[go: up one dir, main page]

TW199889B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW199889B
TW199889B TW081100559A TW81100559A TW199889B TW 199889 B TW199889 B TW 199889B TW 081100559 A TW081100559 A TW 081100559A TW 81100559 A TW81100559 A TW 81100559A TW 199889 B TW199889 B TW 199889B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
formula
acid
alkyl
Prior art date
Application number
TW081100559A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Application granted granted Critical
Publication of TW199889B publication Critical patent/TW199889B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i99888 Λ 6 Β6 五、發明説明（1 ) 背景 本發明為有關具有抗痴呆活性之胺甲酸衍生物或其製 藥容許酸加成鹽，其製法，製造用中間體，以此胺甲酸 衍生物或其製藥容許酸加成鹽為有效成分之抗痴呆劑。 近年随著平均壽命之延長，如阿滋海黙型老人痴呆症 等痴呆症成為醫學及社會上之大問題。 痴呆症病患呈如喪失智慧，記億困難，集中思考困難 ，失語症，蓮用不能，定位不能等症候，而基本官能之 障礙傜在記憶形成或保持記憶之表逹能力之障礙。 但至今仍無任何有效治療藥，故殷望迅速開發其治療。 與本發明胺甲酸衍生物近似者，已知如下式（10)化合 物：
式中R5為乙基，丙基或丁基，R6為羥基，丁氣基，戊 氣基，己氣基或庚氣基，此乃記載於P h a r a z i e , U , 2 5 (1989)。又如下式（11)及（12)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
經濟部中央標準而貝工消费合作社印M
Me
本紙張尺度边用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210父297公發) 199889 A 6 B6 五、發明説明（2 ) 式中R7為甲基，乙基，正丙基，異丙基或第三丁基， R 8為甲基或氣，
式中R9為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第 三丁基，R 1(3為氫或甲基，R 11為在鄰位取代之甲基，各 在鄰，間或對位取代之齒素，在對位取代之甲氣基，及 在對位取代之乙酷基，具有局部麻醉作用，記載於J. Med. CHEM . , JJ. 7 1 0 0971 )。另如下式（1 3 )化合物
式中R12為氫，甲基或氱，R13為氰或甲基（鄰，間或對 位），乃含成供為抗動脈硬化劑之應用研究之比較化合 物，見 J . P h a r b a . S c i . , U , 3 0 3 ( 1 9 7 0 ),又如下式（1 4 )化 合物 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準工消费合作让卬製
本紙張尺度通用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) χ99888 A 6 Β6 五、發明説明（3 ) 式中R14為甲基，乙基，正丙基.正丁基或苯基，具有對膽鹼酯 酶有抑制作用乃記載於Egypt J.Pharma.Sci.，26,267( 1985)等。但未知所有這些胺甲酸衍生物有抗痴呆作用 ，且其構造與本發明胺甲酸衍生物不同。 本發明之目的乃鑑於上述痴呆症病患之現況，提供對 痴呆症有效而安全俗數高之改善記億失常之醫藥。 發明之要旨 為開發新穎之抗痴呆藥，經本發明者們致力研究之結 果，發現本發明之胺甲酸衍生物及其酸加成鹽具有優異 之抗痴呆作用，即發現如下式（1)肢甲酸衍生物或其酸 加成鹽： /r1% Π) Υ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 經濟部+央標準沿只工消费合作社印製 式中Ar為可有至少一取代基之芳族雜環或其苯稠合環， 或可有至少一取代基之苯基，R1為氫或低烷基，R2為 可取代箸鹵素之低烷基，可有至少一取代基之苯基，蔡 基，或5或6員雜琢或其苯稠合環，X及Y可相同或相異 ，各為S或0原子，具有驚異之抗痴呆活性，而完成本 發明。 在本發明之式（1)中，可有至少一取代基之芳族雜琛 或其苯稠合琛可為有1〜3値雜原子之基，例如吡啶基， -5 - 本紙張尺度遑用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 199889 A 6 B6 經濟部中央標準Α κχ工消贽合作杜印31 五、發明説明（4 ) 嘧啶基，嗒阱基，吡唑基，睹啉基及苯駢瞜唑基，至於 低烷基可為6直或分岐鐽烷基，如甲基，乙基， 正丙基及異丙基。 在可有至少一取代基之芳族雜環或其苯稠合環，可有 至一取代基之苯基，萘基，或5或6員雜環或其苯稠合環 中之取代基，可為鹵素，可取代著齒素之低烷基，低烷 氣基，氰基，硝基,可取代著如乙醯基等醯基或1〜2個低 烷基之胺基，可取代著如乙醛基等_基之羥基，低烷硫 基，低烷氣羰基，苯環等。 至於鹵素，可為氟，氯，溴及碘，至於低烷氣基可為 Ci- 4直或分岐鐽者，如甲氣基，乙氧基或丙氣基， 而低烷氣羰基可為Ci — 4者，如甲氣羰基或乙氣羰基。 5或6員雜環及其苯稠合環為飽和或不飽和單環及其 苯稠合環，例如哌啶基，哌阱基，嗎啉基，呋喃基，喀 吩基，吡咯基，吡唑基，眯唑基，垮唑基，瞜唑基，吡 啶基，嘧啶基，嗒阱基，吡畊基，苯駢呋喃基，苯駢瞜 吩基，吲呤基，苯駢眯唑基，苯駢鸣唑基，苯駢瞜唑基 ，睹啉基，異丨f啉基，授唑基，丨i枵基，幸啉基等。 酸加成馥為製藥容許鹽，例如《酸，檸檬酸，丁二酸 ，反丁烯二酸或順丁烯二酸之鹽。 胺基之保護基可為如乙醒基或丙醛基等低醯基，如甲 氣羰基或第三丁氣羰基等烷氣羰基。 消去基可為如氟，氛，溴或碘等鹵素，如對甲苯磺醛 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 1998S9 A 6 B6 五、發明説明（5 ) 氣基弯甲磺醯氣基等磺醯氣基》 縮合劑可為羰基二眯唑，如Ν,Ν’-羰基二眯唑（CDI), Ν,Ν’-丁二醛亞胺基硪酸酯（DSC),或H,Ν’-硫毅基二眯 唑（TCDI),光氣或其類似物，例如氨甲酸三氣甲酯或三 光氣等。 本發明化合物可依如下製法製造。 化合物（I)可經如下二製法，用如下式（2)化合物合成 XII (2)
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準沿貝工消费合作杜印製 式中Ar及 X同前。 (Α)令化合物（2)與對應胺基化合物在適當溶劑如二氣 甲烷，氯仿或四氫呋喃中於-20 °C〜室溫有縮合劑之存 在下反應2〜4小時來合成。 此编合劑乃令光氣或其類似物（如氯甲酸三氯甲酯， 三光氣等）在如三乙胺等適當齡之存在下反應，或用Ν,Ν -羰基二眯唑（CDI), Ν，Ν'-丁二_亞胺基硪酸酯（DSC)或 Ν,Ν'-硪羰基二眯唑（TCDI)引入胺甲酸酯部分之羰基。 (Β)令化合物（2)與對應異镅；酸酯或異硫氰酸酯在適當 溶劑如乙ffi,苯，四氫呋喃，二氯甲烷，二甲基甲醛胺 等，或無溶劑下於室溫〜80 °C,必要時有如NaH或三乙 胺等適當齡之存在下反應1〜3小時來合成。 此對應異氱酸酯或異硫《酸酯包括令對應羧酸或硫羧 裝< 訂_ 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 199888 A 6 B6
五、發明説明（6 ) 酸與亞磺醯氣，叠氮化鈉先後反應，或與二苯磷酵叠氮 (D P P A )反應後，就地經C u I· t i u s重排來合成者。 部分化合物（2)為公知者，可依日本特開平2-83369或 Heterocycles，16(11), 1883(1981)合成。 化合物（1)也可令化合物（5)與化合物（6)在如乙醇， 異戊醇，第三丁醇等適當溶劑中有如重磺酸納，硪酸鉀 等適當鹹之存在下，於室溫〜溶劑之沸點反應5〜20小 時來合成。 此時，反應可更加乙酸納，KI或Nal來加速。 X-C-N( (5) II R Y
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部屮央標準沿员工消费合作杜印製
Ar - Z ( 6 ) 式中Ar, R1 ,R2 ，X及Y同前，Z為消去基。 化合物（5)可依如下圖合成 X-C-n(, II Y (7) (8) /r1 X-C-N(, II R Y (5) -8 ~
本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐) 199889 A 6 B6 經濟部屮央標準沿β工消费合作社印製 五、發明説明（7) 式中R為胺基之保護基，R1 ,R2 ,Χ及Y同前。即化合物 (5)可令Ν原子被保護之羥基或氫硫基哌啶之對應化合 物（7)依前述方法U)或（Β)轉變成化合物（8)後，消去保 護基來合成。 此消去保_基之反應可在如乙醇，四氫呋喃，二甲基 甲醯胺等適當溶劑中有如鹽酸或硫酸等酸之存在下於室 溫〜溶劑之沸點反應1〜1 〇小時來進行。 化合物（1),(2) ,(5),(7)，（8)及（9)依哌啶琛上取代基 之位置可有不對稱磺，據此有二種光學異構物，此或其 混合物均包括在本發明。 若需化合物（1)之製藥容許酸加成鹽時，例如與如鹽 酸等無機酸或如丁二酸等有機酸反應而得合成胺甲酸酯 之鹽》 次舉實施例及製備例説明本發明》 例 1 〔 4-(1-(4 -吡啶基）哌啶基）〕1-萘胺甲酸酯 將NaH 32〇Bg懸浮於N;N -二甲基甲醛胺30b1,而在0°C 氬蒙氣下滴加1-(4 -吡啶基）-4 -哌啶醇1.2克與Ν,Ν -二甲 基甲醯胺之溶液。攪拌30分後，加1-萘基異氰酸酯1.14 克與Ν,Ν -二甲基甲醯胺10π1之溶液。在室溫攪拌約5小 時30分後，倒入水中。次以二氛甲烷萃取而以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，而從乙腈-N , N-二甲基甲醛 胺再結晶，得目的物55〇Bg,淡黃色粉狀結晶。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 、\在_ 本紙張尺度遑用中Η «家標準(CNS)甲4規格(210><297公货) 199389 A 6 B6 五、發明説明（8 ) DI . Ρ . 2 3 3 - 2 3 4 °C 元 素 分析 C 21 Η 21 N 3 1 〇 2 計 算 值 C : 7 2 . 6 0 Η : 6.09 Ν : 1 2 . 1 0 實 測 值 C:72.57 Η : 6.07 Ν : 1 2 . 2 0 經濟部中央標準ΓΙ3工消费合作杜卬货 例 2 〔 4-(1-(4 -吼啶基）哌啶基）〕1-氯苯基胺甲酸酯 苯中將1-(4-Btt啶基）-4-哌啶醇400ng與4-氯苯甲酸 350mg，DPPA 0.48ml及三乙胺0.31ml加熱回流約6小時 〇 冷卻後，減壓蒸發》所得無色殘渣從乙腈再結晶，得 28〇Bg目的物，無色針晶。 in . p . 240-241。。 元素分析 CpHasClNsOz 計算值 C:61.54 Η : 5.47 Ν : 1 2 . 6 6 實測值 C:61.57 Η : 5.44 Ν : 1 2 . 5 9 例2Α 〔4-U-U -批啶基）哌啶基）]4 -氣苯胺甲酸酯 將4-哌啶基4-氛苯胺甲酸酯10. 11克溶在異戊酵200β1 ，而在室溫先後加4 -氰吡啶鹽酸鹽5.95克及重硪酸納 6.67克，在氬蒙氣下加熱回流約8小時。冷卻後，過濾 而以熱乙醇洗淨。將濾液濃縮而在_性條件下以二氣甲 烷举取，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙 酯來結晶後，再結晶而得3.8克目的物，此化合物之分 析值與例2者一致。 例2Β 〔 4-(1-(4-吡啶基）哌啶基）〕4-氯苯胺甲酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 1998B9 Λ 6 Β6 五、發明説明（9 ) 於乙二醇及DMP之混液40ml中溶解4-〔（1-(4 -批啶基） 哌啶基）〕4-氯苯胺甲酸酯500mg而冷卻為0°C，導入HC1 氣30分後，減壓蒸發，從乙醇再結晶，得25〇Bg目的物。 m . P · 2 6 8 - 2 7 0 °C 元 素 分析 Ci7 Η is C 1 Ν 3 0 2 * H C 1 計 算 值 C : 5 5 .45 Η : 5.20 Ν: 1 1 . 4 1 實 測 值 C : 5 5 .31 Η: 5.15 Ν: 1 1 . 2 8 經濟部屮央標準，^β工消"合作社印製 例 3 〔4-(1-(4-批啶基）哌啶基）〕N-甲基-4-氣苯胺甲 酸酯 將N -甲基-4-氣苯胺1.02ml溶在二氯甲烷20ml,而在 〇°C氬蒙氣下滴加氯甲酸三氯甲酯0.66ml，在0°C攪拌1.5 小時後，加三乙胺1 . U π 1 ,在0 °C攪拌1小時。次滴加 1-(4 -批啶基）-4 -哌啶酵1.5克與二氯甲烷15議1之溶液， 再加三乙胺1.17ml,而在〇°C反應20分，在室溫反應1小 時後，加熱回流2小時，而倒入水中。次以二氣甲烷萃 取而以無水硫酸納乾燥後，減釅蒸除溶劑，在氣化鋁層 析（乙酸乙酯：正己烷= 5:3),所得粗結晶以石油醚洗 淨，得1.27克目的物之無色粉狀結晶。 η . P . 76-79。。 元素分析 CisHsoCINsOz · 2/5H 2 0 計算值 C:61.24 Η: 5.94 Ν: 1 1 . 90 實測值 C:61.28 Η: 5.86 Ν : 1 2 . 0 5 例 4 〔4-(1-(4-吡啶基）哌啶基）〕苯胺甲酸酯 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中Β困家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) 19988 A 6 B6
五、發明説明（10) 將4 -哌啶基苯胺甲酸酯2克溶在異戊醇50ml,而在室 溫先後加4-氣吡啶變酸鹽1.4克，Nal 1.4克及重碩酸納 1.6克在氬蒙氣下加熱回流約12小時後，冷卻而加水來 终止反應《次在齡性條件下以二氱甲烷萃取而以無水硫 酸納乾燥後，減壓蒸除溶劑而在氣化鋁柱層析（乙酸乙 酯），從乙酸乙酯與乙醇之混液再結晶，得850iog目的物 ，淡黃色粉狀結晶。 ffl.p. 215-216。。 元素分析 計算值 C : 6 8 · 6 7 Η : 6.44 Ν : 1 4 . 1 3 實測值 C : 6 8 · 4 0 Η : 6.42 Ν : 1 4 . 1 6 例 5-5 6 仿例1 - 4 ,得下列化合物。 X-C-N^ 7 II Y
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準局β工消费合作杜印¾ -12- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 19988S A6 • B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明m ) 例 A r R* R2 X Υ Μ.Ρ.(溶劑） 元素分析〔計算值(％) 實測值(％)〕 或質譜(B/e) 5 〇- Η Ρ 0 0 136〜137 -C (ii'Ce Ημ ： AcOEl) Ci7HieC£ Nj 〇2 C：6L 54 H：5.47 N：12.66 C:61. 71 11:5. 47 N：12. 37 6 Ο* Η 0 0 23卜235 0C (n-C6 Hm ： AcOEl) CwIi.eFN, 〇2 C：64. T5 11:5. 75 N：13.33 C：G4.93 11:5.73 N：I3.28 7 O' Η 0 0 230〜23丨。C (n-C6 Hm ： AcOEt) C^HieB r N3 〇2 C： 54. 27 11 :4. 82 N：ll. 17 C：54. 28 H：4. 70 N：ll. 09 8 O' Η 0 0 155〜156 °C (n-C6 Hm ： AcOEl) CiyHiaCji N3 〇2 C：G1. 54 11:5. 47 N：12. 66 C：61. 43 Ii：5. 47 N：12. 62 9 Η Ρ 0 0 油 m/e=332 (M‘ H), 205. 78 10 Η 8 0 0 U卜 148 T (n-Ce Hm ： AcOEl ：E10II) C 2 1 H 2 1 N 3 〇2 C;72. 60 H：5. 09 N：12. 10 C：7Z. 42 11:6. 19 N：ll. 99 11 Η 0 0 123~12< V (η-Ce Hj4 - AcOEt) C,eH,7C£ N4 〇2 C： 57. 75 11 : 5. 15 N：16. U C：57. 68 11:5. 15 N：16. 72 12 〇· Η cb 0 0 S3〜⑴。C (n-C6 Hm ： AcOEl) Ci6Hl7〇£ N<| 〇2 C：57. 75 11: 5. 15 N：16. 84 C： 57. 70 11:5. 1 5 N：16. 57 13 0· Η -8 0 0 192〜193 T (π-Ce Hm - AcOEl :EtOH) C20H20N4 Oz C： 68. 95 11: 5. 79 N：16. 08 C：68. 65 !l：5. T3 H：15.85 14 〇- Η ◎Cf 0 0 158-159 V (n-Ce Hm ： AcOEl ：EtOH) C16H17Ci N4 〇2 C： 57. 75 H：5. 15 N：16. 84 C： 57. 62 H：5. 17 N：16. U 15 Η 0 0 112〜113 r (n-Ce Hi4 : AcOEl) C16 H17 C 彡 N 4 〇2 C：57. 75 11: 5. 15 N：16. U C： 57. 79 11 : 5. 07 H：16. 79 -13- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) _線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）
19988S 五、發明説明（12 ) A6 B6 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 例 A r R1 R2 X Y M.P.(溶劑） 元素分析〔計》值(％) 實Μ值(％)〕 或質辑(m/e) .1G 0- H 0 0 mv (η-〇6 Hj4 - AcOEt :EtOli) C20H20N4 〇2 C.68. 95 11:5. T9 Η：16.0« C：68. 64 H：5. 78 N：15.73 Π H -C>ci 0 0 187〜188CC (n-C6 H,4 ： E(Oil) ΟιβΗι'δΟί 2 〇2 C： 52. 33 II：4. 39 N：15. 26 C： 52. 30 II：4. 34 N：[5. 19 18 χφ H 0 0 199〜200 °C (MeCN : DMF) CiiHjsC^ 2 N3Q2 C:fi0. 59 II乂 60 N:l〇. 09 C：60. 59 11:4. 54 H：1B. 18 19 cPO H s 0 0 200〜201 °C (MeCN : DMF) 〇25ίΐ22〇ί Nj 〇2 C: 69. 52 H：5. 13 N: 9. 73 C:69. 44 11:5. 05 N: 9. 84 20 ο- H 0 0 248〜250 °C (E101I 洗） C,7H17CS 2 N, 〇z C：55. T5 11:4. 68 N：ll. 4T C：5S. 66 11:4. 50 N：ll. 45 21 Or H p CF3 0 0 136〜138 °C (C6 H6 : n-C6 Hm) CibHihFj N3 〇2. C：59. Π 11:4. 97 H:ll. 50 C：59. 46 li：4. 90 N：ll. 52 22 r=\ H cF3 0 0 19卜200 °C (MeCN) CieH,eF, N, 〇z C：59. 17 \l：i. 97 N：ll. 50 C：59. H !l：4. 91 N：ll. 5T 23 o- H 0 0 2<1 〜2“ T (i -PrOll) C18H1RF3 N3Q2 .1/101 七 0 C： 58. 88 H：5. 00 N：ll. 50 C：58. 82 11:4. 88 H:ll. 45 o~ H O-Cfs 0 0 259-261 t (i —P【0H) CieHieFa N3 〇2· HCί •H2〇 C：51.50 H：5. 04 H：i0.01 C：51.55 H：4. T9 N： 9.92 25 O'. H CHzO 0 0 油 αι/ί=31ΐ(Η* ), Π8, 160. 133. 91 * 强酸鹽 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公釐) 199888 A6 B6 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（13 ) 例 A r R1 R2 X Υ Μ.Ρ.((溶劑）.） 元素分析〔計算值(％) 實測值(％)〕 或質譜0»/e) 26 ◎ Η <Η> 0 0 127〜128 Τ： (ri-Ce Η μ 洗） CwH25N3〇2· ΙΛΗ20 C：66.51 II：8.34 N:13.69 C：66. 50 H：8. 34 N:13.76 27 Η 0 0 238〜2“°C (Me OH) C 17 H18 N 4 〇i C：59. 64 11:5. 30 N：16.37 C：59. H H：5. 19 N：16. 29 28* % Η -〇ηο2 0 0 26卜270。。 (H2〇) C17 H18 N 4 〇<j · H C ^ ♦ I/5H2O C：53. 39 ll：5. 11 N：H. 65 C： 53. 33 11 : 4. 97. N：14. 71 29 〇- Η -ο 0 S 19卜H5 X： CE t OH) c17h19n, OS C:G5. 15 11:6. 11 H：13. 41 C：65. 24 H：6. 04 Ν:13. <ϊ 30 .Η ◎C: 0 0 217 〜218 -C (AcOEhElOii) 1 9 Η 24 N 4 〇2 ♦ 1/5H20 C： 66. 33 11: 7. 15 N：I6. 29 C：66. 45 H：7. 22 N:i6. 23 31 〇- Η •CH 0 0 22H25 °C (MeCH : E10H) C18H21N, Qz * I/IOH2O C: 69. 03 11 : 6. 76 N:13. 42 C：69. 05 H：6. 80 N：13. 47 32 Η 0 0 0 259〜2S0 °C (Ac0El:E(0!l) CJ9H21N3 〇3 * 1/2H20 C： 65. 50 H：6.36 N：12. 06 C： 65. 78 il：6. 27 N：lt. 93 33 Η Ό-OMe 0 0 218 〜219 t： (AcOE(:E(OII) CisH21N3 O3 • 1/5H20 C： 65. 32 11 : 6. 52 N：12. 70 C：65. 41 11:6. 43 N：12. 72 34 Me θ' Me Η 0 0 235-238 t： (AtOEl 洗） C 19 H 2 2 C β N 3 Qz • 3/10H2O C：62. a 11:6. U H：ll. 50 C：62. 50 Il：6.09 N：ll. 38 * 鹽酸鹽 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公梦） 請 先 閑 背 4? 意 事 項 再 填 寫 本 頁 線 . A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4SSSB3— 五、發明説明（14 ) 例 A r R1 R2 X Y M.P.(溶劑） 兀素分析〔計算值（％) 實拥值(％)〕 或質箝(m/e) 35 H C8 0 0 183〜m ec (E t OH) C17H17C£ 2 N3 〇2 C：55.7S ll：i 68 N：li. 47 C：55. 72 11:4. 56 N：ll. 37 36 H _.C5 p a 0 0 162〜163 T： (Me CN) Ci7Hi7Cj^2 Nj 〇2 C：55. T5 11:4. 68 H：ll. 47 C：55. 97 11 : 4. 54 N：ll. 68 37 Or H 公I 0 0 228〜229 °C (AcOEl 洗） C,7H18 I N, 〇2 • T/IOH2O C：46. 85 ll：f <9 N： 9. U C:46. 55 11:4. 1$. N: 9. 32 38 Or H -〇-CN 0 0 208-203 T (AcOEl-MeCN-EtOII) Ο,βΙΙ,βΝ, 〇2*|l2〇 C： 63. 50 11 : 5. 93 N：16. 47 C：63.45 11:6. H N：16. 83 39 〇 H 〇-SHe 0 0 228-229 X： (AcOEl 洗） CieHiiNi O2S • I/5H20 C：62. 30 11: 6. 22 N：IZ. 11 C： 62.33 ll：6.20 N：ll. 86 40 Or H -〇-c« 0 0 iy~18( V (MeCN:DMF) m/e=330 (M‘），m, 153 U Or H s 0 0 124-125 eC (n-Ce Hi4 ： AcOEl) C 2 2 H 2 2 N 2 〇2 C：T6. n ll：6. 40 H: 8. 09 C：7G. Π 11:6. <0 N： 8. 06 42 H 0 0 152〜153 T： (a-Ce Hi4 · AcOEl :EtOlI) Ci^HtnCe N3 〇2S C：58. 8J li：4. 68 N:I0. 83 C：58. 99 il：i 63 N：l〇. 80 43 & H 0 0 Z03eC (b-C6 Hm ： EtOll) C„H26C£ N, 〇z C：68. 88 11:6. 01 H： 9. 64 C；6E. 53 ll：5.89 N： 9.62 Η Qr H 0 0 271-ΖΪ3 V (Me OH) C20H20N4 〇4 0:68.95 11:5.19 H:16.08 C：68.88 11:5. 64 N：16. 09 -16- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 199888 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) 例 A.r R1 R2 X Υ Μ.Ρ.(溶制） 元素分析[計算值(％) 實測值(％n 或質箝(β/e) <5 〇- Η 0 0 1S1〜192 (i - ρ r OH) C,,H23N3 Οι C:70. 13 11:7. 12 Ν：12. 91 C:69.91 Η：7. 15 Ν:13. 01 46 〇- Η 0 0 211〜212 π (Me CN) C17Ii1rli'a Ν, 〇2 C：61. 26 11:5. 14 Ν:12.61 C：6l. 13 11:5.05 Ν：12. U 47 Or Η 企— 0 0 195-196 °C (Me CN) C.7H17F2 Ν, 〇ζ C:61.26 ΙΙ：5. Η Ν：12. 61 0:61. 06 11:5. 01 Η:12. S3 48 Or Η ο 0 0 220〜221 T (Me OH) C21H27N 3 〇2 C:71. 36 li：7. 70 Ν：11. 89 C: 7 1. 26 11:7. 76 Η：12. (Π
-17- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .菸· •訂· •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) I998B9 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（16) 例 A r R1 R2 X Y M.P. 您劑） 元素分析〔計»值(％) 實測值（％)〕 或質譜(flu/e) 49 Ο- H 〇-ci 0 0 -133~184 V (MeCN) C,7H,eCi N3 Oz C：61. H 11:5.47 N：12.66 C:61. 38 H：5. 38 N：12. 62 50 Ο- H 0 0 163〜165 (MeCN) CιβΗίιNj 〇2 C：69. 43 H：6. 80 N：13. 50 C： 69. 53 11: 6. 80 N：I3. 51 51 Or H 作 0 0 169〜196 T (MeCN) C17H,elr N,〇2 C：64. 75 H：5.15 N：i3. 33 C：64. 59 11:5. 71 N：13. U 52 ◎ H CF3 0 0 m〜196 。。 (MeCN) C 18 ii i e lr 3 N 3 〇2 C：59. Π 11:4. 9T H：ll. 50 C:59. 27 11:4.91 K：H. 58 53 €>- H O-CMe II 0 0 0 173〜175 〇C (AcOEl : fl-Ce Hm) C,,H24N3 0, C：67. 24 11:6. 24 N:|2. 38 C：66. 9T ll：6. 24 N：12. 26 54 Ο- H 公c 0 0 134〜136 °C (AcOEL·: n-C6 Hi4) C 19I.I24Ν-» 〇2 C：67. 04 11:7. 1 1 N：16. Π C：66. 92 11: 7. 17 N：16. 52 55 Or H -Qrm, OMe 0 0 油 C19H23N3 O4 • 2/5 H2 0 C：62. 59 11: 6. 58 N：ll. 52 C： 62. 4311:6. 49 N：ll. 64 56 Or H -^^OMe 0 0 Π6〜178 °C (MeCN) CibHjiNj 〇3 C：66. 04 H：6. 47 N：1Z. 84 C： 66. 86 11: 6. 42 N：12. 94 -18- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) _笟. •訂· •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 199889 A 6 B6 五、發明説明（17) 例57 (R)-( + )- 3-瞰啶基4 -氯苯胺甲酸酯 (1 )二步合成 經濟部中央標準而β工消f合作社印製 U)將（ R)-( -第三丁氣羰基- 3 - 呢 旋 醇 (參考例2 ) 2 3 克 溶 在 乾四 氫呋 喃 2 0ml 而 在室 溫 攪 拌 下 先 後 加異 氰 酸 4 - 氯 苯 酯1 · 43ml 及 二乙 胺 1 . 8 7ml 〇 在 室 溫 攪 拌 1 〇小 時 後 9 減 壓 蒸發 。殘 渣 吸附 在 約 20克 矽 膠 (用5 Oml二氰甲 烷 )， 經氣化鋁柱層析（正 己 院 :乙 酸 乙 酯 = 5 : 1 ) ,得 (R)- (+ )- N-第 三丁 氣 羰基 -3 -哌啶基4 -氯苯胺甲酸酯 3 . 0 7 克 無 色稜 晶。 m . P . 16 0- 16 1 °c 元 素 分 析 C 17 Η 23 C 1 N 2 〇 4 計 算 值 C : 5 7 .5 4 Η : 6 .53 N : 7 .8 9 實 測 值 C : 57 .6 6 Η : 6 .55 N : 7 .8 3 25 [ a JD 4 6 .76° ( 1=1 0 0 ,c 1.0 ，乙酵） (b) 將 (a )之産物2 .7克溶 在 四 氫呋 喃 50 腿1而 在 室 溫攪 拌 下 加 2 . 4N 麵酸 20麗1 〇 加熱 回 流 5小 時 後 • 減 m 濃 縮而 加 約 50 n 1熱 水， 濾除 不 溶物 〇 濾 液在 冰 冷 攪 拌 下 漸 次加 KO 使 pH為 1 1以上 ，而 以 乙酸 乙 酯 萃取 而 以 飽 和 食 鹽 水洗 灌 0 殘 渣 1 . 18克 舆少 量 乙脯 共 沸 2次 而 從 乙 腈 再 結 晶， 得 百 的 物 1 . 43克 ，無 色 稜晶 〇 B . P . 14 4- 14 5°C 元 素 分 析 Ci2 Η 15 C 1 N 2 〇 2 計 算 值 C : 5 6 .5 9 Η : 5 .94 N : 11 .0 0 實 測 值 C : 56 .5 7 Η : 5 .92 N : 11 .1 0 -1 9- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)
X998BS A 6 B 6 經濟部屮央標準曷A工消费合作社印奴 五、發明説明（18) 〔a 〕D25 17.47° (1=100，c 1.0,乙醇） (2 ) —步合成 將（1?)-(-)-卜第三丁氣羰基-3-哌啶醇（參考例2)7.91 克溶在乾四氫呋喃60bi1,而在室溫攪拌下先後加異氰酸 4 -氛苯酯5.G3al及三乙胺6.57b1。在室溫攪拌1Q小時後 ，減®蒸發。殘渣溶在四氫呋喃120ml而在室溫加2.4N 馥酸7〇nl。加熱回流7小時後，減壓濃縮而加約lOOal熱 水，濾除不溶物《於濾液在冰冷攪拌下徐徐加K0 Η使pH 1 1以上，就此在冰冷下攪拌1小時，再於室溫攪拌1小 時。濾集結晶而從乙腈再結晶，得目的物7.3克，無色 稜晶，其譜值與（1)所得者一致。 例58 (R)-(-)-〔 3-(1-(4-吡碇基）晡啶基）〕4-氛苯胺甲 酸酯 將（1〇-( + )- 3-哌啶基4-氱苯胺甲酸酯（例57)9.3克溶 在異戊醇170b1,而在室溫先後加4 -氱吡绽鹽酸酯6.02 克，重硪酸納4.6克及乙酸納3.59克。在室溫攪拌30分 後，加Nal 6.02克。播拌回流4小時後，以Celite濾除 無機物。此以乙酸乙酯洗淨後，與濾液合併，而以飽和 重碩酸納水洗濯。分取有機層，水層以乙酸乙酯萃取。 合併有機層而以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣 與甲苯共沸，所得半固體在氣化鋁柱層析（二氯甲烷）， 收集含目的物之部分而蒸除溶劑。所得油狀物以乙膀溶 解，蒸發溶劑來結晶後，從乙脯再結晶，得目的物5.49 -2 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)
x99BBS A 6 B6 五、發明説明（19) 經濟部屮央標準局KX工消费合作社印製 克，無色稜晶》 m . P . 1 4 4 - 1 4 5 °C 元 素分 析 C Γ7 H ig C 1 N 3 〇 2 計 算值 C:61.54 H : 5 . 4 7 Ν :1 2 . 66 簧 測值 C : 6 1 . 4 5 H : 5 . 3 8 Ν :1 2 . 6 6 C a i)25 - 2 9.11° ( 1 = 50 ,c 1.1, 乙 酸 乙 酯） 例 59 (S) )-3-哌啶基 4-氱苯 胺甲 酸 酯 (1 )二步合成 仿 例57 (1 ) -a,從（S)- (+ ) -Ν- 第三 丁 氣 羰 基-3-毈啶 (參考例4 }得 (S)-(-)-N- 第三丁 氣羰 基 -3 -哌啶基4-氛 胺 甲 酸酯 2 . 58克，無色稜晶 0 η . P · 1 6 1 - 1 6 2 °C 元 素分 析 Ci? H 23 C 1 N 2 〇 4 計 算值 C : 5 7 . 5 4 Η : 6 . 5 3 Ν ： 7 . 89 實 測值 C : 57 . 73 Η : 6 . 57 Ν ： 7 . 9 0 C a -4 6.56° ( 1 = 10 0 ,c . 0 , 乙 醇 ) 仿 例57 -(1 )-b,從如上所 得化合物2 .3克 得目的物1 克 9 無色 稜晶》 祖. P . 1 4 3 - 1 4 4 °C 元 素分 析 C i2 H is C 1 N 2 〇 2 計 算值 0:56.59 Η : 5 . 94 Ν :1 1 . 0 0 實 測值 C : 5 6 . 6 0 Η : 5 . 9 1 Ν :1 1 . 11 [ a 〕D25 -1 7.21° ( 1 = 10 0 ,c 1.0, 乙 酵 ) -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 本紙張尺度边用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) .χ99ΒΒδ Λ 6 Β6 五、發明説明bQ)
經濟部屮央標準·i;IA工消费合作社卬U (2)—步合成 仿 例 5 7 ( 2 )， 從 (S)- ( + )-N " 第 三丁 氣 m 基 -3-哌啶醇（ 參 考 例 4 ) 9 . 3克得 目的物 9 · 48 克 ,無 色 稜 晶 。其 譜 值與 (1)所得者- -致。 例 6 0 (S)-( 〇 -C 3-(1-( 4-吡 啶 基）哌啶基） 〕4- 氯 苯胺 甲酸酯 用 (S )-(- )- 3-鞒啶基4 -氣苯胺甲酸酯（例 5 9)9 .5克， 4 - 氱 吡啶鹽 酸 鹽6 .2克， 重破 酸 銷4 · 7克， 乙酸納3 • 67克 • 碘 化鈉6 . 15克及異戊酵150 η 1 ,仿 例 5 8得 目的 物 6.81 克 ， 無色稜 晶 〇 m . P · 14 3 -1 4 4 °C 元 素分析 C 17 H ie C 1 N 3 〇 2 計 算值 C : 6 1.54 Η ： 5 . 4 7 Ν :1 2 . 66 實 測值 C : 6 1.60 Η : 5 . 4 1 Ν :1 2 . 6 9 C α 〕D25 28 • 48 。（1 = 5 0 » c 1 .02, 乙 酸 乙 酯） 參 考 例 1 ( R) -(+ )-3-1¾ 啶醇 L- ( + )- 4- 氛 苯 基酒 石 醯胺 鹽 依 J . M e d . Ch e η . ,J_5 , 1 0 85(1 97 2)及 Eu Γ . J . Med , Ch e m ., 1_1 ·, 4 61(197 6) 之方法，從（I) -3 -哌啶醇得目的物， 無色 針 晶 ο η . Ρ . 153 -1 5 5 °C 元 素分析 C 15 H20 C 1 N 2 〇 € | · Η 2 0 計 算值 C : 4 7.56 Η : 6 . 12 N ： 7 . 4 0 賁 測值 C : 4 7.77 Η : 6 . 12 N ： 7 . 49 -22- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) A6 B6 五、發明説明异1 ) 〔a ]D 25 7 8 . 0 7 ° ( 1 = 1 0 0，c 0 · 7 5，蒸餾水） 參考例 2 (R)-(-)-N-第三丁氣羰基-3-哌啶醇 將參考例（1)合成之化合物37.88克懸浮於二氛甲院與 甲醇1 : 1混液3 0 0 b 1中，而在室溫攪拌下先後加二異丙基 乙胺38.41·1及二碩酸二第三丁酯22.91克在二氣甲烷50 m 1之溶液》 在室溫攪拌3小時後，減壓蒸除溶劑而溶在二氱甲烷 300ml,以飽和重磺酸鈉水洗2次，以飽和食鹽水洗一 次，在矽膠柱雇析（正己烷：乙酸乙酯=1:2),減壓蒸 除溶劑（200°(：/().7111111^),得目的物21.03克，無色油 狀物。 元素分析 c1()h19n〇3 計算值 C: 59.68 H: 9.52 N: 6.96 實测值 C: 59.50 Η: 9.72 Ν： 6.99 Ιά1Ώ25 -22.89° (1 = 50, c 1.7, 乙醇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙· .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) Α6 Β6 五、發明説明A) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依 J . Med . Chi e η ., 15 , 1085 (1 97 2 )及 E u r .J.Med.Chem., η .,4 6 1 (197 6)之方 法， 從（土) -3 -哌啶醇 合成目的物，無色 針 晶 〇 m . P . 153- 154 °C 元 素 分析 1 Cis Η 20 C 1 N 2 0 e ,· ΰ 2 0 計 算 值 C : 4 7 .56 H ： 6 . 12 N : 7.40 實 測 值 C : 4 7 .31 H ： 6 . 12 N : 7.36 C a )D 25 7 8 • 37° (1 =50 9 c 0 . 7 6 ，蒸 皤水） 參 考 例 4 ( S) -( + ) -N- 第三 丁 氣 m 基 -3- 哌啶酵 仿 參 考例 2 , 惟二異 丙基 乙 胺 以 三 乙胺代替，從參考 -23A- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，51· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公釐）
A6 B6 -I Q9BB9 五、發明説明（22) 例3合成之光學活性鹽17.7克製得目的物9.36克，無色 油狀物。 元素分析 CioHjsNOa 計算值 C:59.68 Η: 9.52 Ν: 6.96 實測值 C:59.49 Η : 9.70 Ν: 6.98 〔cr〕D25 23.48。 （1=50 ，c 1.6 ,乙醇） 實驗例對暴露在C02氣誘導痴呆之作用 實驗動物用體重23-32克（5週齡）之Std:ddy条雄小白 鼠（日本SLC)。裝置用通階型被動迴避裝置（O'Hara公司 製造）。在認知嘗試中，將各鼠置於光隔室，10秒後， 開啓其隔室之閘門，一旦小白鼠走進暗室立即關閉閘門 ，而由地板之金屬榈桿予以33〜50 V電擊1秒。随後立， 即取出小白鼠而置於充滿C02氣之容量約300b1之容器， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂_ 氣 2 ο C 之 分 \ 升 公 5 約 流 在 露 暴即 ΪΖ;. 取 後 秒 驗為 試作 力間 億時 記之 行室 進暗 後入 時走 小至 24定 。測 蘇， 復室 來隔 吸光 呼人 工入 人放 以再 而鼠 鼠白 白小 小將 出 ， 高 最 至 超 秒呆億。 00記 1 ( 0 S 3 P及表 同!：後如 視氣即果 者02氣結過 C 2 ’ 露CO率 暴露病 不暴治 組在算 一乃計 留藥式 另投下，，依直後隻。 c=V 0 丨 B 3艮 嫌班 伏驗10口 潛試组時 應知毎小 反認Λ1/ ，組 外較 此比 之 前 驗 試 力 伏 涫 之 组 露 暴 2 ο C - 伏 潛 之 組 藥 投 率 病 台
X 伏 潛 之 組 呆 痴 非 伏 潛 之 組 露 暴 本紙張K度通用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 五、發明説明) Λ6 Β6 經濟部中央標準局Α工消费合作社印製 對暴露在CO 2氣誘導痴呆之作用 化合物 劑量 動物 反應潛伏（秒） 改善率 (mg/kg) 數 平均i S.E. (% ) 無處理 - 20 278.5± 12.0 co2處理鼠 - 20 54.8土 15.2 例2 10 20 150·7± 27.1** 42.9 無處理 - 30 269.7土 12·1 C〇2處理鼠 - 30 103.6± 18.5 例2 30 30 231.2± 19.0** 76.8 無處理 - 20 300.0土 0 C〇2處理鼠 - 20 87.3± 18.9 例49 10 20 154.0± 27.2 30 20 183_7土 26.3*本 45.3 無處理 - 10 300.0土 0 C02處理鼠 - 10 170·4± 32.1 Nicardipine 5 10 92.9± 28.1 -59.8 t 無處理 - 19 282.5土 12.1 co2處理鼠 - 20 131.1± 23.9 Bifeaelane 100 19 188.5± 27.1 37.9 無處理 - 30 300.0± 0 C02處理鼠 - 30 184.5± 18.3 Indeloxazine 40 30 219.3± 17.8 30.1 無處理 - 10 300.0± 0 co2處理鼠 - 10 152.9± 37.8 化合物A 100 10 175.3± 36.7 15.2 -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐)
χ99889 |修正 81, …u ; 本年Ώ a _^ 七____1 Λ 6 Β 6 :’f>tw 匕 五、發明説明（24) 物 合 化 酯—酸 著3 甲 顯g 胺 異采 差r 組基 理啶 處0 2 甲ο - C 1 對-( 障 億 Θ 記 η 善P1srdi 異 a 優1C 有(N 具藥 物療 生治 衍之 酸病 甲管 胺血 明腦 發療 本治 ，以 述用 所習 上而 如， 礙 e 足 S e 不 f β i B 丨乏 藥缺醫性 之活 謝之 。 代礙藥 腦障呆 化億痴 活記抗 用善之 習改效 及其 有 為 物 合 化 明 發 本 故 (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁) 裝- 訂 線· 經濟郎屮央標準^;只工消费合作社印31 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）

Claims (1)

  1. 告本
    A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第81100559號「胺甲酸衍生物及其製法」專利案 (8 1年12月修正） 1_ 一種如下式（1)胺甲酸衍生物或其酸加成鹽 A r - N -O-C-N： II Y (1) 式中Ar為可有1或2値鹵素或Ci - *烷基取代基之 含1或2値N或S之5或6員芳族雜琛，或可有1或 2 _素取代基之苯基，苯駢噻唑基或晻啉基或1,2,3, 4 -四氫B 丫丁啶-9-基，R1為氫或C! - 4烷基，R2 為可有1或2痼齒素，Ct - 4烷基，三氣甲基，硝 基，二Ci - +烷胺基，Ci - *烷醯基，Ct - * 烷氣基，氟基或Ci - +烷硫基等取代基之苯基，萘 基，苄基，C5 - β環烷基，晻啉基，Υ為S或0原子。 2. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其酸加成鹽之 製法，其待微為今如下式（2)化合物 -OH ------------------------裝------訂---- I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ Ν (2) 蛭濟部t央櫺準局R工消费合作社印製 與如下式（3)化合物在縮合劑之存在下反應 R R Ν Η (3) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） X9988S AT 137 (:7 D7 圓 说中 C 4式 請諸 申 六 義 定 之 項 1X 第 圍 範 利 專 諳 申 同 2 R 及 i R 中 鹽 成 加 酸 其 或 物 合 化 之 項 TX 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 CBB 種 一 3. 式 下 如 今 為 徽 特 其 法 製 之 者 氬 為 1 R 物 合 化 Α ,Ν- Η 式R2 下 如 與 物 合 化 及 經 酸 羧 3>-之 , 質 Ar母 中其 式從 諸或 ， 物 義合 定化 之之 項生 1 衍 第應 圍反 範排 利 專 謓 Φ 同 (請先閱讀背面之注意事項再瑱窝本頁 應 反 ¢ 如 AHK 種 1 4. 其 法 製
    =Y 之 鹽 成 加 酸 其 或 物 合物 化合 之化 項 } 5 1—- ( 第式 // R -訂— 式 下 如 與 應 反 物 合 化 經濟部屮央樣準局負工消费合作社印製 .線· Y 基 ί , 去式 Ar消下 中為如 式 Z 種 諸 ， 一 5. 義 定 之 項 1 第 範 利 專 請 Φ 同 2 R 及 1 R 法 製 之 鹽 成 加 酸 其 或 物 合 化 本紙》尺度適用中國S家《準（CNS)甲4規格（2丨0><297公釐） l9988S A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 R— N O-C-N； II Y 、R (8) 其恃徼為令如下式（7)化合物 .OH R- N (7) 式中R為胺基之保護基， 與如下式（3)化合物在縮合劑之存在下反醮 R 1 NH (3) 諸式中Y，R1及R2同申請專利範圍第1項之定義 6. —種如下式（8)化合物或其酸加成鹽之製法， 0-C-N： II Y SR (8) ----------------j --------裝------訂----- -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局员工消費合作社印製 式中R 1為氫， 其特擻為令如下式（7 >化合物 R- N
    (7) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公婕） 19988S B7 C7 D7 六、申請專利範圍 式中R為胺基之保護基* 與如下式（4>化合物反應 R 2 - H = C = Y ( 4 ) 諸式中Y，！？1及R2同申請專利範圍第1項之定·'義， 或從其母質之羧酸經Curtins重排反應衍生之化合物 (4 )反應。 7. —種如下式（5)化合物或其酸加成鹽之製法，
    式 下 如 令 為0 特 其 基0 保 去 消 物 合 化 \ R R \\ N I c = Y 1 R 基 護 保 之 〇 基義 胺定 為之 R 項 中 1 式、第 圍 範 利 專 請 Φ同 Y 及 ---------------；--------裝------訂----：-線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 式 下 如 種 1 8- 鹽 成 加 酸 其 或 物 合 化 經濟部t喪標準局Λ工消费合作社印製 R
    中 式 C 或 氫 為 丄 R 基 0 保 之 基 胺 或 氫 為 烷 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 199889 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 基，R2為可取代箸豳素，4烷基，三氟甲基， 硝基，二Ci - 4烷胺基，Ci - 4烷醯基，Ct - λ 烷氣基，氛基或（31 -—烷硫基之1或2傾取代基之 苯基，莕基，苄基，C5 - 3環烷基，唼啉基，Υ為 S或0原子。 9. 一種用於改善記億障礙之蕖學組成物，乃以如下式 (1)胺甲酸衍生物或其酸加成鹽為活性成分 A r - N -O-C-N： II Y 、R (1) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部+央標準局貝工消费合作社印製 式中Ar為可有1或2値囱素或（31 - 4烷基取代基之 含1或2値N或S之5或6員芳族雜環 > 或可有1或 2鹵素取代基之苯基，苯駢_唑基或晻琳基或1,2, 3, 4 -四氫吖丁啶-9-基，R1為氫或Ci - 4烷基，R2 為可有1或2個鹵素，Ct - 4烷基，三氟甲基，硝 基，二Ci - 4烷胺基，Ci - 4烷醯基，Ci- + 烷氣基，氰基或〇^ _ 4烷硫基等取代基之苯基，萘 基，苄基，C5 - 6環烷基，晻嗡基，Y為S或0原子。 5 - 拿纸張尺度遠用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
TW081100559A 1991-01-31 1992-01-27 TW199889B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3192291 1991-01-31
JP03007192A JP3169188B2 (ja) 1991-01-31 1992-01-21 カルバミン酸誘導体及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW199889B true TW199889B (zh) 1993-02-11

Family

ID=26368350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW081100559A TW199889B (zh) 1991-01-31 1992-01-27

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0497303B1 (zh)
JP (1) JP3169188B2 (zh)
KR (1) KR960009429B1 (zh)
CN (1) CN1054123C (zh)
AU (1) AU643590B2 (zh)
CA (1) CA2060393C (zh)
DE (1) DE69225625T2 (zh)
ES (1) ES2118094T3 (zh)
HU (2) HUT60260A (zh)
TW (1) TW199889B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
DE19750401A1 (de) * 1997-11-14 1999-05-20 Bayer Ag Kondensierte Pyridin-Derivate
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
KR100477987B1 (ko) 2002-09-11 2005-03-23 삼성에스디아이 주식회사 리튬-황 전지용 양극 및 이를 포함하는 리튬-황 전지
US20070004763A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Nand Baindur Aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
FR2948368B1 (fr) * 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148482B (zh) 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
GB2021108B (en) * 1978-05-18 1982-07-21 Pfizer Ltd 6,7 - di - 4 - amino - 2 - quinazolines
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0558999A (ja) 1993-03-09
EP0497303A2 (en) 1992-08-05
ES2118094T3 (es) 1998-09-16
EP0497303B1 (en) 1998-05-27
HUT60260A (en) 1992-08-28
KR920014798A (ko) 1992-08-25
CN1054123C (zh) 2000-07-05
AU643590B2 (en) 1993-11-18
DE69225625T2 (de) 1999-01-28
CN1064075A (zh) 1992-09-02
JP3169188B2 (ja) 2001-05-21
DE69225625D1 (de) 1998-07-02
EP0497303A3 (en) 1992-09-23
CA2060393A1 (en) 1992-08-01
HU9200251D0 (en) 1992-04-28
KR960009429B1 (en) 1996-07-19
AU1064992A (en) 1992-08-06
HU222246B1 (hu) 2003-05-28
CA2060393C (en) 2002-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4909068B2 (ja) カルボキサミド誘導体
CA3037728C (en) 4,6-indazole compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
TW519538B (en) Heterocyclic compounds and medical use thereof
RU2062776C1 (ru) Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина
TW209862B (zh)
TW492960B (en) Azetidine derivatitives, relevant processes of manufacture and the uses thereof as tachykinin inhibitors
TW323279B (zh)
CN109311900A (zh) 用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体
JP2007084548A (ja) 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
JP2009523748A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP5287257B2 (ja) アシルグアニジン誘導体
WO2002053543A1 (en) Pyridone derivative having affinity for cannabinoid 2-type receptor
JP2008525404A (ja) 治療剤
CZ189894A3 (en) Bicyclic compounds containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing thereof
TW201217340A (en) JAK1 inhibitors
TW199889B (zh)
TW201116281A (en) N atom containing ring acylguanidine derivatives
JPH04273870A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用
JP3521214B2 (ja) ４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体とその製造方法並びにドーパミン拮抗剤
HU211661A9 (en) Therapeutic compounds
RU2303037C2 (ru) Производные пиридина и лекарственное средство на их основе, обладающее селективной блокирующей активностью в отношении подвида nmda-рецепторов
JPWO2005012258A1 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤
BR112018009745B1 (pt) Composto heterocíclico, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto
JP2005516898A (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
JP6033788B2 (ja) 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用