TW200307564A

TW200307564A - New pharmaceutical composition

Info

Publication number: TW200307564A
Application number: TW092106166A
Authority: TW
Inventors: Mats Berg; Christina Holmberg; Per Johan Lundberg; Anders Ringberg; Sven Morein
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd; Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-20
Publication date: 2003-12-16
Also published as: EP1490033A1; WO2003080029A1; SE0200895D0; JP2010285445A; JP2005533751A; AU2003216006A1; US20050129774A1; UY27727A1; AR038951A1

Description

200307564 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明為關於多孔性之粒子，其包括一或多個供應NO 之非類固醇的抗炎化合物，及關於新穎的固體化合物遞送組合物，其包括該粒子並視需要併用第二種活性化合物。再者，本發明為關於製造該多孔性粒子及固體化合物遞送組合物之方法，亦為關於該粒子及組合物於藥劑製造上之用途。先前技術非類固醇的抗炎化合物，一般以及本文以後簡窝為 NS AIDs，為習知供治療疼痛及發炎之化合物。NS AIDs之主要缺點之一為它們有嚴重腸胃方面之副作用。經以NSAIDs 如那普洛辛（naproxen)治療較長期之病患，常會經驗到腸胃道副作用方面的問題。供應一氧化氮之NSAID化合物（以下稱NO供應者NSAIDs) 頃發現具有改善副作用現象，例如，見WO 94/04484，WO/ 94/12463，WO 95/0983 1 及 WO 95/30641。 NO供應者NSAID為具有微弱水溶性之親油性化合物。該化合物之生物醫藥問題為其從腸胃道（GIT)之吸收受限於溶離率，導致在口服投予時生體可用率低。許多的NO供應者NSAIDs以油狀物質之形態獲得。因此，習用之方法，例如打錠，無法應用該物質。油狀藥品通常以軟明膠膠囊之方式被製造及上市。油狀形態之Ν Ο 供應者NSAIDs無法以其純粹之形態被壓縮成習用之錠劑。 200307564

(2) 對於該問題，而處理油狀物質以得到口服劑型之一種方便溶液為形成自乳化之化合物遞送系統，即一般所已知之 SEDDS，見WO 01/66087。更特定言之，該SEDDS為一種預濃縮乳劑型，適合口服投予之醫藥藥組合物，其包括一或多種NO供應者NSAID(s); —或多種界面活性劑；及視需要併用油或半固體之脂肪。該組合物在接觸到水性溶媒，例如腸胃液時，會當場形成水包油之乳劑。該預濃縮乳劑通常充填於習用之膠囊。調配SEDDS之自乳化方法主要為依該油/界面活性劑混合物之特性及界面活性劑含量而定。該油的極性影響該油之溶解度性質及自乳化的能力。文獻建議使用使乳劑達成親水性之乳化劑，其被視為對立即/快速的形成水包油乳劑是需要的。含乳化劑之NO供應者NSAIDs之SEDDs調配物形成乳劑。其依NO供應者NSAID之性質連同乳化劑之性質而定。Aulton，M.E. Pharmaceutics，The science of dosage form design，p. 291，（1988)，Gershanik，T. ; Benita，S·，Eur. J. Pharm. Biopharm.，50，179(2000)，Bachynsky，M.O。； Shah N.H. ; Patel， C.I. ; Malick，A.W。Compound. Dev。Ind. Pharm·，23(8)，809(1997)， Pouton，C.W·，Adv。Compound Deliv. Rev·，25，47(1997)，Shah N.H· ; Carvajal，M.T. ; Patel，C.I. ; Infeld，M.H.; Malick，A.W·，Int。 J· Pharm·，106，15(1994)，Costantinides，P，P·，Pharm· Res.，12(11)， 1561(1995)。包括油狀、黏稠狀活性劑之錠狀組合物及製造該組合物之方法描述於WO 99/27912及WO 99/27913。該文獻描述油狀 200307564

Ο) 黏稠之組分吸附於多孔的載劑中。然而，包括油狀之NO 供應者NSAIDs之組合物在任何該文獻中並未提及或申請，迄今未知有包括NO供應者NSAIDs之壓縮錠劑。 NO供應者NSAIDs —致的特色之一為許多該化合物是油或遇熱軟化之半固體，幾乎不溶於水。由於NO供應者 NSAIDs高劑量，例如，當劑量超過約350 mg，難以調配成含大量油或半固體之合理大小之錠劑。在企圖製成包括NO供應者NSAIDs之習用錠劑，例如所謂高劑量之NO供應者那普洛辛，其結果是製成太大之錠劑。病患之順從性將被不可接受的尺寸之錠劑所影響。依據 WO 94/04484，WO 94/12463，WO 95/0983 1 及 WO 95/30641 之揭示，製備NO供應者NSAIDs，該文獻以引用之方式併入本文中。該文獻也顯示：NO-供應者NSAID之化合物具有改善的副作用剖面。發明内容 NO供應者NSAIDs為低水溶性之親油性化合物。依據 Amidon等人所提出之生物醫藥分類系統（Pharm. Res. 12(1995) pp. 413-420)，它們可分類成第2類。該類化合物的特徵為低水溶性，但有相當好的滲透性。該類化合物的生物醫藥問題為其腸胃道（GIT)之吸收會受限於溶離率，導致在口服投予時生體可用率不好。本發明之目的為提供具有滿意生體可用率之口服調配方式。活性化合物 ’’NSAID"該字被定義為非類固醇之抗炎化合物，即，任何 200307564

(4) 具抗炎效果之化合物，但該化合物不屬於”類固醇’’。熟諳此藝者會認知列屬NS AID定義之化合物。特定NS AIDs之實例有那普洛辛（naproxen)、雙氯芬酸（diclofenac)、阿斯克氯芬（aceclofenac)、嗓美洒辛（indomethacine)、凱妥洛拉克 (ketorolac)、舒林達酸（sulindac)、美洛西卡（meloxicam)、匹洛西卡（piroxicam)、泰諾西卡（tenoxicam)、異布洛芬（ibuprofen) 、凱妥普洛芬（ketoprofen)、那普洛辛（naproxen)、阿惹普洛帕宗（azapropazon)、納布美酉同（nabumetone)' 卡普洛芬（carprofen) 、替普洛芬酸（tiaprofenic acid)、舒布洛芬（suprofen)、丨嗓普洛芬（indoprofen)、厄多度拉克（etodolac)、非諾普洛芬 (fenoprofen)、芬布芬（fenbufen)、氟白普洛芬（flurbiprofen)、布莫布洛芬（bermoprofen)、匹拉若拉克（pirazolae)、扎多布洛芬（zaltoprofen)、納布美酮（nabumetone)、溴吩（bromfenac) 、安匹洛西卡（ampiroxicam)及樂諾西卡（lornoxicam)。然而，無論如何，本名單不應被視為徹底的全部名單。名詞’’ Ν Ο -供應者NSAID”涵蓋任何能釋出一氧化氮之非類固醇抗炎化合物（NSAID)、其鹽或其對映異構物。依據本發明所使用之NO-供應者NS AIDs為具有式I之化合物 Π

Μ—C一〇一 X—〇N〇2 I 其中： X為一空間，亦即一化合物，其在一氧化氮供應基與NSAID 之間形成一橋；及 Μ為選自任一以下各物 -10- 200307564

-11- 200307564

(6) 或其鹽或其對映異構物。於本發明之較佳具體實施例中，該空間X係選自直鏈、支鏈或環狀之亞烷基-(CH2)、，其中 η為從2至10之整數；及_(CH2)m-0-(CH2)p-其中m及p為從2至 10之整數；及-CH2-pC6H4-CH2-，其中p為2至10之整數。 NO-供應者NSAIDs所涵蓋之活性化合物為揭示及申請專利範圍於 WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831 及 WO 95/30641之化合物，該文獻以引用之方式併入於本文中。

依據本發明所使用之特定NO-供應者NSAIDs為： CH.

2 (la);

(lb)

-12- 200307564 ⑺

-13 - 200307564 ⑻

本發明之一具體實例為關於多孔性之粒子，其包括NO-供應者NSAID，其中該NO-供應者NS AID為NO-供應者那普洛辛或NO-供應者雙氯芬酸。本發明之另一具體實施例中，該NO-供應者那普洛辛為 4_(硝氧基）丁基_(S)-2-(9-甲氧基-2-蓁基）·丙醇酯。本發明之另一具體實施例中，該NO-供應者雙氯芬酸為 2-[(2,6_二氯基苯基）胺基]苯基酯酸4-(硝氧基）-丁基酯。本發明之另一具體實施例中，該NO-供應者雙氯芬酸為 2_[2-(硝氧基）乙氧基]乙基{2-[(2,6-二氯苯基）胺基]苯基} 醋酸酯。醫藥調配調配油狀型態之NO-供應者NSAID之新方法為將它吸附於多孔的載劑中。有用的載劑供NO-供應者NSAIDs為具有如高吸油容量性質之載劑，使該化合物易於被吸入於該載 -14- (9) (9)200307564

齊J中。遠載劑也應具有令人滿意的含藏液體之能力，活性化合物之容量必須能維持保證該投予之劑量。本發明為關於多孔性之粒子，其特徵為N〇_供應者非類固醇抗炎化合物（NO-供應者NSAID)被吸收於多孔性之粒子。本發明尚有關於多孔性之粒子，其中油狀型態之N〇_供應者NS AID被吸收於多孔性之粒子中。本發明亦為關於多孔性之粒子，其中熔融狀形態之N〇供應者NS AID被吸收於多孔性之粒子中。再者’為控制從錠劑之釋放，該N〇供應者化合物之 SEDDS混合物可被吸入於該多孔性之粒子中。

多孔的粒子材料用於吸收N〇_供應者NSAID及在醫藥劑型中供攜帶活性化合物之無機多孔粒子為例如，矽酸鈣，例如已知商品名”Fl〇rite™”，無水的磷酸氫鈣，例如已知商品名FujicalinTM，偏矽酸鎂鋁，例如，已知商品名NeusmnTM 及微晶纖維素。前所舉例之多孔載劑為自由流動的，有利於處理及製備該化合物遞送系統，即該多孔粒子含已被吸收之活性化合物。包括該化合物之多孔粒子，可用於直接打成多單位之鍵劑型。適當劑型之另一實例為以無機多孔粒子充填之膠囊。適當劑型之進一步實例為包括該多孔粒子之袋裝劑型。作為載劑之多孔粒子材料應具備之粒子尺寸在5〇與5〇〇 μιη之間’較佳之尺寸為在1⑽與I% 之間。薇粒子之液體吸收容量，較適當為〇 7〇與4 〇 ml/g之間 -15- 200307564

(10) 。該孔洞之大小應在10與1000 A之間，較佳為20與750 A 之間，最佳為50與500 A之間。本發明之特色為組合物，其中該NO-供應者NSAIDs 以油之形態被吸收於多孔粒子中。適當的NO供應者 NS AIDs之實例為NO供應者那普洛辛、NO供應者雙氯分酸及NO供應者凱妥普洛芬（依據調配la、Ig、Ic、If及 IL)。本發明不以任何方式被侷限於含該活性化合物之組合物。該活性化合物之特徵為低水溶性但相當好的滲透性。該化合物之生物醫藥問題為其由腸胃道（GIT)之收將會是受限之溶離率，在口服投予時導致低的生體可用率。令NO供應者NS AID好好分散，可得到強化了的吸收。不管是單獨之化合物；SEDDs ;油包水乳劑；水包油乳劑；或已溶解之結晶化合物，該Ν Ο供應者 NSAID可被好好地分散並吸該多孔粒子中。活性化合物從組合物中釋出之速率可受界面活性劑之有無而影響。添加界面活性劑顯示會改變釋出之特性。若有適當之界面活性劑連同活性化合物進入多孔粒子中，會增加釋出之速率。該性質可用於劑型之設計。含NO供應者NS AID之醫藥劑型可包括具有被吸收的純NO供應者NS AID之多孔粒子及具有被吸收之 Ν Ο供應者NS AID混合界面活性劑之多孔粒子兩者。混 -16- 200307564

(11) 合該不同之多孔粒子，可容易地調整釋出剖面。本發明為關於多孔粒子，其中，NO供應者NS AID連同界面活性劑被吸收於多孔粒子中。 ’’界面活性劑” 一字被定義為界面活性之兩性親媒性化合物，如成塊共聚物。依據本發明較佳之界面活性劑為非離子界面活性劑，例如含聚乙二醇（PEG)鏈之界面活性劑，特別是成塊共聚物，如聚經亞烴。本發明之組合物所使用之適當聚羥亞烴實例為聚羥亞烴 407 (Pluronic F127™)；聚羥亞烴 401 (Pluronic L121TM);聚羥亞烴 237 (Pluronic F87TM);聚羥亞烴 338 (Pluronic F138TM);聚羥亞烴 331 (Pluronic L101TM);聚羥亞烴231 (Pluronic L81TM);乙二胺之四官能之聚氧乙烯聚氧丙烯成塊共聚物，人稱Poloxamine 908 (Tetronic 908TM); Poloxamine 1307 (Tetronic 1307TM) ; Poloxamine 1107 ;聚氧乙晞聚氧丁烯成塊共聚物，人稱聚乙二醇BM45tm。該聚羥亞烴名單作為本發明所使用之界面活性劑之實例，但無論如何不應被視為完全徹底或因而限制到本發明。以上所描述之界面活性劑均市面有售，例如由BASF， Dow Chemicals及Gattefoss6。依據本發明之界面活性劑總量可在範圍從12.5至6000 mg之間，較佳為100至500 mg。NO 供應者NS AID :界面活性劑之比率可由1 : 0 . 1至1 : 1 0來調整，較佳為從1 : 0.3至1 : 3。在依據本發明之多單位劑型中，可併用含NO供應者 -17- 200307564

(12) NS AID與界面活性劑之多孔粒子及含NO供應者NS AID但無界面活性劑之多孔粒子。該固體化合物遞送組合物將提供更佳之釋出剖面，例如，由含NO供應者NS AID與界面活性劑之多孔粒子所釋出而起先快速作用，繼而由僅含Ν Ο 供應者NS AID之多孔粒子之延遲釋出。該併用之NO供應者NSAIDs可為相同或不同。製備組合物以油狀形態將NO供應者NSAID加於多孔粒子，可用習知之方法來完成。不含界面活性劑含被吸收之NO供應者NSAID之多孔粒子，可由不同之方式來製備，例如，直接混合油狀之NO供應者NSAID與多孔粒子於乳缽中。或者，將該油狀物質溶於適當溶劑，如醇類，例如乙醇。加入多孔粒子，之後，活性化合物將會被吸收。然後，將溶劑蒸發一收集該粒子。再者，在混合該多孔粒子前，將 NO供應者NSAID熔融。本發明為關於製造含油狀形態NO供應者NSAID之多孔粒子的方法，其特徵為混合NO供應者NSAID與多孔粒子，該NO供應者NSAID視需要，加以熔融。本發明之一具體實施例係關於製造含被吸收之NO供應者NSAID之多孔粒子之方法，其特徵為： a) 溶解該NO供應者NSAID於醇類中， b) 攪:拌中加入多孔粒子， -18- 200307564

Ο蒸乾所加之醇類， d)取得含已吸收NO-供應者NSAID之多孔粒子；“與…之順序可任意。另一本發明關於製造含被吸收之N〇供應者NSAm之多孔粒子方法之具體實施例，其特徵為： a) 熔融該NO-供應者NSAID， b) 添加多孔粒子， c) 攪拌所得之混合物， d) 取得含已吸收N0_供應者NSAm之多孔粒子；y與b)之順序可任意。一或多種NO-供應者NSAID可用於該方法。含界面活性劑在添加該多孔粒子，將界面活性劑加於活性化合物。在添加多孔粒子前，混合以得到該兩組分之均句混合物前，該組分也能被熔融。N〇_供應者NSAID可用液體界面活性劑混合，之後，該所得之混合物可被吸收於多孔粒子中。該NO-供應者NSAID也能以熔融態被吸收於粒子中。本發明之具體實施例係關於製造含被吸收的N Q _供靡者NSAID及界面活性劑之多孔粒子之方法，其特徵為： a) 混合該NO-供應者NSAID與界面活性劑， b) 添加多孔粒子， c) 攪拌所得之混合物， d) 取得含該被吸收之no-供應者NSAID及界面活性劑之多孔粒子，a)與b)之順序可任意。 -19- 200307564

(14) 本發明之另一具體實施例係關於製造含被吸收的Ν Ο -供應者NSAID及界面活性劑之多孔粒子之方法，其特徵為： a) 將該NO-供應者NSAID及界面活性劑一起熔融， b) 添加多孔粒子， c) 攪拌所得之混合物， d) 取得含該被吸收之Ν〇·供應者NSAID &該界面活性劑之多孔粒子，a)與b)之順序可任意。依據本發明之多孔粒子也可以球形代之方式來製造。本發明另一具體實例係關於製造多孔粒子之方法，其特徵為： a) 混合NO_供應者NSAID及多孔賦形劑， b) 逐步添加水於步騾中之混合物， c) 將所得之混合物擠成粒子， d) 將由c)所得之粒子球形化， e) 乾燥， f) 取得含吸收的NO-供應者NSAID之多孔粒子，其中該a) 中之NO-供應者NSAID視需要予先預熱。一或多種NO_供應者NSAID可用於該方法。該多孔粒子，其包括NO供應者NSAID與界面活性劑或不含界面活性劑，於調配適當的劑型前，可混合醫藥上可接受的錠劑賦形劑，如充填劑、結合劑、崩散劑及/或醫藥上之添加物。該多孔粒子，其包括NO-供應者NSAID與界面活性劑或 -20- 200307564 (15) 不含界面活性劑，也能如其顯示地被使用。視需要，所製備之多孔粒子，其包括NO-供，可用第二種活性化合物混合，例如，含質子泵衣層小圓粒劑。該組合物可用混合含NO-供應者NS AID及化合物之多孔粒子與醫藥上可接受的赋形劑，結合劑、崩散劑及/或醫藥上之添加物來調配得之混合物調配成適當的劑型。適當劑型之實及錠劑。錠劑可用直接打錠來取得。該粒子，膠囊劑及錠劑可用技藝中習知之方該充填膠囊、打錠或包衣，較佳應以實質上體化合物遞送組合物被投予後之快速釋出之d 適當的賦形劑實例（但不因此而受限）為微聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基甲基纖維素（HPMC) 甲纖維素鈉（NaCMC)。製備的錠劑可用習知之膜衣或糖衣來得到觀之錠劑。適當的膜衣包覆物質（但不因此而η 素之衍生物，如羥丙基甲基纖維素。甲基纖維維素及基於丙烯酸g旨之聚合物。糖衣為包括連糖為基礎之溶液於該錠劑上。本發明之一具體實施例係關於依據本發明物遞送組合物。其中該多孔粒子與錠劑賦形劑鉸劑。本發明之另一具體實施例係關於固體化合

應者NSAID，抑制劑之腸第二種活性如充填劑、，繼而將所例為膠囊劑法來包衣。不影響該固 ^式來進行。晶纖維素及、乳糖、羧具有改良外曼限）為纖維素或乙基纖續的運用以之固體化合混合並打成物遞送組合 -21- 200307564

(16) 物，其中該錠劑被包衣。本發明之再另一具體實施例係關於固體化合物遞送組合物，其中該多孔粒子被充填於膠囊中。若該活性化合物之快速釋出被期待於小腸，該承載之多孔粒子可用腸衣包覆。部分NO _供應者NS AID可能為高劑量之化合物。本發明之一具體實施例係關於分次給藥劑型，例如，可分次的錠劑。使用於本發明之NO-供應者NSAID(s)之總含量較佳為每單位劑量從50至1500 mg之間。低劑量之NO-供應者NSAID 含量可為每單位劑量75與300 mg之間。高劑量之NO-供應者NS AID之含量可為每單位劑量在3 50與1500 mg之間。名詞”單位劑量”之定義為投予在一個錠劑、單一膠囊或一袋中之活性化合物含量。混合用藥（Combinations) 吾人熟知：病患之順服性對於接受最適之藥物治療之結果上是重要之因素。在單一劑型中投予不同之化合物可得到改善之病患順服性。本發明之一具體實施例係關於新的固體化合物遞送組合物，其包括兩種或多種不同之活性化合物混合於一個組合物中。固體化合物遞送組合物之實例以單位錠劑型被顯示。含該混合藥物之固體化合物遞送組合物可簡化該藥物之治療及改善病患之順服性。一個具體實施例係關係於多孔粒子之混合物，其包括不 -22- 200307564 (17) 同之被吸收的NO-供應者NAS IDs與界面活性劑或不含界面活性劑。例如，併用N 0 _供應者雙氯芬酸及N 〇 _供應者那晋洛辛。該組合物有進一步釋出之剖面，由是N〇_供應者雙氯芬酸之快速立即釋出與NO-供應者那普洛辛之良好維持結合。本發明之另一具體實施例為關於多孔粒子，其包括被吸收之Ν Ο -供應者NS AID，含或不含界面活性劑，與一或多種其他活性化合物之合併使用，由是，每一活性化合物可有其投予之特別需求。例如，該Ν Ο -供應者NS AIDs可與活性化合物如抗癀瘍之化合物結合。該多孔粒子，其包括依據本發明被吸收的NO-供應者NS AID，可與具腸衣的小圓粒併用，該小圓粒包括質子泵抑制劑，如歐每普拉唑 (Omeprazole)。該H+，K+_ATP酶抑制劑為一較佳的化合物基團供與NO_供應者NSAID併用。H+，K+-ATP酶抑制劑之特別較佳化合物實例為對酸敏感的質子泵抑制劑，例如，以下通式II之化合物。甚至若要有關於NSAIDs之副作用剖面之改善，投予NO-供應者NS AIDs連同質子泵抑制劑為成功之化合物併用。式II之化合物： 0

Hetj—X-S~Het2 Π 其中：邮是 -23- 200307564 (18)

R

Rc 或

、N

似2是 X =

——CH— I 及其中於苯并咪唑部分中之N，意指被R6-R9取代之碳原子之一視需要可被改變成氮原子而不需任何取代物； R!、R2及R3為相同或不同，選自氫、烷基、視需要以氟取代之烷氧基、烷基硫、烷氧烷氧基、二烷基胺基、1 -旅啶基、嗎啉代、卣素、苯基及苯基甲氧基； R4及R5為相同或不同，選自氫、烷基及芳烷基； R6為氫、鹵素、三氟甲基、烷基及烷氧基； R6-R9為相同或不同。選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、呤唑基及三氟烷基、或 R6-R9之相鄰基形成環狀結構，其可再被取代；

Rio為氫或與R3共同形成烷撐鏈及 -24- 200307564

(19)

Ru及R12為相同或不同，選自氫、鹵素、烷基包括於以上取代物Ri_R12之烷基、烷氧基及其部分可為支或直的Ci-Cg鏈或包括環狀烷基，如環烷基烷基。質子篆抑制劑之實例有歐每普拉咬（omeprazole)、藍索普拉峻（lansoprazole)、潘多普拉峻（pantoprazole)、拉貝普拉咬 (rabeprazole)、雷米諾普拉峻（leminoprgzole)。該實例無論如何不能是將來之限制。使用本發明劑型之對酸敏感的質子泵抑制劑，可以其中性型或以鹼性鹽之型態來使用，例如Mg2+、Ca2+、Na+、K+ 或Li+鹽，較佳為Mg2+鹽。再者，上列適用之化合物可被以外消旋型或其相當純之對映異構物或單一對映異構物之驗鹽來使用。適當的質子泵抑制劑以實例揭示於EP-A1-0005129、 EP-A1-174 726、EP-A1-166 287、GB 2 163 747 及 WO 90/06925、 WO 91/197 U、WO 91/19712，另特別適合之化合物揭示於WO 95/01977(歐每普拉峡緩（magnesium omeprazole))及 WO 94/27988(歐每普拉唑鹽之單一對映異構物）。本發明之一具體實施例係關於多孔粒子，與包括H+、 K'ATP酶抑制劑之腸衣小圓粒混合，其中該多孔粒子包括 NO-供應者NSAID，並視需要與界面活性劑混合。本發明之另一具體實施例係關於多孔顆粒與包括歐每普拉唆（omeprazole)、埃索每昔拉吃（esomprazole)、藍索普拉吨（lansoprazole)、潘多普拉吨（pantoprazole)或拉貝普拉峻 (rabeprazole)或其醫藥上可接受的鹽之腸衣包覆的小圓粒 -25- 200307564

(20) 混合，其中該多孔粒子包括NO-供應者那洛辛（Naproxen) NO-供應者雙氯芬酸（diclofenac)、NO-供應者凱多普洛芬 (ketoprofen)、NO-供應者凱妥洛拉克（ketorolac)或其混合物，並視需要與界面活性劑混合。使用於依據本發明的混合用藥中的質子泵抑制劑，較佳地被提供作為腸衣包覆之小圓粒，其包括對酸敏感的質子泵抑制劑。對於腸衣包覆之小圓粒及其製備，參考文獻為 WO 96/01623，其因此以引用之方式併入本文。腸衣包覆之小圓粒，其包括質子泵抑制劑，可與包括一或多種依據本發明之被吸收的NO·供應者NS AID之多孔粒子合併使用。依據本發明之適當合併用藥為例如，式以之NO-供應者 NSAID (NO-供應者那普洛辛）及歐每普拉唑或歐每普拉唑之鹼性鹽，（S)-歐每普拉唑；式ig之NO-供應者NS AID (NO-供應者雙氯芬酸）與歐每普拉唑或歐每普拉唑之鹼性鹽， (S)-歐每普拉唑；或式ILi NO-供應者NSAID (NO-供應者隻氯芬酸）與歐每普拉魂或歐每普拉也之驗性鹽，（s)_歐每普拉也。合併用藥之製備本發明之一具體實施例係關於固體化合物遞送組合物，其包括質子泵抑制劑（型態為外消旋、鹼性鹽或其單一對映異構物之一）反一或多種NO-供應者NSAIDs，其特徵為：包含質子泵抑制劑及視需要包鹼性反應物之個別腸衣包覆單位，與含依本發明製備之被吸收的Ν Ο -供應者 -26 - 200307564 (21) NS AID之多孔粒子及習用之錠劑赋形劑混合。者NSAID(s)及賦形劑也可為顆粒劑形態。含質之腸衣包覆單位，與含NO-供應者NSAID之多燥混合物被調配或多單位劑型，例如錠劑、膠劑型。 ”各別單位”之措辭意指小珠、多孔粒子、粒，以下引用為對酸敏感的質子泵抑制劑之小當該固體化合物遞送組合物為錠劑，應留意程中’不顯著地影響含對酸敏感的質子泵抑制抵抗力（腸衣包覆小圓粒。換言之，該機械性及硬度，及腸衣、丨# 增又厚度，應予保護，以便腸求能達成如美國雄^ 樂典之規格，即，該對酸之抵小圓粒壓縮成缝為|甘 d期間，應不減少超過10%。遠對fe之抵抗六、力被足義為在暴露於USP擬1 HCL (aq)之後，#丄 Μ對於不暴露時，質子泵抑制小圓粒中各自之今玲 "I。該試驗依以下之方式it

的键劑或小圓魅I 暴路於3 7 °C之擬胃液中。該^ 崩散及釋出腸衣 ^ 〜層小圓粒於溶媒中。兩小腸衣層小圓粒移出，並以高效液相層析儀質子泵抑制劑之含量。實施方式實例以下實例更詳細地被描述，其本發明。該實例顯示製造固體 S組合物包括含被吸收之

該NO-供應子泵抑制劑孔粒子之乾囊劑或袋裝顆粒或小圓圓粒。在壓縮的製劑之對酸有，例如撓性衣項目之要抗力在將該野液或0.1 Μ 劑在錠劑或 :成。將各個愛劑快速的時後，將該 (HPLC)分析本發明現在由被解釋而限制@ 組合物之方法無論如何不化合物遞送 Ν Ο ·供應者 -27- 200307564

(22) NS AID之多孔粒子及固體化合物遞送組合物，其包括含一或多種被吸收之NO-供應者NSAID之多孔粒子，視需要與界面活性劑混合。實例也顯示一固體化合物遞送組合物，具有一或多種NO-供應者NS AIDs之併用藥，而質子泵抑制劑歐每普拉峻亦在其間。以下之多孔物質被使用於實例中：矽酸鈣、無水磷酸氫 #5 (FujicalinTM)、偏石夕酸鍰銘（NeusilinTM)。以下之界面活性劑使用於該實例中：聚羥亞烴237 (Pluronic F87TM)及聚羥亞烴 338 (Pluronic F138TM)。以下之微晶纖維素使用於該實例中：AvicelTM pH 102。該多孔粒子之特性孔洞大小表面積顆粒直徑

Fujicalin™ 7.5 nm 33 m2/g 40-150 μιη Neusilin™ 110 m2/g 40-80 μιη 一種NO-供應者NSAID之實驗自由流動之粉末，其包括含活性化合物之多孔粒子，由混合活性化合物與多孔粒子來製作，描述如下。 I. 式la之化合物以研磨棒在研缽中於6 0 °C來混合混合物A至F。 A) 式 la之化合物 /NeusilinTM 1/1 12.50 g式la之化合物 12.50 g Neusilin™ B) 式 la之化合物 /NeusilinTM 1/2 8.33 g式la之化合物 -28- 200307564

(23) 16.67 g Neusilin™ C) 式 la之化合物 /Neusilin™ 2/1 16.67 g式la之化合物 8.33 g Neusilin™ D) 式 la之化合物 /Fu彳icalinTM 1/1.5 10 g式la之化合物 15 g Fujicalin™ E) 式 la之化合物 /FuiicalinTM 1/1.25 11 g式la之化合物 13.75 g Fujicalin™ F) 式la之化合物/矽酸鈣1/4 5 g式la之化合物 20 g矽酸鈣上述混合物A至F經0.5 mm之篩網過篩，與依據以下所描述之賦形劑混合物1及混合物2來混合。利用打錠劑，裝置1 8 m m卵形杵，將該組合物壓縮成重 1200 mg之錠劑。赋形劑混合物1 48.30 g Avicel™ pH 102 1.65 g交聯聚乙婦氫^:略酮 0.15 g硬脂酸基延胡索酸鈉赋形劑混合物2 48.30 g Avicel™ pH 102 1.65 g交聯聚乙婦氫峨洛酮 -29- 200307564

組合物1 : 錠#1 ’ 式1汪之4匕合物640 mg 10 g 式 la之化合物 /Neusilin™ 2/1 2.5 g賦形劑混合物1 組合物2 : 錠劑，式la之化合物320 mg 10 g 式 la之化合物 /FujicalinTM 1/2 2.5 g賦形劑混合物1 組合物3 : 鍵濟1J ，式la之4匕合物200 mg 6 g式 la之化合物 /Fujicalin™ 1/2 6 g賦形劑混合物1 組合物4 : 鍵濟丨J ’ 式la之4匕合物300 mg 6 g式 la之化合物 /NeusilinTM 1/1 6 g賦形劑混合物1 組合物5 : it Μ ，式I a之4匕合物200 mg 6 g式 la之化合物 /Neusilin™ 1/2 6 g賦形劑混合物1 組合物6 : 鍵劍，式la之4匕合物240 mg 6 g式 la之化合物 /FujicalinTM 1/1.5 6 g賦形劑混合物2 -30- :00307564

(25) 組合物7 : it #J ，式 I4匕合物 267 mg 6 g式 la之化合物 /Fujicalin™ 1/1.25 6 g賦形劑混合物2 組合物8 : 錠齊J ，式I a之4匕合物375 mg 9.38 g 式 la之化合物 /Fujicalin™ 1/1.5 2.62 g賦形劑混合物2 組合物9 : 錠劑，式la之化合物375 mg 8.44 g 式 la之化合物 /FujicalinTM 1/1.25 3.56 g賦形劑混合物2 組合物1 0 : 键齋J，式la之化合物120 mg 10 g式la之化合物/秒酸躬1/4 10 g賦形劑混合物1 組合物1 : 結果-組合物1至10 利用溫度調節燒杯與攪拌器（50 rpm)及USP漿浴（第2號 U S P溶離試驗）於50 rpm操作來決定溶離率。該溶離溶媒溫度37°C。所用之溶媒為pH二6.8之磷酸緩衝液，其包含8.8 mg/ 公升之CTAB(鯨蠟基三甲基溴化銨）。吸收之增加代表式la 化合物之釋出。 -31 - 0307564 (26) 組合物1，錠# 4 ， 640 mg 時間釋出之％ 5分鐘 1 10分鐘 4.9 15分鐘 12.1 30分鐘 24.3 60分鐘 38.1 組合物2，錠劑，320 mg 時間釋出之％ 5分鐘 15 10分鐘 30 15分鐘 40 30分鐘 50 60分鐘 60 組合物3，錠劑，200 mg 時間釋出之％ 5分鐘 26.5 10分鐘 51.4 15分鐘 61.6 30分鐘 83 60分鐘 91 組合物4，錠劑，300 mg 時間釋出之％ 5分鐘 2 10分鐘 5.5 15分鐘 8.3 30分鐘 17.2 60分鐘 28.5

-32- 200307564 (27) 組合物5，錠劑，200 mg 時間釋出之％ 5分鐘 1 10分鐘 1 15分鐘 2.3 30分鐘 5.7 60分鐘 9.1 組合物6，錠劑，240 mg 時間釋出之％ 5分鐘 31.5 10分鐘 51.9 15分鐘 63.1 30分鐘 83 60分鐘 98.2 組合物7，錠劑，267 mg 時間釋出之％ 5分鐘 26.7 10分鐘 43.6 15分鐘 56.5 30分鐘 78.9 60分鐘 97.8 組合物8，錠劑，375 mg 時間釋出之％ 5分鐘 19 10分鐘 30.5 15分鐘 37.5 30分鐘 52 60分鐘 59 33 - 200307564

(28) 組合物9，錠# ，丨J，375 mg 時間釋出之％ 5分鐘 18.9 10分鐘 31.5 15分鐘 40.5 30分鐘 51.6 60分鐘 62 組合物10，錠劑，120 mg 時間釋出之％ 5分鐘 23 10分鐘 37 15分鐘 47 30分鐘 55 60分鐘 67 經球形化之NO-供應者NSAID之實驗 G. 經球形化之式la化合物 600 g Avicel™ pH 102 200 g式la之化合物 100+150+150+50 g水將AvicelTM pH 102放入強力混合器中，式la之化合物預熱至45。(：，加入於強力混合器中之AvicelTM pH 102。混合3分鐘後，在繼續混合中，將水以上述之各份量加入。然後，將濕塊以直徑=1.0 mm之篩網擠出。然後將該擠出之物以 0.3 25 mm之球形化機進行球形化。然後，將該經球形化物質以流動床乾燥機45 °C乾燥5分鐘。於式la之化合物球形化及乾燥之後，將賦形劑混合物3 -34- 200307564

(29) 力口入0 赋形齋1混合物3 32.20 g AvicelTM pH 102特別粗之等級 1. 1 0 g交聯聚乙烯氫吡咯酮組合物11 : 1 0 g經球形化之式I a化合物 10 g賦形劑混合物3 將該錠劑混合物過篩，然後在攪流混合機中混合2分鐘。將所得之混合物利用裝置有18 mm卵形衝杵之打錠機壓縮成重800 mg之鍵劑（相當於92 mg之活性成分）。結果-組合物11

利用USP漿浴（USP溶離試驗第2號）及附攪拌器（300 rpm) 之溫度調節燒杯進行溶離試驗。所用之溶媒為ρΗ=6·8之磷酸缓衝液，其包含8.8 mg/公升之CTAB(鯨蠟基三甲基溴化銨）。吸收上之增加代表式la化合物NO-供應者那普洛辛之釋出。組合物11，鍵劑，92 mg 時間釋出之％ 5分鐘 5 10分鐘 23 15分鐘 30 30分鐘 46 60分鐘 67 含一種NO-供應者NSAID與一或多種界面活性劑之組合物之實驗 200307564

(30) 物之實驗 1.式la之化合物於6 0 °C之溫度下熔解及混合界面活性劑與活性化合物來製備式la化合物與界面活性劑之混合物。將該混合物加入於多孔粒子，並在6 0 °C時以研磨棒於研蛛中混合該組分而製成包含式la化合物之自由流動粉末。 Η . 式 la之化合物 /Pluronic F87TM 1/0.3 4 g式la之化合物 1·2 g 式 Pluronic F87tm I. 式 la之化合物 /Pluronic F87TM l/0.3VFuiicalinTM 1/4 2 g式 la之化合物 /Pluronic F87tm 8 g Fujcalin™ 將上述混合物H與I經0.5 mm之篩網過篩並依據以下所描述之賦形劑混合物4之錠劑賦形劑來混合。利用裝置有 18 mm卵形衝杵之打錠機將該組合物壓縮成重1200 mg之錠劑。賦形劑混合物4 16.10 g Avicel™ pH 102 0 · 5 5 g交聯聚乙烯氫外1：略酮組合物12 : 鍵#1 ， 92 mg式la之^[匕合物 5 g式 la化合物 /Pluronic F87TM l/0.3)/FujicalinTM 1/4 5 g賦形劑混合物4 -36- 200307564

(31) 結果-組合物12 以附攪拌器（50 rpm)之溫度調節燒杯來決定溶離率。所用之溶媒為ρΗ=6.8之磷酸緩衝溶液，其包含8.8 mg/公升之 CT AB (鯨蠟基三甲基溴化銨）。吸收之增加相當於式I a化合物之釋出。組合物12，錠劑，92 mg 時間釋出之％ 5分鐘 80 10分鐘 96 15分鐘 99 30分鐘 100 60分鐘 100 II.式IL之化合物將式IL之化合物溶解，然後與多孔粒子混合。在該熱溶融物已吸收入多孔粒子後，添加賦形劑混合物3。 J. 式IL之化合物/Fu彳icalinTM 1/2 5 g Fujicalin™ 2.5 g式IL之化合物組合物13 : 錠劑，100 mg式IL之化合物 6 g式 IL 化合物 /FujicalinTM 6 g賦形劑混合物3 將錠劑混合物過篩，然後在擾流混合機中混合2分鐘。利用裝置有18 mm卵形衝杵之打錠機，將所得之混合物壓縮成重600 mg之錠劑（相當於100 mg之式IL化合物）。 -37- 200307564 (32) 結果-組合物1 3 利用USP漿浴（USP溶離試驗第2號）進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB(鯨蠟基三甲基溴化銨）8.8 mg/公升之 pH二6.8之蹲酸緩衝液。吸收之增加相當於式IL化合物之釋出。組合物13，錠劑，100 mg式IL之化合物時間釋出之％ 5分鐘 21 10分鐘 33 15分鐘 40 30分鐘 56 60分鐘 70 K. 式 IL之化合物 /Pluronic F138TM l/0.3/FuiicalinTM 1/2 7.80 g Fujicalin™ 3.0 g式IL之化合物 0.90 g Pluronic F138™ 將活性化合物與乳化劑一起熔解，然後與多孔粒子混合。於該熱熔融物（含活性化合物及乳化劑）已被吸收於多孔粒子中後，將賦形劑混合物3加入。組合物1 4 : I走齋J ，式11^之"[匕合物100 mg 7.80 g式 IL化合物 /Fujicalin™ 7.8 g賦形劑混合物3 將錠劑混合物過篩，然後在擾流混合機中混合2分鐘。利用裝置有18 mm卵形衝杵之打錠機，將所得之混合物壓 -38- 200307564

(33) 縮成重780 mg(相當於100 mg之式IL化合物）之錠劑。結果-組合物1 4 利用USP漿浴（USP溶離試驗第2號）及附攪拌器（300 rpm) 之溫度調節燒杯進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB (鯨蠟基三甲基溴化銨）8.8 mg/公升之pH=6.8之磷酸緩衝液。吸收之增加相當於式IL化合物之釋出。組合物14，錠劑，式IL之化合物100 mg 時間釋出之％ 5分鐘 18 10分鐘 31 15分鐘 40 30分鐘 73 60分鐘 100 III. 式Ic之化合物 L . 式 Ic 之化合物 /FiHicalinTM 1/2 -39- 200307564 (34) 縮成重600 mg(相當於100 mg之式Ic化合物）之鉸劑。結果-組合物1 5 利用USP漿浴（USP溶離試驗第2號）及附攪拌器（300 rpm) 之溫度調節燒杯進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB (鯨蠟基三甲基溴化銨）8.8 mg/公升之pH=6.8之磷酸緩衝液。吸收之增加相當於式Ic化合物之釋出。組合物15，錠劑，式Ic之化合物100 mg 時間釋出之％ 5分鐘 13 10分鐘 22 15分鐘 29 30分鐘 35 60分鐘 39 Μ·式 Ic之化合物 /Pluronic F138TMl/0.3VFuiicalinTM 1/2 7.8 g Fujicalin™ 3.0 g式Ic之化合物 0.90 g Pluronic F138™ 將活性化合物與乳化劑一起熔解，然後與多孔粒子混合。於該熱溶融物（含活性化合物及乳化劑）已被吸收於多孔粒子中後，將賦形劑混合物3加入。組合物16

St Μ ，式Ic之4匕合物100 mg 7.80 g式 Ic化合物 /Pluronic F138tm 7.80 g賦形劑混合物3 將錠劑混合物過篩，然後在擾流混合機中混合2分鐘。 -40- 200307564

(35) 利用裝置有1 8 mm卵形衝杵之打錠機，將所得之混合物壓縮成重780 mg(相當於100 mg之活性化合物）之錠劑。結果-組合物1 6 利用附攪拌器（300 rpm)之溫度調節燒杯進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB(鯨蠟基三甲基溴化銨）8.8 mg/ 公升之pH=6.8之磷酸緩衝液。吸收之增加相當於式I c化合物之釋出。組合物1 6，錠劑，式Ic之化合物100 mg 時間釋出之％ 5分鐘 21 10分鐘 24 15分鐘 29 30分鐘 36 60分鐘 39 IV. 式If之化合物

N·式 If之化合物 /Fuiicalin™ 1/2 5 g Fujicalin™ 2.5 g式If之化合物將活性化合物（一種油）與多孔粒子混合。在活性物已被吸收進多孔粒子中後，加入賦形劑混合物3。組合物17 :

St #J ，式If之4匕合物100 mg 6 g式 If 化合物 /Fujicalin™ 6 g賦形劑混合物3 將錠劑混合物過篩，然後在擾流混合機中混合2分鐘。 -41 - 200307564 (36) 利用裝置有1 8 m m卵形衝杵之打錠機，將所得之混合物塵縮成重600 mg(相當於100 mg之式If化合物）之錠劑。結果-組合物1 7 利用U S P漿浴（U S P溶離試驗第2號）進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB(鯨蠟基三甲基溴化銨）8.8 mg/公升之 pH=6.8之磷酸緩衝液。吸收之增加相當於式If化合物之釋出。組合物17，錠劑，式If之化合物100 mg 時間釋出之％ 5分鐘 15 10分鐘 22 15分鐘 25 30分鐘 30 60分鐘 40 Ο.式 If之化合物 /Pluronic F138TMl/0.3/FuUcalinTM 1/2 7.80 g Fujicalin™ 3.0 g式If之化合物 0.90 g Pluronic F138™ 將式If之化合物與界面活性劑一起熔解，然後與多孔粒子混合。於該熱溶融物（含化合物及乳化劑兩者）已被吸收於多孔粒子中後，將賦形劑混合物3加入。組合物18 : 1¾ Μ ，式If之4匕合物100 mg

7.80 g式 If化合物 /Pluronic F138™ l/0.3/FujicalinTM 7.80 g賦形劑混合物3 -42- 200307564

(37) 將錠劑混合物過篩，然後在擾流混合機中混合2分鐘。利用裝置有1 8 mm卵形衝杵之打錠機，將所得之混合物壓縮成重780 mg(相當於100 mg之式If化合物）之錠劑。結果-組合物1 8 利用USP漿浴（USP溶離試驗第2號）及附攪拌器（300 rpm) 之溫度調節燒杯進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB (鯨蠟基三甲基溴化銨）8。8 mg/公升之pH=6,8之磷酸緩衝液。吸收之增加相當於式If化合物之釋出。組合物1 8，鍵劑，式If之化合物100 mg 時間釋出之％ 5分鐘 18 10分鐘 44 15分鐘 59 30分鐘 83 60分鐘 100 具有一種以上不同的NO-供應者NSAID之實驗以包含式Ig之化合物及及式la之化合物，混合界面活性劑來進行實驗。混合以下描述之組合物P，並以研磨棒於研缽中混合該組分來製造含式I g化合物之自由流動粉末： P.式 Ig之化合物 /FuUcalinTM 1/2 3g式Ig之化合物 6 g Fujicalin™ 在60 °C熔解及混合界面活性劑及活性化合物來製備式 la之化合物與界面活性劑之混合物。 0.式 la之化合物 7/Pluronic F87TM 1/0.3 3.08 g式la之化合物 -43 - 200307564

(38) 0.92 g Pluronic F87™ 於6 0 °C添加上述混合物於多孔粒子，並以研磨棒在研蛛中混合該組分來製造包含自由流動粉末之式I a化合物。 R.式 la之化合物 /Pluronic F87TM 1/0.3/Fujicalin 1/3 3 g式 la之化合物 /Pluronic F87tm 9 g Fujicalin™ 將上述混合物經0.5 mm之篩網過篩，並混合依據以下描述之賦形劑混合物4之錠劑賦形劑。利用裝置有18 mm卵形衝杵之打錠機壓縮成重1200 mg之錠劑。組合物19 : 艘齋J ，式Ig之4匕合物120 mg 3。60 g混合物P 8.40 g賦形劑混合物4 組合物20 : 錠劑，式la之化合物120 mg 6.24 g混合物Q 5.76 g賦形劑混合物4 組合物2 1 : ik. Μ ，式Ig之^[匕合物及式1汉之^[匕合物120 mg 1.80 g混合物P 3.12 g混合物Q 7„08 g賦形劑混合物4 結果-組合物1 9至2 1 利用USP漿浴（USP溶離試驗第2號）及附攪拌器（50 rpm) -44- 200307564

(39) 之溫度調節燒杯進行溶離試驗。所用之溶媒為含CTAB (鯨蠟基三甲基溴化銨）8.8 mg/公升之pH=6.8之磷酸緩衝液。吸收之增加相當於式Ig化合物之釋出。組合物1 9 : 錠劑，式Ig之4匕合物120 mg 時間釋出之％ 5分鐘 20 10分鐘 37 15分鐘 44 30分鐘 78 60分鐘 100 組合物2 0 : 錠劑，式la之化合物120 mg 時間釋出之％ 5分鐘 60 10分鐘 77 15分鐘 82 30分鐘 100 60分鐘 100 組合物2 1 : 鍵劑，式Ig之化合物及式la之化合物120 mg 時間釋出之％ 5分鐘 60 10分鐘 80 15分鐘 100 30分鐘 100 60分鐘 100 併用NO·供應者NS AID與H+，K+-ATP酶抑制劑之實驗以下之實驗顯示一組合物，其包括吸收於多孔粒子之式 la化合物，及混合含對酸敏感質子泵抑制劑之腸衣小圓粒。 -45 - 200307564

(40) 組合物22 : 錠劑劑型之固體化合物遞送組合物，其包括250 mg的式 la化合物及歐每普拉咬20 mg(如歐每普拉峡鍰）。在與錠劑賦形劑一起壓縮該兩種組分成為錠劑前，分別製造含歐每普拉唑之腸衣包覆小圓粒及含被吸收的式la 化合物之多孔粒子粉末。將以下之材料置於研銶中，混合來製造含被吸收之式I a 化合物之多孔粒子自由流動粉末。式la化合物 250份以重量計梦酸妈 2 5 0份以重量計將自由流動粉末之該混合物（500份以重量計）經0.5 mm之篩網過篩。腸衣包覆之歐每普拉唑小圓粒由以下來製作：核心材料（歐每普拉唑）歐每普拉峻鍰 15.00 kg 無皮種子 15.00 kg 羥丙基甲基纖維素 2.25 kg 純水 40 kg 各別顆粒之包覆核心材料（依據上述） 15.00 kg 羥丙基纖維素 L50 kg 滑石粉 2.57 kg 硬脂酸鎂 0.21 kg 純水 20 kg 腸衣包覆（歐每普拉唑）經各別包覆之小圓粒（依據上述） 18.00 kg -46- 200307564

甲基丙烯酸共聚物（30%懸浮液） 7。92 kg 二乙基檸檬酸酯 2.38 kg 單 -及二酸甘油酯（NF) 0.40 kg 聚山梨酸酯8 0 0.04 kg 純水 17 kg 外層包覆（歐每普拉峻）已腸衣包覆之小圓粒 25.00 kg 羥丙基甲基纖維素 0.31 kg 硬脂酸鎂 0.009 kg 6 kg 純水該懸浮包覆進行於流動床裝置。將歐每普拉唑含有溶解的結合劑（經丙基甲基纖維素）之水懸浮液喷到惰性無皮種核上。以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖維素溶液，在流動床裝置中包覆，以便提供製備好的核心材料。將甲基丙烯酸共聚物、單及二酸甘油酯、三乙基檸檬酸酯及聚山梨酸酯組成之腸衣材料，在流動床裝置中，噴灑至已分開各別的小圓粒上。在相同型的裝置中，該腸衣小圓粒以羥丙基甲基纖維素/硬脂酸鎂懸浮液來包衣。將外層包覆之小圓粒過篩以除去可能的塊狀物。所得之小圓粒之平均中等顆粒尺寸為直徑在0.5 mm左右。自由流動之粉末（以重量計500份），其包括含有被吸收之式la化合物之多孔粒子，與以下混合：腸衣外層包覆之歐每普拉唑小圓粒（由以上）以重量計100份微晶纖維素（Avicel pH 102特別粗大之等級）以重量計482份交聯聚乙烯氫吡咯酮以重量計16.5份 -47- 200307564

(42) 硬脂延胡索酸鈉以重量計1.5份依據以下之製法按比率將組份進料，來製造腸衣外層包覆的歐普拉嗤組分小圓粒’ 利用直徑20 mm之平衝杵’將包含已吸收式la化合物之多孔粒子及含歐每普拉唑之腸衣包覆之小圓粒之所得混合物，在打錠機中壓縮成具有平均重1095 mg之錠劑。錠劑之硬度為5-6 kP。

結果-組合物22 以USP溶離裝置第2號（槳），100 rpm之操作來試驗歐每普拉唑之釋出。在暴露於模擬胃液中2小時後，以具有pH 6.8 之900 ml磷酸緩衝液來測量釋出，3 0分鐘後，規定含量之 9 0 %已釋出。為測量式la化合物之釋出，使用如上相同之裝置，並以

100 rpm操作。使用具有pH 6.8，也含CTAB(鯨犧基三甲基溴化銨）8.8 mg/公升之1〇〇〇 ml磷酸緩衝液作為溶離溶媒。依分光光度法於269 nm測量釋出。吸收之增加相當於以下 NO-供應者那普洛辛（式1&之化合物）之釋出；組合物22，錠劑時間釋出之％ 5分鐘 36 10分鐘 77 15分鐘 86 30分鐘 92 60分鐘 99 -48 -

Claims

200307564 拾、申請專利範園 1. 一種多孔粒子，其特徵為將NO-供應者非類固醇的抗炎化合物（NO-供應者NSAID)吸收於該多孔粒子内。 2. 如申請專利範圍第1項之多孔粒子，其中Ν Ο -供應者NSAID以油狀形態被吸收進該多孔粒子中。 3. 如申請專利範圍第1項之多孔粒子，其中已熔解的 NO-供應者NSAID以熔融之形態被吸收進該多孔粒子中。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中該多孔粒子由無水磷酸氫#5、微晶纖維素或預明膠化的澱粉所組成。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中該多孔粒子為球形，其粒子大小為5 0至500 μηι。 6. 如申請專利範圍第5項之多孔粒子，其中該球形多孔粒子之粒子大小為100至150 μιη。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中該粒子之孔洞大小在1 〇與1〇〇〇 Α之間。 8. 如申請專利範圍第7項之多孔粒子，其中該粒子之孔洞大小在20與750 A之間。 9. 如申請專利範圍第8項之多孔粒子，其中該粒子之孔洞大小在50與500 A之間。 10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中NO-供應者NSAID與界面活性劑一起被吸收進該 200307564

11,如申請專利範圍第1 0項之多孔粒子，其中該界面活性劑為非離子性。 12·如申請專利範圍第1 0項之多孔粒子，其中該界面活性劑為成塊之共聚物。 13. 如申請專利範圍第1 〇項之多孔粒子，其中該界面活性劑為聚禮亞烴（poloxamer)。 14. 如申請專利範圍第1 〇項之多孔粒子，其中該界面活性劑為聚氧乙烯聚氧丁婦成塊共聚物。 15. 如申請專利範圍第1 〇項之多孔粒子，其中Ν Ο -供應者NSAID :界面活性劑之比例為介於從1 : 〇。1至1 : 1 〇之範圍。 16. 如申請專利範圍第1 5項之多孔粒子，其中Ν Ο -供應者NS AID :界面活性劑之比例為介於從1 : 〇 . 3至1 : 3 之範圍。 17·如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中包含NO-供應者NS AID，視需要與界面活性劑混合之該多孔粒子，與含有H+、K+-ATP酶抑制劑之以腸衣包覆之小圓粒一起混合。 18·如申請專利範圍第1 7項之多孔粒子，其中包含NO-供應者那普洛辛（naproxen)、NO-供應者雙氯芬酸 (diclofenac)、NO-供應者凱多普洛芬（ketoprofen)、NO-供應者凱妥洛拉克（ketorolac)或其混合物，並視需要與界面活性劑混合之該多孔粒子與包含歐每普拉岐（omeprazole)、埃索每普拉嗤（esomeprazole)、藍索普 200307564

拉也（lansoprazole)、潘多普拉峻（Pantoprazole)或拉貝普拉咬（rabeprazole)或其醫藥上可接受的鹽之以腸衣包覆之小圓粒一起混合。 19. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中該NO-供應者NS AID為NO-供應者那普洛辛。 20. 如申請專利範圍第1 9項之多孔粒子，其中該Ν Ο -供應者那普洛辛為4-(硝氧基）丁基-(S)-2-(9-甲氧基-2-萘基）·丙醇酯。 21. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中該NO·供應者NS AID為NO-供應者雙氯芬酸。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之多孔粒子，其中該Ν Ο -供應者雙氯芬酸為2-[(2,6-二氯苯基）胺基]苯基醋酸 4 -(硝氧基）-丁基酯。 23. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之多孔粒子，其中該NO-供應者NS AID為NO-供應者雙氯芬酸。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之多孔粒子，其中該Ν Ο -供應者雙氯芬酸為2-[2-(硝氧基）乙氧基]乙基 {2-[(2,6-二氯苯基）胺基]苯基}醋酸酯。 25. 一種製造多孔粒子之方法，該多孔粒子包含依據申請專利圍第1至2 4項中任一項之油狀形態Ν Ο -供應者NSAID，該方法之特徵為將視需要熔解之NO -供應者N S AID與多孔粒子混合。 26. —種製造多孔粒子之方法，該多孔粒子包含依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之被吸收的Ν Ο -供 200307564 應者NSAID，該方法之特徵為： a) 溶解該NO_供應者NS AID於醇類中， b) 攪拌間添加該多孔粒子， c) 蒸乾所添加之醇類， d) 取得含有該已被吸收之NO-供應者NS AID之多孔粒予；a )與b )之順序可任意。

27。一種製造多孔粒子之方法，該多孔粒子包含依據申請專利範圍第1至24項中任一項之己被吸收的NO-供應者 NSAID，該方法之特徵為： a) 解該NO_供應者NSAID， b) 添加該多孔粒子， c) 攪拌所得之混合物， d) 取得含有該已被吸收的N〇_供應者NSAID之多孔粒子’ a)與b)之順序可任意。

28· —種製造多孔粒子之方法，該多孔粒子包含依據申請專利範圍第1至24項中任一項之已被吸收之N〇-供應者 NSAID及界面活性劑，該方法之特徵為：旺）將該NO-供應者NSAID與界面活性劑混合， b )添加該多孔粒子， c) 攪拌所得之混合物， d) 取彳寸含有已被吸收的N〇-供應者NS AID與該界面活性劑之多孔粒子，a)與…之順序可任意。 29· -種製造多孔粒子之方法，言亥多孔粒子包含依據申請專利範圍第1至24項中任一項之已被吸收之N〇_供應者 -4- 200307564

NS AID及界面活性劑，該方法之特徵為： a) 將NO-供應者NSAm與該界面活性劑一起熔融， b) 添加該多孔粒子， c) 攪摔所得之混合物， d) 取得含有該已被吸收的N〇-供應者NS八1〇及該界面活性劑之多孔粒子， a)與b)之順序可任意。 30· —種製造多孔粒子之方法，該多孔粒子係依據申請專利圍第1至24項中任一項之多孔粒子，該方法之特徵為： a) 混合該NO-供應者NSAID與該多孔賦形劑， b) 逐次添加水至a)中之混合物， c) 將所得之混合物擠出成為粒子， d) 將從c)所得之粒子球形化， e) 乾燥， f) 取得含有該已被吸收的NO-供應者NS AID之多孔粒子’其中在a)中之NO-供應者NSAID視需要予以預熱。 31· —種依據申請專利範圍第2 5至3 0項中任一項之方法，其使用一或多種NO-供應者NSAIDs。 32. —種固體化合物遞送之組合物，其包含依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子，其中該多孔粒子與錠劑賦形劑混合，再被壓縮成錠劑，該多孔粒子係依據申請專利範園第25至3 1項中任一項之方法製造。 33·如申請專利範園第3 2項之固體化合物遞送組合 200307564

物，其中該錠劑被包衣包覆。 34. —種固體化合物遞送之組合物，其包含依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子，其中該多孔粒子被充填膠囊中，該多孔粒子係依據申請專利範圍第2 5至3 1項中任一項之方法製造。 35. —種依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子用於製造藥劑以治療疼痛之用途。 36. —種依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子用於製造藥劑以治療發炎之用途。 37. —種依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子用於製造藥劑以治療疼痛及/或發炎之用途。 38. —種用於治療疼痛之固體化合物組合物，其包含依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子。 39. 一種用於治療發炎之固體化合物組合物，其包含依據申請專利範圍第1至2 4項中任一項之多孔粒子。 200307564 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_属 (二）、本戈表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式；