型結晶亦可用於做爲α型結晶的製造中間體。用以實施發明之最佳形態以下’以實施例1〜4具體說明本發明，但其並非限定本發明之範圍。原料化合物亦可根據國際公開w〇9 9 /2 0 6 0 7號記載之方法不同之方法予以製造者，故以參考例1〜3不出。下列示出參考例1〜3及實施例1〜 4的合成途徑。更且以比較參考例型式，示出（r) 一 2 —(2 —胺基噻口坐―4 —基）一 4，一〔2 -〔（2 —經基- 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之二鹽酸鹽結晶的製造方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10- 200300020 Α7 Β7 五、發明説明合成路徑 UMαΥ

鹽酸鹽、或1/2硫酸鹽參考例1

參考例3

鹽酸鹽鹽酸鹽

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .9〇公斤、 9 4公斤及Ν (R )，Ν — 對於4 -硝苯基乙胺-鹽酸鹽5 一扁桃酸4 . 4 3公斤、三乙胺2 · 二甲基甲醯胺2 2公升之混合物，加入羥基苯並三唑 3 . 93公斤及1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺-鹽酸鹽（E D C ) 5 · 5 8公斤，並於室溫附近攪拌2小時。再加入E D C 0 · 2 8公斤，並於室溫附本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -11 - 200300020 A7 B7_ 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 近整夜攪拌。反應液以1 1 〇公升水予以稀釋’並以醋酸乙酯（60公升、30公升）萃取。有機層依序以1M鹽酸水6 0公升、2 0 %碳酸鉀水溶液6 0公升及水（6 0 公升、6 0公升）洗淨，並於1 〇〜1 9 °C中減壓濃縮。將殘渣於甲苯3 5公升中加熱溶解（8 7 °C )後冷卻’於 2 0 °C整夜攪拌。濾取生成之結晶，並於甲苯1 〇公升中洗淨。真空乾燥，取得（R ) - 2 -經基—N -〔 2 -（ 4 一硝苯基）乙基〕一 2 -苯基乙釀肢7 · 6 6克’爲淡黃色結晶。 'H-NMR (DMSO-dej 400MHz) 5( ppm)=2.87 (2H，t，J = 7 ·2Ηζ) ’ 3_30 — 3.46 (2H，m)， 4.85(lH，d，J=4.8Hz)， 6.12(lH，d，J=4.8Hz)， 7·20 - 7.33 (5H，m)， 7.40(2H，d，J=8.0Hz)， 8.04 — 8.12 (3H，m)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 FAB— MS m/z : 301 (M+H)+。 (另法）使用4 -硝苯基乙胺1 / 2硫酸鹽之製造方法對於4一硝苯基乙胺1/2鹽酸鹽9·77克、（R )一扁桃酸6 · 00克、碳酸鉀4 · 70克及N，N —二甲基甲醯胺6 0毫升之混合物，加入羥基苯並三唑 6 . 14克及1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 200300020 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亞胺一鹽酸鹽（EDC) 8·70克，於室溫附近攪拌2 小時。再加入E D C 〇 _ 8 7克，並於室溫附近整夜攪拌。反應液以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。有機層依序以 1 Μ鹽酸水，2 0 %碳酸鉀水溶液及水洗淨，且減壓濃縮。殘渣以甲苯再結晶，取得（R ) — 2 -羥基一 Ν —〔 2 —(4 —硝苯基）乙基〕一 2 -苯基乙醯胺1 0 _ 4克，爲淡黃色結晶。參考例2 將（R) - 2 —羥基一 Ν -〔2-（4 一硝苯基）乙基〕—2 —苯基乙醯胺7 . 5 1公斤、1 ，3 —二甲基一 2 -咪唑烷酮2 3公升及四氫呋喃2 3公升之混合物於經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 1 8 °C中冷卻，將1 Μ硼烷—四氫呋喃溶液4 9 . 4公斤於- 7 °C以下滴下。其後，升溫至7 0 °C，並攪拌5小時。將反應混合物於—1 2 °C中冷卻，並將甲醇2 _ 9公斤及濃鹽酸5 . 9公斤於5 °C以下加入。於6 8 °C攪拌1 小時後，減壓濃縮至內容量爲5 0公升。加入3 0 % K2CO 3水溶液6 0公斤及水6公升，並以乙酸乙酯7 5 公升萃取。有機層以7 5公升洗淨，並減壓濃縮。於殘渣中加入異丙醇7 5公升且於4 0 °C中溶解，加入濃鹽酸 2 · 4 6公斤令其結晶化，並於2 3 °C整夜攪拌。濾取結晶，並以異丙醇3 8公升洗淨。真空乾燥，取得（R ) -2 -〔〔2 -（4 一硝苯基）乙基〕胺基〕一 1 一苯基乙醇一鹽酸鹽7 . 29公斤。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 200300020 A7 B7 五、發明説明（1()) iH — NMR (DMS〇一d6， 40〇MHz) 5 ( ppm)二 3 -00 — 3.08 (lH，m) ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.15 — 3_30(5H，m)， 5_00 — 5.05 (lH，m)， 6.23(lH，d，J=4.〇Hz)， 7.29 — 7.35 (lH，m)， 7.36 — 7.43 (4H，m)， 7.57(2H，d，J = 8.4Hz)， 8.21 (2H，d，卜 8.4Hz)， 9.12(2H，br) °FAB— MS m / z ： 2 8 7 ( M + H ) +。參考例3 將（R) - 2 -〔〔2 -（4 一硝苯基）乙基〕胺基〕一1 一苯基乙醇一鹽酸鹽1 1 · 0公斤、甲醇1 1 0公升及濕10%，鈀/碳（濕率54 . 2%) 1 . 20公斤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之混合物，於氫氛圍氣下，攪拌至停止吸入氫。將反應液過濾，且將濾液減壓濃縮。於殘渣中加入甲醇4 0公升並於4 0 °C溶解，加入二異丙醚2 2 0公升令其結晶化，並於2 0 °C整夜攪拌。濾取結晶，並以二異丙醚3 〇公升洗淨。真空乾燥，取得（R ) - 2 —〔〔 2 — ( 4 —硝苯基 )乙基〕胺基〕一 1—苯基乙醇—鹽酸鹽9 · 43公斤。 (另法）使用乙酸乙酯做爲晶析溶劑之方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 200300020 A7 B7 五、發明説明（ 11 將（R) - 2 -〔〔2— (4 —硝苯基）乙基〕胺 5.0克，甲醇90毫升基〕一 1 一苯基乙醇一鹽酸鹽1 及濕10%鈀/碳（濕率54 . 2%) 655毫克物，於氫氛圍氣下，攪拌至停止吸入氫，並將反應。將瀘液加熱且將甲醇溶液濃縮，並斷續加入乙酸並且流漿化。濾取生成之結晶，並以乙酸乙酯洗淨乾燥，取得（R ) - 2 -〔〔 2 -（ 4 一胺苯基）胺基〕一 1 一苯基乙醇一鹽酸鹽12 _ 9克。 'H- NMR (DMS ◦ - de，400MHZ ppm) = 2 . 76- 2 . 9〇 (2H’m) ’ 2.95 — 3.16(4H’m) ’ 之混合液過爐乙酯’ 。真空乙基〕 )5 ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ηιι衣. 4 6 6 6 95- 5.11(3H’m)’20(lH，d，J 二 4.0Hz) 53(2H，d，J = 8.4Hz) 89(2H，d，J=8.4Hz) 7.28- 7.43(5H’m) 8 . 9 7 ( 1 H ，b r 9 . 2

H b r 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 FAB— MS m/z : 257 (M+H) 實施例1 (々型結晶之製造）於CR) - 2 —〔〔2 -（4 一胺苯基）乙基〕胺基〕一1 一苯基乙醇—鹽酸鹽8 _ 〇〇克、2 -胺基噻哇 4一基乙酸4.32克、濃鹽酸2·64克及水12〇毛升之混合液中，將1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 一乙基碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐） -15 200300020 A7 B7 五、發明説明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化二亞胺一鹽酸鹽（EDC) 5.76克於室溫中加入且攪拌1小時。將氫氧化鈉2 · 4 0克及水4 0毫升之混合液於反應液中進行滴下且結晶化。濾取生成之結晶，以水洗淨後，真空乾燥，取得（R ) - 2 — ( 2 -胺基噻唑一 4 一基）—4’ 一〔2 -〔（2 —羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺9 _ 9 3克之/?型結晶。實施例2 (經由/3型結晶之濕餅塊製造/3型結晶）於（R) - 2 —〔〔2— (4 -胺苯基）乙基〕胺基〕一1 一苯基乙醇一鹽酸鹽1 3 · 50公斤、2 -胺基噻唑一 4 一基乙酸7 _ 29公斤、濃鹽酸4 . 46公斤及水 270公升之混合液中，將1 一（3 —二甲胺丙基）—3 一乙基碳化二亞胺一鹽酸鹽（EDC) 9 . 73公斤於 1 5 °C中加入，並攪拌1小時。將氫氧化鈉4 . 1 0公斤及水1 1 0公升之混合液於反應液中進行滴下且結晶化，濾取生成之結晶。以水洗淨，取得（R ) - 2 -（ 2 -胺基噻唑一 4 —基）—4’ 一〔2 —〔（2 -羥基—2 —苯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺2 6 · 2公斤之石型結晶的濕餅塊。此結晶爲以濕式原樣使用於再結晶。於/3型結晶之濕餅塊2 6 · 2公斤中加入水1 8 0公升及乙醇1 4 0公升，並於約8 0 °C加熱溶解後，將外溫設定於2 0 °c，急劇冷卻。將生成之結晶過濾後，乾燥，取得（R) - 2 -（2 —胺基噻唑一 4 一基）一 4’ —〔 2 -〔（2 -羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ~ ' 200300020 A7 ____B7 五、發明説明（13 ) 胺1 5 · 4 0公斤之型結晶。 /3型結晶之粉末X射線繞射圖及熱分析圖示於圖1及圖2。 (另法）（以/3型結晶之接種予以再結晶）將/3型結晶7 · 5 4克、乙醇6 0毫升、水9 0毫升之混合物加熱溶解後，冷卻，並於4 5 °C中加入/3型結晶 3 8 0毫克。其後，於冰冷下攪拌1 5分鐘。將結晶過濾後乾燥，取得；5型結晶6 . 9 3克。實施例3 (由yS型結晶製造α型結晶）將（R) - 2 -（2 —胺基噻唑一 4 一基）—4，— 〔2 —〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/5型結晶15 . 30公斤、水18 0公升及乙醇 1 2 0公升之混合物於約8 0 °C中加熱溶解後，冷卻，並於5 0 °C中加入α型結晶1 5 . 0克。其後，冷卻至2 0 C爲止。將結晶過爐後’乾燥，取得（r ) 一 2 一（ 2 -胺基噻唑—4 —基）—4’ —〔2 —〔（2 —羥基一 2 — 苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之α型結晶1 4 , 2 4 公斤。 ^型結晶之粉末X射線繞射圖示於圖3。實施例4 (由/3型結晶之濕餅塊製造α型結晶）同實施例2，由（R ) — 2 —〔〔 2 — ( 4 —胺苯基本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（2丨0/297公釐） ---------__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 200300020 A7 B7 五、發明説明（14 ) )乙基〕胺基〕—1 一苯基乙醇一鹽酸鹽6 · 66公斤取得（R) - 2 -（2 -胺基噻唑—4 —基）一4，一〔2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一〔（2 -羥基—2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺 2 3 . 4 2公斤之/3型結晶之溼餅塊。於此餅塊中加入水 9 2公升及乙醇7 6公升，且於約8 0 °c (加熱溶解後，以約1小時1 〇 °c之比例冷卻’並於5 5 °c中加入α型結晶8 . 4克。其後，冷卻至2 0 C爲止。將結晶過濾後，乾燥，取得（R) — 2 -（2 -胺基噻唑一 4 一基）一 4，一〔2 -〔（2 —翔基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之α型結晶6 . 5 6公斤。 α型結晶之粉末X射線繞射圖及熱分析圖示於圖4及圖5。 'H-NMR (DMSO-de^ 500MHz) 5 ( ppm)=:I1.60(lH?s)， 2.59 — 2.66 (4H，m)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·68 — 2·80(2Η，ιη)， 3.45(2H，s) ，4.59(lH，br)， 5.21(lH，br)，6.30(lH，s)， 6 · 8 9 ( 2 H，s )， 7.11(2H，d，J = 8.5Hz)， 7.19 — 7.23(lH，m)， 7.27 — 7.33 (4H，m)， 7.49(2H，d，J = 8.5Hz)， 9.99(lH，s)〇FAB-MS m/z: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18- 200300020 A7 B7 五、發明説明（^ ) ΙΟ 3 9 7 ( Μ + Η ) +。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比較參考例（二鹽酸鹽之製造）將（R) - 2 -（2 -胺基噻唑一 4 一基）一 4’ 一〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺2 . 0 0克溶於1，4 一二噚烷中，並加入濃鹽酸 8 . 4 1毫升。濾取生成之結晶，取得（R ) - 2 -（ 2 一胺基噻哩一 4 一基）一 4’ 一〔2 -〔（2 -經基一 2 一苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺二鹽酸鹽2 5 · 0克〇二鹽酸鹽結晶之粉末X射線繞射圖示於圖6。 iH — NMR (DMS〇一d6， 400MHz) 5 ( ppm)=2.90 — 3.08 (3H，m)， 3.10 — 3.21 (3H，m)， 3 . 7 5 ( 2 H，s )， 4.99 — 5.03 (lH，m)， 6 · 6 9 ( 1 H，s )，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.20(2H，d，J=8.8Hz)， 7.28 — 7.43 (5H，m)， 7.59(2H，d，J=8.8Hz)， 8.94(lH，brs)， 9.17(2H，br) ，9.40(lH，brs )。FAB— MS m/z : 397 (M+H)+。本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19- 200300020 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 產業上之可利用性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之α型結晶爲未顯示吸濕性且安定，故可使用做爲醫藥品，可用於做爲醫藥品。本發明之0型結晶雖顯示弱吸濕性但爲安定，可用於做爲α型結晶的製造中間體。又’此些結晶爲兼具胰島素分泌促進作用和胰島素敏感性增強作用，可用於治療糖尿病。此些結晶做爲醫藥品之有用性可由下列之吸濕性試驗及降血糖試驗予以確認。 1 .吸濕性試驗於吸濕性之測定上，使用V Τ I S G A — 1 0 0，以溫度：2 5 t，測定範圍：相對濕度5〜9 5 %，測定間隔：相對濕度5 %之條件測定。其結果，（R) - 2 -（2 —胺基噻唑一 4 一基）一 4’ 一〔2 -〔（2-羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙醯替苯胺之二鹽酸鹽結晶爲相對濕度約8 0 %，因此顯示急劇的重量增加，且於相對濕度9 0 %爲保持約1 4 % 之水分，顯示強的吸濕性（參照圖7 )。另一方面，本發明之α型結晶爲由相對濕度5 %至9 5 %之全範圍中，水分保持量爲0 . 2 %以下，未顯不吸濕性（參照圖9 )。又，/5型結晶爲相對濕度約2 0 %，因此察見重量之增加，且保持約3 %之水分，顯示弱吸濕性（參照圖8 )。上述之（R) - 2 - C2 —胺基噻唑一 4 一基）— 4， —〔2 —〔（2 —經基—2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之二鹽酸鹽結晶爲顯示強吸濕性’結晶之物理本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公嫠） 200300020 A7 B7 五、發明説明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學性質和物性變化且爲不安定。相對地，本發明之α型結晶爲未顯示吸濕性且安定性優良，適合做爲醫藥品的製造原料。「/3型結晶」雖具有弱吸濕性，但爲準安定型結晶，可使用做爲醫樂品。 2 . k k鼠（胰島素抗性模型：肥胖、高血糖）中之降血糖試驗使用kk公鼠（血糖値200mg/dl以上），於攝食下測定血糖値後，隨意分解。被驗藥物爲1日1回，強制經口投與7日，並將最終投與後1 5〜1 8小時後之血糖値與投與前之値比較（η = 6 )。血糖値爲由鼠尾靜脈，使用玻璃毛細管（肝素處理完畢）予以採血，且進行除蛋白質處理後，以葡萄糖氧化酶法比色定量上淸液中的葡萄糖量（m g / d 1 )。更且，將血糖値比被驗藥物投與前値更減少3 0%之用量以E D3Q値表示。其結果，α型結晶爲顯示經口投與之E D 3。値爲 3 · 5毫克/公斤/天以下之強活性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 200300020 A7 B7 五、發明説明（ 18 圖面之簡單說明圖1 : (R) — 2— (2 —胺基噻哩一 4 —基）— 4 —〔2 —〔（2 -經基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶的粉末X射線繞射圖。（本發明，結晶） 4，圖 2: (R)— 2— (2 —胺基噻4 —基）— 〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶的熱分析圖。（本發明結晶 4，乙醯且） 4 , 乙醯晶）衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖3 : (R) — 2 — (2 -胺基嚷哩—基）— 一〔2 —〔（2 -羥基—2 -苯乙基）胺基〕乙基〕替苯胺之α型結晶的粉末X射線繞射圖。（本發明結圖4: (R) - 2-（2 -胺基噻口坐一 4 —基）— 一〔2 -〔（2 —羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕替苯胺之α型結晶的粉末X射線繞射圖。（本發日月，結圖5 : (R) — 2 -（2 -胺基噻坐一 4 —基）— 〔2 —〔（2 —羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕 4，乙醯替苯胺之α型結晶的熱分析圖。（本發明結 4，乙醯 -訂 ... 曰曰圖6 : (R) - 2 -（2 —胺基噻唑一 4 —基）一一〔2 -〔（2 —羥基—2 -苯乙基）胺基〕乙基〕替苯胺之二鹽酸鹽結晶之粉末X射線繞射圖。圖7 : (R) - 2 — (2 -胺基噻哗—4 —基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） -22- 200300020 A7 B7 19 五、發明説明 4 —〔2 -〔（2 -羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之二鹽酸鹽結晶之吸濕性曲線圖。圖8: (R) - 2 — (2 —胺基噻坐—4 —基）— 4 —〔2 —〔（2 —羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶之吸濕性曲線圖。（本發明結晶）圖9 ·· (R) —2 — (2 -胺基噻唑一 4 一基）— 4 一〔2 —〔（2 -經基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之^型結晶之吸濕性曲線圖。（本發明結晶）圖中，Intensity 爲表示強度、Temperature爲表示温度、Heat Flow Endo Up爲表示吸熱、Weight爲表示重量、 Adsorption爲表示吸附、 Desorption 爲表示脫附、 Isotherm爲表不曲線、R Η爲表不相對濕度。 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23

Claims

200300020 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍1 1 . 一種（R ) — 2 -（ 2 -胺基噻唑—4 一基）— 4，一〔2 -〔（2 —羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醯替苯胺之α型結晶。 2 —種（R) — 2 — (2 — 女基嚷 ρ坐—4 —基）— 4，一〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之α型結晶，其爲以D s c分析於1 4 2〜 1 4 6 °C具有熱吸收波峯者。 3 · —種（R) — 2 -（2 -胺基壤唑一 4 一基）一 4’ —〔2 —〔（2 —羥基—2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之α型結晶，其爲以粉末X射線繞射於2 0 ( 。）5. 32、8_08、15_28、17.88' 19.04、 20.20、23.16 及 24.34 附近具有主波峯者。 4 . 一種（R) — 2— (2 —胺基噻n坐一 4 —基）— 4 —〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之α型結晶，其爲以D S C分析於1 4 2〜 1 4 6 °C具有熱吸收波峯，且以粉末X射線繞射於2 Θ ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製。）5.32、8. 08、15.28、17.88、 19.04、 20.20、23.16及24.34附近具有主波峯者。 5 . —種醫樂組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項之（R ) - 2 -（ 2 -胺基噻唑一 4 一基）一 4 ’ —〔2 —〔 C2 —羥基—2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之α型結晶、與製藥等上可接受之載體。 ^紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) Α4規格（210X297公釐） 200300020 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 2 6 . —種糖尿病治療劑，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項之（R) - 2— (2 -胺基噻唑一 4 一基）一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4’ 一〔2 -〔（2 -羥基一 2 —苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之^型結晶、與製藥學上可接受之載體。 7 . —種（R) - 2— (2 —胺基噻唑一 4 一基）— 4’ —〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶。 8 . —種（R) - 2— (2 —胺基噻唑—4 —基）一 4’ —〔2 —〔（2 -羥基—2—苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶，其爲以D S C分析於9 0〜 1 1〇°C及142〜146°C具有熱吸收波峯者。 9 . 一種（R) — 2— (2 —胺基噻唑—4 一基）— 4’ 一〔2 —〔（2 —羥基—2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/5型結晶，其爲以粉末X射線繞射於2 0 ( ° )9.68、19.76、20.72、22.10 及 23.52附近具有主波峯者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇 · —種（R) — 2— (2 —胺基噻唑—4 —基）一 4’ 一〔2 -〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之々型結晶，其爲以D S C分析於9 0〜 1 1 0°C及1 4 2〜1 4 6°C具有熱吸收波峯，且以粉末 X 射線繞射於 2 Θ ( ° ) 9 . 6 8、1 9 . 7 6、 2〇.72 、22 . 1 ◦及23 . 52附近具有主波峯者〇 1 1 . 一種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 25 _ 200300020 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 圍第7項之（R) - 2 -（2 -胺基噻唑一 4 一基）— 4 一〔2 -〔（2 -翔基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶、與製藥等上可接受之載體。 1 2 · —種糖尿病治療劑，其特徵爲含有如申請專利範圍第7項之（R) - 2 -（2 -胺基噻唑一 4 一基）一 4’ 一〔2 —〔（2 -羥基一 2 -苯乙基）胺基〕乙基〕乙醯替苯胺之/3型結晶、與製藥學上可接受之載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 26 -