TW200306294A - Helicobacter infection treatment - Google Patents

Description

200306294 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於螺桿菌之治療，像是以截短側耳素治療由 幽門螺桿菌傳達之疾病。 【先前技術】 、乂凼門螺桿菌感染可助成諸如主動性慢性胃《、消化性 潰瘍疾病&胃腺癌之冑的疾^，亦報告其可助成例如與黏 月吴有關 < 胃淋巴組織的惡性淋巴瘤、慢性腎衰竭、出v、惡 性貧血、胰原性溃瘍（Z〇ninger-Ellis〇n Syndr〇me)、膽汁皙 息肉。目前用來治療幽門螺桿菌感染的藥物，包括抗微生 物製劑，像是四環素、經氨爷青黴素（am〇xiciUin)、甲硝嗤 (metr〇nidazole)、澄清血黴素（山rithromycin)，以及質子·幫 浦抑制劑，像是奥美拉唑（〇mepraz〇le)或蘭索拉唑 (lans〇prazole)，與第二個抗微生物製劑一起，例如羥氨苄 青黴素或澄清血黴素，但主要的問題是幽門螺桿菌品系的 外觀’它已經成為對—或數種上文提及之抗生素有抵抗力 的。 【發明内容】 目前我們驚訝地確認一類化合物，其在活體外對幽門螺 桿菌顯示出驚人的抗細菌活性，且其可用來治療由，例如 由幽門螺桿菌引起的疾病’例如’即使是在對抗具藥物抵 抗力之品系時。 一 在本發明的一項觀點中，提供使用截短側耳素，製備可 用來治療由幽門螺桿菌傳達之疾病的醫藥品。 84537 在本發明的另 之疾病的方法， 的截短側耳素。 -項觀點中，提供治療由幽 包括對需要ϋ類治療之個體 門螺桿菌傳達 授予有效含量 由幽門螺捍菌傳達之疾病，或幽門螺捍 如王動性慢性專炎、消化性溃療疾病厂包括例 關之野淋巴組織的惡性淋巴瘤m \腺踢、與黏膜有 用來膽汁質息肉，例如同時發現的疾病。可 上? 側耳素，包括—或多個截短側耳素，例如 门截t側耳素的组合。、Α秦白 截梦… 台療和預防。本發明之 开^耳素’包括以自由驗形式的截短側耳素，以及以鹽 :::媒合物之形式’和以鹽與媒合物形式存在 如以硬合物之形式存在的，像是環_複合物。 本發明之截短侧耳素可以異構體或其混合物之形式存 開里Γ如、1包括其非對映異構物及其混合物。可適當地分 /、的此合物，例如根據傳統的方法，獲得純的異構體。 Α、匕括任何異構形式，和任何異構混合物的根據本發 明之截短側耳素，像是在下文提及之專利文獻中描述白^ ^截二側耳素之兴構形式，將該專利文獻以引用的方式 本文中。在姆提林（mutilin)環中的組態，最好是與天然 產生之姆提林的相同。 、中將根據本發明而使用，或用來治療根據本發 月之疾病的截短側耳素，稱為，，（根據）本發明之截短側耳 (們），、 ” 84537 200306294 截短側耳素，式A之化合物

是天然存在的抗生素，例如由擔子菌綱（basidomycetes)殘缺 側耳（Pleurotus mutilus)和培西克側耳（P. passeckerianus)產 製，參見例如Merck Index，第12版，第7694項。已經發 展出更多見有截短側耳素之原則環結構的截短侧耳素，並 具有例如抗細菌之活性。 本發明之截短側耳素包括具有在下式中陳述之基礎結構 元件的截短側耳素

其中R為乙晞基或乙基，且點線是一鍵結或無鍵結。 在本發明中使用下列的編號系統：

〇 84537 200306294 在位置i9和20之間（以及在位置丄和2之間）的m 鍵結或無鍵結。在式A或式PLEU之化合物中，可藉著氘 置換在環系統之位置4、7及/或8中的氣原子，且若在位 置1和2之間的點線不是鍵結（在位置】和2之間是單朴 則環系統可進-步在位置i及/或2處，被例如齒素、氘或 羥基取代。進一步取代在位置14中的基團_〇_，最好是藉 煮經取代之談基基團取代之。 根據本發明之截短側耳素實例，包括例如 -在美國專利第3716579號中揭示的化合物，例如具有下 式 〃

其中 R 為 CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COO-、CH3-(CH2)4-CH= CH.CH2.CH=CH.(CH2)7-CO〇. > CH3.(CH2)9.CH^CH.(CH2)7. COO-或氫； -在英國專利第1312148號中揭示的化合物，例如具有下式

I-GB1312148 其中X、γ和z按照在下列組別中任一個的定義： 84537 -9- 200306294 a.X 為-CO-CH2-R1，其中 Ri 為 Η、Cl、Br、τ 卜 A、氰硫基、疊 氮基、（N，N-四亞甲基-硫代胺甲醯基）_巯基、一 一硫代碳酸 -〇-(C μ)烷基、-S-苯基、藉著羧基或藉著一或兩個〇H取代 的S-苯基、-S-吡啶基、_s-芊基、-S-CCt·5)烷基，或藉著一 或多個胺基、OH或羧基取代的-s^c^)烷基，γ7 ^ 1 4乙締基， 且Z為Η ; b. X為-CO-CO_OH，Υ為乙晞基，且ζ為Η; c. X為-COCH3，Υ為乙烯基，且Ζ為Η; d-x為COCH2NH2，Υ為乙基，且Ζ為Η; η^ν e. X為式-c〇一C\jj之基團，γ為乙基，且Ζ*Η; f. X為Η，Υ為乙烯基，且ζ為乙醯基；或 g. X為COR2,其中R^(cN5)烷基，γ為乙烯基，且2為^， -在美國專利第4278674號中揭示的化合物，例如具有下气

其中Ri為乙晞基或乙基，n為從2至5之整數，X為硫或 基團-Υ-伸苯基-Ζ-，或基團=NR4，Υ和Ζ兩者皆是硫，或γ 和Z其中之一是硫，而另一個是氧，R4為H或式I-US4278674 的第二個姆提林環，其中Rl如同上文之定義，並在位置14 中經由-0-C0_CH2-基團附接；化和R3分別（彼此獨立地）為 (Ci-ig)纟元基’或R2和I與氮原子一起形成ϊ；比略咬基、N-六 84537 -10- 200306294 氫口比啶基、嗎B林基、硫代嗎淋基或卜六氣-ih_氮呼基，或 WR3與氮原子一起形成六氫備，以(Ci歲基偏 經烷基、（C2·5)炔醯氧基（Ci_4)烷基或苯甲醯氧基（Cm)烷基 取代它的第二個氮原子，或 土 R,如同上^之定義，n=2，R3為基、（c“)㈣基、 (C2·5)炔醯氧基-(Cl_4)烷基或苯甲醯氧基（c“4)烷基，X為 =NRV JL R2與R’4在兩個氮原子之間一起形成伸乙基橋· 像是 •14-脫氧-14[(2-二乙胺基乙基）鏡基乙醯氧基]姆提林例 如’亦已知為下式之硫姆林（tiamulin)

-在美國專利第4130709號中揭示的化合物

例如具有下式 其中R為乙基或乙晞基’ 選自己vr比喃糖、己吱喃糖、戊 响喃糖、戊呋喃糖、吡喃糖和呋喃糖胺基糖類的α-或卜里 >員物，一醣、二醋，且R2為Η、苯甲醯基或（C2_4)鍵燒驢基· 或Ri為2 -脫氧- 2- (^基亞胺基）_3,4,6_三-0-乙酿基 84537 -11 - 200306294 喃葡糖基或吡喃半乳糖基、2_ 脱氧_2-(》莖基亞胺基比 喃半乳糖基、2-脫氧-2-胺基^ n r1 ^ + ’Ό--〇_乙酿基-α-D-p比喃葡捧 基，或2-脫氧-2_乙酿胺基_3 4 a - a * ° 妝丞j，4,6·二·〇-乙醯基-〇t_D-吡喃葡糖 基，且R2為Η ; ° 在美國專利帛4129721號中揭示的化合物，例如具有下式

及其19,20-二氫衍生物，及其四⑴“）鏈烷醯基衍生物； -在歐洲專利第0013768號中揭示的化合物，例如具有下式

其中Ri為乙晞基或乙基，❿為〇或丨，且R2為雜環的基團， 其中含有一或多個選自〇、S和N之雜原子的5-或6-員不 飽和或飽和雜環，與_S(CH2)m-基團附接； -在歐洲專利第0153277號中揭示的化合物，例如N_醯基 胺基-2-甲基丙烷-2-基）硫代乙醯基]-姆提林，或 19,20-二氫姆提林，像是具有下式 84537 -12- 200306294

其中心為乙烯基或乙基（位置19和20)，且R2是可視需要 以羥基取代之胺烷基或5-員飽和的雜環，例如包括下式的 喔尼妙林（Valnemulin)(Econor®)

-在美國專利第5 16526號中揭示的化合物，例如具有下式

其中K和R2分別為Η、烷基、烯基、環烷基、芳基或芳烷 基； -在W09322288中揭示的化合物，例如具有下式

84537 -13- 200306294 和R2與附接於其上之 W為H、烷基或經取代

其中Ri和R2分別為Η、烷基，或Rl和r2」 碳原子一起為環烷基；且R3和FU分別為H 之烷基； 在WO9725309中揭示的化合物，例如具有下式

其中Y為胺甲醯氧基，其中N-原子是未經取代的，戋單 或二經取代的，像是下式之化合物

其中I為乙晞基或乙基，R2和R3分別為Η，或可視需要 經取代的 -飽和或不飽和的（C!·6)碳氫化合物，或（C3·8)環狀的碳氯化 合物， -雜環基或芳基，或 R2和R3 —起形成具有3至8個環原子之可視需要經取代的 環狀基團，可視需要含有一個選自N、0和S的額外雜原 子，並可視需要與碳氫化合物環、雜環基團或芳香族基團 84537 -14- 200306294 融合；或 R2是上文的單價基團之一，且R3是選自SO2R4、C〇R5、〇r5 和nr6r7的基團；其中 R4是可視需要經取代的 -飽和或不飽和的（C〖·6)碳氫化合物，或（C3_8)環狀的碳氫化 合物， -雜環基、芳基、（C^-6)烷胺基或芳胺基； R5是可視需要經取代的 -飽和或不飽和的（C!·6)碳氫化合物，或（C：3·8)環狀的碳氫化 合物， -雜環基或芳基， R6和R7分別為Η，或可視需要經取代的 -飽和或不飽和的（C1-6)碳氫化合物，或（C38)環狀的碳氫化 合物， 雜％基或芳基，或 R6和與附接於其上的氮原子一起形忐 起形成可視需要經取代的 (C3-8)環狀基團，可視需要含有一個選自 、 丨u迸目N、〇或s的額外 雜原子，並可視需要與碳氫化合物 奶衣冰5衣基團或芳香族 基團融合； -在WO9805659中揭示的化合物，例如具有下式

84537 200306294

其中Ri為乙烯基或乙基，且R 2 4基團R 、p ,其中r3和尺4分別為氮 4 π $ 和I與附接於其上之碳原子一起米成&予、无或心 之小成II雜雙環的環系统； -W09821855的化合物，例如具有下式 衣乐、，无 ΡΆ〇η 〇

CH, 〆

η3ο. h3c IA-W09821855 其中η和m分別為oq或2;χ為 θ υ 卜 s(〇)、s〇2、-coo_、 -NH_、-CONH-、_NHC〇NH-或一键蛀，D 丄 鍵〜，Ri為乙烯基或乙基； R2為非-芳香族單環或雙環之基團，本古 °有一或兩個鹼性氮原 子，並經由料原子附接’例如^是可视需要經取代的喂 症基、氮職環[2.2.im基、氮雜雙環[4·3()]壬基 環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3·3·〇]辛基、氮峰四 火 、 」下巷虱雜雙環[2·2·2]辛基、 氮雜雙環[3·2· 1 ]辛烯基、氮雜雙環「3 3 η 承L·3.1]壬基或氮雜雙環 [4_4·0]癸基；R3 為 Η、ΟΗ ;或在 ία 岑 τη、 4 又位置14處的部 为 R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO，被 r r p 慠KaKbC=CHC〇〇置換，其 中Ra或化之一是氩，且另一個是以· 丨口疋K2,或Ra和Rb_起形成 R2， _在w_7974中揭示的化合物，例如姆提林之14_醯氧 基衍生物，或具有2-氟取代基之19,2〇_二氯姆提林，像是 具有下式 84537 -16- 200306294

IB-WO 其中R!為乙烯基或乙基（位置19和20)，且R2CO〇-是醯氧 基，例如 H0CH2C02-或 R-X-CH2C02，其中 X 為 Ο、S 或 NRf，且尺和Rf分別為脂肪族或芳香族基團，最好R2C〇〇-是胺甲醯基基團，像是基團R3R4NC〇2-，其中R3和R4具有 各種意義（例如R3和R4具有像在WO9725309中揭示之R2 和R3的意義）； -在W00027790中揭示的化合物，例如下式之化合物

其中Ri為RA(CH2)nO(CH2)m，RA(CH2)P，或下式之基團

\一^2 其中R為螺-融合之單-或二環，含有一或兩個 鹼性的N-原子；X!和X2可以是相同或不同的，分別為-CH2-或-C=0，其限制條件為Xi和X2中至少有一個是-〇0 ;且 Y 為-NH-、-CH2-或-CH2-CH2-; ra是可視需要經取代之芳基基團或雜芳基基團，經由碳原 84537 -17- 200306294 子連接，例如R是可視需要經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基、吱喃1 K基、異十坐基、苯并咪嗤基”奎琳基、 i，2,3,4·四氣+奎琳基或苯并嘍唑基；m為1、2或3 ; η為 〇 1或2’Ρ為1至4;R2為乙埽基或乙基；且R3為Η、 〇H或F，而R4為H ;或&為H且&為f ; 在W00037074中揭示的化合物，例如下式之化合物

其中I為可視需要經取代之雜芳基基團，其包括5_員雜芳 香族環其具有至少一個N-原子，例如p比洛、吨嗤、咪峻、 1，2,3-三唑、l，2,4-三唑、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、2_ 氮雜4丨哚或6-氮雜4丨哚；且其經由N_原子連接；&為乙 缔基或乙基’R3為H、OH或F，而R4ah;或r3為η且 R4 為 F ; -在W00073287中揭示的化合物，例如下式之化合物

84537 -18- 200306294 其中Rl為可视需要經取代之芳基，例如氮雜雙環•辛基；或 可視需要經取代之含氮環，例如六 或乙基；R3為Η、〇H或F ,而 丨如：ττ氫卩比症基；R2為乙締基 而R4為Η ;或R3為Η且 在WOO 11 43 1 〇中揭示的化合物，例如下式之化合物

其中Ri為含氮之雜環、可視需要經取代之芳基或可視需要 經取代之雜芳基，或CH2R5， 例如h為可視需要經取代之苯基、3_吡啶基、‘吡啶基、 口密淀-2-基、1，3,4-p塞二吐-2-基、苯并p墓峻基、2H-1，2,4· 三唑-3-基、氮雜雙環庚基、氮雜雙環辛基或六氫吡啶基； R2為乙烯基或乙基；R3為Η、OH或F，而R4為Η ;或R3 為Η且R4為F，RS為鹵素或SR6，且&為胺垸基、含氮之 雜環’或可視需要經取代之芳基’或可視需要經取代之雜 芳基；例如R0為可視需要經取代之苯基、比淀基、比 啶基、嘧啶-2-基、ι，3,4-ρ塞二唑-2-基、苯并p塞唑_2•基、 2H-1，2,4-三唑-3-基、氮雜雙環庚基、氮雜雙環辛基或六氫 吡啶基； -在WOO 109095中揭示的化合物，例如下式之化人物 84537 -19- 200306294

其中R為氫或烷基；Ri為氫或下式之基團 -其中X為S、Ο或NR10，其中Ri〇為Η或烷基，或 N+(R’10)2，其中在適當陰離子的存在下，R’10為烷基；且 R9為胺基、烷基、芳基、雜環基或鐃基；且若X為氧，I 為額外的氫；R2為伸芳基，例如伸苯基；或伸雜環基；R4 為氫或烷基；R5為氩或烷基；Rs、R3f、R6、R?和R8分別 為氫或氘；或R和R2與附接於其上之氮原子一起形成非-芳香族的伸雜環基，且h為下式之基團 - 〇R9其中X和r9如同上文之定義；例如下式之化合物

其中Rls為氫或下式之基團 84537 -20- 200306294 ο

rA 、/N、R6s其中R0S為氫或l;R2S為氣、甲基或第三_ R7s為鼠或甲基’且R3s、R4s和R5s是氣咬广· -在WO0174788中揭示的化合4勿，例如下^之化合物

其中&為5-或6-員可視需要經取代之雜芳基基團；例如吡 啶、嗒畊、嘧啶、吡畊、異嘮唑、嘍唑、咪唑、吡唑、丨，^ 3 三唑、1，2,4·三唑、苯并咪唑、3_氧基_3,4_二氫吡啶并[2,3^ 叶匕呼’或说吐并[l，5-a]嘧啶；且&為乙烯基或乙基； -在W00204414中揭示的化合物，例如選自14_〇_[(環烷基 -硫基）乙醯基]姆提林；14_〇-[(環烷基-烷基_硫基）乙醯基] 姆提林，14-0-[(環纪氧基）乙醯基]姆提林；或14-〇_[(環 烷基-统氧基）乙醯基]姆提林的化合物，像是具有下式

其中R為氫；Ri為氫或下式之基團

X _c-r9其中X為硫、氧或NR10，其中Ri〇為氫或烷基；且& 84537 -21 - 200306294 為胺基1基、芳基或雜環基；且若χ為氧，^是額外的 氫·’ Υ是硫或氧·’ r2為氫或-或多個取代基，^為氮或燒 基；~為氫或燒基；R3和心為氫1或画素；R6、R7和 R8為氫或氘；m為選"至4之數目；n為選自〇至1〇之 數目；且P 4選自' G至1G之數目；其限制條件為η加p至 少是1 ;例如下式之化合物

lp-W00204414 其中Rip是氫或胺基酸之殘基； -在WO0212199中揭示的化合物，例如下式之化合物

其中Ri是： -5-或广員芳香族或雜芳香族的環，經由環碳原子附接，最 好疋吡哫基，並在與附接之碳相鄰的環碳上，包括選自鹵 素、10-、R7S-或R8r9N-的取代基；或 -5-或6-貝二氫雜芳香族的環，經由環碳原子附接，並包括 個氧或或兩個氮原子，並可視需要與苯基、包括一或 84537 -22- 200306294 兩個氮原子的5-或6_員雜芳基環，或包括硫、氧或氮原 子的5-或6_員雜環基環融合，並更進一步在與附接之碳 相鄰的環碳上，包括選自氧基或硫酮基的取代基； -6-員四氫雜芳香族的環，經由環碳原子附接，包括一或兩 個氮原子，並更進一步包括分別選自氧基或硫酮基的兩個 取代基其中一個取代基是在與附接之碳相鄰的環碳上； 或 -雙環的雜芳基環，、經由環碳原子附接，並包括9或ι〇個 環原子’和從1至4個氮原子； 其中R!之％可視需要被進一步取代；&為乙烯基或乙基； R3為h、oh或FqR^H，或r^h且以為^而 Rs和R0—起形成氧基基團；或1和R4分別為H，且I 為Η或OH，而r6為H，或r5為H且為H或〇H ; R7 為可視需要經取代之(Cn6)烷基；而尺8和&分別選自氫或 可視需要經取代之（CN6)烷基。 _在W00222580中揭示的化合物，具有下式

其中R和&與附接於%其上的氮原子一起形成吡咯啶基或六 氫吡啶基，R!為式之基團 84537 -23- 200306294 R3和R 3為氫、氘或鹵素，&為氫或烷基，&為氫或烷基， R6、R7和Rs為氫或氘；R9為胺基、烷基、芳基 '雜環基或 巯基；且若X為氧，則R9為額外的氫；Riq為氫或烷基， R 1G為烷基，X為硫、氧、NRig，或在陰離子的存在下為 Ν (ΡΛ〇)2 ’Y為硫或氧，且m為〇、1或2; 其限制條件為’當4 R2與附接^其上的氮原子_起形成 六氫吡啶基時，爪為〇, 丫為s，且γ附接在該六氫吡啶環 的位置3處，式！之基團則以（s)'组態或以（R)'组態，經由 殘基Y與該六氫吨咬環附接，最好是以⑻'组態；最好是下 式之化合物

v v 八3、Κ3、、117和 r8 之定 義為氫或-或多個取代基，且若經由硫原子與六歲 说淀環附接的基團是在該六氫㈣環之位置3處時，則化 為氫，此時與硫原子附接之基圏是以⑻·組態，或以（R)_组 態； 下式之化合物 -24- 84537 200306294

其中R3q、R’3q、R6q、R7q和R8q，按照指襟-數目分別相當 於式I-W00222580之化合物的R3、R，3、H6、R7和R8之定 義；Rh為氫或一或多個取代基，最好是氣；且Rq疋若劈 開羧基基團，剩下之胺基酸的一部分；下武之化合物

其中R3r、Rf3r、R4r、R6r ' R7r和R8r，按照指標-數目分別相 當於式I-W00222580之化合物的r3、R，3、r4、R6、r7和

Rs之定義；RSr為氫或一或多個取代基，且Rlr是若劈開羧 基基團，剩下之胺基酸的一部分，或下式之化合物

其中 R3s ' Rf3s、R4s、R6S、R7s 和 r8s，按昭 …、^標-數目分別 84537 -25- 200306294

相當於式I-W00222580之化合物的R3、R，、D 3 汉4、R6、R7 和Rs之定義；RSs為氫或一或多個取代基，最好是气且 R 1 s疋若劈開幾基基團，剩下之胺基酸的一部公· I刀，例如，其 中在式Is之化合物中，經由硫原子與六氫吨淀環附接的其 團，是以（S)-組態或以（R)-組態；例如，其中. 甘*签Rls中， 胺基酸殘基之胺基團是以（S)-組態或以（R)_組態； -選自由下式化合物所組成之群的化合物

其中Rex如同在表丨中陳述的（在表丨的所有實例中，化合 物均具有式1 EX，除了實例12，其中該化合物為式][，Εχ ; 亦在表1中指出所描述之化合物的1H-NMR-資料，#招爐， 例如類似在實例中描述的方法而獲得）：

表1 實例1 14-0-[4-胺基-環己烷―:^基―硫基乙醯 基]-姆提林，以鹽酸鹽之形式 (d6-DMSO): 7.9 (b，3H，NH3)，AB-系統 (νΑ=3·23, νΒ—3·29，2H，H22，J=15.2 赫茲）， 3·03 (m，1H，SCH)，3· 1 〇 (m，1 η，CHN) 84537 -26- 200306294

實例2 14-0-[(2-(R>((R)-組胺醯基）-胺基-環己 燒* -1 - (S )-基）-硫基乙疏基）]-姆提林’以 鹽酸鹽之形式 (d6-DMSO)··非對映異構物：8.4,9.0 (2xm，2H，NH)，7.5, 8.7 (2xb，2H，咪唑）， 6.15，5.1 (2xm，H19，H20，H21)，5.52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，H14)，4.2(m，1H，a-H-組胺 酸），3.45(m5lH?Hn)5 3 ·3(ιη，2Η，Η22)， 2.7(m，1H，CHS)，1.18，1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4 赫茲)_ 實例3a 14-0-[(2-(RY 甲胺基-環己烷-1-(S> 基）-硫基乙醯基]]-姆提林 (d6-DMSO):非對映異構物：6.15, 5.1 (2xm， H19, H2〇, Η2ι)，5·52 (d，1H，J=5.2赫茲，H14)， 4.50 (d，1H，OH，J=5 赫茲），3·45 (t，1H，Η"， J=5赫茲），3.25 (m，2H，H22)，3·25 (m，1H， CHN)，2.82 (m，1H，CHS)，2.38 (d，3H， CH3NH，JN5.1 赫茲），1·3，1·34)1.18，1·45 (2xs，（CH3)15，(CH3)18)，0.75，0.88 (2xd， (CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲） 84537 -27- 200306294

H N 實例3b 14-0-[(2-(R )-甲胺基-¾ 己-1-(R )-基）_ 硫基乙醯基]]-姆提林 (d6-DMSO):非對映異構物：6.15，5.1 (2xm，Η19, Η20, Η21)，5·52 (d，1H，J=5.2赫 茲，H14)，4.50 (d，1H，OH，J=5赫茲），3·45 (t，1H，Hn，J=5赫茲），3.25 (m，2H，H22)， 3.25 (m，1H，CHN)，2·65 (m，1H，CHS)， 2.43 (d，3H，CH3NH, J=5.1 赫茲），1.3, 1.34) 1.18，1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)， 0·75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17，J=5.4赫茲)_ 實例4 (14-0-[4-((R)-、顯胺酿基-胺基-5募己燒-1 _ 基）-硫基]-乙醯基）-姆提林，以鹽酸鹽之 形式 (CD3OD): 8.3 (d，1H，NH)，8.1 (b，3H， NH3)，6.15 (m，1H，H19)，5.55 (d，1H，H14)， 5·05 (m，2H，H20)，3.75 (m，1H，NCHCO)， 3.3 (m，1H，NCH)，3.42 (d，1H，Hn)，3.25 (m，2H，SCH2CO)，2.98 (m，1H，CHS)，0.9 (d，6H，(CH3)2CH)，1.08, 1.36 (2xs，6H， (CH3)18，（CH3)15)，0.65，0.83 (2xd，6H， (CH3)16)，（CH3)17) 84537 -28 - 200306294

Rex

nh2 實例5 a 14-〇_[((3-(R>胺基-環庚烷-1(R>基）硫 基）乙酿基]-姆提林和14-0-[((3-(S )-胺 基-環庚烷-1 (S+)-基）硫基）-乙醯基]姆提 林，以鹽酸鹽之形式（非對映異構混合物） (d6-DMS〇)：8.0 (b，3H，NH3 + )，6_15，5·1 (2xm，Η19, Η2〇, Η21)，5.52 (d，1Η，J=5.2赫 茲，H14)，3.1，3·2 (2xmlH，CHNH3 + )，3.4 (m，1H，Hn)，3.3 (m，2H，H22)，2.9 (m，1H， SCH)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)， 0·9 (m，6H，CH(CH3)2)，0.75，0·88 (2xd， (CH3)丨6,（CH3)17，J=5.4赫茲） 實例5b 14-0-[((3-(rY胺基-環庚烷-1(S>基）硫 基）乙醯基]-姆提林和14-0-[((3-(3]-胺 基-環庚烷-1(11>基）硫基）乙醯基]-姆提 林，以鹽酸鹽之形式（非對映異構混合 物） (d6-DMSO): 7.8 (b，3H，NH3+)，6.15，5.1 (2xm，H19, H2〇, H21)，5.52 (d，1H，J=5_2赫 茲，H14)，3.15 (2xmlH，CHNH3+)，3·4 (m， 1H，Hn)，3.3 (m，2H，H22)，2.95 (m，1H， SCH)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0·9 (m， 6H， CH(CH3)2)， 0.75, 0.88 (2xd， (CH3)16,（CH3)17, J = 5.4赫茲） 84537 -29· 200306294 /一"Hex 實例 6 NH。 14-0-[(3-(R/S)-(R)-纈胺醯胺基-1-(R/S)- ΗΝγΧ^〇Η3 基）硫基]乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之形 〇 CH3 式 (d6-DMSO): 8.4 (m，1H，NHC = 0)，8.1 (b， 3H，NH3+)，6.15, 5·1 (2xm，H19, H20, H21)， 5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲，H14)，3.5，3.9 (2xm，1H，a-H-纈胺醯基），3.15 (2xmlH， CHNH3+)，3.4(m，lH，Hn)，3.3(m，2H，H22)， 2.95 (m，1H，SCH)，1.18，1.45 (2xs， (CH3)15,（CH3)18)，0.9(m，6H，CH(CH3)2)， 0.75, 0·88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17，J=5.4赫 茲） 實例7 14-0-[(3-(R/S)-胍基-環己烷-1-(R/S)-基）-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之形式 (d6-DMSO): 6.8-7.4 (b，3H，NH3 + )，7_65, 7.7 (2xm，1H，NH)，6.15，5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2赫茲，H14)， 4.5 (d，1H，OH，J=6赫茲），3.1 (m，1H， CHNH)，3.4 (t，1H，Hn，J=6赫茲），3.3 (m， 2H，H22)，2.7 (m，1H，SCH)，1.18，1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)i8)，0.75，0.88 (2xd， (CH3)16,（CH3)17，卜5.4赫茲）

R EX

Y NH 84537 -30- 200306294

Rex

ch3 實例8a 14-0-[3-(R )-((R)-顯胺龜基-胺基-¾戊 坑-1 - (S )-基）-硫基）-乙酸基]-姆提林’以 鹽酸鹽之形式 (DMS〇-d6): 8.5 (d，1H，NH，J=7.2赫茲）， 8·1 (bs，3H，NH3 + )，6.15, 5.06, 5.02 (3xm， H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，H14, J=8.2赫 茲），4.05 (m，1H，Η-α-纈胺醯基），3.15 (m，1H，3.2-3.5 (m，H-3f，Ηη，Η22)， 1.35, 1.05 (2xs，(CH3)15，(CH3)18)，0.91， 0.88 (d，（CH3)2CH，J=6.8赫茲）0.8，0·62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.8赫茲） 實例8b 14-0-[3-(S>((R)-纈胺醯基-胺基-環戊烷 -1-(R )-基）-硫基-乙驢基]-姆提林’以鹽 酸鹽之形式 (DMSO-d6): 8.5 (d，1H，NH，J=7.2赫茲）， 8.1 (bs，3H, NH3 + )，6.15, 5.06, 5.02 (3xm， H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，H14, J=8.2赫 茲），4·05 (m，1H，纈胺醯基），3.15 (m，1H，H-lf)，3.2-3.5 (m，H3，，Hn，H22)， 1.35，1.05 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.91， 0.89 (d，（CH3)2CH，J=6.9赫茲），0.8, 0.62 84537 -31- 200306294 (2xd，（CH3)16,（CH3)17，J=6.8赫茲） 實例8c 14-〇-[3-(S + H(R)-纈胺醯基-胺基-環戊 -1-(S )-基）-硫基乙酸基]-姆提林’和 14-〇-[3-(R+H(R)-纈胺醯基-胺基-環戊 燒-1-(R )-基硫基）-乙驢基]-姆提林，以 鹽酸鹽之形式（反-非對映異構物的混合 物） (DMSO-d6)： 8.52,8.53 (2xd，1H，NH， J=6.9 赫茲），8.1 (bs，3H，NH3+)，6.15, 6·12，5.0-5.1 (6xm，H19, H20，H21)，5.54, 5.55 (2xd，1H，H14，J=8.2赫茲），4.15 (m， 1H，H□-纈胺醯基），3.1-3.5 (m，H-l’， H3f， Hh， H22)， 1.35, 1.05 (2xs， (CH3)15，(CH3)18)，0.91，0.88 (d，（CH3)2CH， J=6.8 赫茲），0.8，0.62 (2xd，（CH3)16, _(CH3)17, J=6.8赫茲）_ Rex 實例9 14-O-[((3-(R/S)-胺基-5杲戊基）-硫基）-乙 h2n Si基]-姆提林鹽酸鹽 (DMSO-d6): 8·03 (bs，3H，NH3 + )，6·13, 5.05 (2xm? 3H, Η19, H2〇, Η2ι)5 5.55 (d? 1H? H14，J=8.0赫茲），3.2-3.6 (m，H-3’，H"， H22)，3_14 (m，1H，H-l’），1.35，1.05 (2xs， 84537 -32- 200306294

R

EX

NH (CH3)15,（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=6.8赫茲）_ 實例10 14-0-[(2-(RY((R)-纈胺醯基）-甲胺基-環 己坑-1-(R )-基硫基乙酿基）]-姆提林’ 以鹽酸鹽之形式 (d6-DMSO):非對映異構物：8.0 m，H， H3+)，6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2赫茲，H14)，4.50 (m，1H，〇H)， 4.2 (m，1H，a-H_ 纈胺酸），3.45 (m，1H， Hn)，3·25 (m，2H，H22)，3.25 (m，1H， CHN)，2·82 (m，1H，CHS)，2.88, 2.94 (2xs， 3H，CH3N)，1·3，1·34)，1.18，1.45 (2xs， (CH3)15， （CH3)18)， 0.75, 0.88 (2xd? (CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲）_ 實例11 14-0-[(3 -脈基-私硫基）-乙酷基]姆提 林，以鹽酸鹽之形式 (CDC13): 0.58 (d，3H，H16，J=7.2赫茲）， 0.81 (d，3H，H17, J=7.3 赫茲），1.02 (s，3H， H18)，1.32 (s，3H，H15)，ABX-系統（va=1.2, Vb=1.88，Hi3a，Hi3b，J=16.1 赫兹，J=9.1 赫 茲），2·08 (d，1H，H4, J=2.1 赫茲），ABXY-系統（νΑ=2·23, vB二2.19，H2a，H2b，J=16.2 84537 -33- 200306294

nh2 赫茲，J=9.1 赫茲，J=1.8 赫茲），2.3 (m，1H， H10)，3.4 (d，1H，Hh，J=5.98 赫茲），AB-系 統（νΑ=3·81，νΒ=3·89，2H，H22，J=14.1 赫 茲），5.18 (dd，1H，H20a，J=17.5赫茲，J=1.6 赫茲），5.29 (dd，1H，H2〇b，J=ll 赫茲， J=1.6赫茲），5·51 (d，1H，H14, J=8.3赫茲）， 6·05 (dd，1H，H19, J=ll 赫茲，J=17.5 赫茲）， 7.0 (m，1H，原子 H)，7·18 (m，2H，原子 H)，7.3 (t，1H，原子 H5, J=8赫茲）_ 實例12 14-0-[(N-(3-甲基-2(R)-胺基-丁醯基）-六 氫吡啶-3(S)_基）-硫基乙醯基]-2(S)-氟-姆 提林，以鹽酸鹽之形式 (DMSO_d6):旋轉構體：7.95 (bs，3H， NH3+)，6.12，5.05 (2xm，H19，H20，H21)， 5.56, 5.52 (2xd，1H，H14, J=8.3赫茲），4·92 (ddd，1H，H2, J=51.3，8.4，8.0 赫茲），4.7, 4.69 (2xd，1H，11-OH，J=6.1 赫茲），4·06 (m，1H，HE]-纈胺醯基），4.3, 4.25, 3.91， 3.88, 2.6-3.6 (m，4xCH2N，SCH，H"，H22)， 1.39, 1.06 (2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.99, 0.9，0.84，0.64 (4xd，（CH3)2CH，（CH3)16, (CH3)17, J=6.8赫茲） 84537 • 34- 200306294

Rex

實例13 14-〇-[((六氫吡啶-3(S)-基）甲基-硫基）-乙醯基]-姆提林，以鹽酸鹽之形式 (d6-DMS〇，350K): 6.15，5·05 (2xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，5·2赫茲，H14)，3·4 (d，1H，Hh，J=5.2 赫茲），3.05, 2·95, 2.52, 2.31，2.09 (5xm，4H，CH2NCH2)，3.2 (m， 2H，SCH2C = 〇)，2.48 (m，2H，CHCH2S)， 1.18，1·45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲） 實例14 14-0-[((氮咩-4-(R/S)-基）-硫基乙醯基）]-姆提林，以鹽酸鹽之形式 400 毫克的 14-〇-[((N-BOC-氮咩-4-(R/S)-基）-硫基乙醯基）-姆提林（d6-DMSO): 8.2-8.5 (b，2H，NH2+)，6.15, 5·1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2诗赤茲，H14)， 4.52 (d，1H，OH，J=6.2赫茲），3.4 (t，1H， Ηιη J=6.2赫茲），3.3 (m，2H，H22)，2.9-3.2 (2xm，3H，SCH，CHNCH)，1.18, 1.45 (2xs， (CH3)15，（CH3)18)， 0.75, 0.88 (2xd? (CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲）

84537 -35- 200306294

Rex

Rex

實例1 5 14-〇-[((N-(R)-纈胺醯基-氮 4 -4-(R/S)-基）-硫基乙醯基）]-姆提林-鹽酸鹽 (d6-DMSO): 7.7-8.0 (b，3H，NH3 + )，6.15, 5.1 (2xm，H19，H20，H21)，5.52 (d，1H， J=5.2赫茲，H14)，4.52 (d，1H，OH，J=6.2赫 茲），3.4 (t，1H，H"，J=6.2 赫茲），4.1 (m， α-H-纈胺酸），3.4，2.6 (2xm，4H， CH2NCH2)，3.3 (m，2H，H22)， 2.9(m， 1H，SCH)， 1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88(2xd，(CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲）_ 實例16 14-0-[(N-(R)-纈胺醯基4比咯啶-3(S)-基）-硫基-乙醯基]-姆提林-鹽酸鹽 (CD3OD):旋轉構體，8·1 (b，3H，NH3)， 6·3-6·4 (m，1H，H19)，5·75 (d，1H，H14)， 5.15 (m， 2H， H20)， 4.15 (m， 1H， NCHCO)，3.9 (m，1H，NCH)，3.6 (m，1H， NCH)，3.42 (d，1H， Hn)，3.28-3.35 (m， 2H，SCH2CO)，0.95, 0.98 (2xd，6H, (CH3)2CH)，1.08，1.36 (2xs，6H，（CH3)18, (CH3)15)，0.65，0.83 (2xd，6H，（CH3)16, (CH3)i7) 84537 -36- 200306294

實例1 7 14_0-[((N-(R)-哌啶基（Pipecolyl)-六氩吡 淀-4 -基）甲基-硫基）-乙酿基]-姆提林’以 鹽酸鹽之形式 1H-NMR(d6-DMS03 3 5 OK): 6.15, 5.05 (2xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，5·2赫 茲，H14)，3.35 (d，1H，Hn，J=5.2 赫茲）， 4.3(m，α-Η-卩底淀醇（pipecol))，4·2，4.05, 3·75 (4xm，CH2NCH2)，AB-系統：3.12, 3.18, J=14.7赫茲，H22)，2.8 (m，1H，SCH)， 1.18，1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲） -下式之化合物

其中 -點線為一鍵結（在位置a=b之間是雙鍵），R1A為氫，且R2A 未出現，或 -點線不是鍵結（在位置a-b之間是單鍵），且R1A和R2A分 84537 -37- 200306294 別為氫、齒素或氛， R3A為（C丨-6)烷基， R4A為氫、（cN6)烷基、基團-C(=NH)-NH2，或胺基酸之殘基， R5A為氫，或 R4A和R5a —起為基團=ch-nh2 , R6A為氫或氛，且 γπα 為 〇、1、2、3、4 咬 5 · ;Ria 為氫，r2a 為氫，R3A 為（Ci 4) Rsa如同上文之定義，Rm為氫， 例如，點線最好不是鍵結 烷基’像是甲基，R4A和 且nu為2、3或4 ; 例如，包括截短側耳素， 群’其中REX如同在表2 之化合物的1H-NMR-資料 述的方法而獲得）： 其選自由式IEX化合物所組成之 中陳述的(亦在表2中指出所描述 ’並根據’例如類似在實例中描

h2n

R EX h3c

200306294

Rex

h2n 鹽酸鹽之形式（反-非對映異構物的混合物） (DMSO-d6): 7.98 (bs，3H，NH3 + )，6.13, 5.06，5.03 (3xm，Hi9，Η2〇，H21)，5.55 (d， 1H，H14, J=8.2 赫茲），3.5 6(m，1H，H-3’）， 3.3-3.3 (m，Hn，H22)，1.36，1.30，1.29, 1.05 (4xs，9H，CH3CS，（CH3)15,（CH3)18)， 0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.9 赫茲)_ 實例18b 14-0-[(3-(R )-胺基-1-甲基-银戊虎 -1-(S )-基）-硫基）-乙驢基]-姆提林和 14-0-[(3-(S )-胺基-1-甲基-稼戊燒 -1 - (R )-基）-;疏基）-乙醒基]-姆:提林，以 鹽酸鹽之形式（順-非對映異構物的混合 物） (DMSO-d6): 8.03 (bs，3H，NH3 + )，6.13, 5.06，5.03 (3xm，H19，H2q，Η2ι)，5·53 (d， 1H， H14， J=8.0 赫茲），4·52 (bs， 1H-11-OH)，3.51 (m，1H，H-3，），3.2-3.4 (m，Hu，H22)，1.41，1.40, 1.35, 1_05 (4xs， 9H，CH3CS，（CH3)i5,（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J = 6.9 赫茲） 84537 -39- 200306294

Rex η η

CH3 實例19a 14-0-{[(13*，3 3*)-3-((11)-2-胺基-3-甲基-丁酿胺基）-i -甲基-環戊基硫基]-乙酉i： 基卜姆提林，以鹽酸鹽之形式 旋轉構體 1 ·· (DMSO-d6): 8.48 (d，1H， NH，J=7.1 赫茲），8.1 (bs，3H，NH3 + )， 6.11，5.06，5.03 (3xm，H19，Η2〇，H2i)， 5·55 (d，1H，H14，J=8.5 赫茲），4.15 (m， 1H，HE]-纈胺醯基），3.1-3.5 (m，H-l’， H-3’，Hll5 H22)，1.35，1.32，1.05 (3xs， CH3CS，（CH3)15,（CH3)18)，0.91，0.88 (d， (CH3)2CH，J=6.8赫茲），0.8，0.62 (2xd， (CH3)16,（CH3)17, J=6.8赫茲） 旋轉構體 2: (DMSO-d6): 8.48 (d，1H， NH，J=7.1 赫茲），8.1 (bs，3H，NH3+)， 6.11，5.06，5.03 (3xm，H19，H20，H21)， 5.55 (d，1H, H14，J=8.5 赫茲），4.5 (bs， 1H，11-OH)，4.15 (m，1H，HE]-纈胺醯 基），3.1-3.5 (m，Η-Γ，H-3，，Hn，H22)， 84537 -40- 200306294

CK 1.35，1.32，1.05 (3xs，CH3CS，（CH3)15, (CH3)18)，0.91，0.88 (d，（CH3)2CH，J=6.8 赫茲），0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.8 赫茲)_ 實例19b 14-〇-{[(111*，311*)-3-((11)-2-胺基-3-甲基-丁酿胺基）-1-甲基-壤戊基硫基]-乙酉篮 基卜姆提林-鹽酸鹽 (DMSO-d6):旋轉構體：8.53(d，lH，NH， J=7.2 赫茲），8.1 (bs，3H，NH3+)，6.12, 5.06, 5.03 (3xm，Η19, Η20, Η21)，5·55 (d， 1H，H14，J=8.4 赫茲），4.52 (d，1H， 11-OH，J=6.1 赫茲），4.25 (m，1H，HE1-纈胺醯基），3.2-3.5 (m，H-lf，H-3f，H"， H22)，1.42，1.39，1.35，1.05 (4xs，9H， CH3CS，（CH3)丨5，（CH3)i8)， 0.91, 0.88 (d，（CH3)2CH，J=6.8 赫茲），0.8，0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.8 赫茲） 實例19c 14-〇-{[(111*，3 3*)-3-((11)-2-胺基-3_甲基-丁醯胺基）-1-甲基-環戊基硫基]-乙醯 基}•姆提林和 14-0-{[(lS\3R>3-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯胺基）-1-甲基-環戊 基硫基]-乙醯基}-姆提林，以鹽酸鹽之 84537 -41 - 200306294

形式（順-非對映異構物的混合物） (DMSO-d6): 8.4, 8.3 (2xd，1H，NH，J=7.2 赫茲），8·17 (bs，3H，NH3 + )，6.12，5.06, 5.02 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H， H14, J=8.3 赫茲），4.53 (bs，1H，ll-OH)， 4.15 (m，1H，H□-纈胺醯基），3.2-3.5 (m， H-l’，H-3，，Hn，H22)，1.36，1.35，1.32, 1.05 (4xs，9H，CH3CS，（CH3)15,（CH3)18)， 0.92, 0.91, 0.89, 0.88 (2xd， 6H， (CH3)2CH，J=6.8 赫茲），0.8，0.62 (2xd， (CH3)16,（CH3)i7，J=6.8 赫茲）_ 實例20 14_〇_[((3-(R/S)-胺基-環己烷-1-(R/S)-甲基-1-基）硫基）乙醯基]姆提林，以鹽 酸鹽之形式 (d6-DMSO):旋轉構體：7·90 (b，3H， NH3+)，6.15，5·1 (2xm，H19，H20，H21)， 5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲，H14)，4·5 (2xd， 1H，OH，J=6 赫茲），3.4 (t，1H，Hll5 J=6 赫茲），3.3(m，2H，H22)，3.1 (m，1H， NCH)，1·2, 1·25 (2xs，3H, CH3CS)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.9 (m，6H， CH(CH3)2)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=5.4 赫茲） 84537 -42- 200306294

Rex ch3

NH 實例2 1 a 14-0-[(3-(R*)-胍基-環己烷-1-(R*)-甲 基-1-基）-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之 形式+14-0-[(3-(S*)-胍基-環己烷 -1-(S*)-甲基-1-基）-乙醯基]姆提林，以 鹽酸鹽之形式 (d6-DMS〇）： 10.7，8_6，7.65 (3xm，2H， NH)，6.7-7.5 (b，2HNH)，6.15, 5.1 (2xm， H19, H2〇, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲， H14)，5·5 (d，1H，〇H，J=6 赫茲），3.9, 3.6 (2xm，1H，CHNH)，3·4 (t，1H，H"，J=6 赫 茲），3.3 (m，2H，H22)，1.4, 1·45 (2xs，3H， CH3CS)， 1.18, 1.45 (2xs， （CH3)15, (CH3)18)，0.75，0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=5.4 赫茲） 實例21b 14-0-[(3-(R*)-胍基-環己烷基 -1-基）-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之形 式+14-〇-[(3-(S )-脈基·壞己燒-1 -(R )· 甲基-1-基）-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽 之形式 (d6-DMS〇）： 10.7，8.6，7.65 (3xm，2H， NH)，6.7-7.5 (b，2HNH)，6.15, 5·1 (2xm， 84537 -43 - 200306294

Rex

H19, H20, H2i)，5·52 (d，1H，J = 5.2 赫茲， H14)，5.5 (d，1H，OH，J=6 赫茲），3.9, 3.6 (2xm，1H，CHNH)，3.4 (t，1H，Hn，J=6 赫 茲），3.3 (m，2H，H22)，1.4, 1·45 (2xs，3H， CH3CS)，1.18，1.45(2xS，(CH3)15,（CH3)18)， 0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4 赫兹） 實例22a 14-0-[(3-(R )-(R)-顯胺酸胺基-1-(R )_ 甲基-1-基）硫基）-乙醯基]姆提林和 14-〇-[(3-(S>(R)-纈胺醯胺基 基-1-基）硫基）-乙醯基]姆提林，以鹽酸 鹽之形式（非對映異構的混合物） (d6-DMSO): 8.3 (m，1H，ΝΗΟ〇)，8·1 (b， 3H，NH3+)，6.15，5.1 (2xm，H19，H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲，H14)，3.9 (m，1H，a-H-纈胺醯基），3.3-3.1 (4xm， 4H，Hu, H22, CHNH3+)，4·5 (b，1H，OH)， 1.25 (b，3H，CH3CS)，1.18，1.45 (2xs， (CH3)15,（CH3)i8)，0.9 (m，6H，CH(CH3)2)， 0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4 赫茲） 84537 -44 - 200306294

Rex

h2n^>n 實例22b 14-0·[(3-(Κ；：ΚΙΙ)-纈胺醯胺基-1-(S*)-甲基-1-基）硫基）-乙醯基]姆提林和 14-0-[(3-(S>(R)-纈胺醯胺基-1-(RY 甲基-1-基）硫基）-乙醯基]姆提林，以鹽 酸鹽之形式（非對映異構的混合物） (d6-DMSO): 8.35 (m，1H，NHC = 〇），8.1 (b，3H，NH3 + )，6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H, J=5.2 赫茲，H14)，3.95 (m，1H，a-H-纈胺醯基），3.75 (m，1H， CHNH)，3.2-3.5 (3xm，3H，Hn，H22)，4.5 (b，1H，OH)，1.25 (b，3H，CH3CS)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.9 (m，6H， CH(CH3)2)，0.75，0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=5.4 赫茲）_ 實例23 14-0-[(3-(R/S)-二甲胺基-甲亞胺基-環 己烷-1-(R/S)-甲基-1-基）-乙醯基]姆提 林，以鹽酸鹽之形式 (d6-DMSO): 9.2，8.1 (2xb，2H，NH)， 6.15, 5·1 (2xm，Η19, Η20, Η21)，5·52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，H14)，4.5 (d，1H，OH，J=6 赫茲），3.7 (m，1H，CHNH)，3.4 (t，1H， H"，J=6 赫茲），3.3 (m，2H，H22)，3.1 (b， 84537 -45- 200306294 6H，N(CH3)2)，1.4, 1.45 (2xs， 3H， CH3CS)， 1.18, 1.45 (2xs， (CH3)i5, (CH3)18), 0.75, 0.88 (2xd， (ch3)16, — (CH3)17，j=5.4 赫茲） -14-〇-(肟基-(C3·8)環烷基-硫基甲羰基l·截短側耳素和 14-〇-(亞肼基-(C3-8)環烷基-硫基甲羰基）_截短側耳素，像 是下式之化合物 h

其中 R1B具有如同在式L中定義之R1A的意義， R2B具有如同在式“中定義之R2A的意義， R|〇B具有如同在式Ια中定義之R6A的意義， 點線具有如同在式“中定義之意義， 叫具有如同在式、中定義之叫的意義， 為氫或（Ci 6)烷基， Χβ 為 '0、}^ -L' ΧΤΠ τ-ν 或-NR5BR6B， R4B為氧或（Cl·6)燒基，可視需要以基團撕7BH8B取代， R5B和、分別為（Cl.4)貌基， 78和R8B分別為（Ci 4)燒基，或 84537 -46 - 200306294 R7B和r8B與附接於其上的氮原子—㈣成脂肪 具有5至8個環成員，且 衣 R9B為氫或（C丨-4)烷基； 例如取好是R1B為氫’ R2b為氫，點線不存在（單鍵），是 3或4 Rsb是氫或（Cw)烷基，像是甲基，&如同上文 之定義’ U氫或（C|.4)燒基，像是乙基，被基團.Μα 取代’ R5B和r6B如同上文之定義，R7b和R8b分別為（Ci-4) 烷基，例如乙基’或R7B和r8b與附接於其上之氮原子一起 形祕淀或六氫,比咬’ ‘如同上文之定義，且R為 氫；例如，包括14-0-(肪基_(C3_8)環燒基_硫基甲馥基）_截短 側耳素和M-CH亞肼基-(C3.8)環燒基_硫基甲羰基）_截短侧 耳素，其可選自由式I EX化合物所組成之群，其中Rex如 同在表3中陳述的（亦在表3中指出所描述之化合物的 H-NMR-資料，並根據，例如類似在實例中描述的方法而 獲得）： ___ 表 3 ' --—----— __ 實例24 14-0-{[(3-辟基·環戊烷-⑻s)·基）硫基]-乙醯基卜姆提林（同和逆之形式） 同、形式：（DMS〇-d6): 1〇·33 (s，％ =ΝΟΗ)5 6.15, 5.07, 5.03 (3xm, H19, H20, H2丨），5.55 (d，1H，H丨4, j=8.3 赫茲），4·5 (d， 1H’ lleC)H，卜6·1 赫茲），3.25-3.45 (m， 卫’ (m，1H，H-2a，)， 84537 -47- 200306294 1.35，1.05 (2xs，（CH3)i5，（CH3)18)，0.8, 0·62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=7赫茲） 逆、形式：（DMSO-d6): 10.36 (s，1H， =N〇H)，6.15，5.07，5.02 (3xm，H19，H20, H21)，5·55 (d，1H，Hi4, J=8.3 赫茲），4.5 (d， 1H，11-OH，J=6.1 赫茲），3.25-3.45 (m， SCH，Hn，H22)，2.74 (m，1H，H-2af)，1.35, 1·05 (2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.8，0.62 _(2xd，（CH3)16,（CH3)i7, J=6.8 赫茲） Rex 實例25a ch3 14-0-{[(3-(E/Z)-肟基-1-甲基-環戊烷 -(R )-基）-硫基]-乙酸基}-姆提林 N ^NMRCDMSO-de): 10.33，10.28 (2xs， HO 1H，=NOH)，6.15， 5.07, 5·02 (3xm，H19, H20, H21)，5.55, 5.53 (2xd，1H，H14, J=8.3 赫茲），4.5，4.48 (2xd，1H，11·ΟΗ，J=6.0 赫茲），3.20-3.45 (m，SCH，H"，H22)，1.35, 1.05 (3xs，CH3CS，（CH3)i5,（CH3)i8)，0_8, 0.62 (2xd，（CH3)i6,（CH3)i7, J=6.9 赫茲） 實例25b 14-0-{[(3-(E/Z)-肟基-1-甲基-環戊烷 -(S )-基）-硫基]-乙龜基}-姆提林 84537 -48- 200306294 (DMSO-d6): 10.32, 10.27 (2xs， 1H， =NOH)，6.15, 5.07, 5_02 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，H14, J=8.3 赫茲），4.5 (d，1H，11-OH，J=6.1 赫茲），3.20-3.45 (m，SCH，Hh，H22)，1.35, 1.05 (3xs， CH3CS，（CH3)15，（CH3)18)，0.8，0.62 _(2xd，（CH3)16,（CH3)17, J二6.8 赫茲） Rex 實例26 14-0-{[(3-(2-二乙胺基-乙氧亞胺基）-環 n(c2h5)2 戊统-(R/S)-基）·硫基]-乙酿基}-姆提 林，以鹽酸鹽之形式（同/逆混合物） (DMS〇-d6): 9·9 (bs，1H，NH+)，6.15, 5.07，5·03 (3xm，H19， H2〇3 H2i)? 5.55 (d，1H，H14，J=8.1 赫茲），4.3 (m，2H， OCH2)，3.1-3.4 (m，NCH2，Hn，H22)，

1.35，1.05 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.8 赫茲） Rex 實例27a HO ** 14-0-[((E、肟基-環己烷-3-(R+)-基）-硫 ★ 基）-乙醯基]姆提林 (d6-DMSO): 10.31 (s，1H，H〇N = C)， 6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d， 1H，J=5.2赫茲，H14)，4.55 (d，1H，OH， 84537 -49- 200306294 J=5 赫茲），3·4 (t，1H, H"，J=5 赫茲），3.3 (m，2H，H22)，2.95 (m，1H，SCH)，2.78, 1.95 (2xm，2H，CH2C=N)，2.57，2.09 (2xm，2H，CH2=C=N)，1.18，1.45 (2xs， (CH3)15，（CH3)18)，0.75,0.88(2xd，（CH3)16, (CH3)17，J=5.4 赫茲）· 〇]0=15.87。((：=1， MeOH) 實例27b 14-0-[((E、肟基-環己烷-3-(S>*)-硫 基）-乙醯基]姆提林 (d6-DMS〇）： 10.31(s，1H，H〇N=C)，6.15, 5·1 (2xm，Η丨9，H20，H2丨），5.52 (d，1H， J=5.2 赫茲，H14)，4.50 (d，1H，OH，J=5 赫茲），3.4 (t，1H，H"，J=5 赫茲），3.3 (m， 2H，H22)，2.95 (m，1H，SCH)，2.78, 1.95 (2xm，2H，CH2C=N)，2.57，2.09 (2xm， 2H，CH2=C=N)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)i7, J=5.4 赫茲）· [a]D=38.5°(c=l5 MeOH) 實例27c 14-0-[((Z -月亏基-壤己坑-3-(R )-基）-硫 基）-乙酿基]姆提林 84537 -50- 200306294 (d6-DMSO): 10.31 (s， 1H，HON=C)， 6.15，5.1 (2xm，H19，H20，H21)，5.52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，H14)，4.50 (d，1H，OH， J=5 赫茲），3.45 (t，1H，H"，J=5 赫茲）， 3.3 (m，2H，H22)，2.90 (m，1H，SCH)， 3.05，2.05 (2xm，2H，CH2C=N)，2.2(m， 2H，CH2=C=N)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)17，J=5.4 赫茲）· [a]D=13.62°(c = l， MeOH) 實例27d 14-0-[((Z -月亏基-稼己坑-3-(S )-基）-硫 基）乙醯基]姆提林 (d6-DMSO): 10.31 (s，1H，HON=C)， 6.15, 5·1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，H14)，4.50 (d，1H，OH， J=5 赫茲），3.45 (t，1H，Hn，J=5 赫茲）， 3·3 (m，2H，H22)，2.90 (m，1H，SCH)， 3.05，2·05 (2xm，2H，CH2ON)，2.2(m， 2H，CH2=C=N)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)i7，J=5.4 赫兹）· [a]D=42.83〇(c=l， MeOH)_ 84537 -51 - 200306294

Rex

OH 實例28a 14-0-[((E-肟基-環己烷-3-(R/S)-甲基-1-基）-硫基）乙醯基]姆提林 (d6-DMSO): 10.31 (s， 1H，HON=C)， 6.15，5·1 (2xm，H19, H20, H21)，5·52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，Hi4)，4.50 (d，1H，OH， J=5 赫茲），3·45 (t，1H，H"，J=5 赫茲）， 3.25 (m，2H，H22)，1.25 (s，3H，CH3, CH3CS)， 1.18， 1.45 (2xs， （CH〇15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=5.4 赫茲） 實例28b 14-〇-[((2-肟基-環己烷-3-(11/3)-甲基-1-基）-硫基）乙醯基]姆提林 (d6-DMS〇）： 10.31 (s，1H，HON=C)，6.15, 5.1 (2xm，H19，H20，H21)，5.52 (d，1H， J=5.2 赫茲，H14)，4.50 (d，1H，OH，J=5 赫茲），3.45 (t，1H，Hn，J=5 赫茲），3.25 (m，2H，H22)， 2.7 (d，1H，CHC=N，J=12 赫茲），1.25 (s，3H，CH3, CH3CS)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)丨5，（CH3)18)，0.75,0.88 (2xd，（CH3)i6，（CH3)i7，J=5.4 赫兹） 84537 -52- 200306294

實例29 14-0-[((Z/E_肪基-環己烷-3-(R/S)-甲基 -5-(R/S)-甲基-1-基）-硫基）乙S盛基]姆提 林 (d6-DMSO):非對映異構物：10.2, 10.28 (3xs，1H, H〇N=C), 6.15, 5·1 (2xm，H19, H20, H2i)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲，H14)， 4.50 (d，1H，〇H，J=5 赫茲），3.45 (t，1H， H"，J=5 赫茲），3·25 (m，2H，H22)，3.25, 1.7 (2xm，2H，CH2C=N)，1.3，1·34 (2xs， 3H，CH3，CH3CS)，1.18， 1.45 (2xs， (CH3)15，（CH3)18)，0.75，0.88 (2xd， (CH3)i6, (CH3)17， J=5.4 赫茲） MS-ESI:534(M+1)_ 實例30 14-0-{[(3-(2 -二乙胺基-乙氧亞胺基）-壤 己烷-(R/S)-基）-硫基]-乙醯基}-姆提林 鹽酸鹽（E/Z混合物） (DMSO-d6): 9.7 (bs，1H，NH+)，6.15, 5.07, 5.03 (3xm，Η19 Η20, Η21)，5·55 (d， 1H，H14, J=8.0 赫茲），4.5, 4.25 (2xm，2H， OCH2)，3.0-3.45 (m，NCH2，Hh，H22)， 1.35，1.05(2xs，（CH3)丨5，（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17，J=6.8 赫茲） 84537 -53 - 200306294

Rex

ch3

Rex

OH 實例3 1 14-0-[(((E/Z)-二甲胺基亞胺基-環己烷 _ 3 - (R/ S) -1 -基）-硫基）乙縫基]姆提林 (d6-DMSO):非對映異構物：6.15，5.1 (2xm, Hi9, H2〇5 H2i)? 5.52 (d5 1H? J=5.2 赫茲，H14)，4.50 (d，1H，〇H，J=5 赫茲）， 3.45 (t，1H，Hn，J=5 赫茲），3.3 (m，2H， H22)，3.2, 2.8(2xm，1H，CHS)，2.95, 1.85 (2xm，2H，CH2C=N)，1.18，1.45(2xs， (CH3)15，（CH3)18)，0.75，0·88 (2xd， (CH3)16,（CH3)17，J=5.4 赫茲）_ 實例32a 14-0-[((E、肟基-環庚烷-3-(R/S)-基）-硫 基）-乙醯基]姆提林 NMR(d6-DMS〇）： 10.35 (s，1H，HON=C)， 6.15, 5.1 (2xm，H19, H2。，H21)，5.52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，H14)，4.5 (d，1H，〇H， J=6.1 赫茲），3.4 (t，1H，Hh，J=6.1 赫茲）， 3.3(m，2H，H22)，1.18, 1.45(2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75,0.88(2xd，(CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲） 實例32b 14-〇-[((Z、肟基-環庚烷-3-(R/S)-基）-硫 基）-乙酸基]姆提林 84537 -54- 200306294

(d6-DMSO): 10.35 (s， 1H， H〇N=C)， 6.15, 5.1 (2xm，Hi9, H20, H21)，5.52 (d， 1H，J=5.2 赫茲，Hi4)，4.5 (d，1H，OH，J=5 赫兹），3.4 (t，1H，11丨丨，J=5 赫兹），3.3 (m， 2H，H22)，3.05 (m，1H，SCH)，1.18，1.45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd， (CH3)16,（CH3)17, J=5.4 赫茲）_ 實例33 14-0-{[(3-(2-二乙胺基-乙氧亞胺基）-¾ 庚-(R/ S)-基）-硫基]-乙醒基}-姆提林鹽 \〇，s、^n(c2h5)2 酸鹽（E/Z混合物） (DMSO-d6): 9.85 (bs，1H，NH+)，6.15, 5.06，5·03 (3xm，H19，H2〇，H21)，5·55 (d， 1H，H14，J=8.5 赫茲），4.52，4.53 (2xd， 1H，11-OH，J=6.2 赫茲），4.28 (m，2H， 〇CH2)，3.0- 3.45 (m，NCH2, Hn，H22)， 1.35，1.05 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.8, 0·62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.8 赫茲） 實例34 14-0-{[(3_(2-p比洛淀-1-基-乙乳亞胺 基）-環庚-1-(R/S)-基）-硫基]-乙醯基}-姆提林鹽酸鹽（E/Z混合物）

84537 -55- 200306294 (DMSO-d6): 10.2 (bs，1H，NH+)，6.15, 5.08, 5.05 (3xm，H19, H20, H21)，5.58 (d， 1H，H14，J=8.3 赫茲），4.53，4.57 (2xd， 1H，ll-OH，J=6.1 赫茲），4.26 (m，2H， OCH2)，3.0-3.45 (m，NCH2，Hn，H22)， 1·38，1·08 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.83, _0.64 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.8 赫茲） Rex 實例3 5 14-0-{[(3-(2_六鼠p比淀-1-基乙乳亞胺 基）-壤庚-(R/S)-基）-硫基]-乙酿基}-姆 提林，以鹽酸鹽之形式（E/Z混合物） lHNMR(DMSO-d6): 10.0 (bs5 1H5 NH+)? 6.15，5.06，5.03 (3xm，H19，H20，H21)， 5.55 (d，1H，H14, J=8.4 赫茲），4.5, 4.55 (2xd，1H，ll-OH，J=6.2 赫茲），4.32 (m， 2H，OCH2)，2·8-3·5 (m，NCH2, Hn，H22)， 1.35，1.05 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)i6,（CH3)i7, J=6.8 赫茲）

-下式之化合物

84537 -56- 200306294 其中

RlC具有如同在式Ια中定義之R1A的意義， R2C具有如同在式Ια中定義之R2A的意義， 點線具有如同在式“中定義之意義，

Rw具有如同在式Ia中定義之r6a的意義， K〇c為胺基、（q·4)烷胺基、二（Cw)烷胺基、胺基酸之殘基、 經基或（Ch4)烷氧基， 例如，R1C為氫，Rx為氲，Rw為氫，點線不存在（單鍵）， 且R3C為胺基、二（CN4)烷胺基，或胺基酸之殘基； 例如，包括截短側耳素，其可選自由式IEX化合物所組成之 群，其中Rex如同在表4中陳述的（亦在表4中指出所描述 之化合物的1H-NMR-資料，並根據，例如類似在實例中描 述的方法而獲得）·· 表4

Rex 實例36a °CX：H 14-0-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-胺基六氫 _ 呋喃并[3,2-b]呋喃-3·基硫基]_乙醯基卜 h2n^^ 姆提林’以鹽酸鹽之形式 (DMSO-d6): 8.3 (bs, 3H, NH3), 6.15, 5.05, 5.02 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d， 1H，J=8.2赫兹，h14)，4.65，4.55 (2xm， Hn-OH，H-3a’，H-6a，），3.6-4.1 (m，5H， H-2’，H-5’，H-6')，3.3-3.5 (m，4H，Hh， H-3’，H22)，1.35，ΐ·〇5 (2xs，（ch3)15, 84537 -57- 200306294 (CH3)18)， 0.8, 0.62 (2xd, (CH3)l6, (CH3)17, J=6.5赫茲） 實例36b 14-0-{[(311，3&3,63,6&尺)-6-胺基-六氩-17失喃并[3,2-b]咬喃-3-基硫基]-乙酿基}_ 姆提林-鹽酸鹽 (DMSO-d6): 8.3 (bs，3H，NH3+)，6.15, 5.07, 5.03 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d， 1H，H14，J=8.2 赫茲），4.60，4.7(2xm， H-3a'，H-6a·)，3.6-4.1 (m，5H，H-2，，H-5，， H-6丨），3.3-3.5 (m，4H，Hn，H-3f，H22)， 1.35，1.05 (2xs，（CH3)i5,（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=6.9赫茲） 實例36c 14-0-{[(3 3,3&3,611，6311)-6-胺基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基}-姆提林-鹽酸鹽 (DMSO-d6): 8.25 (bs，3H，NH3+)，6.15, 5.06, 5.03(3xm，Η19, Η20, Η21)，5·55 (d， 1H，H14, J=8.4 赫茲），4.60(m，2H，H-3a’， H-6a，），3.55-4.2 (m，5H，H-2，，H-5，， H-6，），3.35-3.5 (m，4H，Hh，H-3，，H22)， 1.35，1.05 (2xs，（CH3)i5,（CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)w，J=6.9 赫茲） 84537 -58 - 200306294

Rex

R,

nh2 實例37 14-0-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-二甲胺基-六 氮-咬喃并[3，2 - b ]咬喃-3 -基硫基]-乙硫 基}-姆提林，以鹽酸鹽之形式 (DMS〇-d6): 11.25 (bs，1H，NH+)，6.15, 5·06，5.03(3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d， 1H，H14，J=8.2 赫茲），4.60 (m，1H， H-3a’），3·3-4·1 (m，H-2’，H-5’，H-61， H-6a’，Ηπ，H-3’，H22)，2.8, 2.7 (2xd，6H， NH+(CH3)2, J=4.5 赫茲），1.35, 1.05 (2xs， (CH3)15， （CH3)18)， 0.8， 0.62 (2xd， (CH3)16,（CH3)17, J=6.9 赫茲）_ 實例3 8 a 14-0-{[(33,3&3,63,6&尺)-6-((11)-胺基-3-甲基-丁酸胺基）-x鼠-咬喃并[3,2-b]咬 喃-3 -基硫基]-乙龜基}-姆提林’以鹽酉艾 鹽之形式 (DMSO-d6): 8.65 (d，1H，NH，J=8.2赫 茲），7.8 (bs，3H，NH3+)，6.15, 5.07, 5.02 (3xm，H19，H20，H21)，5.55 (d，1H，5·2赫 茲，H14)，4.55, 4.45 (2xm，3H，Hn-OH， H-3a，，H-6a，)，3.6-4.2 (m，5H，H-2，，H-5，， H-6，），3.4-3.5 (m，4H，Hh，H-3，，H22)， 1.35, 1.05 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.88, 84537 59- 200306294 0.92 (2xd，（CH3)2CH，J=6.8赫茲），0.8, 0·62 (2xd, (CH3)16,（CH3)17, J=6.8赫茲） 實例38b 14-〇-{[(311，3&3,63,6&11)-6-((11)-胺基-3-甲基-丁醯胺基）-六氩-呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-基硫基]-乙醯基卜姆提林，以鹽酸 鹽之形式 (DMSO-d6): 8.8 (d，1H，NH，J=7.1 赫茲）， 8.15 (bs，3H，NH3+)，6.15，5.07，5·03 (3父111，：《19，^120，：《^1)，5.55((1，111，7.9赫 茲，Η14)，4.6，4·4 (2xm，2Η，H-3af， H-6a，），3.6-4.2 (m，5H，H-2丨，H-5’，H-6丨)， 3.2-3.5 (m，4H，Hn，H-3，，H22)，1.35, 1·05 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.89, 0.91 (d，（CH3)2CH，J=6.8 赫茲），0.8，0·62 (2xd，（CH3)i6，（CH3)i7，J=6.8赫兹） 實例38c 14-〇-{[(3S，3aS，6R，6aR)-6-((R)J^*-3-甲基-丁醯胺基）-六氫-呋喃并[3,2-b]呋 喃-3 -基硫基]-乙酿基}-姆提林，以鹽酸 鹽之形式 (DMSO-d6): 8.4 (d，1H，NH，J=7.8 赫茲）， 8.1 (bs，3H，NH3+)，6.15，5.06，5.02 (3xm，Hi9，H20，H21)，5.55 (d，1H，8·2 赫 茲，H14)，4.6，4.5 (2xm，2H，H-3af， 84537 -60- 200306294

Rex

H-6a’），3.6-4.4 (m，5H，H-2丨，H-5丨，H-6，）， 3.3-3.5 (m，4H，Hll5 H-3’，H22)，1.35, 1.05 (2xs，（CH3)i5,（CH3)丨8)，0.94, 0.90 (d，（CH3)2CH，J=6.8 赫茲），0.8，0.62 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J-6.8 赫茲） 實例39a 14-〇-{[(3 8,3&3,611，6311)-6-羥基-六氫-咬喃并[3,2-b]咬喃-3-基硫基]-乙酸基}_ 姆提林 (DMS〇-d6): 6.15，5.07，5.03 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，H14, J=8.3 赫茲）， 4·85 (d，1H，6’-〇H，J=6.4赫茲），4.5 (d， 1H，ll-OH，J=6.1 赫茲），3.65-4.45 (m， H-3a’，H- 6ar，H-2’，H-5，，H-6，），3.3-3.45 (m，H-5，，Hn，H-3'，H22)，1.35, 1·05 (2xs， (CH3)i5，(CH3)|8)，0.8, 0.62(2xd，（CH3)16, (CH3)17，J=6.9赫茲） 實例39b 14-0-{[(3尺，3&8,611，6&11)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基}-姆提林 (DMSO-d6): 6.15，5.06，5.03 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，H14, J=8.3赫茲）， 4.8 (d，1H，6’-〇H，J=5.7赫茲），4.5 (d， 1H，11-OH，J=6.1 赫茲），3.7-4.45 (m， 84537 -61 - 200306294 H-3a，，H-6a，，H-2，，H-5，，H-6，），3.2-3.5 (m，H-5，，Ηπ，H-3丨，H22)，1.35, 1.05 (2xs， (CH3)15，(CH3)18)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=6.8赫茲） 實例39c 14-0-{[(3 8,3&8,63,6&11)-6-羥基-六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基}-姆提林 (DMSO-d6): 6.1，5.07，5.02 (3xm，H19, H20, H21)，5.55 (d，1H，H14, J=8.3 赫茲）， 5.2 (d，1H，6，_〇H)，3.55-4.55 (m，11_〇H， H-3a，，H-6a丨，H-2，，H-5f，H-6丨)，3.3-3.45 (m，Hn，H_3丨，H22)，1.35，1.05 (2xs， (CH3)15，(CH3)i8)，0.8, 0.62 (2xd，（CH3)16, _(CH3)17, J=6.8 赫茲)__ -14 - O - (^基-或氧基-)-(雜壤基-硫基甲談基）-截短側耳 素，其中雜環基是4至8個，最好是5至7個環成員的 脂肪族環，包括一個作為雜原子的氮，例如下式之化合 物

其中 -62- 84537 200306294 R丨D具有如同上文定義之Ria的意義， R2D具有如同上文定義之r2a的意義， R4D具有如同上文定義之r6a的意義， 點線具有如同上文定義之意義，且 Π具有4至8個環成員的脂肪族雜環基，並包括 ==予的氮原子’或（C4.8)環縣，該雜環 趙基或氧基取代； 〜衣被 例^，最好RlD為氫或U2D為氫錢，點線不存在（單鍵) 产^"冋上又之定義，例如最好是具有5至7個環成員的雜 、㈣钱結與在㈣之化合物巾的硫附接 = 是編一基、經基六氯㈣基、氧基_全氣氮 、二承燒基最好是D環》完基，例戊酉同基，R4d 二氫或氘例如’包括14-〇_(羥基_或氧基_雜環基_硫基甲 莰fl·截短側耳素，其中雜環基是具有4至8個，最好是$至7 個環成員的脂肪族環，包括—個作為雜原子的氮，其可選 自由下式之化合物所組成之群的截短側耳素，

其中Rex如同在表5中陳述的（表5的化合物是式ΐΕχ之化合物 ，除了實例41之化合物，其為式Γ，εχ之化合物；亦在表5中 指出所描述之化合物的ih_NMR-資料，並根據，例如類似 84537 -63 - 200306294 在實例中描述的方法而獲得）： 表5

實例40 l4-0-[(3-R、羥基吡咯啶基）_硫 基-乙酿基]-姆提林和14-〇-[(3-S*-#呈基 口比咯咬-4-(S )基）-硫基-乙酿基卜姆提 林’以鹽酸鹽之形式（非對映異構之混 合物） (d6，DMSO): 9.4，9.65 (2xb，2H，NH2+)， 3.6，3.2 (2xm，4H，CH2NCH2)，4.45 (m， 1H，CHO)，3.45-3.32 (m，3H，Hu，H22)， 3.95 (m，1H，CHS)，1.18，1.45 (2xs， (CH3)15，（CH3)18)，0.75,0.88(2xd，（CH3)16, (CH3)i7，J=5.4 赫兹，0.98)

實例41 2,2,4-三氘-14-0-[((3-(S*)-羥基-六氫吡 淀-4-(S )_基）硫基）-乙酸基]姆提林，以 含氘氣酸之形式 (d6-DMSO,350K): 8.05 (b，3H，NH，)， 4.25-4.1 (m，3H，CH2N，NHCHC=〇）， 3.75 (m，1H，CHO)，3·45-3·32 (m，3H， H"，H22)，2.89 (m，1H，CHS)，1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.9 (m，6H， CH(CH3)2)，0.75，0.88 (2xd，(CH3)16, 84537 -64- 200306294 (CH3)17，J=5.4赫茲，0.98).在該光譜 中，漏失了三環部分的2,2f-和4-質子的 訊號。 質譜分析（MS):m/e:496 Rex OH rV 實例42 l4-0-[(3R、羥基六氫吡啶-4-(R*)基）-硫 基-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之形式 + 14-0_[(3S、羥基六氫吡啶-4-(S)基）-硫基-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之形式 (d6-DMSO,350K): 8·05 (b，3H，NH3+)， 4.25-4.1 (m，3H，CH2N，NHCHOO)， 3.75 (m，1H，CHO)，3.45-3.32 (m，3H， Hn，H22)，2.89 (m，1H，CHS), 1.18, 1.45 (2xs，（CH3)15， （CH3)18)，0.9 (m，6H， CH(CH3)2)，0.75，0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)i7，J=5.4 赫兹，0.98)· Rex 實例43 〇 14-0-[((氮咩-2_ 酮-4-(R/S)-基）-硫基乙 酿基）]-姆提林 (d6-DMSO): 6.15，5·1 (2xm，H19，H2〇, H21)，5·52 (d，1H，J=5.2 赫茲，H14)，3.4 (m，1H，Ηπ)，3.3 (m，2H，H22)，3·1 (m， 2H， SCH， CHN)， 1.18, 1.45 (2xs， (CH3)15，(CH3)18)，0.75,0.88(2xd，（CH3)16, 84537 -65- 200306294

Rex

^£^3)17, J = 5.4 赫茲） 實例44 14_0_{[(3-氧基-環戊烷-(R/S)-基）-硫 基l·乙醯基}-姆提林 (CDC13): 6.45，5.35，5·2 (3xm，H19，H20, H21)，5.8 (d，H，H14，J=8.4 赫兹），3.6 (m， 1H，SCH)，3.35 (m，1H，ll-OH)，AB-系 統（νΑ=3·25, νΒ = 3·17, 2H，H22, J=14.8 赫 茲），2.65 (m，1/2H，H-2af)，2.6 (m，1/2H， H-2a’)，1.45, 1.18 (2xs，(CH3)15, (CH3)18)， 〇.9,0.75(2xd，（CH3)16,（Ch3)17, J=6.8 赫 茲） 在本文中，將藉著本發明提供之化合物，在表1至表5中 陳述之化學式，以及式Ia、Ib、j、Id、Iex、Iex>Iex”2 化合物稱為"（根據）本發明之特殊化合物（們。"胺基酸之殘 基"’每逢在任一個本發明之特殊化合物中定義時，包括胺 基酸的-部分’例如包括天，然和合成的胺基酸，例如顯胺 酸和如同在本文中定義的其他胺基酸，最好是觸胺酸；若 從羧酸基團中劈開羥基基團，在例如纈胺酸 [HO-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2],^„]t , ^,iJt.c〇. ch(nh2)-ch(ch3)2 〇 在本發明之特殊化合物中 以是較佳的取代基，例如， 代基。本發明之特殊化合物 ，每個單一定義的取代基，可 分別屬於每個經定義的其他取 包括任何形式的化合物，例如 84537 -66 - 200306294 自由心形式，以鹽之形式，以媒合物之形式，以及以鹽 、之形式。本發明之特殊化合物的鹽，包括在藥學 上可接受的δ®，At » , ^ 彳如匕括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括 例如驗金屬或於i X π ^ 一 金屬風類；酸加成鹽包括式I化合物與 例^風反丁缔二酸、反丁婦二酸、茶-1，5-續酸、膦酸 酉石I 酸、氫氯酸、&氣酸的鹽類；最好是氫氯 酸。可將以自由形式的本發明之特殊化合物轉變為以鹽形 式的相對應化合物；反之亦然。可將以自由形式或以鹽形 式，以及以媒合物形式的本發明之特殊化合物，轉變為以 自由/式或以鹽开’ 4 ,以未媒合之形式的相對應化合物， 反之亦然。本發明之特殊化合物可以異構體及其混合物之 形式存在；例如光學異構體、非對映異構物、順_、反-構形 物本&明之特殊化合物可含|，例％某些不對稱的碳原 子，並因此可以非對映異構物及其混合物，例如消旋物的 形式存在。例如，本發明之特殊化合物可包括胺基酸之殘 基。在這類胺基殘基中，與胺基基團附接的碳原子可以是 不對稱的碳原子，因此所附接之胺基基團可以是尺_或3_組 態的。本發明之特殊化合物可包括環烷基，例如與硫基基 團附接，可進一步取代該環燒基，而該取代基便可以順-或 反-組態存在。例如，環烷基基團中與硫基基團附接的碳原 子可以是不對稱的，例如，若進一步取代該環烷基，則與 該環垸基附接之取代基便可以是R-或、組態。例如，本發 明之特殊化合物亦可包括奶基團。與亞胺基基團附接的輕 基可以是同-或逆-組態。可適當地分開異構混合物，例如根 84537 -67- 200306294 據類似傳統的方法，獲得純的異構體。本發明包括 異構形式&以任何異構混合物之形4存在的本:明 化合物。 以任何 之特殊 本發明亦包括能存有互變異構物 互變異構物。 之本發明特殊化合物 的 ，例如本發明 例如或按照在 可適當地製備在本文中描述的任何化合物 之特殊化合物，例如根據類似傳統的方法， 本文中指定的方法。 本發明之特殊化合物，例如下式之化合物

Rip具有如同上文定義之Ria的意義， R2P具有如同上文定義之R2A的意義， R3P具有如同上文定義之的意義， 點線具有如同上文定義之意義，且

Rp具有如同在表5之任_個化合物，以及在式 Ib c L、ΙΕΧ、ι’Εχ和Γ’Εχ之化合物中陳述的意笑， 可適當地製備，例如包括下列步驟的方法 ^ a ·使下式化合物 84537 -68- 200306294

其中R1P和Ru如同上文之定義，且點線具有如同上文定 義之意義， 與硫脲反應，而後續的反應獲得下式之化合物

其中R1P和R2p如同上文之定義， b·使在步驟a中獲得的式Πρ之化合物與式Rp_H之化合物 反應， 其中RP如同上文之定義，以具有反應性之形式，例如甲 磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，可視需要以經保護之形式， 獲得式I p之化合物（即本發明之特殊化合物）， 或獲得式I p化合物的前·形式， c·可視需要進-步處理在步驟b中獲得的前.形式，

Ip之化合物’例如導入氣，獲得其中取代基如同：：: 義的式Ip之化合物，並 疋 或在步驟C中獲得的式^ d.從反應混合物中分離在步驟 84537 -69- 200306294 化合物。 RP是經取代的（C4-8)環烷基、經取代之苯基、經取代之脂 肪族雜環基，具有4至8個環成員，並包括作為雜原子的j或 2個氮原子，以胺基取代之烷基、以雜環基取代之烷基，或 經取代之雙環脂肪族雜環基，每個環包括5個環成員和一個 氧雜原子，例如包括在本發明之特殊截短側耳素中Rp之意 義，例如像是在表1至表5之任一個化合物，以及在式“、^、 Ic Id、hx、ϊ EX和Γ'ΕΧ之化合物中陳述的。 產氣本發明又特殊化合物的方法，可以類似在任何在本 文中提及之專利參考文獻中陳述之方法的方式進行，例如 以類似在本文中提及之專利文獻，像是在W00109095、 則2〇4414和侧22258〇中描述之產製化合物的方法，或 桉’’、、在本文中的描述進行。所有在本文中提及的專利參考 文獻均以引用的方式併人本文巾，尤其是與中請專利範圍 和取代基《意義有關的，例如包括取代基的較佳意義，以 及與產製方法㈣的。本發明之截短料純括式Ip之本發 明的特殊化合物。本發明之截短側耳素包括一或多個，最 好是-個本發明之截短側耳素，例如一個截短側耳素，或 本發明之不同截短側耳素的組合。 們已經發現本發明之特殊化合物，包括式Ip之化名 物’在類似的適應症中，顯露出類似截短側耳素的藥理辱 活性’例如像是在⑽觸95、w⑽G4414M議携 M W ’例如在類似在w⑽晴95、wo讀414和 WO022258G巾描述㈣試㈣巾，和㈣職外地在按照 84537 -70- 200306294 在本文中描述之測試系統中。 關於藥學上的治療’適當的截短側耳素之劑量，當然 依據例如所使用之本發明之截短側耳素的化學性質^ 動力學資料，個別的宿主，投藥的模式和待測試 性質和嚴重性而改變。然而，為了在較大哺乳動物中，: 如人類，達到令人滿意的結果，指定之每日劑量是在 2〇5克到大約5.〇克本發明之截短側耳㈣範 二的方式投予’例如’以每天高達四次的分次給藥。可； =何傳統的路徑投予本發明之截短側耳素: 万：，例如包括經鼻、頻内、直腸、口服投藥；非 二.：如包括靜脈内、肌肉内、皮下投藥；或 万式，例如包括表皮的、鼻内 覆或未經塗覆之鍵十㈣ 官内投藥；例如以經塗 例如以射用溶液或懸浮液之形式， 劑、、、包、、束 式’以乳霜、凝膠、軟膏、吸入散 /S /末、酊劑、辰喜、凃齡 1 之形式。 β /、噴霧劑之形式，或以栓劑 可以在藥學上可接受之 鹽；或以“ 又之-的形式’例如酸加成鹽或金屬 本發明之谐4 視1^要以媒合物之形式，投予 顯露出像以自由形式；可視需要以= 月的截短側耳素， 截短側耳素-樣等級的活性J 了：:物形式之本發明的 本發明，單獨使用本發明之截^予上的治療，可根據 头予活性製劑併用，例如 八 菌感染之藥學活性的那些，例J疋顯；^對抗幽門螺桿 84537 u匕括抗微生物製劑，像是 •71 - 200306294 四環素、經氨苄青黴辛、 、 “ $唑、澄清血黴素，以及質子- =:制劑，像是奥美拉唾或蘭索拉峻，連同第二個抗微 物例㈣w青黴素或澄清血黴素。 在本發明的其他觀點中，提供使用截短側耳素，斑一或 多個^具有藥學活性之製劑_起，製備可用來冶療由幽 門螺#囷傳達之疾病的醫藥品。 μ •、在本發明的其他觀點中，提供治療由幽Η螺桿菌傳達之 叛病的方法，包括對需要這類治療的個體 的截短側耳素，逵回一十夕/ μ 门或夕個其他具有藥學活性的製劑。 ，合包括㈣的組合’其中將二或多種具有藥學活性之 1劑放在相同的調配物由. 、；周配物中，套組，其中販售在相同的包裝 ’分別放在分開調配物中的二或多種具有藥學活性之製 劑’例如附有共同.投藥的指令；以及自由的組合，其中分 別匕裝具有藥學活性的製劑’但給予同時或連續投藥的指 令。 包括本發明之截短側耳素的醫藥組合物，更進一步包括 ^種藥^賦形劑，例如適當的載劑及/或稀釋劑，例 、，匕括真料黏合劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、 糖'員和立曰甜劑、香料、防腐齊J、穩定劑、濕潤劑及/或乳化 ^促公劑、嗎郎渗透壓的鹽類，及/或緩衝溶液。 、可根據例如類似傳統的方法，例如藉著混合、成粒、 塗覆/令解或冷凍乾燥法，來製造這類組合物。單位劑量 弋/、]可已括，例如從大約〇·5毫克到大約Η⑻毫克，像是1 毫克到大約500毫克。 84537 -72- 200306294 為了投予由幽門螺桿菌傳達之疾病，本發明之截短側耳 素，可以與在幽門螺桿菌之治療中，其他活性製劑，像是 羥氨芊青黴素或澄清血黴素類似的模式和劑量投予。 本發明之截短側耳素，最好是選自式I -喔尼妙林 (Econor®)之化合物，或式IS-WO〇1〇9〇95之化合物，例如下 式之化合物

或下式之化合物

例如’以自由形式或以在藥學上可接受之鹽的形式。 根據瓊脂稀釋法，使用謬勒亨頓（Mueller Hinton)壤脂， 補充>2周齡的馬血（5%體積/體積），在35°C下，在根據 84537 -73- 200306294 nccls建議之產生微量需氧氣壓的氣壓系統下，像是例如 在"Methods for dilution antimicrobial susceptibmty tests bacteria that grow aerobically，，-第 4版；公認的標準. 第I7冊第2期（1"7)和M100-S9 fl9冊第^(1"9)中揭 示的，培養3天，判定對抗幽門螺桿菌之品系的活性。 本發明之截短側耳素，在這類測試方法中，顯示出對抗 幽門螺桿菌之品系的活性，並因此可用來治療，例如由幽 門螺桿菌引起的感染。令人驚訝的是，即使是對具有抵浐 力之幽門螺桿菌品系，本發明之截短側耳素亦是具有、、舌陸 的，例如對利用已知用來治療由幽門螺桿菌感染引起之疾 病的截短側耳素的治療，具有抵抗力的品系，例如對甲^ 唑有抵抗力的品系。 【實施方式】 在下列的實例中，所有的溫度均以攝氏度斗， 丨 且不加以 修正。使用下列的縮寫： BOC:第三丁氧羰| DCC:二環己基後化二酶亞胺 DMF : N，N-二甲基甲醯胺DMSO ··二甲亞石風 EDC · N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 EtAc :醋酸乙酯 EtOH :乙醇 H0BT: 羥基苯并三唑 MeOH:甲醇 MS :質譜分析 RT ··室溫 TBAF ··氟化四-正-丁銨 TFA :三氟乙酸 THF :四氫呋喃 在矽膠上進行層析法。 84537 -74- 200306294 製備實例 素

I ·製備本發明之（特殊）截短側耳 實例I-A 14-0-[(N-(3-甲基-2(R)_脉其丁 古贫、 V )妝基-丁醯基）·六氫吡啶基）_硫基 乙醯基]-姆提林’以鹽酸鹽之形式 Ι·ΑΑ) 硫某乙醯其 林 方法1 : 將532毫克的22-0-甲苯基_截短側耳素加至在1〇毫升thf 中之217毫克N-BOC-六氫峨咬_3⑻·硫醇和112毫克第三丁 酸鉀的溶液中’先攪拌所得的混合物3小時，使所得的混合 物分布在EtAc和鹽水之間，將所得的有機相脫水蒸發溶 劑，並使所得的蒸發殘餘物接受層析法。獲得 14-0-[(N-B0C-六氫峨咬_3(S)_基）·硫基乙醯基]_姆提林。 方法2 : 將在50毫升EtOH中之1.97克22-巯基-截短側耳素、139克 N-BOC-3(R)-甲基績龜氧基-六氫吡啶和〇.丨2克鈉的溶液，加 熱至9(TC 12小時，從所得的混合物中蒸發溶劑，並使蒸發 殘餘物接受層析法。獲得M-O-KN-Boca氫吡啶_3_基）_硫 基乙醯基]-姆提林。 'H-NMR(CDC13): 6.45, 5.35, 5.2 (3xm, Hl9, H2〇5 H21), 5.74 (d, 1H，5.2 赫兹，H|4), 3·35 (d，1H，Hn，J=5 2 赫兹），ab 系統： 3」2, 3.18, J=14.7 赫兹，h22)，3.2, 2 95, 2 65, 2 6 (4細， ch2nCh2)，2.85 (m，1H，SCH)，^ i 45 (2xs，（cH3)」 84537 _ 75 - 200306294 (CH3)u)，0.75, 0·88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, >5·4 赫兹） Ιι^1~Ι1^ΚΝ-(3甲棊-2(R)·胺苯六新吡啶士 羞上醯基1 -姆提林，以鹽酸鹽之开彳气 在1溫下攪拌在20毫升CHWh和1毫升TFA中之280毫克 14 〇-[(N-BOC-tt氫吡啶-3-基）-硫基乙醯基卜姆提林的溶液 刀ϋ，並從所彳于的混合物中蒸發溶劑。以毫升 處理所得的蒸發殘餘物，加入55毫克N_甲基-嗎啉、11〇毫 克n-b〇C-(r)_纈胺酸和105毫克DCC，並攪拌所得的混合物 3 J時。；k所得的混合物中，過濾掉沉澱出的二環己基脲， 並使所得的濾液接受層析法。以在Ci^Cl2中之丁17八處理所得 的純的14-0-[(Ν-(3·甲基-2(R)-胺基_ 丁醯基）_六氫吡啶| 基）•硫基乙醯基]-姆提林，蒸發溶劑，並以含酸的HCl處理 所得的蒸發殘餘物。獲得14-0-[(N-(3-甲基-2(R)-胺基-丁醯 基）-/、氫p比症-3-基）_硫基乙酿基]_姆提林，以鹽酸鹽之形 式。1H-NMR(d6-DMSO, 330K): 6.45, 5.35, 5.2 (3xm，H19, H20, H21)，5·74 (d，1H，5.2赫兹，H14)，5·45 (d，1H，NH，J=7.8赫茲）， 4·1 (m，1H，NHCHCO)，3.35 (d，1H，Hu，卜5.2赫兹），AB-系 統· 3·12，3.18，J-14.7赫兹，H22)，3.2，2.95，2.65，2.6 (4xm， CH2NCH2)，2.8 (m，1H，SCH)，1.18，1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, j=5.4赫茲），0.78, 0.84 (2xd，（CH3)2CH，J=6.8赫茲）

實例I-B 14-0·[(Ν-(3·甲基-2(R)-胺基—丁酸基）_六氫p比淀_3〇基）硫 基乙酿基]-2(S)-氟-姆提林，以鹽酸鹽之形式 84537 -76- 200306294 ί^Αυ^ςκ甲苯氧皋乙醯氣-姐桿砵 將450毫克甲苯磺酸酐和〇21毫升吡啶，加至在5毫升 CH2Cl2中之500毫克14-0-(羥乙醯基）-20)-氟·姆提林（參 見例如 Vyplel H·等人，J Fluorine Chem; 23, 482(1983))的溶 液中’並在室溫下攪拌所得的混合物4小時。以(^1^2(^12稀釋 所得的混合物，並以IN HC1、含水的NaHC〇3和H2〇萃取。 將殘餘物有機相脫水，蒸發溶劑，並使蒸發殘餘物接受層 析法。獲得14-0-[甲苯氧基乙醯基]-2(8)_氟_姆提林。 坦旦111ιΡ-「(Ν-(3·甲基-2(RV胺某-丁醯某v六新毗啶 基上^基乙醯基1-2(S)-氟-姆提林，以鹽酸鹽之形式 以類似實例I AB)之方法獲得，從14-0-[甲苯氧基乙醯 基>2(S)-氟-姆提林開始。特徵資料參見表1，實例12。

實例I-C 14-0-[(3-胍基-苯硫基）-乙醯基]姆提林，以鹽酸鹽之形式 ?CA) 14-0 -丨（3 -胺基-笨硫基乙酸某1-姆提林 在25°C下，在小心的溫度控制下，將在1〇〇毫升無水Et0H 中之0.92克鈉和5克3-胺基-硫g分的溶液，加至在250毫升乙 基甲基酮中之21.3克22-0-甲苯基-截短側耳素（參見，例如 H. Egger等人，J Antibiotics 29, 923(1976))的溶液中。將所得 的混合物保持在25°C下15小時，過濾，並在降低的壓力下 濃縮所得的濾液，並接受層析法。獲得14-0-[(3-胺基-苯硫 基）-乙醯基]-姆提林。1H_NMR(CDC13): 0.58 (d，3H，H16, J=7.2 赫茲），0.81 (d，3H，Hi7, J=7.3 赫茲），1.02 (s，3H，H18)， I. 32 (s，3H，H15)，ABX-系統（Va=1.2，vb=1.88，H13a，H13b， 84537 -77- 200306294 J=16.1赫兹，J=9_l赫茲），2 〇8 (d，1H，H4, J=2.1赫茲），ΑΒΧΥ-系統（νΑ=2·23，vB=2.19，H2a，H2b，J=16.2赫茲，J=9.1赫茲， J=1.8 赫兹），2.3 (m，ih，H10)，3·4 (d，1H，Hn，J=5.98 赫茲）， AB-系統（νΑ=3·81，Vb==3.89，2H，H22，J=i4.1 赫茲），5.18 (dd， 1H，H20a，J=17.5赫茲，J=l 6赫茲），5.29 (dd，1H，H20b，J=ll 赫 茲，J=1.6 赫茲），5.51 (d，1H，H 丨 4, J=8.3 赫茲），6.05 (dd，1H， Hi% J=U 赫兹，>17·5 赫茲），7.0 (m，1H，arom.H)，7.18 (m， 2H，arom.H)，7.3 (t，1H，arom.H5, J=8赫茲）。 I CBXHO-fP-越苯硫基）_乙艟基1姆提林，以鹽酸鹽t 形式 在室溫下，攪拌在20毫升二崎烷中之2.4克14_〇_[(3_胺基-苯硫基）-乙醯基]姆提林、丨.5克氰氨和〇 44毫升濃HCi的溶液 28小時。獲得結晶形式之14_〇-[(3_胍基-苯硫基）_乙醯基]姆 提林，以鹽酸鹽之形式。特徵資料參見上文的表。

實例I-D 14-0-[(3R -羥基六氫吡啶_4_饵*)基>硫基-乙醯基]姆提林和 K(M(3S*-羥基六氫吡啶硫基_乙醯基]姆提林， 以鹽酸鹽之形式（非對映異構之混合物） 將溶解於1毫升2-丁酮中之丨.06克的截短側耳素·22_〇•甲 苯磺酸鹽慢慢地加至在20毫升THF中之466毫克n_b〇c_3_ 羥基-六氫吡啶-4-硫醇和224毫克第三丁酸鉀的溶液中，攪 拌所得的混合物2小時，使所得的混合物分布在鹽水和 〈間’以G.l N HC1萃取’並分離所得的相。將所得的有機 相脫水，並使所得的蒸發殘餘物接受層析法。獲得 84537 -78· 200306294 14-0-[(3R _羥基六氫吡啶-4-(R*)基）_硫基_乙醯基]姆提林和 i4-〇-[(3S'羥基六氩吡啶_4_(8*)基）_硫基_乙醯基]姆提林的 混合物，以含醚的HC1處理，獲得相對應的鹽酸鹽。特徵資 料參見表5，實例42。

實例I - E 2’2,4-二氘-14-〇-[((3-(8)-幾基_六氫吡啶-4-(3*)_基）硫基）_ 乙酸基]姆提林，以氘氯酸之形式 將在帶有5毫升DCI(20%在DW中）之30毫升二噚烷中，3 〇〇 耄克在實例ID中獲得之化合物的溶液，保持在2Γ(：τ6天。 攸所得的混合物中蒸發溶劑，並使濃縮殘餘物接受冷凍乾 燥。獲得氘氯酸形式的2,2,4-三氘-14-〇-[((3-(S*)·羥基_六氫 吡呢-4-(S*)-基）硫基）-乙醯基]姆提林。特徵資料參見表5， 實例41。

實例I-F l4-〇-[3-(R>((N-BOC-(R)-纈胺醯基·胺基·環己烷]基） 硫基-乙醯基）姆提林（a) l4_〇-[3-(S*H(N-BOC-(R)-纈胺醯基-胺基·環己烷qjs*》基） 硫基-乙醯基）姆提林（b) 14 〇-[3-(S )-((N-BOC-(R)'纈胺酿基-胺基-環己垸小(r*)_基） 硫基-乙醯基）姆提林（c) 14_〇-[3-(rY((n-boc_(r)-纈胺醯基-胺基-環己烷 硫基-乙醯基）姆提林（d) 將溶解於丨〇毫升THF中之2·66克截短側耳素_22_〇_甲苯續 酸鹽，慢慢地加至在25毫升THF中之1.65克3-(N-B〇C-(R)- 84537 -79- 200306294 _胺酿基-胺基）-環己垸_(R/S)_硫醇和56〇毫克第三丁酸神 的溶液巾’攪拌所#的混合物2小時，錢其分布在鹽水和

EtAc之間。以〇. in HC1萃取所得的混合物，將所得的有機 相脫水，蒸發溶劑，並使所得的蒸發殘餘物接受層析法。 獲得純的 (a) 14-0-[3_(R )-((n—BOC-(R)-纈胺醯基-胺基-環己烷 -1-(R )-基）硫基）-乙醯基]姆提林 (b) 14-0-[3_(S )-((N-BOC-(R)-纈胺醯基-胺基-環己烷小（s*)_ 基）硫基）-乙酸基]姆提林 (c) 14-0_[3-(S )-((N-BOC-(R)-纈胺醯基 _ 胺基-環己烷 -1-(R)-基）硫基）-乙酸基]姆提林，和 (d) 14-0-|>(RY((N-B0C-(R)-顯胺酿基-胺基-環己烷 -1-(S*)_基）硫基）-乙醯基]姆提林。iH-NMR(d6-DMSO): (a) : 6·5 (d，1H，NH，J=8.1 赫茲），6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)， 5.52 (d，1H，5.2 赫么么，H14)，3.4 (m，1H，Η")，3.55 (m，1H， CHN)，3.7 (m，a-纈胺醯基)，3·2 (rn，2H，H22)，2.7 (m，1H， SCH)，1.4 (s，9H，第三丁基），1.18，1.45 (2xs，（CH3)15, (CH3)18)，0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4 赫茲）。 (b) : 6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5·52 (d，1H，5·2 赫茲，H14)， 3.4 (m，1H，Hn)，3.55 (m，1H，CHN)，3·70 (m，a-纈胺醯基）， 3.2 (m，2H，H22)，2.7 (m，1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁基）， 1.18，1.45(2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.75，0.88 (2xd，（CH3)16, (CH3)17, J=5.4 赫茲）。 (c) : 6·15, 5·1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲， 84537 -80- 200306294 H14)，3.4 (m，1Η，Ηη)，3·9 (m，1H，CHN)，3·75 (m，α-纈胺醯 基），3.2 (m，2H，H22)，3.15 (m，1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁 基），1.18，1.45 (2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.75，0.88 (2xd， (CH3)16,（CH3)17，J=5.4 赫茲）。 (d) : 6.15，5.1 (2xm，H19, H2〇，H21)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫兹， Hi4)，3·4 (m，1H，Hn)，3.9 (m，1H，CHN)，3.70 (m，α-、纈胺酸 基），3·2 (m，2H，H22)，3·15 (m，1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁 基），1.18，1.45 (2xs, (CH3),5, (CH3)I8), 0.75, 0.88 (2xd, (CH3)16,（CH3)17, J=5.4 赫茲）。

實例I-G 14-0-[3-(11*)-((11)-纈胺醯基-胺基-環己烷-1_(11*)-基）-硫基）_ 乙醯基]-姆提林和14-〇-[3-(S*)-((R)-纈胺醯基-胺基-環己烷 -1-(S) -基）-硫基）-乙醯基]-姆提林，以鹽酸鹽之形式（反_非 對映異構物之混合物） 將620毫克14-0-[3-(R>((N-B0C-(R)-纈胺醯基-胺基_環 己燒-1 - (R )-基）硫基）-乙酿基]姆提林和1 4 - Ο - [ 3 - (S *)-((N-BOC-(R)-纈胺醯基-胺基_環己烷小〇基）硫基）_乙醯 基]姆提林的1 : 1混合物，溶解於10毫升無水含醚Hci和1〇 毫升CHzCh的混合物中。攪拌該混合物5小時，獲得鹽酸鹽 形式之14-0-[3-(R/)-((r)_纈胺醯基-胺基-環己烷基 )-硫基]-乙酸基]-姆提林和14-〇-[3-(8*)-((幻_纈胺醯基_胺基 -環己烷-1-(S*)-基）-硫基]_乙醯基]-姆提林的反_非對映異構 物之作匕合物，並刀離之。H-NMR(d6_DMSO):旋轉構體§ 4 (m，1H，C-ONH)，8.15 (b，3H，NH3+)，6.15, 5.1 (2xm，H19, H2〇, 84537 -81 - 200306294 H21)，5.52 (d，1H，J=5.2赫茲，H14)，3.95 (m，1H，CHNH3+)，3.4 (m，1H，Hu)，3.55 (m，a-纈胺醯基），3.2-3.3 (m，2H，H22)， 3.18 (m，1H，SCH)，1.18, 1·45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0·9 (m， 6H，CH(CH3)2)，0·75，0·88 (2xd，（CH3)16，（CH3)17，J=5.4赫 兹）。 實例Ι-Η 14-0-[3-(R*)-((R)-纈胺醯基-胺基-環己烷-1-(S*)-基）-硫基）-乙醒基]-姆提林和14-0-[3-(S )-((R)-纈胺酸基-胺基-環己垸 -1-(11)-基）-硫基）-乙酸基]-姆提林，以鹽酸鹽之形式（順-非 對映異構物之混合物） 以類似實例I-G之方法獲得，但使用1 4-0-[3-(R*)-((N-BOC-(R)-纈胺醯基-胺基_環己烷基）-乙醯基]姆 提林和14-0-[3-(S>((N-B0C-(R)-纈胺醯基-胺基-環己烷 -1 -(R )-基）硫基）-乙酸基]姆提林的1:1混合物作為起始物 WNMRd-DMSO):旋轉構體 8·52 (m，1H，OONH)，8.2 (b， 3H，NH3+)，6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲，H14)，3.58 (m，1H，CHNH3+)，3.4 (m，1H，Hn)，3.48 (m， a-纈胺醯基），3.2-3.3 (m，2H，H22)，2.75 (m，1H，SCH)，1.18, 1·45 (2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.9 (m，6H，CH(CH3)2)，0.75, 0·88 (2xd，（CH3)i6，（CH3)i7，J=5.4 赫兹）。 實例Μ 14-0-[((N-(R)-纈胺醯基-氮啐-4-(R/S)-基硫基乙醯基）]-姆 提林，以鹽酸鹽之形式 84537 -82- 200306294 I-IA) 4-(R/S)-(2,4,6-三甲某-苹基-硫某）_氤〇本-2-S同 在室溫下，攪拌在5毫升吡啶中之828毫克3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-苄基-硫基）-環己酮-肟和570毫克甲苯磺醯氯的溶液 4小時，並在60°C下額外攪拌2小時。使所得的混合物分布 在稀釋過的硫酸（2毫升濃H2S〇4在15毫升H2〇中）和CH2C12 之間，將所得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使蒸發殘餘物 接受層析法。獲得4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）-氮咩-2-酮。1H-NMR(d6-DMSO): 7·5 (m，1H，NHCO)，6.8 (s，2H， arom.H)，3.75 (s，2H，C6H5CH2S-)，3.2 (m，1H，CHN)，3.1 (m， 3H，CH2NH，CHS) AB-系統：Va=2.72, Vb=2.65 (2H，CH2C=〇， J=13.4赫茲，J=4.5赫茲），2.13, 2_15, 2·3 (9H，3xCH3)

IrIB) 4-(R/SV(2,4,6-三甲基-芊基-硫基V氤α本 將3 ·3克4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）-氮啐-2-酮加至 15毫升LiAlH3之1M-溶液和50毫升THF的混合物中。將所得 的混合物加熱至80°C 1小時，倒入200毫升20%含水的NH4C1-溶液中，並以EtAc萃取所得的混合物。將所得的有機相脫 水，並蒸發溶劑。獲得4-(R/S)-(2,4,6-三甲基·苄基-硫基> 氮咩。

LiIC) N-BOCM4-(R/SW2.4,6-三甲基-芊某-硫某 m 畔 在25°C下，攪拌在100毫升THF中之2.63克4-(R/S：K2,4,6-二甲基-爷基-硫基）-氮畔、2.18克BOC-Sf和1克三乙胺的溶 液12小時，並從所得的混合物中蒸發溶劑。使所得的蒸發 殘餘物分布在CH2C12* 1M HC1之間。從所得的有機相中蒸 發溶劑，並使蒸發殘餘物接受層析法。獲得 84537 -83- 200306294 N-BOC-(4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-苄基-硫基）)-氮啐。 lH-NMR(d6-DMSO): 6.8 (s，2H，arom.H)，3·75 (s，2H， C6H5CH2S-)，3·2_3·5 (m，4Η，CH2NHCH2)，2.9 (m，1Η，CHS)， 2.13, 2.15, 2.3 (9H, 3xCH3) I-IC) N-B〇C-4-rR/SV 氤皡-硫醢 以類似實例Π -D之方法獲得，但使用適當的起始物質。 I: ID)_L4-0 -「（(N-BOC-乳斗 _4-(R/S) -基石i 基乙硫某姆桓^ 生 將溶解於10毫升THF中之1.06克截短側耳素-22-0-甲苯石菱 酸鹽的溶液，慢慢地加至在25毫升THF中之420毫克 N-BOC-(4-(R/S)-氮咩-硫醇和220毫克第三丁酸鉀的溶液 中’並攪拌所得的混合物2小時。使所得的混合物分布在鹽 水和EtAc之間，並以〇.1N HC1萃取所得的混合物，將所得 的有機相脫水，蒸發溶劑，並使所得的蒸發殘餘物接受層 析法。h-NMRW-DMSO): 6.15, 5·1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5, 2赫兹，H14)，4.52 (d，1H，OH，J=6.2赫茲），3.4 (t， 1H，Hlu J=6.2赫茲），3.1-3.4 (m，6H，H22, CH2NCH2)，2.9 (m， 1H，SCH)，1.4 (s，9H，第三丁基），ι·18，i 45 (2xs，（Ch3)15, (CH3)18)，〇.75, 〇 88 (2xd，（CHa6,J=5.4赫茲）。 氮咩_—(R/s)_某）_硫某△鴯基）[姆接林，以鹽 酸鹽之开 將 4〇〇 cc 克 14-〇-[((n_BOC_ 氮咩-4_(R/S)-基）-硫基-乙醯 基）]姆楗林落解於1〇毫升無水含醚HC1* 1〇毫升CH2Ci2的 此口物中。擾拌所得的混合物5小時，並分離鹽酸鹽形式的 84537 -84- 200306294 14-0-[((氮咩_4_(r/s)_基）_硫基乙醯基）]_姆提林。特徵資料 參見表1，實例14。 、

Dl·姆提」以鹽醯睡 > 〒十 在罜溫下，攪拌在10毫升THF中之245毫克鹽酸鹽形式的 14-〇-[((氮畔 _4H BOC-R-頌胺酸、 4-(R/S)-基）_硫基乙醯基）]_姆提林、u〇毫克 L、95¾克EDC和100毫克三乙胺的混合物2小 時。使所得的混合物分布在鹽水和EtAC之間，將所得的有 機相脫水，蒸發溶劑，並使所得的蒸發殘餘物接受層析法。 獲知14_0-[((N-B0C-(R)-纈胺醯基_氮咩_4_(11/3)_基）_硫基乙 醯基）]-姆提林-鹽酸鹽。藉著以5毫升含_HC丨處理，切開 BOC-保護基，並獲得14_〇_[((仏(幻_纈胺醯基-氮咩_4_(r/s)_ 基）-硫基乙醯基）]-姆提林，以鹽酸鹽之形式。特徵資料參 見表1，實例1 5。

實例I-J 14_〇_[((氮咩酮-4-(R/S)-基硫基乙醯基）]_姆提林 以類似實例IAB)之方法而獲得，從‘(以&銃基-氮咩酉同 開始。特徵資料參見表5，實例43。

實例I-K 14-0-{[(3-氧基-環戊烷-(R/S)-基）-硫基]-乙醯基}-姆提林 以0.81克環戊-2-晞酮和催化用量的三乙胺處理在5毫升 吡啶中之3.95克14-疏基-乙醯基_姆提林的溶液。在室溫下 攪拌所得的混合物3小時，以EtAc稀釋，並以IN HCWn H2〇 萃取。將所得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使所得的蒸發 84537 -85- 200306294 殘餘物接受層析法。獲得wo..氧基m(R/s)4)_ 硫基]-乙醯基}-姆提林。特徵資科參見表5，實例44。

實例I-L 14-〇-{[(3-月亏基-環戊垸_(R/S)4)_硫基]_乙酉遙基}_姆提林（同 和逆形式） 在40毫升DMFf，將3.88克144{[(3-氧基_環戊燒•卟 基）&基]-乙醯基卜姆提林與566毫克羥胺鹽酸鹽和m毫 升三乙胺一起攪拌過夜。從所得的混合物中蒸餾掉溶劑， 將所彳于的条餾殘餘物落解於EtAc中，並蒸發溶劑。獲得以 同-和逆-形式的14-〇-{[(3_肟基_環戊烷兴尺/幻-基卜硫基]_ 乙醯基卜姆提林之混合物，藉著層析法分離該混合物，獲 得、、’屯的同-和純的逆-形式，或在進一步的反應步驟中，使用 所知的混合物形式。特徵資料參見表3，實例24。

實例I-M 14-〇-{[(3-(2_二乙胺基_乙氧亞胺基>環戊烷气R/y-基卜硫 基]_乙醯基}_姆提林，以鹽酸鹽之形式 在5¾升CHKl2中，攪拌2〇〇毫克14-〇_{[(3-肟基-環戊烷 •(R/S)-基）-硫基]•乙醯基卜姆提林和7〇毫克二乙胺基乙基氯 鹽酸鹽，加入90耄克第三丁醇鉀，並在室溫下繼續攪拌2 天。從所得的混合物中蒸發溶劑，使蒸發殘餘物接受層析 法使所得的有關之層析溶離份分布在Et2〇和〇·ιν HC1之 間，並將液層冷;東乾燥。獲得14-〇-{[(3-(2_二乙胺基_乙氧 亞胺基）-環戊烷-(R/S)_基 >硫基乙醯基卜姆提林鹽酸鹽（同 /逆混合物）。特徵資料參見表3，實例26。 84537 -86 - 200306294

實例I - N 14-0[(2-(RY((R)_纈胺醯基）_胺基-環己烷小(R*)_基）_硫基 乙醯基]]-姆提林-鹽酸鹽 I^NA)胺基環己烷-1-(11*>)_某）-砬基乙醯某 姆提林 將溶解於5毫升THF中之1.06克截短側耳素-22-0-甲苯磺 酸鹽慢慢地加至在50毫升EtOH中，以鹽酸鹽形式之334毫克 2-(R )_胺基；衣己燒-(R )_硫醇的（參見，例如g· Kavadias和 R.Droghini，Can.J.Chem· 1978, 56, 2743)和 92毫克鈉的溶液 中，稅拌所得的混合物2小時，分布在鹽水和EtAc之間，以 〇· IN HC1萃取並脫水。從所得的混合物中蒸發溶劑，並使 蒸發殘餘物接受層析法。獲得胺基環己烷 基）_ 硫基乙醯基小姆提林。iH-NMR(d6-DMSO): 6.15, 5.1 (2xm，H19, H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2赫茲，Η14)，2·45 (πι，1H，CHNH)，3·21 (s，2H，H22)，3·4 (d，1H，Η"，J=5赫茲）， 2·55 (m，1H，CHS)，1.18, 1·45 (2xs，（CH3)15,（CH3)18)，0.9 (m， 6H，CH(CH3)2, 0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17, J=5.4赫茲）。 i^LB) 纈脖醯基）-胺基-環己烷 基上基乙醯某11-姆提林，以鹽酸鹽之形式 在室溫下，攪拌在10毫升THF中之245毫克14-0-[((2-(R> 胺基環己烷基）-硫基乙醯基）]-姆提林、110毫克 B〇C-(R)_纈胺酸、95毫克EDC和68毫克HOBT的混合物2小 時。使所得的混合物分布在鹽水和EtAc之間，將所得的有 機相脫水，蒸發溶劑，並使蒸發殘餘物接受層析法。獲得 84537 -87- 200306294 14-0-[((2-(R HN-B〇C-(R)-纈、胺醯基胺基-環己虎小(R*)_ 基）-硯基乙醯基）]-姆提林。藉著以5毫升含醚HC1處理，切 開boc-保護基，並獲得鹽酸鹽形式i14-〇_[(2_(R*H(R>_ 胺醯基）-胺基-¾己烷基 >硫基乙醯基]]_姆提林。 H-NMR(d6-DMSO):非對映異構物）：8 45 (m，iH，nHC==〇)， 8.1 (b，3H，NH3 )，6.15, 5·1 (2xm，H19, H2〇, H21)，5.52 (d，1H， J-5.2 赫茲，H14)，3·55 (m，ih，a-H·纈胺醯基），3.60 (m，1H， CHNH)，3.26-3.35 (m，2H，h22)，3 4 (d，m，η")，4 5 (d，m， 〇H，J=6.2赫茲），2.6，2.75 (2xm，1H，CHS)，1.25 (b，3H， CH3CS)，1.18，1.45 (2xS，（CH3)15，（CH3)18)，0.9 (m，6H， CH(CH3)2, 0.75, 0.88 (2xd，（CH3)16,（CH3)17，J=5.4赫茲）。 實例1-0 14-0-{[(38,3&8,63,6&11)-6-胺基-六氫_呋喃并[3,2_13]呋喃-3-基硫基]-乙醯基}-姆提林鹽酸鹽

LiQA)甲苯篡-六氫-哇喃并 [3,2-bl咭喃_3_篡酯 將友50毫升吡啶中之5克（311，3以，611，6化)_六氫-呋喃并 [3,2-b]呋喃-3,6-二醇的溶液與7.8克甲苯磺醯氯一起攪拌16 小時從所得的混合物中蒸餾掉溶劑，並將所得的蒸餾殘餘 物落朽於EtAc中，並以1 N HC1、飽和含水的NaHC03-溶液 和EbO萃取。將所得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使蒸發殘 餘物接受層析法。獲得甲苯-4-磺酸（3R，3aS，6R，6aR)-6-羥基-六氫-攻喃并[3,2-b]呋喃-3-基g旨。1^^NMR(DMSO-d6):7·8(d， 2H，A!、H，J=8.6赫茲），7.5 (d，2H，Ar-H，J=8.6赫茲），4.8-4.9 84537 -88- 200306294 (m，2H，Η-3, 6-ΟΗ)，4·4 (dd，1H，H-3a，>4·7和 5·〇赫茲），4 2 (dd，1Η，H-6a，J=4.7 和 4.8 赫茲），3-9-4.0 (m，iH，Η-6)，3 7-3 8 (m，2H，H-2和 H-5)，3.6 (d，1H，H-2, J=9.3和 7.1 赫茲），3 2-3 4 (m，1Η，Η-5)，2·4 (s，3Η，Ar-CH3)。 lL〇_lLj_3R73aR，6S，6aRV6-# 氮基二六氫-呋喃并 -3-醇 在迴流下’將在30毫升DMF中之2.5克甲苯磁酸 (3尺，3以，611，6311)-6-羥基-六氫_呋喃并[3,2_1)]呋喃_3_基酯的 溶液與0.8克疊氮化鈉一起加熱2小時，蒸餾掉溶劑，並將所 得的蒸餾殘餘物溶解於EtAc中，並以HA萃取。將所得的有 機相脫水，並蒸發溶劑。獲得（311，3&11，68,6311)-6-疊氮基-六 氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇。

LiQC) {(3S，3aR，6R，6aR)-6-# 基-六氫 ^夬喃并『3,2_bl 基卜胺基甲酸第三-丁酯 將75¾克披免木炭（1〇%)加至在25毫升二吟燒中之1 5克 (3{1，3&11，63,6311)-6-疊氮基-六氫-吱喃并[3,2-1)]呋喃-3-醇的 溶液中，並使所得的混合物接受氫化作用。過濾所得的混 合物’並與3.2毫升乙基二丙胺和4.1克（BOC)2〇—起攪拌過 夜。從殘餘物混合物中蒸發溶劑。將所得的蒸發殘餘物溶 解於EtAc中，並以飽和含水的鈉NaHCCV溶液、IN HC1和 鹽水萃取。將所得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使所得的 蒸發殘餘物接受層析法。獲得{(38,3&11，611，6311)-6-羥基-六 氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基卜胺基甲酸第三-丁酯。 hNMRpMSO-cU): 7·1 (bs，1H，NH)，4.8 (d，1H，6-OH，J=l0 84537 -89- 200306294 赫茲），4·3 (dd，1H，H-6a，J=4.6和 4.3赫茲），4.27 (d，1H，H-3a， J=4.3赫茲），4.0-4.1 (m，1H，H-6)，3.2-3.85 (m，5H，2xH-2, H-3,2xH-5)，1.4(s，9H，第三丁基）。 1-00)_甲^4-確_门!1，3&3,65,6&10-6-第三-工_氧羱脉其-六 氮-17夫喃并『3,2-bl峡喃-3 -基酉旨 將在10毫升吡啶中之700毫克 六氫-咬喃并[3,2-b]呋喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁酯的溶 液’與7 8 5愛克甲苯磧驢氯一起攪拌1 $小時，蒸餘掉溶劑， 並將蒸餘殘餘物溶解於玢八〇中，並以in HC1、飽和含水的 NaHCCV溶液和H2〇萃取。將所得的有機層脫水，並蒸發溶 劑。獲得甲苯磺酸（311，3以，63,6化)-6-第三_丁氧羰胺基_ 六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基酯。 將267¾克第二丁醇鉀，加至在2〇毫升dms〇中之9%毫克 甲苯-4-續酸（艰风68,6叫6_第三_丁氧幾胺基_六氯_咬喃 并[3,2-b]吱喃_3_基g旨和1()32毫克14_疏基_乙醯基·姆提林的 在抓下_所得的混合物i小時，並分布在她 以h2〇沖洗所得的有機相，脫水並蒸發… 罘~_ 丁氣羧胺基-六氫-吱喃并 醣, 天雨幷[3,2_b]呋喃_3_基硫基]-乙 1基卜姆提林。^NMRODMsc^ v 5.05 son u d6). 7.1 伽，1H，NH)，6], ，5·〇 (3xm，Hl9, h2〇, H21)，5 5 4.5 (m 2H H 〇tJ · (，1H，H14, J=8.2赫茲）， (y n-0H，H_3a，)，4·4 (d，m，h〇4 84537 200306294 ^3-4.() 〇η，9H，Η-m，Μ’，H-6·，Hn，Η。），i 36 & 9h 第三-丁基）1.34, l_〇5 (2XS，（Ch3)i5,（CH3)18)，0.8, 〇 62 (2xd (CH3)16，（CH3)17，J=6.8赫茲）。 喃-3-基硫基1-乙酸某卜被桿掉 將 950 毛克 14-〇-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-第三-丁 氧幾胺基-六 氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]_乙醯基卜姆提林溶解於“ 耄升CH2C12中，並將所得的混合物與3毫升tFA 一起揽拌2 小時。以EtAc稀釋所得的混合物，並以飽和含水的 溶液萃取。將所得的有機相脫水，並蒸發溶劑。獲得 14-0{[(33,3成68,6叫6-胺基-六氫_吱,南并[3,2帅夫喃1 基硫基]-乙驢基}-姆提林。 1-〇0).14-〇-{£(38,338,6?^6〇:6-胺幕-六<«喊并「'?叫17土 喃-3：^與基卜乙酿基丨_姆提林，以鹽_鹽之开^式 使180毫克的14-0-{[(33,3以，63,6化)_6_胺基_六氫_呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-基硫基乙醯基卜姆提林分布在二乙醚和 0·1Ν HC1之間。將所得的液層冷凍乾燥。獲得鹽酸鹽形式 的14-0-{[(3 8,3&3,63,6&11)-6-胺基-六氫-吱喃并[3,2-13]吱喃 -3-基硫基]-乙醯基卜姆提林。特徵資料參見文的表#，實例 36a °

實例I-P 14-0{[(3 8’3&8,68,6&反)-6-((幻-胺基-3_甲基_丁醯胺基）_六 氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基硫基]-乙醯基卜姆提林，以鹽酸 鹽之形式 84537 -91 - 200306294 以128笔克N-Boc_(R)-纈胺酸、；毫克edC、140毫克 HOBT處理在 20毫升CH2ci2 中之4〇〇毫克 14-〇」[(3S，3aS，6s，6aR)_ 胺基/、氫-吱喃并[3,2_b]吱喃-3-基硫基]-乙醯基}_姆提林 的溶液，並在室溫下攪拌所得的混合物過夜。以CHWb稀 釋所侍的混合物，以Η"萃取，脫水並蒸發溶劑。使所得的 条發殘餘物在矽膠上接受層析法，再度以在中之丁fa 處理所得的相關層析溶離份，蒸發溶劑，使所得的蒸發殘 餘物分布在Et2〇和〇· in hci之間，並將所得的液層冷凍乾燥 。獲得鹽酸鹽形式的 甲基•丁醯胺基）-六氫-呋喃并[3,2_b]呋喃基硫基卜乙醯 基卜姆提林。特徵資料參見表5，實例3 8a。

實例I-Q 14-〇_[((3-(R/S)-胺基-環己烷-丨-㊉/”-基）·硫基乙醯基仆姆 提林，以鹽酸鹽之形式 將4解於1〇耄升丁1^中之1〇.6克的截短側耳素_22-〇-甲苯 〜酸鹽，慢慢地加至在25〇毫升THF中之5.2克 N B〇d(R/S)-統基-環己胺和2.74克第三丁酸_的溶液 中。攪拌所得的混合物2小時，分布在鹽水和EtAc之間，jil 以〇 · 1 N HC1萃取。將所得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使 所得的蒸發殘餘物在矽膠上接受層析法。獲得 〇 [((N-BOC-3(R/S)-胺基-壞己燒-1-(R/S)-基）-硫基乙酉盛 基）l·姆提林，並藉著以含醚HC1處理，轉變為鹽酸鹽形式的 14'〇_[((3-(R/S)-胺基-環己烷-1-(R/S)-基）_硫基乙醯基）卜姆 提林。 84537 -92- 200306294 h-NMRCds-DMSO): 8.0 (b，3H，NH κ 3 )? 6.15, 5.1 (2xm, H19 H20, H21)，5.52 (d，1H，J=5.2 赫茲 H、i / / ， 聊從，H14)，3.4 (m，1H，H")，3 3 (m，2H，H22)，2.9 (m，1H，NCH、9 7 / 5 2.7 (m, 1H, CHS), 1.18, 1.45 ^ ⑽㈣卿i6，陶"， Π ·製備用來製備本發明之（牿 月 < (特殊）截短側耳素的中間物 始物質） 貫例II-A 14-窥基-乙驢基-姆提林 提林-甲笨確酸鹽 在迴流下加熱在250毫升丙酮中之15.2克硫脲和⑺&斗克 截短側耳素-22-0-甲苯磺酸鹽的溶液15小時，移除溶劑， 並加入100毫升己烷。形成沉澱，將其過濾並脫水。獲得 14-0-[(脲亞胺醯基硫基）乙醯基]姆提林_甲苯磺酸鹽。 I1_AB) 14-巯基-乙醯某-姆择汰 將在25毫升HW中之4.7克Nad2。5的溶液，加至在2〇毫升 EtOH和35毫升HA之混合物（加溫至大約9〇π )中之12 2克 14-0-[(脲亞胺醯基硫基）乙醯基]姆提林-甲苯磺酸鹽的溶液 中。在所得的反應混合物中，加入1〇〇毫升ccl4，並在迴流 下加熱所得的混合物大約2小時。分離所得的兩-相系統， 將有機相脫水，並蒸發溶劑。獲得14-鏡基-乙酸基-姆提林。 實例II-B N-BOC_3(R)-甲基磺醯氧基-六氫吡啶 UzBA) N-BOC-3nRV蕤某·六氫吡啶 在室溫下攪拌在70毫升二噚烷中之3.48克3-(R)-羥基六 84537 -93- 200306294 氫吡啶、8·72克二碳酸二-第三丁酯和4克N-甲基-嗎啉的懸 浮液1 8小時。從所得的混合物中蒸發溶劑，並將所得的蒸 發殘餘物溶解於CHWh中，並以IN HC1萃取。將所得的有 機相脫水，並蒸發溶劑。獲得N-BOC-3(R)-經基-六氫P比淀。 甲基磺醯氪甚-士 薪 4 ☆ 在室溫下揽拌在100毫升吡啶中之5.08克N-BOC-3(R)-經 基-六氫吡啶和8.7克甲烷磺酸酐的溶液22小時，蒸餾掉叶匕 啶’將蒸餾殘餘物溶解於CHeh中，以IN HC1萃取所得的 混合物’將所得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使所得的蒸 發殘餘物接受層析法。獲得N-BOC-3(R)-甲基磺醯氧基-六 氫吡啶。1h_NMR(CDC13): 4.7 (m，1H，CH0S02CH3)，3·2-3·6 (m，4Η，CHN)，3·0 (s，3Η，CH3S02)，1·4 (m，9Η，第三丁基）。 實例Π-CN-BOC-六氫吡啶_3(S)-硫醇 LI-CA) N-BOC-3-(S)-硫代乙醯氣基-六氤吡畦 在氬氣下，將在10毫升THF中之2.2克N-BOC-3-(R)-羥基_ 六氫吡啶的溶液和1毫升硫羥乙酸，加至在1 〇毫升THF中之 3.4克二苯膦和2·65毫升氮雜二碳酸·異丙g旨的溶液中。將所 得的混合物保持在70°C下18小時，蒸發溶劑，並使所得的 蒸發殘餘物接受層析法。獲得N-BOC-3-(S)-硫代乙醯氧基_ 六氫吡啶。1H-NMR(CDC13): 3·78 (dd，1H，NCH2CHS，J=3.1 赫茲，J=13.3 赫茲），3.5-3.6 (m，2H，CHSC=0，NCH2CH2)， 2.32 (s，3H，SC = OCH3)，1·46 (s，9H，第三丁基）。 II-CB) N-BOC-六 i.外匕途-3(SV硫醇 將在5毫升MeOH中之262毫克NaSCH3的溶液，加至在ι〇 84537 -94· 200306294 毫升MeOH中之259毫克N_B0C-3-(s>硫代乙醯氧基_六氫吡 啶的溶液中，並攪拌所得的混合物2小時，蒸發溶劑，並使 所得的蒸發殘餘物分布在EtAc和含水的HC1之間。從所得的 有機相中蒸發溶劑。獲得N_B0C_A氫吡啶-3(s)_硫醇。 tNMRW-DMSO): 2·6 (d，1H，SH，J=7.2赫兹），2.9-2.7 (m， 3H，NCH2，CHS)，l·35 (b，9h，第三 丁基）。ms(esi) 457(2M+Na)。 實例II-D 3-(N-BOC-(R)-纈胺醯基-胺基）_環己烷硫醇 JLzDA) 3-(R/S)-(2,4,6：^甲基羊某-砬基）_璜氏s同 將在30毫升吡啶中之3.32克2,4,6_三甲基_苄基硫醇和384 克環己晞-3-酮的溶液加熱至4〇t： 3小時。將所得的混合物倒 入200毫升1MHC1中，並以CHWh萃取所得的混合物。將所 得的有機相脫水，蒸發溶劑，並使蒸發殘餘物在矽膠上接 受層析法。獲得3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）_環己酮。 Η - NMR(d6-DMSO): 6.8 (s，2H，arom.H)，3.8 (s，2H， C6H5CH2S-)，3.3 (m，1H，CHS)，3·18 (dd，1H，CHC=NOH，J=4 赫茲，13.9赫兹），2.65-2.8, 2.44-2.49 (2xm，4H，CH2C=OCH2)， 2.15, 2·3 (9H，3xCH3)。 IL_DB) 3-(R/S)-(H_^-·三甲基-芏基-硫某私環？ g同-肟（同和逆 -形式） 在25°C下，攪拌在50毫升MeOH中之5·24克3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）-環己酮、1·38克鹽酸鹽形式之經胺和2 克三乙胺的溶液12小時，將所得的混合物倒入2〇〇毫升鹽水 中，並以CH/!2萃取所得的混合物。將所得的有機相脫水， 84537 -95 - 200306294 並蒸發溶劑。獲得3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）_環己酮 -月亏之同和逆-形式的混合物，使其接受層析法。 同-形式的1H-NMR(d6-DMSO): 10.3 (s，1H，OH)，6.8 (s，2H， arom.H)，3.75 (s，2H，C6H5CH2S-)，2.88 (m，1H，CHS)，3·18 (dd，1H，CHC=NOH，J=4 赫茲，13.9 赫茲），2_13 (dd，1H， CHC==N〇H，J=5.2 赫兹，13.9 赫茲），2.15，2·3 (9H，3xCH3)。 逆-形式的1H-NMR(d6-DMSO): 10·3 (s，1H，OH)，6.8 (s，2H， arom.H)，3.75 (s，2H，C6H5CH2S-)，2.92 (m，1H，CHS)，2.58 (dd，1H，CHC=NOH，J=4 赫茲，13.9 赫茲），2.15 (dd，1H， CHC=NOH，J=4.2 赫茲，13.6 赫茲），2.15，2.3 (9H,3xCH3)。 li-DC) 3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-罕基-硫某環己基 將2.7克3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-苄基-硫基）_環己酮_肋加至 20毫升1 M LiAIH3溶液和15毫升二g烷的混合物中，將所得 的混合物加熱至80°C 1小時，並將所得的混合物倒入2〇〇毫 升20%含水的NhCl-溶液中。以EtAc萃取所得的混合物，將 所得的有機相脫水，並蒸發溶劑。獲得3-(R/S)-(2,4,6-三甲 基-苄基·硫基）-環己基-(R/S)_胺。 IL：PC) 3-(N-BOC-(R)-纈胺醯基-胺某 V瑗氏 ^ 盈基甲基-(2,4,6-三甲基-笨曱醇） 在室溫下，揽拌在20毫升THF中之1·〇5克3-(R/S)-(2,4,6_ 二甲基-爷基-硫基）-環己基_(R/S)_胺、870毫克BOC-R-網胺 酸、760毫克EDC和404毫克三乙胺的混合物2小時。使所得 的混合物分布在鹽水和EtAc之間，將所得的有機相脫水， 詻發溶劑，並使蒸發殘餘物接受層析法。獲得 84537 -96· 200306294 纈胺醯基-胺基）-環己烷-1-(R/S)-基-硫基甲基_(2,4,6-三甲基 -苯甲醇）。W-NMR^c^-DMSO):旋轉構體，7.78，7.3，6.52 (3xd，2H，NH，J=7.9赫茲），6.8, 6.82 (2xs，2H，arom.H)，6.55 (m, 1H，NHC=〇），3.7 (m，1H，a-H-纈胺醯基），3·6 (m，1H， NHCH)，2.75, 3·0 (2xm，1H，CHS)，1·3 9 (s，9H，第三 丁基） IL=DD) 3-(N-BOC-(RV纈胺醯基-胺篡v環己烷_(R/sv硫醢 在-70°C下，在15毫升THF中之600毫克3-(N-BOC-(R)-纈胺 醯基-胺基）-環己烷-1-(R/S)-基-硫基甲基-2,4,6-三甲基-苯甲 醇的溶液内，縮合10毫升的氨，並分批加入鈉，直到該溶 液保持深藍色為止。在所得的混合物中加入固體NH4C1，並 容許將所得的混合物加溫至室溫，以氮吹洗，濾掉所得的 固體殘餘物，濃縮所得的濾液，並在矽膠上接受層析法。 獲得3-(N-B〇C-(R)-_胺醯基-胺基）-環己燒-(R/S)-硫醇。 1H-NMR(d6-DMSO):旋轉構體，7.75 (m，1H，NHCHC=0)， 6.55 (m，1H，NHC=0)，2.75 (m，1H，CHS)，2·58 (d，1H，SH， >6.6 赫茲），1.39 (s，9H，第三丁基） 以類似在實例II-D中陳述的方法，但使用適當的起始物 質，獲得下列的化合物·· 實例II-D-lN-BOC-3-(R/S)-巯基-環己胺 實例 II-D-2 4-(R/S)-巯基-氮 4-2-酮 從4-(R/S)-(2,4,6-三甲基-节基-硫基）-氮畔-2-酮。 lH-NMR(d6-DMSO): 6.15, 5.1 (2xm, H19, H2〇5 H21), 5.52 (d5 1H，J=5.2赫茲，H14)，3.4 (m，1H，Hn)，3.3 (m，2H，H22)， 2·99·3·12 (b，2H，CH2N)，3.18 (m，1H，SCH)，2·7 (m，1H， 84537 -97- 200306294 C=OCH)，2.67 (d，1H，SH，J=5.5赫兹），2.58 (d，1H，C=〇CH， J=13.5 赫兹），1.18，1.45 (2xs，（CH3)15，（CH3)18)，0.75，0.88 (2xd，（CH3)i6，（CH3)17，J=5.4赫茲） 實例II-E N-BOC-3-(R/S)-(2,4,6-三甲基-芊基-硫基）_環己基 -(R/S)-胺 在25°C下，攪拌在100毫升THF中之11克3-(R/S)-(2,4,6-三 甲基-字基-硫基）-環己胺、9.15克BOC-酐和4.2克三乙胺的溶 液12小時’蒸發溶劑，並使濃縮的殘餘物分布在ch2c12* 1M HC1之間。從所得的有機相中蒸發溶劑，並使蒸發殘餘 物接受層析。獲得N-BOC-3-(R/S)-(2,4,6-三甲基_芊基-硫 基）-環己基-(R/S)-胺。1H-NMR(d6-DMSO): 6.81 (s，1H， NHCO)，6.8 (s，2H，arom.H)，3.75 (s，2H，C6H5CH2S-)，3·2 (m， 1Η，CHN)，2·70 (m，1Η，CHS)，2·13, 2.15, 2·3 (9Η，3xCH3)， 1·4 (s，9H，第三丁基） 貫例II-F甲苯磺酸（38,3&8,611，6&11)-6-羥基_六氫-呋喃并 [3,24]咬喃_3_基酯和甲苯-心磺酸（311，3以，68,6&11)_6_羥基-六氫-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯 將在80¾升吡啶中之8·76克（33,30，611，6化>六氫_呋喃并 [3,2-b]呋喃_3,6-二醇的溶液，與13 7克甲苯磺醯氯一起攪拌 ^ ’矣#留掉4劑’並將蒸館殘餘物溶解於EtAc中，並 以IN HC1、飽和含水的NaHC〇3_溶液和H2〇萃取。將所得的 g脫JC 蒸發溶劑’並使蒸發殘餘物接受層析法。獲 知甲苯-4-¾酸（38,3以，6]^，6&1^_6_羥基_六氫_呋喃并[3,24] 呋喃基酯和甲苯-4-磺酸（3R，3aS，6S，6aR)-6-羥基-六氫- 84537 -98- 200306294 咬喃并[3,2_b]呋喃-3-基酯⑻。形式（a)之1HNMR(DMSO-d6): 7·8 (d，2Η，Αγ·Η，赫兹），7.5 (d，2H，Ar-H，J=8.6赫茲）， 4.95 (d，1H，6-〇H)，4.8 (m，1H，H-3)，4·42 (dd，1H，H-6a， J=4·6和 4·8赫茲），4.38 (d，1H，H-3a，JM.6)，4.08 (m，1H， H-6), 3.8 (m5 2H, 2xH-2)5 3.7, 3.25 (2xdd5 2H, 2xH-5), 2.4 (s5 3H，Ar-CH3)。形式（b)之1HNMR(DMSO-d6): 7.8 (d，2H，Ar-H， J=8.6赫兹），7·5 (d，2H，Ar-H，J=8 6赫茲），5 15 (山 6 〇H， J=3.5)，4.9 (m，1H，Η·3)，4 45 (dd，m，H 3a，J=4 3和 4 8赫 茲），4.2 (d，1H，H-6a，J=4.3)，4.0 (m，1H，H-6)，3·7 (m，3H， H-2 和 2xH-5)，3.5 (dd，1H，H-2, J=9.5 和 6.3 赫兹），2·4 (s，3H，

Ar-CH3) 〇 實例II-G N-BOC-4-羥基六氫吡啶_3_硫醇，n-BOC-3_M基-六氫吡啶 -4-硫鮮 在70°C下，攪拌在12.5毫升THF中之1克N-BOC-3,4-環氧-六氫p比淀、1 ·9克三苯碎燒基硫醇和〇·7毫升三乙胺的溶液24 小時，並加入1.7克TBAF和0.9毫升醋酸。攪掉所得的混合 物1小時，並使其分布在鹽水和EtAc之間。將有機相脫水， 蒸發溶劑，並使所得的蒸發殘餘物在矽膠上接受層析法。 獲得（a)N-BOC-4_輕基-六氫π比咬-3-硫醇，和（b)N-BOC-3-經 基-7T鼠卩比淀_ 4 -硫Sf* 〇 (a)之！H-NMR(CDC13): 4.45，4.12，2.8 (3xm，3H，CH2NCH)， 3.3 1 (dt，1H，CHO, J=4.3 赫兹，J=l〇 赫茲），2.65, 2·6 (2xm，2H， CHN，CHS)，1.5 (s，9H，第三 丁基） 84537 -99- 200306294 (b)之1H-NMR(CDC13): 4.25, 3.45, 2.7 (3xm，3H，CH2NCH)， 3.2 (m，1H，CHO)，2.55 (m，2H，NCH，CHS)，1.5 (s，9H，第三 丁基） 測試實例 截短側耳素、甲硝唑和四環素的活體外測試結果 根據瓊脂稀釋法，使用謬勒亨頓（Mueller Hinton)瓊脂， 補充>2周齡的馬血（5%體積/體積），在35 °C下，在根據 NCCLS建議之產生微量需氧氣壓的氣壓系統下，像是在 f,Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically，，·第 4版；公認的標準· M7-A4 第17冊第2期（1997)和Ml00-S9第19冊第1期（1999)中揭 示的，培養3天，判定受試化合物（TCs)對抗幽門螺桿菌之 品系 ATCC 43 504、43 526、43 629、49503和 5 1652的活性。 定出下列的受試化合物（TC)和甲硝唑和四環素的活體外 活性： TC- I :式I-喔尼妙林（Econor®)之化合物 TC-Π :式 Isl-W00109095 之化合物 TC-Π :式 Is2-W00109095 之化合物 在下文的測試表中，陳述了 TC-I、TC_II和TC-III，以及 甲硝唑（MET)和四環素（TEC)，在對抗在測試表中陳述之幽 門螺桿菌品系的活體外測試中之最小抑制濃度（MIC ’以微 克/毫升計）的結果。 84537 -100- 200306294 測試表 細囷品系/ MIC (微克/毫升） ATCC編號 TC-I TC-II TC-III MET TEC 幽門螺桿菌/43504 0.025 <0.0125 0.025 128 0.4 幽門螺桿菌/43526 0.05 0.05 0.05 4 0.4 幽門螺桿菌/43629 <0.0125 <0.0125 <0.0125 128 0.4 幽門螺桿菌/49503 <0/0125 0.025 0.025 4 0.2 幽門螺桿菌/51652 0.025 0.025 0.025 2 0.2 84537 101 -

Claims (1)

1. 200306294 拾、申請專利範圍： 種截短側耳素在製備治療由幽門螺桿菌傳達之疾病 的醫藥品上的用途。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中截短侧耳素係與一 或多種其他具有藥學活性之製劑併用。 3. 種冶療由幽Η螺桿菌傳達之疾病的方法，纟包括對需 要這類治療之個體，投予有效含量的截短側耳素。 4. 根據申請專利範圍第3J頁之方法，其包括連同一或多種其 他具有藥學活性之製劑，一起投予有效含量的截短側耳 素。 5.根據前述的中請專利範圍中任—項之用途或方法，其中 截短側耳素是包括下式之基礎結構元件的化合物〃

   其中^為乙埽基或乙基’而點線是—鍵結或不是鍵处。 6·根據前述的中請專利範圍中任—項之用途或方法，: 該截短側耳素是下式之截短側耳素 /、

   84537 200306294 下式之截短側耳素

   每 lsl-W00109095 4下式之截短側耳素

   ls2-W00109095

   根據前述中請專利範圍中任_項之用途或方法，其中兮 疾病係選自由主動性慢性胃炎、消化性潰瘍疾病:、胃： 癌、與黏膜有關之胃淋巴组織的惡性淋巴瘤、慢性腎衰 竭、HIV、惡性貧血、胰原性潰瘍（z〇Uinger Ellis〇n syndrome)和膽汁質息肉所組成之群。 84537 -2- 200306294 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顧示發明特徵的化學式： 84537