TW200306846A - Hormone replacement therapy - Google Patents

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200306846 e；· ：·：*,-^ ： ··： Λ tv 'i r.：··：,,Vi·.兮·?v ............ -τ-ρ·. ；：-vs；·· ： --1 ::r .· ：··；.··>·： ·.,. .·.：： ；^<.；/；；^ν：；：.*：·：：;:：-Λ ；.·：：；... ^'：· · ...…"•… 玖、發明說明〆:：..:一. V ::' ... Λ " < 、 . ^ V ^ Λ ' 7 , - , f ^ * r -..- c · (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） (一） 發明所屬之技術領域 本發明係有關透過連續投予軛合型雌激素以及崔美孕 酮之組成物，對停經前、停經期、及停經後婦女提供激素 替代治療（HRT)之方法及醫藥組成物。 (二） 先前技術 停經一般定義爲最後一次自然月經期，停經係以卵巢 功能停止爲其特徵，結果導致血流中血循環雌激素量實質 減少。停經通常係以回溯方式於無月經經過1 2個月後回溯 識別。停經通常並非突發事件，通常在最後月經停止前有 一段月經周期不規則時間。於月經停止後，內生性雌激素 濃度典型快速下降。血淸雌激素濃度由排卵期間血循環濃 度爲40-250微微克/毫升雌二醇及40 -170微微克/毫升雌 酮降至停經後婦女低於1 5微微克/毫升雌二醇及3 0微微克 /毫升雌酮。 於停經前以及停經後隨著此等雌激素的下降，可能出 現各項生理變化，包括外陰及陰道萎縮造成陰道乾燥、搔 癢及性交疼痛，以及血管運動學之不穩定，表現爲熱潮紅 。其它停經障礙包括抑鬱、失眠及焦慮。停經後長期雌激 素缺乏的生理影響導致罹病率及死亡率顯著增高，原因在 於心血管病及鬆骨病的風險因子增高。血脂濃度是冠心病 (CHD)病因上的一項主要病因，停經導致血脂濃度改變，促 200306846 成缺血性心臟病、動脈粥狀硬化以及其它心血管病之發生 率提高。停經後即刻可見皮質骨（椎骨）及小樑骨（髖骨）的 骨質快速降低，每年總骨質流失1 %至5%持續1 0至1 5年。 雌激素替代治療（ERT)對於熱潮紅以及生殖器官萎縮的 症候性緩解以及對於停經後鬆骨病之預防有效。也已知ERT 爲緩解血管運動症狀之有利治療。對雌激素用於陰道萎縮 性變化之治療並無其它可接受的替代之道；雌激素治療可 增加陰道黏膜且減少陰道的乾燥。長期ERT是預防鬆骨病 的關鍵，原因在於長期ERT可減少骨質流失，減少椎骨及 髖骨骨折，以及防止身高的變矮。此外，已經顯示ERT可 有效增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL - C )，降低低密度脂蛋白 膽固醇（LDL-C)，對CHD提供可能的保護。ERT也可對自由 基媒介的病症或疾病狀態提供抗氧化劑保護。也曾報告雌 激素可提供神經保護，抑制神經退化病症例如阿茲海默氏 病（參考美國專利第5，5 54，601號，該案以引用方式倂入此 處）。下表含有若干目前於美國及歐洲使用之雌激素製劑淸 單。此種製劑淸單可參考醫師桌面手冊、橙皮書、及其歐 洲之相當版本。 200306846 美國及/或歐洲使用之雌激素替代治療 俗名_ 口服型雌激素 軛合型馬雌激素(天然) 品名 強度 普馬林(Premar in) 軛合型雌激素(合成） 酯化雌激素(75 - 80%雌酮硫酸鹽 ，6-15%衍生物自植物固醇之馬 烯雌酮硫酸鹽） 伊斯多派佩(Es t rop i p a t e)(哌哄 雌酮硫酸鹽） 微粉化雌二醇 拉洛西芬(Raloxifene )(SERM) 酯化雌激素及甲基雌固酮 西內斯汀(Cenestin) 艾斯多塔(Es t rat ab) 0.3, 0.625, 0.9， 1.25, 2.5毫克 0.625, 0.9毫克 0.3, 0.625, 1.25, 2.5 毫克 歐吉歐索伊斯特(Ogen Ortho-Est) 0.625，1.25, 2.5 毫克

伊翠斯(Est race) 伊維斯塔(Evista) 伊斯多特(Est rates t) 伊斯多特HS 雌二醇戊酸鹽 雌二醇 雌二醇 雌二醇 哌畊雌酮硫酸鹽 組合產物：雌酮 雌二醇 雌三醇 雌二醇戊酸鹽 雌二醇 經皮雌激素 雌二醇 克利馬瓦(Cl imaval) 伊雷斯特索羅(Elleste Solo) 伊斯多芬(Estrofem) 強伊斯多芬 哈莫吉(Harmogen) 哈莫尼(Hormonin) 普吉諾瓦(Progynova) 初門諾(Zumenon) 0.5, 1.0，2.0毫克 60毫克 1.25毫克酯化雌激素及 2.5毫克甲基雌固酮 0.625毫克酯化雌激素及 1.25毫克甲基雌固酮 1毫克，2毫克 1毫克，2毫克 2毫克 4毫克 1.5毫克 1.4毫克 0.6毫克 0.27毫克 1毫克，2毫克 1毫克，2毫克 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 亞羅拉(Alora)(每周兩次） 克利馬拉(Climara)(每周一次） 伊斯多德(Es t raderm)(每周兩次) 芬佩奇(Fem Patch)(每周一次） 凡維爾(Vivelle)(每周兩次） 德美斯奇(Dermest ril) 伊斯多丹(Es t radem) 伊瓦瑞(Evorel)(系統） 費馬翠西(Femat rix) 美諾瑞斯特(Menores t) 普吉諾瓦(Progynova TS) 及強 TS (Climara) 每日釋放0.025、0.0375 、0.05、0.075、0.1 毫克 雌二醇(各種製品之劑量選 項） 25、50、100 微克 25、50、100 微克 25、50、75、100 微克 40、80微克 25、37.5、50、75 微克 50、100微克 200306846 美國及/或歐洲使用之雌激素替代治療（續） 俗名 品名 強度 陰道用雌激素 軛合型馬雌激素 普馬林陰道用乳膏劑 0.625毫克/克 代內斯多（Dienes t rol) 歐索代內斯多乳膏劑 0.1毫克/克 雌二醇 伊斯晴（Est ring) 7.5微克 伊斯多派佩 歐吉陰道用乳膏劑 1.5毫克/克 微粉化雌二醇 伊翠斯陰道用乳膏劑 1.0毫克/克 爲了減低雌激素相關副作用的發生率以及將效益-風險 比最大化，須使用最低有效劑量來緩解症狀及預防鬆骨病 。雖然ERT可降低缺血性心臟病（RR，0.50)以及鬆骨病（RR， 0 . 40 )之相對風險（RR )，但仍然有子宮之停經後婦女的子宮 內膜癌相對風險增高。有廣泛臨床資料顯示子宮內膜癌的 相對風險可藉由加入黃體脂酮包括循序添加或連續添加予 以降低相對風險。添加黃體脂酮至雌激素治療可防止雌激 素誘生子宮內膜的增生。使用每日雌激素及黃體脂酮適當 劑量進行連續組合型激素替代治療（HRT)顯示可有效緩解陰 道萎縮及血管運動症狀，預防停經後鬆骨病，以及經由預 防子宮內膜的增生而降低子宮癌的風險。下表含有若干目 前使用之口服組合型HRT產品淸單。此等製劑淸單可參考 例如醫師桌面手冊、橙皮書籍及歐洲相當版本。 200306846 口服組合型HRT產品 品名 雌激素/黃體脂酮 強度 艾克提維(Act ivel le) 雌二醇 新乙固酮(Norethisterone)乙酸鹽 (ΝΕΤΑ) 1毫克 0.5毫克 克利梅格(Climagest) 雌二醇戊酸鹽克利馬瓦 新乙固酮(NET) 1或2毫克、1毫克， 第17·28曰 賽克洛普口諾瓦(Cyclo Progynova) 雌二醇戊酸鹽 左新孕醇(Levonorges t re 1) 1或2毫克，第1-21日， 250或500微克，第2-21日 伊雷斯特杜特(Elleste Duet) 雌二醇 新乙固酮乙酸鹽 1或2毫克 1毫克，第17-28日 菲莫斯坦(Femoston) 雌二醇 里卓孕酮(Dydroges teone) 1或2毫克 10或20毫克 克利歐格(Kliogest) 雌二醇 新乙固酮乙酸鹽 2毫克 1毫克 印普維拉（Improvera) 哌畊雌酮硫酸鹽 美卓孕酮(Medroxyproges terone)乙酸 鹽(_ 1.5毫克 10毫克，第17-28曰 紐維爾(Nuvel le) 雌二醇戊酸鹽(普吉諾瓦） 左新孕醇 2毫克 75微克，第17-28曰 普利菲斯(P r empha s e) 軛合型雌激素 MPA 0.625毫克 5.0毫克，第15-28曰 普利普羅(Prempro) 軛合型雌激素 MPA 0.625毫克 2.5或5.0毫克 翠塞昆(Trisequens)及翠塞昆 強 雌二醇 新乙固酮 2或4毫克，第1-22曰 1毫克，第23-28曰 1毫克，第13-22日 歐索普費斯特(〇1^11〇-?1^£6$1:) 雌二醇 諾吉斯第美(Norgestimate) 1.0毫克，第1-6曰 0.09毫克，第4-6曰 芬爾特(Femhrt )1/5 低乙基雌二醇 諾利辛尊(Noreth indrone)乙酸鹽 5微克 1.0毫克 托特爾(Totelle) 雌二醇 崔美孕酮 2.0毫克 0.5毫克，第17-28曰

(三）發明內容 由於黃體脂酮可能影響雌激素對脂質的有利效果，可 能有損葡萄糖的耐性，故希望且本發明之目的係找出最低 - 1 0 - 200306846 劑量之雌激素間黃體脂酮HRT產品，該產品可減少或消除 子宮內膜的過度增生。此外，影響婦女決定開始接受HRT 且持續使用HRT之重要因素是陰道出血，許多婦女偏好使 用不會造成出血的產品。因此，本發明之另一項目的係提 供可獲得可接受之出血情況之最低有效劑量。先前曾經使 用低抵ΝΕΤΑ 0 · 5毫克，NET 0 · 35毫克，MPA 1 · 5毫克，左 新固醇0 · 25毫克，及里卓孕酮5毫克之劑量用於連續非間 斷式HRT計畫。 (四）實施方式 本發明之目的係提供一種含有低劑量的軛合型雌激素 及黃體脂酮亦即崔美孕酮之新穎低劑量HRT產物。本發明 提供一種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女治療或 抑制停經或停經後病症之方法，該方法包含對該婦女以連 續且未間斷方式經歷治療期，投予每日劑量0 · 05毫克至 0.45毫克軛合型雌激素（天然或合成）以及每日劑量0.005 毫克至0.02 5毫克崔美孕酮（TMG)之組成物。該劑量較佳係 呈停經或停經後病症之醫藥組成物提供，該組成物包含軛 合型雌激素與TMG之組合物。本發明進一步提供一種醫藥 組合包含有每日單位劑量之軛合型雌激素及TMG供用於連 續每日投藥。 軛合型雌激素表示雌激素系列類固醇物質，其中於類 固醇上的一或多個官能基（典型爲羥基）係呈軛合物存在（典 型爲硫酸鹽或葡萄糖醛酸苷）。軛合型雌激素可爲單一軛合 型雌激素，或可由多種軛合型雌激素之混合物組成。多種 -11- 200306846 軛合型雌激素述於參考文獻，或於市面上可得該等雌激素 可調配成單一雌激素、或混合其它合成及/或天然雌激素調 配供本發明使用。 軛合型雌激素也含有類固醇或非類固醇化合物，其可 能促成或可未促成整體生物效果。此等化合物包括（但非限 制性）未經軛合之雌激素、雄烷類、及孕烷類。較佳用於本 發明之雌激素類爲普馬林（範合型馬雌激素，u S P )以及西內 斯汀（合成軛合型雌激素，A )。 口服投藥用之普馬林（軛合型馬雌激素錠劑，USP)含有 排它地得自天然來源之雌激素混合物，呈水溶性雌激素硫 酸酯鈉鹽攙混而具有衍生自懷孕母馬尿物質的平均組成。 普馬林爲雌酮硫酸酯鈉及馬烯雌酮硫酸酯鈉以及下列至少 8種同時出現之成分（也係呈硫酸酯鈉軛合形式）之混合物 ，該8種成分：17α -二氫馬烯雌酮、17α -雌二醇、Δ8, 9-去氫雌酮、170 -二氫馬烯雌酮、17石-雌二醇、馬烯蘭寧 (equilenin)、17α -二氫馬烯蘭寧及17/3 -二氫馬烯蘭寧。 普馬林適用於治療停經引起之中度至重度血管運動症狀； 治療外陰及陰道萎縮；以及預防鬆骨病，同時也適用於其 它核准用於雌激素製品之適應症。 口服投藥用之西內斯汀（合成軛合型雌激素，A )錠劑含 有以下9種合成雌激素物質攙合物：雌酮硫酸酯鈉、1 7 α -二氫馬烯雌酮硫酸酯鈉、1 7 α -雌二醇硫酸酯鈉、馬烯蘭寧 硫酸酯鈉、1 7 α -二氫馬烯蘭寧硫酸酯鈉、馬烯雌酮硫酸酯 鈉、1 7 /3 -二氫馬烯蘭寧硫酸酯鈉、1 7々-雌二醇硫酸酯鈉 -12 - 200306846 、1 7 α -二氫馬烯蘭寧硫酸酯鈉。西內斯汀適用於治療停經 引起之中度至重度血管運動症狀。 崔美孕酮是一種合成黃體脂酮，化學名爲17/3-{(S)-2 -羥基丙醯基-甲基-雌-4, 9 -二烯-3-酮。 普馬林及西內斯汀可得自商業來源（惠氏-艾斯特公司 (Wyeth-Ayerst)-普馬林；杜拉美（Duramed)公司-西內斯汀） 。TMG可根據美國專利5，399，68 5所述程序製備。該案以 引用方式倂入此處。 較佳TMG之每日劑量爲〇.〇1至0.02 5毫克。更佳TMG 之每日劑量爲0·02毫克。較佳軛合型雌激素成分爲普馬林 。較佳普馬林劑量每日〇 · 2毫克至約每日〇 . 45毫克。特佳 TMG之每日劑量爲〇·〇2毫克組合0.2毫克軛合型雌激素。 用於本發明「停經或停經後病症」一詞表示至少部分 係由於女性生命中的停經前、停經、或停經後期出現雌激 素產量減少所引起的病情、病症或病態。此種病狀典型包 括（但非限制性）下列一或多者病症：陰道及外陰萎縮、血 管運動不穩定、尿失禁以及鬆骨病風險增高、心血管病、 以及自由基ia成的氧化傷害相關疾病。用於此處，停經也 包括因手術、化學手段或由於可能導致卵巢功能過早降低 或停止之疾病造成的雌激素產量減低。 「每日」一詞表示該劑量每日至少投藥一次。投藥頻 率較佳爲每日一次，但也可多於每日一次，但不可超過特 定每日劑量。 車尼合型雌激素及TMG之「組合物」一詞表示該組合物 一 13- 200306846 各別成分之每日劑量係於該治療日之投藥。組合物之組成 分較佳係同時投藥，呈含有兩種組成物之單一劑型投藥’ 或呈分開劑型單位投藥；該組合物之各組成物可於該曰之 不同時間投藥，但須達到期望之每日劑量。 「連續且未間斷」一詞表示於整個治療期間的治療計 畫沒有中斷。如此，「連續、未間斷地投予」一種組合物 表示該組合物於整個治療期間每日至少投藥一次。預期軛 合型雌激素與TMG組合物之治療期至少爲30日，較佳120 曰及更佳爲長期治療，且可能爲無限期治療，一項重大原 因爲軛合型雌激素與TMG之組合物之投藥係用來治療或預 防停經或停經後病症。治療期也依據欲治療之症狀改變。 例如用於治療血管運動症狀，較佳依據症狀嚴重程度及持 續時間，治療持續一個月至數年。醫生的評估以及病人互 動將有助於決定治療期長短。用於鬆骨病之治療或預防， 較佳治療期由六個月至數年或無限期。 本發明也涵蓋短期治療或有限期治療，治療期低於維 持3 0日之較佳治療期。預期病人於一項治療計畫過程中可 能錯失或忘記服用一劑或數劑，但該病人仍然可被視爲接 受連續、非間斷式投藥。 「固定每日劑量」一詞表示該劑量於治療期間係每日 投予。本發明之一方面也涵蓋下述情況，其中軛合型雌激 素加TMG組合物之每日劑量於治療期間並非每日投藥。例 如病人可能需要調整（向上調整或向下調整）劑量，俾於治 療期中間達成預定效果。 一 1 4 一 200306846 就提供本發明之一或二種組成分之劑量之「提供」一 詞，表示直接投予此種本發明之組成分，或投予前驅藥、 衍生物或類似物，其將於體內形成等量組成分。 較佳本發明之軛合型雌激素加TMG組合物係經口投藥 。此處揭示本發明之軛合型雌激素加TMG組合物之特定劑 型爲口服劑型。 根據本發明連續未間斷地提供每日劑量0.05毫克至 0.45毫克之軛合型雌激素加每日劑量0.005毫克至0.025 毫克崔美孕酮之組合物，可用於停經前、停經期或停經後 婦女治療或抑制停經或停經後病症。更特別此處組合物可 用於治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道乾 燥；性交疼痛；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染；血 管運動症狀包括熱潮紅、肌痛、關節痛、失眠、焦躁不安 ;抑制或延遲骨骼去礦物質化；增加骨礦物質密度；及治 療或抑制鬆骨病。 本發明組合物用於停經前、停經期及停經後婦女也具 有心臟保護效果，因此可用於降低膽固醇、Lp( a)及LDL濃 度，抑制或治療血中膽固醇過局；筒脂血症；心血管病； 動脈粥狀硬化；周邊血管病；血管再狹窄以及血管痙攣； 以及抑制血管壁因細胞事件受損結果導致免疫媒介的血管 損傷。 本發明之組合物爲抗氧化劑，因此可用於抑制涉及自 由基的病症或病態。更特別本發明之組合物可用於治療或 抑制涉及下列疾病發展的自由基：癌症、中樞神經系統病 - 15 - 200306846 症、阿茲海默氏病、骨病、老化、發炎病症、周邊血管病 、類風濕性關節炎、自體免疫病、呼吸窘迫、肺氣腫、預 防再灌流傷害、病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、結核病、 乾癖、系統性肺紅斑性狼瘡、肌萎縮性脊側索硬化、老化 影響、成人呼吸窘迫症候群、中樞神經系統創傷及中風或 再灌流過程的傷害。 本發明組合物可用於治療或抑制痴呆、神經退化病症 、及阿茲海默氏病；提供神經保護或認知提升。 本發明所述軛合型雌激素及崔美孕酮可調配成分開錠 劑或調配成單一組合錠劑。 · 組成分或組合物可淨調配，或可組合一或多種醫藥上 可接受之載劑供投藥用。例如固體載劑包括澱粉、乳糖、 磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖及高嶺土；液體載劑包括無 菌水、聚乙二醇類、非離子性界面活性劑及食用油類例如 玉米油、花生油及芝蔴油，此等載劑對活性成分性質以及 所需特定投藥劑型爲適當。也可有利地含括習知用於製備 醫藥組成物之輔劑，例如矯味劑、著色劑、保藏劑、及抗 氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT及BHA。 φ 由方便製備及投藥之觀點視之，較佳醫藥組成物爲固 體組成物，特別爲錠劑以及硬塡充膠囊劑或液體塡充膠囊 劑。以口服投予化合物爲佳。 於醫師桌面手冊中，敘述普馬林含有三鹼基磷酸鈣、 硫酸鈣、巴西棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油酯、乳糖、硬 脂酸鎂、甲基纖維素、醫藥用凍膠、聚乙二醇、硬脂酸、 -16 - 200306846 蔗糖、及二氧化鈦作爲無活性成分。此乃普馬林之典型配 方。 描述西內斯汀含有乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 乳糖一水合物、硬脂酸鎂聚乙二醇、玻利索貝（ρ ο 1 y s 〇 r b a t e ) 80、預膠化澱粉、二氧化鈦及檸檬酸三乙酯作爲無活性成 分。此乃西內斯汀之典型配方。涵蓋西內斯汀之調配物述 於美國專利5，908，6 3 8，該案以引用方式倂入此處。 TMG可以數種方式調配，包括調配於膜衣或糖衣組成 的包衣裹於內部錠芯外側，如美國專利5，7 5 9，5 7 7所述， 該案以引用方式倂入此處。 Φ 軛合型雌激素及TMG可以多種方式調配而提供單一組 合劑型。軛合型雌激素可攙混於壓縮錠劑之錠芯，而黃體 脂酮可位於由膜衣或糖衣組成的包衣，述於美國專利 5，5 47，948，以引用方式倂入此處。美國專利5，5 47，948所 述之錠劑適合用於本發明所述之軛合型雌激素及TMG調配 物調配成單一錠劑。美國專利5，908，63 8 (以引用方式倂入 此處）也描述組合錠劑，其適合用於將本發明所述之軛合型 雌激素及TMG調配物調配成爲單一錠劑。 φ 軛合型雌激素可調配於錠芯，錠芯含有軛合型雌激素 以若干成分包括醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、 硬脂酸鎂及澱粉。錠芯可被覆蓋例如乙基纖維素及檸檬酸 三乙酯等成分製成的包衣。 兩種成分可攙混於壓縮錠劑錠芯、或攙混於錠劑包衣 調配用於維持藥物的穩定且提供適當的口服生物利用性。 - 17- 200306846 例如黃體脂酮可經微粉化。 軛合型雌激素可攙混成粒劑、球體或其它多重顆粒劑 型，若有所需可包衣來提供適當穩定性。多重顆粒可以適 當比例組合含有黃體脂酮之粉末攙合物、顆粒或#重_粒 且塡裝入硬明膠膠囊。 軛合型雌激素或TMG錠劑也可切成小塊或軋碎且置於 膠囊內供投予於商業上無法特別取得的劑量。 本發明也提供一種劑量組合，包含有任何數目之每日 醫藥單位劑量。較佳方便地組合包含有2 8錠或其倍數。組 合包係指示該單位劑量須每日連續使用至治療期結束，或 至組合包用完爲止。而下一包須在翌日開始使用。對於含 有軛合型雌激素及TMG之單位劑量錠劑之組合物而言，較 佳組合包對應於每個投藥日含有一錠。至於含有軛合型雌 激素及TMG分開劑量單位之組合物而言，較佳對應每個投 藥日各一錠，如藥包指示。 (五）圖式簡單說明：無

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Claims (1)

1. 200306846 拾、申請專利範圍 1. 一種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女治療或抑 制停經或停經後病症之方法，該方法包含對該婦女經歷 該治療期間連續且未間斷地經口提供一種組合物，該組 合物包含每日劑量0.05毫克至0.45毫克軛合型雌激素 ，以及每日劑量0.005毫克至約0.02 5毫克崔美孕酮 (t r i m e g e s t ο n e )之組成物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每日劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0 . 02毫克。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該軛合型雌激素每 日劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲〇.〇2毫克 〇 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，A。 7 · —種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女治療或抑 制血管運動病症之方法，該方法包含對該婦女經歷該治 療期間連續且未間斷地經口提供一種組合物，該組合物 包含每日劑量0.05毫克至0.45毫克軛合型雌激素，以 及每日劑量0.005毫克至0.025毫克崔美孕酮之組成物 - 19 - 200306846 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克’以及崔美孕酮每日劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中該崔美孕酮每曰劑 量爲0.02毫克。 1 1 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該軛合型雌激素每 曰劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲0.02毫克 〇 1 2 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，A。 1 3 . —種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女抑制或延 遲骨去礦物質化或治療或抑制鬆骨病之方法，該方法包 含對該婦女經歷該治療期間連續且未間斷地經口提供一 種組合物，該組合物包含每日劑量0.05毫克至0.45毫 克軛合型雌激素，以及每日劑量0.0 05毫克至0.0 25毫 克崔美孕酮之組成物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每曰劑 量爲0.01毫克至0.02 5毫克。 200306846 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該崔美孕酮每曰劑 量爲0 · 02毫克。 1 7 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該軛合型雌激素每 曰劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲〇.〇2毫克 〇 1 8 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，A。 1 9 . 一種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女治療或抑 制陰道或外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道乾燥、搔癢、 性交疼痛、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿路感染之方法 ，該方法包含對該婦女經歷該治療期間連續且未間斷地 經口提供一種組合物，該組合物包含每日劑量0 . 0 5毫克 至0.45毫克軛合型雌激素，以及每日劑量0.005毫克至 0.025毫克崔美孕酮之組成物。 20 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 2 1 ·如申請專利範圍第20項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲〇·2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每曰劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 22 ·如申請專利範圍第2 1項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0 . 0 2毫克。 2 3 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該軛合型雌激素每 曰劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲0.02毫克 -21- 200306846 2 4 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，A。 2 5 · —種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女降低膽固 醇、Lp( a)及LDL濃度、抑制或治療血中膽固醇過高、高 脂血症、心血管病、動脈粥狀硬化、周邊血管病、血管 再狹窄以及血管痙攣、以及抑制血管壁因細胞事件受損 結果導致免疫媒介的血管損傷之方法，該方法包含對該 婦女經歷該治療期間連續且未間斷地經口提供一種組合 物，該組合物包含每日劑量0.05毫克至0.45毫克軛合 型雌激素，以及每日劑量0.005毫克至0.025毫克崔美 孕酮之組成物。 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 27 .如申請專利範圍第26項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每曰劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 28 ·如申請專利範圍第27項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0.02毫克。 2 9 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中該軛合型雌激素每 日劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲0.02毫克 〇 3 0 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，A。 3 1 · —種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女治療或抑 - 22 - 200306846 制涉及下列疾病發展之自由基之方法，該疾病包含癌症 、中樞神經系統病症、阿茲海默氏病、骨病、老化、發 炎病症、周邊血管病、類風濕性關節炎、自體免疫病、 呼吸窘迫、肺氣腫、預防再灌流傷害、病毒性肝炎、慢 性活動性肝炎、結核病、乾癖、系統性肺紅斑性狼瘡、 肌萎縮性脊側索硬化、老化影響、成人呼吸窘迫症候群 、中樞神經系統創傷及中風或再灌流過程的傷害，該方 法包含對該婦女經歷該治療期間連續且未間斷地經口提 供一種組合物，該組合物包含每日劑量〇 . 〇 5毫克至0 . 4 5 毫克軛合型雌激素，以及每日劑量0.005毫克至約0.025 · 毫克崔美孕酮之組成物。 3 2 ·如申請專利範圍第31項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 3 3 .如申請專利範圍第32項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每曰劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每日劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項之方法，其中該崔美孕酮每曰劑 量爲0 · 02毫克。 籲 3 5 .如申請專利範圍第31項之方法，其中該軛合型雌激素每 日劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲〇·〇2毫克 〇 3 6 ·如申請專利範圍第31項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，Α。 3 7 . —種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女治療或抑 - 23 - 200306846 制痴呆、神經退化病症及阿茲海默氏病、提供神經保護 或認知提升之方法’該方法包含對該婦女經歷該治療期 間連續且未間斷地經口提供一種組合物’該組合物包含 每日劑量0.05毫克至0.45毫克軛合型雌激素，以及每 日劑量0.00 5毫克至約0.025毫克崔美孕酮之組成物。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每日劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 4 0 .如申請專利範圍第3 9項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0 . 02毫克。 4 1 .如申請專利範圍第3 7項之方法，其中該軛合型雌激素每 日劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲0.02毫克 〇 42 .如申請專利範圍第37項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成轭合型雌激素，A。 43 . —種供治療停經或停經後病症用之醫藥組成物，包含〇 . 〇5 毫克至0.45毫克劑量之軛合型雌激素以及0,005毫克至 約0 . 2 5毫克劑量之崔美孕酮，以及一種醫藥可接受性載 劑。 44 ·如申請專利範圍第43項之組成物，其中該軛合型雌激素 爲軛合型馬雌激素，USP。 45 ·如申請專利範圍第43項之組成物，其中該軛合型馬雌激 -24- 200306846 素劑量爲0.2毫克至0· 45毫克，以及崔美孕酮劑量爲〇.〇1 毫克至0.025毫克。 4 6 ·如申請專利範圍第4 5項之組成物，其中該崔美孕酮劑量 爲0 · 0 2毫克。 4 7 ·如申請專利範圍第4 3項之組成物，其中該軛合型雌激素 劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲〇.〇2毫克。 4 8 ·如申請專利範圍第4 3項之組成物，其中該軛合型雌激素 爲合成軛合型雌激素，A。 49 . 一種醫藥單位劑型，其包含軛合型雌激素，〇.〇5毫克至 0.45毫克劑量之軛合型雌激素，以及0.005毫克至約0.25 % 毫克劑量之崔美孕酮，以及一種醫藥可接受性載劑。 50 .如申請專利範圍第49項之單位劑型，其中該軛合型雌激 素爲軛合型馬雌激素，USP。 5 1 .如申請專利範圍第5 0項之單位劑型，其中該崔美孕酮乙 酸鹽係經過微粉化。 5 2 .如申請專利範圍第49項之單位劑型，其中該軛合型雌激 素之劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮劑量爲 0.01毫克至0.025毫克。 _ 5 3 .如申請專利範圍第5 2項之單位劑型，其中該崔美孕酮劑 量爲0 . 02毫克。 54 .如申請專利範圍第49項之單位劑型，其中該軛合型雌激 素劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲毫克 〇 5 5 .如申請專利範圍第4 9項之單位劑型’其中該軛合型雌激 - 25 - 200306846 素爲合成軛合型雌激素，A。 5 6 · —種於接受激素替代治療婦女減少或降低乳房疼痛程度 之方法’該方法包含對該婦女經歷該治療期間連續且未 間斷地經口提供一種組合物，該組合物包含每日劑量〇 . 〇 5 毫克至0.45毫克軛合型雌激素，以及每日劑量0.0 0 5毫 克至約0 · 025毫克崔美孕酮之組成物。 5 7 ·如申請專利範圍第5 6項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 5 8 ·如申請專利範圍第5 7項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每曰劑量爲0·2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每曰劑 量爲0 · 01毫克至〇 · 025毫克。 5 9 ·如申請專利範圍第5 8項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0 · 0 2毫克。 60 ·如申請專利範圍第56項之方法，其中該軛合型雌激素每 曰劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲〇.〇2毫克 〇 6 1 ·如申請專利範圍第5 6項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，Α。 62 · ~種於接受激素替代治療婦女減少點狀出血或突圍型出 血或達成無月經之方法，該方法包含對該婦女經歷該治 療期間連續且未間斷地經口提供一種組合物，該組合物 包含每日劑量〇·〇5毫克至0.45毫克軛合型雌激素，以 及每曰劑量〇 · 00 5毫克至約〇 . 025毫克崔美孕酮之組成 200306846 63 .如申請專利範圍第62項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 64 .如申請專利範圍第63項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每曰劑 量爲0.01毫克至0.02 5毫克。 65 .如申請專利範圍第64項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0 . 02毫克。 66 .如申請專利範圍第62項之方法，其中該軛合型雌激素每 曰劑量爲0.2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲0.02毫克 〇 6 7 .如申請專利範圍第6 2項之方法，其中該軛合型雌激素爲 合成軛合型雌激素，A。 68 . —種於有需要之停經前、停經期或停經後婦女增加骨礦 物質密度之方法，該方法包含對該婦女經歷該治療期間 連續且未間斷地經口提供一種組合物，該組合物包含每 日劑量0.05毫克至0.45毫克軛合型雌激素，以及每日 劑量0.005毫克至約0.02 5毫克崔美孕酮之組成物。 69 .如申請專利範圍第68項之方法，其中該軛合型雌激素爲 軛合型馬雌激素，USP。 7 〇 .如申請專利範圍第6 9項之方法，其中該軛合型馬雌激素 每日劑量爲0.2毫克至0.45毫克，以及崔美孕酮每日劑 量爲0.01毫克至0.025毫克。 7 1 .如申請專利範圍第70項之方法，其中該崔美孕酮每日劑 量爲0 . 02毫克。 -27- 200306846 7 2 .如申請專利範圍第6 8項之方法，其中該軛合型雌激素每 日劑量爲0 . 2毫克，以及崔美孕酮每日劑量爲0 . 02毫克 〇 7 3 .如申利範圍第6 8項之方法，其中該軛合型雌激素爲合成 轭合型雌激素，A。

   - 2 8 - 200306846 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 ^；：^； ：； u- ：： ： ：: ； - ^ ^ ^νΐ.: ；-r ί ...,· ;‘·.· ··； ： ,·.· · · . ·，.，、：· ：. ·..· ...‘ .··、·.- ·. .·….‘ ...·：.'·.、· ... ·.., ·· .·:.···.，.· ...·:. ，*·..，··... ：：··.. . .· ： ·..·.. :.. ·.-·；··^.*.· ·： ；.· 子丸·