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TW200304814A - Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases - Google Patents

Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases Download PDF

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TW200304814A
TW200304814A TW092105026A TW92105026A TW200304814A TW 200304814 A TW200304814 A TW 200304814A TW 092105026 A TW092105026 A TW 092105026A TW 92105026 A TW92105026 A TW 92105026A TW 200304814 A TW200304814 A TW 200304814A
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amine
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aryl
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TW092105026A
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TWI277415B (en
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Magnus Pfahl
Catherine Tachdjian
Hussien A Al-Shamma
Andrea Fanjul Giachino
Karine Jakubowicz-Jaillardon
Guo Jianhua
M Fine Richard
W Zapf James
W Spruce Lyle
Original Assignee
Incyte San Diego Inc
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Publication date
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Description

200304814 玖、發明說明： 本申請案係請求關於2002年3月8曰提出申請之美國臨時申 請案序號60/362,732之優先權，該申請案之揭示内容係據此 藉由此項指稱以其全文併於本文。 【技術領域】 本發明係關於經取代之雜環，其可用於治療第2型糖尿病 ，及與碳水化合物新陳代謝作用有關聯之相關疾病。 【先前技術】 第2 土糖尿病，亦被稱為非胰島素依賴性糖尿病（mdDM)， 係苦惱著已開發國家中之所有糖尿病患者之8〇與9〇%之間。 單在美國就有大約⑴百萬人，而全世界有超過⑽人感染。 由於此病症為一種晚期展開之疾病，且經常發生在過重者身 上，故可預期患有此疾病之病人數目，將會進一步增加。患 有第2型糖尿病之病人通常仍然會產生胰島素，但逐漸變㈣ 其自有<騰島素及對胰島素治療具抗藥性。最近已引進有希 =之新穎藥物種類’其會使病患對其自有之騰島素再敏化（姨 島素敏化劑），於是降低對外源胰島素之需要量。卓葛拔宇 (tr〇ghtazone)(ResUlin™)#^ ^ ^ ^ . (rosiglitazone) (Avandia-) 及數t其Μ冢中’經許可用於治療第2型糖尿病之 木類中之最口初代表例。但是，此等藥物可能具有副作用 ^很少但嚴重之肝臟毒性（意即卓葛塔宗㈣印加_)) 梦/::在人類中增加體重。此種副作用係為可能需要治療 L尿病十年或更久之病患之主要顧慮。因此，用於治療第2 200304814 型糖尿病及相關病症之新穎且更良好藥物，是有需要的。 本發明化合物之一項性質係為在許多情況中，其可使前脂 肪細胞轉化成脂肪細胞，意即謗發脂肪細胞分化。分子謗發 一種特定細胞類型或多#細胞類型分化之能力，亦已知經常 係與抗癌活性相互關聯。 可有效治療糖尿病及/或碳水化合物新陳代謝作用病症之 小分子，係揭示於2〇〇3年2月4日磾予之美國專利6,5丨5,〇〇3中 ，以2〇00年8月；31θ提出申請之美國專利申請案〇9/652,81〇為 基礎，其係請求頒予1999年8月31日提出申請之美國臨時專利 申請案60/151,670之優先權。可用於治療某些癌症之相關小分 子，係揭示於2〇01年3月8日公告之PCT專财請案w〇〇謹22 中，其係請求上文所引述之相同美國臨時專利申請案 鑛51，67G之優先權。所有上述專利文件之揭示内#，係據此 藉由此項指稱併於本文，關於其化學結構之揭示内容，此等 化合物生物學活性之陳述内容，及其作為醫藥組合物使用之 方法。 仁疋對於冶療第2型糖尿病與有關聯之碳水化合物及/或 ^貝代身作用之病症，包括血脂防過多與高膽固醇血症之新類 藥物’有持續需求。特定言之，可控制糖尿病患者之血糖含量 ，且同時控制血脂防過多及/或高膽固醇血症，以減輕或預防 動脈粥瘤硬化〈新穎藥物，對於糖尿病之治療係為高價值的。 本發明係關於經取代之雜環 及與蚊水化合物新陳代謝作 ’其可用於治療第2型糖尿病 用有關聯之相關疾病。令人 200304814 思外的疋已發現此藥物可同時治療與脂質代謝作用有關 聯之病症，譬如血脂肪過多及/或高膽固醇血症，其可能與 動脈粥瘤硬化有關聯。 本發明化合物亦可用於治療未經控制增生疾病，譬如癌症。 本毛明之-些具體實施例係關於式(細)化合物之第一種屬： N一Μ
a) 心00、汉2〇1及1^〇2係獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或 包含1至12個竣原子之有機殘基； b) Np為雖芳基環氮之數目，選自〇、1或2 ; c) L、M、N、Q 及 T 殘基係獨立選自-C(0)-、-C(S>、-〇- 、-S〜N(R2 G 3)_、-N(r2 Q 4 )〜C(R2 q 5 )(r2 q 6 )〜C(R2 q 7 )(R2 〇 δ )_ 或-C(R209)(R2 10)-殘基，且L、M、N、Q或T殘基中之 零至兩個可不存在； 其中： 〇 R200、R2〇1、R2〇2、R2〇3、r2〇4、R2〇5、R2〇6、R2〇7 、R20 8、R2〇9及R21〇係獨立選自氫、羥基、鹵素、 胺基或包含1至12個碳原子之有機殘基；或r2G3、r2〇4 汉2〇5、R2O6、R207、R2()8、R209 及&210殘基中之兩 個可連接在一起，以形成環外取代基殘基，包含1 土 6個環竣原子及〇至3個選用之環雜原子，選自〇 200304814 、S或N ;及 U)L、：、N、Q及丁不會形成醯胺殘基； d) :10為万基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基殘基，包含3至6個環硭搭inn 衣反原子及〇至3個選用之環雜原 子，選自Ο、S或N ; :)R2U為，、禮基或包含1至1G個碳原子之有機殘基； ) 為無論是存在或不存在； g) W、X、Y&Z係獨立或伴隨著-C(0)-、-C⑸-、各、_〇_ …以·开y成H禮唑啶二酮、2-硫酮基塞唑啶冬酮 ' 硫酉同基-咪凌咬冰酮殘基；或 其藥學上可接受之鹽。 在相關具體實施例Φ， 中本毛明係關於具有以下結構化合物 之第二種屬
其中： a) P 為 0、1 或 2 ; )L Μ N Q及τ殘基係獨立選自_〇_、、名(〇)_、_s(〇)2 _ N(R2〇3> ^ ^N(R2〇4). . -C(R20 5 )(R206> > .C(R2〇7)(R2〇8)· 或你209欣2 1 殘基，其附帶條件是L、Μ、N、Q或 T基團之一或兩個可不存在； C) R2〇0、R2〇1、R2°2、R2〇3、R204、R205、R2 06、R2〇7、R208 200304814 、汉2〇9及&10係獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或有 機基團； 匈Ano為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基； Ο雙環基團
包含6至20個碳原子； 〇 lu為氫、羥基或有機基團； g) 〜〜為無論是存在或不存在；及 h) HAr具有以下結構
或其藥學上可接受之鹽。
制脂質代、射： 上文所揭示之本發明化合物在調 二代謝作用、碳水化合物新陳代謝作用或脂質與竣水 化合物新陳代謝作用上之料。該化合物亦可用於心 經控制又細胞增生疾病，譬如癌症； ’、未 本發明亦關於-種藉由調制脂質代 二 :代謝作用或脂質與硬水化合物新陳代謝作用：=新2 土糖尿…關*祸之方法。該方法包括對於被診斷為需 -11 - 200304814 要此種治療或碉制之哺乳動物，較佳為人類，投予一〆夕 種本發明化合物或其醫藥組合物。本發明亦提供一種=、、 未經控制細胞增生疾病之方法，其包括對於被診斷為具: 未經控制細胞增生疾病之哺乳動物，投二/、 種本發明 、口物’及-種治療炎性疾病之方法，其包括對於被診斷 為/、有炎性疾病譬如動脈粥瘤硬化之哺乳動物，投予一戈 多種本發明化合物。 ^ 於另一方面，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含一戈 夕種本文中所揭-示之化合物，與一或多種藥學上可接受之 賦形劑混合。 詳細說明 本發明可參考下文本發明不同具體實施例之詳細說明及包 含於其中之實例，以及附圖及其先前與下文說明而更易於 月瞭。在揭示與描述本發明化合物、組合物及/或方法之前 ’應明瞭的是，本發明並不限於特定合成方法、特定醫藥 載劑或配方，或投予本發明化合物之特定模式，其本身當 ;未可以改變。亦應明瞭的是，本文中所用之術語係僅為達 成插述特定具體實施例之目的，並非意欲成為限制。 於本專利說明書與本文中所述之化學式中，係將下列術語 據此加以定義。 π選用’’或’，視情況π係意謂隨後所述之事件或狀況可以或 可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之情 況，及其中未發生之情況。例如，”視情況經取代之低碳烷 200304814 基之措辭’係意謂該低碳燒基可以或可以不經取代，且說 明文係包括未經取代之低碳烷基，及其中有取代之低碳燒 基。 必項指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之申請 專利範圍中時，單數形式之” 一個”、”一種”及"該，，，係包 括複數指示物，除非内文清楚地另有指述。因此，例如指 稱”一種芳香族化合物”係包括芳族化合物之混合物。 於本文中，經常將範圍表示為從”約，，一個特定數值，及/ 或至’’約’’另一個-特定數值。當表示此種範圍時，另一項具 體實施例係包括從該一個特定數值及/或至該另一個特定數 值。同樣地，當此等數值利用先行詞”約，，，以近似法表示 時’應明瞭的{，特定數值係形成另—項具體實施例。更 應明瞭的h各範圍之終點係顯著地與另一個終點有關聯 ，及與另一個終點無關。 所明藥學上可接受”係意謂一種物質，其在生物學上或在 其它方面並非是不期望的，意即可將此物質伴隨著有關聯 之活性化合物投予個人，而不會造成臨床上無法令人接受 之生物學作用，或與醫藥組合物所含有之任何其它成份以 有害方式交互作用。 本文中所提供所謂化合物々”古 同1〔口物 < 有效τ ”一詞，係指足量化合 物’以提供所要功能之所要調節，譬如基因表現、蛋白: 功能士疾病狀態。正如將於下文指出者，所需要之確實: 係隨著病患而改變，依症桊夕铷 $ 、 、佤媽患芡物種、年齡及一般狀況，祐 治療疾病之嚴重性，所使用之牿令 々1定用芡特疋化合物，其投藥模式等 -13- 200304814 而定。因此，不可能指定確實"有效量”。但是，適當有效 量可由-般熟諳此藝者，僅使用例行實驗術測得。 ”烷基"-詞表示烴基或殘基’其係於結構上類似非環狀烷 化合物，經由從該非環狀垸移除—個氫，1因此是非氨基 團或殘基之取代，而被改質。烷基包括非環狀、飽和、直 鏈或分枝鏈烴殘基，具有丨至12個碳或丨至8個碳或丨至6個 碳。此種烷基之實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、第一-丁基、第三-丁基、戊基、第三-戊基、正_ 戊基等。低％烷_基包括非環狀、飽和、直鏈或分枝鏈烴殘 基，具有1至4個碳原子。 ’’經取代之烷基，，一詞表示類似上文定義之烷基，其係進一 步被一、一或更多個其它有機或無機取代基取代。適當取 代基包括但不限於羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二 取代胺基、醯氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基 竣S盈胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之 二院基叛St胺、燒基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、 硫基鹵燒基、垸氧基、經取代之烷氧基、卣烷氧基、雜芳 基、經取代之雜芳基、芳基或經取代之芳基。當一個以上 之取代基存在時，則其可為相同或不同。有機取代基可包 含1至12個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。”經取 代之燒基’’ 一詞表示上文定義之含有1至12個碳之基團，係 被一或多個基團，但較佳為一、二或三個基團取代，取代 基係選自羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基 、醒氧基、硝基 '氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、 -14- 200304814 經取代 < 燒基叛醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基羧 酉盈胺、：基續醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基鹵烷 基、：氧基、經取代之烷氧基或齒烷氧基。當超過一個基 團存在時，則其可為相同或不同。 π #至fe基”一詞表示被一或多個羥基取代之烷基。低碳羥烷 基包含1至4個碳原子。羥烷基之實例包括羥甲基（_CH2〇H)、 1-#呈乙基（-CH(OH)CH3)、2_羥乙基（_Ch2 ch2 0H)及類似之較高碳 同系物。 _ π挺氧基π —詞表示被烷氧基或羥烷基取代之烷基。低碳 燒氧燒基包含1至6個碳原子。烷氧烷基之實例包括烷氧基 甲基（-ch2-o-r ’其中R為烷基）、烷氧基_乙基（_CH2C；H2_aR， 其中R為烷基）。 π烯基’’ 一到表示如上文定義之烷基殘基，其包含至少一個 碳-碳雙键。實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、2_ 丁晞基 、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊晞基、4_戊晞基、2_己烯基、3_ 己烯基、‘己烯基、5-己烷基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯 _ 基、5-庚烯基、6-庚烯基等。”晞基”一詞包括直與分枝鏈之 二晞類與三烯類。 ”經取代之缔基’’ 一詞表示如上文定義之烯基殘基，其係被 一或多個基團’但較佳為一、二或三個基團取代，取代基 選自_素、羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺 基、酿氧基硝基、棄基、叛基、燒氧幾基、燒基幾醯胺 、經取代之纟元基彡k 胺、二燒基叛酿胺、經取代之二燒基 羧醯胺、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基鹵 -15- 200304814 燒基、燒氧基、經取代之烷氧基或鹵烷氧基。當超過一個 基團存在時’則其可為相同或不同。有機取代基可包含1至 12個碳原子或丨至6個碳原子或1至4個碳原子。 块基’’ 一詞表示如上文定義之殘基，其包含至少一個碟_ 石反參鍵。實例包括但不限於乙块基、1-丙炔基、2-丙炔基、1β 丁炔基、丁块基、3-丁块基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔 基、4-戊块基、己炔基、：己块基、3_己炔基、屯己块基、^ 己块基等。’’块基”一詞包括二-與三块類。 經取代之炔基^一詞表示上文定義之炔基殘基，其係被一 或多個基團，但較佳為一或兩個基團取代，取代基選自鹵 素、羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、醯 氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取 代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基羧醯胺 、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基_烷基、 燒氧基、經取代之烷氧基或函烷氧基。當超過一個基團存 在時，則其可為相同或不同。有機取代基可包含1至12個後 原子或1至6個壤原子或1至4個碳原子。 環fe基π —同表示fe基或殘基，其係於結構上類似環狀燒 化合物，經由從該環狀烷中移除一個氫，及因此是非氮基 團或殘基之取代，而被改質。環烷基或殘基含有3至18個石炭 或較佳為4至12個碳或5至8個碳。實例包括譬如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、金鋼烷基及 類似殘基。’’環烷基π —詞表示含有3至8個碳之基團，譬如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。”經取代之 -16- 200304814 環烷基”一詞表示如上文定義之環烷基，其係進一步被一或 多個基團取代，取代基係選自_素、烷基、羥基、烷氧基 、經取代之燒氧基、叛基、乾氧幾基、燒基幾g盛胺、經取 代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基羧醯胺 、胺基、單取代胺基或二取代胺基。當環烷基被超過一個 基團取代時，其可為相同或不同。 π經取代之環烷基’’ 一詞表示如上文定義之環烷基殘基，其 係進一步被一、二或更多個其它有機或無機基團取代，取馨 代基可包括但不j艮於鹵素、烷基、經取代之烷基、輕基、 fe氧基、經取代之烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺 、經取代之纟元基叛gg胺、二燒基叛酸胺、經取代之二燒基 叛醯胺、胺基、單取代胺基或二取代胺基。當環烷基被一 個以上之取代基取代時，其可為相同或不同。有機取代基 可包含1至12個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。 ”環烯基”一詞表示如上文定義之環烷基，其包含至少一個 碳-碳雙鍵。實例包括但不限於環丙烯基、丨_環丁烯基、2_環籲 丁晞基、1-¾戊晞基、2-環戊缔基、3-環戊烯基、丨—環己基、 2-環己基、3-環己基等。 ’’經取代之環缔基，，一詞表示如上文定義之環烷基，其進一 步被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、烷基、羥基、 烷氧基、經取代之烷氧基、自烷氧基、羧基、烷氧羰基、 烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取 代之二烷基羧醯胺、胺基、單取代胺基或二取代胺基。當 環烯基被超過-個基團取代時，其可為相同或不同。有機 ' 17- 200304814 取代基可包含1至12個碳原早今、，π ,, '、子或1 土 6個碳原子或丨至4個碳 原子。 ”一詞表示上文所定義之烷基殘基 殘基。實例包括甲氧基、乙氧基 正-丁氧基、第三_ 丁氧基、異丁 於本文中使用之”烷氧基 ，直接連接至氧以形成醚 、正-丙氧基、異丙氧基、 氧基等。 、”經取代之垸氧m示上文定義之垸氧基殘基，其係 被或夕個取代基，但車父佳為一或兩個基團取代，取代基 包括但不限於羥·基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代 胺基、醯氧基、硝基、氰基、羧基、㉟氧羰基、烷基羧醯 胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷 基羧醯胺、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基 鹵烷基、烷氧基、經取代之烷氧基或_烷氧基。當超過一 個基團存在時，則其可為相同或不同。有機取代基可包含i 土丨2個硬原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。 單取代胺基’’ 一詞表示被一個有機取代基取代之胺基，取 代基包括但不限於烷基、經取代之烷基或芳烷基，其中此 等術語具有可在上文找到之相同定義。 ’’二取代胺基，，一詞表示被兩個基團取代之胺基殘基，該取 代基可為相同或不同，選自芳基、經取代之芳基、烷基、 Ik取代之燒基或芳燒基，其中此等術語具有可在全文中找 到之相同定義。一些實例包括二甲胺基、甲基乙胺基、二 乙胺基等。 元基’’ 一詞表示如上文定義之燒基殘基，被一或多個鹵 200304814 素取代，較佳為氟，譬如三氟甲基、五氟乙基等。 ’’鹵烷氧基’’ 一詞表示如上文定義之函烷基殘基，其係直接 連接至氧，以形成三氟甲氧基、五氟乙氧基等。 n醯基’’ 一詞表示R_C(0>殘基，含有i至8個碳。實例包括 但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、己醯基、庚醯基、苯甲醯基等。 ’’醯氧基” 一詞表示如上文定義之醯基，直接連接至氧，以 形成R-C(0)0-殘基。實例包括但不限於乙醯基氧基、丙醯氧 基、丁醯氧基、異丁醯氧基、苯甲醯氧基等。 ”芳基” 一詞表示環基團，含有6至18個碳或較佳為6至12 個碳，具有至少一個六員芳族，，苯”殘基於其中。此種芳基 之實例包括苯基與萘基。”經取代之芳基”一詞表示如上文 定義之芳基裱基團，其係被一或多個，或較佳為丨、2或3個 有機或無機取代基取代，取代基包括但不限於_素、垸基 、經取代之烷基、羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二 取代胺基、酸氧基、硝基、氰基、叛基、燒氧羰基、燒基 羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之 二烷基羧醯胺、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基垸基、 硫基鹵烷基、烷氧基、經取代之烷氧基或_烷氧基、芳基 、經取代之芳基、雜芳基、雜環、經取代之雜環，其中術 語係定義於本文中。有機取代基可包含1至12個碳原子或i 至6個破原子或1至4個竣原子。 ，，雜芳基’’ 一詞表示如上文定義之芳基環基團，其中芳基芳 族環之至少一個碳或較佳為1、2或3個碳，已被雜原子置換 -19- 200304814 ，其包括但不限於氮、氧及硫原子。雜芳基殘基之實例包 括吨啶基、聯吡啶、呋喃基及硫代呋喃基殘基。經取代”雜 芳基11殘基可具有一或多個有機或無機取代基，或較佳為1 、2或3個此種基團，如上文關於芳基所引述者，經結合至 雜芳族環之碳原子。有機取代基可包含1至12個碳原子或i 至6個碳原子或1至4個碳原子。 π鹵基’’或π鹵素π術語係指氟基、氯基、溴基或碘基。 π硫基烷基’’ 一詞表示硫化物基團，含有丨至8個碳，線性 或分枝狀。實例包括硫化甲烷、硫化乙烷、硫化異丙烷等。 π硫基鹵烷基”一詞表示被一或多個鹵素取代之硫基烷基。 貫例包括三氟甲硫基、1，；U二氟乙硫基、2,2,2_三氟乙硫基等。 ’’烷氧羰基”一詞係指羧酸之烷基酯，其中烷基具有如上文 所找到 < 相同疋義。貫例包括甲氧羰基、乙氧羰基、異丙 氧羰基等。 ’’烷基羧醯胺”一詞表示單一烷基，連接至醯胺之胺，其中 烷基具有如上又所找到之相同定義。實例包括Ν_甲基羧醯胺 、Ν-乙基叛酿胺、Ν<異丙基）㈣胺$。，，經取代之燒基叛酿 胺”一詞表示單一”經取代之烷基”，如上文定義，經連接至 醯胺之胺。 一^ '’元基複酸胺’’ 一詞差千rTWm κ甘^# .. J衣不兩個烷基或方烷基，其係為相同 或不同：經連接至醯胺之胺，其中烷基具有如上文所找5. I相同&⑫—&基竣_胺之實例包括耶二甲基叛酿胺、 N-甲基乙基叛酿胺等。，， 、 守 纟k取代《二烷基羧醯胺” 一詞肩 不兩個見基，經連接空ά 、、
版 < 胺，其中一或兩個基團係J -20- 200304814 如上文定義之π經取代之燒基π。應明瞭的是，此等基團可 為相同或不同。實例包括Ν，Ν-二苄基羧醯胺、Ν-苄基-队甲基 羧醯胺等。 ”芳烷基π —詞係定義一種次烷基，譬如-0¾.，其係被芳 基取代，該芳基可如上文定義經取代或未經取代。”芳垸基 ’’之實例包括芊基、次苯乙基等。 ’’有機殘基” 一詞係定義含有碳之殘基，意即包含至少一個 碳原子之殘基，且包括但不限於上文定義含凝基團、殘基 或原子團。有機-殘基可含有各種雜原子，或經過雜原子結 合至另一分子，雜原子包括氧、氮、硫、磷或其類似物。 有機殘基之實例包括但不限於烷基或經取代之烷基、燒氧 基或經取代之烷氧基、單或二取代胺基、醯胺基等。有機 殘基較佳可包含1至18個緩原子，1至丨5個竣原子，1至12個 碳原子，1至8個碳原子或1至4個碳原子。 胺11 一到’當據此定義且使用於本專利說明書中時，係 指含有羰基（CO)而經結合至氮原子之官能基或殘基，意即具 有下式之殘基：
&化學物種之殘基’當使用於本專利說明書及作為結論之申 請專利範圍中時，係指結構片段或部份基團，其係為化學 物種在特定反應體系或後續調配物或化學產物"斤形成之 產物’而不管該結構片段或部份基團是否實際上得自該化 -21 - 200304814 學物種。因此，在聚酯中之乙二醇殘基，係指在聚酯中之 一或多個-〇CH2CH2〇-重複單位，而不管是否使用乙二醇以 製備聚酯。同樣地，在化合物中之2,4_嘍唑啶二酮殘基，係 指該化合物之一或多個-2,4-嘧唑啶二酮部份基團，而不管該 殘基是否經由使2,4-嘧唑啶二酮反應以獲得該化合物才獲得。 "殘基”一詞之一種極接近同物異名，係為”基團” _詞， 當其使用於本專利說明書及作為結論之申請專利範圍中時 ，係指本文中所述分子之片段、基或亞結構，而不管該分 子如何製成。例如，在特定化合物中之2,4”塞㈣二酉同基^ 具有以下結構
而不管4唑啶二酮是否用以製備該化合物。在一些且體會 施例中’此基團（例如垸基）可進—步經修正（意即經取Z 烷基），其方式是於其上結合一或多個”取代基"。於特定基 團中之原子數，對本發明並不重要，除非其係相反地於二 文別處顯示。 操機基團”，當此術料本文中定義且使用時，係未本 碳原子，因此僅由竣以外之原子所組成。無機基團包： 結合之原子組合，該原子係選自氫、氮、氧、矽、磷、 、晒’及函素’譬如氟、氯、溴及琪，其可個別存在， 以其化學上安定之組合結合在一 、 。口在起。抶機基團具有1〇個, 較少，或較佳為一至六個，或一至四個如上文列示之無 -22- 200304814 原<子，結合在—起。無機基團之實例包括但不限於胺基、 踁基：㈣、硝基、硫醇、硫酸鹽、磷酸鹽及類似之—般 已知〈無機基團。此等無機基團並未於其中結合週期表之 金屬元素（譬如驗金屬、驗土金屬、過渡金屬、鑭系金屬或 射系金屬），惟此種金屬離子有時可充作藥學上可接受之陽 離子，供陰離子性無機基團π，譬如硫酸根、磷酸根或類 似陰離子性無機基團。無機基團並未包含類金屬元素，譬 如硼、鋁、鎵、鍺、砷、錫、鉛或碲，或稀有氣體元素： 除非於本文別處另有明確指示。 有機基團”，當此術語於本文中定義及使用時，係含有一 或多個碳原子。有機基團可具有例如丨_26個碳原子、丨-以個 碳原子、1-12個碳原子、丨_6個碳原子或1-4個碳原子。有機 基團經常具有氫，經結合至該有機基團碳原子之至少一部 份上。未包含無機原子之有機基團之一項實例為5,6,7芥四氫— 厶萘基。在一些具體實施例中，有機基團可含有Μ〇個無機 雜原子，被結合於其上或其中，包括_素、氧、硫、氮、 磷等。有機基團之實例包括但不限於烷基、經取代之烷基 、環烷基、經取代之環烷基、單取代胺基、二取代胺基、 醯氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之 烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基叛醯胺、烷 基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基函燒基、烷氧 基、經取代之烷氧基、齒烷基、商烷氧基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、雜環族或經取代之雜環族基團，其中此 等術語係定義於本文別處。包含雜原子之有機基團之少數 -23- 200304814 非限制性實例，包括烷氧基、三氟甲氧基、乙醯氧基、_ 甲胺基等。 〜 必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之申社 專利範園中時，單數形式之，，-個，，、"-種”及”該·，，係^ 括複數指示物，除非内文清楚地另有指述。因&，例如： 稱”一種芳香族化合物”係包括芳族化合物之混合物。g 本發明化 本晷月之些具體貫施例，係關於式（3〇〇)雙環化合物之第 一種屬：
a) &〇〇、汉2〇1及匕〇2係獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或 包含1至12個碳原子之有機殘基； 其中： b) Np為雜芳基環氮之數目，選自〇、1或2 ; c) L、M、N、Q及T殘基係獨立選自-C(O)-、-C(S)… 、-S〜N(R2 ◦ 3)…N(R2 Q 4)-、-C(r2 G 5 )(R2 G 6)-、-C(r2。7 )(R2 〇 δ 或-C(R209)(R210)-殘基，且l、M、N、Q或Τ殘基中之 零至兩個可不存在； 其中： ·) 2 03 化204、R2〇5、R206、R207、尺2〇8、R2 09 及 R2i。 係獨乂選自氫、羥基、卣素、胺基或包含1至12個 -24- 200304814
形成環外取代基殘基，包含丨至6個環碳原子及〇至 3個選用之環雜原子，選自〇、s或Ν;及 u) L、Μ、Ν、Q及Τ不會形成醯胺殘基； d) Ar1G為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基殘基，包含3至6個環碳原子及〇至3個選用之環雜原 子’選自0、S或N; e) hii為氫、·羥基或包含1至1〇個碳原子之有機殘基； ^ 為無論是存在或不存在； g) W、x、Y 及Z 係獨立或伴隨著-C(0)_、-C(S)-、、-〇 或NH- ’以形成2,4^塞唑啶二酮、硫酮基_隹唑啶_4-酮 2,4-咪唑哫二酮或2·硫酮基_味唑啶冬酮殘基；
〇 2,4-p塞唑啶二酉同
S 2-硫酮基-嘧唑啶-4-酮
〇 2,4-咪唑啶二酉同
S 2-硫酮基-咪唑啶冰酮 其樂學上可接受之鹽。 -25- 200304814 上述化合物之種屬將於本文中稱為雙環化合物之"第一 π種 屬。 在相關但替代具體實施例中，本發明係關於另一種具有以 下結構之雙環化合物之’’第二”種屬
其中： . a) ρ 為 Ο、1 或 2 ; b) L、Μ、N、Q及T殘基係獨立選自-〇-、-8-、名(0)-、-8(0)2- "-N(R2〇3)- " -N(R2〇4)- " -C(R2 Ο 5 )(¾ Ο 6 )' ' -C(R2 〇 7 )(R2 Ο 8 )' 或-C(R2〇9)(R21())-基團，其附帶條件是L、Μ、Ν、Q或 T基團之一或兩個可不存在；
C)以2 0 0、& Ο 1、尺2 0 2、尺2 0 3、反2 0 4、反2 0 5、尺2 0 6、1^2 0 7、尺2 0 8 '、R2〇9及R21〇係獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或包 含1至12個碳原子之有機基團； d) ΑΓι 〇為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基，包含2至18個碳原子； e)基團 N一Μ
-26- 包含6至20個碳原子； 1為4歹工基或包含！至1〇個碳原子之有機殘基 8 〜為黑論是存在或不存在；及 h) HAr具有以下結構
或其藥學上可接受之鹽。 剛才於上文所揭示化合物之兩個種屬，係共有許多共同特 徵’但在某些方面則;Γ' g。跟隨在後文之進一步及更詳細 具把μ她例之說明，係意欲能夠應用於上述化合物之，，第一 ”與”第二”兩種屬，達可能且合理之程度。於第一與第二種 屬間之一些差異，將被指出。 在關於化合物第一種屬之具體實施例中，W、X、γ及ζ 基團，係與碳原子一起，形成四種個別五員雜環之一，選 自2,4-魂唑啶二酮、2-硫酮基〜塞唑啶斗酮、2,4-味唑啶二酮或2_ 硫酮基-咪唑啶-4-酮殘基或基團，其結構係示於下文圖形中：
2,4-口塞唑啶二酮 2-硫嗣基-魂吐淀-4-酮
〇 2,4-咪唑啶二酮
S -27- 200304814 為了易於指稱且簡潔之目的，可將2,4_嘍唑啶二酮、2_硫酮 基喊唑喊斗酮、2,4_咪唑啶二酮或2_硫酮基_咪峻淀斗酮雜環 族殘基總稱為"HAr”雜環族殘基或基團。上文化合物第二= 屬係知用’’HAr”術語’但意欲為四種雜環族殘基或基團之相 同組，意即2,4-噻唑啶二酮、2_硫酮基·屢唑啶斗酮、2,4-咪唑 淀一酮或2-硫酮基-咪峻淀冰綱基團或殘基。 本發明化合物，包括第一與第二兩種屬，係包含至少_個 具有下式之”雙環狀，，殘基或基團·· ,ν—μ
在化合物之第一種屬中，L、Μ、Ν、卩及丁基團或殘基係 獨立選自-c(0)-、-C⑻…、各…Νυ、_Νυ、_ C(R2 05 XR206)-、-C(R2〇7)(R2〇8)_4-C(R2()9)(R2i〇y 殘基，其附帶 釭件疋L、Μ、N、Q及T不會形成醯胺殘基。在化合物之第 二種屬中，L、Μ、Ν、（^及1基團或殘基係獨立選自_〇·、各 ^ -S(O)- ^ -S(〇)2. , ^N(R2〇3> ^ -N(R204>，-C(R205 )(R206>，- C(R207)(R208 )-或-C(R2〇9)(r2i〇>基團。應注意的是，包含L、 Μ、N、Q及T基團或殘基之環不為芳族環。 應明瞭的是，關於上文說明、化學式及圖形，在，，LMNQT，， 裱中《"Ν’’可表示氮原子或兩個所列示_N(R203)-或-N(R2〇4)-基 團之一，但N亦可表示任何所列示之殘基。 在化合物之兩種屬中 &200、R20 1、尺202、R2 03、尺2 04、R2 0 5 -28- 200304814 、&2 06、&2 07、R2 08、&09及R210殘基或基團’可獨立選自 殘基或基團，其可包括但不限於氫、輕基、鹵素、胺基或 有機殘基。適當有機殘基或基團之實例，包括但不限於燒 基、經取代之烷基、烷基、晞基、經取代之晞基、決基 、經取代之炔基、醯氧基、單取代胺基、二取代胺基、烷 基續酸胺、經取代之燒基續醯胺、芳基磺酸胺、雜芳基石黃 醯胺、烷基脲、烷基硫脲、芳基脲、醯基、經取代之醯基 、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸 _ 酯、經取代之烷；硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯 、雜芳基、經取代之雜芳基、燒氧基、經取代之燒氧基、 鹵旋氧基、硫基燒基、、坑基亞石風、燒基續醒基、石瓦基鹵燒 基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺 、一 基叛醯胺或經取代之二fe基瘦驢胺殘基。在某些具 體實施例中，有機殘基或基團係包含1至12個碳原子或1至χ 個碳原子，或i至6個碳原子或1至4個碳原子。 亦應明瞭的是，L、Μ、N、Q或T殘基之一或兩個可不( 在。例如，雙環狀殘基可包含"LMNQT"環，其具有五至七_ 原子在非芳族環中。此種雙環狀殘基之實例包括：
雖然不希望被理論所束缚，但本發明化合物，包括雙項y 團及其各種取代基，係經選擇以致能夠具有適合允彳丨、彳f -29- 200304814 明化合物與標的生物分子之結合區域交互作用，且實質上 充填而又吻合於該區域内之幾何形狀、大小及極性，以致 能夠幫助此等化合物對生物標的分子中之結合位置之有效 結合。因此，在一些具體實施例中，雙環基團或殘基，伴 隨著L、Μ、N、Q與T及所有結合之R2⑽、R201 、R202、R203 、化2 0 4、& 0 5、心0 6、以2 0 7、尺2 0 8、R2 0 9及R2 1 0取代基’係包 含6至20個碳原子或7至18個碳原子或8至16個碳原子或9至 14個碳原子。 在某些具體實施例中，雙環狀殘基係包含至少一個環雜原 子或雜原子基團，其可存在於任一個L、M、N、Q或T位置 處。例如，L、Μ、N、Q及T與經取代或未經取代之芳基一 起，可形成具有一個雜原子或雜原子基團之雙環狀環殘基 或基團，具有以下化學式（305a-f):
R200 (305c) (305a) (305b)
(305d) (305e) (305f) 在其它具體實施例中，L、Μ、N、Q及T與經取代或未經 取代之芳基一起，可形成具有兩個雜原子或雜原子基團之 200304814 雙環狀環殘基或基團，如以具有化學式（305g-k)之基團為例：
R200 (305g)
(305h)
R200 (305i)
(305j)
在雙環狀殘基或基團之一些具體實施例中，氮係存在於雙 環狀殘基之芳基環中，意即p=l，以致使L、Μ、N、Q及T 與經取代或未經取代之雜芳基一起，形成雙環狀吡啶殘基 或基團。此種雙環狀吡啶基團之實例，包括但不限於化學 式（3051_m):
或者，雜芳基環可包含具有兩個氮原子之雜芳族殘基，意 即p=2。此種雙環狀’’嘧啶”殘基或基團之實例係示於下文。 -31 - 200304814
本發明雙環狀殘基或基團之R200、R2〇1、r2〇2、r2〇3、r2〇4 _ 、R20 5、R2O6、R2〇7、R2 08、R2 0 9 及 R2 1Q取代基，可獨立選自 無機或有機殘基或基團。適當取代基包括但不限於氫、烷 _ 基、經取代之烷-基、鹵烷基、烯基、經取代之晞基、炔基 、經取代之炔基、函素、氰基、硝基、羥基、醯氧基、胺 基、單取代胺基、二取代胺基、垸基績酸胺、經取代之燒 基磺醯胺、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、烷基脲、烷基硫 脲、芳基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳 基胺基甲酸酉旨、燒基硫代胺基甲酸酉旨、經取代之垸基硫代 胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酉旨、雜芳基、經取代之雜 芳基、燒氧基、經取代之燒氧基、鹵燒氧基、繞基燒基、_ 烷基亞颯、烷基磺醯基、硫基1¾烷基、羧基、烷氧羰基、 烷基羧醯胺、經取代之燒基羧醯胺、二烷基羧醯胺或經取 代之二烷基羧醯胺。 本發明之一些具體貫施例係關於其中L、Μ、N、Q及τ 一 起形成式（306)部份盪原苯并嗓喃環之化合物：
-32- 200304814 其中： R2 0G為氫、烷基、經取代之烷基、画燒基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基 、酉盈氧基、胺基、早取代胺基、·一取代胺基、燒基續酿胺 、經取代之烷基磺醯胺、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、烷 * 基脲、烷基硫脲、芳基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺 基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取 代之烷基硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基 馨 、經取代之雜芳-基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵烷氧基 、硫基燒基、燒基亞颯、燒基續gf基、硫基1¾燒基、叛基 、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基 幾醯胺或經取代之二燒基幾醯胺； 尺2 01與R2G2為氫或1¾素；及 民2 0 7與& 0 8係獨立或一起為燒基或經取代之燒基。 本發明之一些具體實施例係關於其中L、Μ、N、Q及τ 一 起形成式（307)之部份還原苯并硫代呋喃環： 馨
其中： 尺2 〇 〇為氫、烷基、經取代之烷基、鹵烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、自素、氰基、硝基、經基 、氧基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、烷基磺醯胺 -33- 200304814 、經取代之、坑基續醯胺、芳基橫s篮胺、雜芳基續酿胺、燒 基脲、烷基硫脲、芳基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺 基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取 代之烷基硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基 、經取代之雜芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、i烷氧基 、硫基燒基、燒基亞颯、燒基續酸基、硫基卣燒基、幾基 、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基獲醯胺、二烷基 瘦醯胺或經取代之二燒基瘦醯胺； 以2 01與& 02為氫或鹵素；及 以2 0 7與R2 0 8係獨立或一起為燒基或經取代之燒基。 本發明之一些具體實施例係關於其中L、Μ、N、Q及T 一 起形成式（308)之部份還原苯并吡咯環：
其中： 化2 0 0為氫、烷基、經取代之烷基、鹵烷基、烯基、經取代 之烯基、決基、經取代之決基、1¾素、氰基、硝基、經基 、醯氧基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、燒基磺i龜胺 、經取代之燒基續驢胺、芳基續酿胺、雜芳基續酸胺、燒 基脲、燒基硫脲、芳基脲、醯基、經取代之醯基、燒基胺 基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取 200304814 代之烷基硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基 、經取代之雜芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、齒烷氧基 、硫基烷基、烷基亞颯、烷基磺醯基、硫基i烷基、羧基 、烷氧羰基、烷基幾醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基 致醯胺或經取代之二烷基複醯胺； h R2 01與R2 02為氫或鹵素；及 ί^2 0 3 Λ ^2 0 7 及R2G8係獨立或一起為氫、烷基或經取代之烷 基。 鲁 在本發明化合物之許多具體實施例中，R2〇〇不為氫。在一 些具體實施例中，R200係選自烷基、經取代之烷基、鹵烷基 、烯基、經取代之缔基、決基、經取代之缺:基、#素、氰 基、硝基、羥基、SS氧基、胺基、單取代胺基、二取代胺 基、燒基續酸胺、經取代之燒基績SS胺、芳基續SS胺、雜 芳基磺醯胺、烷基脲、烷基硫脲、芳基脲、醯基、經取代 之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺 _ 基甲酸酯、經取代之烷基硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基 甲酸酯、雜芳基、經取代之雜芳基、烷氧基、經取代之烷 氧基、1¾ fe氧基、硫基燒基、坑基亞諷、燒基績S藍基、硫 基鹵烷基、叛基、烷氧後基、烷基致醯胺、經取代之烷基 致醯胺、二烷基叛醯胺或經取代之二燒基叛醯胺。 在一些具體實施例中R2〇〇殘基或基團係選自烷基、經取代 之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基 ，具有1至10個碳原子或2-8個碳原子或3-6個碳原子。羥烷 基或烷氧烷基有時係有利為經取代之烷基。 -35- 200304814 、在一些具體貫施例中，&〇〇為烷基。在一些實例中，心⑽ 為4必之直鏈或分枝狀烷基。在其它實例中，&⑽為 〈直鏈或分枝狀虎基 '在又其它實例中，之直 鏈或分枝狀烷基，譬如甲基、乙基、異-丙基、正-丙基、 異-丁基、正-丁基及第三_ 丁基。 在一些具體實施例中，r2⑽為Ci_C4之燒基，其係為分枝狀 。在一些具體實施例中，異丁基為較佳之基團。 在一些具體實施例中，R2⑽為Ci-C8i烷氧基，其係為無論 是直鏈或分枝狀/在其它實例中，R2⑽為Ci_C6之烷氧基， 其係為無論是直鏈或分枝狀。在又其它實例中，化⑽為 之燒氧基，其係為無論是直鏈或分枝狀。 在一些具體實施例中，R2⑽為芳基或經取代之芳基。在其 i具目豆貝施例中’ R2 〇 〇為雜芳基或經取代之雜芳基。經取代 之芳基與經取代之雜芳基之一些代表性實例，係示於式（310a 與310b)中：
T R223 v~ R222 (310a) 其中R2 22、R2 23及r223為有機或無機基團。適當基團包括 但不限於氮、燒基、經取代之燒基、鹵挺基、締基、經取 代之晞基、炔基、經取代之炔基、i素、氰基、硝基、羥 基、酿氧基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、燒基橫酉S 胺、經取代之燒基績醯胺、芳基橫醯胺、雜芳基續酸胺、 -36- 200304814 基脉、、坑基硫脉、芳基I尿、sm基、經取代之基、燒基 胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經 取代之烷基硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳 基、經取代之雜芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、i烷氧 基、硫基燒基、燒基亞颯、燒基續s盛基、硫基齒燒基、瘦 基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷 基羧醯胺或經取代之二烷基羧醯胺；且Nr表示環中氮之數 目，其中”r”為1、2或3，因此個別形成經取代或未經取代 之外I:淀基、癌淀基或三p井基。一些其它具體實施例，其中R2 〇 〇 為雜芳基或經取代之雜芳基，係包括五員環。一些令人感 興趣之雜芳基與經取代之雜芳基殘基係為五員環，其中一 些代表性實例為式（312a-x):
R
(312a) Λ-Γ\Γ»
R
(312b) Ν』222 r R223^^
R R223, R222 (312d)
A R223 (312e)
(312f) (312g) sAA v/V\ 〇 K 〇 N R222 (312j) R222 (312h)°Λ R222 (312k) R222 (3121) 人
、N，R222 R222、、"N |sj=N ， N—N (312m) (312n)
R223-Y、N 飞人， (312pf222 -37- 200304814
(312q) \j\n
R 222 R222' R223
N (312s)
wo R223 R224 N一N R222 (312t)
(312u) 〇一 N (312r)
(312v) R224 w| — ^223 R222 (312w)
R
(312x) 其中R222、尺2 23及&24 係獨立或一起為氫、燒基、經取代 之烷基、ii燒基、烯基、經取代之烯基、決基、經取代之 炔:基、商素、氰基、硝基、經基、sS氧基、胺基、單取代 胺基、二取代胺基、燒基績si胺、經取代之院基續st胺、 芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、烷基脲、烷基硫脲、芳基脲 、醯基、經取代之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸 酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取代之烷基硫代胺基甲酸酯 、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基、經取代之雜芳基、烷氧 基、經取代之烷氧基、iS燒氧基、硫基燒基、燒基亞颯、 烷基磺醯基、硫基烷基、複基、烷氧羧基、燒基瘦醯胺 、經取代之烷基複醯胺、二烷基叛醯胺或經取代之二烷基 瘦醒胺。在一些具體實施例中’ R2 2 2、心2 3及2 4為氫、鹵 素或cvc4烷基。 應明瞭的是，具有雜芳基殘基之式（312a-x)化合物，其中N- -38- 200304814 222為氫貝丨j互變異構物是可能的，且係在本 。例如，者R . ^ t < 乾圍内 田心22為氧時，三唑（312e)可以數種 存在。此等形式可表示如下： 一構形式
223 係包括例如 可以各種互變異構形式存在之其它表示結構 (312i)、（312m)、（3i2t)及(312u)。 本發明之-些具體實施例係關於第一或第二種屬之化合物 /、、中 c(r2 05 )(r206)— 形成環烷基，視情況被0、S*N-烷基取代。例如，在雙環 狀殘基（305㈣與（306H308)之一些具體實施例中，R2〇7與R2〇8 基團可視情況結合在一起，以形成另一個環外環烷基，其 可視丨目況包含1或2個雜原子，選自_〇_、各、_ΝΗ-或-N(燒基 >。此種具有選用雜原子之環外環烷基之代表性實例，包括 但不限於環外環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、四 氫吡咯基及類似基團。例如，對於式(3〇5a)之殘基，-C(R2W)(R2〇8)_ 基團之（R^7)與（R^8)取代基可結合在一起，形成具有式 (309a-c)之環烷基。
只200 (309a)
-39- 200304814 本發明之一些具體實施例係關於本發明之化合物，其中 C(R2〇9)(R·2 i 〇)-形成環燒基’視情況被_〇_、各…ΝΗ-或(燒 基）-取代。式（305d)雙環狀基團，其中_c(R2〇9)(R21〇> 一起形 成環烷基，其代表性實例係為式（3〇9(|-f)。
R2 03、化04、R2 05、R206、R207、R2〇8、R2〇9 及 R21〇 殘基中 之任兩個，亦可連接在一起，以形成環外取代基殘基，包 含1至6個環碳原子及〇至3個選用之環雜原子，選自〇、s戈 N。
Ar1G殘基係為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜 芳基殘基。雖然不希望被理論所束縛，但本發明化合物， 包含Ar1()基團及/或其各種取代基，係經選擇以致能夠具有 適合允許本發明化合物與標的生物分子之結合區域交互作 用，且實質上充填而又吻合於該區域内之幾何形狀、大小 及極性，以致能夠幫助此等化合物對生物標的分子中之結 合位置之有效結合。因此，在一些具體實施例中，Ari 〇基團 或殘基，伴隨著所有其有關聯之取代基，一起包含2至18個 碳原子或3至16個碳原子，或4至12個碳原子或5至1〇個碳原 子。 在許多具體實施例中，Ar10包含3至6個環碳原子及〇至3個 200304814 選用之環雜原子，選自〇、W。芳基與雜芳基環(無論是 取代或未經取代）係包括苯”比淀K及< _環。&1。 汶基係經至少二取代’其意義是其係結合至雙環狀殘基， 及連接至包含W、X、丫及2之雜環之碳原子兩者。〜殘基 可具有任何環取代幾何形狀（意即，雙環狀殘基與碳原子取 代基可為相對於彼此之鄰、間及對位之任一個。 雖然如此，已發現在某些具體實施例中，尤其是關於此等 化合物作為治療糖尿病、脂質或碳水化合物新陳代謝作用 或脂肪細胞分化之藥劑之用途，具有&1〇殘基與，，間位，，環幾 何开> 狀之化合物可為令人意外地有利的。此種經間位取代 之Ari 〇殘基之實例，包括式（315a)、（315b)、（315c)或（315d)化 合物：
1^^232
Ar! Q之R2 3 Q、R2 3 1、R2 3 2及心3 3取代基係獨立選自氫、虎基 、經取代之烷基、鹵烷基、烯基、經取代之晞基、炔基、 經取代之炔基、1¾素、氰基、硝基、羥基、醯氧基、胺基 、單取代胺基、二取代胺基、烷基磺醯胺、經取代之烷基 -41 - 200304814 磺醯胺、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、烷基脲、烷基硫脲 、芳基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基 胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取代之烷基硫代胺 基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基、經取代之雜芳 基、院氧基、經取代之燒氧基、自烷氧基、硫基烷基、烷 基亞颯、燒基橫st基、硫基_燒基、瘦基、燒氧黢基、燒 基致驢胺、經取代之:fe基叛醯胺、二烷基叛醯胺或經取代 之一燒基叛酸胺。在許多具體實施例中，各W、心3 i3 2 及R23 3取代基，若其係為有機殘基或基團，則將包含丨至8 個竣或1至6個碳或1至4個碳之間。 在一些具體實施例中，R23〇不為氳。雖然不希望被理論所 束縛，但咸信此種取代基可令人意外地改進此等化合物作 為樂劑以碉制脂質或碳水化合物新陳代謝作用、脂肪細胞 分化芡活性，及/或產生抗糖尿病及/或抗膽固醇血症活性 在&具^貫施例中，較佳&2 5殘基係為燒基、經取代之 烷基、齒烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、自烷氧基、_ 素胺基單取代胺基或二取代胺基殘基，特別是包含1至 6個後或1至4個碳者。
^233 (317a) 尺233 (317b) 42- 200304814
其中Rm、R23 2及R23 3係獨立或一起為氫或鹵素。 在些具髌貫施例中，--表示一個存在之鍵結，因此有 一個碳_碳雙鍵介於被結合至R2n取代基之碳原子與包含貿 、X、Y及z基團之雜環之間，且此化合物係為具有式（32的 之’’苯亞甲基”化洽物：
在些具體貫施例中’—表示一個不存在之键結，因此 有個後-碳單鍵介於被結合至& i!取代基之碳原子與包含 w、χ、γ及z基團之雜環之間，且此化合物係為具有式（322) 之’’午基”化合物：
在一些具體實施例中，&!〗為氫、烷基、經取代之烷基、 -43- 200304814 羥基、烷氧基或齒烷氧基。在一些具體實施例中，R2"為氫 或燒基。在許多具體實施例中，r211為氫。 本發明化合物亦τ比上述具體實施例之第一與第二種屬更 嚴始、地加以描述。此種較嚴密說明之兩種實例係敘述於下 又，但各種有關聯術語與符號之意義，係意欲與在上文敘 逑之較詳細說明中所述之相同術語與符號相同。 本發明係關於具有以下結 在本發明之一項較嚴密說明中 構之化合物
其中： 幻雙環基團
具有以下結構
且係選自包括境基 其中R2〇〇包含1至10個碳原子 鹵 -44 - 200304814 燒基、ii素、氰基、硝基、經基、醯氧基、胺基、單-$見基-胺基、二挺基-胺基、燒基續ss胺、芳基續胺 、雜芳基續醯胺、si基、燒基胺基甲酸酯、芳基胺基 甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、烷氧 基、鹵fe乳基、硫基燒基、抗基亞諷、基續廳基、 硫基iS烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二烷基 羧醯胺； 以2 0 1與R2 0 2係獨立選自氯或lS素，及 尺2 0 3、以2 0 7及以2 0 8係獨立選自氮’或包含1至4個碳 原子之烷基； b) W、X、Y及Z係形成具有以下結構之雜環
c) --…為無論是存在或不存在； d) Ai^ 〇具有以下結構
其中R230、R231、1123 2及112 3 3係獨立選自氫、烷基、鹵 200304814 烷基、鹵素、羥基、醯氧基、胺基、單取代胺基、二 取代胺基、酿基、烷氧基、_烷氧基、硫基烷基、烷 基亞諷、燒基磺醯基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺 或一 基叛醯胺，其附帶條件是3 G不為氫；及 e) R2 11為氫，或具有1至4個碳原子之烷基； 或其藥學上可接受之鹽。
在又另一項具體實施例中，本發明係關於具有以下結構之 化合物
其中： a) loo包含1至10個碳原子，且係選自包括烷基、鹵烷基 、鹵素、氰基、硝基、羥基、醯氧基、胺基、單_垸基 ~胺基、一燒基-胺基、燒基磺醯胺、芳基續醯胺、雜 芳基磺醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸鲁 酯、纟完基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、燒氧基、 卣烷氧基、硫基烷基、烷基亞颯、燒基續醯基、硫基 鹵烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二烷基羧醯 胺； b) w、X、Y及Z係形成具有以下結構之雜環
-46- 200304814 c) A” 〇具有以下結構
其中R2 3 1、·&2 3 2及R2 3 3係獨立選自氫或1¾素。 於本文中所揭示之化合物可以各種互變異構形式存在。例 如’於本文中揭示之含2,4-嘆嗤淀二酮化合物可以互變異構 物（324a)、（324b)及(324c)形式存在。
Ari〇
OH
R211 0 (324b) 热阳此蟄者應明瞭的是，關於含有雜環2_硫酮基_噻唑啶_4_ 酮、2,4_咪唑啶二酮或2-硫酮基-咪唑啶斗酮之本發明化合物 ，亦可以互變異構物存在。為方便起見，所有互變異構物 -47- 200304814 可於本又中藉由單一化學式呈現，但應明瞭的I， 變異構物均在本發明之範圍内。 田一存在時，Mz兩組態係在本發明之範圍内。例如， 本發明之2,4+圭淀二酮與2_硫酮基^塞峻淀二酉同化合物 個別具有下列結構：
當兩種異構物中只有一種顯示於本專利說明書中或中請專 利範園中時，應假設兩種異構物及其混合物均為所意$的 ’除非内文使其明白地僅意欲單一異構物。 於本文中揭示之化合物亦可包括化合物之鹽，譬如具有陽 離子之鹽。本發明化合物可與其一起形成藥學上可接受鹽 又陽離子，係包括鹼金屬，譬如鈉或鉀；鹼土金屬，譬如 鈣；及三價金屬，譬如鋁。關於陽離子選擇之唯一限制， •是其不應無法令人接受地增加毒性。 正如已於上文所指出者，包含W、X、Y&Z基團之5員雜 環基團，係形成四種雜環之一，選自2,4_嘍唑啶二酮、2_硫 酉同基-漆唾啶-4-酮、2,4-咪唑啶二酮或2-硫酮基_咪唑啶斗酮殘 基，其可總稱為，，HAr”雜環。四種可能<HAr.環族殘基係示 於下文圖式中：
2,4-t»塞吐淀二酮 2-硫酮基-P塞唆咬-4-酮
2,4-咪唑啶二酮2-硫酮基-咪唑啶-4-酮 -48- 200304814 上文所示之全邵四種HAr雜卢 y：2, > A , 一 Μ 雖％，係包含至少一個環氮原子 系工結合至氫原子。全部、^ ^ ^ q裡HAr雖裱（虱結合氫原子，係 足夠酸性，以致能夠與—般督 链』士 u 力又爲I至驗反應，譬如有機胺化 合物、氫氧化物鹽等。 四種HAr雜％〈酸度’係提供製備本發明化合物鹽之預備 万法’其係經由與通當鹼反應，以產生得自本發明化合物 之陰離子，及何生自所採用驗之陽離子。ϋ由此種反應所 形成之鹽，具有以下結構
陽離子® 可私用極多種驗，以產生此種鹽，包括單價驗金屬氫氧化 物一饧鹼土金屬氫氧化物，或包含三價金屬鹽譬如鋁之 =。或者’有機鹼，譬如一級、二級或三級胺類，可與本 發明化合物〈酸性氫反應，以形成銨鹽。驗及/或其有關聯 、陽離子可、、工選擇’以在所要之鹽形成後，於鹽中提供所 ^’合解度母性及/或生物利用率特性。鹼及/或所形成 陽離子之身刀’當然將隨著本發明化合物之身》，與欲被 採用w木、、且&物之性質，及其作為固體或液體之物理形式 、及所採用任何溶劑及/或載劑之性質，而稍微改變。 美國食品藥物管理局已出版藥學上可接受鹽用之藥學上可 接党陽離子之、、主如 ,. /目早’包括鋁 '鈣、ί里、鍰、_、鈉及鋅陽 離子、、’二由.性化合物與爷星（benzathine)、氯普魯卡因、膽 驗、二乙醇胺、 乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、第三-丁基胺 -49- 200304814 及參後甲基）胺基甲、燒（，，Tns”）之反應所形成之按陽離子。此 種”樂學上可接受”之鹽經常被採用及/或評估，以供使用 於本發明，僅只是因為減少FDA管理仔細研討之可能性。膏 例25係提供合成本發明化合物卜之特別有用"加”銨鹽： 實例。 於本文中揭示之-或多種化合物，亦可包括藉由被包含在 化口物内4《氮，譬如胺、苯胺、經取代之苯胺”比淀基 及類似h基’與HAr基團之酸性氫，反應所形成之兩性離子 性鹽。或者，被-包含在化合物内部之鹼性氮，可與外部酸 譬如HC1、硫酸、羧酸或其類似物反應。 本發明係提供但不限於實例中所敘述之特定化合物。 里A本發明之化合物 可採用各種合成方法，以製造本文中所揭示之化合物。一 組代表性合成途徑係顯示於圖ζμ7中，關於可用於與偶 合，及接著偶合至式（300)化合物之芳基之製造。一種方法 ，例如圖4中所示，係包括使用甲苯醚（33〇)，其可使用例如 3-氯基-2-甲基-丙烯進行烷基化，而得甲苯醚（331)。經由選擇 所要之氯基丙烯，可將基團引進本發明之化合物中 。接著，於吡啶鹽酸鹽與喹啉存在下，並使用熱，使甲笨 醚(331)環化，獲得二氫苯并吱喃（332)。可使二氫苯并吱喃（332) 硪化成化合物（333) ’及接著使用下文所述之方法進行偶合 ’而得聯芳基（334)。不同基團可在合成中之此階段引進。 例如’聯方基（334)可進行另一種偶合反應，譬如suzuki偶合 反應，及下文所述之其它方法，以獲得聯芳基（335)，其中 -50- 200304814 不同雜芳基或芳基可如圖4中所示引進。 另一種方法，例如圖5中所示，包括使用芳基硫醇（336)， 其可使用α-鹵基醋酸酯進行烷基化，而得酯（337)。此酯可藉 此項技藝中已知之方法，譬如經過試劑，被轉化成3。 醇(338) °基團R2〇7r2〇8可藉由適當Grignai^之選擇，被引進本 》 發明之化合物中。醇（338)係使用例如路易士酸，譬如Alcl3 · ’進行環化而得二氫苯并嘧吩（339)。以類似如上文所述之 方式’可使二氫苯并嘧吩（339)碘化成化合物（34〇)。可使化合籲 物（340)轉化成聯芳基（341)，及接著經改質成聯芳基（342)。對 於其中硫存在於分子中之聯芳基之偶合反應，使用某些催 化劑可能有困難。但是，此項技藝中有各種程序，允許此 種偶合於硫原子存在下進行，譬如Cram等人，j. 〇rg. Qiem. 55 : 4622-4634 (1990)與 Savarin 等人，Org. Letters 3 : 2149-2152 (2001)。 另一種方法，例如圖6中所示，包括使用苯胺（343)，其可 以類似由 Kraus 等人，Tetrahedron Letters 40 : 2039-2040 (1999)所述之 方式進行環化，獲得二氫吲哚（344)。在此階段下，可經由 使R2〇3-LG與二氫吲哚（344)之氮陰離子反應，而引進R203， 其中LG為脫離基，例如Cl、Br、I、OTf等，獲得二氫吲哚（345) 。可使二氫_4丨哚（345)碘化，以獲得二氫W哚（346)，並使用 上文所述之方法，使二氫，哚（346)轉化成聯芳基（347)，及 接著成為芳基或雜芳基改質之聯芳基（348)。應明瞭的是， 可使聯芳基（334)、（341)及（347)轉化成硼衍生物，譬如硼酯或 二羥基硼烷，及接著與芳基或雜芳基_化物偶合，個別獲 得其相應之經偶合聯芳基（335)、（342)及（348)。 -51 - 200304814 4另一種万法’例如圖7中所示，係使用芳基溴化物（349)以 製備多種心00基團。例如，可使芳基溴化物（349)經過芳基鋰 中間物與DMF或其相當物，轉化成酸（35〇)。可使用此項技藝 中之方法，譬如或類似氧化劑，使醛（35〇)氧化，獲得 瘦酸(351)。叛酸（351)可無論是與多種胺類例如二甲胺偶合， 而得L胺（352)，或使其進行Cmtius重排，而得苯胺（356)。此 種重排可使用例如疊氮化二苯基磷醯達成。可使苯胺（356) 入夕種親私子劑例如氯化乙醯反應，而得醯胺（357)。醛（35〇) :可於還原胺化’用下，與胺類，於還原試劑例如氰基硼 氫化鈉存在下，反應而得胺（359)。亦可使酸（3糾）還原而得苄 醇（360)，及接著使用鹼與烷基_LG，轉化成醚⑽p，其中 為脫離基’譬如上文所述者。芳基溴化物（349)亦可以上述 方式被轉化成芳基鋰中間物，並使其與醛或酮例如異丁 醛反應，而彳于醇（353)。醇（353)可無論是被氧化成酮（354)或脫 氧，例如使用三乙基矽烷，在TFA中，而得芳烷基（355)。芳 基次化物（349)亦可使用此項技藝中已知之方法，譬如 ，在喹啉中，伴隨著加熱，被轉化成苯甲腈（358)。可使用 此項技藝中已知之方法，使苯甲腈轉化成多種雜環。 可採用各種合成方法，以使芳基或雜芳基與式（3〇〇)Ari〇 一 起偶a。一組代表性合成途徑係顯示於圖$中。例如，一種 方去係包括使式（362)二羥基硼烷，r24〇= Ή，與式（364)之適 當含羧基芳基偶合，譬如R25〇 = Br小C1、三氣甲燒續酸醋 或其類似物，以獲得聯芳基（366)，其係被羰基，譬如甲醯 基（意即Riu^H)取代。或者，二羥基硼烷（362)可與芳基（368) 200304814 偶合，譬如當R25〇 = Br、I、Cl、三氟甲烷磺酸酯或其類似物 時，獲得聯芳基（370)，其係接著使用此項技藝中已知之技 術被甲 if 基化，譬如 Vilsmeier 或 Vilsmeier-Haack 反應、Gatterman 反應、Duff反應、Reimer-Tiemann反應或類似反應。偶合反應 ，譬如關於形成聯芳基（366)與（370)所述者，亦可使用二羥基 石朋^元醋類進行’譬如在R2 4 〇伴隨著來自品吶可爛酸目旨之硼]之 情況中（品吶可酿類之形成：Ishiyama，T.等人，J. 〇rg. Chem. 1995， 60, 7508-7510, Ishiyama，Τ·等人，Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450 ; 偶合品吶可酿類：FiroozniamF.等人，Tetrahedron Letters 1999, 40， 213-216, Manickam G.等人，合成期刊2000, 442-446 ;全部四件引文 均併於本文供參考）。在關於芳基（368)之實例中，當R25〇為 三氟甲烷磺酸酯時，其可容易地藉已知方法得自其相應酚。 聯芳基（370)亦可藉由例如Friedel-Crafts St化反應（使用氯化酸） 或其類似反應，被醯基化而得聯芳基（366)，其中R2丨i不為氫 。或者，以兩步驟方式使聯芳基（370)甲醯基化，首先進行 鹵化步驟，以獲得聯芳基（372)，譬如溴化作用，接著為鹵 素金屬交換反應，使用烷基鋰或鋰三丁基鎂化物複合物， 如由 Iida 等人在 Tetrahedron Letters 2001，42, 4841-4844 中所述者，並 與DMF或此項技藝中已知之等效物反應，而得聯芳基（366)， 其中R2 i i為Η。 在一種替代方式中，偶合可發生於芳基（382)，譬如其中 R25〇 = Br、I、C1、三氟甲烷磺酸酯或其類似物，與二羥基硼 燒（384，R24G = H或烷基）之間，獲得上文提及之聯芳基（366)。 芳基（382)亦可與二羥基硼烷(386)偶合，獲得聯芳基（370)。採 200304814 用如上述之相同策略，可使聯芳基（370)轉化成聯芳基（366)。 兩種芳基環之偶合，可使用芳基二羥基硼烷或酯類，與芳 基鹵化物（譬如碘基、溴基或氯基）、三氟甲烷磺酸酯或重 氮四氟硼酸鹽進行；如個別於Suzuki，Pure & Applied Chem.，66 : 213 -222 (1994)，Miyaura 與 Suzuki，Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995)，Watanabe， Miyaura 與 Suzuki，Synlett.207-210(1992)，Littke 與 Fu，Angew.Chem.Int· Ed” 37: 3387_3388 (1998)，Indolese，Tetrahedron Letters，38: 3513-3516 (1997)， Firooznia 等人，Tetrahedron Letters 40 : 213-216 (1999)，及 Darses 等人， Bull. Soc. Chim. Fr. 133 : 1095-1102 (1996)中所描述者；全部均併於 本文供參考。根據此偶合反應，可採用譬如（362)與（364)之先 質：
R250一Ar10 ^211 Λ 〇 (364) 其中化2 4 0為無論是燒基、環燒基（意即品吶可）或氫’而& 5 0 為鹵化物（譬如碘基、溴基或氯基）、三氟甲烷磺酸酯或重 氮四氟硼酸鹽。或者，應明瞭的是，可使偶合基團逆轉， 譬如使用（382)與（384)，以達成相同偶合產物： N—Μ 〆 \
(382) 尺24〇〇、 11 /—Μ R24〇〇 〇 (384) -54- 200304814 ，、"240與R250具有與上述相同之意義。上文所提及先質之 製備’可藉由熟諳此藝者易㈣用之方法製成。例如，二 輕基硼燒醋可製自芳基(382，其中^㈣化物，譬如漠基）， ^方式是使齒化物轉化成其相應之芳基鐘，接著以测酸三 烷酯處理。從三氟甲烷磺酸酯，譬如芳基(取其中KM。:三， 氟甲垸續酸醋），製備品吶可二録題醋類之方法，係為_ 此項技藝中已知。〖卜彳里人 &、 匕偶6反應亦可在卣化芳基鋅與芳基鹵 化物^三氟甲燒續酸酉旨之間進行。或者，此偶合反應亦可鲁 、、芳基一烷基爲衍生物與芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸酯 ^ 此等偶合方法係由 Stanforth，Tetrahedron 54 : 263-303 (1998) 乍回展、且併於本文供參考。一般而言，特定偶合程序之 &用係針對可採用之先質 '化學選擇性、區域選擇性及立 體考量作選擇。
、。有驷万基蛟基之衍生物（例如圖8，化合物（366))與適當 活性亞甲基化合物譬如2,4_噻唑啶二酮之縮合，可利用此項 技♦中已知之方法達成。例如，可使得自偶合反應之聯芳 基後基產物’與活性亞甲基化合物縮合，獲得式（300)苯亞 甲基化合物（意即 為一個键結），如由Tietze與BeifUss，粽 口夯譏合4 (Pergamon出版社），2 ·· 341-394,（1991)所述者，併於 本文i、參考。热璜此藝者應明瞭的是，具有護基結合至其 上〈中間物，可在含有聯芳基羰基之衍生物與活性亞甲基 化合物之縮合期間形成，如下文所示。 -55- 200304814
(366)
(367) 爷基中間物譬如(367)之羥基，經常在縮合反應期間被脫除 (以水以形成所要之苯亞甲基化合物。雖然如此，反應 條件可經修正，以進行單離或另外使用含有經基之中間物 ’且此種具體實-施例係在本發明之範圍内。用於縮合之有 效觸媒，可選自氨，一級、二級及三級胺類，無論是以自 由態鹼或與有機酸（譬如醋酸）之胺鹽。觸媒之實例包括吡 各哫、，、氫吡哫、吡哫、二乙胺，及其醋酸鹽。無機觸媒 亦可用於縮合。無機觸媒包括但不限於四氯化鈥，與三級 鹼，譬如吡啶；及氧化鎂或氧化鋅’於惰性溶劑系統中。 此潁型之縮合可鈿烈地為溶劑依賴性，且應明瞭的是，可 此必須進行例行貫驗術，以確認關於特定觸媒之最適宜溶 劑，較佳溶劑包括乙醇、四氫呋喃、二氧陸圜或曱苯；或 其混合物。 為製備已還原之苄基雜環，譬如化合物（38〇)，聯芳基（366) 之羰基可被還原，譬如使用硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁或 其類似物，獲得芊醇（376，R26G=〇h)，並使用HBr或一些其它 此項技藝中已知之方法，譬如PPhs/CBu，轉化成溴化苄（378, R26〇 = Br)，或轉化成另一種個脫離基，例如甲烷磺酸酯或碘 化物。允许溴化苄（378, R26〇 = Br)或類似化合物，與HAr(i)、HAr(2) -56- 200304814 、HAr(3)或HAr(4)先質之陰離子反應，譬如2,4-噻唑啶二酮之 去質子化陰離子，獲得雜環族聯芳基（380)。 或者，式（380)之已還原苄基聯芳基，可使用此項技藝中已 知之方法，譬如氫化作用，於Pd/C、Mg/MeOH、LiBH4在THF /说啶中及其類似物存在下，經由苯亞甲基化合物（374)之還 原而製成。適合使苯亞甲基化合物還原成芊基化合物之許 多方法（包括氫化作用，與金屬氫化物試劑反應，或溶解金 屬還原作用）係為熟諳此藝者所已知，且此等方法可應用於 本發明之方法中 一些本發明化合物包含”雙環狀”殘基或下式基團：
其中L、Μ、N、 Q及Τ基團或殘基可選自_s_、_s(〇)_或_s(〇)2 _ 。式（305b)或（305e)化合物係為此種包含各基團之化合物之實
氫在醋中氧化’如Zask等人，j. Med. ehem 33 : 中所述’以提供颯化合物，如下文所指出者 冬甲酸，或以過氧化 em· 33: 1418-1423 (1990) -57- 200304814
^ 卩 205 R206\T_ MCPBA R2〇r 广
^205 — R205 D ^205 Ο MCPBA R206v^_s/^〇 或 H2〇2 R207' -> R208’
_ — κ202 I R200 R200 R200 鑒於上文陳述内容與揭示内容，在某些方面，本發明係關 於製備本發明化合物之方法，其中此方法包括 a)偶合 i)具有以下結構之雙環狀雜環先質化合物 - N—Μ
ii)與具有以下結構之Ar1()先質化合物
cn^〇 R211
iii)以形成具有下式之含有羰基之先質化合物 N—Μ q' \
r° R211
Ar10 b)使該含有羰基之先質化合物進一步反應，以使HAr雜 環連接至此含羰基先質之羰基。 製造本發明化合物之方法，亦可包括一或多個其它步驟， 其包括之一個步驟是，其中進一步反應係包括使含有羰基 -58- 200304814 之先質化合物與具有下式之化合物縮合
在本發明化合物已被製成後，一般期望化合物之許多應用 ’以製備藥學上可接受之鹽。用於製備藥學上可接受鹽之 卉多万法，係為一般熟諳此項技藝者所習知。一種可容易 地採用以製備此種鹽之方法，是使本發明化合物與驗=化 合物反應’譬如-單價、二價或三價金屬陽離子之鹼性鹽， 或有機胺，以移除HAr基團之酸性氫原子，以製備具有2下 結構之鹽
陽離子® ‘〇 —藉由此種酸/驗反應所獲得之陽離子，當然係依用以製$ 藥學上可接受鹽之鹼之性質而定。適當陽離子及/或鹼已击 示於上文，在關於活性化合物本身之各種具體實施例之 示内容中。 上文所述之各種合成策略及/或有機基團轉變作用，可筹 由上文所描述者以外之多種修正策略或程床一 、 7延仃，正如并 被一般熟諳此藝者所明瞭的。揭示可用於人 、口成赏驟而導至 本文中所揭示化合物之其它合成程序之參考資料，可參； 例如 March J·，高爭亦減化學，鼻 ^ , Weiley_Intersci_(i99^ " U^k，n，综合有機轉變，官能基製備法之指弓丨< 司，（1989)，兩件均併於本文供參考。 2 -59- 200304814 醫藥組合物 雖然本文中所述之化合物可以純化學品投藥，但經常幹佳 係將活性成份以醫藥組合物呈現。因此，本發明之其^ 2 體貫施例是關於利用一種醫藥組合物，其包本一 ^ /、 口 或多種化 合物及/或其藥學上可接受之鹽’伴隨著一或多種其藥學上 可接受之載劑，與選用之其它治療及/或預防成份。必 須是”可接受的"，其意義是可與組合物之其它成份相 且不會過度有害於其接受者。 # 醫藥組合物包括適於口腔、經腸、非經腸（包括肌内、皮 下及靜脈内）、局部、鼻、陰道、眼晴、舌下方式或藉吸入 投藥者。組合物可在適當情況下合宜地以不連續單：劑量 形式呈現’ ϋ可藉由製藥技#中所習知之任何方法製成。 此種方法包括使活性化合物與液體載劑、固體基質、半固 體載劑、細分固體載劑或其組合產生結合，然後若必要則 使產物成形為所要之傳輸系統之步驟。 適於口服投藥之醫藥組合物，可呈現為不連續單位劑量形 式、’譬如硬或軟明膠膠囊、騎劑或片劑，各含有預定量 〇舌性成份；作成粉末或作成顆粒；作成溶液、懸浮液， 或作成乳化液。活性成份亦可呈 」主現為大丸劑、舔劑或糊劑 。供口服投藥用之片劑與膠囊可含有習用賦形齊]，遂如黏 合劑、填料、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑。片劑可根據此項 技蟄中所習知之方法塗覆，例如具有腸溶性塗層。 口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳化液 、糖聚或_形式’或可呈現為乾燥產物，以在使用之前 -60- 200304814 ’以水或其e適當媒液賦形。此種液體製劑可斯、 加劑’譬如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑(其可包自用… 油類），或一或多種防腐劑。 可食用
此等化合物亦可經調配以用於非經腸投藥（例如藉由、、主、 ’例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑量^式= 於安瓿劑、預充填注射器、小的大丸劑灌注容器二= 具有外加防腐劑之多劑量容器中。組合物可採取多種形二 ’譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中二 可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。或者，活 性成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離，或藉由 洛液 < 凍乾而獲得，在使用之前，以適當媒劑賦形，例如 典菌、不含熱原之水。 對於局邵投藥至表皮而言，可將化合物調配成軟膏、乳膏 或洗劑，或作為經皮貼藥之活性成份。適當經皮傳輸系統 係揭示於例如Fisher等人（美國專利4,788,603，併於本文供參 考）或Bawas等人（美國專利4,931刀9、4,668,5〇4及4,713,224 ;全 邵均併於本文供參考）。軟膏與乳膏可例如以水性或油性基 料碉配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性或油 性基料調配，且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分 散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。活性成份亦可經由離子 電滲療法傳輸，例如在美國專利案號4，140，122、4383,529或 4,051，842中所揭示者；併於本文供參考。 適合在口中局部投藥之組合物，包括單位劑量形式，譬如 錠劑，其包含活性成份於矯味基料中，通常為蔗糖與阿拉 -61 - 200304814 伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑，其包含活性成份在惰性基料 中，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠；黏液黏連凝膠與 漱口水，其包含活性成份於適當液體載劑中。 當需要時，上述組合物可配合調整，以提供所採用活性成 份之持續釋出，例如經由其與某些親水性聚合體基質之組 合，該基質例如包括天然凝膠、合成聚合體凝膠或其混合 物。 根據本發明之醫藥組合物亦可含有其它佐劑，譬如矯味劑 、著色劑、抗微车物劑或防腐劑。 化合物之生物學活性 已發現本發明化合物在許多活體外與活體内生物學檢測中 為活性的，該檢測係與人類疾病相互關聯或為其代表例。 脂肪細胞分化之活體外篩檢本發明化合物可謗發前脂肪 細胞之分化成脂肪細胞。一旦前脂肪細胞變成被分化，其 易於蓄積脂質，且可容易地檢測已分化細胞之漸增脂質含 量。此活性（Harris 與 Kletzien，Mol· Pharmacol·，45 : 439-445 (1994); Wilson 等人，J. Med. Chem. 39 : 665-668 (1996))已被發現於在人類 中具有抗糖尿病活性之某些化合物中（Teboul等人，J. Biol. Chem. 270 : 28183-28187 (1995))，且脂肪細胞分化活性之檢測，已被 熟諳此藝者採用，以篩檢新穎化合物之抗糖尿病活性。 如實例21與圖1所示，其合成係詳述於實例1-19中之許多 化合物，當在1 X 1(Τ6莫耳濃度或較低濃度下施用時，已發現 會謗發3T3-L1前脂肪細胞在活體外試驗中之分化。僅為達比 較目的，圖1顯示化合物20 (5-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-茶 -62- 200304814 -2-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基 >噻唑啶_2,4-二酮，其係被揭示 於美國專利6,515,003中，作為關於脂肪細胞分化，及用於治 療糖尿病之活性物質）之比較脂肪細胞分化活性。正如可在 圖1中所見及者，本發明之許多雙環化合物，具有至少相當 於比較化合物20之脂肪細胞分化活性。 因此’一種用以檢測本發明化合物生物學活性之方法，係 進行如實例21中所述之檢測，且在低於或等於約1 X 1(T6M之 濃度下’誘發脂肪細胞分化之任何化合物，可被視為具有 生物學活性，其係與糖尿病及/或相關之碳水化合物及/或 脂質代謝作用之病症之潛在治療有關聯。為証實本發明各 種化合物之活性，以對脂肪細胞分化提供有效性及/或活性 ’可將化合物在約1 X 1(Τ6Μ之濃度下施用至老鼠前脂肪細胞 3T3-L1，歷經約7天期間，並度量細胞脂質含量上之增加。 若所誘發之脂質蓄積為當在約1 X 1(Τ7Μ之濃度下，藉由施用 5-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2_基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲 基]-噻唑啶_2,4_二酮以控制老鼠前脂肪細胞3T3-L1之培養物時 所謗發脂質蓄積之至少約20%，或至少約40%，則可將該化 合物視為對脂肪細胞分化具有活性。 使用人類疾病之老鼠模式對生物學活性之活體内篩檢化 合物充作抗糖尿病分子及/或碳水化合物及/或脂質代謝作 用調節劑之能力，可在動物模式中証實。此等模式尤其是 包括db/db老鼠、〇b/ob老鼠及ΚΚΑΥ老鼠。因此，本發明化合 物之生物學活性已在採用KKAy老鼠之實驗中被証實。關於 此種實驗之程序係詳細描述於lwatsuka等人，丨970年黃色叹老 -63- 200304814 .?End〇crin^ 23^5^ ^ 本文供參考。本發明化合物之測試，係按實例22中所述進 订。將動物以被懸料芝麻油中之待測化合物之15毫克/八 斤單曰口服劑量(劑量體積為3_5毫升/公斤)治療。在一： 兩週治療結束時，將動物自尾靜脈採血，並 清葡萄糖與甘油三S旨及/或膽固醇。 又里"血 本發明化合物1、6及9之測試結果，係示於圖2與3中。正 可万、圖2中戶斤見及|，當與對照組比較時，全部三種化合 物均顯著地降低·經治療大白鼠之血清葡萄糖含量。令人： 外的是，正如可於圖3中所見及者，當與對照組比較時，$ 邵，種化合物均同時降低經治療動物之血清甘油三酿含量 、。繁於已知某些已被許可用於治療糖尿病之藥物會使相關 万d曰貝代谢作用之問題惡化之傾向，故在動物中同時降低 a葡萄糖興血’目甘油二酯，是特別令人意外且驚訝的。 繁於職老鼠中之此等實驗，本發明化合物已註實口服 生物利用_。口服生物利用率允許經口服藥供使用於慢性 疾病’譬如糖尿病，具有自行投藥及降低成本之優點，勝 過其它投藥方式。 在降低血/目葡萄糖上顯示功效且其不會增加血清甘油三醋 足化合物，或較佳為同時降低KKAy老鼠模式中之葡萄糖與 甘油一酉曰3里之化合物，可進一步在此項技藝中已知之其 、眼内模式動物中測試，譬如涉及db/db、ob/ob及史泊格 夕利（Sprague Dawley)大白鼠者。化合物降低某些脂質譬如膽 口 §予，或改變良好對壞的膽固醇比例（意即HDL·對LDL)之能 -64- 200304814 力:可在動物模式中度量。一種常用模式係為飲食所奸 膽固鮮血症史泊格多利大白鼠。 & 療疾病 万:本又中所述足化合物，可在哺乳動物(包括人類)中有今 ::防、:核或：治療第2型糖尿病及/或相關之疾病狀 作用上1::知二型::尿病係關於碳水化合物新陳代謝 騰鳥《W第2型糖尿病之病人，通常仍然會產生 變得對接涉及碳水化合物新陳代謝作用，但逐漸 == 與胰島素療法具抗藥性。於碳水化合 濃戶4用上疋缺乏’會造成傷害性增加血清葡萄糖 很度，造成可能致命之副作 及/或活體器官。 "Ί-般新陳代謝作用 :括::物此種糖尿病患者，投予本發明化合物之治療 套係、有利地調制碳水化合物新陳代謝 物新陳代謝作用可向 口 ,,,^ ^ t 周即或向下碉郎，以無論是趨近動 八旦,^ 車乂寺之反水化合物新陳代謝作用之 :二=離動物中或當與對照動物比較㈣ 新陳代謝作用之含量。
因此’在一路且辦舍、A 尿病之方法，—其包本發明係祕治療第2型糖 n /、、於經沴斷為需要此種治療之動物、 &气一 八 有效降低該動物、哺乳動物或人類血 =糖含量之量’投予-或多種本發明化合物或其藥學 上了接文 < 鹽。在迚女 、 物以有效降低動物 m例中，係將化合 礼動物或人類中之血清葡萄糖含量 -65- 200304814 達至少約5%或約10%之量施用。 於碟水化合物新陳代謝作用上之改變，亦可直接或間接造 成脂質代謝作用上之改變同樣地，於脂質代謝作用上 之改變可導致碳水化合物新陳代謝作用上之改變。例如， 在第2型糖尿病中，增加病患中之自由態脂肪酸，會導致降 低葡萄糖之細胞吸收與新陳代謝作用。 因此，本發明亦關於調制脂質代謝作用之方法，其係關於 對動物、哺乳動物或人類投予本發明之化合物，以致能夠 以胞内或胞外方.式謗發脂質含量之增加。例如，本發明之 化合物可誘發巨嗟細胞增加膽固醇之分泌進人胞外介質中 :負載膽固醇之巨嗟細胞泡泳細胞係為動脈粥瘤硬化性損 害《正字標記[G崎等人（1986) Am场献125，⑼綱。雖炊 已^展 < 人類動脈舜弓瘤硬化性損害含有其它細胞類型，伸 已有^旨出損害之富含脂質部份係最易於破裂，且造成心
月=ΓΤ 1999)。自末梢細胞（包括巨嗟細胞）移除膽固醇 ，、.’持全身膽固醇等穩性及預防動脈粥瘤硬化 ^^M〇ram,,,(2002)TrendsM〇lMedM 涉及過量膽固醇自末梢細胞流出，朝… ，、 卿)，接著輸送膽固醇 肝…脂蛋白 醢式嘀、4· _ …後疋肝吸收，及以膽固 採用二式《分泌，且最後處理成為翼便。因此，可 ^力口膽固醇從動脈粥瘤硬化性損害中之巨嗤細胞流 Γ:劑’以治療患有冠狀動脈疾病之病…传 為一種經常伴隨著糖尿病之疾病。 ，、系 藉由本發明化合物之脂質代謝作用之調制，亦可以胞内或 -66- 200304814 、&式身％脂質含量之降低。新陳代謝作用之調制可直 接2生，例如經過本發明化合物與其關聯受體之結合，並 係藉由涉及匕；^ /、 、 曰貝代谢作用之基因之向上調節或向下調節， 而直接血清脂質含量上之增加或降低。新陳代謝作用 之调制亦可pE| 士在&山 &、 要|生，例如經過本發明化合物與其關聯受 骨呈之結合，並技人▼、 ,,v /、係向上碉節或向下調節會產生脂質之細胞之 細胞分化或味H κ ..., ’ A疋間接造成脂質代謝作用被調制。調 制亦已I括例如U旨暫彳y q 损、… 射作用之增加，以致使脂質代謝作用 作用速率上之^ ’、^代料用之調制可為脂質代謝 牛-以致使脂質代謝作用速率係低於對照 、、且或朝向對照組降低。 亦應明瞭的是，可铜制夕# JU^Ahn- ^ V〇夕種脂質分子。於本文中所揭示之 化合物可碉制單一種類之 七 .. ^刀子，譬如甘油三酯。因此 ’在一些具體實施例 .^ # , 本發明係關於治療脂血症障礙之 物或人類，投予一或多2而要此種治療之㈣、哺乳動 ^ Λ[ . ,, ^ — 本發明之化合物，其量可在動物 、哺礼動物或人類中有 仕助^ 對照動物、哺乳動物或人類中之：：油三酿=或當與 。在-些具體實施例中，本 甘油二酯含1比較時 甘油三醋含量達至少約5"1“化合物係以有效降低血清 、人太、“或至少約1〇%之量投予。 於本又中所揭示之化合 固醇。因此，在一此…、可调制多種脂質分子，包括膽 膽固醇血症之方法，其：：=中：本發明係關於治療高 動物、哺乳動物或人類，投，：經診斷為需要此種治療之 又了一或多種本發明化合物，其 -67- 200304814 里可有政治療咼膽固醇血症。在一些具體實施例中，係施 用一或多種化合物，其量可在動物、哺乳動物或人類中， 或當與對照動物、哺乳動物或人類比較時，有效降低血清 膽固醇含量達至少約5%或至少約10%。 令人驚訝且十分意外的是，採用本發明化合物以治療糖尿 病之/口療方法，已証實會在糖尿病之動物模式中同時降低 血清葡萄糖與血清甘油三酯含量。 於本文中揭示之化合物可無論是以單一或多重方式使用， 且在其醫藥組合·物中，用於治療哺乳動物疾病，特別是與 人類有關聯者。於本文中揭示之化合物及其組合物，可藉 由各種万法投藥，包括例如以口 i、經腸、非經腸、局部 、經鼻、陰道、眼睛、纟下方式，或藉由吸入，以治療相 關万、月曰Λ代謝作用、碳水化合物新陳代謝作用、脂皙血碳 水：合物新陳代謝作用之疾病，譬如多囊卵巢徵候誤:、徵 候'、第2型糖尿病’包括與第2型糖尿病有關聯之病症 :言如糖尿病患者之視網膜病、神經病、巨血管疾病或脂 肪細胞之分化。此項技藝中已知之投藥途徑與劑量，可表 閱蔡合聲心^農5❹纖h, C·㈣職出版社，簡；併於 本文供參考。 此等組合物亦可作為未經控制增生疾病之調節劑使用。此 組合物可用於治療多囊腎臟疾病嫌，譬如癌瘤、淋巴 &、白血賤_。癌症之代表性但非限制性清單為淋巴 瘤、霍奇金(H〇dgkm)氏疾病、髓樣白血病、膀胱癌、腦癌、 頭部與頸部癌、腎癌，肺癌，譬如小細胞肺癌與非小細胞 -68- 200304814 肺癌’讀細胞瘤、神經胚細胞瘤/神經膠質母細胞瘤、即 :癌、：癌：前列腺癌、皮膚癌、肝癌、繼瘤、結腸 癌子呂項癌、礼癌及上皮癌。於本文中_ ϋ # H 亦可用於治療炎性疾病，譬如骨關節[風濕性關節炎、 克隆氏病、肺纖維變性及炎性腸疾病。 將進一步明瞭的是，用於治療所需要之化合物或活性鹽或 f衍生物之量’將不僅隨著所選擇之特定鹽，且亦隨著投 ㈣徑、被治療症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變， 且最後係纟貞f ·醫師或臨床家之判斷下。 一般而言，熟諳此藝者明瞭如何將在模式生物體，譬如 =KAy老鼠、ob/ob或db/db老鼠中所獲得之活體内數據，外推 土另種哺礼動物，譬如人類。此等外推法並非僅只是以 兩種生物之體重為基礎，而是納入新陳代謝作用上之差 異，藥理學傳輸及投藥途徑上之差異。以此等類型之考量 為基％，在替代具體實施例中，適當劑量典型上係在約⑽ 至約⑽毫克/公斤/天，或每天約！至約75毫克/公斤體重 ，或接受者之每千克體重每天約3至約5〇毫克之範圍内。 此化合物可合宜地以單位劑量形式投藥；例如在替代具體 貫施例中’每單位劑量形式含有0.5至1000毫克，5至750毫 克’最合宜地為10至500毫克活性成份。 熟諳此藝者將明瞭，在此等典型範圍外之劑量與劑量形式 ’可進行測試，且在適當情況下，使用於本發明方法中。 在個別具體實施例中，可投予活性成份，以達成活性化合 物之尖峰血漿濃度為約〇·5至約75 //M，約1至50 或約2至 -69- 200304814 約30/zM。這可藉由例如靜脈内注射活性成份之〇〇5至5%溶 液，視情況在鹽水中，或以含有約0.5,毫克活性成份之大 丸劑’經口投予而達成。所要之血液含量可藉由連績灌注 以提供約議-5,毫克/公斤/小時，或藉由含有侧5毫 克/公斤活性成份之間歇性灌注，而保持著。 所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或作成分離劑量， 在通當：隔下投藥，例如每天二、三、四或更多個亞劑量 。亞劑量本身可進—步被區分成例如多次不連續鬆散間隔 《投藥；譬如自·吹藥器多次吸 眼睛中。 稚田她加弄夕液凋至 丹符殊具體實施例加 瞭的是，其能夠進一步修正，、田处，但應明 性地按照本發明原理之本笋’木係意欲涵蓋-般 〜义明任何樂刑 ，且包括從本發明揭示内容出發者，：L或配合調整 技藝内’來自已知或習用眚務 § 口在本發明關於之 之必要特徵者，以及如下 ：及可應用於前文敘述 轉内者。 、在^所附巾請專利範園之範 並非意欲以任何
給予下述實例係為說明本發明 總括性的： 【實施方式】 實例 1 : 5-[3-(5-異丁基 _3,3 氟甲氧基-苯亞甲基]_遠嗅 實例 —甲基-2,3-二氳-苯并呋喃_7_基 Hi同，其可被稱為”化合· -70, 200304814
將甲苯（35毫升）、六氫吡啶（145微升）、醋酸（145微升）、3-(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲 酸（5_7克，14.53毫莫耳）及2,4-隹嗤淀二酮（1.7克，14.53毫莫耳） 之混合物，於回流下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室 溫，以酷酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗務，以MgS〇4脫水乾燥 ，過滤’及蒸發、。使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之0至20 %醋酸乙酯），及進一步自乙醇/水再結晶，而得5.15克（72 % ) 5_[3-(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲 氧基-苯亞甲基;Η塞唑啶-2,4-二酮。熔點142-146°C。1 H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 0.87 (d，J = 6·9 Hz，6H)，1.31 (s，6H)，1.81 (m，1H)，2.44 (d， J = 6·9 Hz，2H)，4·19 (s，2H)，6.91 (d，J = 1·5 Hz，1H)，7.07 (d，J = 1·5 Hz，1H)， 7.58 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.70 (dd，= 8.4 Hz，J2 = 2.4 Hz，1H)，7.75 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.86 (s，1H)，12.70 (br s，1H)· 中間物異丁基二甲基-2,3_二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟 甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a· 3_(5_異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲 氧基-苯甲醛 使3-溴基-4-三氟甲氧基苯甲醛（實例lh)(4.24克，15·75毫莫耳） 5兴丁基-3,3-一甲基-2,3-一鼠·苯并咬喃-7-二輕基硼燒（4.3克 ，17.33毫莫耳）及碳酸鉀(4.35克，31.5毫莫耳）在甲苯（39毫升） 、乙醇（7.5毫升）及水(2.5毫升）中之混合物，以氬脫氣15分鐘。 -71 - 200304814 添加肆（三苯膦）鈀⑼(〇·728克，〇·63毫莫耳），並將混合物於 回流及氬氣下加熱20小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸 乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之〇 至5%醋酸乙酯），獲得5.76克3-(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-7_基）冰三氟甲氧基·苯甲醛（93% )。iHNMR(300MHz ;CDC13): 0·92 (d，J = 6.9 Ηζ，6Η)，1·36 (s，6H)，1.84 (m，1H)，2·47 (d，J 二 7.5 Hz，2H)，4·22 (s，2H)，6.92 (d，J = 4·8 Hz，2H)，7.46 (dd，J = 1.5 Hz 與 8.7 Hz， 1H)，7·9〇 (dd，J = 2.1 與 δ·7 Hz，1H)，8·〇3 (d，J = 2.1 Hz，1H)，IO.O3 (s，1H)· b· 5-兴丁基-3,3-一甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-7-二羥基·燒 於7-溴基-5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（9.9克，34.96 毫莫耳）在THF (50毫升）中，經冷卻至_78°C之混合物内，於氬 大氣下，逐滴添加n-BuLi (25.17毫升，2.5M，62.93毫莫耳）。 將反應混合物擅;摔5分鐘，並逐滴添加棚酸三異丙酿（24.2毫 升，104.87毫莫耳）。將混合物於_50°C下攪拌2小時，然後溫 熱至室溫，並於室溫下攪拌過夜。將1.0 NHC1 (100毫升）慢慢 添加至反應混合物中。1小時後，將混合物以醋酸乙酯稀釋 ，並分離液層。將有機層進一步以水、鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，過漉，及蒸發。使殘留物於石夕膠上層析（在己垸 中之0至20%醋酸乙酯），而得4.3克5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二 氫苯并呋喃-7-二羥基硼烷（46% )。iHNMRpOOMHz ; CDC13) ·· 0.90 (d，J = 6.6 Hz，6H)，1.33 (s，6H)，1.81 (m，1H)，2.43 (d，J = 7.5 Hz，2H)， 4.28 (s? 2H)5 5.86 (br s? 2H)5 6.98 (d5 J - 2.1 Hz? 1H)? 7.33 (d5 J - 2.1 Hz5 1H). c. 7-溴基-5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-私并咬喃 -72- 200304814 於5-異丁基-3,3-二甲基-2,3_二氫-苯并呋喃（1.59克，7.78毫莫 耳）在二氯甲烷（40毫升）中之溶液内，添加三溴化吡錠（2.49 克，7.78毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將 此溶液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發 。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0%至2%醋酸乙酯）， 獲得1.51克7-溴基-5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（68% ) 。1H NMR (300 MHz; CDC13 )·· 5 0.90 (d，J = 6.3 Hz，6H)，1.33 (s，6H)，1.77 (m，1H)，2·39 (d，J = 7·5 Hz，2H)，4.30 (s，2H)，6·80 (d，J = 1·5 Hz，1H)，7·05 (d， J=1.5Hz，1H). · d. 5_異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃 於1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-2-甲基-丙-1-醇（1.97 克，8.93毫莫耳）在無水二氯甲烷(40毫升）中之冷溶液(〇°〇)内 ，添加三乙基矽烷（2.85毫升，17.86毫莫耳）。10分鐘後，添 加三氟醋酸，並將反應混合物於〇°C下攪拌30分鐘。將水倒 入反應混合物中，並分離液層。將有機層進一步以水、NaHC03 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過滤，及蒸發。使 殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0%至5%醋酸乙酯），而得 1.6克5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（87% )。iHNMR (300 MHz ; CDC13) : 5 0.90 (d，J = 6·3 Hz，6H)，1·32 (s，6H)，1.79 (m，1H)， 2.40 (d，J = 6·9 Hz，2H)，4.20 (s，2H)，6.68 (dd，J = 1·2 Hz 與 7.5 Hz，1H)，6.87 (m，2H). e· 1-(3,3-一甲基-2,3-二氣-苯并咬喃-5-基）-2甲基-丙-1-醇 於5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（2.03克，8.93毫莫耳） 在無水THF (10毫升）中之溶液内，於_78°C及氬氣下，逐滴添 -73- 200304814 加n-BuLi (1.6 Μ，在己烷中，13.4毫莫耳，8.38毫升）。將混合 物攪拌5分鐘，然後添加異丁醛（1·22毫升，8·38毫莫耳），並 使混合物慢慢溫熱至室溫，及於室溫下攪拌過夜。添加氯 化按水落液’並以醋fee乙S旨卒取此洛液’及使有機卒液脫 水乾燥（MgS04)，過滤，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在 己烷中之0%至20%醋酸乙酯），獲得1.97克1-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-2-甲基-丙-1-醇（100%)。iHNMR (300 MHz; CDC13): 5 0.77 (d，J = 6·6 Hz，3H)，0.90 (d，J = 6·6 Hz，3H)，1.33 (s，6H)，1.95 (m，1H)，4.23 (s，2H)，·4·28 (d，J = 7·2 Hz，2H)，6·72 (d5 J = 8.4 Hz，1H)，7.03 (dd， J = 8.1 Hz 與 1.8 Hz，1H)，7.06 (d，J = 1.5 Hz，1H). f· 5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并嗅喃 使4-溴基-2-(2-氯基-1，1-二甲基-乙基）-1-甲氧基-苯（65克，0.234 莫耳）、吡啶鹽酸鹽（121.8克，1.054莫耳）及喹啉（110.67毫升， 0.936莫耳）之混合物，於164°C -167°C及氬氣下，回流5小時。 於冷卻至室溫後，將反應混合物以冰冷6N HC1處理，並以醚 萃取兩次。將有機層合併，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸 發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之10%醋酸乙酯），而 得52克5·溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（98% )。iHNMR (300 MHz; CDC13): 5 1.32 (s，6H)，4·23 (s，2H)，6.67 (d5 J = 8·1 Hz，1H)，7.19 (m，2H)· g. 4-溴基_2-(2-氯基-1，1-二甲基-乙基）+甲氧基_苯 將硫fei (2毫升’ 0.033旲耳）於氬氣下，逐滴添加至4-溴基 甲苯醚（14·6毫升，0.117莫耳）中。使混合物溫熱至4〇-43°C (溫 水浴），並於2小時内，以4等份逐滴添加3_氯基_2_甲基丙晞 -74- 200304814 。在40-43°C下2小時後，將此溶液以二氯甲烷稀釋，並以水 、飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水連續洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾，及蒸發。使殘留物自己燒結晶，獲得141克4_溴基— 2-(2-氯基-1，1-二甲基-乙基）小甲氧基_苯。使母液進一步於石夕膠 上純化（在己烷中之10%醋酸乙酯），而得另外4·8克產物。58 %產率。iHNMR (300 MHz; CDC13): 51.43 (s，6H)，3.82 (s,3H)，3.93 (s，2H)，6·75 (dd，J = 2.4 Hz 與 7.2 Hz，1H)，7.32 (m，2H)· h. 3-溴基-4-三氟甲氧基苯甲醛 於4-三氟甲氧碁苯甲醛（150克，0.79莫耳）在TFA(400毫升） 與％ S〇4 (80毫升）混合物中之溶液内，於2小時内，在4〇-45°C 下，以等份添加N-溴基琥珀醯亞胺（281克，1.579莫耳）。將 反應混合物於40-45°C下揽掉過夜，倒入冰水中，並以ch2 Cl2 萃取。將有機層以水洗滌，然後以飽和NaHC〇3 (8〇〇毫升）處 理30分鐘。分離液層，並將有機層進一步以水及鹽水洗滌 ’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留物以己烷研製 ’及過濾。蒸發溶劑後，蒸餾殘留物，獲得3-溴基-4-三氟甲 氧基苯甲酸（150_2 克，60°C，0.3 毫米 / Hg，70% )。1H NMR (300 MHz ;CDC13): (5 7.49 ((1(14=1.8 Hz 與 12=8.71^1^7.88((1(^ = 2.1¾ 與 J2= 8.4 Hz，1H)，8.17 (d，J= 1.8 Hz，1H)，9.97 (s，1H)· 實例2 : 5-[3-(5-異丁醯基_3,3_二甲基·2,3二氫_苯并呋喃-7_基）_4_ 三氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶_2,4_二酮，其可被稱為，，化合物 2’，° -75- 200304814
以類似實例1之方式，使用3-(5-異丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二 氫-苯并呋喃-7_基三氟甲氧基_苯甲醛。自乙醇結晶後製成 ，55% 產率。熔點 92-96°C。iH-NMRpOOMH^DMSO-dA): Ul(d， J = 6·4 Hz，6H)，1.37 (s，6H)，3.69 (m，1H)，4.34 (s，2H)，7.63 (d，J = 8.5 Hz， 1H)，7.75 (d，J = 8.5 取，1H)，7.84 (s，1H)，7·87 (s，2H)，7.93 (s，1H)，12.72 (br s， 1H). 中間物3-(5-異丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）冰三 氟甲氧基·苯甲醛，係按下述製成： a. 3-(5-異丁酿基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三氟 甲氧基-苯甲醛 使3-甲驢基-6-二氟甲乳基-1-苯基二藉基垸（ι·27克，5.43毫 莫耳）、1-(7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_5-基）_2·甲基_丙 小酮（1.35克，4.53毫莫耳）及碳酸鉀（ι·25克，9.06毫莫耳）在甲 苯（15毫升）、乙醇（3毫升）及水（1.8毫升）中之混合物，以氬 脫氣30分鐘。 添加肆（三苯膦）免⑼(105毫克，0·09毫莫耳），並將混合物 於回流及氬氣下加熱16小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋 酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之ι〇 %醋酸乙酯），而得405毫克3-(5-異丁醯基_3,3-二甲基_2 3_二气- -76- 200304814 苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛（22% )。iHNMR(300 MHz ;CDC13) : 1·22 (d，J = 7·5 Hz，6H)，1.42 (s，6H)，3.54 (m，1H)，4.35 (s，2H)， 7.51 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.85 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.96 (d，J = 7.5 Hz，1H)，8.03 (d，J= 1·8 Hz，1H)，10.05 (s，1H)· b. 甲驗基-6-三氟甲氧基-i-苯基二經基硼燒 於2-(3-溴基-4-三氟甲氧基-1—苯基）4,3-二氧伍圜（7·2〇克，22.9 毫莫耳）在THF (70毫升）中，經冷卻至_78°c之混合物内，於氬 大氣下，逐滴添加n-BuLi (13.8毫升，2.5 Μ，34.4毫莫耳）。將 所形成之懸浮液j覺拌5分鐘，並經由注射器逐滴添加硼酸三 異丙酯（15.9毫升，68.7毫莫耳）。將混合物於_5〇°C下攪拌2小 時’然後溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。將10 N HC1 (50 *升）慢慢添加至反應混合物中。3小時後，將混合物以醋 酸乙酯稀釋，並分離液層，將水層以醋酸乙酯萃取一次， 及合併兩有機層。將所形成之有機層以水、鹽水洗滌，及 脫水乾燥（MgS04)。過濾混合物，蒸發，並將殘留物於己烷 中攪拌。過濾所形成之白色懸浮液，並使白色固體在高真 芝下乾燥’而得3.00克3-甲酿基-6-三氟甲氧基-1-苯基二窺基 燒（56% )。1H NMR (300 MHz; CDC13): δ 7.42 (d，J = 7·0 Ηζ，1Η)，8.07 (ddA = 2·1 Hz，J2 = 8·7 Hz，1H)，8.47 (d，J = 1.8 Hz，1H)，10.05 (s，1H)· c· 2-(3-溴基-4-三氟甲氧基小苯基）-i，3_二氧伍圜 於臭基—4-三氟甲氧基苯甲酸（20克，74.0毫莫耳）在甲苯（2〇〇 毫升）中之溶液内，添加乙二醇（82.6毫升，1.48莫耳）與對-甲 苯橫酸單水合物（0.84克，4.44毫莫耳）。將反應混合物於回 流下加熱過夜，並使用Dean Stark裝置移除水。使此溶液冷卻 -77- 200304814 至室溫，倒入碳酸鉀水溶液（ι〇%)中，並以醋酸乙酯萃取。 將有機層以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。使殘留物 於矽膠上純化（在己烷中之10%醋酸乙酯），獲得15.4克2-(3-溴基-4-三氟甲氧基-1-苯基）-1，3-二氧伍圜（66% )。iHNMRpOO MHz ; CDC13): 5 4·05 (m，2H)，4.11 (m，2H)，5.79 (s，1H)，7.32 (dd，& = 1.5 Hz，J2= 8.1 Hz，1H)，7.43 (dd，& = 1·8 Hz，J2= 8.4 Hz，1H)，7.77 (d，J = 2·1 Hz， 1H). d· Η7·溴基二甲基_2,3-二氫•苯并吱喃_5_基甲基_丙_ 1-酉同 於AICI3 (1.5克，11.32毫莫耳）在無水二氯甲烷（3〇毫升）中之 落液内，於室溫下，逐滴添加二氯甲燒（15毫升）中之丨_(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_5-基）-2-甲基丙-1-酮（989毫克，4.52 毫莫耳）’接著是溴（0.28毫升，5.43毫莫耳），並將反應物攪 拌6小時。慢慢添加1NHC1，並分離液層。以二氯甲烷萃取 水層兩次。將合併之有機層以AGO3水溶液、水及鹽水連續 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得144克 1 (7 /穴基3,3-一甲基-2,3-一氫-苯并咬喃-5-基）-2-甲基-丙-1-酮（91 %)。WNMRPOOMHz; CDCim L21(d，J = 6.9Hz，6H)5U9(S，6H)， 3.47 (m，1H)，4·43 (s，2H)，7.70 (s，1H)，7·95 (s，1H). e. 1 (3’3 —甲基_2,3-一氫-苯并吱喃—5_基）_2_甲基-丙小酮 毛l-(3,3-一甲基-2,3-二氫一苯并呋喃-5_基）甲基_丙小醇（實例 le)(1.13克，5·15耄莫耳）在無水二氯甲烷（2〇毫升）中之溶液内 ，於：£溫下，添加氣基鉻酸吡錠（1·33克，618毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在石夕藻土上過滤。添 -78- 200304814 加水，並分離液層。以二氯甲烷萃取水層兩次。將合併之 有機層以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及瘵發。使殘留物於矽膠上層析（在己燒中之5%醋酸乙 酯）’獲得530毫克1-(3,3-二甲基-2,3_二氫-苯并呋喃_5•基>2_甲 基-丙-1-酉同（47% )。1 H NMR (300 MHz; CDC13):占 1.21 (d，J = 7 2 Hz 6H) L38 (s，6H)，3·52 (m，1H)，4.32 (s，2H)，6·80 (d，J = 7·5 Hz，1H)，7.80 (m，2H) 實例3 : 7-[5-(2,4-二酮基-亞嘧唑啶-5-基甲基）-2_三氟甲氧基-苯 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-羧酸甲基酸胺，其可被稱 為’f化合物3”。.
以類似實例1之方式，使用7-[5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基]_ 3,3-二甲基_2,3_二氫-苯并吱喃-5-叛酸甲基酿胺製成。45%產率 。熔點 227-229°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1·35 (s，6H)，2.77 (d， J = 4·4 Hz，3H)，4.30 (s，2H)，7.63 (dd，h = 8.8 Hz，J2= 1.8 Hz，1Η)，7·71 (d， J = 1.8 Hz? 1H)5 7.74 (dd? = 8.8 Hz? J2 = 2.3 Hz? 1H)5 7.79 (d5 J - 2.3 Hz5 1H)? 7.80 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，8.32 (q，J = 4.7 Hz，1H)，12.71 (br s，1H)· 中間物7-[5-甲醯基-2-三氟曱氧基-苯基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸甲基醯胺係以類似實例2a之方式，使用7-溴 基_3,3_二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸甲基醯胺與3-甲醯基-6-三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（實例2b)製成。iH-NMRp⑻MHz， (300 MHz； CDC13)· 1.28 (s56H)5 3.00 (d5J = 5.4 Hz?3H)5 4.31 (s52H)? 6.09 -79- 200304814 (br s，1H)，7.51 (m，2H)，7·55 (s，1H)，7.66 (s，1Η)，7·95 (d，h = 8·7 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H)，8.01 (d，J = 2.1 Hz，1H)，10.03 (s，1H). a· 7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸甲基醯胺 於7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_5·羧酸（4.99克，18.41 毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液内，於室溫下，添加二 氯化亞硫醯（2毫升，27.61毫莫耳）與DMF(0.14毫升，1.84毫莫 耳）。將反應混合物攪拌1小時，然後添加甲胺鹽酸鹽（2.48 克’ 36.82毫莫耳）’接著緩慢添加p比淀（4.5毫升，55.23毫莫 耳）。將反應混合物攪拌過夜，然後添加水與醋酸乙酯。分 離液層。以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之萃液以水及 鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及蒸發。 使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之50%至100%醋酸乙酯， 然後是在醋酸乙酯中之40% MeOH)，而得1.17克7-溴基-3,3-二 甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-叛酸甲基驢胺（22% )。iHNMR (300 MHz ; CDC13) : 1.36 (s，6H)，2·99 (d，J = 4.5 Hz，3H)，4·39 (s，2H)，6·25 (br s，1H)，7.54 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.70 (d，J = 1.5 Hz，1H). b· 7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃叛酸 將7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧甲醛（14.61克， 57·29耄莫耳）在丙酮（80毫升）中之溶液，於室溫下，添加至 已溶於水（200毫升）中之ΚΜη04 (9.05克，57.29毫莫耳）内。將 反應混合物在室溫下授拌過夜，於矽藻土上過滤，然後添 加水中之％ S〇4，並以醋酸乙酯萃取此溶液。將有機層進一 步以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及蒸 發，而得9.9克7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃叛酸（64 -80- 200304814 % )。1H NMR (300 MHz ; CDC13): 1.40 (s，6H)，4.44 (s，2H)，7.79 (s，1H)， 8.13 (s，1H)· c. 7-溴基-3,3-一甲基-2,3-二氣-苯并咬喃幾甲酸 於AICI3 (1.22克，9.18毫莫耳）在無水二氯甲烷（15毫升）中之 溶液内，於室溫下，逐滴添加二氯甲烷（15毫升）中之3,3-二 · 甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-幾甲酸（647毫克，3.67毫莫耳），接 · 著是溴（0.23毫升，4_41毫莫耳），並將反應物攪拌3小時。慢 慢添加1NHC1，並分離液層。以二氯甲烷萃取水層兩次。將 _ 合併之有機層以-水及鹽水連績洗務，以無水硫酸錢脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之2〇 %醋酸乙酯），獲得856毫克7-溴基-3>二甲基-2,3-二氫-苯并呋 喃-5-羧甲醛（91% )。1H NMR (300 MHz ; CDC13): 1.40 (s，6H)，4.46 (s， 2H)，7.61 (s，1H)，7.83 (s，1H)，9.80 (s，1H)· d· 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃叛甲酸 於5-溴基-3,3-一甲基-2,3-一氫·苯并咬喃（實例lf)(i5.90克， 70.01耄莫耳）在無水THF (100毫升）中之溶液内，於-78。〇及氬 ® 氣下，逐滴添加n-BuLi (1·6 Μ，在己烷中，105毫莫耳，42毫 升）。將混合物攪拌5分鐘，然後添加DMF (16.3毫升，210毫 旲耳）’並將混合物迅速溫熱至-5〇。〇，接著至〇°c，歷經3小 時。慢慢添加水，並以醋酸乙酯萃取此溶液。將有機層進 一步以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發， 而得13.15克3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-叛甲趁，將其以 此使用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz; CDC13): 1.38 (s，6H)，4.36 (s，2H)，6·89 (d，J = 7·8 Hz，1Η)，7.68 (m，2H)，9.85 (s，1H). -81 - 200304814 實例4 ·· 7-[5-(2,4-二酮基-亞噻唑啶氺基甲基片三氟甲氧基-苯 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸二甲基醯胺，其可被 稱為’’化合物4”。
以類似實例1之方式，使用7-[5-甲醯基丨三氟甲氧基·苯基 3,3-—甲基-2,3-一鼠-冬并吱喃-5-叛酸二甲基酿胺製成。25%產 率。熔點 268-272°C。iH-NMRpOOMHzjMSO-c^)·· 1.35(s，6H)，2.98 (s，6H)，4.28 (s，2H)，7·23 (d，J - 1.8 Hz，1H)，7.40 (d，J = 1·8 Hz，1H) 7 62 (dd J = 8.5 Hz 與 J = 1.5 Hz，1H)，7.73 (dd，J = 8.8 Hz 與 J = 2.3 Hz，1H)，7 79 (d J = 2.3 Hz9 1H)? 7.87 (s? 1H)? 12.71 (br s5 1H). 中間物7-[5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基;μ3,3_二甲基-2,3-二氳_ 苯并呋喃-5-致酸二甲基醯胺，係按下述製成： a. '[5-甲驢基-2·三氟甲氧基-苯基]-3,3-二甲基_2,3-二氫-苯 并呋喃-5-羧酸二甲基醯胺 於7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-叛酸二甲基驢胺 (437毫克，1·46毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之溶液内，於 氬氣下，逐滴添加三乙胺（0.82毫升，5·86毫莫耳）、pd(pAc)2(16 毫克，0.07毫莫耳）、2-(二環己基膦基）聯苯（1〇3毫克，0.29毫 莫耳）及二甲基丁二醇硼烷（0.64毫升，4·40毫莫耳）。將混合 物於80°C及氬氣下加熱2小時，然後冷卻至室溫。逐滴添加 水（〇·5毫升），接著是Ba(OH)2.8H2〇 (1·38克，4.40毫莫耳），然 -82- 200304814 後是已溶於二氧陸圜（1·2毫升）中之3-溴基斗三氟甲氧基苯甲 酸（實例1Η)(473毫克，1.76毫莫耳）。使混合物回流4小時， 接著冷部至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並於石夕藻土上過滤。 將此溶液進一步以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鍰脫水乾燥 ’過滤，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在二氯甲烷中之5 %甲醇），獲得264毫克7-[5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基]_3,3_二 甲基_2,3-二氫-苯并吱喃-5-羧酸二甲基醯胺（含有50% 3,3-二甲 基-2,3-二氫-苯并呋喃_5_羧酸二甲基醯胺，當藉1h NMR測定 時），將其以此使用於下一步驟中。 b· 7->臭基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-叛酸二甲基驢胺 以類似實例3a之方式，使用7-溴基-3,3-二甲基_2,3_二氫-苯并 呋喃-5-羧酸（實例3b)與二甲胺鹽酸鹽製成。45 %產率。 1 H NMR (300 MHz; CDC13): 1.36 (s，6H)，3.05 (br s，0H)，4.37 (s，2H)，7.16 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7·38 (d，J = 1·5 Hz，1H)· 實例5 : 5_[3-(3,3-二甲基-5_丙醯基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三 氟甲氧基-苯亞甲基]-碟峻淀-2,4-二酿1，其可被稱為”化合物5”。
以類似實例1之方式，使用3-(3,3-二甲基-5-丙醯基-2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸製成。74%產率，溶點 105-108〇C 0 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6)： 1.09 (t? J - 7.3 Hz? 3H)? 1.37 (s? 6H)，3.03 (q，J = 7·3 Hz，2H)，4.34 (s，2H)，7.63 (dd，A = 8.8 Hz，J2= 1.8 Hz， -83- 200304814 1Η)，7·74 (dd，J! = 8.8 Hz，J2 = 2·3 Ηζ，1Η)，7·83 (d，J = 2·3 Ηζ，1Η)，7·86 (d， J = 1·8 Hz，1H)，7·88 (s，1H)，7.92 (d，J = 1.8 Hz，1H)，12.72 (br s，1H). 中間物3-(3,3-二甲基-5-丙醯基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_基）·4_三氟 甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a· 二甲基-5-丙酿基-2,3-二氫·苯并吱喃-7-基）-4-三氟甲 氧基-苯甲醛 使 H3,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）-2,3-二 氫-苯并吱喃-5-基]-丙-1-酮（1_33克，4.05毫莫耳）、3-溴基-4·三 氟甲氧基苯甲酸·（實例lh)(l.〇9克，4.05毫莫耳）及碳酸钾（ι·ΐ2 克，8.10毫莫耳）在甲苯（12毫升）、乙醇（2.4毫升）及水（1.5毫 升）中之混合物，以氬脫氣30分鐘。添加肆（三苯膦）飽（〇)(234 毫克，0_20毫莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱19小 時。使此落液冷卻至室溫，以酷酸乙醋稀釋，並以水及鹽 水連續洗務’以無水硫酸鍰脫水乾燥，過濾，及蒸發。使 殘留物於矽膠上純化（在己烷中之10%醋酸乙酯），而得117 克3-(3,3-二甲基-5-丙龜基-2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三氟甲氧 基-苯甲醛（50% )。1H NMR (300 MHz; CDC13): 1.23 (t，J = 7·2 Hz，3H)， L42 (s，6H)，2·99 (q，J = 7.2 Hz，2H)，4.34 (s，2H)，7.52 (dd，& = 7·2 Hz，J2 = 1.8 Hz? 1H)? 7.84 (d? J = 2.1 Hz? 1H)? 7.85 (d? J = 2.13Hz? 1H)? 7.96 (dd? J1 = 8.4 Hz，J2= 2.1 Hz，1H)，8.03 (d，J = 2.1 Hz，1H)，10.05 (s5 1H). b. [[3,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-2} 二氫-苯并咬喃-5-基]丙_1_酉同 於1-(7-溴基-3,3-一甲基_2,3-二鼠-苯并咬喃-5-基）-丙-1-酉同（ι·69 克，5.99毫莫耳）在二氧陸圜（16毫升）中之溶液内，於氬氣下 -84- 200304814 ，逐滴添加三乙胺（3·34毫升，23.96毫莫耳）、Pd(〇Ac)2(67毫克 ，0.30毫莫耳）、2-(二環己基膦基）聯苯(42〇毫克，12〇毫莫耳） 及二甲基丁二醇硼烷（2·61毫升，17·97毫莫耳）。將混合物於％ °C及氬氣下加熱1.5小時，然後冷卻至室溫。逐滴添加水（〇·5 ¢:升），接著疋NH4 Cl飽和水溶液。將此溶液以醋酸乙醋萃 取’然後以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之1〇%至2〇 %醋酸乙酯），獲得1.34克1-[3,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基 二氧硼伍圜-2-基>>2,3_二氫-苯并吱喃-5-基]-丙-1-酮。 c· H7”臭基_3,3_二甲基_2,3-二氫-苯并呋喃各基）-丙+酮 於A1C13(2.42克，18·18毫莫耳）在無水二氯甲烷（3〇毫升）中之 溶液内，於室溫下，逐滴添加二氯甲烷（3〇毫升）中之 一甲基·2,3_二氫-苯并吱喃-5-基）-丙-1-酉同（1.48克，7.27毫莫耳） ’接著是溴（0.45毫升，8·72毫莫耳），並將反應物在室溫下 攪拌12小時。慢慢添加1NHC1，並分離液層。以二氯甲燒萃 取水層兩次。將合併之有機層以水、NaHC〇3水溶液、水及 鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得I·7克1-(7_溴基-3,3-二甲基_2,3-二氫-苯并呋喃基）+丙小 酮（83% )。1H NMR (300 MHz; CDC13):占 U1 (t，卜 7·2 Hz，3H)，！ 39 (s， 6H)，2.92 (q，J = 7.2 Hz，2H), 4.42 (s，2H)，7.70 (s，1H)，7.96 (s，1H)· d· l-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃；基）_丙小酮 毛1_(3,3-一甲基-2,3-一氫-夺并咬喃-5-基）-丙-1-醇（2.6克，12.60 毫莫耳）在無水二氯甲烷（40毫升）中之溶液内，於室溫下， 添加氯基鉻酸吡錠（3克，13.86毫莫耳）。將反應混合物於室 -85 - 200304814 溫下攪拌1小時，然後在矽藻土上過濾。添加水，並分離液 層。以二氯甲燒萃取水層兩次。將合併之有機層以水及鹽 水連續洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使 殘留物於石夕膠上層析（在己烷中之5%醋酸乙酯），獲得530毫 克1-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-丙-1-酮（58% )。 1H NMR (300 MHz ; CDC13) : 5 1.21 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.37 (s，6H)，2.94 (q，J = 7·2 Hz，2H)，4·32 (s，2H)，6.80 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.79 (s，1Η)，7·81 (d， J = 8.4Hz，1H)· e· l-(3,3-一甲基_2,3-二氫-苯并咬喃-5-基）_丙小醇 以類似實例le之方式’使用5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并 呋喃（實例 If)與丙醛製成（92% )。WNMRQOOMHz ; CDC13): ά 0.91 (t，J = 7.5 Hz，3H)，1·33 (s，3H)，1.34 (s，3H)，1.77 (m，4H)，4·23 (s，2H)， 4.54 (t，J = 6·9 Hz，1H)，6.73 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.07 (dd，J = 7.8 Hz 與 1.8 Hz， 1H)，7.10 (d，J= 1.5 Hz，1H)_ 實例6 · 5-[2,5-—氣-3-(5-異丁基-3,3-二甲基_2,3-二氮-苯并咬喃-7·* 基）-4-甲氧基-苯亞甲基]-喳唑啶-2,4-二酮，其可被稱為M化合 物6f丨。
以類似實例1之方式，使用2,5-二氟-3-(5-異丁基-3,3-二甲基· 2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-甲氧基-苯甲醛製成。熔點165-168°C 。1H NMR (300 MHz，CDC13 )·· 0.91 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1.36 (s，3H)，1.37 (s， -86- 200304814 3H)，1.82 (m，1H)，2.44 (d，J = 6.9 Hz，2H)，3.90 (2 s，3H)，4.22 (2 s，2H)，6.83 (s，1H)，6_94 (d，J = 6.9 與 12 Hz，1H)，8.01 (s，1H)，8·29 (br s，1H). 中間物2,5-二氟-3-(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲氧基-苯甲醛係以類似實例la之方式，使用5-異丁基_ 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-二羥基硼烷（實例ib)與2>二 氟·3-碘·基-4-甲氧基-苯甲酸製成。 實例7 · 5-[4-二甲胺基-3-(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氮-苯并咬 喃-7-基）-苯亞甲基]<塞魂淀-2,4-二酮，其可被稱為”化合物7’，。
以類似實例1之方式，使用4-二甲胺基-3-(5-異丁基-3,3-二甲 基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-苯甲醛製成。熔點205-207。(：。111-NMR (300 MHz，DMSO-d-6) : 0.88 (d，J = 6·6 Ηζ，6Η)，1.31 (s5 6Η)，1.79 (m， 1H)，2.42 (d，J = 6·9 Hz，2H)，2.62 (s，6H)，4.18 (s，2H)，6.91 (d，J = 1.8 Hz，1H)， 6·95 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.02 (d，J = 8.57 Hz，1H)，7.37 (d，J = 2.4 Hz，1H)， 7.44 (dd，h = 2.4 Hz，J2= 8.7 Hz，1H)，7.70 (s，1H)，12.41 (br s，1H). 中間物4-二甲胺基-3-(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并呋喃 -7-基）-苯甲醛係以類似實例2a之方式，使用1-(7-溴基-3,3-二甲 基-2,3-二氮，苯并咬喃-5-基）-2-甲基-丙-1-嗣（貫例2d)與2-二甲胺 基-5-甲_基-1-苯基二輕基硼燒製成。 實例8 : 7-[5-(2,4-二酮基-亞噻唑啶-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，其可被稱為，， -87- 200304814 化合物8”。
以類似實例1之方式，使用7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸甲酯製成。熔點307-310°C 。iH-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.36 (s，6H)，3.83 (s，3H)，4.35 (s，2H)， 7.63 (dd，& = 8.5 Hz，J2 = 1·5 Hz，1H)，7.75 (dd，& = 8.8 Hz，J2 = 2·3 Hz，1H)， 7.81 (d? J = 1.8 Hz? 1H)? 7.82 (d? J = 2.3 Hz5 1H)? 7.87 (s91H)5 7.88 (d? J = 1.8 Hz，1H)，12.72 (brs，1H).
中間物7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-叛酸甲酯係以類似實例2a之方式，使用7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-叛酸甲酯與3-甲醯基各三氟甲氧 基-1-苯基二經基硼燒（實例2b)製成。72%產率。ifj-NMR (300 MHz，CDC13): 1·41 (s，3H)，3.90 (s，3H)，4·33 (s，2H)，7.48 (cU = 8·7 Hz， 1Η)5 7.87-8.01 (m5 4Η), 10.04 (s? 1Η). 實例9 : 5·[3·(5_吱喃各基_3,3·二甲基·2,3_二氫·苯并吱喃：基）冰 二氟甲氧基-冬亞曱基]塞吐p定-2,4-二酮’其可被稱為”化合物 9，，〇
-88 - 200304814 以類似實例1之方式，使用3-(5-呋喃各基-3,3-二甲基_2,3-二 氫-苯并咬喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸製成。68%產率。1!^ NMR (300 MHz，DMSO-d-6) : 1·34 (s，6H)，4.21 (s，2H)，6.94 (m5 1H)，7.38 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.54 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.59 (m，2H)，7.79 (d，J = 2·4 Hz， 1H)，7.85 (s，1H)，12.68 (brs，1H). 中間物3-(5-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7·基）-4-三 氟甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a. 3-(5-咬喃-3-基-3,3-二甲基·2,3-二氫-苯并咬喃-7-基）-4-三氟 甲氧基-苯甲醛- 使3-(5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基 -苯甲醛（580毫克，1.40毫莫耳）、3-呋喃二羥基硼烷（316毫克 ，2.8毫莫耳）及碳酸鉀（387毫克，2.8毫莫耳）在DME (10毫升） 與水（1毫升）中之混合物，以氬脫氣15分鐘。 添加肆（三苯膦）鈀（0)(81毫克，〇·〇7毫莫耳），並將混合物於 回流及氬氣下加熱20小時。使此溶液冷卻至室溫，以酷酸 乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之1〇 %醋酸乙酯），而得148毫克3-(5-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7·基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛（26% )。1 H NMR (300 MHz ;CDC13): 1.41 (s，6H)，4.28 (s，2H)，6_67 (m，1H)，7.26 (m，2H)，7.50 (m，2H)， 7.68 (m，2H)，7·93 (dd，h 二 2.4 Hz，J2= 8·5 Hz，1H)，8.05 (d，J = 2 Hz，1H)， 10.05 (s，1H). b· 3-(5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧 基-苯甲醛 -89- 200304814 使5-溴基-7-碘基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（2.85克，8·07 毛莫耳）、甲^^基各二氟甲氧基-1-苯基二幾基棚燒（1.72克， 7.34毫莫耳）及碳酸钾（2·03克，14·7毫莫耳）在甲苯(25毫升）、 乙醇（5毫升）及水（3毫升）中之混合物，以氬脫氣2〇分鐘。 添加肆（三苯膦）鈀（0)(844毫克，〇·73毫莫耳），並將混合物 於回流及氬氣下加熱21小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋 酸乙醋稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水 乾燥’過滤’及蒸發。使殘留物於石夕膠上純化（在己燒中之1〇 %醋酸乙酯），獲得585毫克3-(5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并 吱喃-7-基）冰三氟甲氧基-苯甲醛（19% )。iHNMR(300MHz ; CDC13) : 1 ·39 (s，6H)，4·26 (s，2H)，7·28 (m，2H)，7.51 (m，2H)，7.92-7.98 (m， 2H)，10.04 (s，1H)· c· 5_溴基_7-碘基-3,3-二甲基-2,3·二氫-苯并呋喃 使5_溴基_3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并呋喃（實例叻(1〇克，44毫 莫耳）落於冰醋酸（40毫升）中，添加單氯化碘（1〇 86克，66 9 *莫耳），並將反應混合物於回流下加熱72小時，然後冷卻 至〇C，及慢慢添加INNaOH，直到pH = 8為止，接著添加Na2C03 ’直到溶液變成無色為止。以醋酸乙酯萃取此溶液，並將 有機層進一步以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過攄，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之1〇%醋 酸乙酯），而得8.7克5-溴基-7_碘基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并吱 喃（56%)。iHNMRQOOMHz; CDC13): L34(s，6H)，4.32(s，2H)，7.13(d， J = 2 Hz，1H)，7·58 (d，J = 2 Hz，1H). 實例10 · 2-[3,3-一甲基-7-(2_三氟甲氧基乙稀基_苯基）_2,3_二气 -90- 200304814 苯并呋喃-5-基甲氧基]-乙醇；具有嘧唑啶_2斗二酮之化合物 ，其可被稱為”化合物10’’。
以類似貫例1之方式，使用3-[5-(2-經基-乙氧基甲基）_3,3·二 甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基]_4_三氟甲氧基-苯甲醛製成。乃馨 % 產率，熔點 166，169°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d_6): 1.33 (s，6H)， 3.50 (m5 4H)，4.22 (s，2H)，4.46 (s，2H)，4·64 (m，1H)，7.12 (s，1H)，7.27 (s，1H)， 7·60 (d，J = 8_8 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·75 (s，1H)，7.86 (s，1H)， 12.70 (brs，1H). 中間物3-[5-(2-羥基-乙氧基甲基）-3,3_二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基]-4-三氟甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a· 3-[5-(2-輕基-乙氧基甲基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_ 7-基]-4-三氟甲氧基_苯甲酸 _ 將2-[7-(5-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）_3,3_二甲基- 2>一氫-苯并嗅喃基甲氧基]_乙醇（393毫克，〇 89毫莫耳）與 IN HC1 (9笔升）在四氫吱喃（4毫升）中之混合物，於室溫下揽 ， 拌1小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並分離液層。以碳酸 氩鋼水溶液使水層中和，並以醋酸乙酯萃取混合物。將合 併之有機萃液進一步以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及蒸發。將殘留物使用在下一步騾中。1；Η-ΝΜκ(300 ΜΗζ， CDC13) : 1.39 (s，6Η)，1·97 (U = 6·2 Ηζ，1Η)，3·63 (t，J = 4·4 Ηζ，2Η)，3.79 -91 - 200304814 (m，2H)，4·26 (s，2H)，4·54 (s，2H)，7_15 (d，J =： 8·5 Hz，2H)，7.49 (d，J = 8.8 Hz， 1H)，7.91 (dd，& = 8.8 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H)，8.02 (d，J = 2·1 Hz，1H)，10.03 (s， 1H). b. 2-[7-(5-[l，3]二氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）-3,3_二甲基 -2,3-二氫•苯并吱喃-5-基甲氧基]-乙醇 使3-(5_#呈甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_基三氟甲氧 基-苯甲醛（1.76克，4.82毫莫耳#12NHC1 (12毫升）在甲苯（45 毛升）中之此合物’於回流下加熱1小時。使此溶液冷卻至 室溫，並分離液·層。以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之 有機萃液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸 發。於已在甲苯(20毫升）中稀釋之所得殘留物（3_[5_氯基甲基_ 3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）冰三氟甲氧基-苯〒醛）内， 添加乙二醇（2_5毫升，44.34毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物 (0.44毫莫耳，84毫克）。使用Dean Stark裝置，將混合物於回 流下加熱過夜。使此溶液冷卻至室溫，倒入碳酸氫鈉水溶 液中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水、鹽水 洗務，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠 上層析（在己烷中之50%醋酸乙酯），而得830毫克2-[7-(5-[1，3] 二氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋 喃-5-基甲氧基]·乙醇。38% 產率。1 H-NMR (300 MHz，CDC13): 1.37 (s，6H)，1.99(t，J = 6.2Hz，lH)，3.62(t，J = 4.5Hz，2H)，3.78(m，2H)，4.02-4.15 (m，4H)，4.24 (s，2H)，4·53 (s，2H)，5.86 (s，1H)，7·11 (d，J = 8.5 Hz，2H)， 7.34 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7_58 (s，1H)· c· 3-(5-羥甲基-3,3-二甲基_2,3-二氫•苯并呋喃_7_基）_4_三氟甲 -92- 200304814 氧基-苯甲醛
中間物3-(5-經甲基-3,3-二甲基_2,3-二氫-苯并呋喃_7-基）冰三氟 甲氧基-苯甲酸係以類似實例la之方式，使用〇二甲基_7_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]一氧爛伍圜-2-基）-2,3-二氫-苯并吱喃-5-基]· 甲醇與3-溴基-4-三氟甲氧基苯甲酸製成。59%產率。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 1·39 (s，6H)，1.71 (m，1H)，4.26 (s，2H)，4.68 (s，2H)，7.14 (d，J 二 2·3 Hz，1H)，7.21 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.49 (dd，h = 8.5 Hz，J2= 1·5 Hz， 1H)，7.91 (dd，h = 8.5 Hz，J2 = 2·1 Hz，1H)，8.01 (d，J = 2_3 Hz，1H)，10.03 (s， 1H). . d· [3,3_二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜·2_ 基）_2,3_ 二氫-苯并咬喃-5-基]-甲醇 中間物[3,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-2,3-二氫-苯并吱喃-5-基]-甲醇係以類似實例5b之方式，使用7->臭基-3,3-一甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-5-瘦甲酸（實例3c)製成。55 % 產率。1H-NMR (300 MHz，CDC13) ·· 1.33 (s，6H)，1_36 (s，12H)，1.55 (m， 1H)，4.33 (s，2H)，4.61 (br s，2H)，7·23 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.52 (d，J = 8·5 Hz， 1H). e· 鼠基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并啥喃-7-基）冰三氟 甲氧基-苯甲醛 1H-NMR (300 MHz，CDC13) : 1.40 (s，6H)，4.28 (s，2H)，4·63 (s，2H)，7.20 (m，2Η)，7.50 (d，J = 8.5 Ηζ，1Η)，7.93 (dcUi = 8.5 Hz，J2 = 2.1 Ηζ，1Η)，8.02 (d， J = 2.1 Hz，lH)，10.04 (s，lH). 實例11 ·· 5-[3-(5-甲氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基 )-4-三氟甲氧基-苯亞甲基;μ嘧唑啶-2,4·二酮，其可被稱為，，化 -93- 200304814 合物1Γ。
以類似實例1之方式，使用3-(5-甲氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氳-苯并p失喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸製成。78%產率， 熔點 148-151°C。1H-NMR (300 MHz，CDC13) : 1_40 (s，6H)，2·11 (s，3H)， 4.28 (s，2H)，5.09 (s，2H)，7.17 (s，2H)，7.44 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.51 (dd，J!= 8.8 Hz，J2= 2.1 Hz，1H)，7.65 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7.86 (s，1H)，8.44 (br s，1H)· 中間物3-(5-甲氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸，係按下述製成·· a. 3_(5_甲氧基甲基-3,3-二甲基·2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三 氟甲氧基-苯甲醛 於氫化鋼在四氫呋喃中之冷溶液⑴。c 毫升）内，在氬大 氣下’添加四氫呋喃（6毫升）中之3_(5_羥甲基-3,3-二甲基-2,3_ 一氯苯并吱喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛（實例i〇c)(246毫克 ’ 0.67毫莫耳）。將混合物於〇t：下攪拌15分鐘，然後停止氬 流動，並添加鐵化甲烷。 酸乙酯稀釋。慢慢添加水 以水、鹽水洗滌，脫永龄 在室溫下3小時後，將混合物以醋
氧基-苯甲醛。39%產率。1 二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7-基）-4-三氟甲 I 率。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 1.39 (s，6H)， -94- 200304814 2·11 (s，3H)，4·27 (s，2H)，5·09 (s，2H)，7.17 (s，2H)，7.49 (d，J = 8.5 Hz，1H)， 7.93 (ddJi = 8.5 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H)，8.02 (d，J = 2.1 Hz，1H)，10.03 (s，1H). 實例12 : 7-[5-(2,4-二酮基_亞嘍唑啶-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-5-幾酸，其可被稱為’’化合 物 12，，。
以類似實例1之方式，使用7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）· 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸製成。35%產率，溶點 223-226°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.36 (s，6H)，4.33 (s，2H)，7.62 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.74 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.80 (d，J = 5.3 Hz，2H)，7·86 (s， 2H)，12.71 (br s，1H)，12.77 (br s，1H)· 中間物7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）_3,3_二甲基-2,3_二氫_ 苯并吱喃-5-叛酸，係按下述製成： _ a· 7_(5-甲醯基冬三氟甲氧基-苯基）-3,3-二甲基-2}二氫苯并 呋喃-5-羧酸 將7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）_3,3-二甲基j，3-二氣_苯并 呋喃-5-羧酸甲酯（1·76克，4.82毫莫耳）（實例8)與邠氫氧化鉀(2 *升）在甲醇（20毫升）中之混合物，於回流下加熱丄小時。然 後条發么劑。將混合物以水稀釋，並以乙洗滌兩次。以 1NHC1使水層酸化，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機 萃液進一步以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 -95- 200304814 蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之30%醋酸乙酯）， 而得112毫克7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）·3,3-二甲基-2,3-二 氫-苯并呋喃-5-羧酸。10%產率。iH-NMR(300MHz，CDC13): 1.43 (s，ffl)，4·36 (s，2H)，7.51 (d5 J = 8.2 Hz，1H)，7_92-8·04 (m，4H)，10.05 (s，1H)· 實例13 ·· 5-[3-(5-二甲胺基甲基_3,3_二甲基_2,3_二氫_苯并呋喃冬 基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基 >噻唑啶-2,冬二酮，其可被稱為，， 化合物13π。
以類似實例1之方式，使用3-(5-二甲胺基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并呋喃-7-基>4-三氟甲氧基-苯甲醛製成。65%產率， 熔點 233-235°C。1 H_NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.34 (s，6Η)，2.57 (s，6Η)， 4.00 (s，2H)，4.26 (s，2H)，7.22 (d，J = 1_8 Hz，1Η)，7.33 (d，J = 1.7 Hz，1H)， 7.49 (s5 1H)? 7.53 (d5 J = 7.9 Hz? 1H)? 7.67 (dd, = 7.9 Hz5 J2= 2.3 Hz? 1H)? 7.69 (s，1H). 中間物3-(5-二甲胺基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基 二氣甲氧基-苯甲酸，係按下述製成： a. 3_(5-二甲胺基甲基-3,3-二甲基_2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4_ 三氟甲氧基-苯甲醛 將3-(5-¾甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并吱喃_7-基）冬三氟甲氧 基-苯甲醛（I.25克，3.4丨毫莫耳）（實例i〇c)與丨别配丨（8·5毫升） 在甲苯（35毫升）中之混合物，於回流下加熱1小時。使此溶 -96- 200304814 液冷卻至室溫，並分離液層。以醋酸乙酯萃取水層兩次。 將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及蒸發。於已在二甲基甲醯胺（35毫升）中稀釋之所得殘 留物（3-[5-氯基甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟 甲氧基-苯甲醛）（實例l〇e)内，添加碳酸鉀（3.49克，25.25毫莫 耳），然後是二甲胺鹽酸鹽（1.47克，18.04毫莫耳）。將混合物 於室溫下攪拌3小時。添加水，並分離液層。以醋酸乙醋萃 取混合物，並將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，脫水乾 燥(MgS04)，過濾·，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在二氯 甲烷中之10%甲醇），而得742毫克3-(5-二甲胺基甲基-3,3-二甲 基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛。56%產率 。1H-NMR (300 MHz，CDC13) : 1.38 (s，6H)，2.30 (s，6H)，3.47 (s，2H)，4.25 (s，2H)，7.06 (s，1H)，7.16 (s，1H)，7.48 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·90 (dd，J = 8.5 Hz， J2 = 2.1 Hz，1Η)，8.03 (d，J = 2.1 Hz，1H)，10·03 (s，1H). 實例14 : 7-[5-(2,4-二酮基-亞嘧唑啶-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-磺酸甲基醯胺，其可被稱 為’’化合物14”。
以類似實例1之方式，使用7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基·苯基> 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-磺酸甲基醯胺製成。45%產率 。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6) : 1.38 (s，6H)，2.43 (d5 J 二 5.0 Hz，3H)， -97- 200304814 4.37 (s，2H)，7·32 (q，J = 5·0 Ηζ，1Η)，7·59 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.65 (dd，h = 8·8 Hz，J2= 1.5 Hz，1H)，7.69 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7·76 (dd，& = 8.8 Hz，J2 = 2.3 Hz， 1H)，7.83 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，12.72 (br s，1H)· 中間物7-(5-甲醯基-2-三氟甲氧基-苯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-績酸甲基酸胺係以類似實例2a之方式，使用7-溴 基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃_5_續酸甲基驗胺與3-甲龜基-6_ 三氟甲氧基-1-苯基二羥基硼烷（實例2b)製成。90%產率。1沁 NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.43 (s? 6H)? 2.70 (d? J = 5.6 Hz? 3H)? 4.31 (m5 1H)? 4.37 (s5 2H)5 7.52 = 8.5 Hz, J2= 1.8 Hz5 1H)? 7.66 (d? J = 2.1 Hz5 1H)5 7.71 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7.97 (dd，J! = 8.5 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H)，8.03 (d，J = 2.1
Hz，1H)，10_05 (s，1H)· a, '溴基二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-5-績酸甲基驢胺 於3,3-一甲基-2,3-二鼠-苯并p矢喃-5-續酸甲基酸胺（215毫克， 0.89毫莫耳）在三氟醋酸（5毫升）與硫酸（1毫升）中之溶液内， 分次添加N-〉臭基ί虎轴驗亞胺（317毫克，1.78毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌過夜，倒入冰水溶液中，並以二氯甲燒沖 洗。分離液層。以二氯甲燒萃取水層兩次，並將合併之有 機萃液以水、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在己燒中之3〇% 醋酸乙酯），而得91毫克7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃_ 5-磺酸甲基醯胺。32% 產率。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 1.4〇 (s，6H)， 2.68 (d，J = 5·3 Hz，3H)，4.21 (m，1H)，4.45 (s，2H)，7.52 (d，J = 1.8 Hz，1Η)， 7.83 (d，J= 1.8 Hz，1H). b· 3,3-一甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-續酸甲基酶胺 -98 - 200304814 於3,3-一甲基-2,3-二氮-苯并咬喃（160毫克’ 1·〇8愛莫耳）在二 氯甲烷（2毫升）中之溶液内，於-l〇°C下，添加氯基續酸（72微 升，1.08毫莫耳）。將混合物在-l〇°C下攪拌15分鐘，然後蒸 發溶劑，獲得3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-績酸[iH-NMR (300 MHz，CDC13): 1·37 (s，6H)，4·35 (s，2H)，6.85 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.67 (d， J = 2.1 Hz5 1HX 7.73 (dd? = 8.5 Hz, J2 = 2.1 Hz? 1H)5 10.12 (br s? 1H)]。將 殘留物以二氣化亞硫醯（1毫升，13.71毫莫耳）稀釋，並添加 一滴二甲基甲醯胺。於45分鐘回流及蒸發溶劑後，將固體 化合物在二氯甲-烷/己烷混合物中洗滌，而得氯化3,3-二甲 基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-磺醯 p H-NMR (300 MHz，CDC13) : 1.41 (s， 6H)，4·41 (s，2H)，6.92 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.74 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.87 (dd， h = 8.5 Hz，Jf 2.1 Hz，1H)]。然後慢慢添加2.0M甲胺在四氫吱喃 中之溶液（0.81毫升，1.62毫莫耳），並將混合物於室溫下攪 拌15分鐘。蒸發溶劑，而得215毫克3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并 呋喃-5-磺酸甲基醯胺。83%產率。1 h_NMR (300 MHz，CDC13): 1.38 (s，6H)，2.66 (d，J = 5.3 Hz，3H)，4.21 (m，1H)，4·34 (s，2H)，6·86 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.60 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.66 (dd，h = 8.5 Hz，J2= 1.8 Hz，1H). c. 3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并呋喃 毛5 >犬基-3,3-一甲基-2,3-一氮•苯并咬喃（實例克，14.53 ΐ莫耳）在四氫呋喃（30毫升）中之溶液内，於_78。〇及氬大氣 下，逐滴添加正_ 丁基鋰在己烷中之溶液（8.8毫升，22毫莫 耳）。將混合物於-78°C下攪拌5分鐘，然後添加水，並使混 合物溫熱至室溫，及攪拌30分鐘。分離液層。以醋酸乙酯 萃取水層兩次，並將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，脫 -99- 200304814 水乾燥（MgS04)，及過漉。蒸發溶劑，而得2.13克3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃。99% 產率。1H NMR (300 MHz，CDC13): 1.35 (s，6H)， 4.23 (s，2H)，6.79 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.88 (t，J = 7.3 Hz，1H)，7.11 (d，J = 7·6
Hz，2H)· 實例15 : 5-[3-(5-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3·二氫-苯并呋喃-7-基 )冰三氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮，其可被稱為，，化 合物15π。
以類似實例1之方式，使用3-(5-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3_ 二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛製成。22%產率， 熔點 215-227°C。iH-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.39 (s，6H)，3.23 (s, 3H)，4.38 (s，2H)，7·62_7·68 (m，1H)，7.74-7.79 (m，2H)，7.86-7.89 (m，3H), 12.72 (brs，1H).
中間物3-(5-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛係以類似實例2a之方式，使用7-溴基-5-甲 磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃與3-甲醯基-6-三氟甲 氧基小苯基二羥基硼烷（實例2b)製成。30%產率。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 1.44 (s，6H)，3.10 (s, 3H)，4·38 (s，2H)，7.52 (d，J = 8·8 Hz， 1H)，7.73 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7·79 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7.98 (dd，= 8.5 Hz， J2 = 2.1 Hz，1H)，8.02 (d，J = 2·1 Hz，1H)，10.06 (s，1H). 中間物7-溴基-5-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃係 200304814
氫-苯并呋喃製成。27%產率。lH_NMR(3〇〇MHz，CDCl3): l4l(s， 6H)，3.06 (s，3H)，4.46 (s，2H)，7.60 (d，J = 1.8 Hz，1Η)，7·92 (d，J = 1.8 Hz，1H). 甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃 將3,3-一甲基二氫苯并呋喃（實例Mcx87〇毫克，5 87毫 -莫耳）、三氟甲烷磺酸（〇1毫升，117毫莫耳）及甲烷磺酸酐（2〇4 _ 克’ 11.74毫莫耳）之混合物加熱至。達到此溫度後，移 除加熱為，並使混合物冷卻至室溫。將混合物倒入冰水溶鲁 液中。以醋酸乙-酯萃取水層兩次，並將合併之有機萃液以 水、妷酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾 ’及条發。使殘留物於石夕膠上層析（在己燒中之至％% 醋酸乙酯）’而得317毫克5-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯 并呋喃。24% 產率。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 1.39 (s，6H)，3.04 (s，3H)， 4.36 (s，2H)，6.90 (d，J 二 8.2 Hz，1H)，7.67 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7.74 (dd，h = 8.5
Hz，= 2·1 Hz，1H). 實例16 : 5-[3-(5-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_基）_4_三修 氟甲氧基-苯亞甲基]-碟唑啶-2,4-二酮，其可被稱為，，化合物16，，。
以類似實例1之方式，使用3-(5-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4·三氟甲氧基·苯甲醛製成（產率：66% )。1 H_ NMR (300 MHz，DMSO-d-6) : 1H NMR (DMSO-d6 5 ppm) 1.37 (s? 6H)5 2.57 -101 - 200304814 (s，3H)，4.34 (s，2H)，7.62-7.65 (m，1H)，7.73-7.77 (m，1H)，7.83-7.85 (m，2H)， 7·87 (s，1H)，7.92 (m，1H)，12.71 (bs，1H). 中間物3-(5-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃冬基）-4_三氟 甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a· 3-(5-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7-基）-4-三氟甲 · 氧基-苯甲醛 ’ / 將H7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）_乙酮（925毫克 ，3.44毫莫耳）與3-甲醯基各三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（春 實例2b)(1207毫克-，5.16毫莫耳），和甲苯（3〇毫升）、EtOH (6毫 升）及水（4毫升）一起混合。在添加肆（三苯膦）鈀（〇)(398毫克 ’ 0.34¾莫耳）與碳酸钾（951毫克，6.88毫莫耳）之前，使氬起 泡經過混合物20分鐘。將混合物於氬氣下加熱至回流15小 時，然後冷卻至室溫，並添加水（20毫升）。將混合物以Et0Ac 萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下 蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷·· Et〇Ac / 6 : 1) ’獲得1·08克3-(5-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7- 籲 基）-4_三氟甲氧基-苯甲醛（83% )。1H NMR (3〇〇 MHz，CDCl3，ppm) :占：1.42 (s，6H)，2.59 (s，3H)，4.35 (s，2H)，7.50-7.54 (m，1H)，7·82 (d，J = - 1.76 Hz，1H)，7.84 (d，J = 1.76 Hz，1H)，7.95 (dd，& = 2.05 Hz，J2 = 5.57 Hz， ·. 1H)，8.03 (d，J = 2.05 Hz，），10.05 (s，1H). ’ b· H7-》臭基-3,3-二甲基-2,3-二氲-苯并吱喃-5-基）_乙酮 於1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）-乙酮（1.69克，8.88毫 莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中之溶液内，慢慢添加Alcl3 (2.96 克22.2愛莫耳）在一氯甲燒（3〇當升）中之懸浮液。逐滴添加 -102- 200304814 溪（1·61克’ 10·7毫莫耳）’並將混合物於室溫下攪拌6小時， 然後冷卻至0 C ’及添加HC1 (1N)水溶液，並將混合物以二氯 甲萃取’以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷：Et0Ac / 10 : 1 至 2 : 1)，而得 1·94 克 1-(7-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯 并吱喃-5-基）-乙酮（81% )。1H NMR (300 MHz，CDC13，ppm): 5 : 1.39 (s，6H)，2.56 (s，3H)，4.37 (s，2H)，7.69 (d，J = 1.76 Hz，1H)，7.95 (d，J = 1·76 Hz， 1H). c· 1-(3,3-^一甲基-2,3-一氮-麥并夫喃-5-基）-乙酉同 於1-(3,3-一甲基-2,3-一氮-冬并咬喃-5-基）-乙醇（3·39克，15.4毫 莫耳）在二氯甲烷（100毫升）中之溶液内，於〇。〇下，添加氯基 鉻酸吡錠（4.32克，20毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌4 小時，然後經過矽藻土過濾。將濾液以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過漉，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析純化（己烷：EtOAc / 5 : 1至3 : 1)，獲得1.69克1-(3,3-二甲基-2,3-二氫 _苯并呋喃-5-基）-乙酮（58% )。1H NMR (300 MHz， CDC13，ppm): (5 : L37 (s，6H)，2.56 (s，3H)，4.32 (s，2H)，6·80 (m，1H)5 7.78-7.82 (m，2H). d. l-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-5-基）-乙醇 於5-溴基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（實例lf)(3.50克，15.4 毫莫耳）在無水THF(20毫升）中之溶液内，於-78°C及氬氣下， 逐滴添加n-BuLi (1.6 Μ，在己院中，23·1毫莫耳，14·4毫升）。 將混合物攪拌2小時，然後添加乙醛（0.95毫升），並使混合 物慢慢溫熱至室溫，及在室溫下攪拌過夜。添加IN HC1，並 200304814 以醋酸乙酯萃取此溶液，且使有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)， 過/慮’及条發’而知3.3克l-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃_5_ 基）乙醇。iHNMRGOOMHz; CDC13): (JU5(s，6H)，1.49(d，J = 6.5Hz， 3H)，4.24 (s，2H)，4.86 (q，J = 6.5 Hz，1H)，6.75 (d，J = 8·2 Hz，3H)，7.10-7.15 (m，2H)· 實例17 : 5-[3-(5-異$唑-5-基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃_7_基 )-4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶_2,4_二酮，其可被稱為，，化 合物17”。
以類似實例1之方式，使用3-(5-異噚唑-5-基-3,3-二甲基-2,3- 二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛製成（產率：51% )。 1H NMR (DMSO-d6，ppm) 1.37 (s，6H)，4.23 (s，2H)，6.92 (s，1H)，7.61-7.70 (m，3H)，7·84 (m，3H)，8·59 (s，1H)，12.69 (bs，1H). 中間物3-(5-異嘮唑-5-基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a. 3-(5-異崎口坐-5-基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三 氟甲氧基-苯甲醛 將3-(5-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫•苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧 基-苯甲醛（實例16a)(780毫克，2.06毫莫耳）、乙二醇（2.56克， 41.2毫莫耳）及對-甲苯磺酸單水合物（24毫克，〇12毫莫耳）， 在裝有Dean-Stark集氣瓶之燒瓶中，與甲苯（1〇毫升）混合。將 200304814 混合物加熱至回流，歷經3小時，然後冷卻至室溫，並添加 欠和此溶液以EtOAc萃取，以IN HC1、鹽水洗務，以MgS04 脫欠乾.，過滤，及在減壓下蒸發，獲得毫克 二氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）_3>二甲基_2,3-二氫_苯并呋 喃-5-基;μ乙酮，將其以此使用於下一步驟中。 知1_[7-(5-[1，3]一氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）_3,3_二甲基_ 2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-乙酮（850毫克）在乾燥燒瓶中，於氬 軋下，與Ν，Ν-二甲基甲醯胺二乙基縮醛（5毫升）混合，並加 熱土回流，歷經44小時。使此溶液冷卻至室溫，並在減壓 下移除過量Ν，Ν-二甲基甲醯胺二乙基縮醛，而得3-二甲胺基_ K7-(5-[l，3^氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）_3,3_二甲基-2,3-二 氫苯并呋喃基]-丙烯酮，為褐色油（U克），將其以此使用 於下一步,驟中。 於3-一甲胺基-1-[7-(5-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-三氟甲氧基-苯基）_ 3,3_一甲基_2,3_二氫-苯并吱喃-5-基]-丙烯酮（1,1克）在Et〇H (1〇毫 升）中之溶液内，添加羥胺鹽酸鹽（147毫克，2_11毫莫耳）。 將混合物加熱至回流，歷經14小時，然後冷卻至室溫，及 在減壓下移除溶劑。添加15毫升THF與15毫升IN HC1水溶液 ，並將此溶液加熱至回流，歷經4小時。然後使此溶液冷卻 土皇溫，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純 化（己烷·· EtOAc / 10 : 1至5 ·· 1)，獲得220毫克3-(5-異呤唑·5_ 基-3,3-一甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛（27 %，歷經三個步驟）。iHNMR(300MHZ，CDCl3，Ppm): 5 : 1.44(s， -105- 200304814 6H)，4.33 (s，2H)，6.42 (d，J = 2.05 Hz，1H)，7.49-7.54 (m，1H)，7.60-7.62 (m， 2H)，7.96 (dd，h = 2.05 Hz，J2 = 8.50 Hz，lH)，8.04 (d，J = 2·05 Hz，1H)，8·27 (d， J = 2.05 Hz, 1H)，10.05 (s，lH). 實例18 : 5-[3-(6-異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜晞基-4-基）-4-三氟甲 氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物18π。
以類似實例1之方式，使用3-(6-異丁基苯并[1，3]二氧伍圜締 基冰基）冰三氟甲氧基-苯曱醛製成。1 h-NMR (300 MHz，CDC13): 0.94 (d，J = 6·7 Hz，6H)，1.86 (m，1H)，2·46 (d，J = 7·0Ηζ，2H)，5.99 (s，2H)， 6.68 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7·46 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.53 (dd，& = 8.8 Hz，J2 = 2.3 Hz，1H)，7.67 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，8.61 (s，1H). 中間物3-(6-異丁基-苯并[l，3]二氧伍圜晞基基三氟甲氧 基-苯甲醛，係按下述製成： _ a. 3_(6_異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜烯基-4-基）-4-三氟甲氧基- 苯甲醛 使6-異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜烯_4_二羥基硼烷（11〇毫克， . 〇·5〇耄莫耳）、3-溴基-4-三氟甲氧基苯甲醛（實例⑻⑴；毫克， 〇·5〇 φ莫耳）及碳酸鉀（137毫克，〇·99毫莫耳）在甲苯（ι·5毫升） 、乙醇（〇·4毫升）及水（0.2毫升）中之混合物，以氬脫氣15分鐘 。添加肆（三苯膦）免⑼(29毫克，〇·〇2毫莫耳），並將混合物於 回流及氬氣下加熱18小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸 -106- 200304814 乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之5% 醋酸乙酯），而得69毫克3-(6-異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜烯基-4-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛。1HNMR(300MHz; CDC13): 0.92(d，J 二 6.9 Hz，6H)，1·84 (m，1H)，2.45 (d，J = 7·2 Hz，2H)，5·96 (s，2H)，6.65 (s，1Η)， 6.70 (s，1H)，7.50 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.92 (dd，J = 2.1 Hz 與 8·4 Hz，1H)，8.18 (d，J = 2.1 Hz，1H)，10.04 (s，1H). b. 6-異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜晞-4-二羥基硼烷 於4-溴基各異丁基·苯并[1，3]二氧伍圜烯（232毫克，0.90毫莫 耳）在THF (3毫升）中，經冷卻至-78t之混合物内，於氬大氣 下，逐滴添加n-BuLi (0_72毫升，2·5 Μ，1.80毫莫耳）。將反應 混合物攪拌5分鐘，並逐滴添加硼酸三異丙酯（〇·62毫升，2.71 毫莫耳）。將混合物於-50°C下攪拌2小時，然後溫熱至室溫 ，並在室溫下攪拌過夜。將2.0 N HC1慢慢添加至反應混合物 中。30分鐘後’將混合物以酷酸乙酯稀釋，並分離液層。 將有機層進一步以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾 ’及瘵發。使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之30%醋酸乙 酉曰），獲得110笔克6-異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜烯二羥基硼 烷(55% )。 c· 4_溴基-6-異丁基-苯并u，3]二氧伍圜烯 於7-溴-苯并[1，3]二氧伍圜烯羧甲醛(437毫克，191毫莫耳） 在無水醚（6毫升）中之溶液内，於氬氣及俄下，慢慢添加 異丙基氯化鎂（1.15毫升，2.0M，在醚中，229毫莫耳），並 將此溶液攪:拌30分鐘。添加氧化咎k &、、 ^ 斗加虱钕水洛〉夜，並分離液層。 -107- 200304814 以醋酸乙gg萃取水層，並將有機層合併，及以水、鹽水洗 滁脫水乾燥（Mgs〇4)，過濾，並蒸發，而得503毫克1-(7-溴-苯并[1，3]二氧伍圜烯基_5-基甲基-丙_丨_醇。 元1-(7~臭-苯并[1，3]二氧伍圜烯基-5_基）甲基-丙小醇（498毫 克’ 1.82毫莫耳）在無水二氯甲烷（1〇毫升）中之冷溶液⑴。c )内 ·， ，添加三乙基矽烷（0.6毫升，3.65毫莫耳）。15分鐘後，將三 ' 氣酷酸添加至反應物中，並將混合物於下攪拌45分鐘。 將水倒入反應混合物中，並分離液層。將有機層進一步以 _ 水、NaHC〇3水溶-液及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之5%醋酸乙酯） ，而得242毫克4-溴基冬異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜烯（52% )。 1H NMR (300 MHz ; CDC13): 5 0.90 (d，J = 6.3 Hz，6H)，1.81 (m，1H)，2.39 (d，J = 7·5 Hz，2H)，6·01 (s，2H)，6.58 (s，1H)，6·76 (s，m). d. 溴-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-叛甲醛 於3-溴基-5-羥基-4-甲氧基-苯甲醛（5.98克，25.89毫莫耳）在 二氯甲烷（200毫升）中之溶液内，於_78°c及氬氣下，逐滴添 ® 加三溴化硼（4.9毫升，51.79毫莫耳）。使混合物於2小時内慢 fe溫熱至室溫’然後倒入冰水中，並以醋酸乙醋萃取。將 有機層進一步以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發 ♦ 。自醋酸乙酯與己烷結晶，獲得4.4克3-溴基-4,5-二藉基-苯甲 醛（78% )。於3-溴基-4,5-二羥基-苯甲醛（1.52克，7.02毫莫耳） 在DMF (20毫升）中之溶液内，添加KF (4.077克，70.18毫莫耳） ，接著是二溴甲烷（1毫升，14.04毫莫耳），並將混合物於14〇 °C下加熱4小時。使此溶液冷卻至室溫，添加水，並以酸萃 -108- 200304814 取混合物。將有機層進一步以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，脫 水乾燥（MSS〇4)，過濾，及蒸發，而得973毫克7-溴-苯并[1，3] 二氧伍圜烯-5-羧甲醛。1H NMR (3〇〇 MHz ; CDC13): 5 6·16 (s，2H)， 7.26 (s，1Η)，7·54 (s，1Η)，9.76 (s，1Η). 實例I9 ·· 5-[3-(3,3-二甲基-5_嘮唑冬基_2,3_二氫_苯并呋喃丨基）_4- 二氟甲氧基·苯亞甲基]4塞峻症-2,4-二酮，其可被稱為’，化合物 19，，〇
以類似實例1之方式，使用3-(3,3-二甲基-5-嘮唑-2-基-2,3-二 氫-苯并呋喃-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛製成。iH-NMR (300 MHz， CDC13): L39 (s，6H)，4.33 (s，2H)，7.34 (m，1H)，7.63-7.66 (m，1H)，7.34-7.77 (m，1H)，7.79 (d，J = 1.76 Hz，1H)，7.85 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，7.90 (d， 1·5 Hz，1H)，8.17 (m，1H)，12.7 (bs，1H). 中間物3-(3,3-二甲基-5-崎吐-2·基-2,3-二氮-苯并咬喃-7-基）-4-三 氟甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a 3-(3,3_二甲基-5』亏口坐-2-基-2,3-二氮-苯并咬喃-7-基）-4-三氟 甲氧基-苯甲醛 於2-(7->臭基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-5-基）』号。坐（550毫克 ，1.87毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（10毫升）中，經氬沖洗之溶液 内，添加三乙胺（754毫克，1.94毫升，7.48毫莫耳）、2-(二環 己基膦基）聯苯（131毫克，0.37毫莫耳）、醋酸鈀（11)(21毫克，0.09 毫莫耳）及4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（718毫克，0.82毫升 200304814 ’ 5·61笔莫耳）。將混合物於氬氣下加熱至80°C，歷經2小時 ’並冷卻至室溫。添加水（1毫升），接著是Ba(〇H)2 ·8Η2〇 (1.77 克’ 5·05毫莫耳）、3_溴基_4_三氟甲氧基苯甲醛（6〇〇毫克，223 毫莫耳）、醋酸鈀（11)(10毫克，〇·05毫莫耳）及2_(二環己基膦基） 聯苯（65毫克’ 0.18毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷經12 ‘ 小時，並冷卻至室溫。將此溶液以段〇Ac萃取，以鹽水洗滌 ， ’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於 矽膠上藉管柱層析純化（己燒：Et〇Ac /丨〇 : 1至5 ··丨），獲得34〇 φ *克3-(3,3-二甲基-5-噚唑-2_基-2,3-二氫苯并呋喃_7-基）-4-三氟 甲氧基-苯甲酸（45%)。iHNMROOOMHACDahppm): 3 : 1.44〇， 6H)，4.33 (s，2H)，7.21 (s，1H)，7.50-7.53 (m，1H)，7.68 (s，1H)，7.88 (d，J = 1.76 Hz，1H)，7.89 (d，J = 1·76 Hz，1H)，7.96 (dd，& = 2.05 Hz，J2= 8·50 Hz， 1H)，8.05 (d，J = 2.34 Hz，1H)，10.05 (s，1H)· b· 2_(7_溴基_3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）_噚唑 於7-溴基-3,3-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸（實例3b)(1.8克 ，6.64毫莫耳）在二氯甲烷（4〇毫升）中之溶液内，於〇ct及氬鲁 氣下’添加數滴DMF，接著是二氯化亞硫醯在二氯曱烷中 之▲液（2.0M ’ 6.64耄升’ 13·3毫莫耳）。於添加後，將混合物 在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除溶劑與過量二氣化亞硫 . 醯。使殘留物溶於四亞甲基砜（10毫升）中，並在氬氣下，添 加碳酸鉀（1_84克，13.3毫莫耳）與111-1，2,3-三唑（504毫克，7.3毫 莫耳），並將混合物加熱至14〇°C，歷經16小時。使此溶液冷 卻至室溫，添加水，並將混合物以Et〇Ac萃取，以鹽水洗滌 ’以MgS〇4脫水乾爍’過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於 -110- 200304814
矽膠上藉管柱層析純化（己烷：EtOAc / 5 ·· 1)，而得900毫克2-(7-溪基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并吱喃-5-基）-。号峻（46% )。iHNMR (300 MHz，CDC13，ppm) : 5 : 1.40 (s，6H)，4.41 (s，2H)，7.19 (s，1H)，7.67 (s， 1H)，7.75 (d，J = 0.88 Hz，1H)，8·01 (d，J = 0.88 Hz，）. 實例20 : 5-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-茶-2-基）-4-三氟甲氧基 -苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為，，化合物2〇，，。
化合物20係揭示於2003年2月4日頒予之美國專利6,515,003 中’其係據此以其全文併於本文供參考，關於化合物2〇之 合成與生物學活性之揭示内容，其被採用於此處，僅為達 比較目的。 實例21 : 3T3-L1前脂肪細胞在活體外檢測中之分化 使得自ATCC (美國組織培養收集處，MD)之老鼠前脂肪細胞 3T3-L1細胞，於37°C&10%C〇2下，首先在含有45〇〇毫克/升 葡萄糖、4 mM L-麩醯胺、1〇 u /毫升pen-G、10 meg /毫升鏈 黴素及10%小牛血清（CS)之DME Dulbecc〇氏變性Eagle培養基中 生長。將細胞在大約3,〇〇〇個細胞/井之密度下，覆蓋在96井 板中’並在相同培養基中生長至匯合（當細胞在井上使用1〇〇 %可取用芝間時）。分化實驗係於匯合後兩天，在分化培養 基（DM)中進行’該培養基包括dme Dulbecco氏變性Eagle培養 基’含有4500毫克/升葡萄糖；4mML-麩醯胺；10U /毫升Pen-G ;l〇mcg /毫升鏈黴素與1〇%牛胎兒血清（FCS)&U敖克/毫升 200304814 胰島素。然後，將細胞以待測化合物，在ΗΤ1G至Hr6%之濃 度下處理，或使用提供完全分化之脂肪細胞之對照物處理 ，譬如地塞米松/胰島素（個別為2·5 //Μ ; 10微克/毫升）。 含有化合物而未另外添加胰島素之分化培養基，係每2-3天 置換一次，歷經總共7天。使用化合物24作為分化活性之標 準物，並將其在0.1 //Μ下分化3T3-L1細胞之能力，取為100% 分化之參考值。在實驗終止時，將已處理之細胞以PBS (磷 酸鹽緩衝鹽水，Irvine科學公司，Irvine，CA)洗務一次，並在原位 以 50 微升 10% Hetameg (清潔劑，Calbiochem，San Diego)溶解。使 用得自Sigma公司之甘油三酯-GPO Trinder試劑，分析細胞溶胞 產物之脂質含量。化合物係對著被稱為5-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-口塞峻淀-2,4-二酮（ 於本文中被稱為化合物20)之内標準作比較。如圖1中所示， 本發明化合物會謗發3T3-L1細胞之分化。 實例22 :於KKAy老鼠中，在第2型糖尿病之治療上，口服投 予本發明之化合物。 實驗程序：將六至八週大之雄性KKAy老鼠（可得自 Jackson Labs (Bar Harbord，Maine))飼養在固定 12-12·小時人工亮-暗 循環中，並保持在無限制供應之標準齧齒動物飲食下。在 此項研究起始之前，允許動物於此實驗環境中適應兩天。 在起始治療之前，將動物自尾靜脈採血（1⑻-200微升全血液） ，並重複度量葡萄糖與甘油三酯之血清含量（Trinder套件； Sigma公司，St· Louis，MO) 〇以此等最初度量為基礎，將動物分 類成具有大約相同平均血清甘油三酯含量之數組群。一旦 200304814 分類後，每個籠子飼養一隻動物，並無限制地供應齧齒動 物飲食。 治療組A (n=6 /組）·· 1) ΚΚΑ/對照組（芝麻油） 2) 化合物1(15毫克/公斤） 治療組B (n=6 /組）： 1) KKAy對照組（芝麻油） 2) 化合物6 (15毫克/公斤） 治療組C (n=6 /組）： 1) KKAY對照組（芝麻油） 2) 化合物9(15毫克/公斤） 使所有化合物懸浮於芝麻油中，並以3毫升/公斤/劑量 之體積投？動物。所有治療藥品均藉由口腔灌食法每日投 予一次。 為監測所測試化合物之作用，在治療期間之第7及/或14 天，於暗循環結束時，將動物採血。重複度量血清葡萄粹 與甘油三时量。將血液保持於室訂，以使其凝固，炊 後分離血清，並檢測葡萄糖與甘油三自旨含量。如圖2與3中 :示，當一天投予一次時，化合物卜…均會降低血清葡 萄糖與甘油三酯含量。 【圖式簡單說明】 圖1顯示本發明化合物引致胤！前脂肪細胞分化成脂防 細胞之活性。 圖2顯示本發明化合物在财老鼠模式中降低血清葡萄糖 -113- 200304814 之活性。 圖3顯示本發明化合物在KKAY老鼠模式中降低 卜卜、、 酯之活性。 圖4减不合成本 成先質之方法之實例。 θ 圖5顯示合成本文中所揭示二氫苯并硫代呋喃化合物之某 些合成先質之方法之實例。 圖6顯示合成本文中所揭示二氫苯并吡咯化合物之某些人 成先質之方法之實例。 圖7顯示引進各種類型之R2。。取代基至用以合成 揭示化合物之合成先質中之方法之實例。 熟諳此藝者將顯而易見的是 本發明之範圍或精神下，於本發明中施在未偏離 具體實施例，自… 本發明之其他 之考量，將Α外、、 ^ ^灸專利說明書與實施 例，係竟欲借、H 本專利說明書與實 “ 被視為舉例而已，並中太、 精神，係由τ+ ，、中本焱明 < 真實範圍與 係由下述申請專利範圍指示。

Claims (2)

  1. 200304814 拾、申請專利範園： 1· 一種具有以下結構之化合物
    其中： a) p 為 0、1 或 2 ; b) L、M、N、Q 及T 殘基係獨立選自 _〇_、各、_s(〇)_、_s(0)2_ N(R2〇3)、_N(R2〇4)·、-C(R2〇5)(R2〇6)-、-C(R2〇7)(R2 0 8 )_ 或-C(R2〇9)(R21〇)_基團，其附帶條件是l、μ、N、Q或 T基團之一或兩個可不存在； c) 0 0 0 1 ^2 02 " R203 Λ R204 % R-205 " R2 06 " ^2 07 " R208 、R2〇9及心1〇係獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或包 含1至12個碳原子之有機基團； d) Ar! 〇為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基，包含2至18個碳原子； e)基團
    包含6至20個碳原子； f) R2ii為氫、羥基或包含1至10個碳原子之有機殘基； 200304814 g) -…為無論是存在或不存在；及 h) 具有以下結構之HAr
    或其藥學上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中P為〇。
    3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團 N—M
    具有以下結構 ^205
    或 R206
    R207、 R2〇6vJ^5 /R203 7N
    κ202 I R200 或 R2〇8
    R20?205 細 只206 /^205
    R203 R200 R206 R2〇5 或 ^206 R2〇5 K207 \/ p 203 或 R204·
    200304814
    R200
    4·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該基團
    具有以下結構
    其中心⑽包含1至8個碳原子，且係選自包括烷基、羥烷 基、烷氧烷基、ί烷基、_素、氰基、硝基、羥基、醯 虱基、胺基、單-燒基-胺基、二烷基_胺基、烷基磺醯胺 、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酯 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳 基、燒氧基、自燒氧基、硫基燒基、燒基亞颯、燒基績 驢基、硫基_基、幾基、燒氧錢、燒基㈣胺或二 燒基叛醯胺；R2GAR2QJ獨立選自氫或_素；且、 R207及心。8係獨立選自氫或包含…個碳原子之烷基。 根據申請專利範圍第1项之化合物，其中該基團 200304814
    具有以下結構
    其中loo包含1至10個碳原子，且係選自燒基、經燒基、 烷氧烷基、鹵烷基、齒素、氰基、硝基、羥基、醯氧基 月士基、卓-说基_胺基、一燒基-胺基、燒基績縫胺、芳 基續驗胺、雜芳基磺醯胺、gi基、燒基胺基甲酸酯 '芳 基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、 少元氧基、1¾ 氧基、硫基燒基、燒基亞颯、燒基續酸基 、硫基商烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二烷基 叛釀胺。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團
    具有以下結構 200304814
    其中R200包含1至4個碳原子，且係選自包括烷基、羥烷 基、：氧基、函燒基、自素、氰基、硝基、輕基、酉盔 氧基、胺基、單-烷基-胺基、二烷基_胺基、烷基磺醯胺 、芳基績驢胺、雜芳基磺醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酯 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳 基、燒氧基^齒燒氧基、硫基烷基、烷基亞颯、烷基磺 醯基、硫基卣烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二 ^基&驢胺’且&2()7與R2G8係獨立選自氫或包含1至10個 碳原子之垸基。 7·根據申請專利範圚筮Λ s、 庫固弟4项 <化合物，其中R2 07與R208殘基 係連接在一起，以形士、γ β 山 々成裱外取代基殘基，包含3至6個環 碳原子及1至3個選用炉七、^ 、用J衣雜原子，選自0、S或Ν。 8·根據申請專利範圍第1 <化合物，其中該基團
    具有以下結構 200304814
    其中R2 0 0包含1至10個碳原子’且係選自包括燒基、巍院 基、燒氧燒基、iS燒基、鹵素、氰基、硝基、經基、酉t 氧基、胺基、早-fe基-胺基、二fe基-胺基、：fe基續胺 、芳基績si胺、雜芳基績酸胺、酸基、燒基胺基甲酸酉旨 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷氧基、鹵烷氧 基、硫基燒基、fe基亞碱、燒基續酸基、硫基1¾、坑基、 羧基、烷氧後基、烷基複醯胺或二烷基羧醯胺；及 尺2 0 1與心0 2係獨立選自鼠或齒素，且 化2 0 5、化2 0 6、以2 0 7及化2 0 8係獨立選自氮或包含1至4個礙原 子之烷基。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團
    200304814 具有以下結構
    其中R2 00包含1至10個碳原子，且係選自包括烷基、羥烷 基、烷氧烷基、烷基、_素、氰基、硝基、羥基、醯 氧基、胺基/單-烷基-胺基、二烷基-胺基、燒基磺醯胺 、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酯 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、雜芳基、烷 氧基、iS烷氧基、硫基烷基、烷基亞颯、烷基磺醯基、 硫基fe基、叛基、燒氧馥基、燒基叛醯胺或二燒基叛 醯胺；且 R2 0 5、R206、R2〇7、R2〇8、R2〇9 及 R2i〇 係獨立選自氫或包 含1至4個碳原子之烷基。 10.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該基團
    具有以下結構 200304814
    R205 或
    R200
    其中& 0 0包含1至l〇個碳原子，且係選自包括燒基、輕燒 基、烷氧烷基、_烷基、_素、氰基、硝基、羥基、醯 氧基、胺基、單-烷基-胺基、二烷基-胺基、烷基磺醯胺 、芳基續醯胺、雜芳基續醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酉旨 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷氧基、_烷氧 基、&基:k基、坑基亞颯、燒基續酸基、硫基画、)完基、 &基、fe氧羰基、烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺；且 2 0 3化2 0 4尺2 0 5、A 0 6、心0 7及化2 0 8係獨立選自氫或包 含1至4個碳原子之烷基。 u_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團
    具有以下結構 200304814 ^206 >〇
    其中R2 ο ο包含1至10個碳原子，且係選自包括燒基、經燒 基、燒氧燒基、i燒基、素、氰基、硝基、輕基、酿 氧基、胺基、單-燒基-胺基、二燒基-胺基、燒基績酿胺 、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酯 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳 基、燒氧基、烷氧基、硫基烷基、烷基亞颯、烷基磺 酿基、硫基i烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二 烷基羧醯胺；且 汉2 〇5與R2 〇 6係獨互選自氫或包含i至4個碳原子之虎基。 12.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中卩為丄或2。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團
    具有以下結構
    -9- 200304814 其中化2 0 0包含1至10個碳原子’且係選自包括燒基、經燒 基、燒氧基、1¾健基、自素、氣基、硝基、起基、酉盈 氧基、胺基、早-fe基-胺基、二基-胺基、基續驢胺 、芳基續驢胺、雜芳基續St胺、酸基、院基胺基甲酸酉旨 、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷氧基、鹵烷氧 基、硫基燒基、燒基亞颯、燒基續sf基、硫基鹵院基、 羧基、烷氧秦基、烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺； 尺2 0 1為鼠或1¾化物，且 以2 05、及2 06、&2 07及以2 08係獨立選自氫或包含1至4個碳原 子之烷基。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R200包含1至8個 破原子，且係選自燒基、經燒基、燒氧燒基、iS燒基、 鹵素、氰基、硝基、輕基、驗氧基、胺基、單-燒基-胺基 、二:fe基-胺基、基續酸胺、芳基續廳胺、雜芳基續酉盈 胺、醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫 代胺基甲酸酯、烷氧基、i烷氧基、硫基烷基、烷基亞 颯、烷基磺醯基、硫基i烷基、羧基、烷氧羰基、烷基 羧醯胺或二烷基羧醯胺。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2〇〇為芳基、經 取代之芳基、雜芳基或經取代之芳基，具有以下結構
    200304814 其中2 2、尺2 2 3及& 2 3係獨立選自氫、燒基、經取代之’元 基、南烷基、晞基、經取代之烯基、炔基、經取代之块 基、函素、氰基、硝基、輕基、醯氧基、胺基、單取代 胺基、二取代胺基、烷基磺醯胺、經取代之烷基磺醯胺 、芳基續S盛胺、雜芳基續gf胺、燒基脉、燒基硫腺、芳 基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺 基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取代之烷基硫代胺 基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基、經取代之雜 芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、1¾烷氧基、硫基烷基 、燒基亞颯、燒基續酸基、硫基D完基、叛基、燒氧黢 基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基叛酸胺 或經取代之二烷基羧醯胺；且r為1、2或3。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&〇〇為雜芳基或 經取代之芳基，具有以下結構
    R222 -11 - 200304814
    其中R222、R2 23及R224係獨立選自氫、烷基、經取代之烷 基、燒基、烯基、經取代之稀基、決基、經取代之決 基、iS素、氰基、硝基、藉基、st氧基、胺基、單取代 胺基、二取代胺基、燒基續酸胺、經取代之燒基績酸胺 、芳基磺醯胺、雜芳基磺醯胺、烷基脲、烷基硫脲、芳 基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺 基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取代之烷基硫代胺 基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基、經取代之雜 芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵烷氧基、硫基烷基 、燒基亞颯、燒基續醯基、硫基i燒基、致基、烷氧黢 基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺 或經取代之二燒基複醯胺。 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R20〇為雜芳基或 經取代之芳基，具有以下結構
    -12- 200304814 其中R2 2 2、R2 2 3及R2 2 4係獨i选由— 4词上違自氫或包含1至4個碳原子 之烷基。 18·根據中請專利範圍第1项之化合物，其中“具有以下結構
    其中Ar! 〇包含3至6個 環雜原子，選自Ο、S
    19·根據申請專利範圍第1項之化合物， 環碳原子，及視情況選用之1至3個 或N。 - 20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其巾心1〇包括苯或叶匕 淀環。 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中沦⑺具有以下結構
    ^233
    其中R2 3 0、R2 3 1、R2 3 2及& 3 3係獨立選自氫、燒基、鹵嫁 基、画素、氰基、硝基、羥基、醯氧基、胺基、單取代 胺基、二取代胺基、烷基磺醯胺、芳基磺醯胺、雜芳基 磺醯胺、烷基脲、烷基硫脲、芳基脲、醯基、烷基胺基 甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取 -13- 200304814 代之燒基硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、烷氧 基、1¾燒氧基、硫基燒基、院基亞颯、院基績酸基、叛 基Λ fe氧羰基、燒基叛醯胺或二燒基叛醯胺。 22·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R23 0不為氫。 23妨 ’據申請專利範圍第1項之化合物，其中Αι^ 〇具有以下結構 其中R2 2斗·根據申
    31、R23 2及R23 3係獨立選自氫或鹵素。 請專利範圍第1項之化合物，其中r2 i i為 氫或具有 28·根據申請專利範圍第27項之化合物，其中…—係存在。 29·根據申請專利範圍第27項之化合物，其中…―係不存在。 〇_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中HAr具有以下結構
    -14- 1 土 4個碳原子之燒基。 25 .根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中r2 η為氫。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中…-係存在。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中HAr具有以下結構 200304814 31·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中HAr具有以下結構
    32.根據申請專利範圍第31項之化合物，其中Ar10具有以下 結構
    ^233 其中R2 3 〇、&31、R2 3 2及&3 3係獨立選自氫、鹵素、幾笑 、胺基，或包含1至4個碳原子之基團，選自烷基、由境 基、fe氧基、卓取代胺基、二取代胺基、驢基、燒氧芙 、齒纟元氧基、硫基基、燒基亞諷、燒基績酸基、弄美 、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺；其附帶條件 是尺2 30不為氫。 33.根據申請專利範圍第32項之化合物，其中& i i為氣，且 其中—…係存在。 34.根據申請專利範圍第1項之化合物，當在約1 χ 1〇-6 M之濃 度下施用歷經約7天期間時，其係有效誘發老鼠前脂防細 -15- 200304814 胞3T3-L1細胞之足夠分化，以致能夠增加培養物之脂質含 量，達到藉由5-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-4-三 氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮在約1 X i〇_7M之濃度 下施用至老鼠前脂肪細胞3T3-L1細胞之對照培養物時所謗 發脂質蓄積之至少約20%。
    35.根據申請專利範圍第1項之化合物，當在約丨5毫克/公斤 艾濃度下經口投予KKAy老鼠歷經約7天期間時，其係有 效降低KKAy老鼠之血清葡萄糖含量達至少約10%。 36·根據申請專利·範圍第1項之化合物，當在約^毫克/公斤 之濃度下經口投予KKAy老鼠歷經約7天期間時，其係有 效降低KKAy老鼠之血清甘油三酯含量達至少約1〇%。 37·種醫樂組合物，其包含一或多種藥學上可接受之載劑 ，及一或多種根據申請專利範圍第丨項之化合物，其量可 在哺乳動物中有效治療糖尿病或肥胖，或調制脂質代謝 作用、％水化合物新陳代謝作用、脂質與碳水化合物新 陳代謝作用。
    3\種調制脂質代謝作用、碳水化合物新陳代謝作用启 人杈化口物新陳代謝作用之醫藥組合物，其包， L多種根據申請專利範圍第1項之化合物。 39:1 台療高膽固醇血症之醫藥組合物，纟包含一或, 固利範圍第1項之化合物，其量可有效治療違 40·根據申請專利範園第39 化合物係以有效降低血C 物，其中一或多 牛低血清膽固醇含量達至少約5%之i 16 - 200304814 用。 4i 一蘇 ·—種治療脂血症障礙之醫藥組合物，其包含—或多種根 =申請專利範圍第i項之化合物，其量可有效降低 油三酯含量。 42. _中請專利範圍第41項之醫藥組合物，其中—或多種 化合物係以有效降低血清甘油三酉旨含量達至少約 施用。 里 43. 一種治療第2型糖尿病之醫藥組合 〇物其包含一或多種根 據申請專利範-圍第1項之化合物， 切其f可有效治療第2型 糖尿病。 44·根據申請專利範圍第43項之醫 # ^ ^ ^ ^ 、 未組合物，其中化合物係 以有效降低哺乳動物中之血清薪篇ϋ人曰 Τ π匍匈糖含量達至少約5%之 量施用。 A根據中請專利範圍第判之醫藥组合物，其中投藥亦有 效降低哺乳動物中之血清甘油三酷含量達至少約洸。 46.根據申請專利範圍第43項之醫藥組合物，其中哺乳動物 為人類。 4’-種製造根據申請專利範圍第i項之化合物之方法，其包括 a)偶合 1)具有以下結構之雙環狀雜環先質化合物 N—M y v
    R200 -17- 200304814 ii)與具有以下結構之Ari 〇先質化合物 含一Α「ι R211 iii)以形成具有下式之含羰基先質化合物
    b)使該含羰基之先質化合物進一步反應，以使HAr雜環 連接至該含羰基先質之羰基。 48.根據申請專利範圍第47項之方法，其中該進一步反應係 包括使該含羰基之先質化合物與具有下式之化合物縮合
    49. 一種具有以下結構之化合物
    其中： a)雙環基團
    200304814 具有以下結構 R20i R2C
    其中R20〇包含1至8個碳原子，且係選自包括烷基、鹵 、 说基、鹵素、氯基、硝基、經基、氧基、胺基、单-燒基-胺基、二基-胺基、燒基續胺、芳基績胺 、雜芳基確醯胺、si基、燒基胺基甲酸酿、芳基胺基 甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、烷氧 基、燒氧基、硫基燒基、燒基亞颯、院基續酸基、 硫基i烷基、瘦基烷氧羰基、烷基致醯胺或二烷基羧 醯胺； R20 1與R202係獨立選自氫或鹵素；且 0 3、尺2 0 7及尺2 0 8 係獨立選自氫或包含1至4個碳原 子之燒基； 鲁 b) W、X、Y及Z係形成具有以下結構之雜環
    C)——為無論是存在或不存在； d) Αι*ι 〇具有以下結構 -19 - 200304814
    卩233 其中R_2 3 〇、R2 3 1、以2 3 2及以2 3 3係獨立選自氮、挺*基、齒 燒基、鹵素、經基、Si氧基、胺基、單取代胺基、二 取代胺基\醯基、燒氧基、lS燒氧基、硫基燒基、院 基亞諷、燒基續酸基、叛基、：fe氧談基、：基致驗胺 或二烷基羧醯胺，其附帶條件是R23〇不為氫；及 e) R2 i i為氫或具有1至4個碳原子之烷基；或 其藥學上可接受之鹽。 50. —種具有以下結構之化合物
    其中： a) R200包含1至4個碳原子，且係選自包括烷基、鹵烷基 、鹵素、氰基、硝基、羥基、醯氧基、胺基、單-燒基 -胺基、二基-胺基、基續酿胺、芳基續酿胺、雜 芳基磺醯胺、醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸 酯、烷基硫代胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、烷氧基、 鹵燒氧基、硫基貌基、燒基亞颯、燒基續酸基、硫基 -20- 200304814 鹵烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺或二烷基羧醯 胺； b) W、X、Y及Z係形成具有以下結構之雜環 〇 〇
    c) Αγι 〇具有以下結構
    ^233 ， ^233 其中R23 1、R23 2及&23 3係獨立選自氫或鹵素。 51. —種式（300)化合物：
    Ar -X 10
    '211 (300)
    其中： a) R2〇〇、R2〇l及R202係獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或 包含1至12個碳原子之有機殘基； b) Np為雜芳基環氮之數目，選自0、1或2 ; -21 - 200304814 c) L、M、N、Q&T殘基係獨立選自_c(〇)_、_c⑻·、〇- ' -s-'-N(R203 )->-N(R204)..-C(R205 )(R2〇6).,-C(R207)(R2 08 ). 戍C(R2 〇 9 )(r2 1〇)_殘基’且l、m、n、q或t殘基中之 零至兩個可不存在； 其中 〇 R2〇3 > R204 > R2〇5 > r2〇6 . r2〇7 λ ^ R209 ^R21〇 係獨立選自氫、羥基、ώ素、胺基或包含丨至12個 竣原子之有機殘基；4R2()3、R204、R2()5、R2()6、R2()7 汉2 〇 8 ' R2 〇 9及R2 i 〇殘基中之兩個可連接在一起， 以形成環外取代基殘基，包含丨至6個環碳原子，及 0至3個選用環雜原子，選自〇、S*N;及 11) L、Μ、N、Q及T不會形成醯胺殘基； d) Ar1()為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳 基殘基，包含3至6個環碳原子，及〇至3個選用環雜原 子’選自0、S或N ; 幻hu為氫、羥基或包含丨至⑺個碳原子之有機殘基； 0 為無論是存在或不存在； g) W、X、γ及ζ係獨立或伴隨著_c(〇)_、_c(s)_、各、心 或NH- ’以形成2,4巧塞唑啶二酮、2-硫酮基^塞唑啶·4項同 2,4-咪嗤咬—酮或孓硫酮基_咪咬淀冬酮殘基；
    V VH S 2-石瓦酮基塞ττ坐咬-4-酉同 -22- 200304814
    2,4米味咬—g同 2-硫酮基-咪峻淀-4-鯛 或其藥學上可接受之鹽。 52. —種具有下式之化合物： 5 [3 (5井丁基_3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-7-基）-4·三氟 甲氧基-苯亞甲基]·嘧唑啶-2,4-二酮； 5_[2,5-二氟+(5-異丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基 甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶_2,4_二酮；或 5-[3-(5-呋喃；基二甲基_2>二氫-苯并呋喃孚基）冰三 氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 或其樂學上可接受之鹽。 53. —種具有下式之化合物： 5-[3-(5-井丁驢基-3,3-二甲基·2,3-二氫-苯并吱喃-7-基）-4-三 氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 7-[5-(2,4-二酮基-亞嘧唑啶-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯基]_ 3.3- 二甲基-2,3_二氫-苯并呋喃-5-羧酸甲基醯胺， 7-[5-(2,4-二酮基-亞嘧唑啶_5_基甲基）_2_三氟甲氧基-苯基]_ 3.3- 二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸二甲基醯胺， 5-[3-(3,3-一甲基-5-丙驢基_2,3_二氮-苯并咬喃-7-基）-4-三氟 甲氧基-苯亞甲基]-遠吐淀-2,4-二酮， 5-[4-二甲胺基-3-(5-異丁基-3,3-二甲基·2,3-二氫-苯并呋喃_ 7-基）-苯亞甲基]mi塞吐淀-2,4-二酬， 200304814 7-[5-(2,4-二酮基-亞噻唑啶-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯基]_ 3,3_—甲基-2,3-二氫-苯并峡喃-5-叛酸甲酉旨， 2-[3,3-二甲基-7-(2-三氟甲氧基-5-乙缔基-苯基）_2,3_二氫-苯 并呋喃-5-基甲氧基]-乙醇，
  2. 5-CH5-甲氧基甲基_3,3-二甲基-2,3-二氫·苯并呋喃基）冰 三氟甲氧基-苯亞甲基;μ塞唑啶-2,4-二酮， 7-[5-(2,4-二酮基-亞嘧唑啶-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯基> 3.3- 一甲基-2,3-二氫苯并咬喃-5-叛酸， 5-I>(5-二甲胺基甲基-3,3-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）_ 4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 7-[5-(2,4-二酮基-亞遠峻淀-5-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯基]一 3.3- 二甲基-2,3-二氫·苯并呋喃-5-磺酸甲基醯胺， 5-[3-(5-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）+ 三氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(5-乙酿基-3,3-二甲基_2,3_二氫-苯并咬喃-7-基）_4-三氟 甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(5-異吟吐-5-基-3,3-二甲基-2,3-二氫•苯并咬喃-7-基） 三氟甲氧基-苯亞甲基；h塞唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(6-異丁基-苯并[1，3]二氧伍圜烯基_4_基）-4-三氟甲氧基 -苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮，或 5-[3-(3,3-二甲基-5-崎唑-2-基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）冰三 氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮； 或其藥學上可接受之鹽。 -24-
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