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TW199163B - - Google Patents

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TW199163B
TW199163B TW081102878A TW81102878A TW199163B TW 199163 B TW199163 B TW 199163B TW 081102878 A TW081102878 A TW 081102878A TW 81102878 A TW81102878 A TW 81102878A TW 199163 B TW199163 B TW 199163B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
ministry
paper
economic affairs
acid
Prior art date
Application number
TW081102878A
Other languages
English (en)
Inventor
Matzke Michael
Niewdhner Uirich
Original Assignee
Bayer Ag
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Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
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Description

199168 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局E3:工消1\··合作杜印製 五、發明説明（1 ) 本發明涉及新的雜琛取代的苯乙酸衍生物，它們的製 備方法和藥物用途，尤其用作降血壓和抗動脈粥樣硬化 藥。 我們知道，血管緊張呔原酶（一種蛋白分解_)能夠 分解十Ife血管緊張呔1，然後在髏内由血管緊張肽原降 解為升血壓八肽血管緊張肽Π,所述降解在肺、腎或其 它组鏃中進行。血管緊張呔II的各種效用，例如：使血， 管收縮，保留醫中的Na+ 、釋放醫上腺中的醛甾酮和增 加交感神經糸統的緊張程度等，在增加血壓方面起協同 作用。 此外，血管緊張呔II具有促進細胞（例如：心肌細胞 和平滑肌細胞）生長和復制的性能，在各種病態（例如 :高血壓、動脈粥樣硬化和心力衮竭）下所述细胞快速 增長和增残^ _ 除了抑制血管緊張呔原酶活性之外，一種可能的影堪 血管緊張原_ —血管緊張'Ife条統（RAS)的起黏是抑制血 管緊張呔轉化酶（ACE)的活性和阻斷血管緊張肽II受體 〇 此外，具有ΑΠ-拮抗作用的雜琛化合物可由文獻EP 407,102, EP 399,731; EP 399,732和 EP 324,347得知 〇 本發明涉及如下通式（I)的雜環取代的苯乙酸衍生 物及其鹽： ·(請先閲讀背而之注意事項#堝寫本〆 -線， 本紙張尺度边用中國國家«準（CNS) Ή規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 4S0443- 五、發明説明（2
S_/G π if N N
N A〆 _ G N-N Μ N E 或 丨 式中 -. E、G、L和M相同或不同，代表含3-8傾硪原子的琛烷基 、氫、四唑基、齒素、含至多六餾磺原子的過氟院 基或下式基匾 •OR4， -CO-R5 , —C = N —NR-Q —q 經濟部屮央標準^工消^合作社印製 R6
C
R
,(CHj)a-R (CH2)b-T CH- CH (CH2)a'R , nr9rio
' (CH2)b-T
或-CONH-CHiCgF^-CHaOH R' 式中 本紙尺度边用中a Η家楳毕(CNS) *fM規格（210X297公；«：) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 199163 五、發明説明（3 ) R 4 代表氫、含至多8侮碩原子的直鏈或支鍵烷基或 醯基，或苯基，上述基圓可依次被下述基園單取 代或雙取代，雙取代時基園可相同或不同，所述 基團是鹵素、羥基或硝基或含至多8個碩原子的 直鏈或支鏈烷基或烷氣基；或者R4代表羥基保 護基鼷， R 5 代表氫、羥基或含至多8餹硪原子的直鐽或支鐽 垸基或烷氧基，或者代表式- NR9 R1Q或 -N R 9 - S 0 2 R 11 , 其中 R9和R115相同或不同，代表氫、含至多8値碩原 子的直鏈或支鍵烷基或醒基，或可被下列基 國取代的苯基：硝基、歯索、三氟甲基或含 至多6掴磺原子的—直鏈"或支鏈烷基，
Rii 是含至多8銪磺原子的直鏈或支鍵烷基、苄 基、2-苯乙烯基或苯基，所述基園可被下列 基靨單取代或相同或不同的下列基鼷雙取代 :鹵素或三氟甲基或含至多6傾硪原子的直 « 鏈或支鍵烷基或烷m基， R 6 , R7和R8相同或不同，代表氫、羥基、乙 醯«基、含至多8傾碩原子的直鏈或支鐽烷 基，或苯基， Q 代表式一Cs.N， -CO-NR12 R13 ； -S02-NR14R 达 -5- 本紙張尺度A用中Η B家«毕(CNS) T4規格(2】0X297公；《：) (請先閲請背而之注意事項孙塥寫本一 裝· 線- 經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 ) 或- C0-NR16-S02 Ri?基園， 式中 R12、R13、R14、R也和R16相同或不同，具 有上述R9和R1Q的定義，可與之相同或不 同 R 17具有上.述R 11的定義，可與之相同或不同， a和b相同或不同，代表數字〇、1、2、3或4 R代表氫或苯基、瞜盼基或呋喃基，它們可被下 列基画單取代或被相同或不同的下列基團雙取 代：羧基，含至多8個碩原子的直鐽或支鍵烷 ' 基、烷氣基赛烷氣羰基，硝基，羥基，鹵素， 三氟甲基或三氟甲氣基， T代表氳或式- 0R4/或- C0-RS'基鼷 式中 ^ ^ R4'和RS/具有上述R4和RS的定義，可與之相 同或不同， 或者 (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本〉 經濟部中央標準局Α工消押合作社印製 鏈ns基一 支基N.苯之 或述自，画 鏈下蘧璟基 直被傾雜列 的可 4 和下 子們多飽或· 原它至不 ， 硪，含或基 値基，和烷 10烯素飽環 多二鹵員的 至鏈 ：7 子 含或代5-原 表基取的碩 代烯雙子個 αΜ鏈或原8 La、代雜3-，基取 G 含 β烷單或或： 本紙5fc尺度逍用中a »家標毕(CNS)IM規格（2川X297公;¢) 81. 2. 20,000 1M163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（5 ) -OR4’’， -CO-R5··， /
(CH2)a，-R
C = N-NR7'-Q -c = c L' ’ Rg'、(CH2)b，-T (CH2)a'-R 1 8， （CH2)b，-T， -CH- CH L· -NR9!^0 或-NR9S02Ru 經濟部屮央標準而A工消仰合作社印製 式中 R4"、Rs"、R6'、r8/、&.、b' R1和 T1 具有上述 R4、R5、R e、R7、R8、a、b 、1?和1的定義，可與之相同或不同， 並且 R9 、RiD和RU具有上述定義， 或者 E和G、G和L或L和Μ毎二個均可與它們相連的雜琛 一起形成5員至7員飽和的、部分不飽和的或 芳香的磺琛或雜琛並與之拥合，後者可具有至 多4侮選自N、S和0的雜原子，逭些稠環可被 相同或不同的鹵素或式- V- W和W基園單取代至 三取代， 其中 V代表含至多6偵硪原子的直鏈或支鏈亞烷基 W代表氯或下式基圃-OR4", -C0-RS"或-NR9/Rw/ 本紙张尺度边用中國K家榣毕（CNS)IM規格（2】0x297公放） 81. 2. 20,000 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 % 本 r 裝 rr 線 199163 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局β工消1Ϊ-合作社印奴 五、發明説明（6) 其中 R4"和Rs"具有上述定義，且 R9'和R1Q/具有上述R9和R1。的定義，可與之 相同或不同， B代表含至多4値硝原子的直鐽烷基、鏈烯基或炔基， D代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三親甲氣基 、含至多6個碩原子的直鏈或支鐽烷基、烷氣基或烷 氣羰基、氰基、羧基或基國- NR9 R1D , 其中 R 9和R 具有上述定義， R1和R2相同或不同，代表氳、羥基或含至多10偁磺原 子的直鐽或支鍵烷基，它們可以被鹵素、含3-8個 硪原子的環烷基或苯基取代，而上逑取代基本身又 可被鹵素、硝基、羥基或含至多8個碩原子的直鐽 或支鍵烷基或烷氧基取代；代表含3至12值磺原子 的琛烷基或琿烯基或苯基，它們又可被齒素或含至 多6餹硝原子的直鏈或支鏈烷基或烷氣基取代； 或者 R1和R2與它們相連的磺原子一起形成飽和的和不飽和 的3至7 Μ碩琛，該碩琛可被下列基鼷單取代或柑 同或不同的下列基圃雙取代，所述基園是：含6傾 碩原子的直鏈或支鏈烷基或烷氣基、苯基、羥基或 鹵素， -8 ~ (請先閲讀背而之注意事項孙場窍本一^ 裝· 線. 本紙張尺度边用中8Η家標準（CNS)甲4規格（210x29/公货） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 η 6 經濟部屮央準而β工消作合作社印製 五、發明説明（7 ) R3 代表四唑基，或者代表式- CsN, -CO-R18， -CO-NR13 R20 , -CO-NR21 -SO 2 - R22 m -SO 2 -NR23 R 24 基團， 式中 R18 代表羥基、含至多10錮硪原子的直鍵或支鐽烷 氣基或苯氣基， R19和R20相同或不同，具有上述R9和◦的定義， 可與之相同或不同， 或者 R 13具有上述定義 並且 R20代表下式基團 Rzs - ^26 式中 R25和R26相同或不同，代表氳、苯基、苄基或含 有至多3値選自N. S和0 _原子的飽和或不飽 和5員至7員雜環，上述基圃本身又可被下列 基團單取代或雙取代：鹵素、羥基、硝基、瓴 基、羧基或含至多8傾硪原子的直鐽或支鐽烷 基、烷《基或烷氣羰基， -9 - (請先閱讀背而之注意事項孙碭寫本 裝- 線一 本紙張尺度边用中國國家榣準（CNS) Ή規格（210x297公；ft) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π6 五、發明説明（8 )
烷 鐽 支 或 鏈 直 的 子 原 個 8 多 至 含 或 氫 表 代 27 R 基 經濟部中央標準历貝工消1V-合作社印製 (請先閲讀背Iru之注意事項抖填寫本t. 醛和可 或
23 R 義 定且 並 基 述 上 有 具 同 不 或 同 相 24 的 10 3. 與
逑 上 有 具 22 R 式 下 表 代 者 或 同 不 或 同 相 之 ， 與 同 可 不 ， 或 義 同 定 相 的團 之11基 R3t
鐽 直 的 子 原 碩 値 6 多 .至 含 '或 基 羧 ' 基 羥 表 代 中 3 式 R 基 羰 氣 烷 鐽 支 或 且 並 素 鹵 或 氫 表 代 30 存酸 式或 形鹹 的機 鹽無 其或 以機 可有 也與 物其 生及 衍提 酸裡 乙造 苯在 代， 取況 環情 雜般 的 一 〇 明為鹽 發作的 本，成 在形 。酸與 鹽機些 的無那 受與是 接質鹽 可物的 上明選 理發優 生本 是是 的以 蓮可 優鹽 ，物 中生 文衍 下酸 上乙 的苯 明的 發代 本取 在琛 雜 別 待 如 例 0 鹽 的 成 形 酸 磺 或 酸 羧 本紙张尺度边用中國《家標毕（CNS)IM規格（2】0X297公;«：) 81. 2. 20,000 19910； Λ 6 η 6 五、發明説明（9 ) 下列酸形成的鹽： 、乙磺酸、甲苯磺 、乳酸、酒石酸、 生理上可接受的 物的金屬鹽或较盥 、鎂鹽或鈣鹽，還 生物而來的，所述 、二或三乙醇胺、 、賴氨酸或乙二胺 本發明化合物可 鏡像（對映體）或 偽。本發明涉及全 物。如非對映體一 一的立腥異構體成 Stereochemistry Hill, 1962〕 0 鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸 酸、苯磺酸、莆二磺酸、乙酸、丙酸 檸樣酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。 鹽也可以是本發明具有自由羧基化合 。例如，待別優選的是：鈉鹽、鉀鹽 有銨鹽，所述銨鹽是由氨或有機胺衍 有機胺的例子有：乙胺、二或三乙胺 二環己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸 〇 以立體異構塍形成式在，表現為物與 不表現為物與鏡像（非對映體）的鼷 部對映體和非對映體或其各自的混合 樣，外消旋體可按已知方法拆分為單 分〔參照 E L . E 1 i e I , of. Carbon Compounds, Me Graw 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 孙 m 寫 本 裝 線 經濟部屮央標準局貝工消仲合作社印製 多至 \ 至 一〇 和 含的子 表和原 代飽硫 般不 、 一 和氣 環的傾 雜和一 ，飽含 中的選 明子優 發原 。 本雜琛 在子} 原員 呋噠 '、 基基 吩嗪 瞎吡 * · Ν 是基 的啶 遘喃 優 、 。基 環啶 員吡 6 / 和基 員唑 、代 基取 啶各 哌是 '物 基合 烷化 咯} 吡 I /IV ' 基式 唑通 眯的 、選 基優 唑 2 基基嗪.具 或喃嫌哌基 氣 6 5 或至的 \ 5 子 和選原 硫優氮 氣 ί 侮 値員 吡噁 、' 基基 咯唑 吡喀 〇 的 基義 唑定 四下 或如 基有 本紙張尺度边用中a 8家標毕(CNS)T4規格(210x297公釐) 81. 2. 20,000 199163 五、發明説明（1〇)
圃 基 琛 雜 的 合 鍵 ，子 • · 原 鹽 氮 其 過 及 通 物 、 合 的 化 式 ) 下 I 表 ί 中代 式其 A G Ε Η Ν Η L Μ Λ Ν
G Ν
A Ν
G Ε X
L Μ 或
N
N=N 經濟部中央櫺準局CX工消扑合作社印製 式中 E、G、L和Μ相同或不同，代表氫、四唑基、琛丙基、環 戊基、琛己基、氟、氣、溴、碘、含至多4個磺原子 的過氣烷基或下式基團
,(CH2)a-R -OR4 , -CO-R5 , ——C = Cv
(CH2)b-T
^ (CH2)a-R
—CH-CH ‘， NR^10 4 -CONH-CH(C6H5)-CH2OH I 、(CH2)b-T ， 〆 R8 式中 R 4 代表氫、含至多6籲硪原子的直鏈或支鏈烷基或 酵基，或苯基，上述基園可依次被下逑基圃取代 ,所述基園录氟、氣、溴、羥基或硝基或含至多 6锢硪原子的直鏈或支鍵烷基或烷氣基；或者 R4代表甲氣基乙氣基甲基， R 5 代表氫，羥基，或含至多6個碩縻子的直鍵或支 -1 2 - 本紙張尺度边用中a困家楳毕（CNS)IM規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 199163 Λ fi Η 6 五、發明説明（11) 鏈烷基或烷氣基，或者代表式- NR9 R 1(5或
-NR9 -S Ο 2 R 11 其中 R 9和R 1Q相同或 子的直鐽或 團取代的苯 溴或含至多 R 11 是含至多6 基、2-苯乙 基圑取代： 4個硝原子 R 8 代表氫、羥 子的直鏈或 a和b相同或不 R代表氫或苯基 列基匾單取代 代：羧基，含 基、烷氣基或 不同， 支鏈烷 基：硝 4値硪 餹硪原 烯基或 氟、氯 的直鏈 基、乙 支鏈烷 同，忙 、喀吩 或被相 至多8 烷氣羰 代表氫 基或醯 基、三 原子的 子的直 苯基， 、溴或 或支鍵 醛氣基 基，或 表數字 基或呋 同或不 匍碩原 基，硝 、含至 基，或 氟甲基 直鍵或 鏟或支 上迷基 三氟甲 烷基或 、含至 苯基， 喃基， 同的下 子的直 基，羥 多6値碩原 可被下列基 、氟、氣或 支鍵烷基， 鏈烷基、苄 圃可被下列 基或含至多 烷氧基， 多6餾磺原 2或3， 它們可被下 列基圃雙取 鏈或支鏈烷 基，類，氣 1? 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 填 % 裝 玎 線 經濟部屮央榣準而员工消奸合作杜印製
氣 甲 0 三 或Γ 述 基R4•上 甲-0有 齦式 具 三或 ，s ’氫 i 澳表中 ，代式 T 同 不 R5或 和同 或 和 BD 9 基基 / 相 之 與 可 義 定 的 本紙張尺度逍用中as家if準（CNS)甲4規格（210x297公；tt) 81. 2. 20,000 19916 Λ 6 Π 6 五、發明説明（12) 或者 E，G, L和Μ代表含至多8値磺原子的直鏈或支鐽烷基 、鍵烯基或鍵二烯基，它們可被下述基鼷單取代或 雙取代：氟、溴、氣、苯基、四唑基、環丙基、環 戊基或環己基，或被下列基靨之一取代 (CH2)a’-R’ -OR4" , -CO-R5" - C = C7 心、(CH2)b，-T’ • CH- CH K8 (CH2)a，-R， I (CH2)b，-T， ih 先 閲 ifi 背 而 注 意 事 項 孙 寫 本/ η 裝 經濟部Ψ央標準’^工消费合作社印製 其中 R4"、RS"、RV、a·、b1、R'和 Τ1具有上述 R4、. R5、R8、a、b、R和T的定義，並可與之相同或 不同， —' 並且 R 9、R10和Rii具有上述定義， 或者 E和G、G和L或L和Μ均可與它們相連的雜琛一起形成環 戊基、琛戊烯基、琛己基、琛己烯基、苯基、吡啶 基、瞜吩基或嘧聢基琛，並輿該雜琛稠合。上述的 琛可被下列基園單取代或被相同或不同的下列基圍 雙取代：氟、氮或溴，或被式- V-W或W基園取代 其中 14 η 線 本紙張尺度边用中國《家楳準（CNS)IM規格(2】0X297公货） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（13) V代表含至多4倨硪原子的直鏈或支鏈亞烷基， W 代表氫，或基園- OR4", -CO-RS"或- 經濟部屮央橾準局员工消赀合作杜印驭 其中 R4 /和RS /具有上述定義 R V和R1Q/具有上述R9 同或不同， B代表含至多3値原子的直鐽 D代表氟、氛、溴、三氟甲基 子的直鍵或支鐽烷基、烷氣 和R 2相同或不同，代表氫 子的直鏈或支鐽烷基，它 丙基、琛戊基、琛己基或 本身又可依次被顛、氨或 直鏈或支鏈烷基或烷氧基_ 基、環己基、琛庚基、環 、氣或溴、或含至多4舾 或烷氣基取代； 或者 R1和R2共同形成琛丙基、琛 可被含至多4個硪原子的
R ,且 和R1(3的定義，可與之相 烷基、鐽烯基或炔基， 、羧基或〇含至多4個碩原 基或烷氣羰基， 、羥基或含至多8値磺原 們可以被《、氣、溴、戊 苯基取代，而上述取代基 溴或含至多6値硪原子的 取代、代表環丁基、琛戊 辛基或苯基，它們可被氟 硪原子的直鐽或支鐽烷基 戊基或琛己基琛，上述琛 直鏈或支鋪烷基或烷氣基
、苯基、顛或氛取代， R3代表四唑基，或者代表下式基園：-C=N, -ifo-R13 -CO-NR19 R20 , -CO-NR21 -SO 2 -R22.或- S02 -NR23 R -15 本紙张尺度边用中as家楳毕(CNS)T4規格(2]0χ2ί)7公货) 81. 2. 20,000 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本一 % 裝 線 Λ 6 Η 6 ^9103 五、發明説明（14) 式中 R1® 代表羥基、含至多8値碩原子的直鏈或支鏈院 氣基或苯氧基， β19和R20相同或不同，具有上述R9和R π的定義， 可與之相同或不同， 或者 R 13具有上述定義 並且 R 20代表下式基團 η 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 場 % ^25
玎 式中 一— R25和R26相同或不同，代表氫、苯基、苄基、毗 啶基或喀吩基，上逑基圍本身又可被下列基圔 單取代或雙取代：羥基、羧基、氟、氮或溴， 或含至多6锢碩原子的直鐽或支鏈烷基、烷氣 線 經濟部屮央梂準局貝工消设合作社印製
烷 鏈 支 或 鍵 直 的 子 原 硝 値 8 多 ，至 基含 激或， 氣氫基 院表酵 或代或 基？ 基 R
同 不 或 同 相 之 輿 和可 23, R 義 R 同 不 或 同 相 24 述 上 有 具 的 10 R 和 本紙張尺度逍用中a國家«準（CNS)«fM規格（210x297公;«：) 81. 2. 20,000 五、發明説明（15) 上 有 且具 並R22 表
29 者 或 同 不 或 同 相 之 與 可 鏈 直 的 子 原 磺 値 6 多 至 含 或， 基基 羧羰 、氣 基烷 羥鏈 表支 代或 I式 £ 通0 ^ 戈的Μ ^ 0 並 R 優 ^ϋ S 待 氛 或 氟 下 如 有 具 基 代 取 些. 那 是 物 -合 化
環 唑 眯 的 合 鍵 子 ·· 原 鹽氮 其式 及通 物的 合式 化卞 的表 義代 定 A
G (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本) 裝- 訂_ -線- 經濟部屮央榣準局貝工消作合作社印製 Ν ΠΝ Ν 乂 Ν
X L Μ 或 G Ε • X
N
N = N ' 3 G 中 式Ε、 碘
氟過 、的 基子 唑原 四硪 氫值 、 -4 基多 丙至 琛含 表 ' 代基 , 甲 同氣 不三 或、 同溴 相 、 Μ 和 L 氯 本紙張尺度逍用中國S家標準(CNS) 規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 199103 Λ (5 Η 6 五、發明説明（16) 氟烷基，或下式基團
(CH2)a-R -OR4 , -CO-R5
C = C
Rg (CH2)b-T
(CH2)a-R / CH-CH R8 \cH2)b-T
-NReR10 或-CONH-CH (C6H5) -CH2OH 經濟部屮央標準局C3：工消ίϊ·合作社印製 式中 R 4 代表氫、 或醯基， 含至多4 取代；或 R 5 代表氫，羥 鏈烷基或烷 -NR 9 -SO 2 其中 R 9和R10相同 的直鏈或 11 代表含至 基、2-苯 、溴或三 8 代表氫、 的直鐽或 和b相同或不
R 含至多4値硝原子的直鐽或支鍵烷基 或苯基，所述基團又可被《或氣或被 個磺原子的直鏈或支鐽烷基或烷氣基 者代表甲氣基乙氣基甲基， 基，或含至多4痼碩原子的直鏈或支 氧基，或者代表式- NR9 RiC)或 R 11 , ' 或不同，代表氫、含至多4個碩原子 支鍵烷基或醯基， 多4値碩原子的直鐽或支鍵烷基、苄 乙烯基或苯基，上述基圃可被氟、氦 氟甲基、甲基或乙基取代， 羥基、乙醛《基或含至多4個硪原子 支鏈烷基， 同，代表數宇〇、 1或2 , 18 本紙張尺度边用中Η國家榣毕(CNS) T4規格（210父297公延) 81. 2. 20,000 請 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 -Π- % 本 τ A 6 Π 6 199163 五、發明説明（17) R代表氫或苯基、瞎吩基或呋喃基，它們可被下列 基園取代：羧基、含至多4艏磺原子的直鐽或支 鍵烷基、烷氧基或烷氣羰基、氟、氱或三氟甲基 Τ代表氫或式-OR4'或-CO-Ry基園 式中 R"和R"具有上述R4和R5的定義，可與之相同 或不同， 或者 E、6、L和Μ代表含至多6値磺原子的直鐽或支鏈烷基 、鐽烯基或鏈二烯基，它們又可被下述基團單取代 或雙取代：氟、溴、氣、苯基、四唑基、環己基或 苯基，或者被下列基團之一取代 (CH2)a’-R， （CH2)a’-R， -OR4’，-CO-R5’’ ’ - c = C: > - CH CH ， R8'、(CH2)b’-T， Rg'、(CH2)b’-T’ -NReR10 或-NR8S02Rn, 式中 R4"、 Rs"、 R8'、 a·、 b’、 R1和 Τ·具有上述 R4 、
Rs、R8、a、b、R和Τ的定義，並可與之相 同或不同， 並且 R s、R和R U具有上述定義， -1 9 - 本紙张尺度边用中《 S家標毕(CNS) T4規枋(210X297公货) (請先閲請背而之注意事項再填寫41) 裝* 線· 經濟部屮央棍準局EX工消奸合作社印製 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 199163 五、發明説明（18) 或者 Ε和G或L和Μ與它們相連的雜環一起形成環己基、苯基 、喀盼基、吡啶基或嘧啶基環，並與該雜環稠合， 上述的環可被下列基圃取代：顛、氦、溴和式-V-W 或W基團 式中 V代表含至多3個磺原子的直鏈或支鍵亞烷基。 W 代表氫，或基園- OR4", -C0-R5"或- HRs/R1〇/ 其中 R4"和RS"具有上逑定義，且 . R9'和R1C|/具有上述R3和RW的定義，可與之相 同或不同， B 代表基園-CH2 -， -(CH2 )2 -, -(CH2 )3 -， -H0=CH-或-C=C- _ D代表氫、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲氣基或甲基 9 R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多7値磺原 (請先閲讀背而之注意事項再填寫4|, 裝. 線- 經濟部屮央標準局β工消ίν·合作社印製 、園烷 氟基鏈 :逑支， 代所赴基 取，鏈庚 圃基直琛 基苯的或 列或子基 下，原戊 被基碩琛 可己個表 它琛 4 代 ,、多者 基基至或 院戊含； 鍵琛或代 支、氯取 或基、基 鍵丙氟氣 直琛被烷 的 '可或 氫 子氯又基 表 者代 或R1 本紙張尺度逍用中國困家«準（CNS) Ή規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局CX工消1Ϊ·合作社印製 五、發明説明（19) 並且 R 2 代表環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基，它 們可被氟或氣取代，或者被甲基、乙基或甲氣基取 代， 或者 R1和R2 —起形成環丙基、環戊基或環己基環，它們可 被甲基、甲氣基、苯基或氣取代， R3 代表四唑基，或者代表- C= N, -CO-R16, -CO-NR19 R20 , -CO-NR21 -S02 - R 22 ^ -SO 2 -NR23 R24 式中 R38 代表羥基、含至多6値硝原子的直鐽或支鏈烷 氣基，或苯氣基， R13和R20相同或不同，具有上述R9和R1D的定義， 可與之相同或不同，^ 或者 β 19代表氫， 並且 R 20代表下式基園 R^s R26 式中 -2 1 - (請先閲請背而之注意事項#塥寫4|1) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度边用中a B家楳毕（CNS)甲4規格（2]0X297公；¢) 81. 2. 20,000 199103 Λ 6 Β 6 五、發明説明（20)
它氟 > / 基基 苄羥 或 ： 基代 苯取 、雙 氫或 表代 代取 ， 單 同園 不基 或列 同下 相被 26可 R ! Π們 苹 25 R 基 烷 鍵 支 或 鐽 直 的 子 原 0 4 多 至 含 或 氱代 或取
Ζ7 R
21 R 義 定且 並
多 至 含，gl相 或基4ί之 氫醛R2與 表或和可 代基23， R 或 同 同 烷 鏈 支 或 鏈 直 的 子 原 碩 値 4 述 上 有 具 同 不 的 10 R 和 同 不 或 (請先閲讀背而之注意事項再塥寫411)
22 R 述 上 有 具 者 或 同 不 或 同 相 之 與 可 義 定 的團 11基 ί 式 下 表 代
基 羰 基 氣 乙 或 基 羰 基 氧 甲 ' 基 ，羧 ' 基 羥 表 代 中3 式 R 裝· 線- 經濟部屮央描準^β工消仪合作社印^ 法 方 備 制 的 物 合. 化 \1/ I /IV 。式 氣通 或明 氟發 '本 氫了 表現： 代發於 運在 ，欺 外待 此其 本紙張尺度逍用中《國家標準（CNS) >fM規格（2丨0X297公;«：) 81. 2. 20,000 19916 Λ 6 Π6 五、發明説明（21) 中 劑式a) 溶通(I 性使式 惰 *通 在中到 體得 在
R2 氣， 性應 護反 保物 的合 笛化 適}: 和ΠΙ下 下ί 在式 存通 齡與 如 *······*♦··♦··· (請先閲請背而之注意事項#堝窍4|
X D 和 義如 定例 述， 上團 有基 具去 ， 2 離溴 ΐ的選 型優 典， 表基 f m 多 至 含 表 為 酸 磺一 苯 甲 ' 碘 ' 溴 、 氨 基 気 或 基 羰 氣 烷 的 子 原 碩 個 ffl 裝- 線- 義 定 迷 上 ： 有下 具如 \)/ A c〇 I φ /1 式式
A Β 經濟部中央標準局工消费合作社印製
la) /|\ r2* 1 3 R--R· D E s D 3 R / /V · > B酸解 A、於水 ，對基 中當氰 式 或 時 和 義式 定將 述法 上方 有規· 具常 .m 用 i. 可 酯 的 本紙張尺度边用中ffl國家楳毕（CNS) Ή規格（210X297公;《：) 81. 2. 20,000 199163 Λ β Π 6 五、發明説明（22) 當製備醯胺和醛基磺酸胺（R3 s-CO-NRBR20或 -CO-NR21 SO 2 -R22 )時，將式（la)的酯或酸經常規方法 活化後直接與通式（IV)的胺或（V)的磺醛胺反應， 反慝在適當的驗、或助劑、酸結合劑和/或脱水劑存在 下進行， 式（IV)和式（V)如下： HNR13 R20 (IV), HNR21 S02 R22 ( V ) 式中 R19、R20、Rn和R =具有上述定義；和 當R3代表四唑環時，使氰基化合物（II, R3/=CN) 在胺盏酸鹽（優選三乙胺鹽酸鹽）的存在下與叠氮化納 ,或與叠氮化錫（優選叠氮化三甲基錫）反應；和 必要時，可在任何一步中引入取代基D和取代基E、G Μ和L,最好用常規方法在酸史驟（R 3 =C00H)中引入，所 述常規方法的例子有：鹵化、去鹵化、邇原、氣化、烷 基化或水解；或者將其轉化為其它官能團； 必要時，分離異構體，和與適當的齡或酸反應製備其鹽。 本發明方法可用下列反應方程式舉例説明： (請先閲讀背而之注意事項#堝寫 裝- 訂- -線·
經濟部屮央標準局貝工消1\··合作杜印M -24- 本紙张尺度边用中a國家標华(CHS) 規枋（210X297公；¢) 81. 2. 20,000 Λ 6It 6 五、發明説明（23)
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+ HjN-SOj CHj N.人 經濟部屮央標準局E3:工消奸合作社印製
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CH, -25 本紙张尺度边用中國Η家標準（CNS)肀4規格（210x297公货） 81. 2. 20,000 i99i〇 Λ 6 Π 6 五、發明説明（24) 還原
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閱 背 而 之 ί 事 項 填 % 本 in 裝 經濟部屮央標平扁只工消伢合作社印製
rr 線 本紙張尺度边用中a S家標毕（CNS)規格(210X297公龙） 81. 2. 20,000 A 6 Π 6 199163 五、發明説明（25) 該方法的適當溶_是在反應條件下不變化的常規溶剤 。優選的溶劑包括醚類，例如二乙_、二氣六環、四氫 呋喃或乙二醇二乙醚；或者烴類，例如苯、甲苯、二甲 苯、己烷、環己烷或礦物油皤分；或鹵代烴例如二氦甲 烷、三氣甲烷、四氣甲烷、二氱乙烷、三氣乙烷或氱苯 ;或乙酸乙酯；三乙胺；吡啶；二甲基亞硪；二甲基甲 醯胺；六甲基磷三醯胺：乙腈；丙酮或硝基甲烷。也可 以使用上述溶劑的混合物。優選f甲基甲醛胺。 本發明方法所用的鹸是常規的無機或有機齡。優選的 包括金靨氫氣化物，例如氫氣化納或氫氣化鉀；_土 金靨氫氣化物，例如氫氧化鋇；鹹金屬硝酸鹽，例如碩 酸納或硪酸鉀；齡土金靨碩酸鹽，例如硪酸鈣；或齡金 屬或鹸土金屬烷氧化物，例如甲酵納或甲醇鉀、乙酵納 或乙醇鉀或叔丁醇鉀；或有機A (三烷基（Ci -C6 )胺 ),例如三乙胺；或雜環，例如1, 4 -二氮雜雙環[2.2. 2]辛烷（DABCO), 1, 8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯 (DBU)，吡啶，甲基吡啶或嗎啉。也可以使用驗金屬（ 例如納）或其氳化物（例如氫化銷）作為驗。優選氫化 納、磺酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁酵鉀、DBU或DABC0。 鹺的用蛋通常為毎摩爾式（m)化合物0.05bo1至10 ml,優選1〇1〇1 至 2aiol。 本發明方法通常在- 30°c至+100 °C的範圍内進行，優 選的溫度範圍是-1Q°C至+16-C。 -2 7 - 本紙张尺度边用中as家楳毕(CNS)*P4規格（210X29Y公;¢)
(請先閲讀背而之注意事項孙塡寫4WP 裝· 線· 經濟部屮央梂準局貝工消货合作社印31 81. 2, 20,000 199168 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2^ 本發明方法通常在常壓下進行。但亦可在高壓或減壓 下進行（例如：0.5-5巴下進行）。 適用於水解的鹼是常規無機鹼。優選的鹺包括齡金靨 氫氣化物或鹺土金屬氫氣化物，例如：氫《化納、氫氧 化鉀或氫氣化鋇；或鹾金靨碩酸鹽如磺酸納或磺酸鉀或 硪酸氫鉀；或鹺金屬烷氣化物如甲醇納、乙醇納、甲醇 鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。待別優選氫氣化鈉或氫氣化鉀 hj 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 孙 填 % 經濟部屮央楳準局KX工消许合作社印製 水解的適 溶_包括醇 ;或醚類， 或二甲基亞 也可使用上 水解亦可 酸、氫溴酸 通常，水 的溫度範困 水解通常 :0.5-5巴） 在進行水 優選1至1. 進行反應 成，可分離 宜溶劑是水或水解 類，例如甲醇、乙 例如四氳呋喃或二 ftB。特別優選甲醇 述溶劑的混合物。 用酸來進行，例如_ 、甲磺酸、硫酸或 解在0 °C至+ 1 0 0 °C 是 + 20°C 至 + 80°C。 在常靨下進行，但 進行。 解時，通常《的用 5 no 1β特別優選採 時，本發明羧酸醴 出來。用常規無機 常用的有機溶劑。優選的 醇、丙醇、異丙酵或丁醇 氣六環；或二甲基甲醛胺 、乙醇、丙醇或異丙醇， *· ΤΙ β 7 Wt "7 Wt JS —'想I乙酸、乙酸、重I葡I 高氯酸，優選三氟乙酸。 的溫度範圍内進行，優選 亦可在減壓或加壓（例如 量為毎摩爾酯1至3mol， 用摩爾董來計量反應物。 作為中間産物在第一步形 酸處理酸鹽可製得本發明 -28" 本紙张尺度逍用中國》家標毕(CNS)T4規格(210X297公放) 81. 2. 20,000 裝 線 Λ 6 Π 6 19Π1ηΗ 五、發明説明（27) 酸。優選的無機酸包括礦酸例如：鹽酸、氳溴酸、硫酸 或磷酸。業己證明，在第二步中酸化齡性水解反應混合 物以製備羧酸時，不分離羧酸鹽較為有利β随後用常規 方法分離酸。對於鹼性雜環，用上述酸處理該羧酸鹽亦 可製得雜環與無機酸的鹽。 通式（IV)和（V)化合物的醯胺化和磺酵胺化通常 在前述溶劑之一中進行，最好在四氫呋喃或二氣甲烷中 進行。 醯胺化和磺醯胺化可通過醛齒（II, R3/=CO -鹵素） 的活化步驟進行，醛鹵可通過相應酸與硫酵氣、三氯化 磷、五氣化磷、三溴化磷或草醯氣反應製得。 醒胺化和磺醯胺化通常在-2 Q °C至+ 1 2 (TC (優選-1 0 °C 至+ 3 0 °C )的溫度範圍内和常壓下進行。 除上述齡之外，適用於此虻應的鹼優g三乙胺和/或 二乙基氨基吡啶、DBU或DABCO。 驗的用量為毎摩爾通式（IV)和（V)化合物用0.5 〇1-1〇B〇1_，優選的為 1bio1-2bo1。 磺醯胺化可採用的酸結合_是齡金屬或齡土金靨碩酸 邇如：硪酸銷或碩酸鉀；鹼金靨或齡土金屬氳氯化物， 例如：氫氣化納或氫氣化鉀；或有機鹺如：毗啶、三乙 胺或Nr甲基哌啶：或雙環醯胺如：1, 5 -二氮雜雙環〔3 .4 . 0〕-壬-5 -烯（D Β N )或 1，5 -二氮雜雙環〔3 . 4 . 0〕十 一 -5-烯（DBU),優菝硪酸鉀。 -29- 本紙張尺度逍用中S困家榣準（CNS)T4規格（210x297公货) (請先閲讀背而之注意事項再填寫 裝· 線<
經濟部中央標準局员工消费合作社印M 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 1991G3 五、發明説明（28) 適宜的脱水剤是碩化二亞胺，例如：二異丙基硪化二 亞胺、二環己基硪化二亞胺或Ν- (3 -二甲基氨基丙基） -Ν -乙基磺化二亞胺鹽酸鹽；或羰基化合物如：羰基二 咪唑；或1, 2 -噁唑錨化合物，如2 -乙基-5-苯基-1, 2- 噁唑/ -3-磺酸鹽；或丙膝酸酐或氛甲酸異丁酯或苯並 三唑基氣基-三（二甲氨基）鑲六氟磷酸鹽或氛基磷酸 二苯酯或甲磺酵氣，如有必要，再配伍以適當的齡，如 三乙胺或Ν -乙基嗎啉或Ν -甲基哌啶或二環己基碩化二亞 胺和 Ν -羥基琥珀醛胺[cf. J.C. Sheehan, S.L. Ledis, J . Am. Chem. S o c . 9_5 , 8 7 5 ( 1 9 7 3 ) ; F . E . Frerman e t a 1 . , J . Biol. Chem . 2 2 5 , 5 0 7 ( 1 9 8 2 ) ; N . B .
Benoton , K . Kluroda, I nt .. Pept. P r o t . Res. 1_3 , 4 0 3 ( 1 9 7 9 ) , lj, 187 ( 1 9 8 1 ) ] 〇 酸結合劑和脱水剤通常用fi為毎摩爾相應羧酸（R 3 = C〇2 Η} 0·5-3βο1,優選 1-1.5bo1。 膪的水解通常在_、酸、過氧化氫或齡金屬或鹼土金 羼過氣化物（例如：過氣化鈉）存在下，在水或前逑溶 (請先閲讀背而之注意事'?:-?)-填寫本(ΐ 装- 線' 經濟部+央標準局β工消合作杜印製 酸例 氨， 甘物 或 化 酵氣二 £ 乙S 、 金 醇土 丙齡 異或 、 屬 醇金 乙 0 鹼 在行是 好進鹼 最中的 ，物用 行合適 進混般 中的一 一 們解 之它水 劑或 化機 cn 0 1 氫是在 、般常 鉀一通 化酸•解 氣的水 £ 用的 :適脯 如 。酸 鋇鹽 化 ： m 如 氫例 或 ， 鈉酸 至 °c
P 0 優 o P 納 5 化+1 氣。至 氫酸°c 選硫20 優或卜 卜紙張尺度边用中國Η家楳毕卬阳）〒4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6 1991G3 五、發明説明（29) )的溫度範圔内進行。 雙鍵或三鍵（BMi-CU-鏈烯基或炔基）的還原通常 是在催化劑存在下、在Q°C至+15Q°C (優選+ 25°C至+100 °C)溫度範圍内，用氫進行簋化。所逑催化劑的例子有 :铂或氣化粕、铑、釕、氯三（三苯基膝）铑、或钯/ 動物炭，優遘耙/動物炭。 適合於氫化的溶劑是質子性溶劑，例如：甲醇或乙醇 ，和/或非質子溶劑，例如四氪呋喃、甲苯、二甲基甲 醯胺、二氛甲烷、二氣六環或己酸乙酯。 氫化在卜300atm壓力下進行。優選l-20atau 催化劑的用量是每摩爾通式（I)或（la)化合物（B = =H C = C Η -或-C = C - ) 0 . 0 5 - 5 id ο 1，優選 fl . 1 - 1 . 5 in ο 1。 取代基D、E、G、L和Μ的上述衍化通常揉用文獻中已 知的方法實施，其中例如：ίί或烷氣羧基化合物還原成 醇（a )和烷基化（b ),説明如下： (a) 烷氣基羰基化合物或醛還原成相應酵通常在情性溶 劑中、常壓和〇°C至+150eC優選的為+ 20eC至+101TC溫度 範圍内，用氫化物進行《氫化物的例子有：氫化鋁鋰或 硼氳化銷，優選氫化鋁鋰；惰性溶劑的例子有：釀類、 烴類或醇類或其混合物，優選_類（例如：乙醚、四氫 呋喃或二氧六琛）或酵類（例如：乙醇）。對於醛來説 ，最好用硼氫化納在乙醚中邇原。 (b) 烷基化通常在上述溶劑之一中用烷基化_進行。該 -3 1 - 本紙張尺度逍用中國國家楳毕（CNS)*fM規格（210x297公放） (請先閱讀背而之注意事項#填寫4|!) 裝· 線. 經濟部屮央標準^Jts:工消费合作杜印5i 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6 199163 五、發明説明（3〇) 烷基化劑的例子有：（Ci -c8 )-烷基鹺化物、磺酸酯類 或取代或未取代的硫酸（Ci -C6 )-二烷基酯或（Ci -c10) 二芳基酯，優選碘甲烷、對二甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯 。烷基化也可用金屬有機化合物進行。例如用（Ci -c6 )-烷基鉀化合物，（C；L -C8 )-烷基鎂窗化物，芳基鎂鹵 化物，尤其是氯化物和溴化物，或過氟-(C i - C 10 )-烯 丙基鋪化合物，各自烷基_可以是直鏈或支鍵。 在上述情況下，尤其適當的溶劑是二甲基甲醯胺、 HMPT和四氫呋喃。 使用烷基鋰和烷基或芳基鎂鹵化物時，烷基化在-80 °〇至70°〇溫度範圍（優選- 78°C至0°C)進行，使用過氟 化鎘化合物時，採用室溫至+100 °C,尤其是+ 40 °C至+ 80 °C 0 在某些情況下通式（II)化会物是已知的並可按下述 方法製備，例如： 第—步，將通式（VI)化合物在惰性溶劑中，必要時 在適當鹺存在下用通式（w)化合物烷基化。通式（贝 )如下
B、D、R2和R3/具有上述定義。通式（VB)如下·· R31 - Z ( W ) 其中 -3 2 - 本紙5fc尺度边用中8 8家標準(〇旧）〒4規格(210父297公放) (請先閲請背而之注意事項再碭寫^¾) 裝· 線- 經濟部屮央楛準局β工消t合作社印3i 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 199163 五、發明説明（31)
(請先閲讀背而之注意事項再填^J R31 具有上述R1和R2的定義，但不代表氫，且 Z代表鹵素，優選溴； 第二步，必要時，在適當催化則存在下，用常規方法 對取代基B進行溴化。 烷基化通常在上述溶劑之一中常壓下進行，溶劑優趣 二甲基甲酵胺，溫度為0°C至+ 70°C,優選0°C至+ 30°Ce 除上述驗之外，叔丁醇鉀特別適用於烷基化反應。 溴化通常用Br或N -溴琥珀酵亞胺（最好用N -溴琥珀醯 亞胺）在上述溶劑之一（最好是四氩化磺）中，於0 °C 至+150°C (最好為G °C至+ 80°C)和常壓下進行。 適笛的溴化引發劑（催化劑）的例子有：偶氮二異丁 腈、過氣化二苯甲醛，優選偶氮二異丁腈。引發劑的用 量為毎摩爾通式（VI)化合物0·01·ο1-0.1β〇1,優選 0.01mol-0.05B〇l0 通式（VI)化合物本身是已知的或可用已知方法製備 〇 [cf. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (9), 1706 - 1 7 0 7 ; J . Chen. S o c . , Chen. C ο η n u n , ( 2) , 167-168 ]〇 經濟部屮央標準鈞员工消费合作社印製 通式（W)化合物本身是已知的[cf, Beilstein 5, 19/5, 24/5, 29〕或者可按常規方法由相應酵或琛烯烴 製得。 通式（E)化合物本身是已知的〔cf,例如， Beilstein 25， 163; 23, 45; US 4,355,040〕或者可 -3 3- 81. 2. 20,000 本紙5艮尺度边用中國Η家標毕（CNS)T4規格（210x297公放) Λ 6 B 6 i991G3 五、發明説明（32) 按常規方法製備。 通式（la)化合物是新化口物，可按上逑方法製得。 通式（IV)和（V)化合物是已知的，可按已知方法 製備。〔cf·,例如，Beilstein 11/104， R.V. Vitzgert, Ustzgert , Uspekhi, Khimii 3_2 , 3 ( 1 9 6 3 ) ;Russian C h e m. Rev. 3_2 , 1 ( 1 9 6 9 ) ; Beilstein 4_, 87〕0 本發明雜環取代的苯乙酸衍生物（I)表現出驚人的 有用的藥理學作用。 由於本發明化合物竟争性抑制血管緊張肽II與受體的 結合，因而具有特別的A -II拮抗作用。它們抑制血管緊 張肽〖I的血管收縮和醛甾酮刺激分泌作用。此外，它們 還抑制平滑肌細胞的增生。 因此，它們可用作藥物來治_療動脈高血壓和動脈粥樣 硬化β而且，它們可用來治療冠心病、心力衰褐、大腦 功能紊亂、局部缺血性大腦疾病、末稍循環紊亂、腎和 腎上腺功能紊亂、支氣管痙孿和呼吸道血管病、納瀦留 和浮腫。 興奮削誘導的收缩抑制作用的研究 將任一性別的兔子頸部猛擊，放血；或間欧用戊巴比 妥（大約6 0 - 8 0 m g / k g i . ν .)麻醉，打開喉管殺死。取 出咽喉主動脈，剝離去粘連的連接組雜，分割為1.5 mm 寬的琛狀段，分別在10ml器官浴中加约3 5g初始負載。 -3 4 - 本紙张尺度逍用中國S家楳毕(CNS)TM規格（210X297公;«：) (請先閲讀背而之注意事項#堝窍4了) 裝. 線- 經濟部屮央標準局β工消1Ϊ·合作社印製 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榣準；β工消许合作杜印si 五、發明説明（33) 器官浴中含有用5¾二氣化碩和95%氮氣混合氣通氣遇的 Krebs-Henseleit營餐液，溫度控制在37-C,各成份如 T : 11 9 mB〇l/l N aC 1 ; 2 . 5 mno1/1 C a C1 2 乂 2 Η 2 0; 1 . 2 胆·ο1/1 ΚΗ 2 Ρ〇 4 ; 10 mnol/lio 1$ ϋ 4 . 8 mno 1 / 1 Κ C 1 ; 1.4 η m ο 1 / 1 Μ g S 0 4 x 7 Η2Ο 和 25 Β m ο 1 / 1 Ν a Η C 0 3 Ο 用Statham UC2電池通過橋式放大器（ifd Mulhelm或 DSM Aalen)等距離測定收缩，使其數字化並用A/D轉換 器（糸统5 7 0, Keithley Munich)評定。興奮劑劑量饗 應曲線（DRC>每小時作一次。對於每一 DRC,毎隔4分鐘 在器官浴中分別用3或4種濃度。作完DRC後，接箸洗 滌所述動脲琛（每種情況用上逑營養液約5秒鐘。分鐘 洗16次）。隨後攙拌或孵化28分鐘，在此過程中，收编 通常又達到起始值。 —— 為了進一步討論待研究受試物的評價，將正常情況的 第三痼DRC的高度作為參照量。在斷掴DRC之後，在毎一 次的孵化期之初將試驗化合物加於器官浴中，剤量逐漸 增加。在這種情況下，毎一锢主動脈瑷總是全天用同上 興奮劑刺瀲。 興奮則及其標準濃度（毎一劑ft應用的鱷積=1 〇 〇 # 1 ) KC1 22.7;32.7;42. 7:52.7 π in ο 1 / 1 1-去甲® 上腺素 3x10 9 ; 3xl0 s ; 3χ10_7 ; 3x10 e g/m 1 -35- (請先閲讀背而之注意事項#填寫4W, 裝· 訂· 線< 本紙張尺度逍用中國國家«毕（CNS)T4規格（210X297公：¢) 81. 2. 20,000 經濟部屮央標準灼Α工消1Ϊ·合作社印5i ί〇9ΐ63 五、發明説明（34) 5- 羥 色 胺 I 0 I 8 ;I 0 7 . 1 0 丨6 ;1 .0 5 gy rml B- -ΗΊ ' C I 2 0 I 0 ；7 ;I .0 6 . 1 0 1 5 g / π 1 甲 氣 胺 I 0 7 ;1« 6 . 1 0 5 g / m 1 血 管 緊 張 Sk 3x I 0 1 9 ;1 .0 8 · 3 X ;1 0 8 ;1 0 7 g / π 1 為 計 算 IC :SO ( 抑 制 5 0 % 時 試 驗 化 合 物 的 爨 度 ) 9 每 種 性 況 下 的 效 應 基 於 第 二 個 ( 即 次 極 大 值 ) 興 奮 劑 濃 度 〇 以 劑 量 依 賴 的 方 式 本 發 明 化 合 物 能 夠 抑 制 由 血 管 緊 張 肽 II 引 起 的 離 體 兔 子 主 動 脈 收 缩 > 但 不 能 抑 制 由 鉀 去 極 化 或 其 它 興 奮 劑 引 起 的 收 縮 或 僅 在 高 濃 度 下 有 微 弱 的 抑 制 作 用 〇 表 A 離 體 兔 子 主 動 脈 環 血 管 收 縮 的 體 外 抑 制 抗 下 述 物 質 引 起 的 收 缩 的 I C 50 (πι ol/l ) E X • No •: All KC1 I > 2 . 2X1 0 - \ - II • 4 .1 X 10 6 > 10 4 此 外 » 本 發 明 化 合 物 還 以 濃 度 依 賴 的 方 式 抑 制 放 射 性 血 管 緊 張 Sk II 的 待 異 性 結 合 〇 本 發 明 化 合 物 與 帑 上 腺 皮 質 ( 牛 ) 膜 部 分 上 血 管 緊 張 Sk II 受 體 的 相 互 作 用 〇 將 剛 移 出 並 仔 細 與 腎 上 腺 U 質 分 離 的 牛 腎 上 腺 皮 質 (ACs)用 U It r a -T U Γ r a X (j an k e & K u η k e 1， S t a uf e η B .) 在 蔗 糖 溶 液 中 搗 碎 » 得 粗 植 膜 的 均 質 物 * 經 兩 m 離 -36- (請先間讀背而之注意事項#塡寫-ill) 裝， 訂 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CNS)IM規格（210X29/公¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴準局A工消赀合作社印5i 五、發明説明（35) 心步驟部分純化得膜部分β 受體結合的測定用放射必血管緊張呔II在部分純化的 牛A C s膜部分上進行，測定體稹為〇 . 2 5 m 1 ,它待別包含 部分純化的膜（50-80/ig)、 3H -血管緊張肽II (3-5nM) 、試驗缓沖液（50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液，pH 7.2 ，5 m Μ M g C 1 2，0 . 2 5 % B S A )和待測化合物。室溫下經 60分鐘孵化後，用弄濕的玻璃纖雒過濾器（Whatman GF/ C)分離出試樣的未結合的放射性，已結合的放射性在用 冰冷卻的缓冲溶液（50bM)三羥甲基氨基甲烷缓沖液/ HC1, pH 7.4，5% PEG6000)將蛋白質洗去後，於在液 閃合劑中用分光光度法測定。用計算機程序分析原始數 據，得Ki和/或IC50值（Ki:對於所用的放射性對ICS0 的修正值；IC 值：引起放射配體结結合50%抑制所需 的試驗化合物的濃度） ^ 本發明化合物對平滑肌細胞增生的抑制研究。 為測定本發明化合物的抗增生活性，採用通過介質移 值技術（nedia explain technique)獲得的大鼠主動脈平 滑肌細胞[R. Ross, J. Cell. Biol. 50， 172， 1971〕 把該細胞接種於適當的培養皿一般用24孔板）中在介質 199中於37 °C下培養2-3天，上述介質含7. 5% FCS和7.5 %NC?, 2nM L-谷氛酸和 15bM HEPES, pH 7.4 5% C0。 然後，將該細胞與抽出的血淸同時對照比較2-3天，接 箸用ΑΠ、血清或其它因素刺撖生長，同時加入受試化 -3 7 - (請先閲請背而之注意事項再塥寫4|, 裝. 訂 線· 本紙張尺度逍用中國國家楳毕(CN5) TM規格(210X29/公；«：) 81. 2. 20,000 199163 經濟部屮央標準而β工消赀合作社印51 Λ 6η β_ 五、發明説明（36) 合物。1 6 - 2 0小時後，加1 a C i 3 Η -胸甘，再過4小時後 ，測定該物質進入細胞的TCA-可沉積DNA的程度。 採用惰性無毒性藥學上可接受的賦形劑或溶劑，本發 明的新的活性化合物可用已知方法轉化為常規製劑，例 如：片劑、包衣片剤、九細、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳 液、混懸液和溶液，在上逑情況中，治療活性化合物的 濃度在毎種情況下應大約為總混合物的0.5-90% (重量 )，即，足以達到所示劑量範圍的用量。 例如：用溶劑/賦形劑稀釋活性化合物可製得製劑， 適當時用乳化劑和/或分散劑，還可用有機溶劑作為肋 劑，例如有時用水作稀釋劑。 以常規方式給藥，最好是口服或非腸道給藥，尤其是 經舌給藥或靜脈給藥。 ' 作為非腸道使用，可使用政當液體賦形劑蔣活性化合 物製成溶液。 總之，業己證明：酹脈給藥量為約0.001-1 Bg/kg體 重，最好為約0.01-0.5b g/ kg體重可達到很好的效果， 月服給藥劑童為約〇.〇l-20mg/kg體重，最好為0.1-10 Bg/kg醍重β 盡管如此，尤其根據體重或給藥途徑，値醱對藥物的 具體反映，或製劑方式或給藥間隔，有時必須偏離上述 的削董範圍。因此，某些情況下，可能給以低於上述最 小置的藥物已足夠，而在另一些情況下必須超過上述劑 _ 3 8 _ (請先閲讀背而之注意事項/)-填寫^|, 本紙尺度逍用中國Β家楳毕（CNS) ΤΜ規格（2丨0X297公龙） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（37) 量的上限。給藥量相對較大時，最好將其在一天内分為 數次單剤量給藥。 溶劑 A =二 氛 甲 院 * 甲 醇 = 10: 1 B =二 氛 甲 院 • 甲 醇 = 50 : 1 C =二 氯 甲 院 * 甲 醇 = 2 0: 1 D =石 油 m 乙 酸 乙 m =1 : 2 E =石 油 醚 乙 酸 乙 酯 =2 : 1 F =二 氣 甲 院 ： 甲 醇 = 9 : 1 G =二 氣 甲 院 • 甲 醇 ： 乙酸 =9 Η =乙 酸 乙 酯 石 油 醚 =7 : 3 I =乙 酸 乙 酯 石 油 m =3 : 7 J =乙 酸 乙 酯 石 油 醚 =4 : 1 K =乙 酸 乙 酯 ： 石 油 醚 =1 : Γ L =乙 酸 乙 酯 • 石 油 m =10 :1 Μ =石 油 醚 ； 乙 酸 乙 酯 =5 : 1 N : =石 油 m ： 乙 m 5 : 1 {請先閲-:*?背而之注意事項再碭寫41 裝< 線- 經濟部屮央標準局Α工消价合作社印製
酸 5 乙：1 冰954: : -I II 環酵醇 六甲甲m...... 二烷酯義 : 甲乙定 苯氦酸的 甲二乙體 -- II II 構 ο p QM 時 子 原 碩 稱 對 不 値物 兩合 有混 中體 子映 分對 非 的 能 可 傾 四 本紙張尺度边用中Β Η家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公;《：) 81. 2. 20,000 19916 Λ 6 η 6 五、發明説明（3θ dia A/rac=Rf值較高的外消旋醱 dia B/rac=Rf值較低的外消旋饈 dia A/ent=Rf值較高的非對映體（一錮對映體） dia B/ent=Rf值較低的非對映體（一値對映體） 2dia/ent =兩種對映體純的非對映體的混合物 rac =外消旋體 e n t =對映體 原料化合物 實施例1 4-甲基苯基乙酸叔丁酯
(請先閲讀背而之注意事項再项寫 裝- CO?C(CHi)3 將4 5 0 g (3nl)4-甲基苯基乙酸、1.13 l(12mol)叔 丁醇和90g (0.74mol)二甲基氨基吡啶溶於2 1二氣甲烷 中，加入680g (3.3mol)二環己基磺化二亞胺（溶於400 nl二氛甲烷中）之後，混合物在25 °C下攪拌20小時，沉 澱的脾吸濾除去並用2 0 0 b1二氣甲烷洗，有檐層用5 0 0 ml 2N鹽酸和水各洗_次。濃縮有機相，並蒸皤。 産置：4 0 8 g (産率66% ) 沸點：73-78 °C/0.2nn 實施例2 -4 0- 本紙張尺度边用中國庳家樣準（CNS)W規格（210X297公；¢) 線- 經濟部屮央標準局貝工消1Ϊ-合作社印製 81. 2. 20,000 199163 Λ 6η 6 五、發明説明（39) 2-環戊基-2-(4-甲基苯基）乙酸叔丁酯
C02C(CH3)3 在除濕條件下先將33.5g (0.3mol)叔丁醇鉀引入0 °C 下的100ml DMF中，滴加51.6g (0.25mol)4 -甲基苯基乙 酸叔丁酯的DMF (250π1)溶液。混合物在（TC下攪拌30分 鐘並在5-15 °C滴加32.2ml (0·3ηιο1)溴代環戊烷的DMF (15QB1)溶液，混合物在25°C下攛拌20小時，濃縮後， 殘留物分配於水/乙醚中，乙醚層用硫酸納乾燥並濃縮 ,將産品結晶。 産量：67g (産率97.5%) 凝固點：5卜5 3 °C — · 實施例3 2-(4-溴甲基苯基）-2-環戊基乙酸叔丁酯
Tk 先 閲 iti 背 而 之 事 項 再 堝 % 裝 線 經濟部中央榣準局EX工消1Ϊ·合作社印製
C02C(CH3)3 將27.4g (0·1βο1)2-環戊基-2-(4-甲基苯基）-乙酸 叔丁酯溶於200ml四氯化碩中，溶液加熱至沸、加入 〇.82g偶氮二異丁腈後，分批加人18.7g(0.1Q5mol)N -溴 4 1 本紙張尺度边用中國Η家標毕（CNS) Ή規格（2]0χ297公龙） 81. 2. 20,000 1991G3 Λ 6 It 6 五、發明説明（4〇) 代琥珀酵亞胺，混合物随後回流1小時，冷卻至0 -C, 從琥珀醛亞胺中濾出。濾液濃缩後，産物沉澱出來，用 石油醚（4 0/6(3)洗並乾燥。 産量：20g (産率57%) 凝固黏：7 3 - 7 6 °C 實施例4 2-(4-三氟甲磺醛氣基-苯基）-2-環戊基乙酸叔丁酯 (請先閲請背而之注意事項典填寫i
F3C o,s-
O CH——C02——C(CH3)3 ό 裝- 經濟部+央搮準釣员工消费合作社印虹 在0°C下、，將14 . lg (55ββο1 i三氟甲磺酸酐加到13 . 8g (5〇Bmol) 2-(4-羥基-苯基）-2-環戊基乙酸叔丁酯的 吡啶（25 b 1)溶液中。室溫下逛缠攪拌2小時後注入冰水 中。經常規水處理得19.3 g粗産物，用硅膠層析 (CH 2 C1 2 )。 産量：18.7g(標題化合物的91.4%) R f (CH a C1 2 ): 0.9 實施例5 2-(4-乙烯基-苯基）-2-環戊基乙酸叔丁酯 -42 本紙張尺度边用中SB家樣毕（CNS)IM規格（210X297公放） 81. 2. 20,000 線· 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（41)
經濟部屮央標準局员工消1\·-合作社印3i 將 2.04g (5maiol)實施例 4 化合物、1.58g (5mB〇l)三 丁基乙烯基錫和1.278(3〇111111〇1)1^(：1加入三呋嘛基膦 (46ag)和Pd(dba) (5〇Bg)的N-甲基吡咯烷酮（20ml)溶液 中。溶液在室溫下攪拌16小時，然後加入水。用水處理 。所得粗産品用硅膠層析，得1.14g (80.0%)標題化合 物。 Rf (石油醚/乙鰱20:1) :0.6 實施例6 — 2-〔4-(2-羥乙基）苯基〕-2-琛戊基-乙酸叔丁酯 HO-UL CH-C02-C(CH3)3 ό (TC下將188ug(1.54mBi0l)硼雙環壬烷加人實施例5化 -43- (請先閲讀背而之注意事項#项寫^I) 裝· 線. 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)IM規格（210x297公釐） 81. 2· 20,000 Λ 6 Π 6 199163 五、發明説明（42) 合物（400mg， 1.4Bmol)的 CH2C12 (0·3β1)溶液中， 混合物在室溫下jft拌2小時；8G°C下攪拌2小時。然後 JD Λ 1 〇 〇 /U 1 Η 2 〇 ( 5 . 6idibo 1 ) , ΑΊ3 μ I Η 2 〇 2 ( 4 . 6 m m ο 1) 和 513#1 NaOH (3M, 1.54bibo1),混合物先於 6(TC 下再 於室溫下攪拌16小時。經常規水處得647mg粗産物，用 硅膠層析。 産量：1341^(34.5%)標題化合物 Rf (石油鰱/乙醚1 : 1) :0.24 實施例7 2-〔4-(2_甲苯磺醛氧乙基）苯基〕-2-環戊基乙酸叔 丁酯 (請先閲讀背而之注意事項孙埙寫-11,) 裝- h3c-
CH— C〇2— C(CH3)3 線. 經濟部屮央標準釣负工消^合作杜印製 4°C下，將65mg (0.34bdio1)甲苯磺醛氣加入lOOmg (0.33β·ο1)實施例6化合物、48ng(0.34BB〇l)三乙胺和 4ng (0.03bbo1)二甲氛基吡啶的 CH2Cl2 (350// 1)溶液 中。混合物在4 °C下攪拌4小時；再在室溫下攪拌1小 時，加12#1(0.66βιβο1)水，室溫下攪拌0.5小時，加4 * 乙酸，用水處理混合物，得粗品，經硅膠層析（環 己烷/乙醚15: 1)得103aig (67%)檫題化合物。 4 4- 本紙》尺度边用中國國家標準（CNS)>F4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 1991G3 Λ (5 It 6 五、發明説明（43)
Rf (石油 _ / 乙醚 1:1) :0.78 實施例8 2-〔4- (3羥基丙烯基）苯基〕-2 -環戊基-乙酸叔丁酯 HO
CO, c(ch3)3 將1 . 7 b g ( 5 . 0 in b ο 1 ) 3 -三丁基甲錫烷基-3 -丙烯酵、4 6 mg 三咲喃基鱗、l.27g(30nmol) LiCl 和 50mg Pd(dba)2 加到2.04g(5.0mmol)實施例4化合物的Μ -甲基吡咯烷酮 (1〇β1)溶液中。所形成的溶液在室溫下檯拌4.5小時， 用水處理。所得粗品經硅膠層 > (石油謎/乙酸乙酯5 :1),得830ng(.産率：52.5%)標題化合物 Rf (石油醚 / 乙 K7:3) : 0.34 實施例9 (請先閲讀背而之注意事項再填寫 線- 經濟部屮央楛準而貝工消1Ϊ,合作社印製 2-〔4-(3-羥丙基）苯基〕-2-琛戊基乙酸叔丁酯 ΗΟ
c(ch3)3 本紙張尺度边用中國國家楳毕（CNS)Τ4規格（210x297公放） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（44) 將300mg (0.9481111〇1)實施例8化合物加到由90mg耙/ 硪酸鈣與4 ·1乙酸組成的混懸液中，在50°C和90巴壓力 下用H2氫化4.0小時。用受層硅膠和硅藻土將催化劑濾 掉，真空除去全部揮發性成分，所得殘餘物用硅驩層析 (石淇醚/乙酸乙酯40: 1),得234mg(78%)標題化合 物 Rf (石油醚/乙醚7: 3) :0.34 實施例1 〇 2-〔4- (3 -甲苯磺匿氣基丙基）苯基〕-2 -環戊基-乙酸 叔丁酯 H3C-〈 》 S02— Ο - (CH2>3^ ^- ch— co2- c(ch3)3 o (請先閲讀背而之注意事項再堺寫41¾) 裝· 線< 經濟部屮央標準而员工消合作社印製 在0°〇下，將96#1(0.6911«1〇1)三乙肢和8«^(0.06 Binol)二甲氨基吡啶加到賁施例9化合物（200mg, 0.6 3' mmol)的CH2C12(650#1)溶液中β該溫度下加131mg (0.69 Β·ο1)甲苯磺醯氛，所得混合物线慢升溫至室溫。 16小時後，加23>u 1(1.26b uol)水，混合物攪拌0.5小時 ，用水處理。所得粗品經硅騙層析（石油醚/乙酸乙酯 40: 1).得170eg (産率：57%)榡題化合物。 Rf (石油醚/乙醚20: 1) :0. 15 實施例1 1 46- 本紙Λ尺度遑用中《Β家猱毕(CHS)T4規格(210x297公⑹ 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Β 6 五、發明説明（45) 2， 2-二甲基-2-(4-甲基苯基）乙酸叔丁酯
在〇°C下，將30g(0.145mol)4 -甲基苯基乙酸叔丁酯的 D M F (1 7 5 m 1 )溶液攢拌下滴加到1·9 . 6 g (0 . 1 7 5 m β ο 1)叔丁醇 鉀的DMF (70ml)溶液中。攙拌30分鐘後，避光下緩慢滴 加25g(0.175mol)碘甲烷的DMF(lOOnl)溶液。溫熱至室 溫後，將混合物攪拌過夜，再冷卻至0 °C,加叔丁醇鉀 的DMF溶液和磺甲烷的DMF溶液重復上述過程。 濃縮後，殘餘物分配於乙醚和水中，水相用乙醚提取 兩次以上。用硫酸納乾燥合並~的乙醚相，濃縮。 産量：26.5g (産率：7896) 實施例1 2 2-(4-溴甲基-苯基）-乙酸甲酯 ih 閲 it 背 而 之 注 意 事 項 填 % 1 裝 線 經濟部屮央榀準局员工消讣合作杜印製
3 Η 2C ο C 2C烷 (2丙 5g基 在氣 甲 }酸 基鹽 苯濃 I 1 苯2η 甲入 溴加 4-液 丨溶 的 酸 乙 二拌 2-播 ，下 溫 室 在 本紙张尺度边用中国Η家標毕(CNS) 規怙（210x297公；Hr) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（46) 過夜，濃缩後，加兩次甲酵，混合物再次湊縮，离空乾 燥殘餘物。 産量：5.3g (産率：>99% ) 實施例13 2-〔4- (2-丁基-4-氣-5-甲醛基-眯唑-1-基-甲基）苯 基〕-乙酸 C1
co2h 0°c 下，將 3.3g(9.5BB〇l)2-〔4- (2 -丁基-4-氱-5-甲 醛基-咪唑-卜基-甲基）-苯基乙酸甲酯溶解於100ml 二氣六環/水（1: 1)中，滴加〇.44g(10，. 4mnol)氫氣化 鋰-水合物的水（5inl)溶液，同時攪拌。室溫下攪拌3小 畤後，混合物濃縮至半，用水稀釋、乙醚洗滌，水相用 1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取三次，合並乙酸乙酯相， (請先閲請背而之注意事項再堝寫k }) 裝· 線· 經濟部屮央標準XJIS:工消ΐν'合作杜印it'14 % 0 9 縮>9 濃率 ，産 0 ( 乾lg 納 3 酸：14 硫量例 用産賁 基 唑 眯 酯 丁 叔 酸 乙 - 氧 本紙張尺度逍用中SH家標毕（CNS)Ή規格（210X297公；《：) 81. 2. 20,000 i99i63 Λ 6 Η 6 五、發明説明（47)
丫 c〇2c(ch3)3 0 在0°c下，將58.5g (0.79BO1)叔丁醇在氬氣氛中加到 100g(0.79mol)草醛氛的THF(1.31)溶液中，同時攪拌。 〇 °C下檷拌1小時後，用6 0分鐘時間滴加1 6 1 g ( 2 . 3 7 m ο 1 ) 眯唑的THF(Q.7 1)溶液，再過15分鐘後，過滅混合物， 濾液濃縮至1 1,再過濾，充分濃缩，（TC和氬氣條件下 靜置過夜，用玻璃過濾器過濾。 産量：137g (産率：89% ) iH-NMR (250 MHz，CDC13 ): <5=1.63 (s, 9H,叔丁 基）。 實施例1 5 2-(4-甲基苯基）-2-氣-乙酸叔丁酯 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫〆，^) 裝· 訂_ 線- 經濟部屮央標準而员工消仲合作社印^ 氛 -7氣 在氬 在 下 ρ C Η3
XU0 3 Η (c o' 02 8 將 到 加 滴 中 ο (C叔 液酸 溶乙 Μ I 1氣 的τ 2 錄 I 化} 溴基 基唑 苯眯 甲 Η 對 1 U3 /„' 酯 本紙張尺度逍用中困Η家《毕（CNS)T4規格（210X297公:《：) 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 199163 五、發明説明（48) (136.9g, 0.7ββο1)的 1：0(2.5 1)溶液中，同時攪拌， 用3小時將混合物溫熱至0 °C，注入冰水中，用乙豳提 取三次，同時加入乙酸以避免乳化。合並乙醚相，用氛 化鈉水溶液洗，硫酸納乾烽，將産物蒸餾。 産量：77.3g (産率：50%) 沸點：116-119 °C ( lfflmHg) 實施例1 6 2-(4-甲基苯基）-2-苯基-2-羥基-乙酸叔丁酯 >···♦·····♦······· (請先閲讀背而之注意事項再塥寫^¾)
裝- 線- 經濟部屮央標準局员工消合作社印 在0°C下，將30ml 2M苯基鋰（60bbo1)的苯/乙_(3: 1)溶液在氬氣氛中攪伴下滴加到2- (4 -甲基-苯基）-2-氣-乙酸叔丁酯（13.2g, 60bibo1)的THF (70b1)溶液中， 混合.物在室溫下再攪拌1小時。用80ml乙鼸稀釋混合物 。攢拌下注入150ml水中，用1N乙酸中和，用乙醚提取 三次。合並有機相，硫酸鎂乾燥並濃縮，産物用硅謬60 層析，用40-60石油醚/乙酸乙酯（4: 1)洗脱β 産 S:13.3g (産率：74%) -50- 本紙張尺度边用中國困家榀準（CNS)規格（210X297公及) 81. 2. 20,000 1991G3 Λ 6 Β 6 五、發明説明（49) 實施例1 7 2-(4-甲基苯基）-2-苯基-乙酸
(請先閲請背而之注意事項典墦寫^孓) 經濟部屮央標準局貝工消合作杜印3i 將1.49苢（5«1111〇1)2-(4-甲基-苯基）-2-苯基-2-羥 基-乙酸叔丁酯的二氱甲烷（60b1)溶液與6.3β1(40πιβο1) 三乙基硅烷和12.6nl(60mB〇l)三氟乙酸的混合物在室溫 下攪拌3小時，用60ml水稀釋混合物，用飽和碩酸氫納 水溶液調節至PH值為2-3,並&盪。除去有機相後，用 二氣甲烷將水相提取兩次。合併有機相，硫酸納乾燥， 過濾、濃縮。産品經硅謬60層析，用石油醚/乙酸乙酯 (6 : 4)洗脱。 産置：0.80g (産率：71%) 實施例18 5-〔 （1-琛戊基）-1-(3-甲基苯基）〕-甲基-四唑 -51- 本紙張尺度边用中《困家楳毕(CHS)IM規怙(210x297公;《：) 81, 2. 20,000 裝. 訂_ 線- 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（50)
H3C
N // 將13.5经（97.8|〇111〇1)2-琛戊基-2-(3-甲基苯基）-乙 腈溶於 350ml DMF p.a.中，加 63.6g (97.8nmol)|| 氮化 鈉和134.33g (97_8minol)三乙基氣化銨，混合物沸騰回 流24小時。冷卻後加1 Μ硫酸，混合物用乙醚提取。有機 相與2Μ氫氣化納溶液混合振盪，該齡性水相用1Μ硫酸酸 化，産物用乙》提取，醚溶液用硫酸納乾燥，蒸發。 産量：20.0g (82.4ββο1) R f (二氣甲烷：甲醇=2 0 : ί : 0 . 4 0 實施例19 5-〔 （1-環戊基）-1-(3 -甲基苯基）〕甲基-2-三苯基 甲基-四唑 (請先閲讀背而之注意事項再填寫h美) 装· 訂- 線- 經濟部中央檁準扃！3:工消炸合作社印製
H3C
'Ν' c(c6H5)3 -5 2 - 本紙張尺度遑用中a困家楳毕（CNS) Ή規格（210X297公放） 81. 2. 20,000 199163 Λ (5 It 6
五、發明説明（51) 將19.9g (82. ObboI)實施例18化合物溶於250 ml二氣 甲烷中與24.8g(86.7iamol)氣代三苯_烷和13.7g (38.7 mmol) 氣代三苯甲烷和13.7g (98.7mmol)三乙胺在室溫 下反應2 4小時，混合物依次用25〇111水，20〇!!111衫檸檬 酸和200 ml水洗。有機相用硫酸納乾燥、濃縮，在高真 空下從殘餘溶劑中分出産物。 産量：38.8g (80.1mnol) R ^ (甲苯）：0.40 實施例2 0和2 1 2 -環戊基-2- (4 -甲基苯基）-乙腈（20) 2，2-二環戊基-2-(4-甲基苯基）-乙腈（21) H3C
(20)
(請先閲讀背而之注意事項孙堝寫^1) 裝· 線· 經濟部中央榀準^只工消赀合作杜印^ 將叔丁醇鉀（6.6g; 59mmol)在-10°C下加到4 -甲基苯 基-乙腈（5.0g; 38bbio1)和環戊基溴（5.7ml; 53bbo1)的 DMF (70ml)溶液中，混合物室溫下攙拌過夜。反應溶液 用1M KHS04溶液（pH 3-4)酸化，濃縮。殘留物用二氮 甲烷溶解，水洗三次，硫酸納乾燥，過濾、濃缩β用硅 膠過濾殘留物（己烷/乙酸乙酯-梯度洗脱），再經 5 3- 本紙ft尺度边用中a Η家楳毕（CNS) Τ4規格（210x297公龙:） 81. 2. 20,000 199163 五、發明説明（52) HPLC (Lichroprep Si60,己烷：乙酸乙酯=10: 1)得 3.45g 2, 2-二環戊基-2-對甲苯基-乙腈〔産率33.8% ;=0.53 (己烷：乙酸乙酯=10: 1)〕和2 -環戊基-t 2- (4-甲基苯基）-乙腈（産率56.5% ; =0.4)黃色 油狀物。 實施例2 2 5-〔卜環戊基-1-(4-甲基苯基）甲基〕-四唑 (請先閲讀背而之注意事項#塥寫4^,
裝· .〇 在氬氣氛中，將實施例2 0化~合物_ ( 7 . 2 g ; 3 6 B1Bο 1)三 乙基氣化鞍（18g; 0.13mol)和β氣化納（8.2g; 0.13bo1 的DMF (IIObI)溶液沸騰回流60小時。將反應混合物濃 縮，用1M KHS04溶液酸化後，分配於水和乙酸乙酯中 。水洗有機相，硫酸鈉乾燥，濃縮得10.6 g黃色油狀物 線- 經濟部屮央梂準局εκ工消1V合作杜印製 :酸 量乙 産： 論醇 理甲 有 留 殘 烷 甲 氯 二 本紙张尺度边用中Η困家榣毕(CNS) TM規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（53) 實施例23 5-〔1-環戊基-1-(4-甲基苯基）〕-2-三苯甲基四唑
(請先閲讀背而之注意亊項#填寫^奚) 經濟部屮央標準局员工消"合作社印^ 將實施例22化合物（10.6g粗品；36mmol),三苯甲 基氛（11.5g; 41mmol)和三乙胺（7.0ml; 49idbo1)的二氣 甲烷（160ml)溶液沸騰回流5小時，冷卻後用1M KHS04 溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，濃缩。殘餘物用己烷/乙酸乙 酯（5: 1)研磨，過濾得12.7 gi色晶體 〔産率 63.8% ; m.p.: 138°C-139°C ; : 0.58 (己烷 :乙酸乙酯=5 : 1) 3 實施例2 4和2 5 5-〔1-(4-溴甲基-苯基）-卜環戊基-甲基〕-2-三苯甲 基-四唑（24 ) 5-〔1-溴-卜（4-溴甲基-苯基）M-環戊基-甲基]-2-三苯甲基-四唑（25) -55- 本紙张尺度边用中國《家楳毕（CNS)T4規格（210x297公A) 81. 2. 20,000 裝· 線· 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（54)
將實施例23化合物（5.0g; llminol)、Ν -溴琥珀醯亞胺 (2.1g; llniBol)和一刮勺偶氪異丁腈的四氦化碩（500 Bl)溶液沸騰回流2小時，冷卻，過濾、濃縮得6.6 g原 料的溴化物、卩二溴化物的混合物（理論産量：5.9g) 實施例2 6 " 5- {1-環戊基-1-〔4- (2-丁基-4-氛-5-甲醯基-眯唑-1 -基-甲基）-苯基〕-甲基} -2-三苯甲基-四唑 (請先閲讀背而之注意事項再塥寫-一灰) 裝· 訂_ 線一 經濟部屮央標準而A工消仲合作社印般
-56- 本紙张尺度边用中國國家標毕（CNS)lM規怙（210X297公；《：) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 i99i63 五、發明説明（55) -10eC 下，將 2 -丁基-4-氛-5-甲基-眯唑（1.53g; 8.2 mmol)的DMF (60ml)溶液滴加到80%氫化鈉/石腊油分 散體（〇.35g;l12niiiol)的DMF(30ml)混懸液中，混合物 〇°C攪拌15分鐘e -10°C下將實施例24化合物（6.6g粗品 ;llBinol)的DMF (60ml)溶液滴加到混合物中，混合物 室溫下攪拌過夜。濃縮、經硅膠層析（甲苯：乙酸乙酯 =9: 1)得2.28g黃色油狀物〔産率29% ; : 0.57( 甲苯：乙酸乙酯= 5:1)〕 實施例2 7 2-(4-溴甲基-苯基）-2，2-二環戊基-乙腈 (請先閲讀背而之注意事項羿填寫一^) 裝·
Br
線. 經濟部屮央梂準而Εζ工消你合作社印製. 用頚似於簧施例24的方铸將寅施例21化合物溴化，得 1.88g透明油狀物〔産率：70% ; Rf : 0·58 (己烷：乙 酸乙酯=10 : 1)〕。 實施例2 8 2-丁基-5-羥甲基-4-碘-味唑 -57- 81. 2. 20,000 本紙浪尺度边用中fS Η家楳毕(CNS) Ή規格(210X297公龙） 1991G3 Λ 6 Π 6 五、發明説明（56)
將 4-DMAP(1.2g; lOmmol)和 N -碘琥珀醛亞胺（25g; lllmmol)加到 2 -丁基-4-羥甲基-眯唑（5.4g; l〇〇fflB〇l) 的二氣六環（210b1)和2 -甲氣基乙酵（140ml)溶液中，混 合物在50。05下攪拌過夜。濃缩得44.4 g棕黃色糊（理論 産量：28g),可不必進一步提純繼绩下步反應。 為了表想：該化合物，將2 g粗品用乙酸乙酯溶解，用5 S； NaHCO溶液和飽和氛化納溶液洗滌。有機相乾燥、濃縮 ，得 1.2g黃色固體〔産率 97% ; m.P·: 134-14 0°C (分 解）；Rf :0.2 4 (二氯甲烷：甲酵=10:1)。 實施例2 9 2-丁基-5-甲匿基-4-碘-眯唑
CHO (請先閲讀背而之注意事項#璘寫41?) -裝- 訂- 線- 經濟部屮央掠準釣员工消赀合作社印製 將硝酸鈽銨（125g; 228bbio1)的水（32ϋιβ1)溶液加到實 施例28化合物（42g,粗品；95mB〇l)的乙酸乙酯（9〇ml) 溶液中，混合物攪拌過夜。水相用乙酸乙酯提取三次， 然後用NaHC03齡化，再用乙酸乙酯提取。合並有機相 58 81. 2. 20,000 本紙張尺度逍用中Β困家榣毕(CNS)T4規怙（210X297公；¢) 991G3 Λ 6 Β 6 五、發明説明（57) ，用5%濃度的NaHCO溶液和飽和氯化納溶液洗滌，乾燥 、濃縮》殘餘物經硅驂層析（己烷/乙酸乙酯，梯度洗 脱），得19.2g黃色固體〔産率72% ; B.p. 80-85 -C ; :0.54 (二氯甲烷：甲醇=10:1)。 實施例3 0 (2-羥基-苯基）-甘氨醇鹽酸鹽
OH OH
X HCI (請先閲請背而之注意事項洱塥寫4^) 裝· 經濟部屮央櫺準局β工消奸合作社印製 將2.18g (lOmmol) (2-羥基-苯基）-甘氨酸甲酯鹽酸 鹽溶於20ml無水THP中，在室溫（25°C)下與3.34g (33 1111〇1)三乙胺和2.39以2 2111«1〇1[三甲+基氛硅氣烷反應18小 時。吸濾出沉澱，用無水THF洗滌，濾液在25 °C下與氫 化鋁鋰（〇.76g/38.〇BB〇l)反應。吸濾除去過量試劑，濾 液用無水THF洗滌，加水，混合物用乙醚稀釋（ρΗ=10)。 用2Μ鹽酸將水相調節至ΡΗ = 2,乙鰱洗滌，冷谏乾燥。産 $ 1.2 0 g (6.3 nmo 1 ) R ^ : 0.38 (洗脱劑：ΒΑΒΑ* ) *洗脱劑ΒΑΒΑ的製備： 將200ml乙酸丁酯，36ml正丁醇，ΙΟΟβΙ冰乙酸和60 ml缓沖液（87.9b 1 1/15Μ磷酸二氫押水溶液和12.1 ml -59- 線- 本紙诋尺度边用中8 S家標毕(CNS)T4規格(210X297公;!ί) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Β 6 五、發明説明（58)
1/15 Μ磷酸氫二納水溶液混合物）混合振盪，有機相用 作洗脱劑。 表I所示化合物用類似實施例30的方法製備。 表 I
R ΟΗ xHCl 實 施 例 號 R Ο (洗脱劑） 3 1 3- -OH 0 . 2 3 二氣甲 3 2 4- -0H 0.34 ΒΑΒΑ* 實 施 例 33 2- [ 4- (2-丁 基- -4 -氱 _ 5 -甲酵-基-梯唑- 基〕-乙酸甲酯 (請先閲讀背而之注意事項再填寫i良) 裝- 線- 經濟部屮央梂準扃貝工消合作杜印製 ,c-(ch2)
c〇2ch. 按類似於實施例26的方法製得該化合物 製備實施例 -60 本紙張尺度边用中國明家楳毕(CNS)T4規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 It 6 五、發明説明（5d 實施例I 2-〔4- (2-丁基-4-氯-5-甲醛基-眯唑-1-基-甲基）苯 基〕-2-環戊基-乙酸叔丁酯
CHO
(請先閲讀背而之注意事項再堝寫41¾) 經濟部屮央標準而A工消货合作杜印51 在保護性氣體環境中，將l_6g(0.053mol)氫化鈉（80 %濃度）懸浮於50ml DMF中，0 °C下，滴加10g (0.53 ffl〇l)2-丁基-5-甲醯基-4-氣咪唑（按EP 3 2 4 , 7 7 7製備） 的D M F ( 1 0 0 π 1 )溶掖，混合物呑0°C下攪拌1 5分鐘，滴加 1 8 · 9 g ( 0 · 0 5 3 b ο 1 ) 2 - ( 4 -溴甲基）苯基-2 -環戊基乙酸 叔丁酯的DMF (IOQbI)溶液，混合物在（TC下攪拌2小時 ，蒸發溶劑，殘餘物溶解在乙醚中並過濾，灕縮後，以 二氣甲烷為洗脫劑，經硅膠60層析。 産置：16.2g (産率：66.7%) 固化點：1 0 1 - 1 0 2 °C 實施例II 2- ( 4- (2-丁基-4-氯-5-甲酵基-咪唑-卜基-甲基）苯 基〕-2-環戊基-乙酸 -61 本紙張尺度边用中a B家楳毕（CNS〉TM規格（210X2974;«：) 81. 2. 20,000 裝· 訂- 線- 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（60)
CHO
將2.3g (_5mnol)實施例I化合物溶於5 ml二氛甲烷和 5 ffll三氟乙琴中，25°C下攪拌5小時。濃縮後。粗品用 二氣甲烷/甲醇（100: 5)作洗脱劑經硅謬60層析。 産量：1.8g (産率：87.6%) 固化點：95-98 °C 實施例ffl N-4_甲基苯磺醯基_2_〔4- (2—- 丁銮-4-氛-5-甲匿基-眯 唑-1-基-甲基）苯基〕-2-環戊基乙酵胺 h3c. C1 Μ —(
(請先閲讀背而之注意事項再構窍h I) -裝- 訂_ 線. 經濟部屮央捣準釣貝工消1\··合作杜印製
CH 本紙張尺度边用中a a家楳準（CNS) 規格（210X29/公:》:) 81. 2. 20,000 Λ β η 6 19916 五、發明説明（61) 將1.2g (2·6βιβο1)實施例II化合物溶解在30ml THF中 ，然後在0 °C下依加入0.72b1 (5.2nmol)三乙胺、0.23 nl (2.9fflmol)甲磺酵氛、320mg (2.6mnol) DMAP和 535g (3·1βιβο1) 4 -甲苯基磺酵胺的THF (10ml)溶液。混合物 於2 5 °C攪拌2 0小時，加0 . 4 π 1冰乙酸和3 0 β 1水，用3 0 m 1 乙酸乙酯將混合物提取三次，濃縮有機相，殘餘物以二 氛甲烷/甲醇（100: 2)為洗脱劑經硅膠60層析。 産量：1.3g (産率：90.3%)
固化點：8 5 °C 實施例IV N-4 -甲基苯磺醯基-2-〔4- (2-丁基-4-氣-5-羥基-甲基 -眯唑-卜基-甲基-苯基]-2-環戊基乙酵胺 (請先閱請背而之注意事項孙構寫^灰) 裝-
線- ch2oh
經濟部屮央標準局cx工消1V-合作社印5i CH, 將5 5 6 mg (lininol)簧施例III化合物溶於10ml甲醇中， 使之與37.8mg (linnol)硼氫化納反應。15分鐘後，加20 ml水，混合物用稀鹽酸酸化，用2ϋιη1乙酸乙酯提取兩次 -63 本紙ft尺度边用中困國家楳毕（CNS)T4規怙（2丨0X297公:《：) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（62)。有機相用硫酸納乾燥，濃縮。殘餘物經硅膠6 0層析， 以乙酸乙酯/石油釀（1: 1)洗脱。 産置：5 0 2 mg (産率90% ) 異化點：9 6 °C 實施例V 2_〔4- (2-丁基-4-氣-5-甲醛基-咪唑-卜基-甲基）-苯 基〕-2-琛戊基乙酸L-苯基甘氨醛胺
CHO
0H (請先閱請背而之注意事項再堺寫^1) 裝- 線- 經濟部屮央標準，^β工消疗合作杜印^ 將3 2 5 Bg (0.7 9ΠΟ1)實施例II化合物溶於5b1 THF和 0.22ml (1.58bbo1)三乙胺中，-3(TC 下加人 0.07ml (0 . 8 7 b m ο 1 )甲磺醛氯，混合物攪拌3 0分鐘。加9 7 m g (0.79bbo1) DMAP 和 13〇Bg (0,96*Hiol) L -苯基甘氨醇的 THF(5b1)溶液，混合物在25°C下攪拌2Q小時。加lOinl水 後，用0.15ml冰乙酸酸化混合物，用lOnl冰乙酸提取， 有機相用硫酸納乾燥並濃縮。以乙酸乙酯/石油醚（1: 1)為洗脱劑將殘餘物經硅膠60層析。 産置：264 mg (産率64%) -64- 本紙張尺度边用中國Η家標毕(CNS)*F4規格(210乂297公龙) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6
五、發明説明（6 3) 固化點：1 1 o°c 實施例VI 2-〔4-〔2-(羧基-丙基）-苯並眯唑-1-基）甲基]苯 基]-2 -環戊基-乙酸叔丁酷 HOOC
(請先閲請背而之注意事項再艰寫一長) 裝- 經濟部屮央標準而EX工消价合作社印Λ4 將9.7g (20inmol)實施例XVI化合物溶於ΙΟΟιηΙ甲醇中 ，室溫下與40β1 1M氫化納溶液反應2小時。蒸掉醇， 加ΙΟΟιηΙ水，用2Μ鹽酸將所得痕合物調節至pH 6。吸濾 出所得沉澱，水洗，五氣化磷真空乾燥。 産量：9 . 0 g Rf = 0.37 (二氛甲烷：甲醇=10: 1) 表I和II所示實施例化合物是按類似於實施例I - VI的 方法製得的。 -65- 訂_ 線- 本紙張尺度边用中困國家樣毕(CNS)規怙（2丨0x297公货) 81, 2. 20,000 1991C3 Λ 6 Π 6 五、發明説明（64) out
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HO 經濟部屮央si準：？ EX工消货合作杜印51 Ί =03- ΙΙΛ ε=υ.8- =03- 寸 'HN09 0 .νϋ Η0 、Ηζό°· 裝：：訂：…線. ΙΙΙΛ 本紙張尺度边用中S S家楳準（CNS) 規格（210x297公;¢) Η
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IX 1ΙΧ 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（65) 蘅飽/or « u ΛΙ
II (請先閲讀背而之注意事項再填寫扩W)
CDVOCNO V § exo ΗΝόο. Ηο'υ- a s^Huukco- 装.....可：* ·線. 經濟部屮央標準，而貝工消奸合作社印51 Ί Η 111Χ Η ΛΙΧ ΓηΗ^ου- ΛΧ 各紙張尺度边用中國81家找準fCNSi'pa«找Q丨0x297公;¢) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 U 6 五、發明説明（66)
蕨珐/or « Λ ΛΙ Η 一一 (請先閲讀背而之注意事項#填寫1^貝) 經濟部屮央標準局β工消贽合作社印製 :II 術 私紙张尺度边用·«在***堪(CilSiflM規格(210x297公龙） m R0 ΧΟΛΚΧΖόϋ. -〇3-i-5.¥5) -νο·- ΙΛΧ 3 5eoΧΟΛ/ vl~o«.xl. -0U.IZ-HU-IN3-D)' ΗΛΧ V §
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llov-8-ιυ>_Γ·ο) XIX 81. 2. 20,000 線. Λ 6 Π 6 199163
五、發明説明（67) 賁施例XX 2-〔 4-〔 3- (2-丁基-4-氣-5-甲醛基-眯唑-1-基）丙基 〕苯基〕-2-環戊基乙酸 ’ H3C—(CH2)3
CHO C02- C(CH3)2 將 8mg (0.25bhio1) NaH 加到 47mg (0_254unol)2 -丁基 -4 -氣-5-甲醛基-味唑的DMF (-259 el)溶液中，混合物 在0 °C攪拌0 . 5小時。然後加1 2 G B g ( 0 . 2 5 π ο 1 )實施例1 0 化合物和Lil ,混合物室溫下靜置24小時，随後於60 °C 下廉拌24小時。水處理得粗産物，經硅膠層析（石油醚 (請先閲讀背而之注意事項再填寫i>v) 乙 \1/ 經濟部屮央標準局Μ工消作合作社印製 施 寅 苯 基 醚 油 物 合 化 題 8 4- 標. ) ο % : 8 3 ) ( 1 g : η 5 6 IS 4 得乙 氮叔 4-酸 -乙 基 戊 璟 基 丁 唑 眯 I 基 0 甲 基 基 乙 酯 本紙张尺度遑用中國困家楳毕（CNS)”規格（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 199163 五、發明説明（68) A 6 Η 6 H3C-(CH2)3
CHO CH- C02- C(CH3)3
(請先閲讀背而之注意事項再碼寫A >) 將6.61^(0.22〇1111〇1)以11的80%濃度礦物油混懸液在 〇°C 下加到 43mg (0.23eimol) 2 -丁基-4-氣-5-甲醛基-咪 唑的DMF (25M1)溶液中，混合物在該溫度下攪拌1小 時，加人lOOmg (Q.22mmol)實施例7化合物的DMF (250 #1)溶液和lOiag Lil，混合物0 °C下攪拌4小時，再在 室溫下擬拌16小時，常韻水處理得粗品，經硅謬層析得 3 6 π & ( 3 3 % )標題化合物。 \J 5 醚 乙 \ 醚 油 石 經濟部屮央標準而13;工消奸合作社印31 法 方 例 施 實 的 明 榡 中 文 於 似 0 按 物 合 化 示 所 IV 和 ffl : 表備 製 本紙張尺度边用中Β Η家樣準（CNS)肀4規格（210x297公货） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 It 6 五、發明説明（69) 10
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111 ΛΙ m ΛΙ HI ΛΙ HI ucsooc t ε 62 CJOW.-3/. UO06I-S1 USO6-96 U09646 30100-6/. ότ 。-o-o!u^ —--puf N £u- 3TU- uru u p- (請先閲請背而之注意事項孙堝寫^1) 裝·· ••訂_ 線- 經濟部屮央標準局β工消t合作社印5i :曰 懈 oi
〇1D 15=3 O-D HOHU OHU H9.HU OHU
ΙΠΛΧΧ 1ΙΛΧΧI>xx ΛΧΧ ΛΙΧΧmxx 1IXX 本紙张尺度边w τ β «'⑶S) <f Ί規格（210x29/公放） 81. 2. 20,000 -71- L99163 Λ 6 Π6 五、發明説明（70) -)pr/ca.a..e ΝΛ ΛΙ uosl_zol P-
IH ΛΙ
UOS6-S U09CN1.3 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝·
線- 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製 « :(觴)m 撇 OHU㈢
SCNSXS Κ紙張尺度逍用中a Η家棋毕(CNS)肀4規格（210X29/公¢) 81. 2. 20,000 -12- 199163 Λ 6 Β 6 五、發明説明（71) cer ΛΙ/卜 ΤΤ1-1 Λ179Ι-Η ΛΙ/91-W ΛΙ/91-Η 02 UCJ .2Ρ 02 (d) 6S ίΓ) 6Γ0 £92 £010 (請先閲讀背而之注意苹項#堝寫本頁)
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Hoou- π-o^i ★ *101 drsoSHZou- =ο)ηιν nrb 108-**old~〇SH2〇u- PJNOU-
H H H Ho HO HO 線_ 經濟部屮央標準局Α工消费合作社印製 ΛΙ 術 l(CN 準 家 國 a I中 ffl 边 度 尺 張 Λ 本 « g =u-€v -JPJ3-ΐν. ατυ- ΠΓυ5- IΙΛΧΧΧ sxx ΛΧΧΧ ΛΙΧΧΧ I I ΙΧΧΧ πχχχ
* 公 97 2 X ]0 S 20 2 81 199163 Λ 6 η 6 五、發明説明（72) 實施例X X X V I I I 2-〔 4- ( 2-丁基-5-甲醯基-眯唑-1-基）甲基）苯基〕-2-環戊基-乙酸
(請先閲讀背而之注意事項#项寫 經沭部屮央榀準而只工消价合作社印rt4 將 21.8g(47.5mmol) 2-〔 4- ( 2-丁基-4-氯-5-甲醯基 -咪唑-1-基-甲基）苯基〕-2 -環戊基-乙酸叔丁酯的甲 醇（20〇1111)溶液在2.188耙/活性炭（濃度為5纟）和6.47 g (47.5mmol)乙酸鈉三水合物存在下，在2巴的氫氣壓 力下氫化1小時，將溶液中催^化劑濾出，濃縮濾液，殘 餘物以乙酸乙酯/石油醚（1: 1)為洗脱劑經硅膠60層析 Ο 産量：14g (産率70%) R f (乙酸乙醋/石油醚-1: 1) : 0.41 實施例X X X I X (E，E)-〔2 -正丁基- l-{ (1-叔丁氣羰基-1-環戊基-甲 基苯基-4-基）-甲基} -1H -眯唑-5-基〕2, 4 -戊二烯酸 乙酯 -74- 本紙張尺度边用中困困家榣毕（〔Ν5)Ή規格（2]0X297公;¢) 81. 2. 20,000 裝· 199163 Λ β Π 6 五、發明説明（73)
經濟部+央標準而C5工消赀合作杜印製 在保護性氣體中，將250mg (10.4nmol)氫化鈉（濃度 80%)懸浮於 20ml THF 中，25°C 下滴加 2.18g(8.7mmol) 4 -磷巴豆酸三乙酯，混合物於25。(：下擬拌.1小時，滴加 2.54g(6.0mmol) 2-〔 4- ( 2-正丁基-5-甲醛基-眯唑-1-基-甲基）苯基〕-2 -環戊基-乙酸叔丁酯的THF(lOml)溶 液。混合物於25 °C下攪拌20小時。濃縮後，殘餘物分配 於水/乙酸乙酯中，有機相用硫酸鈉乾燥，濃缩。殘餘 物經硅膠60層析，以乙酸乙酯V石油醚（1: 2)洗脱。 産量：1.5g (産率48%) Rf (乙酸乙酯/石油醚=1:1) : 0.55 實施例X L (E, E)-〔2-正丁基-2-{ (1-羧基-1-環戊基）甲基-苯 基-4-基）甲基} -1H-眯唑-5-基〕-2, 4-戊二烯酸乙酯
co2 c2H5
7 5 ^紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公;《：) 81. 2. 20,000 (請先閲-;*?背而之注意事項洱堝寫4{女) 裝· 線- Λ 6 1$ 6
iQQlGH 五、發明説明（74) * 類似於實例II,使1.44g (2.77mmol)實施例XXXVII化 合物反應。 産量：l_29g (産率：100%)
Rf (乙酸乙酯/石油醚=1:1) :0.4
實施例X L I 3-〔2-正丁基-1-((1-叔丁氣羰基-1-環戊基）甲基— 苯基-4-基）-甲基} -1H-眯唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-喀吩基）甲基-丙酸甲酯 先 U\ ifi 背 而 之 事 項 %
H,C
裝 線 經濟部屮央準局is：工消合作社印3i 在- 78°C下，將7.2Π1 1·6Μ正丁基鋰的正己烷溶液在 保護性氣體中注人1 · 2 4 g ( 1 2 . 2 5 m m ο 1 ) Ν , Ν -二異丙胺的 THF (15ml)溶液中。反應混合物簡單溫熱至〇 °c,再冷 卻至- 78°C,加入1.79g (10.5mmol) 3-瞎吩基丙酸甲酯 的THF (5al)溶液。混合物在- 78°C下攛拌45分鐘，加入 2.98g (7.ϋιηπι〇1)實施例XL化合物THF (5®1)溶液，混合 物於-7 8 °C下擬拌3 0分鐘，然後缓慢溫熱至2 5 °C ,加1 5 ml飽和氮化銨溶液，混合物用乙酸乙酯洗滌（50mlx 3) 7 6 - 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS)T4規怙（2丨0X297公犮） 81. 2. 20,000 Λ (5 Π 6 199163 五、發明説明（75) ，有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經硅膠60層析， 以乙酸乙酯/石油醚（4: 1)洗脱。 産量：3.0g (産率76%) R f (乙酸乙酯/石油醚4:1) : 0.37
實施例X L I I 3-乙醯氣基-3-〔 2-正丁基-1- { 1-叔丁氣基羰基-1-環 戊基）甲基苯基-4-基）甲基} -1H-眯唑-5-基]-2-( 2-¾吩基）甲基丙酸甲酯
裝- 線- 經濟部屮央榣準局貝工消仲合作社印¾ 將3.0g (5.0mniol)實施例XLI化合物溶解於70ml二氣 甲烷中。先後加入220mg (1.8mnol)N, N -二甲氨基吡啶 (DMAP)和8.0g(7.95nraol)乙酸酐，混合物在25°C下攪拌 2小時，加150ml乙醚，混合物依次用25ml飽和碩酸氫 鈉溶液和25ml飽和氣化納溶液洗滌，用硫酸納乾燥，濃 縮，殘餘物經硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚.（1: 1) 洗脱。 産量：2.14g (産率67%) -7 7 - 本紙張尺度边用中因國家標準（CNS) 規格（210X297公:《:) 81. 2. 20,000 199163 A 6 Π 6 五、發明説明（76) Rf (乙酸乙酯/石油醚=1:1) : 0.34 實施例X U I I (E)-3-〔2 -丁正基-1- { (1-叔丁氧羰基1-環戊基）甲 基苯基-4-基）-甲基} -1H-咪唑-5-基〕-2-(2-瞎吩基 )甲基-2-丙烯酸甲酯
(請先間^背而之注意事項办塡寫本^ 經濟部屮央標準而β工消你合作社印奴 將2.14g(3.4ramol)實施例XLII化合物溶於30ml甲苯中 。然後加 1.28g(8.4minol)l，8'-二氮雜環〔5.4.0〕十一 -7 -烯（D B U ),混合物在8 0 °C下攪拌3 . 5小時，冷卻後， 溶於甲苯/水中，有機相用飽和氯化銷溶液洗滌，用硫 酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經硅膠60層析，以乙酸乙酯/ 石油醚（1 : 1 )洗脱。 産量：1 · 4 5 g (産率7 5 % ) R f (乙酸乙酯/石油醚=1:2) : 0.36 實施例X L I V (E)-3-〔2-丁正基-l-{ (1-羧基-1-環戊基）甲基苯基 -4 -基）-甲基} - 1 Η -眯唑-5 -基〕-2 - ( 2 -喀吩基）甲基 -7 8 - 本紙張尺度逍用中S困家標準（CNS) ^規格(210x297公龙) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 199163 五、發明説明（77) -2-丙烯酸甲酯
類似於實施例II,使1.39g (2.4mniol)實施例XLIII化 合物反應。 産量：1.25g (産率100%)
Rf (乙酸乙酷/石油酿=3: 1) : 0.48
實施例XL V (E)-3-〔2-丁正基-卜{(卜羧基-卜環戊基）甲基苯基 -4-基）-甲基）-1Η-眯唑-5-基〕-2-(2-喀吩基）甲基 -2-丙烯酸
經濟部屮央標準局C3C工消货合作社印¾.
-79- 本紙張尺度边用中S困家標準(CNS)f 4規格(210X297公: 81. 2. 20,000 .199163 A 6 116 五、發明説明（78) 將500mg (0.96minol)實施例XLIV化合物溶於20ml甲醇 中，加5ml 7N NaOH,混合物於25。0下攪拌2小時，用 鹽酸將反應混合物酸化至pH 1,乙酸乙酯提取（20mlx 2),有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經硅膠60層析 ，以乙酸乙酯/甲醇（3 0 : 1 )洗脱。 産量：150ng (産率31%) R f (乙酸乙酯/石油醚=10: 1) : 0.66 實施例XL VI (E)-3-〔 2 -丁正基-1- ( ( 1-環戊基-1-L -苯基-甘氛醇 氨基甲醛基）甲基苯基-4-基）-甲基} -1H-眯唑-5-基 〕-2-(2-瞎吩基）甲基-2-丙烯酸甲酯
(請先閲請背而之注意事項孙艰寫i h) 裝· 線_ 經濟部屮央標準灼Α工消"合作社印3i V : 例量sg施 施産S8實。 * ,酸示備 於應si所製 似反ί V 法 類物 表方 合 β 的 使 醚 油 石 化 V L X 例 施 實 % 4 4 率 産 3 例 5 •施 :0* ••於 1)似 :類 4 按 II ί 物 合 化 例 至 本紙5IL尺度边用中S Η家楳毕（CNS) Ή規格（210父297公:«:) 81. 2. 20,000 ί89163 五、發明説明g) 表 v
a /R1 N飞ί h3c- (ch2)3-^nn>^ Ό XT SC〇2R2 货施例 編號 r1 s! r! XLVII -Η -c2h5 -〇c(ch3) XLVIII -och3 -ch3 -OH 表VI所示實施例化合物按表中所述實施例類似的方法 製備。 . —. (請先閲-ift背而之注意事項#塥寫^, - 裝- 線· 經濟部屮央榀準而β工消许合作社印5i -81- 本紙5fc尺度逍用中珀國家標準（CNS)tM規格（2丨0X297公垃） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（80)
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Z A X >2)寸一oJm.uUH 2 一一QK9.0 JsUH N = (voto·2 HUU11 II (VUK0 5 ZUH > (f) § Hus 2 Λ (f) 8S 5 Hu2Ξ (f)55 HuHuz H scss HuHuz (請先闓請背而之注意事項#堝窝本頁)
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K X tsa II (a) 8 5 HuUHZ II (ν)09Ό s UHZ IIs§ HUUHZ II (Ί) 190ΗυυΗ N ΙΗ §990ώυUH Ν £3 ότ Η【〇υ-Ηο^υ-Ηί =03- h〇s,hz-〇u- (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 線_ 經濟部屮央標準局Α工消货合作社印31 (») ΙΛ 術 .Ηυ=Η3-^υύ〔Η -olr -〔3δό〔Η
A
Iu ΙΧΊ XIxn 11ΙΛ1 I ΙΛΊ 本紙張尺度逍用中a 8 ATS準（CNS7肀4規2)ΟX297公龙) 81. 2. 20,000 —83 — 199163 Λ 6 Β 6
五、發明説明（β2 ) 實施例L X I I和L X I I I
Cl
先 閲 ifl 背 而 之 注 意 事 項 孙 寫 h ch3 將實施例IV外消旋體手性相分離得下列兩値對映體e a) N-4 -甲基苯磺醯基-2-〔4- (2-丁基-4-氣-5-羥甲基-眯唑-1-基-甲基）苯基〔2-環戊基乙醯胺（ + )-對映體 a ^ = 9 9.3 (C = 1 C 2 Η 5 〇 H) ( L X I I ) b) N-4-甲基苯磺醒基-2-〔 4-_('2-丁基-4-氣-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基）苯基〔2-環戊基乙醯胺（-)-對映體 α 荇= -91.4 (C=l, C 2 Η 5 OH) (LXIII)
實施例LXIV和LXV 装 線 基 甲 羥 經濟部中央標準而貝工消费合作社印¾ 唑胺 眯醛 -酵 氨 甘 基 -5苯 氯L-2 酸 ί 乙 4-基 C 戊 2-環 基 苯 \ly 基 甲 I 基 本紙張尺度边用中國《家楳毕（CNS)T4規格（210x297公;ft) 81. 2. 20,000 Λ 6 It 6 199163 五、發明説明（83)
將 O.lg (2.9mmol)硼氫化鈉加到 \.5g (2·9ιηπιο1)實施 例V化合物的乙醇（2 5 m 1 )溶液中。室溫下一小時後，用 2N HC1將反應混合物酸化（pH 4),用CH2C12提取三次 。有機相用硫酸納乾燥，濃縮，産物用乙酸乙酯/石油 醚結晶。得非對映體的1 : 1混合物。 固化點：1 1 2 - 1 1 5 °C 産量：l.〇g (産率66%) — 用硅膠層析分離非對映體，用石油醚/乙酸乙酯（3: 7 )洗脱。
非對映體A :固化點8 2 - 8 7 °C 請 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 埙 % 經濟部屮央標準局cx工消许合作社印3i 體 V 苯基 映 L 基甲 對例甲_ 非施4-KN- 基
點 化 固 B p 基0 磺 基 苯 基 羧- 5- 基 唑 眯 1 氯 胺0 乙 基 戊 環 本紙張尺度边用中國國家標毕（CNS)fM規格（210x297公故） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 η 6 五、發明説明（84)
Cl
Ο 、ΝΓΗ-SO 將 250mg(0.45mmol)實施例 III 化合物溶於 2.5ml (0.45 mmol)吡啶中，將162mg高錳酸丁基銨溶於1.5 ml吼啶中 ,將其在6(TC下加到上述溶液中，混合物在6(TC下攪拌 2小時，蒸發吡啶，殘餘物用水溶解，用稀H C 1酸化， 用乙酸乙酯提取，嬝縮有機相，殘餘物經硅膠60層析， 以 C H 2 C 1 2 / M e 0 Η ( 1 0 : 1 )洗脫。 固化點：1 38°C - 産置：9Qmg (産率35% ) 實施例LX VI I 2-〔4- (2-丁基-4-氣-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基）苯 基〕-2-環戊基乙酸叔丁酯
(請先閲讀背而之注意事項#填寫i L) 裝- 線_ 經^:部屮央標準^β工消#合作社印製
本紙张尺度边用中Η Η家楳毕（CNS)IM規格（210x297公釐） 81. 2. 20,000 -86- Λ 6 [\ 6 199163 五、發明説明（85) 將265mg (7ramol)硼氫化鈉加到3.2g (7ιπιηο1)實施例 I化合物的EtOH(30ral)溶液中，混合物在25°C下攪拌1 小時，加稀鹽酸（pH 6)後，混合物用CH2C12提取3次 ,·有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經硅膠60層析， 以乙酸乙酯/石油_(1:1)洗脱。
固化點：1 1 2 - 1 1 4 °C 産量：2 . 4 g (産率 7 4 . 4 °/〇 )
實施例L X V I I I 裝· 2-〔4- (2-丁基-4-氣-5-羥甲基-眯唑-1-基-甲基）苯 基〕-2-環戊基乙酸
線_ 經济部屮央標準而β工消仰合作社印5i 將2. lg (4.5mmol)賁施例IX化合物在10ml二氯甲烷和 1 0 m 1三氟乙酸中室溫攪拌5小時。蒸發反應混合物，殘 餘物溶解於二氯甲烷中，水洗，乾燥，瀑縮，用乙酸乙 酯/石油醚（1 : 1 )重結晶。 産量：〇.6g (産率33%)
固化點：1 6 0 - 1 6 3 °C -8 7 - 本紙张尺度边用中囷困家楳平（CNS) TM規怙(210x297公及） 81. 2. 20,000 199163 五、發明説明（86) ·
實施例L X I X 2-〔4- (2-丁基-5-羧基-4-氣-眯唑-1-基-甲基）苯基 〕-2-環戊基-乙酸叔丁酯
、N C02H
用類似於實施例XCV的方法，將6.9g (15Π1Π101)實施例 I化合物用高錳酸丁基銨氧化。用乙酸乙酯/石油醚（1 ;1)重結晶産物。 産量：4.3g (産率60.5%)
固化點：7 5 - 8 0 °C 實施例LXX 2-〔4- (2-丁基-5-羧基-4-氣-眯唑-1-基-甲基）苯基 〕-2-環戊基-乙酸 經濟部屮央棍準灼员工消费合作杜印驭
本《張尺度边用中a國家標準（CNS)«H規tM2]0x297公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6 i99163 五、發明説明（07) 按頬似於實施例II的方法，將1.2g (2.5ΠΠ101)實施例 LXIX化合物與三氟乙酸反應。殘餘物用丙酮/水重結晶 0 産量：〇.85g (産率 81.1%)
固化點：1 9 6 - 1 9 7 °C 實施例LXXI 2-〔4- (2-丁基-4-氯-5- {N- (2-羥基 _1(S)-苯基-乙 基）氨基甲醯基}-眯唑-：1 -基-甲基）苯基〕-2 -環戊基 乙酸叔丁酯 先 閲 in 背 而 之 意 事 項 % % h
0H 裝 線 經沭部屮央揲準局is:工消费合作社印λ''4 類似於實施例V,使1.4g (3mmol)實施例LXIX化合物 與L -苯基甘氨醇反應。産物用乙酸乙酯重結晶。得兩種 非對映體的1: 1混合物。 産置：1.3g (産率73%)
固化點：1 1 4 - 1 1 8 °C 實施例L X X I I 2_〔4- (2-丁基-4-氯-5- (N- (2-羥基-1(S)-苯基-乙 基）氨基甲醛基}-眯唑-1-基-甲基）苯基〕-2 -環戊基 8 9 本紙張尺度边用中a Η家樣準（CNS)TM規格（210x297公;y：) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（88)
類似於實施例II ,使〇.8g(1.35mmol)實施例LXXI化合 物與三氟乙酸反應。産物用乙醇重結晶。得兩種非對映 體的1 : 1混合物。 産量：〇.56g (産率 77.4%) 固化點：1 8 3 - 1 8 9 °C 實施例L X X I I I 2-丁基-4-氯-卜（4- ( l-ίΐΐ戊基-1-四哩-5-基）-甲 基-苄基）-5-羥甲基-咪唑 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫4{. 經濟部屮央標準而只工消作合作杜印51 C1
將 630nig(1.04inniol) 2-丁基-4-氣-1- (4- (1-環戊基 -1- (2-三苯甲基-四唑-5-基）-甲基-苄基）-5-羥甲基 -9 0 - 本紙張尺度边用中國Η家標毕（CNS)>fM規怙（2丨0x297公放) 81~1. 20,000 199163 Λ fi II 6 五、發明説明（89) -眯唑與5ml三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌4天，用2M 氫氣化納溶液調節至PH= 13,與乙醚混合振盪。用1M鹽 酸將水相諝節至PH = 5,吸濾出所得沉澱物，水洗，真空 下用五氟化磷乾燥。 産量：2 1 7mg R f (二氛甲烷 / 甲醇=10:1) : 0.31 實施例L X X I V 2 -〔 3 - ( 2 - 丁基-4 -氱-甲醯基-眯唑-：1 -基-甲基）苯基 ]-2-環戊基乙酸L-苯基甘氨醇醯胺〇-乙酸酯 C1
CH,
Ml ifi 背 而 之 注 意 事 項 % 本 經濟部屮央標準局^:工消作合作社印製 將 1.7g(3.02mrool) 2-〔3- (2-丁基-4-氯-5-甲醯基- 眯唑-卜基-甲基）-苯基〕-2-環戊基-乙酸L-苯基甘氨 酸醇醯胺與 〇.34g(3.3mniol)乙酸酐、〇.46g(4.5mniol)三 乙氨和36mg (0.3mmol)4-(N，N -二甲基氨基）-吡啶在 室溫下共同攢拌。4小時後，將混合物倒入乙醚/水中 ,有機相用碳酸氫鈉水溶液和1M鹽酸洗滌，乾燥（硫酸 納）蒸發。層析提純（硅膠60, Merck,二氣甲烷：甲醇 =1 0 0 : 1 )得 6 7 0 in g 産物 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS)*fM規tfi(210x297公龙） 81. 2. 20,000 A 6 Π 6 199163 五、發明説明（90)
Rf (二氯甲烷 / 甲醇= 20:1) : 0.55 表W, VI和IX所示實施例化合物用類似於表中所列實 施例的方法製得。
(請先閲讀背而之注意枣項再埙寫A 裝- 線· 經濟部屮央標準杓ss：工消合作社印¾ 本紙張尺度边用中8困家烊毕（CNS)IM規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Β6 五、發明説明（91)
3u£tJ) es (OOHSCNJ03-
II
III Λ υ6ΓΟ U9C.0 Η〇. (2) Is (請先閲讀背而之注愈节項#填寫本頁) ότ £'υ 裝- Η〇〇3, 0SHZ〇u,
11NOV -3υ)^〇υ- 經濟部中央楳準扃Μ工消t合作杜印5i
ΛΧΧΊ ΙΛΧΧ1 IΙΛΧΧΊ I I ΙΛΧΧΊ ΧΙΧΧΊ 本紙尺度边用中S S 豕好千^規格（21〇χ29/公龙） 81. 20,000 199163 A 6 It 6 五、發明说明（92) Η > Ξ
II > = (ΛΗ (H) §
OKO ui mos
UIS ursK0/6e_0 ΙΏεΓΟ (請先閲誚背而之注意事項#填窍本頁) HO‘ £u £u 〔(£uuo"u- H〇〇v .Hzou-— 0 (SOCOHZOU- «OHU H〇〇u-
裝- 線 經濟部屮央榀準扃只工消赀合作杜印驭 z 8 s (Av ή ό z ΧΧΧΊ ΙΧΧΧΊ ΙΙΧΧΧΊ ΙΙΙΧΧΧΊ ΛΙΧΧΧΊ ΛΧΧΧ1 £xxl f Μ«張尺度边用中國困家榣準（CNS) Ή規格（210X297公度） 81. 2. 20,000 一94- Ϊ99163 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（93) 經濟部肀央榀準局EX工消你合作杜印製 ί系辑S s if联班4ς辇酿 {:-«η v®^li#握 w (篛)ΒΛ 撇 ωι ^5)4,0:3-
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Tk 先 IVJ ifi 背 而 之 注 意 事 項 朴 % 本- T Η〇ου- φ Ιυ5 0S1U, Η〇.
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Ι5ΧΧΊ I ΠΛΧΧΧΊ ΧΙΧΧΧΊ
UX 本紙張尺度逍用中格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 裝 η 線 -95» 199163 Λ fi W 6 五、發明説明（94) .5
ΙΛ > IU ΛΙ II II u) SS §910 (V) 6K0 (S) 500 (3) Iss S 乂0 (N) §
λ G —^Ί^τ ^o^=zou, ^Huudu-noou-Hopu-' -.5)0-3- nrJ5 H〇. £3 Φ C^S'HNPO-i〇u—— 裝· 經濟部屮央標準妁A工消奸合作社印製 Ι0Λ 擗 -9,113’ 05, 〇HU-n〇=u-HOHU-〇HU-〇lu-
X S3頷荜逛w I ΙΛ3Χ ΙΛ3Χ Λ3Χ ΛΙ3Χ I II3X II3X ΠΧ 卜紙張尺度边用中ffl困家楳準（CNS) V4規格（210x297公:«:) 81. 20,000 99163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（95) Λ ΙΛυχ ΙΙΛ3Χ (V) § (V) Is uKro H〇‘
Dru (請先閲請背而之注意事項#碭寫^ *-
IIZOV Φ 0SZOU, £u8〇 HN〇U- 裝·· ••訂· · · *線_ 經濟部屮央標準局β工消作合作杜印5i H〇=3-
Hos- §_ (騸)1Λ 0 11ΙΛ3Χ xm 本紙張尺度边用中困困家楳準（CNS) 規格（210X29V公及） 81. 2. 20,000 19916 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（96) «
31U)丨 « 111υ) 9Γ0 Λ1 (V) 6寸-0 (請先閲誚背而之注意事項洱填寫木\ =υ=3 丄、V-0S1IND3- Φ Η〇· HZCU- 裝.....叮：.·線- Ί
U 經濟部屮央楛準杓员工消仰合作杜印製 XI 術 本紙張尺度边用中®國家標準（CNS)IM規格（210X297公徒） ε=ucu- ^=3o"u. 13 113 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 X99163 五、發明説明（97) 表X所示實施例化合物按類似於賁施例Π和V的方法製 備
表 X L —(CH2)n_<：Νζ)
實施例^ n R3 製備方法類，MS 號碼 似的實施例 a- CIII H3C-CO-NH- 3 -C02H II (DCI): 434 (M+H，100%) ceHs
JL 〇H CIV H3C-CO-NH- 3 CONH-^^ V (with (FAB): 553 DECIHOBt) (M+H, 100%) 表X I所示實施例化合物按類似 > 表中所列實施例的方法 製備。 (請先閲請背而之注意事項再项窍^.‘ 裝· 線· 經濟部屮央#準而β工消赀合作社印31 本紙張尺度边用中a Η家«UMCNS)>fM規格（210X297公货） 81. 2. 20,000 1991-0- 五、發明説明（9¾
SW φωο-:Η+2) 107 :(avj) (％000 8Η *(^?+*s) 8Sοω) 66 An (EN+S) 13对 •(3V+S) ss :f S) %8~H+S)0G ;(g<u-)
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DJ Η〇〇υ Η〇〇ο Η〇〇υ —〇 —υ- 裝.....叮· · * .線- 經濟部屮央標準局β工消奸合作社印31 IX 0 ¾IB5 瞍鉴匡街械 Η Η Λ3 ~1U〇0CJJrlu〇〇u ΙΛΟ Η〇〇υ--:5)-3roH ΙΙΛΟ _—ο〇ου_Γι30〇υΙΙΙΛ3 本紙張尺度边用中S困家楳毕（CNS)T4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 i 99163 Λ 6 It 6 五、發明説明（99) 實施例CIX 5- (1-環戊基-1-〔4- (2 -丁基-4-氛-5-甲醛基-眯唑 -卜基-甲基）-苯基〕-甲基}-四唑
H.C
將實施例26化合物（1.7g; 2·5ιηιπο1)在4N HCl/f氧 六環（160ml)中攪拌過夜，用IN氪氣化納溶液鹺化，濃 縮，殘餘物分配於水和乙醚中\將水相酸化，用乙醚提 取，乾燥有機相。濃縮得〇.89g黃色油狀物〔産率83. 9 % ; Rf 0.29(二氯甲烷：甲醇=10: 1)〕 簧施例C X 5- {1-環戊基-1-〔4- (2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1 (請先閲1?背而之注意事項洱艰寫4}) 裝· 經试部屮央榣準而CX工消^合作社印5i 基-甲基）-苯基 甲基}-四唑 10 1- 本紙張尺度边用中《困家榀毕（CNS)lM規格（2】0χ297公犮） 81. 2. 20,000 ΐ991ΒΒ 五、發明説明（1〇)Ρ Λ β Η 6
(請先閲誚背而之注意事項再填窍41.^) 將硼氫化鈉（36mg; 0.94mmol)加到實施例20化合物 (400mg; 0.94mmol)的甲醇（lOOnl)溶液中，混合物攪拌 過夜，為使反應完全，將溶液濃縮至5 ml,加同量的硼 氫化鈉，混合物攢拌過夜。濃縮後，向殘餘物中加1M KHS04，混合物用乙酸乙酯提取，乾燥有機相，濃縮， 用 Η P L C ( L i c r 〇 p r e p R P 1 8，3 ί - 8 0 %_ 乙腈 / 水 / 0 · 〇 5 % 三氟乙酸）提純得72mg白色固體（産率18%)
實施例C X I 2，2-二環戊基-2-〔4- (2-丁基-4-氯-5-甲醯基-眯唑-1-基-甲基）-苯基〕-乙腈 装- 線- 經濟部屮央標準，^Α工消作合作杜印31 本紙»尺度边用中國Η家楳準（CNS)>fM垛怙（210X297公及） 81. 2. 20,000
本紙張尺度边用中困困家榀毕（CNS) *f 4規格（210x297公犮） 81. 2. 20,000 ........................^.....玎·· . .^(請先閲讀背而之注意事項再堝寫4}) 1991G3_ 五、發明説明（lc^ Λ 6 Μ 6 將1Μ氫化二異丁基鋁/四氫呋喃（〇.48ml)在10 °C和氬 氣氛中滴加到實施例XCI化合物（l〇〇mg; 0.22mmol)的甲 苯（4 ml)溶液中，混合物於室溫下攪拌過夜。加水（0.5 ml)後，將該乳液加到劇烈攪拌的5%濃度的硫酸中，調 節至PH 7，用乙醚提取。有機相乾燥、濃縮，随後經硅 膠層析（二氣甲烷：甲醇= 20: 1)得58mg油狀物〔産 率 59 % ; Rf 0.44 (二氣甲烷：甲醇= 20: 1)〕 實施例C X I I I 2- { 4-〔 2-丁基-4-氯-5- ( 1-經基）-乙基-昧唑-1-基-甲基）-苯基）-2-環戊基-乙酸叔丁酯 C1
•'••••••••••• (請先閲^背而之注意事項洱堝寫本一^ 裝. 經濟部屮央標準而Μ工消价合作社印¾ 在- 78°C 和氬氣氛中，將 3M Me MgCl/THF(0.18ml; 0.55mnol)加到實施例 I 化合物（230mg; 0.50ιππιο1)的 四氫呋喃（5 ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。濃 縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用5 % N a 2 C 0 3溶液 -1 0 4 - 本紙张尺度边用中HS家楳毕（CNS)TM規格（21(1X297公¢) 8L 2. 20,000 Λ f; Π 6 19916 五、發明説明 洗兩次，再用飽和氛化鈉溶液洗兩次，乾燥、濃縮得 206mg油狀物〔産率93.9% ; Rf 0.10 (二氯甲烷：乙酸 乙酷=1 0 : 1 )]
實施例C X I V 2-（4-〔 2-丁基-4-氨-5- ( 1-羥基）-乙基-眯唑-卜基-甲基）苯基} -2-環戊基-乙酸
裝- 線· 經濟部中央標準局A工消作合作社印15i 將實施例CXIII(356mg; 0.38ramol) 溶於二氯甲烷 (10ml)和三氟乙酸（IQral)中，在室溫下保持1.5小時， 然後濃縮《將水加到殘餘物中，涅合物用飽和碩酸氫鈉 溶液調節至PH 3,用乙醅提取。乾燥、濃缩，經硅膠層 析（二氯甲烷：甲醇= 20: 1)得97Bg無色、無定形物 〔産率29%Rf 0.33 (二氯甲烷：甲醇：乙酸= 20:: 0.1)]
實施例C X V 本紙張尺度边用中《困家详準（〇^)肀<1規格（21(1父29'/公及） 81. 2. 20,000 Λ 6 η β 199163 五、發明説明id N-4-甲基苯磺酵基-2- {4-〔 2-丁基-4-氯-5- ( 1-羥基 )-乙基-眯唑-1-基-甲基）-苯基} -2-環戊基-乙醯胺
C1 H,C
NH- S02
CH, (請先閲請背而之注意事項#褀艿4^孓) 裝· 經济部屮央標準;0A工消疗合作社印^ 在0 °C和氬氣氛中，將80%氫化納/石蟠油分散體（ 6 〇 mg ； 〇·2ιπεο1)加到黄施例 ΙΠ 化合物（lQOmg; ϋ.18 mmol)的THF (5ml)溶液中，混>物在室溫下攛拌15分鐘 ，然後〇°C下加3M MeMgCl/THF (0·1ιη1),混合物室溫下 攪拌4 0小時。反應液用1 Μ K H S 0溶液酸化至ρ Η 3 ,用乙 酸乙酯提取3次，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥 、濃縮。硅膠層析得36mg部分固體物質〔産率36 % ; 0.25 (二氛甲烷：甲酯：濃氨水= 10: 1: 0.1)〕 實施例C X V I 2- { 4- [ 2 -丁基-4-氯-5- ( 1-羥基）-丙基-眯唑_1-基_ 甲基）-苯基} -2-環戊基-乙酸 -10 6 本紙張尺度边用中Β B家棕準（CNS) ΤΊ規tM2】0x297公:a：) 81. 2. 20,000 線- A 6 Π 6 199163 五、發明説明（1(^
Cl
1? 先 閲 ifi 背 而 之 意 事 項 再 堝 % 裝 在- 2Q°C和氬氣氛中，將3M乙基溴化鎂/乙醚（2.1ml) 滴加到實施例II化合物（1 . 1 3 m g ; 1 . 2 id in ο 1 )的T H F ( 1 0 0 π 1 )溶液中，（直至用Τ L C測定没有原料為至）β加1 Μ KHSO溶液後，用乙提取混合物，有機相乾燥、濃縮，用 HPLC(Licrosorp RP18, 40-90S：乙腈 / 水 /0.05% 三氟 線 乙酸）提純，得189ing白色固_ 〔産率36% ; 0.50 ( 二氣甲烷：乙酸乙酯：乙酸=5: 2: 0.1)〕。
實施例C X V I I 2- { 4-〔 2-丁基-4-氮-5- ( 1-丙烯-1-眯唑-1-基-甲基 )-苯基} -2-環戊基-乙酸 經濟部+央標準局A工消lv-合作社印製 本紙张尺度边用中®困家楳iMCNS)lM規格（210x297公没） 81. 2. 20,000 Λ G Β 6 199163 五、發明説明（l〇在
Cl
將實施例CXVI化合物用HLPC提純，得19rag白色固體（ 産率3 . 8 % ),非極性付産品。 實施例C X Η I I 2- {4-〔 2-丁基-4-氣-5- ( 1-羥基）-異丁基-眯唑-1-基-甲基）-苯基）-2-環戊基-乙酸 (請先閲讀背而之注意事項窍^ 裝- 訂 線. 經尔部屮央標準而貝工消"合作杜印5i C1
類似於賁施例C X V I I,用異丙基氮化鎂和實施例I丨化 合物（1.13g粗品；1.2mmol),製得ll3mg白色固體（ -1 0 8 - 本紙张尺度边用中國國家楳毕(CNS)Ή規格（210x297公放） 81. 2. 20,000 χ99163 Λ β Ιϊ 6 五、發明説明（i 107 産率：21% ; Rf 0.50) 實施例C X I X 2- { 4-〔 2-丁基-4-氱-5- ( 1-羥基）-新戊基-咪唑- i-基-甲基）-苯基} -2-環戊基-乙酸
CI
類似於實施例C X V I I ,用叔丁基氣化鎂由實施例II化 合物（1.13g粗品；1·2ιηιηο1)-,製得68ng白色固體（産 率 12% ; R f 0.50) 實施例C X X 2 - { 4 -〔 2 - ( _1 -溴-丁基）-4 -氛-5 -甲醯基-眯唑-1 -基-甲基）-苯基）-2 -環戊基-乙酸叔丁酯 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫4| 裝- 線· 經濟部屮央榀準而只工消赀合作社印^ 本紙张尺度边用中SH家橒iMCNS)>H規^(210X297公及） 81. 2. 20,000 五、發明説明
N CHO
類似於實施例24,由實施例I化合物（I5g; 33mmol) 經硅膠層析（己烷：乙酸乙酯=5: 1)得7. 7g黃色油狀 物〔産率43 %, 0.46(二氣甲烷）〕 實施例C X X I 2- {4-〔 2-(卜丁烯-1-基）-4-氣-5-甲醯基-眯唑-1-基-甲基]-苯基）-2 -環戊基二乙酸叔丁酯
(請先閲讀背而之注意事項再艰寫4 裝- i 線· 經洧部屮央標準而CX工消费合作社印51
N CHO
C〇2C(CH3)3 將DBU (5.3ml, 35nmol)加到實施例CXX化合物 （7.7g -110 本紙張尺度边用中®國家標準（CNS)T4規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 χ99163 Λ 6 Π 6 五、發明説明（1(^ ;1 4 m m ο 1 )的Τ H F ( 2 5 Ο m 1 )溶液中，混合物靜置3天β加 水並用乙醚提取後，有機相用稀鹽酸洗滌、乾燥並濃縮 ，殘餘物經硅膠層析（二氯甲烷）得4.4g油狀物（産率 6 7 % ； R f 0.2) 實施例CXXI I 2- {4-〔 2- ( 1-丁烯-1-基）-4-氛-5-甲醯基-眯唑-1-基-甲基〕-苯基} -2-環戊基-乙酸
co2h 先 閲 ifi 背 而 之 意 事 項 再 % 於 似 類 二 例解烷 施裂甲 實酯氣
例 施 實 經濟部屮央標準而貝工消赀合作社印製 基 甲 - 基 唑 咪- 基 甲 羥 I 5 I 氩酸 4 乙 - - 3 基 基戊 1-琛 I I 烯-2 丁 } 1-基 (苯 本紙張尺度边用中S S家楳毕（CNS)規tM2Klx297公放) 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6 x99iG3 五、發明説明（lid
OH
類似於實施例CIX,將實施例CXXI化合物（68mg; 0.17 mmol)還原，經硅膠層析（二氯甲烷：甲醇= 20: 1)得 30mg白色固體（産率44% ; Rf 0.18)
實施例C X X I V N-4-甲基苯磺酸基-2- {4-〔 2- ( 1-丁烯-1-基）-4-氣-5 -甲醛基-眯唑-卜基-甲基）/苯基}-2 -環戊基-乙醛胺
C1 N
經濟部屮央標準局CS：工消作合作杜印製
N CHO
NH— S02
將數滴DBU和甲苯磺®基異氣酸酯（0.62ml; 4.1ininol) -112- 本紙张尺度边用中困®家標準（CNS) 規格（210x297公放） 81. 2. 20,000 A fi Η 6 199163 五、發明説明（ni 加到實施例CXXIII化合物（l.5g; 3.7mmol)溶液中， 混合物沸騰回流過夜。濃縮並用硅膠層析（二氣甲烷： 甲醇：濃氨水= 20: 1·· 0.1)得1.5g淡黃色固體〔産率 7 2 % ; in · p · 9 9 °C ; R + 0 . 3 9 (二氣甲烷：甲醇：濃氨水 = 10: 1 : 0.1)〕
實施例CXXV 2-〔4- (2-丁基-5-甲醯基-4-碘-咪唑-1-基-甲基）-苯 基} -2-環戊基-乙酸叔丁酷 H3c-Wl
N CHO (請先閲^背而之注意事項再埙寫^貝) 裝-
線- 經來部屮央榣準’々A工消奸合作社印3i 類似於實施例26,將實施例29化合物（9.3g; 33minol) 與實施例3化合物（11.8g; 33mniol)偶合，經硅膠層析 (石油醚：二氣甲烷=1: 1)後得12.7g黃色異體〔産 率 70% ; ra.p.95-97 °C ; Rf 0.18 (二氯甲烷）〕
實施例C X X V I 2-〔4- (2-丁基-5-甲醯基-4-碘-眯唑-1-基-甲基）-苯 基）-2 -環戊基-乙酸 -1 1 3 - 本紙張尺度边用中S困家樣毕（CNS) ΤΊ規格（2丨0X297公犮) ίΓ~2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6
(請先閱請背而之注意事項#艰寫41孓) 類似於賁施例CXXIV,將實施例CXXV化合物（3.4g; 6.2mmol)酯裂解得3.15g黃色樹脂狀物〔理論産量： 3.05g; 0.21 (二氯甲烷：甲酵：濃氨水=i〇: 1: 0.1)〕
實施例C X X V I I N-4 -甲苯磺醯基-2-〔4- (2-：f基-5-甲醯基-4-碘-眯唑 -1-基-甲基）-苯基〕-2-環戊基-乙醯胺 裝· 線· 經濟部中央標準灼β工消价合作杜印¾
-114- 本紙張尺度边用中國困家楳毕（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 99拟 五、發明説明（12i 類似於實施例C X X I I I ,使實施例c X X V I化合物（2 . 5 5 g ;5.16mmol)反應，經硅膠層析（二氱甲烷：甲醇=濃 氨水= 20: 1: 0.1)得2.32g固體泡沫〔産率69% ; Rf 0.40 (二氣甲烷：甲醇：濃氨水=10: 1: 0.1)〕
實施例C X X V I I I N-4-甲苯磺醯基-2-〔4- (2-丁基-5-羥甲基-4-碘-眯唑 -1-基-甲基）-苯基〕-2-環戊基-乙醯胺 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 /}· 填 % 本一 r
NH— SO CH, 裝 訂 線 經濟部屮央#準局A工消费合作杜印31 類似於實施例CIX,將實施例CXXVII化合物（1.3g; 2·0βιηο1)還原，經桂膠層析（二氣甲院：甲醇= 20: 1 )得l.lg白色固體（産率85% ; 0.19)。
實施例C X X I X 2-〔4- (2-丁基-5-羥甲基-4-碘-眯唑-1-基-甲基）-苯 基〕-2-環戊基-乙酸叔丁酯 115 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)lM規格（210x297公使） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 1$ 6 五、發明説明（Ιΐλ
類似於實施例CIX,將實施例CXXV化合物（5.4g; 9.8 mmol)還原，經膠層析（二氯甲烷：甲醇= 20: 1)得 4_3g 油狀物（産率 80% ; 0.34) 實施例C X X X 2-〔 4- { 2-丁基-5-〔 （ 2-甲氣基）乙氣基-甲氣基-甲 基〕-4 -碘-咪睡-1-基-甲基）苯基）-2 -環戊基-乙酸叔 丁酯 (請先閲讀背而之注意事項再项寫^h) 裝· 訂' 線· 經濟部屮央標準而A工消赀合作社印¾. I .Ο. (
C02C(CH3)3 -116 本紙張尺度边用中8 8家標準（0吣）〒4規格（210父297公及） CH, 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιί 6 X99163 五、發明説明 在氬氣氛和- 5°C下，將實施例CXXIX化合物（3.94g; 7 · 1 3 m πι ο 1 )的T H F ( 1 0 0 m 1 )溶液加到8 Q %氫化納/石臘油 (4.71mg; 15.7mmol)的 THF (ΙΟιηΙ)混懸液中。〇°C 下攪 拌15分鐘後，在-5 °C下滴加2 -甲氣基-乙氣基-甲基氯 (l_8inl; 15.7nmol);室溫下2小時、50°C下2小時後 ,將混合物濃縮，分配於乙醚和水中，用NaHC03調節 至pH 8-9。水相用乙醚提取四次，合並有機相，飽和氣 化納溶液洗滌，乾燥、濃縮。硅膠層析（二氣甲烷：甲 醇-梯度洗脱）得2.15g油狀物〔産率47% ; 0.54 ( 二氣甲烷：甲醇= 20: 1)〕。
實施例C X X X I 2- { 4- { 2-丁基-5-〔 （ 2-甲氣基）乙氧基-甲氣基-甲 基〕-三氟甲基-咪唑-1-基）-苯基} -2-環戊基-乙酸叔 τ m - CF-,
經濟部屮央標準局A工消赀合作社印5i
在氬氣氛中，將二溴二氟甲烷（8.6ml; 94ninol;乾 -1 1 7 - 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公犮) 81. 2. 20,000 199163 Ae _Π6_ 五、發明説明（1：L匕 冰冷凝物）缓慢滴加到鋪粉（22.4g; 0.200克原子）的 DMF (50ml)混懸液中。攪拌兩小時後，在氬氣氛中用 Schlenck玻璃濾器過濾，得棕色、约1.6M雙三氟甲基鎘 / DMF儲液。 氬氣氛中，將溴化銅（I) (3.78g; 26.4fflmol)和實 施例CXXX化合物（4.64g; 7.2mmol)加到1.6M雙三氟甲基 鋪/ D M F ( 2 7 m 1)和Η Μ P T ( 3 6 m 1 )溶液中。7 5 °C下攪拌8小 時後，加水（lOOnil)和二氣甲烷（500b1),濾去沉澱物， 分出有機相，濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯（500nl)和石 油醚（500b1)中，水洗5次，乾燥，濃縮。經硅謬層析 (二氯甲烷甲醇一梯度洗脫）得3. 75g油狀物（産率 89% ; 0.45 (己烷：乙酸乙酯=2: 1)〕
實施例C X X X I I 2- (4- {2-丁基-5-〔 （2-甲鼋基）乙氧基-甲氧基-甲 基〕-4-三氟甲基-眯唑-1-基-甲基}-苯基）-2-環戊基 -乙酸 (請先閲-背而之注意事項再塥寫4_>) 經济部屮央標準而cx工消作合作社印製
-118- 本紙张尺度边用中困Η家楳準（CNS) 規格（210x297公及） 81. 2. 20,000 Λ fi |{ 6 199163 五、發明説明（!_]> 〇°C下，將三氟乙酸（40ml)加到實施例CXXXI化合物（ 3.73g; 6·48ιβιπο1)的二氮甲烷（40ml)溶液中，混合物於 室溫下攪拌3小時。濃縮後，將殘餘物溶於lQQinl乙酸 乙酯中，用5% NaHC03溶液調節至pH 7。水相用乙酸乙 酯提取四次，合並有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌，乾 燥、濃縮，得2 · 6 5 g油狀物，用N a 2 C 0 3溶液使合並的 水相鹼化，用乙酸乙酯提取，再得到0.32g油狀物〔産 率 87% ; R— 0.40 (二氯甲烷：甲醇= 20: 1)〕
實施例C X X X I I I 2-〔4- (2-丁基-5-羥甲基-4-三氟甲基-咪唑-1-基-甲 基）-苯基〕-2-環戊基-乙酸 (請先閲^背而之注意事項再填寫木一^ 裝.
經濟部屮央#準而CX工消作合作杜印3i 將4 N H C 1 /二氣六環（5 π 1 )和水（1 0 m 1 )加到實施-例 CXXXII 化合物（160mg; 0.304niraol)的二氣六環（5ml)溶 液中，混合物攪拌1小時，濃縮後，用5 % M a H C 0 3溶液 將pH值調至7 ,用乙酸乙酯將溶液提取5次。合並有機 -1 1 9 - 本紙張尺度逍用中®困家楳毕（CNS) 1M規格（2]0X297公¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6
X9916B 五、發明説明（life 相，以飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮得1 4 1 n g油狀 物〔理論産量：133mg:.Rf 0.24 (二氯甲烷：甲醇=20 ：1))
實施例CXXXIV N-4-甲基苯磺醯基-2-{4-{2-丁基-5-〔 （2-甲氣基 )-乙氣基-甲氣基-甲基]-4 -三氟甲基-咪唑-：!-基-甲 基）-苯"^) -2-環戊基-乙醯胺 閲 if! 背 而 之 注 意 事 項 # %
裝 玎 線 經濟部屮央#準局β工消赀合作杜印5i 類似於實施例CXXVII,使實施例CXXXII化合物（650 mg; 1.23miaol)反應，硅謬層析（己烷/乙酸乙酯4: 至2: 1,再用二氣甲烷/甲醇50: 1至12.5: 1)得410 mg油狀物〔産率49 % ; 0.35 (己烷：乙酸乙酯=1: 1)〕
實施例CXXXV N-4 -甲基苯磺醯基-2-〔 4-〔 2 -丁基-5-羥甲基-4-三氟 甲基-咪唑-1-基-甲基）-苯基〕-2-環戊基-乙醯胺 -12 0 本紙張尺度边用中國困家«準（CNS〉》!M規怙（210x297公货） 81. 2. 20,000 Λ Γ» Ιί 6 ί.99163 五、發明説明（11?
類似於實施例CXXVIII,使實施例CXXXIV化合物（200 mg; 0.294mmol)去保護，得160mg油狀物〔産率32% ; 0·41 (二氯甲烷：甲醇= 20: 1)] 實施例C X X X V I 2-〔4- (5-乙醯氣基甲基-2-丁基-4-碘-眯唑-1-基-甲 基-苯基〕-2 -環戊基-乙酸叔t酯 (請先閲請背而之注意事項抖项寫^ >) 裝* 線_ 經濟部屮央標準灼A工消奸合作社印51
I
將 4 - D M A P ( 0 . 2 1 g ; 1 . 7 m m ο 1 )加到實施例 C X X I X 化合 物9.5g; 17mmol)的吡啶（20ml)和乙酸酐（20ral)溶液中 -1 2 1 - 本紙張尺度边用中國困家標孕（CNS)IM規格（2丨0X297公及） 81. 2. 20,000 Μ 199163 五、發明説明（12^> ，混合物在室溫下攪拌過夜，然後再在5(TC下攪拌2小 時。濃縮混合物，用1M KHS04溶液調至pH3,用乙酸乙 酯提取。有機相經乾燥、濃縮，硅膠層析（二氯甲烷） 得9.2g黃色油狀物（産率：93% ; 0.34)
實施例C X X X V I I 2-〔4- (5-乙醯氣基甲基-2-丁基-4-過氟丁基-眯唑-1-基-甲基）-苯基]-2-環戊基-乙酸乙酯
經濟部中央榀準而CX工消奸合作社印5i
氬氣氛中，將過氟丁基碘（12.9ml; 75mmol;乾冰冷 凝物）缓慢滴加到鎘粉（12.3g; 0·110克原子）的DMF (1 〇 〇 ra 1 )混懸液中，室溫下攪拌2小時，3 5 °C下攪拌1小 時後，氬氣氛中用玻璃濾器過濾混懸液。 氬氣氛中，將溴化銅（I) (1.5g; lliamol)和實施例 CXXXVI化合物（886mg; 1.49mmol)的 DMF(lOml)溶液加到 雙過氟丁基鋪/ DMF溶液（15ml)和HMPT(7ml)中。75°C下 攪拌6小時，加水（1 0 0 ni 1 )和二氯甲烷（5 0 0 οι 1 ),濾去 -1 2 2 - 本紙张尺度边用中a 81家榣毕枳格（2】0x297公放) 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6 199163 五、發明説明（12][ 沉澱物，分出有機相，濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯/石 油醚（1: 1),水洗5次，乾燥，濃縮。經硅膠層析（二 氯甲院/甲醇=1: 1)得235mg油狀物〔産率23% ; Rf 0.48(己烷：乙酸乙酯= 3:1)〕
賁施例CXXXVIII 2-〔4- (5-乙醯氣基甲基-2-丁基-4-過氟丁基-咪唑-1-基-甲基）-苯基〕-2-環戊基-乙酸 (請先閲請背而之注意事項洱碼寫4-,.
經濟部+央#準而A工消许合作社印ft,,4 類似於實施例XCCCII,將實施例CXXXVII化合物酯裂 解，得172mg油狀物〔産率96% ; 0.34 (二氯甲烷： 甲醇=20 : 1)〕
實施例CXXXVIX N-4-甲基苯磺醯基-2- (4-〔 2-(卜丁烯-卜基）-4-氯 -5 -羥甲基-眯唑-1-基-甲基〕-苯基）-2 -環戊基-乙醯 胺 -1 2 3 - 本紙張尺度逍用中Η Η家標毕（CNS) T4規格（210x297公;«：) 81. 2. 20,000 199163 五、發明説明（12¾ Λ 6 Π 6
Ο (請先間請背而之注意事項洱堝寫^ K) 類似於實施'例CX,將實施例CXXIV化合物（Q.50g; 0.90mmol)還原，經硅膠層析（二氣甲烷：甲醇= 20: 1 ，得 322mg 白色固體（産率：64% ; in.p. 116-118°C ; R f 0.25) 表X I I至X V所示化合物用類似於表中所示方法製備。 裝. 經濟部屮央標準而cx工消费合作社印5i 本紙张尺度边用中a Η家楳华（CNS)<fM垛格（210X29/公放） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 |{ 6 五、發明説明（12¾
表 XII h3c
經濟部屮央榀準而只工消费合作社印5i
-125- 本紙張尺度規格（2丨0x297公琴） 81. 2. 20,000 (請先閲-背而之注意事項#埙寫本页) 199163 五、發明説明（124 Λ 6 Β 6
表 XIII CH, 0Η
經濟部屮央榀準而β工消奸合作社印奴
實施例 號碼 R3 R2 食 製備方法類 似的實施例 (洗脱劑 */m.p. °C CXLIX Η Η - 12/IV 0.48 CL -ch3 -ch3 - 11/IV 163 CLI Η -(CH2)3CH3 rac IV 0.74 0 CLI I Η -(Ϊ) rac IV 0.46 P CLI 11 Η VJ rac IV 186 CLI V Η υ j rac IV 0.49 F CLV Η -(CH2)4-CH3 rac IV 0.26 F CLVI Η -(CH2)5-CH3 rac IV 0.26 F CLVII Η 尸3 -(CH2)rCH Xch3 rac IV 0.30 F —12 6 — (請先閲讀背而之注意事項#塡寫41) 裝- 訂- 本紙张尺度規格（2丨0X297公龙） 81. 2. 20,000 X99i63 Λ 6 Η 6 五、發明説明（12弓 表 XIV / h3c
OH
賁施例 Rl R2 * 製備方法類 〜（洗脫劑 */m.p. °C 號 碼 似的實施例 CLVI I I I Η Η s \2flW 0,37 F CLIX -ch3 -ch3 s 11/IV 0,26 Η CLX Η -(ch2)3ch3 dia IV 92 CLXI Η -<i) di a IV 0.77 F CI.XI I Η Ό did A- IV 102 CLXI11 Η dia B IV 105 CLXI V Η dia IV 0.18/0.27 J CLXV Η -(CH2)4-CH3 dia IV 0.49 F CLXVI Η -(CH2)5-CH3 dia IV 0.54 F (請先閲請背而之注意事項#艰寫4|1) 經濟部屮央楳準而只工消费合作社印驭 -127- ‘紙張尺度 i4LS 中Λ ®«棋35( iNS) T Ί 規格（21 〇 X 297 公 ). 81. 2. 20,000 ±9916； A 6 Π 6 五、發明説明（12备 表 Μ
Cl h3c
OH 經濟部屮央榀準而A工消价合作社印31
賁施例 號碼 R1 R2 食 製備方法類 似的實施例 h (洗脫劑 */m.p. °C CLXVII Η Η s 12 0.54. F CLXVIII -CH3 -ch3 s ll/V 0,45 F CLXIX Η -(CH2)3CH3 dia V 65 CLXX Η 乂〉 dia V 79 CLXXI Η VJ dia V 84 CLXXII Η dia V 0.6 F CLXXIII Η •(ch2)4-ch3 dia V 0.60 F CLXXIV Η -(CH2)5-CH3 dia V · 0.68 F -128- 本紙张尺度边用中國國家樣準（CNS)規格（210X297公犮） 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項再艰寫木---'-、 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（12)7 實施例C L X X V N- (2-乙醯氣基-1， S-甲基-乙基）-2-〔4- (2-丁基-4 -氯-5-羧基-眯唑-1-基-甲基）苯基〕-2-環戊基-乙醛 胺
CI
請 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 % 裝 經濟部屮央櫺準灼A工消奸合作社印31 將5 6 4 m g N -〔 2 -乙醯氧基-1，S -苯基-乙基）-2 -〔 4-(2-丁基-4-氯-5-甲醯基-眯唑-1-基-甲基）苯基〕-2-環戊基乙醯胺溶於6 m 1叔丁醇Φ ,加4 m 1 , 1 . 2 5 Η的 NaH2P〇4水溶液（pH 7),再加6ml 1Μ KMn(U水溶液， 攪拌10分鐘後，於冰浴中加6 ml飽和碩酸鈉溶液，用1Μ HCI將溶液調至pH 3,用乙酸乙酯提取3次，有機相用 Na2 S0 4乾燥、過濾並濃縮。 産量：3 4 0 π g (産率6 3 % ) 實施例C L X X V I N- (2-羥基-1， S-苯基-乙基）-2-〔4- (2-丁基- 4-氣-5-羧基-眯唑-1-基-甲基）苯基〕-2-環戊基乙屘胺 -12 9 本紙張尺度边用中a國家楳準（CNS)IM規tfi(210x297公犮） 81. 2. 20,000 線 土99163 A 6 Ιί 6 五、發明説明（1邛
0Η 將 200ingN-(2-乙醯氧 i-1，S-苯基-乙基）-2-〔4-(2 -丁基-4-氯-5-羧基-眯唑-1-基-甲基）苯基〕-2-環 戊基-乙醯胺溶於1.2ml二氣六環/ 〇.8ml Η20中，加入 LiOH (44mg)的水（0.3ml)溶液，攪拌過夜後，用乙醚洗 滌混合物，調節至pH 4(1N HOAc),用乙酸乙酯提取三 次，合併有機相，用Na2S04乾燥，過濾、濃縮。 産量：179mg (産率95%) — 表X V I所示實施例化合物按類似於實施例Π的方法製 備 (請先間讀背而之注意事項孙堝寫本kj 裝- 線 經濟部屮央標準灼A工消奸合作社印¾ 13 0 本紙张尺度边用中a國家榀準（CNS) 規ίΜ210χ297公;!I：) 81. 2. 20,000 五、發明説明（12Φ 表 m
H3C Ν
Cl Λ 6 Β 6 實施例 號 碼
R
OH
R
Rf (洗脱劑）
Cl
CLXXVII
CLXXVIII
CLXXIX
CLXXX
CLXXXI
NH
OH dia A (rac)
0.45 I (請先閲誚背而之注意事項再艰寫^ racCl
NH rac
NH CH, NH' diaB (rac)
0,36 I ,OH Cl
OH
OH dia (rac) dia (rac)
0.5/0.47 F
0.39/0.30 H % 經濟部屮央榀準^β工消价合作杜印31
CLXXXII
-131- dia dia 本紙張尺度边用Τβϋ猝毕(CNS)T4規格(210x297公货）
0.28 I
0.11 I 81. 2. 20,000 Λ fi 116
五、發明説明（13β 表 XVII
Cl
經濟部屮央捣準杓Α工消费合作社印奴
-132- 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)*IM枳格（210X29V公;¢) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項-ί1)-填窍一 -κ) 裝· 訂_
3 6i99X 6 6 ΛΗ 經濟部屮央標準局C3；工消伢合作社印5i
本紙?fc尺度逍用中國B家搽毕(CN5)*H規格(210X297公没） 81. 2. 20,000 先閲 ifi背 而 之 注意事項 再 % 裝 η 線 99163 Λ fiη 6
五、發明説明〇_3έ 表 XIX
ΝΗ- S02
CH, 經濟部屮央標準杓β工消"合作社印51
R1 R2 實施例 號 碼 ! Rl I R2 * 製備方法類 似的實施例 異構體 */m.p.0C CXCVI Η Η - P 0.55 F CXCVII -CH3 -CH3 - α/ΙΙΙ 191 CXCVIII Η -(CH2)3CH3 rac III 0.87 F CXCIX Η -<ζ> / \ rac III 92 CC Η rac III 84 CCI Η rac III 0.73 F CCII Η -(CH2)4-CH3 rac III 0.83 F CCIII Η -(CH2)s-CH3 .严3 rac III 0.85 F CCIV Η 1 -(ch2)2_ch 1 ch3 rac III 0.76 F -134- 本紙张尺度边用中®國家樣準（CNS) Ή規格（210X297公货） 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項洱填寫^, 裝* 線' 五、發明説明（13$
表 XX C1 Ν
H3C-(CH2).3^N^R Λ \\6 tX/
COR ό
實施例 號 碼 R1 R2 η. (» aa r c6h5 〇 CCV -CHO -NH^"'----- - c - CH3 dia 0,76 H c6h5 | 5 0 -0 * c ' CH3 CCVI -ch2oh dia 0.49 H (請先閲-ift背而之注意事項孙堝寫4 裝- 訂_ 經濟部屮央標準而CX工消合作社印^ -135- 本紙張尺度边用中國S家槔毕（CNS)^M規格（210x297公没） 81. 2. 20,000 X991G3 Λ fi Η 6 五、發明説明（134
表 XXI C1
N 實施例 號碼 R1
CO-R 2
Rf (洗脫劑）
經濟部+央辟準局A工消奸合作社印M
R2 F A 1 CCVII -CHO 1 0^9 A -NH人 _OH - CCVI I I -CHO v [F 0.41 B -NH 人^ /OH F I CCIX -CH2OH Φ 1 - 0.46 C -NH人 /OH F CCX -ch2oh I 0,31 C -NH人 _OH CCXI -ch2oh c ◦•42 D -NH人 _.0H CCXI I -ch2oh ς Ip . 0,32 D -NH人 OH -136- 本紙张尺度边用Τ β) Η家搽LrtS) ¥ Ί規格（210 X 297公;^) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注念事項#堝寫4}) 裝- 訂- 線·
X 991λ Λ 6 Π 6 五、發明説明（13^ 經濟部屮央標準局cx工消奸合作社印5i 表 XXI (缠） 實施例 號 碼 R1 R2 Rf 異構體 -NH OH CCXIII CHO ό 0,39 A 4dia CCXIV CHO -义OH χ:η3 0,69 A 4dia CCXV ch2oh χγη3 0,26 A 4dia CCXVI ch2oh -nh"^^oh 0,11 A 4dia CCXVII CHO .nh£〇h r^VF 0,22 C 4dia CCXVIII ch2oh ζΤ ' _nhI〇h 0,25 D dia A/rac CCXIX ch2oh -nh^-oh 0，16D dia B/rac CCXX CHO NH5^〇H -NH oii^ 1 0,41 D 4dia CCXXI CHO Φ -NH 工^ 0H 0,38 D 4dia CCXXII ch2oh _nh£〇h 0,26 J dia A/rac (請先閲-ift背而 裝- 線- 本紙张尺度边用中a困家楳準（CNS)>fM規格（210x297公;《:) 81. 2. 20,000
五、發明説明（i3S Λ Γ, Π 6 表 XXI (绩） 實施例 號 碼 R1 R2 Rf 異構體 γΟΗ CCXXIII ch2oh ζ -NH〆 ί〇Η OH 0,20 J dia B/rac CCXXIV ch2oh -NH 0 J^OU OH 1 0,27 J dia A/rac CCXXV ch2oh -NH_ f 0 九〇H 0,19 J dia B/rac CCXXVI CHO ^>ΟΗ OH JL 0,59 K 4dia CCXXVII ch2oh -NH' ί^)Η 0,20 D dia A/rac CCXXVIII ch2oh -NH- 3-ΌΗ Λ^οη OH r^r0H 0,13 D « dia B/rac CCXXIX ch2oh -NH £〇h 0,42 A 4 dia ..............................玎…λ (請先閱讀背而之注意事項再艰寫本(、 經濟部-3-央楳準/(0CX工消费合作社印t -13S- 本紙張尺度边用中國®家標準（CNS)^M規tM210x297公*) 8). 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（137
表 XXII
Cl
R 實施例 號 碼
R C1 製備方法 類似的 •實施例一
Rf (洗脱劑） (請先閱1*?背而之注意事項孙碣窍4|,
CCXXX
CCXXXI
NH
0H dia (rac)
V 0,62 (I) rac
NH
OH (rac)
V 0,48 (H) 裝- 訂 經济部屮央榀準而β工消"合作社印^ -139 ~ 本紙张尺度边用中®國家楳毕（CNS)<fM規格（210X29/公犮） 81. 2. 20,000 χ99Ι6ΐ5 λ β χ _Ιί_6 五、發明説明（：L3g' lu
Μ Ηυ (藏盔£Dr 6)0寸ο (9) 85 ΙΛυχ ΙΛυχ (請先閲請背而之注意事項#塥寫k 1) ¾ ¾ °2 U2 £u^—voshn 裝.....叮：，.線. ρ Ιυ{υϊ 經濟部屮央標準而卩工消价合作社印驭 "I πχχ 0
1IXXX3U
I1IXXXUU ο 4 本紙張尺度边用中® Η家標毕(CNS) ΤΜ規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 Η 6 五、發明説明（139
S^駭 ε OS £ 6S £Γ) 9 寸Ό (d) 9eo Gooolo ε 9eo (諳先閲为背而之 $) Λ1/91 ΛΙ ΛΙ Λ1 ΛΙ
注意事項再艰寫P us
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HO 經濟部屮央標準而A工消$::合作社印3i ΛΙΧΧ 0 4 XIXXX33 ΙΙΙΛΧΧΧυυ ΙΙΛΧΧΧυυ 1AXXX3UΛχχχυυ ΛΙΧΧΧυυ 本紙張尺度边用中®國家標iMCNS)TM規格（210x29丫公釐） 81. 2. 20,000 199163 Λ fi Β 6 五、發明説明) (蘅盔躬)cr
Z 04 £ Z寸Ό 8600 ΛΙ Λ1Β (請先閲1?背而之注意事唄再填寫4¾)
UEJ U2
HO 0<0 iu
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Μ痗£ S目駭 ^ Λ791>> Λ Λ Λ Μί\ (請先閲汸背而之注意事項孙埙寫本頁)
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HO H H H H H 經濟部屮央標準局A工消1\-'合作社印製 1AU 0 ΞΛΊΧυυ ΙΙΛΊΧ33 sxuu ΛΊΧ33 ΛΠΧ33 Hnxuu Jnxuu 各紙張尺度边用中SB家楳準（CNS) «Μ規怙（210X297公龙） 81. 2. 20,000 199163 Λ 6 l\6 五、發明説明（i4a) (蔌婆垢) (H) §εδο (u-H-lo£ 690 ίο
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裝- 訂_ 線 一山 Η Η Η 經濟部屮央#準灼β工消赀合作社印¾ ΙΙΛΧΧ 懈 ιπυυ mu duxnxuu 44- 本紙張尺度边用中a國家槔準（CNS) TM規格（210x297公:a：) 81. 2, 20,000 99iC>t5 五、發明説明（14^
(蔽盔躬)】H cd)寸寸ο(d)ooro εΓΝΙ寸ο (Η)寸？Ό fr) 850(Hue
^ Λ1 Λ1/9Ι ΛΙ ΛΙ ΛΙ ΛΙ
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H HO E H H H 經濟部+央標準/!';0;工消赀合作杜印51 ΙΙΙΑΧΧ 撇 ΙΙΙΛΧΌ ΗΛΊυυ muu ΛΊυυ Λπυυ ΙΙΠυυ -14 夕- 本紙張尺度边用中a S家標準（CNS) <fM規怙（210X29V公龙） 81. 2. 20,000 199163 A 6 Μ 6 五、發明説明（14If) rs
Q
Μ z =u、 經译部屮央#準而CX工消价合作社印3i XIXX 0
-14U 本紙张尺度边用中Η困家標毕（CNS)*H規格（2】0x297公犮） 81. 2. 20,000 (請先閱4背而之注意事項#塥寫本1^ 裝· 訂- 線 199163 Λ 6 Ιϊ 6
五、發明説明（14¾ 表 XXX H3C
實施例 號 碼 R1 R2 Rf (洗脫剤） 製備方法類 似的實施例 CCLXIV Η -OH 0,36 Q XLV CCLXV c2h5 nhso2-^^ ch3 0,11 D III (諳先閲筇背而之注意事.項再堝寫4| 裝· 線· 經濟部屮央3?^局A工消赀合作社印Μ 本紙張尺度边用中Η Η家榣準（CNS)TM規格（210X29/公釐） 81. 2. 20,000 Λ 6 II 6 199163 五、發明説明（I4今
實施例CCLXVI 2-〔4- (2-乙基-5-羥甲基-4-五氟乙基-眯唑-1-基-甲 基）-苯基〕-2-環戊基-乙酸N-4-甲基苯磺醯胺
NH- SO
CH, (請先閱^背而之注意事項孙堝窍4|孓) 將實施例4化合物（280mg; 0.409mraol)的甲醇溶液 與氨水（6Qral)混合，室溫下靜置3天，蒸發後，殘餘物 分配於5%碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中。水相用硫酸 氫鉀水溶液酸化至PH 3,然後用乙酸乙酯提取。乾燥> 蒸發有機相，得2 5 5 m g樹脂狀§質〔産率：97% ; = 0.27 ( C)〕 裝· 訂- 線· 經濟部屮央標準灼员工消赀合作杜印虹 h3c
本紙張尺度边用中Η國家楳毕（CHS) T4規格（210x29丫公«:) 81. 2. 20,000 ±99163 Λ 6 Β 6 五、發明説明（14)? 表 XXXI: h3c"^^n
實施例 號碼 R1 R2 R3 R4 Rf (洗脱劑） 製備方法類 似的實施例 CCLXVII -c2f5 H Ac OH 0,46 A CLXVIII CCLXVIII -c2f5 H H OH 0,58 C CCLXVI CCLXIX -c2f5 H Ac -NH-Tos1» 0,57 C CXXVII CCLXX -nC4F9 H H -NH-Tos* 0,19 C CCLXVI CCLXXI Cl -CH2-C6H5 H -NH-Tos* 0,24 C CXV CCLXXII Cl ^^ch3 H -NH-TO^ 0,21 C cxv CCLXXIII Cl -c6h5 H -NH-Tos， 0,20 C CXV *Tos = -SO,
CH 3 經濟部屮央標準劝貝工消奸合作社印驭 -149- k紙張尺度逍用中H S家楳準（〔Ν5)Ή規格（210x297公货） 81. 2. 20,000

Claims (1)

  1. 六、申汸專利.苑® y\. ¢--'·α ο ...Μ AT B7 C7 D7 專利申IS泵第81102878號 ROC Patent Appln. No.81102878 修正之申，專範圍中文本一附件㈠ Amended Claims in Chinese - E η π 1 . ( I) (民國81 (Submitted 年11月日送呈） on November , 1992) 1. 一種式（I)經雜環取代的苯乙酸衍生物及其鹽
    2 R 式中 Λ代表下式經由気原子鐽结的瓌基團
    (請先閱^背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局貝工消许合作社印製 式中 、0、L和Μ相同或不同·且代表環丙基，氫，碘，氯，三氟甲 基，含至多4個硪原子的過氟烷基或下式基團 -CO-R- (C1I7)；a-R '(Ci lOb-T CH- CH (CH2)a-R (CH2)b-T R 或 -〇：01^丨丨-<^(<36丨丨5)(丨丨2〇11 本繼度適用侧家標卿摩⑵0X29:⑨ ±93163 A B c D 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印裝 六、申功專利觅® Rs 代表氫、羥基或含至多4個磺原子的直鏈或支_烷氧基， 或者代表式-NR9R1。之基， 其中 『和R1D相间或不同，代表氫、含至多4個碩原子的直鏈 或支鍵烷基， Rs代表氫、羟基、含有至多4個碩原子的醢氧基， a和b相同或不同，且代表數字〇、1或2， R代表氫或表苯基或_吩基，其可任為含至多4個碩原子之直 鍵或支鐽烷氧基所取代， T代表氳或式-Of或-CO-R3’基團· 式中 R4’表氫或含至多4傾磺原子之直鐽或支鐽酿基，且 R5’表羥基或含至多4個硪原子之直鏈或支鋪烷氧基· 或 E, G, L和Η代表含至多6傾磺原子的直鋪或支鋪烷基、銪烯基 或鍵二烯基·其可任經溴或Μ下之一基團所單取代： -OR4，· ， -CO-R5,· ·或-NR9R10 式中 R4’’ 表氫或甲氧基一乙氧甲基， R3* ' 表羥基或含至多4餡硝原子之直鏈或支鏈烷氧基， R9及R1。係為相同或不同•且表氫或含至多4値硪原子之醯 基·， 或 _ - 151 - {锜先W請背面之注意事項再蜞寫本頁) -¾. 訂…·為 •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲!規格（210x297公釐） A B c D 六、申請專利範囡 先5?請背*之注意事項再溪寫本頁 E和G或L和Μ與雜環結合在一起形成稠合於其上之苯或吡啶環’ 其中該些環偁任經式-V-W所取代· 其中 V代表含至多3膣磺葭子的直鏈或支鍵伸烷基· W代表氫， Β 代表- CH2-, -(Cll2)2 -或- (CH2)3-， D 代表氫， R1和R2係為相同或不同，且代表氫、羥基或含至多7値硪原子 的直鐽或支轉烷基，其可住經瓌戊基·瓌己基或苯基所取代 或 R1 表氫，且 •訂：ί R3 表環戊基，環己基•環庚基或苯基， R3 代表四唑基，或者代表式-Cb N， -C〇-Rld · -CO-NR19R20或-CO-NR21-S〇2-R22 ， 式中 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 R14代表羥基、含至多6個硪原子的直鏈或支鍵烷氧基 R19表氫， R2°代表下式基團
    本纸張尺度適用令a甬家律2 CNS)甲U見络（2】0x29T公爻) 7 7 7 7 A B c D 199163 六、申請4利範33 式中 R25和R26係為相同或不同，且代表氫、苯基或苄基.上 述基團木身又可被氟、氯或羥基所取代，以及 R27代表氫或乙酿基， R21表氫，以及 R22表含至多4個磺原子之直鐽或支鍵烷基•苄基，2-苯 基-乙烯基或苯基，且上述之基圃係可任經氟、氣、 三氟甲基或甲基所取代。 2.—種K用根嫌申《I專利範圍第1項經雜環取代的苯，乙 酸衍生物的方法，丼待m在於： 在憎性溶劑中.必要時在適當的耠存在下和在®當 的保證性氣腊中，丨史通(丨丨）化合物與通式（丨丨丨） 化合物反應，杩到1式（u)化合物，通式（丨丨）如下： x-b_^/DR, rq)-hR2 on. 式中 r3’ B、D、 R 1和R 2的定菝同申請專利範圍第1項. X代表非型的離去基画，例如：氮、溴、碘、甲苯磺 敗拈或丨|1疝间阶拈，.位選设， 並且 R3 /代表含至多6 (IS硝原子的烷氣羰基或银基， 通式（丨丨丨）為 a - II (HI ) 式中Λ的定1¾冏φ訪奴利盹[?!丨第1项， 迎式（I η)如下： 參紙铁尺度適用中S 3家培立（CNS)甲4梘格（210x29了公贷） {锜先聞讀背面之注意事項再滇寫本頁) k. •訂：ί 經濟邡中央搮準局貝工消«··合作社印製 土 99163 A7 B7 C7 D7 六'士骛專利苑®
    la) f ο 為 •’ Λ 項合 ,1 化 中第當 式圍. I/· Sri Ψ 同 钱 定 到 }-5 將 法 方 規 常 用 可 ;0 解和-Ρ 水胺 , m 備7Λ 成製NP 胡當η- 22 基 R ( <式 胺將 酸 , ¾¾時 δν 20 R 方 规 常 經 酸 或 酯 6 反和 胺剤 醛合 磺结 的酸 \—/ 、 V劑 t肋 或 或 胺 、 的鹼 丨的 IV世田 ， <適行 式在ii ii應下 與反在 接，存 直時劑 後要水 化必脱 活 ，或 法應 \ 下 如 V /(\ 式 和 20 ) R W19 ( R N 式Η IV 22 R V (請先閲^背面之注意事^再填寫本百) .訂：f 中 式 19 η R 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印Μ 當桉 ， 在納 和ί •’ 義合 定化 述基 上氡 有使 具 ， 22時 R Ξ環 f唑 四 、表 20代 R ck 3 R 化和 1¾ ; 费 0 與反 下 } 在拐 存站 的 Ψ )三 鹽化 酸 0 0 » 胺選 乙if· 三 {S 0 ® 化 «ί\ -.1¾ 0 ft 酸與 0 或 何 任 在 可 ,L,述 Bif 要Μ , 必 G 入 r 步 驟 步 R5 在 去 •yf 方 規 常 ΠΠ »»/ 好 殷 /J Ail 54 ε 中化 茲Ι)ώ 代ΟΙΙΒ 取C0-2; 和=、 D(R3ib 莊：”-ιϊι 代,«! 取！ a 入 I ί / 弓 ：、 t .線_ 本纸張尺度連另辛3 3家详準（CNS)甲U見洛d〇x297公釐） 3 6 X 9 9 \x A B c D 六、申請專利範園 、氣化、烷基化或水解；或者將其鞞化為其它官能圆 • , I 必要時，分離異攒瞪，和與適當的鹼或酸反脛製備 共駿K 3.—種用於冶療動脈高血壓、勤脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭 、大腦功能紊亂、大腦局部缺血症、末梢循環紊亂、醫和醫上 腺機功能紊亂、支氣管痙擎和呼吸道血管病、納瀦留和水腫之 S藥组合物，其包含至少一根據申請專利範圍第1項之經雜環 取代的苯乙时衍生物。 (猗先聞"背面之注意事項再填寫本百) 經濟部屮央樣準扃员工消费合作社印^ -155 - 本紙a尺,ΐ速用中困a家捃準（as)甲4規格（2i〇x297公¢)
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