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A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明傜有關於如式I所示之新穎的喷衍生物

經濟部中央標準而员工消费合作社印製 其中 R 2 為 A， R* , R8與R3各自為Η或A, R2與尺2 合併亦為具3 — 6値硪原子之伸烷基， R 3 為 Η,ΟΗ,ΟΑ 或 0Ri0， R 4 為 Η , R3與R4 合併亦為一値鍵， R 5 為吡啶基，嗒阱基，嘧啶基，吡阱基，酮二 氫吡啶基，酮二氫嗒阱基，酮二氫嘧啶基， 酮二氫吡阱基，且上述基团係未經取代或是 經 A,F,Cl,Br,I，OH，OA, 0Ri0, SH, N〇2 , NH2 , Ri0NH ，HOOC及/或AOOC單取代 與R7 各自為H,A, HO,AO, CHO， ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, HO- CnHin, HS-CnH2n, NO* , (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中B圉家猱準(CNS)甲4規格(210父297公龙) -3 - 09863 經濟部中央楳準而貝工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) NH2,NHA,NA2.CN,F,C1 ,Βγ, I , C F 3 , A S Ο . A S Ο 3 , AO-SO, AO-SOa , R10NH, AO — CO-NH, H2NSO, HANSO, AaNSO, H2NSO2, hans〇2, A^NSO*, H^NCO, HANCO, A^NCO, H»NCS, HANCS, A2NCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, AOSOiNH, ACO-CnH2n, 硝基一 CnHh,氰基一 CnHh, A - C ( = NOH)或 A_C ( = N N H 2), A 為具1一6個碩原子之烷基， RiQ 為具1 一 8個硪原子之烷醯基或具7 — 11 値硝原子之芳醯基，及 η 為 1,2, 3, 4, 5或6 及其鹽類。 本發明像以找尋有用之新穎化合物為目的，特別是那 些可用於製備藥物的化合物。 經發現式I化合物及其生理學上可接受鹽類具備有用 之藥學性質並有良好之耐受性。因此其對心血管糸統有作 用，通常在低劑置時即可觀察到其對冠狀糸統有選擇性之 效用而高劑量時有降低血壓作用。在冠狀糸統中，如降低 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中Β困家樣準(CNS)甲4規格(210><297公釐) -4 - 209863 經濟部屮央標準Α员工消f合作社印製 五、發明説明（3 ) 阻抗並增加流置，但對心跳速率無甚大影W。再者這些化 合物對各種平滑肌器官（胃腸道，呼吸条統及子宮）有鬆 弛作用。其作用傺藉由此藝中所知之方法測定，例如 EP-A -76,075， EP-A-168,619, EP-A-173.848 或 A U - A - 4 5，5 4 7 / 8 5 ( D e r w e n t F a r m d o c N 〇 . 8 6 0 817 6 9)及 K.S. Meesmann 等人， Arzneimi ttelforschung 25. (11). 1975.1770-1776。合適之實驗用動物為，例如小鼠，大鼠 ,天竺鼠，狗，貓，猴或豬。 因此這些化合物可作為人類及截類用藥中之活性藥物 。此外其亦可用作為製備其他活性藥物之中間物。 在所述各式中，A較好為具1至6値硪原子之未分枝 烷基/較好為1至4掴磺，特別是1, 2或3®硪，詳細 說來，即較好為甲基，此外亦較好為乙基，丙基，異丙基 ，丁基，異丁基，還有第二丁基，第三丁基，戊基，異戊 基（即3 —甲基丁基），己基或異己基（即4 一甲基戊基 )〇 若R1與R2合併為伸烷基，此伸烷基較好為未分枝 的，詳細説來較好為一 （CH2) m —，其中m為3, 4, 5或6 〇 較好為具1至6値，特別是1, 2, 3或4値硪 原子之烷酵基，詳細說來較好為甲醛基或乙醛基，尚有丙 醯基，丁醯基，異丁醛基，戊醛基或己醛基，此外還有苄 醛基，鄰一，間一或對一甲苯甲醛基，1 一或2 —某甲醯 基。 尺度遑用中β Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) " 一 5 - (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂· 線. 經濟部中央標準：？貝工消费合作杜印製 2〇9B^3 a6 ____B6 _ 五、發明説明（4 ) 與只2較好各為烷基，特別是各為甲基或乙基， 較好各為甲基。 若R4為H, R3較好為〇H,此外為0 — COCH；» 。同理R3與R4合併可為一値鍵。 Rs較好為未經取代之2 -酮一 1, 2 —二氫_1 一 或一 3 -耻症基，4 —酮一 1, 4 一二氫一 3 —社睡基或 為經取代之1, 2—二氫一2-酮一4一吡啶基，特別是 1 一甲基一 1，2 —二氳一 2 —酮一 4 一 Pit症基，尚有未 經取代或是經取代之6—酮一1, 6_二氫一3_嗒阱基 ，特別是其1一位置上經甲基，乙基，異丙基或笮基取代 之6 —酮一 1, 6 —二氫一 3 —嗒阱基。R3另可為2 — ,3-或4一吡啶基，3-或4一嗒阱基· 2—，4一或 5-嘧啶基，2-吡阱基，酮一1, 2-，酮一3,4— 或酮一4, 5—二氫一嘧啶基或酮一1, 2—二氫一吡阱 基，上述各基可為未經取代或單取代或雙取代，較好之取 代基為，如1至6個硪原子之烷基，特別是甲基，乙基或 異丙基，氰，溴，氱，碘，羥基，烷氣基，持別是甲氧基 或乙氧基，胺基，镟基或硝基。 若R5為含有與環中氮原子相鄰之酮基則可互換為内 醯胺。同理，R3若為含有與環中氮原子相鄰之魏基的雜 芳基則可互變為硫代内醛胺，以此類推。 R 5與R 7較好為： A： 甲基，此外還有乙基； A 0 ： 甲氣基，此外還有乙氣基； (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝· -訂- 線· 本紙張尺度逍用中Η國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -6 - ΡΊ

經濟部中央標準/t.J员工消费合作社印M 五、發明説明（5 A C 0 ： ACS: A Ο 0 C ： A Ο - C S : A C 0 0 ： A C S O ： Η O - C nH in : H S - C nH ： N H A ： N A a ： A S O ： A S 0 2 : A ◦ — S 0 A 0 - S 0 R i0N Η ： AO — CO — ΝΗ H A N S 0 ： 乙醛基，此外還有丙醛基； 硫乙醛基，此外還有硫丙醛基； 甲氣澴基，此外邇有乙氣羰基； 甲氣硫代羰基，此外邇有乙氣硫代 玻基； 乙醛氣基，此外邇有丙酵氣基； 硫代乙醯氣基，此外還有硫代丙醛 氣基； 羥甲基或1 一或2 —羥乙基： 镟甲基或1一或2—魏乙基； 甲胺基，此外還有乙胺基； 二甲胺基，此外通有二乙胺基； 甲亞磺醛基，此外通有乙亞磺醛基 甲磺醯基，此外蓮有乙磺醛基； 甲氣亞磺醯基，此外還有乙氣亞磺 醛基； 甲氣磺醯基，此外還有乙氣磺醯基 乙醛胺基，此外蓮有甲醛胺基，丙 醯胺基，笮醯胺基； 甲氣羰胺基，此外還有乙氣羰胺基 甲胺亞磺醯基，此外邇有乙胺亞磺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中β β家《準(CNS)甲4規格(210X297公釐) _ 7 — 09863 五、發明説明（6 A 2N S 0 ： H A N S Ο A 2N S O a ： H A N C O ： A 2N O C ：

H A N C S A C S ： A S Ο N H ： 經濟部屮央標準局KX工消费合作社印製

A O S Ο N H A O S Ο 2N H ： 酵基； 二甲胺亞磺醯基，此外還有二乙胺 亞磺醯基； 甲胺基磺醛基，此外邇有乙胺基横 醛基； 二甲胺基磺醯基，此外還有二乙胺 基磺醯基； N—甲基胺甲醯基，此外還有N— 乙基胺甲醛基； N,N—二甲基胺甲醯基，此外還 有N,N—二乙基胺甲醛基； N —甲基胺（硫甲醯）基，此外還 有N —乙基胺（硫甲醛）基； N，N —二甲基胺（硫甲醯）基， 此外還有N, N —二乙基胺（硫甲 醯）基； 甲基亞磺醯胺基，此外還有乙基亞 磺醯胺基； 甲基磺醯胺基，此外還有乙基磺醯 胺基； 甲氣基亞磺醯胺基，此外還有乙氣 基亞磺醛胺基； 甲氣基磺醯胺基，此外還有乙氣基 磺醯胺基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS>|甲4規格(210x297公釐) -8 - 09863 η 經濟部中央標準局员工消费合作社印Μ 五、發明説明（7 ) AC0_CnH2n: 2 — 酮丙基，2 —嗣丁基，3 — 振 丁基，3 —酮戊基； 硝基一 C«Hh: 硝甲基，1 一或2 —硝乙基； 氰基一 CnH2n: 氰甲基· 1 一或2 —氰乙基； A - C ( = Ν Ο Η ) ·· 1 一羥亞胺乙基，此外蓮有1 一羥 亞胺丙基； Α — C ( = ΝΝΗ2): 1 —亞肼乙基，此外遢有1 一亞阱 丙基。 變數★ η 〃可為1至6之值，較好為1至2。 Rtf與只7較好在喷条统之6_位置及7 —位置。然 而其亦可位於5 —及6 — · 5 —及7 —，5 —及8_, 6 一及8—與7—及8—位置。 與R7之一較好為H,而另一不為H。而此另一 基圃較好位於6—位置，亦為5-, 7—或8—位置，且 較好為CN或N〇2，此外尚有CHO, ACO (特別是 乙醛基），AOOC (特別是甲氣羰基或乙氣羰基）， ACOO (特別是乙睡氣基），還有F, Cl, Br，I ,CF3 , H2NC0, H2NCS 或 ΝΗ2 〇 Re較好為Η,更有甲基或乙基。 根據上述，本發明特別有關於那些式I化合物其取代 基至少有一値具有上述較佳定義。而此化合物之一些較佳 集團可以如下所示之式I a至I j表之，這些化式相對於 式I且其中未詳細定義之基圃具有與式I中相同之定義* 即為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中因國家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公*) -9 - 209863 五、發明説明（8 在I a中R 2 在I b中R 1 在I c中R 1 在I d中R 5

與R 與R 與R

於I e中R

於I s中R 2各為A ; 2各為C Η 3 ; 2合併為C3 — C«伸烷基； 為未經取代或經0H取代之吡啶基， 嗒阱基，嘧啶基或吡哄基或經A取代 之酮二氫吡啶基或酮二氫嗒阱基； 為1一位置被甲基，乙基，異丙基或 笮基取代之6—酮基一1, 6—二氫 一 3 -嗒阱基； 為2—酮基一1, 2—二氫一1, 一 2—， _3—或一4一吡啶基或4一 酮基一1,4一二氳一3—吡啶基； 為1 一甲基一 2—酮基一 1，2 —二 氣一 4 一耻淀基； 於In中與R2各為CH3或合併為一 （CH2) 4 —

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 或-(C Η 2) 5 ; 為未經取代或經0Η基取代之吡啶基 ，嗒胼基，嘧啶基或嗒啶基或經Α取 代之酮二氫吡啶基或酮二氫嗒阱基， 及 與R9各為Η或CH3 , 與R 2各為C Η 3 ; 為1 一甲基一，1 一乙基一，1 一異 丙基一或1 一笮基一 6 —酮基一 1 , 本紙張尺度边用中國Η家猱準(CNS)甲4規格(210x297公*) -10 - 209863 五、發明説明（9 ) 6 氳一3—嗒阱基，及

於Ij中1^與112各為CH

R 為2 —酮基一1，2 —二重一1 一， 2 3—或一4_吡啶基，4 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 ，一酮基一 1，4 一二氫-3 —吡啶基 或1一甲基一 2 —酮基一 1, 2 —二 氬一4一吡啶基，及 R 9為氫或甲基。 更好之化合物為式I —及I a —至I j -(相對於式 I及la至Ij),但其中各式之R3為Η, OH, OCHO或OCOCH3且R4為H,而特別是在式I 一 及I a <至I j >中，R3為OH且R4為Η之化合物。 再者，更好之化合物為式I 〃及la 〃至Ij 〃（相 對於式I及I a至I j ·但其中各式之R3與R*合併為 一鍵。 式 I, I', I"，la 至 Ij, la'至 Ij'及 I a "至I j "之化合物為較好的，各式中另有 (a ) R β不為Η ,且 R 7 為 Η ; (b) R6不為Η且位於6_位置，且 R 7 為 Η ; (c) R* 為 N〇2 , CN, CHO, ACO, HOOC ,AOOC, ACOO, F , C 1 , B r , I ，CF3 , H2NCO, H2NCS 或 NHa 且 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. -訂- 線. 私紙張尺度边用中B困家標準(CNS) Ή規格（210x297公龙） -11 209863 A6 B6 五、發明説明 R 7 (d ) R β R 7 (e ) R 5 R 7 (f ) R 6 經濟部屮央標準局C5工消t合作社印製 R 7 (g ) R e R 7 (h ) R e R 7 (i ) R 6 R 7 (j ) R e R 7 式I , la 〃 至 I 好定義者為 (10) 為Η ; 為 NO? , CN, CHO, ACO, HOOC ,AOOC, ACOO, F, Cl, B r , I ,CF3 , H2NC0, H2NCS 或 NH* 且 位於6 —位置，且 為Η ; 為 Ν〇2 , CN, CHO, CHaCO, CH3〇OC, C2H5〇OC 或 CH3C〇0 且 為H ; 為 N〇2 , CN, CHO, CHaCO, CHaOOC, C2H3〇OC 或 CHaCOO 且 位於6 —位置，且 為Η ; 為Ν Ο 2或C Ν且 為Η ; 為Ν〇2或01^且位於6 —位置，且 為Η ; 為C Ν且 為Η ; 為CN且位於6 —位置，且 為Η 〇 I 一，I "，I a 至 I j , I a 一至 I j 一， j 〃之化合物及前述化合物中剩餘基圄具有較 更好，且其中Rs為CH3。 η 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度逍用中國S家楳準(CNS)甲4規格(210X297公货) -12 * 209863 A 6 B6 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（11) 若未特別定義，則上述及下述中之R1至只〃及A如 式I中之定義。 此外本發明傜有關於製備如式I所示之喷衍生物的方 法，其特撳在於令式I之喷X、〇 七2 11 R1 其中 0 / \ X — Y為一 CH — CRe - 或一 CHE — CR3Re 一而 E 為Cl, Br,I或一反應性經酯化之OH基而 R1 , R2 , R3 , R* , R7與R*如式I中之定義 與式Μ化合物反應 Rs -NH-R9 I 其中R s與R 9如式I中之定義， 或是與式I化合物之反應性衍生物反應， 及/或令式I化合物，其中之R3為OH而R4為H,進 行脱水反應及/或將式I化合物中一或多値R3，R5， R?及/或R7基画轉變為另一R3 , R5 , R"及/或 R6

(請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中a Η家標準(CNS) Τ4規格(210X297公*} -13 - 〇 09863 Α6 Β6 經濟部中央標準局κχ工消合作社印製 五、發明説明（12) R7及/或將式I之鍮化合物以酸處理而轉變為其酸加成 鹽。 另外亦可以用此蓊中熟知之方法來製備式I化合物， 如文獻中所述的（如一些標準番籍H〇uben-Weyl，Metho-den der Organ i schen Chemie (Methods of Organic Chemistry) ,Geo rg-Th i eme Verlag. Stuttgart； Organic Reactions，John Wiley & Sons, Inc·，New York;及上 述專利申請案中），特別是那些利用已知且適於所述反應 之反應條件的方法。在本案中可使用此蕤中公知之變數， 此處不再詳述。 荐需要，起始物可於同處On situ)産生而不必自 反應混合物中單離出，而立刻進一步反應而得出式I化合 物。 較好將式I化合物與式Μ化合物反應，且較好於惰性 溶劑存在下及0至150°之溫度内反應，而製得式I化 合物。 0/ \ 式ϋ起始物其X — Υ為一 CH — CR* —（3, 4 — 琛氣咬）較好。 起始物I及Π —般為已知（例如比較DE — 0S 372626 1)。若為未知，可由此蕤中公知方法製得 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) % 本紙張尺度边用中國Β家樣準(CNS) 規格(210x297公¢) 14 - 209863 Μ 經濟部屮央標準局EX工消費合作杜印製 五、發明説明（13) 0/ \ 。因此式I起始物（一 X — Υ — = 一 CH-CR* —）可 由下法製得：2 —羥基苯乙酮（其式如 2- H0-RtfR7CeH2-C0CH3)與酮類（其式如 R2 — CO — R2 )反應而製得對應之式IVa4—喷酮 R61、 Y R2 R1 . / 若需要，與化學式如A — CHO之醛類縮合（A = Ci — Ce烷基）而得出式IVb之3 —次烷基_4 一嗅酮，再 還原（如以NaBH* )得出式IVc之喷酵，脱水後， 如利用對甲苯磺酸而得出式IVd之喷烯，再氣化，如以 3— 氣過苯甲酸。最後之氣化作用可由數値步驟來完成， 如首先於水性溶液利用N_溴丁二醛亞胺與之反應並以鐮 ，如氫氣化鈉溶液，去除生成之HBr而製得式IVe之 溴代酵。 式IVd之咬烯亦可自下法製得：由式 2-H0-RtfR7CeH2-CH0的水揚基醛與式Ri-CO-CU*的酮 縮合而得出式2-H〇-ReR7CsH2-CH-CRs-C〇-R2的羥基酮， 再與式R2— L i之有機鋰化合物反應，随後水解得出如 式a-HO-WCeKH-Cir-CWOH之二酵，然後將之脱 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度边用中a困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -15 - 209863 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（14) 水琛化而製得。 式I[化合物（-X-Y- — CHE-CR3Re -)中可能之★反應 性酯化之0H基画〃，特別是烷基磺酸（其烷基含1至6 値碩原子）之酯或是芳基磺酸（其芳基含6至10個碩原 子）之酯。道些化合物可由式IVc之4一喷酵與無機酸 齒化物，如 PC 交 3 , PBr3 , S0Ci?2 或 SOBra 反應而得，或是由式I Vc喷酵與磺醛氰，如甲磺酵《或 對甲苯磺酵氣，反應而得。 適合之式I的反應性衍生物為其對應之鹽類，如鈉鹽 或鉀鹽，其亦可同位置産生。 在驗存在下反應是適合的。合適的鐮有，如鹼金屬或 鹼土金屬之氳氣化物，碩酸鹽，酵鹽，氳化物及氨化物， 如 NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Na2C〇3, K2C〇3,甲醇鈉或甲酵納，乙酵鈉或乙酵鉀或第三丁醇 鈉或第三丁醇鉀，NaH, KH, CaH2, NaNHi KNH2 ，此外尚有有機齡，如三乙胺或吡啶，其可過置 使用並同時作為溶劑。 合適之惰性溶劑為，特別是，酵類，如甲酵，乙醇， 異丙酵，正丁醇或第三丁醇；_類，如二乙醚，二異丙醚 ，四氫呋喃或二氣陸困；乙二酵醚，如乙二酵單甲醚或乙 二醇單乙醚（甲基乙二醇或乙塞乙二醇），乙二酵二甲醚 (diglyme);酮類，如丙酮或丁酮；睛類，如乙睛；硝 基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯；醛 胺，如二甲基甲醯胺（DMF),二甲基乙醛胺或六甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

T 象 本紙張尺度边用中國a家«準(CNS)甲4規格(210x297公 -16 - ;〇9863 Ϊ% 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（15) 磷醛胺；亞砚類，如二甲基亞硯（DMSO);氮碩氫化 合物，如二氣甲烷，氯仿，三氯乙烷，1， 2—二氛乙院 或四氯化碩；烴類，如苯，甲苯或二甲苯。另外這些溶劑 之混合物亦為合適者。 0/ \ 琛氣化物I (X — Y — = CH — CR8 —）亦可同位 置製得，例如將對應之溴代酵IVe以齡作用。 一持別好之步驟包含：利用醇類（如乙酵）作為溶劑 而後加入有機驗（如m啶），令反應混合物沸騰約〇. 5 至2 0小時。 式I化合物且其R3 = OH而R4 = H可用脱水劑處 理而轉變為R3與R4合併為一鍵之式I化合物。其偽於 ，例如，上述溶劑中（如DMSO)及0至150°之溫 度，經上述鹼（如NaH)作用而進行。 另外，式I化合物中一値或多個R3 , R5 , R6及 /或R7基圃可被轉換成另外之R3 , Ra, Re及/或 R 7 〇 例如，可以將Η原子以齡化作用換為齒素原子，或是 將Η原子以硝化作用換為硝基及/或將硝基還原成胺基及 /或將胺基或羥基院化或醛化及/或將氰基轉變為羧基（ 例如於水/甲醇中以HC5於20— 1 00°反應）或將 氰基轉變為甲醯基（如於水/醋酸/吡啶及磷酸鈉存在下 以Raney Ni處理）或將氖基轉變為胺甲醯基（如於第三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 本紙張尺度遑用中困B家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐> -17 - 209863 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（16) 丁酵中以KOH處理）或將氡基變為胺硫甲醯基（如於吡 啶/三乙胺以H2S處理）及/或將一 CO — NH —基轉 變為一 CS — NH —或一 C (SH) = N —基（如於甲苯 中以PaSs或Lewesson試劑處理）。 硝化作用傜於習知條件下進行，如利用滠HN〇3及 濃H2S〇4之混合物於0至30°之溫度。若與R7 取代基至少有一値為霣負性基圄，如CN或N〇2 ，此硝 化作用大部分發生在R5上；另外之情況下則硝基一般會 在R5或咬琛上發生而製得混合物。 同法應用於鹵化作用，如於一種習用情性溶劑中，〇 至3 0°之溫度下利用氯或溴元素來達成。 藉由烷化劑之處理一级胺基或二级胺基及/或0H基 可被轉變為對應之二级或三级胺基及/或烷氣基。合適之 烷化劑為，例如，式A — Ci?, A — Br或A — I之化合 物或對應之硫酸或磺酸酯，如氮甲烷，溴甲烷或碘甲烷， 二甲基硫酸或甲基對甲苯磺酸酯。此外，如可將一値或兩 個甲基藉由甲醛及甲酸存在下引入。烷化反應較好於上述 惰性溶剤（如DMF)存在或不存在時及約0°至 120°之溫度下進行，而其中可有催化剤存在，如第三 丁醇納或NaH等鹼類。 適合將胺基或羥基醯化之醯化劑較好為羧酸之鹵化物 (如氣化物或溴化物）或其酸酐，如醋酸酐，丙醯氯，異 丁醯溴，甲酸/乙酸酐與苄醯氯。此外可於醯化作用中添 加鹼，如吡啶或三乙胺。醛化作用較好於惰性溶劑存在或 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 裝- 订- 線- 本紙張尺度边用中國B家標準(CNS) T4規格(210X297公¢) -18 - 2098G3 A 6 B6 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 五、發明説明（17) 不存在或過置三级齡（如吡啶或三乙胺）中於約〇°至约 160°間之溫度進行，較好在20°至120°間；該 情性溶劑有烴類，如甲苯，睛類，如乙腌，醛胺類，如 DMF。而甲醛化可利用甲酸及吡啶存在下來進行。 式I之驗.可利用酸轉變成對應酸加成鹽。而可以得出 生理學上可接受鹽類之酸類待別適於此反應。因此，可使 用無機酸，如硫酸，硝酸，氫鹵素（如氳氣酸或氫溴酸） ，磷酸（如正磷酸），胺基磺酸，尚有有機酸類，特別是 脂族，環脂族，芳腊族，芳族或異琛之單價或多價的羰酸 ，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，第三丁基酸，二 乙基醋酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁 烯二酸，乳酸，酒石酸，羥基丁二酸，苯甲酸，水揚酸、 2 —或3 —苯基丙酸，掙樣酸，蕕萄糖酸，抗壞血酸，菸 驗酸，異菸鹼酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2 —羥基 乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，某磺酸，棻二磺酸及十二 烷基硫酸。而生理上不可接受之酸的鹽，如苦味酸鹽，可 用來純化式I化合物。 式I化合物可具有一個或多値對掌中心，因此在其製 備過程中可以消旋物製得；或是若以光學活性起始物開始 ，則可得到光學活性形式。若化合物具有二個以上之對掌 中心，則在合成中會以消旋物之混合物製得，自此混合物 可單離出純的消旋物，如以惰性溶劑再結晶。所以，例如 R2 = R* , R3 = 0H且R4 = H之式I化合物，其具 .有兩個對箪中心；然而在將化合物I與I反應時，幾乎只 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝* 訂- 線. 本紙張尺度边用中《國家標準(CNS)甲4規格(210x297公；it) -19 - 209863 經濟部屮央樣準沿兵工消费合作社印製 五、發明説明（18) 有一種消旋物佔大多數，且其R3 = OH與R5RSN =取 代基位於反式位置。若需要可將所得消旋物以此籙公知之 方法利用機械、化學或生化的方式分離成其鏡像異構物。 因此由消旋物與光學活性解析剤反應而得到非鏡像異構物 。對式I鹸性化合物之合適的解析劑為，例如光學活性酸 ，如D—或L一之酒石酸，二笮醯基酒石酸，二乙醛基酒 石酸，樟腦酸，樟腦磺酸，苯乙酵酸，羥基丁二酸或乳酸 。原醇類（式I其R3 = OH)尚可經酯化而後解析，其 傺藉對掌性醯化劑來達成，如上述酸類，特別是（+ ) — 或（一）一樟腦酸或（+ ) —或（一）一樟腦一 10 —磺 酸，或是D —或L 一甲笮基異氰酸酯（比較EP — A1 — 1 20, 428)。而非鏡像異構物之不同形式可藉此藝 公知方式分離，如分段結晶，至於式I之鏡像異構物可自 此非鏡像異構物以此蕕公知方式來釋出。此外以光學活性 支持物質進行層析而解析出鏡像異構物。 式I化合物及其生理學上可接受鹽類可用來製造藥學 组成物，待別是以非化學之方式。就此而論，其僳與至少 一種固體，液體及/或半液醱賦形劑或佐藥而且若有需要 ,再混以一種或多種另外之活性化合物以形成適用之形式 Ο 此外本發明亦有關於一些至少含有一種式I化合物及 /或一種其生理學上可接受鹽類之試劑，持別是藥學組成 物0 這些藥學組成物可作為人類或獸類之用藥。合適之賦 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) fr 象 本紙張尺度遑用中國β家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) -20 - 209863 A 6 B6 經濟部屮央楳準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（19) 形劑為適於經腸（如口服），非經腸或局部施予之有機或 無機物質且其不與該新穎化合物作用者，如水，蔬菜油， 苄基酵，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，磺水化合物， 如乳耱或澱粉，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂或凡士林。錠， 包衣錠，膠囊，漿，酊或滴藥特別適合經口投予，栓剤則 特別用於經直腸施予，而溶液（較好為油性或水性溶液） 及懸浮液，乳液或植入劑特別適於以非經腸方式投予，膏 ，霜，糊，藥水，膠，噴霧劑，泡沫，氣溶膠，溶液（如 醇類溶液，如乙酵或異丙醇，或是乙腈，DMF,二甲基 乙醯胺，1 , 2 —丙二酵或其混合物及/或再混有水）或 粉末特別適於局部施用。此新穎化合物亦可經真空乾燥， 而後用於，如，製備注射製劑。微脂粒製劑亦待別適於局 部施用。上述製劑可經殺菌及/或可含有佐藥，如潤滑剤 ,防腐劑，安定劑及/或溼潤劑，乳化劑，影辑滲透壓之 鹽類，缓衝物質，色素及調味料及/或香料。若需要亦可 含有一種或多種另外之活性化合物，例如一種或多種維生 素。 式I化合物及其生理學上可接受之鹽類可施用至人類 或動物中，特別是哺乳動物，如猴，狗，貓，大鼠或小鼠 且可用於治療人醱或動物鼸之失調病症，持別是治療及/ 或預防心血管条統之擾動，特別是代償機能衰敗之心官能 不足，心絞痛，心律不整，末梢或腦部小管失諏，及與高 血壓有關之疾病狀態，此外尚有與非脈管肌条變化有蘭之 失調病症，如氣喘或尿失禁。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張Κ度边用中國困家《準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -21 - 209863 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 玉、發明説明（20) 就此而言，本發明之物質通常以已知抗絞痛或低血壓 劑（如n i corand i 1或cromaka 1 i m)之類似方式施用，較 好約0. 01至5呢之劑置，待別是每剤量單位0. 02 至◦. 5聪。而毎天的劑量較好在毎公斤髏重約 0. 0001至0.1之間，特別是0. 0003至 0. 01呢。然而毎位病人之持定劑量取決於多種因素， 如使用化合物之效力，年齡，體重，健康之一般狀態，性 別，食物，時間，施藥途徑，排泄速率，藥品之组合，欲 治療疾病的嚴重性。較好以口服施蕖。 此外，式I化合物及其鹽類尚可用於，特別是局部用 藥而治療簇狀禿髮。為此目的，適於頭皮及上述局部治療 的藥學组成物僳被用來達成此目的。其含有約0. 005 至10wt%,較好0. 5至3wt%之至少一種式I化 合物及/或至少一種其鹽類。另一方面，谊些化合物可以 類似於W0 88/00822之方式來對抗禿髮。 下述實施例中，"習用單離純化方式"指將反應混合 物以水處理後以有機溶劑（如乙酸乙酯）萃取，分離出有 機相以硫酸納乾燥，而殘留物再以管柱層析及/或結晶而 純化。 上述及下述之溫度皆為t：。 實施例1 於25。時將2. 0g2, 2 —二甲基一 3, 4 —琛 氣基一 6 —氰基咬la ")加入1. 2g3 —胺基一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張疋度边用中困B家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) -22 - 附件1Α i第 80109502

修捕專利申請案中文說明書修正I B6 民國81年12月修正 五、發明説明（21) 1 一甲基一 1,6 —二氫塔阱一 6 —酮及0.3g NaH (80%強度）於50mL二甲基亞砠（DMSO )之混合物，然後將所得混合物攪拌4小時。以習用單離 純化方式處理並以管柱層析純化（以乙酸乙酯/甲酵沖提 )而得出少置2, 2 —二甲基一4 一（1 一甲基一 1, 6 一二氣一 6 —嗣一 3 —堪哄胺基）一 6 —1R基一 3 —咬嫌 (其並未純化），而後接著為主要産物2—二甲基一 4一 （1一甲基一1, 6—二氩一6—酮一3—塔阱胺基 )—6 —氰基_3 —喷醇，m. p. 117— 119°。 同法得到下述： 由3—胺基一1 _书基一 1 , 6 —二氫塔哄一 6 —酮及★ la": 2，2 —二甲基一 4 一 （1 一韦基一1，6 —二 6—酮一3—塔阱胺基）_6-氣基一3—暌酵， m. p. 233-236° ； 由3 — N —甲胺基一 1 一甲基一1, 6 —二氫堪哄一 6 — 酮及"I a ": 2，2 —二甲基一 4 - (1 一 甲基一 1，6 —二氢一 6—酮一3—嗒阱一N—甲胺基）~6—氰基一3—喷醇 ,m. p. 242-244° ； 由3_胺基一1一異丙基一1， 6~二氫嗒阱一6—酮及 々I a々： 2, 2—二甲基一4一 （1一異丙基一1， 6—二氫 一6—酮一3_塔阱胺基）一6—氡基一3-喷醇， (請先閲飧背面之注意事項再填寫本^ .丨装· 訂. 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 衣纸張尺度適用中國囿家愫準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） ~ Z0 - 81.9.25,000 2〇9Bti^ A6 B6 絰濟部中央標準局员工消費合作杜.印製 五、發明説明（22 ) — :二。 m . P . 2 2 3 - 2 2 5 ° ϊ 由3—胺基一1一乙基一1， 6—二氫嗒阱一6—酮及Λ la": 2，2 —二甲基一 4 一 （ 1 一 乙基一 1，6 -二氫一 6—酮一3—塔阱胺基）一6—氰基一3—喷醇， m. P. 225 — 228° ; 由3—胺基一1一甲基一1， 6—二氬嗒阱一6—酮及2 ，2，3 —三甲基一 3，4 一環氣基一 6 —氣基喷： 2， 2， 3—三甲基一4一 （1一甲基一1， 6-二 氫一 6—酮-3 -嗒阱胺基）一 6 —氰基一 3 —暌醇， m. p. 258-260° ； 由3—胺基一1一甲基一1， 6—二氫嗒阱一6—酮及2, ,2 —二甲基一 （3S, 4S) —環氣基一 6 —氰基暌： 2, 2 —二甲基 _ (4R) - (1 — 甲基一1, 6 — 二氩一 6 —酮一 3 —嗒阱胺基）_ 6 —氰基一（3 S ) — 暌醇，m· ρ· 177-18 0° ; 由4 —胺基一 1 一甲基一 1, 2 —二氫吡啶一 2 —酮及2 ，2—二甲基一 （3S, 4S) —環氧基一6—氣基喷： 2，2 -二甲基一 （4R) — （1 一甲基一1, 2 — 二氫一 2 —酮一 4 一吡啶胺基）一 6 _氰基一 （3 S ) — 喷醇，m. ρ· 283 — 285°。 奮施例2 將1. lg 1—胺基一 1, 2 —二氫吡啶一 2 —酮 與 3 . 1 g 2，2 , 3 —.」三、早基.*一《3..，4 一環氣基一 6 (請先H-讀背面之注意事項再填窝- —装. 訂. 本紙張又度適用中國S家橒準（CNS)甲4規格·（210 X 297公贷） -24 - 81.9.25,000 209B63 A6 B6 五、發明説明（23 ) 一氯基嗅加熱至熔黏，在此溫度攪拌8小時。殘啻物以管 柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯；矽騮）純化。得出2, 2 ，3—三甲基一4一 （1， 2—二氳一2 一 1 一 .耻淀 胺基）—6 -.氣基—3 - 喷醇，.m.p ·1 84 — 1 87。 。由1 一胺基一1，2 —二氫Bit淀一 2 —酮及、、Ea "同 法可得： 2， 2-二甲基一4一 （1， 2—二氬一2—酮一1 ―妣淀胺基）_6_氣基一 3 —喷酵，111.口.202 — 2 0 4 0 〇 奮掄例3 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 裝 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 將0· 5mL三乙胺加入1.lg 3—胺基_1, 6 -二氫吡啶-6-酮與2. Og、' Ia "於50mL乙 醇之溶液，然後令此混合物沸騰2小時。以習用單離純化 方式得出2，2—二甲基一 4 一 （1，6 —二氣一 6—嗣 ~3 —吡啶胺基）_6 —氮基一 3 —暌醇· m. p. 2 8 5 - 2 8 7 0 〇 由3 —胺基一 1，2 —二氫吡啶一2 —酮與★ Ha " 同法可得： 2, 2 —二甲基一4 - (1，2-二氫一2 —酮一3 一吡啶肢基）一 6 —氰基一 3 —喷醇，m. p. 278 — 2 8 0 0 〇 奮施例4 以類似實施例3之方式，由3-胺基一 1，4 一二氫 吡啶一 4 一酮之H C 2鹽與a 1 a 〃而製得2 , 2 — 甲 訂 紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公穿） -25 - 81.9.25,000 A6 B6 098^3 五、發明説明（24) 基—4 一（1· 4 一二氣一 4 —鬭一 3 -耻陡胺基）一 6 一氯基一 3 —喷酵，鹽酸鹽，m.p.268 — 270。。 奮施例5 於20°令l.lg 3 — N —甲胺基一1 一甲基一 1，6 —二氫嗒阱一 6 —酮，2. Og* la 々與0. 3 g NaH (80%強度）於50mL DMS0中攪拌 6小時而後以習用單離純化方式處理而得出2, 2—二甲 基一 4 一（1 一甲基一 1, 6 —二氳一 6 —酮一 3 —塔哄 基一 N —甲胺基）一 6 —氣基一 3 —喷烯，m. ρ· 134 — 136° ,以及少量2, 2 —二甲基一4 一（1 一甲基一1， 6—二氫一6—酮一3—嗒阱基一N—甲胺 請 先 閲- 讀 背 面- 之 注 意 事 項 再 填 寫 Τ 裝 基）一 6_瓴基一 3 —喷醇， m . p 2 4 2 - 2 4 2 ;二者可用矽膠層析（以乙酸乙酯與少置甲醇之混合物沖 提）而軽易地分離。 由4一胺基一1一甲基一1， 2—二氫社症一2—酮 與'λ I a "同法可得： 2， 2—二甲基一4一 （1一甲基一1， 2—二氫一 2 —酮一 4 ~吡啶胺基）一6 一氰基一 3 一喷烯，m.p. 200-2020。 奮施例6 令2. 〇g 2， 2—二甲基一4一 （1一甲基一1 ，6 — 一氮一6 -酮一 3 -塔阱胺基）一 6_氰基一 3 — 喷醇於2OmL醋酸酐中沸騰2小時。以習用單離純化方 式處理得出1 · 2 二甲基一 3 —乙醒氧基一 4 一 ( j <-— 訂 經濟部中央櫺準居興工消费合作社印製 本纸張尺度ία用中國國夂標遵（CNS)甲4規格（210 X 297公货） _ 26 _ 81.9.25,000

附件2A 第80109502 號專利申諳案中文説明窨修正頁 民國81年6月修i

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五、發明説明（25) 甲基一1， 6—二氣一6—_一3—塔哄胺基）一6—氰 基—3 — 喷，m. p. 110 — 112°。 下述實施例係有關於包含式I化合物或其生理學上可 接受鹽類之藥學组成物：

審掄例A 錠片 將 lg 2, 2 —二甲基一 4 一 （1 一 甲基一 1，6 一二氣一6—嗣一3-塔阱胺基）一6—银基一3—喷醇 ,4kg乳糖，1. 2kg馬鈐薯澱粉，0. 2g滑石與 0. lkg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製成錠片，使每 錠包含0· lmg活性化合物。 奮施例B 包衣錠 用實施例A壓製錠片，而後以習用方式將蔗糖，馬鈴 薯澱粉，滑石，阿拉伯樹膠及色素形成之包衣包覆。 奮旃例Ο 膠囊 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 装· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 以習用方式將lkg 2, 2, 3 —三甲基一 4 一 （1 一甲基一1， 6—二氫一6—酮一3—嗒阱胺基）一6— 氣基一3—咬醇裝熵入硬明醪膠囊，而使毎傾膠囊包含 〇. 5mg活性化合物。 安祖 0g 2, 2—二甲基一4一 （1一甲基一1， 6 本紙張疋度遠用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 27 - 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（26) 一二氣一6—嗣一3-塔阱胺基）一6-氰基一3—喷醇 於70升1, 2—丙二醇之溶液以二度蒸蹯之水配成 100升，殺菌過濾，將此溶液裝入安瓿，並以滅菌方式 密封此安瓿。毎掴(安瓿包含0. 1 mg活性化合物。 以類似方法可裂得包含一種或多種其他之式I化合物 及/或其生理學上可接受之鹽類的錠片，包衣錠，膠囊或 安瓿。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中鷗B家標準(CNS)甲4規格(210 x297公 -28 -

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 π、申請專利範園 附件二Α 第80109502號專利申請案中文申請專利範豳修正本民國81年I2月修正 1. 一種如式I所示之喷衍生物， r9 - R5 /

   ri I R3 r2 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 «濟部中央櫺準扃貝工消费合作杜π« 其中 R J 與 R 2 R 3 R 4 R 3 與 R 4 R 9 - ^ R r R 5 A Ac 及其鹽類。 各為A » 為Ο H或0 A c， 為Η , 合併亦為一個鍵， 為Η或A , 為酮二氫吡啶基，酮二氫嗒阱基，且上述基 画僳未經取代或經A單取代， 為C N， 為C : 一 C 5烷基，而 為乙醛基， 2 . a ) 2，2 —二.甲基 一一 '，（ 1 一 甲基一 ’1，6 訂 夂紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 1 一 8L9.!〇,〇〇〇 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> —二氫一 6 —酮一 3 —嗒阱胺基）一 6 基一 3 —喷酵， b)反一 3, 4 —二氬一4 — (1, 6 —二氫一 1 一甲基一 6 —酮一 3 — ！§：阱胺基）一 2 , 2， 3—三甲基一6—氰基一3—喷醇； c ) (411，33)-2，2—二甲基一4一（ 1一甲基一1， 6—二重一6—嗣一3—塔 阱胺基）一6—氰基一3—喷醇； d) 2，2 —二甲基一 4 一〔N — （1 一 甲基一 6_酮一 3 —嗒阱基）一 N —甲胺基〕一 6 一氰基一3—喷醇。 3· —種製備如申請專利範圍第1項所定義的式I咬 衍生物之方法，其特徴在於令式I之喷 I R- R, 煖 濟 部 中 央 櫺 準 局 貝 3. 消 费 合 作 社 印 * 其中 0 X—Y為一CH—CH—而 E 為C1, Βγ，Ϊ或反應性經fit化之OH基及 g I R2, R3與如式I中所給之定義； 本纸張尺度適用中國圃家捸準（CNS) P·*规格（2】〇>< 297公釐） -2 81.9,10,000 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 與式I化合物反應 R5 -NH-R9 I 其中R5與R3如同式I中所給之定義， 或與式Π化合物之反應性衍生物反應； 及/或此方法之特徽為令式I化合物，其R3為QH,進 行脱水及/或將式I化合物中一或多値R3，R5 及/或 R6基圃轉變為另一 R3，R5及/或R6及/或將式I 之鹼化合物以酸處理而轉變為其酸加成鹽。 4. 一種用於治療高血壓之藥學組成物，其含有至少 一種如申請專利範圍第1項之式I所示之喷衍生物及/或 一種其生理學上可接受鹽類。 5. 如申請專利範圍第1項之式I所示之喷衍生物， 其係用於控制疾病。 .* T (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁| 丨裝| 訂· .繁， 經濟部中央櫺準扃Λ工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公踅） -3 - 81.9.10,000 附件一A : 第80109502號專利申請充藥 民國81年6月呈

   化飾 πι·ρ· rc] R3 R4 RS R8 R分 血壓降低 1) [mm HgJ 鬆弛作® 2) ICso [mol/l] 3) 扣ol/l〕;mV 17/18 117-119 OH H 1 一甲基7" 6 —嗣一 Η Η -131 2 X 10*e 10~7 ; 29 17/29 242-244 OH H 3—pz. 1-TO-6-S0-L6 Η he -121 6 X 10-7 i〇-s ; 31 17/34 223-225 OH H Η Η -106 6 X io-7 10-5 ; 30 18/2 225-228 OH H Η Η -135 1 X 10-7 10-7 ; 31 18/7 258-260 OH H He Η -155 2 X 10·8 l〇-7 - 34 18/12 177-180 OH H —3—pz· 1 二^基一 嗣一1^6 Η Η -107 5 X io-9 10-7 ; 28 —二氮一3 — p z. 18/37 285-287 OH H Η Η -68 5 X l〇-6 io-4 ; 25 19/27 110-112 Olk H 1 6 酮 1，6 Η Η -128 6 X JL0-6 —二氨一 3一 pz. 縮寫：pz.=塔π井基 ；He =甲基 上面各種不同的測試像根據説明書（中文第5頁，ϋ第 2頁）所述方法來進行。 1) 血蹈降低活性（SHR, 口服投于給老鼠） 劑量單位：1 ms/kg體重 · . 2) 鬆弛作用：對分離的血管因拮抗劑導致收縮之抑制（ 雜之冠狀動脈；I Csc«值） 3) 極化過度作用（以兔子分離出的肺動脈測試）；△ mV :相對膜電位的改變。