TR201903892T4 - Diyabet ve obezitenin tedavisinde kullanılan dihidrobenzofuran bileşikleri. - Google Patents

Abstract

Burada, bir enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahip bir erimiş heterosiklik bileşik ve obezite, diabetes mellitus, vb. profilaksisi ve tedavisine yönelik bir ilaç olarak bileşiğin kullanımı sağlanır. Spesifik olarak, bir bileşik aşağıdaki formül (I) ile temsil edilir:burada her bir sembol burada tanımlandığı gibidir, veya burada bunun bir tuzu ve obezite, diabetes mellitus vb. tedavisi veya profilaksisine yönelik bir ilaç olarak bileşiğin kullanımı sağlanır

Description

TARIFNAME DIYABET VE OBEZITENIN TEDAVISINDE KULLANILAN DIHIDROBENZOFURAN BILESIKLERI Teknik Saha Mevcut bulus, enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahip olan ve obezite, diabetes mellitus vb. gibi ilaçlarin tedavisinde veya profilaksisinde ve bunlari içeren bir ilacin tedavisinde veya profilaksisinde kullanilan kaynasik bir heterosiklik bir bilesik ile ilgilidir. (Bulusun Altyapisi) Enteropeptidaz, bir yemekten sonra pankreastan salgilanan tripsinojeni tripsine dönüstüren bir serin proteazidir. Enteropeptidaz ile etkin hale getirilmis bir durumdaki tripsin daha sonra, kimotripsininojen, prokarboksipeptidaz ve proelastaz gibi prekursörleri etkin hale getirir. Bu aktif proteaz formlari diyet proteinlerini amino asit birimlerine indirger ve ortaya çikan amino asitler ince bagirsaktan absorbe edilir. Bu nedenle, enteropeptidaz inhibitörleri, protein bozulmasini ve absorpsiyonunu baskilayabilir ve obeziteye yönelik terapötik ilaçlar olarak faydalidir. Heterosiklik bilesiklerin Örnekleri asagidakileri içerir: (1) Bir tripsin inhibe edici etkiye sahip olan ve böbrek hastaliklarinin ve tripsin içeren hastaliklarin tedavisinde veya profilaksisinde kullanilan bir bilesik, bu bilesik asagidaki formüle göre gösterilir: burada halka A, asagidakini temsil eder F'ÄÜ `IýX\î \`VXRA (3, (b) (c) R1, H, halojen, düsük alkil veya OH'yi temsil eder; R2, H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis sikloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir aromatik heterosiklik halka, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir aromatik olmayan heterosiklik halka, -C(O)-düsük alkilen-istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük alkili temsil eder; L1, -Yl-düsük alkilen-YQ- veya -C(O)-N(R5)-'yi temsil Yl, bir bagi veya -C(O)-`yu temsil eder; YZ, bir bagi, -N(R6)- veya -C(O)-N(R6)-`yi temsil eder; L2, -(C0ý{ veya benzeri ile istege bagli olarak ikame edilen düsük alkileni)-, -Y3-siklohekzanediil-YL- veya -Y3-fenilen-Y4-`ü temsil eder veya L2, R2 istege bagli olarak ile birlikte sübstitüe edilmis siklik amino olusturabilir; Y3 bir bagi veya düsük alkileni temsil eder; Y4 bir bagi, düsük alkileni veya -C(O)-'yi temsil eder; R3 H, halojen ile istege bagli olarak sübstitüe edilen düsük alkil, halojen, OH, -O-düsük alkil, sikloalkil, aril veya benzerini temsil eder; R4, halojen ile istege bagli olarak sübstitüe edilen düsük alkil, halojen, OH, -O-düsük alkil, sikloalkil, aril veya benzerini temsil eder; R5 ve R6 her biri H veya düsük alkili temsil eder; X1, X2 ve X3'in her biri, CH veya N'yi, en az bir X1, X2 ve X3'in N olmasi kosuluyla temsil eder; m, 0 ila 4 arasinda bir tam sayiyi temsil eder; p, 0 ila 3 arasinda bir tam sayiyi temsil eder; ve q, 0 ila 4 arasinda bir tam sayiyi temsil eder; (Patent Literatürü l). (2) Serin bir proteaz inhibitör etkisine sahip olan ve obezite, hiperlipidemi, diabetes mellitus, diyabetik komplikasyonlar ve metabolik sendromun tedavisinde veya profilaksisinde yararli olan bir bilesiktir, bilesik asagidaki formül ile temsil edilir: 0* Hem" --X-Y"A R1, R2, R3 ve R4'ün her biri H veya benzerini temsil HetAr istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir heteroaromatik halkayi temsil eder; X, istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük alkilen Y, karbonil veya benzerlerini temsil eder; veya benzerlerini temsil eder ve R6 ve R7'nin her biri H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük alkil veya benzerlerini temsil eder (Patent Literatürü 2). (3) Serin bir proteaz inhibitör etkisine sahip olan ve obezite, hiperlipidemi, diabetes mellitus, diyabetik komplikasyonlar ve metabolik sendromun tedavisinde veya profilaksisinde yararli olan bir bilesiktir, bilesik asagidaki formül ile temsil edilir: Het , X -2 -Y-A D, bir benzen halkasini, bir naftalen halkasini veya bir piridin halkasini temsil eder; Het heterosiklik bir halkayi temsil eder; R1, H veya benzerlerini temsil eder; R2, nitro, düsük alkil veya benzerlerini temsil eder; X, istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük alkileni temsil eder; Z, -N(R3)-'ü temsil eder (burada R3, H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük sikloalkil veya benzerlerini temsil eder); Y, bir tek bagi veya -(CH2)p-C(R4a)(R4b)-(CH2)q-'yü temsil eder (burada R4a ve R4b'nin her biri H, düsük alkil veya aralkili temsil eder ve p ve q'nun her biri 0 ila 5 arasinda bir tam sayiyi temsil eder) ve A, - C02R6 (burada R6, H veya düsük alkili temsil eder) temsil eder veya (burada Q istege bagli olarak sübstitüe edilmis düsük alkileni temsil eder ve R7, H veya düsük alkili temsil (Patent Literatürü 3). (4) Enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahip olan ve obezitenin ve anormal yag metabolizmasi ile baglantili hastaliklarin tedavisinde veya profilaksisinde yararli olan bir bilesiktir, bilesik, asagidaki formül ile temsil B, boru temsil eder; W, nitrojen içeren bir fonksiyonel grubu temsil eder ( (52 (33 G G X, bir baglayiciyi (CXU@)p temsil eder; Y ve Z'nin her biri OH, OR'yi (burada R, alkili temsil eder), bir homosiklik halkayi, bir heterosiklik halka R1, aminoasil, asil veya benzerlerini temsil eder; ve R?, H, alkil veya OR'yi temsil eder (burada R, H veya alkili temsil eder) (Patent Literatürü 4). (5) Serin bir proteaz inhibitör etkisine sahip olan ve obezite, diabetes mellitus vb. gibilerinin tedavisinde veya profilaksisinde yararli olan bir bilesiktir, bilesik asagidaki formül ile temsil edilir: R1 ve R2 her biri alkil veya benzerini temsil eder; ve X, -OR3'ü, -NRÂR5'i veya benzerini temsil eder (Patent Literatürü 5). Alinti Listesi Patent Literatürü PTL l: WOZOl3/O39l87 PTL 2: WOZOll/O71048 PTL 4: WOZOO9/071601 PTL 5: WOZOl3/l87533 Bulusun Kisa Açiklamasi Teknik Sorun Mevcut bulus, enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahip olan ve obezite, diabetes mellitus vb. gibi hastaliklarin tedavisinde veya profilaksisinde ve bunlari içeren bir ilacin tedavisinde veya profilaksisinde kullanilan kaynasik bir heterosiklik bir bilesik ve aynisini içeren bir ilaç ile ilgilidir. Sorunun Çözümü Mevcut bulusçular, amacin elde edilmesine yönelik olarak gayretli bir sekilde çalismalar yürütmüstür ve sonuç olarak mevcut bulus asagida gösterilen formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, üstün entero peptidaz inhibe edici etkisine sahip oldugunun bulunmasi ile tamamlanmistir. Buna göre, mevcut bulus asagidaki gibidir: M M 7 R' A halkasi istege bagli olarak bir halojen atomu ve bir Ciz alkil grubu arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile sübstitüe edilmis bir benzen halkasini temsil R1 bir hidrojen atomunu veya bir COOH ile sübstitüe edilen bir C1& alkil grubunu temsil eder ve R2, bir veya iki COOH ile sübstitüe edilen ve ayrica istege bagli olarak SOýl ile sübstitüe edilen bir Cy6 alkil grubunu veya bunun bir tuzunu (bundan sonra bazen bilesik (I) olarak refere edilecektir) temsil eder. tuzu; Ev bir hidrojen atomunu veya bir COOH ile sübstitüe edilmis bir Cys alkil grubu temsil eder. tuzu, burada R2, bir veya iki COOH ile sübstitüe edilen bir tuzudur, burada A halkasi, bir halojen atomu ve bir Cyß alkil grubundan seçilen 1 ila 3 sübstituent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir benzen halkasini temsil eder, R1, bir hidrojen atomunu veya bir COOH ile sübstitüe edilen bir Cyg alkil grubunu temsil eder ve R2 bir veya iki COOH ile sübstitüe edilen bir Crr alkil grubunu temsil eder. (((38)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-l- benzofuran-B-il)asetil)-L-aspartik asit veya bunun bir (((3R)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-l- benzofuran-3-il)asetil)-L-aspartik asit veya bunun bir ((6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-metil-2,3-dihidro-l- benzofuran-3-il)asetil)-L-aspartik asit veya bunun bir tuzunu içeren bir ilaçtir. olarak yukarida belirtilenin [8] bir ilacidir. yönelik olarak yukarida belirtilenin [8] ilacidir. kullanima yönelik olarak yukarida belirtilenin [8] ilacidir. Obezitenin profilaksisinde veya tedavisinde kullanima yönelik olarak bunun bir tuzudur. kullanima yönelik olarak yukarida belirtilenin [l] bilesigi veya bunun bir tuzudur. veya karsilik gelen bir ilacini içeren bir bilesimdir. Bulusun Avantajli Etkileri Bilesik (I), üstün enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahiptir ve obezite ve/veya diabetes mellitusun tedavisi veya profilaksisinde kullanilir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus asagida ayrintili olarak açiklanir. Mevcut tarifnamede kullanilan her bir sübstitüentin tanimi, asagida ayrintili olarak açiklanir. Aksi belirtilmedikçe, her bir sübstitüent asagidaki tanimlara sahiptir. Mevcut tarifnamede, "halojen atomu" örnekleri arasinda florin, klorin, bromin ve iyodin bulunur. Mevcut tarifnamede, "Cyß alkil grup" örnekleri metil, etil, propil, izopropil, bütil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil, pentil, izopentil, neopentil, l-etilpropil, heksil, izoheksil, etilbütil içerir. Bundan sonra, formülün (I) her bir sembolü asagida açiklanir. A. halkasi bir halojen atomu ve bir* C1% alkil grup arasindan seçilmis 1 ila 3 (tercihen l) sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir benzen halkasini temsil eder. Sübstitüentlerin sayisi iki veya daha fazla oldugunda, ilgili sübstitüentler ayni veya farkli olabilir. A halkasi, bir halojen atomu (örnegin, bir florin atomu) ve bir Che alkil grubu (örnegin, metil) arasindan seçilen 1_ ila 3 (tercihen l) sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir benzen halkasi, tercihen bir benzen halkasidir. IÜ COOH ile sübstitüe edilen bir hidrojen atomunu veya bir CL 6 alkil grubunu (örnegin, metil, etil) temsil eder. R1, tercihen bir hidrojen atomu veya bir CLß alkil grubudur (örnegin, metil, etil), COOH, daha fazla tercih edildigi üzere bir hidrojen atomu ile sübstitüe edilir. R2, bir veya iki COOH ve ayrica istege bagli olarak SO3H ile sübstitüe edilen. bir Çik alkil grubunu (örnegin, metil, etil, propil) temsil eder. R2, tercihen bir veya iki COOH ile sübstitüe edilen bir Cks alkil grubu (örnegin, metil, etil, propil), daha fazla tercih edildigi üzere iki COOH ile sübstitüe edilen bir CL& alkil grubudur (örnegin, etil). Formülde (I), formül (II) ile temsil edilen kismi yapi: tercihen formül (III) ile temsil edilen bir yapidir: Tercih edilen bilesige (I) ait spesifik örnekler asagidakileri {Bi1esik A} Bilesik (I) burada A halkasi, bir halojen atomu (örnegin, bir florin atomu) ve bir Cyß alkil grubu (örnegin, metil) arasindan seçilen 1 ila 3 (tercihen l) sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir benzen halkasidir; RÃ, bir COOH ile sübstitüe edilen bir hidrojen atomu veya bir C1% alkil grubudur (örnegin, metil, etil) ve R2, bir veya iki COOH ile sübstitüe edilen bir Cyß alkil grubudur (örnegin, metil, etil, propil). Bilesik (I) burada A halkasi bir benzen halkasidir; R4, bir hidrojen atomu; ve R?, iki COOH ile sübstitüe edilen bir CLß alkil grubudur (örnegin, etil). Formül (I) ile temsil edilen bilesigin tuzunun örnekleri arasinda metal tuzlari, amonyum tuzlari, organik bazlara sahip tuzlar, inorganik asitlere sahip tuzlar, organik asitlere sahip tuzlar, bazik veya asidik amino asitlere sahip tuzlar bulunur. Metal tuzunun tercih edilen örnekleri arasinda sodyum tuzu, potasyum tuzu gibi alkali metal tuzlari; kalsiyum tuzu, magnezyum tuzu, baryum tuzu gibi alkali toprak metal tuzlari; alüminyum tuzu bulunur. Organik baz içeren tuzun tercih edilen örnekleri arasinda trimetilamin, trietilamin, piridin, pikolin, 2,6-lutidin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, sikloheksilamin, disikloheksilamin, N,N'-dibenziletidiamine sahip tuzlar bulunur. Inorganik aside sahip tuzun tercih edilen örnekleri arasinda hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, sülfürik asit, fosforik asit içeren tuzlar bulunur. Organik asitli tuzun tercih edilen örnekleri, formik asit, asetik asit, trifloroasetik asit, ftalik asit, fumarik asit, oksalik asit, tartarik asit, maleik asit, sitrik asit, süksinik asit, malik asit, metansülfonik. asit, benzensülfonik, asit, p- tolüensülfonik aside sahip tuzlar bulunur. Bazik amino asit ile tuzun tercih edilen örnekleri arasinda arginin, lisin ve ornitin içeren tuzlar bulunur. Asidik amino asit ile tuzun tercih edilen örnekleri arasinda aspartik asit, glutamik asit ile tuzlar bulunur. Yukarida belirtilen tuzlar arasinda, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz tercih edilir. Bilesik (I) bir ön ilaç seklinde kullanilabilir. Bir ön ilaç bilesigi (I), canli vücutta fizyolojik kosullar altinda enzim, gastrik asit, Vb.'den dolayi bir reaksiyona sahip bilesime (I) dönüstürülen bir bilesiktir, diger bir deyisle bir enzime göre oksidasyon, redüksiyon, hidrolize Vb. sahip bilesige (I) dönüstürülen bir bilesiktir; gastrik asit Vb. nedeniyle bir hidroliz ile bilesige (I) dönüstürülen bir bilesiktir. Bir bilesik (I) ön ilacinin örnekleri asagidakileri içerir: bir bilesik, burada bir bilesigin (I) bir aminosu, asillenir, alkillenir veya fosforile edilir (örnegin, bir bilesik, bilesigin (I) aminosu, burada eikosanoillenmis, alanile edilmis, pentilaminokarbonillenmis, (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4- il)metoksikarbonillenmis, tetrahidrofuranillenmis, pirolidilmetillenmis, pivaloiloksimetillenmis veya tert- bütillenmis ve benzeri hale getirilmistir): bir bilesik, burada bir bilesigin (I) bir hidroksisi, asillenir, alkillenir veya fosforile edilir (örnegin, bir bilesik, bilesigin (I) hidroksisi, asetillenmis, palmitoillenmis, propanoillenmis, pivaloillenmis, süksinillenmis, fumarillenmis, alanillenmis veya dimetilaminometilkarbonillenmistir); bir bilesik, burada bir bilesigin (I) karboksisi, esterlestirilmistir veya amidlenmistir (örnegin, bir bilesik, burada bir bilesigin (I) karboksisi, Ck6 alkil esterlestirilmis, fenil esterlestirilmis, karboksimetil esterlestirilmis, dimetilaminometil esterlestirilmis, pivaloiloksimetil esterlenmis, etoksikarboniloksietil esterlestirilmis, ftallidil esterlestirilmis, (5-metil-2-okso- l,3-dioksolen-4-il)metil esterlestirilmis, sikloheksiloksikarboniletil esterlestirilmistir veya metilamidlestirilmistir) ve benzeri hale getirilmistir. Bunlarin arasinda, bilesigin (I) karboksisinin metil, etil, tert-bütil ve benzerleri gibi Cbo alkil ile esterlestirildigi bilesikler tercihen kullanilir. Bu bilesikler, tek basina bilinen bir yöntem ile bilesikten (I) üretilebilir. Bilesigin (I) bir ön ilaci ayrica, IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.l içerisinde belirtilenlerde oldugu üzere bir fizyolojik kosul altindaki bir bilesige (I) dönüstürülen bir tanesi olabilir. Mevcut tarifnamede, ön ilaç bir tuzu olusturabilir. Bu tür bir tuzun örnekleri, formül (I) ile temsil edilen bilesigin yukarida belirtilen tuzu olarak örnek gösterilenleri içerir. Mevcut bulusa ait bilesigin üretilmesine yönelik yöntemler asagida açiklanir. Asagida verilen üretim yöntemlerinde, her bir adimda kullanilan baslangiç materyalleri veya reaktifleri ve elde edilen bilesiklerin her biri bir tuzu olusturabilir. Bu tür tuzun örnekleri arasinda, mevcut bulusun bilesiginin yukarida belirtilen tuzunun aynisi ve benzerleri bulunur. Her bir adimda elde edilen bilesik serbest bir bilesik oldugunda, bilinen bir yöntem ile birlikte ilgili bir tuza dönüstürülebilir. Aksi durumda, her bir adimda elde edilen bilesik bir tuz oldugunda, bilinen bir yöntem ile serbest bir forma veya farkli ilgili bir türe dönüstürülebilir. Her bir adimda elde edilen bilesik, bir sonraki reaksiyonda dogrudan bir reaksiyon solüsyonu formunda veya ham bir ürün olarak elde edildikten sonra kullanilabilir. Alternatif olarak, her bir adimda elde edilen bilesik, konvansiyonel bir yönteme göre konsantrasyon, kristalizasyon, yeniden kristalizasyon, damitma, solvent ekstraksiyonu, fraksiyonlama, kromatografi ve benzeri gibi ayirma araçlari ile reaksiyon karisimindan izole edilebilir ve/Veya saflastirilabilir. Her bir adima yönelik olarak baslangiç materyallerinin bilesikleri veya reaktifleri ticari olarak temin edilebilir oldugunda, bu ticari olarak temin edilebilir` ürünler` dogrudan kullanilabilir. Her bir adimda reaksiyona yönelik olarak, reaksiyon süresi, kullanilan reaktif veya solvente bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle 1 dakika ila 48 saat, tercihen 10 dakika ila 8 saat arasindadir. Her bir adimda reaksiyona yönelik olarak, reaksiyon sicakligi, kullanilan reaktif veya solvente bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedikçe genellikle -78C ("C", "santigrat derece" anlamina gelir) ila 3OOC, tercihen -780 ila 150C arasindadir. Her bir adimda reaksiyona yönelik olarak, basinç, kullanilan reaktif veya solvente bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedikçe genellikle 1 atm ila 20 atm, tercihen 1 atm ila 3 atm arasindadir. Her bir adimda reaksiyona yönelik olarak, örnegin, Biotage Japan Ltd. ve benzerleri tarafindan üretilen Baslatici gibi bir mikrodalga sentez cihazi kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, kullanilan reaktif veya solvente bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedigi sürece genellikle oda sicakligi ila 3OOC, tercihen 50C ila 250C arasindadir. Reaksiyon süresi, kullanilan reaktif veya solvente bagli olarak degisebilir ve aksi belirtilmedikçe genellikle 1 dakika ila 48 saat, tercihen 1 Her bir adimdaki reaksiyona yönelik olarak, aksi belirtilmedikçe, bir substrat ile ilgili olarak 0.5 esdeger ila esdeger, tercihen 0.8 esdeger ila 5 esdegerde bir reaktif kullanilir. Bir reaktif katalizör olarak kullanildiginda, reaktif bir substrat ile ilgili olarak 0.001 esdeger ila 1 esdegerde, tercihen 0.01 esdeger ila 0.2 esdegerde kullanilir. Bir reaktif› ayni zamanda bir reaksiyon solventi olarak islev gördügünde, reaktif, solvent miktarinda kullanilir. Her bir adimda reaksiyona yönelik olarak reaksiyon, bir solvent olmadan veya aksi belirtilmedigi sürece uygun bir solvent içerisinde çözünmeden veya sü5pansiyondan sonra gerçeklestirilir. Solventin spesifik örnekleri, Örnekler ve asagidakilerde açiklanan solventleri içerir: Alkoller: metanol, etanol, tert-bütil alkol, 2- metoksietanol, Vb.; Eterler: dietil eter, difenil eter, tetrahidrofuran, 1,2- dimetoksietan, Vb.; Aromatik hidrokarbonlar: klorobenzen, toluen, ksilen, Vb.; Doymus hidrokarbonlar: siklohekzan, hekzan, Vb.; Amidler: N,N-dimetilformamid, N-metilpirrolidon, Vb.; Halojenli hidrokarbonlar: diklorometan, karbon tetraklorid, Nitriller: asetonitril, Vb.; Sülfoksitler: dimetil sülfoksit, Vb.; Aromatik organik bazlar: piridin, Vb.; Asit anhidritler: asetik anhidrit, Vb.; Organik asitler: formik asit, asetik asit, trifloroasetik asit, Vb.; Inorganik asitler: hidroklorik asit, sülfürik asit, Vb.; Esterler: etil asetat, Vb.; Ketonlar: aseton, metil etil keton, Vb.; ve Bu solventler uygun. bir oranda olmak üzere bunlarin iki veya daha fazlasinin bir karisimi olarak kullanilabilir. Her bir adimda reaksiyona yönelik olarak bir baz kullanildigi zaman, örnegin asagidaki bazlardan herhangi biri veya Örneklerde açiklanan bazlar kullanilir. Inorganik bazlar: sodyum hidroksit, magnezyum hidroksit, Bazik tuzlar: sodyum karbonat, kalsiyum karbonat, sodyum bikarbonat, Vb.; Organik. bazlar: trietilamin, dietilamin, piridin, 4- dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4- diazabisiklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisiklo[5.4.0]-7- undeken, imidazol, piperidin, Vb.; Metal alkoksitler: sodyum etoksit, potasyum tert-bütoksit, Alkali metal hidritler: sodyum hidrit, Vb.; Metal amitler: sodyum amid, lityum diizopropilamid, lityum heksametildisilazid, Vb.; ve Organik lityumlar: n-bütillityum, Vb. Her adimda reaksiyona yönelik olarak bir asit veya asidik katalizör kullanildiginda, asagidaki asitlerin veya asidik katalizörlerin herhangi biri veya örnegin Örneklerde açiklanan asit veya asidik katalizörlerin herhangi biri kullanilir. Inorganik asitler: hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, Vb.; Organik asitler: asetik asit, trifloroasetik asit, sitrik asit, p-tolüensülfonik asit, lO-kamforsülfonik asit, Vb.; Lewis asitleri: bor triflorür-dietil eter kompleksi, çinko iyodid, anhidrit alüminyuni klorid, anhidrit. çinko klorid, anhidrit demir klorid, Vb. Her bir adimdaki reaksiyon, örnegin Jikken Kagaku Koza (Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13-19 (düzenleyen The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14-15 (düzenleyen The Chemical Society of Japan); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised. Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. ; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka tarafindan çevrilmistir, Kagaku-Dojin Publishing Company, INC tarafindan basilmistir); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989), vb. içerisinde açiklanan yöntemde oldugu üzere tek basina bilinen bir yönteme göre veya aksi belirtilmedigi sürece Örneklerde açiklanan yönteme göre gerçeklestirilir. Her bir adimdaki bir fonksiyonel gruba ait koruma veya degistirilmis koruma, örnegin "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups 3rd Ed." (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004), vb. gibi tek basina bilinen bir yönteme göre veya Örneklerde açiklanan yönteme göre gerçeklestirilir. Bir alkol veya benzerine ait bir hidroksil grubu veya fenolik hidroksil grubuna yönelik koruma gruplarina ait örnekler, metoksimetil eter, benzil eter, t- bütildimetilsilil eter, tetrahidropiranil eter ve benzerleri gibi eter tipi koruma gruplarini; asetik asit ester ve benzerleri gibi karboksilik asit ester tipi koruma gruplarini; metansülfonik asit ester ve benzerleri gibi sülfonik asit ester tipi koruma gruplarini; t-bütil karbonat ve benzerleri gibi karbonik asit ester tipi koruma gruplarini vb. içerir. Bir aldehitin karbonil grubuna yönelik koruma gruplarinin örnekleri, dimetil asetal ve benzerleri gibi asetal tip koruma gruplari; siklik 1,3-dioksan. ve benzerleri gibi siklik asetal tip koruma gruplarini, Vb. içerir. Bir ketonun karbonil grubuna yönelik koruma gruplarina ait örnekler, bunlar, dimetil ketal ve benzerleri gibi ketal tip koruma gruplarini; siklik l,3-dioksan ve benzerleri gibi siklik ketal tip koruma gruplarini; O-metiloksim ve benzerleri gibi oksim tipi koruma gruplarini; N,N-dimetilhidrazon ve benzerleri gibi hidrazon tipi koruma gruplarini; vb. içerir. Karboksil gruba yönelik koruma gruplarinin örnekleri, metil ester ve benzerleri gibi ester tipi koruma gruplarini, N,N- dimetilamid ve benzerleri gibi amid tipi koruma gruplarini Vb. Tiyole yönelik koruma gruplarinin örnekleri, benziltiyo eter ve benzerleri gibi eter tipi koruma gruplarini; tiyoasetik asit ester, tiyokarbonat, tiyokarbamat ve benzerleri gibi ester tipi Amino grubu veya imidazol, pirol, indol veya benzerleri gibi bir aromatik heterosiklik halkaya yönelik koruma gruplarina ait Örnekler, benzil karbamat ve benzerleri gibi karbamat tipi koruma gruplarini; asetamid ve benzerleri gibi amid tipi koruma gruplarini; N-trifenilmetilamin ve benzerleri gibi alkilamin tipi koruma gruplarini; metansülfonamid ve benzerleri gibi sülfonamid tipi koruma gruplarini Vb. içerir. Bir koruma grubu, örnegin asit, baz, ultraviyole isik, hidrazin, fenilhidrazin, sodyum N-metilditiyokarbamat, tetrabütilamonyum florür, paladyuni asetat veya trialkilsilil halojenür (örnegin, trimetilsilil iyodid, trimetilsilil bromid), bir indirgeme yöntemi veya benzeri kullanilarak bir yöntemle olmak üzere tek basina bilinen bir yöntem ile giderilebilir. Her bir adimda redüksiyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan indirgeme ajanina ait örnekler, lityum alüminyum hidrid, sodyum triasetoksi borohidrit, sodyum siyanoborohidrit, diizobütil alüminyum hidrit (DIBAL-H), sodyum borohidrit, tetrametilamonyum triasetoksi borohidrit ve benzeri gibi metal hidritleri; boran-trahidrofuran kompleksi ve benzerleri gibi boranlar; Raney nikeli; Raney kobalt; hidrojen; formik asit vb. içerir. Paladyum-karbon, bir Lindlar katalizörü veya benzerleri gibi bir katalizör, bir karbon-karbon çift bagin veya üçlü bagin azaltilmasina yönelik bir yöntemde kullanilabilir. Her bir adimda oksidasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan oksitleyici ajan örnekleri m- kloroperbenzoik asit (MCPBA), hidrojen peroksit, t-bütil hidroperoksit ve benzerleri gibi perasitleri; tetrabütilamonyum perklorat ve benzerleri gibi perkloratlari; sodyum. klorat ve benzerleri gibi kloratlari; sodyum klorid ve benzerleri gibi kloridleri; sodyuni periyodat ve benzerleri gibi periyodatlari; iyodoilbenzen ve benzerleri gibi yüksek degerli iyot reaktiflerini; manganez dioksit, potasyum permanganat ve benzeri gibi manganez içeren reaktifleri; kursun tetraasetat ve benzerleri gibi kursunlari; piridinyum klorokromat (PCC), piridinyum dikromat (PDC), Jones reaktifleri ve benzerleri gibi krom içeren reaktifleri; N-bromosüksinimid (NBS) ve benzeri gibi halojen bilesikleri; oksijen; ozon; kükürt trioksit-piridin kompleksi; osmiyum tetraoksit; selenyum dioksit; 2,3-dikloro- Vb. içerir. Her bir adimda radikal siklizasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan radikal baslatici örnekleri, azobizobütironitril (AIBN) ve benzeri gibi azo bilesiklerini; ve benzeri gibi suda çözünür radikal baslaticilari; hava veya oksijen varliginda trietilboronu; benzoil peroksiti; Vb. içerir. Kullanilan radikal reaktifin örnekleri, tribütilstannan, tristrimetilsililsilan, l,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samaryum iyodid ve benzerlerini içerir. Her bir adimda Wittig reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan Wittig reaktifinin örnekleri alkiliden fosforanlari içerir. Alkiliden fosforanlari, tek basina bilinen bir yöntemle, örnegin, bir fosfonyum tuzunun kuvvetli bir bazla Her adimda Horner-Emmons reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda metil dimetilfosfonoasetat, etil dietilfosfonoasetat ve benzerleri gibi fosfonoasetik asit esterleri ve alkali metal hidritler, organik lityumlar ve benzerleri gibi bazlar bulunur. Her bir adimda Friedel-Crafts reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktife ait örnekler, bir Lewis asidini ve bir asit kloridi veya bir alkilleme ajanini (örnegin, alkil halidler, alkoller, olefinler` vb.) içerir. Alternatif olarak, Lewis asidi yerine organik veya inorganik bir asit kullanilabilir ve asit klorid yerine asetik anhidrit veya benzeri gibi bir asit anhidrit kullanilabilir. Her bir adimda aromatik nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu durumunda, bir nükleofil (örnegin, aminler, imidazol, Vb.) ve bir baz (örnegin, bazik tuzlar, organik bazlar, Vb.) reaktifler olarak kullanilir. Karbanyon aracili nükleofilik ekleme reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, her* bir adimda karbanyon aracili nükleofilik 1,4 ilaveli reaksiyon (Michael ilave reaksiyonu) veya karbanyon aracili nükleofilik ikame reaksiyonu, bir karbanyon olusturmak amaciyla kullanilan bazin örnekleri arasinda organik lityumlar, metal alkoksitler, inorganik bazlar, organik bazlar ve benzerleri bulunur. Her bir adimda Grignard reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, Grignard reaktifinin örnekleri, fenil magnezyum bromid ve benzerleri gibi aril magnezyum halojenürleri; ve metil magnezyum bromür ve benzerleri gibi alkil magnezyum halojenürleri içerir. Grignard reaktifi, tek basina bilinen bir yöntemle, örnegin bir solvent olarak eter veya tetrahidrofuran varliginda alkil halojenür veya aril halojen ürün metal magnezyum ile reaksiyonunda oldugu üzere hazirlanabilir. Her bir adimda Knoevenagel yogusma reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, iki elektron çeken grup (örnegin, malonik asit, dietil malonat, malononitril, Vb.) ve bir baz (örnegin, organik bazlar, metal alkoksitler, inorganik bazlar) ile çevrili bir aktif metilen bilesigi reaktif olarak kullanilir. Her bir adimda Vilsmeier-Haack reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, fosforil klorid› ve bir amid› türevi (örnegin, N,N- dimetilformamid Vb.) reaktif olarak kullanilir. Her' bir adimda alkollerin, alkil halojenürlerin veya sülfonik asit esterlerin azidasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan azidasyon ajaninin örnekleri arasinda difenilfosforilazid (DPPA), trimetilsilil azid, sodyum azid ve benzeri bulunur. Alkollerin azidasyonuna yönelik olarak, Örnegin, difenilfosforilazid ve 1,8-diazabisiklo[5,4,0]undek-7- en (DBU) kullanan bir yöntem, trimetilsilil azid ve bir Lewis asidi veya benzerini kullanan bir yöntem degerlendirilir. Her bir adimda indirgeyici aminasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan indirgeyici ajan örnekleri sodyum triasetoksi borohidrit, sodyum siyanoborohidrit, hidrojen, formik asit ve benzerlerini içerir. Bir substrat› bir` amin bilesigi oldugunda, kullanilan karbonil bilesiginin örnekleri paraformaldehidin yani sira asetaldehid ve benzerleri gibi aldehidleri ve siklohekzanon ve benzerleri gibi ketonlari içerir. Bir substrat bir karbonil bilesigi oldugunda, kullanilan aminlerin örnekleri arasinda amonyak, metilamin ve benzerleri gibi primer aminler; dimetilamin ve benzerleri gibi ikincil aminler Vb. bulunur. Her bir adimda Mitsunobu reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, azodikarboksilik asit esterleri (örnegin, dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD), Vb.) ve trifenilfosfin reaktifler olarak kullanilir. Esterlestirme reaksiyonu, amidasyon reaksiyonu veya üre olusumu reaksiyonunun her bir adimda gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda asit klorid, asit bromid ve benzerleri gibi asil halojenürler; asit anhidritler, aktif esterler ve sülfürik asit ester ve benzerleri gibi aktiflestirilmis karboksilik asitler bulunur. Karboksilik asitlere yönelik aktivatör örnekleri, l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (WSCD) ve benzeri gibi karbodiimid yogunlastirma ajanlari; 4-(4,6-dimetoksi-l,3,5- triazin-Z-il)-4-metilmorpolinyum klorid n-hidrat (DMT-MM) ve benzerleri gibi triazin yogunlastirma ajanlari; 1,1- karbonildiimidazol (CDI) ve benzeri gibi karbonik asit ester yogunlastirma ajanlari; difenilfosforilazid (DPPA); benzotriazol-l-iloksi-trisdimetilamino fosfonyum tuzu (BOP reaktifi): 2-kloro-1-metil-piridinyum iyodid (Mukaiyama reaktifi); tiyonil klorid; etil kloroformat ve benzerleri gibi düsük alkil halo-formatlari; O-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU); sülfürik asit; bunlarin kombinasyonlari Vb. içerir. Bir karbodiimid yogunlastirma ajaninin kullanilmasi durumunda, reaksiyona ayrica, l-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisüksinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) veya benzeri gibi bir katki maddesi ilave edilebilir. Her bir adimda birlestirme reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan metal katalizör tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(O), diklorobis(trifenilfosfin)paladyum(II), diklorobis(trietilfosfin)paladyum (II), tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrosen paladyum(II) klorid ve benzerleri gibi paladyum bilesiklerini, tetrakis(trifenilfosfin)nikel(0) ve benzeri gibi nikel bilesiklerini; tris(trifenilfosfin)rodyum(III) klorid ve benzerleri gibi rodyum bilesiklerini; kobalt bilesiklerini; bakir oksit, bakir(I) iyodid. ve benzerleri gibi bakir bilesiklerini ve platin bilesiklerini Vb. içerir. Reaksiyona ayrica bir baz eklenebilir. Bu tür bir bazin örnekleri inorganik bazlari, bazik tuzlari ve benzerlerini içerir. Her bir adimda tiyokarbonilasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, tipik olarak, bir tiyokarbonilasyon ajani olarak difosfor pentasülfür kullanilir. Difosfor pentasülfidin yani sira, 2,4-bis(4-metoksifenil- 1,3,2,4-ditiyadifosfat-2,4-disülfid (Lawesson reaktifi) gibi bir 1,3,2,4-ditiyadifosfetan-2,4-disülfid yapisina sahip bir reaktif veya benzeri kullanilabilir. Her bir adimda, Wohl-Ziegler reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan halojenleme ajaninin örnekleri, N- iyodosüksinimid, N-bromosüksinimid (NBS), N-klorosüksinimid (NCS), bromin, sülfüril klorid ve benzerlerini içerir. Isi, isik veya benzoil peroksit, azobizobütironitril veya benzerleri gibi radikal bir baslatici, dolayisiyla reaksiyonu hizlandirmak amaciyla reaksiyona eklenebilir. Her bir adimda bir hidroksi grubunun halojenasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan halojenleme ajaninin Örnekleri arasinda bir hidrohalik asit ve bir inorganik asidin bir asit halojenürü, spesifik olarak hidroklorik asit, tiyonil klorid, fosfor oksiklorid veya benzerlerine yönelik klorlama ve olarak bulunur. Ayrica, trifenilfosfin ve karbon tetraklorid veya karbon tetrabromid. Vb. etkisiyle bir alkolden bir alkil halojenürün elde edilmesine yönelik olarak bir yöntem kullanilabilir. Alternatif olarak, bir alkolün sülfonik asit estere dönüsümünü ve ardindan lityum bromid, lityum klorid veya sodyum iyodid ile reaksiyonu içeren iki reaksiyon asamasi boyunca bir alkil halojenürü sentezlemek amaciyla bir yöntem kullanilabilir. Her bir adimda Arbuzov reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan reaktifin örnekleri arasinda etil bromoasetat ve benzerleri gibi alkil halojenürler ve trietilfosfit, tri(izopropil)fosfit ve benzerleri gibi fosfitler Her bir adimda sülfon esterifikasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan sülfonatlama ajaninin örnekleri arasinda metansülfonil klorid, p-tolüensülfonil klorid, metansülfonik anhidrid, p-tolüensülfonik anhidrid ve benzerleri bulunur. Her bir adimda hidroliz reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, bir reaktif olarak bir asit veya bir baz kullanilir. T-bütil esterin asit hidroliz reaksiyonuna yönelik olarak, formik asit, trietilsilan veya benzerleri, t-bütil katyon yan ürünlerini indirgeyici bir sekilde yakalamak amaciyla eklenebilir. Her bir adimda dehidrasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi durumunda, kullanilan dehidrasyon ajani örnekleri arasinda sülfürik asit, difosfor pentaoksit, fosfor oksiklorid, N,N'- disikloheksilkarbodiimid, alümina, polifosforik asit ve benzeri Bilesikler (I) arasindan bilesik (6), asagida bilesik (1) veya bilesikte (2) belirtilen bir yöntemle üretilebilir. J^1i' \ . 4x - 1 ` m» `,_. ' vI`M 11. _LÂ*T\K burada, R4', bir hidrojen atomunu veya tert-bütoksikarbonil grubu ile sübstitüe edilen bir Ci4 alkil grubunu temsil eder; R2', bir veya iki tert-bütoksikarbonil grubu ile sübstitüe edilen bir Cyg alkil grubunu temsil eder, R3, bir CL& alkil grubunu temsil eder ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir. Bilesik. (1) ve bilesik (2) her biri tek basina bilinen bir yöntemle üretilebilir. Bilesik (6) ayrica asagidaki yöntemle bilesikten (3) üretilebilir. 9 H" HU ` li JA" c.- î. JAS/R H' .-4 i " - .' r -4 ,Izl , _., , XFN) Redu-siym` 'esisiys'w n ./'=\..›l 1...". n 5;; 1' a.' burada RUH bir hidrojen atomunu veya bir benziloksikarbonil grubu ile sübstitüe edilen bir Cyß alkil grubunu temsil eder; R2", bir veya iki benziloksikarbonil grubu ile sübstitüe edilen bir Cne alkil grubunu temsil eder ve diger semboller yukarida açiklandigi gibidir. Bilesik (6), asidik bir kosul altinda, bilesige (9) sahip siyanamid reaksiyonu ile üretilebilir. Bilesik (I), optik izomerler, stereoizomerler, pozisyonel izomerler, dönel izomerler ve benzerleri gibi izomerlere sahip olabilir. Bu tür bir durumda, bu izomerlerin tümü ve bunlarin karisimlari da bilesige (I) dahil edilir. Örnegin, bilesik (I) optik izomerlere sahip oldugunda, bir rasemik karisimda çözünen optik izomerler ayrica bilesige (I) dahil edilir. Bu izomerlerin her biri, sentez yaklasimlari, ayirma yaklasimlari (örnegin, konsantrasyon, solvent ekstraksiyonu, kolon kromatografisi, yeniden kristallestirme, Vb.), optik çözünürlük yaklasimlari (örnegin, fraksiyonel kristalizasyon yöntemi, kiral kolon yöntemi, diastereomer yöntemi, vb.) ve tek basina bilinenler ile tek bir bilesik halinde elde edilebilir. Bilesik (l) kristal olabilir. Tekli kristal formlari ve polimorfik karisimlarin her ikisi bilesige (I) dahil edilir. Kristaller, bilinen bir kristallestirme yönteminin uygulanmasiyla bilesigin (I) kristallestirilmesiyle üretilebilir. Buna ek olarak, bilesik (I) farmasötik olarak kabul edilebilir bir kokristal veya kokristal tuzu olabilir. Burada, kokristal veya kokristal tuzu, her biri farkli fiziksel özelliklere sahip (örnegin, yapi, erime noktasi, erime isisi, higroskopiklik, çözünürlük, stabilite Vb.) oda sicakliginda kati olan iki veya daha fazla belirli maddeden olusan kristalli bir madde anlamina gelir. Kokristal ve kokristal tuzu tek basina bilinen kokristalizasyon ile üretilebilir. Mevcut tarifnamede, bir erime noktasi, örnegin bir mikro erime noktasi cihazi (Yanaco model MP-SOOD veya Buchi model B-545) veya bir DSC (diferansiyel tarama kalorimetresi) cihazi (SEIKO EXSTAR6000) vb. kullanilarak ölçülen bir erime noktasi anlamina gelir. Genel olarak, erime noktalari, bir ölçüm cihazina, ölçüm kosullarina, vb. bagli olarak degisebilir. Mevcut tarifnamede, kristaller, bir degerin bir hata siniri içinde kaldigi sürece burada açiklanan erime noktalarindan farkli bir deger sergileyen kristaller olabilir. Mevcut bulusa ait kristaller, fizikokimyasal özellikler (örnegin, erime noktasi, çözünürlük, stabilite) ve biyolojik özellikler (örnegin, yer degistirme (absorpsiyon özelligi, dagilim, metabolizma, atilim), etkinlik gösterimi) konusunda mükemmeldir ve bir ilaç olarak oldukça faydalidir. Bilesik (I), bir solvat (örnegin, bir hidrat, vb.) olabilir veya solvat olmayabilir (örnegin, bir hidrat olmayan, vb.). Bunlarin hepsi bilesige (I) dahil edilir. Bir izotop ile etiketlenmis bir bilesik (örnegin, dahil edilir. Bir döteryum dönüsüm formu, burada HL 2H(D)'ye dönüstürülür, ayrica bilesige (I) dahil edilir. Bir izotop ile isaretlenmis veya sübstitüe edilmis Bilesik (I), örnegin, Pozitron Emisyon Tomografisinde (PET) kullanilma amaciyla bir izleyici (PET izleyici) olarak kullanilabilir ve tibbi teshis ve benzeri alanlarda faydalidir. Bilesik (I) (bundan sonra mevcut bulusun bilesigi olarak kisaltilir), özellikle üstün bir enteropeptidaz inhibitör etkisine sahiptir, in vivo ve bir enteropeptidaz inhibitörü olarak faydalidir. Mevcut bulusun bilesigi toksisite bakimindan düsüktür (örnegin, akut toksisite, kronik toksisite, genetik toksisite, üreme toksisitesi, kardiyak toksisite, kanserojenlik). Dolayisiyla, mevcut bulusun bilesigi tek basina bir farmasötik bilesim halinde veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya benzeri ile karisini halinde hazirlanabilir` ve böylelikle bir memeliye (örnegin, fare, siçan, hamster, tavsan, kedi, köpek, sigir, koyun, maymun, insan) güvenli bir sekilde uygulanir. Mevcut bulusa ait bilesik, enteropeptidazin neden oldugu hastalik durumlarinin veya hastaliklarin profilaksisi veya tedavisine yönelik bir ajan olarak faydalidir. Ayrica, mevcut bulusun bilesigi oral olarak düsük emilebilirlige sahiptir ve metabolik stabilitede mükemmeldir. Spesifik olarak, mevcut bulusa ait bilesik, semptomatik obezite veya basit obezite, obezite ile iliskili hastalik durumlari veya hastaliklar, yeme bozuklugu, diabetes mellitus (örnegin, tip 1 diabetes mellitus, tip 2 diabetes mellitus, gestasyonel diabetes mellitus, obez diabetes mellitus), hiperlipidemi (örnegin, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, yüksek LDL- kolesterolemi, düsük HDL-kolesterolemi, postprandial hiperlipemi, hipertansiyon, kalp yetmezligi, diyabetik komplikasyonlar [örnegin nöropati, nefropati, retinopati, diyabetik kardiyomiyopati, katarakt, makroanjiyopati, osteopeni, hiperosmolar diyabetik koma, enfeksiyöz hastalik (örnegin, solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, gastrointestinal enfeksiyon, dermal yumusak doku enfeksiyonlari, alt ekstremite enfeksiyonu), diyabetik kangren, kserostomi, hipakuzi, serebrovasküler bozukluk, periferik kan dolasimi bozuklugu], metabolik sendrom (hipertrigliserid(TG)emi, düsük HDL kolesterol(HDL-C)emi, hipertansiyon, abdominal obezite ve bozulmus glükoz toleransindan seçilen 3 veya daha fazlasina sahip hastalik), sarkopeni, reflü özofajit ve benzerlerinin tedavisi veya profilaksisine yönelik bir ajan olarak kullanilabilir. Mevcut bulusa ait bilesik, enteropeptidaz inhibe edici etkisine dayanarak, diabetes mellitusun profilaksisi veya tedavisine yönelik bir ajan veya obezitenin profilaksisi veya tedavisine yönelik bir ajan olarak özellikle faydalidir. Semptomatik obezite örnekleri arasinda endokrin obezite (örnegin, Cushing sendromu, hipotiroidizm, insülinoma, obez tip merkezi obezite (örnegin, hipotalamik obezite, ön lob sendromu, Kleine-Levin sendromu), genetik obezite (örnegin, Prader-Willi sendromu, Laurence-Moon-Biedl sendromu), ilaca bagli obezite (örnegin, steroidler, fenotiyazinler, insülinler, sülfonilüre (SU) ajanlari, beta blokerlerinden kaynaklanan obezite) ve benzerleri bulunur. Obezite ile iliskili hastaliklara veya hastalik durumlarina ait örnekler arasinda, bozulmus glukoz toleransi, diabetes mellitus (özellikle tip 2 diabetes mellitus, obez diabetes mellitus),anormal lipid metabolizmasi (yukarida belirtilen hiperlipidemi ile ayni anlama sahiptir), hipertansiyon, kalp yetmezligi, hiperürisemi/gut, yagli karaciger (alkolsüz steato hepatit dahil), koroner hastaliklar (miyokard enfarktüsü, angina pektoris), serebral enfarktüs (serebral tromboz, geçici iskemik atak), kemik veya eklem hastaliklari (diz osteoartriti, kalça osteoartriti, spondiloz deformans, lumbago), uyku apnesi sendromu/Pickwick sendromu, menstruasyon bozuklugu (menstrüel döngü bozuklugu, menstrüel dönemde ve menstrüel döngüde kaybedilen kan miktarinda anormallik, amenore, menstrüasyona bagli semptomlarda anormallik), metabolik sendrom ve benzerleri Japonya Diyabet Dernegi 1999'da diabetes mellitus'un tani kriterlerini bildirmistir. Bu rapora göre, diabetes mellitus, 75 g oral glukoz tolerans testinde (75 g OGTT) 200 mg/dl veya daha fazla oranda 2 saatlik bir degerde (venöz plazmada glükoz konsantrasyonu), 126 mg/dl veya daha fazla oranda bir açlik kan glükozu seviyesi (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 200 mg/dl veya daha fazla oranda bir normal kan glükozu seviyesine (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) karsilik gelen bir durumu refere eder. Ayrica, bir durum, yukarida belirtilen diabetes mellitusa yönelik olarak geçerli degildir ve "75 g oral glükoz tolerans testinde (75 g OGTT) 140 mg/dl oranindan az olmak üzere 2 saatlik bir degerde (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) veya 110 mg/dl oranindan az olmak üzere bir açlik kan glükozu seviyesini (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu)" gösteren bir durum degildir, burada bu durum (normal tip), "sinir çizgisi tipi" olarak adlandirilir. Ayrica, diyabetes mellitus'un tani kriterleri 1997'de ADA (Amerikan Diyabet Birligi) ve araciligiyla bildirilmistir. Bu raporlara göre, diabetes mellitus, 75 g oral glükoz tolerans testinde 200 mg/dl veya daha fazla oranda bir 2 saatlik degere (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 126 ing/dl 'veya. daha fazla oranda bir açlik kan glükozu seviyesine (venöz plazmada glükoz konsantrasyonu) karsilik gelen bir durumu refere eder. Yukarida belirtilen ADA ve WHO raporlarina göre, bozulmus glukoz toleransi (IGT), 75 g oral glukoz tolerans testinde 200 mg/dl veya daha fazla orandan daha az ve 140 mg/dl veya daha fazla olan bir 2 saatlik degere (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) ve 126 mg/dl veya daha fazla oranda bir açlik kan glükozu seviyesine (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu) karsilik gelen bir durumu refere eder. ADA raporuna göre, llO mg/dl veya daha fazla oranda ve 126 mg/dl'den daha az bir oranda bir açlik kan glükozu seviyesini (venöz plazmada glukoz konsantrasyonu)gösteren bir durum, IFG (Bozulmus Açlik Glükozu) olarak adlandirilir. Öte yandan, WHO'nun raporuna göre, 75 g oral glukoz tolerans testinde 140 mg/dl oranindan az bir 2 saatlik degeri (venöz plazmada glükoz konsantrasyonu) gösteren bir IFG (Bozulmus Açlik Glükozu) durumu, IFG (Bozulmus Açlik Glükozu) olarak adlandirilir. Mevcut bulusa ait bilesik ayrica, yukarida belirtilen tani kriterlerine göre belirlenen diabetes mellitus, sinir çizgisi tipinde diabetes mellitus, bozulmus glukoz toleransi, IFG (Bozulmus Açlik Glükozu) ve IFG (Bozulmus Açlik Glisemisi) profilaksisi veya tedavisine yönelik bir ajan olarak kullanilir. Ayrica, mevcut bulusun bilesigi, sinir çizgisi tipi, bozulmus glukoz toleransi, IFG (Bozulmus Açlik Glükozu) veya IFG Bozulmus Açlik Glisemisinin), diabetes mellitusta ilerlemesini önleyebilir. Mevcut bulusa› ait bilesik, vücut agirligi artisini baskilayan bir etkiye sahiptir ve bu nedenle bir memelide vücut agirligi artisinin bastirilmasina yönelik bir ajan olarak kullanilabilir. Mevcut bulusa ait bilesigin uygulanacagi memeli, vücut agirligi artisini önlemek üzere istenen bir memeli olabilir ve genetik olarak vücut agirligi artisi riski olan bir memeli olabilir veya diabetes mellitus, hipertansiyon ve/veya hiperlipidemi vb. gibi yasam tarziyla ilgili hastaliklardan etkilenen bir memeli olabilir. Vücut agirligi artisi, asiri diyet alimlarindan veya beslenme açisindan dengesiz olan diyetlerden kaynaklanabilir veya konkomitant ilaçlardan dolayi açiga çikabilir (örnegin, insülin duyarlilastiricilari ve troglitazon, rosiglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon ve benzeri gibi bir PPAR- gama agonisti benzeri etkiye sahip benzerleri). Ayrica, Vücut agirligi artisi obeziteye ulasmadan önce vücut agirligi artisi olabilir veya bir obezite hastasinda vücut agirligi artisi olabilir. Bu baglamda obezite, Japonlara yönelik olarak 25 veya daha fazla (Japonya Obezite Arastirmalari Dernegi (JASSO) kriterlerine göre) BMI'ye (vücut kitle indeksi: Vücut agirligi (kg)/[Boy (m)]2) sahip olmak veya Batililara yönelik olarak 30 veya daha fazla (WHO kriterlerine göre) BMI'ye sahip olmak olarak tanimlanir. Mevcut bulusun bilesigi, ayrica metabolik sendromun profilaksisi veya tedavisine yönelik bir ajan olarak faydalidir. Kardiyovaskuler hastalik insidansi, yasam tarzi ile ilgili tek bir hastaligi olan hastalara kiyasla, metabolik sendrom hastalarinda büyük ölçüde yüksektir. Dolayisiyla, metabolik sendromun profilaksisi veya tedavisi, kardiyovasküler hastaligin önlenmesi amaciyla son derece önemlidir. Metabolik› sendromun tanisal kriterleri 1999'da. WHO ve 2001'de NCEP tarafindan açiklanmistir. WHO'nun tani kriterlerine göre, bir gereksinim olarak hiperinsülinemi veya anormal glukoz toleransi olan ve iki veya daha fazla viseral obezite, dislipidemi (yüksek TG veya düsük HDL) ve hipertansiyonu olan bir kisinin metabolik sendromu oldugu teshis edilir (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). ABD'deki Ulusal Kolesterol Egitim Programinin (iskemik kalp hastaligi yönergesi) III. Yetiskin Tedavi Panelinin tani kriterlerine göre, üç veya daha fazla viseral obezite, hipertrigliseridemi, düsük HDL-kolesterolemi, hipertansiyon ve anormal glükoz toleransi olan bir kisiye metabolik sendrom tanisi konulur (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Mevcut bulusa ait bilesik ayrica, örnegin osteoporoz, kaseksi (örnegin, kanserli kaseksi, tüberküloz kaseksi, diyabetik kaseksi, kan hastaligi ile iliskili kaseksi, endokrin hastaligi ile iliskili kaseksi, enfeksiyöz hastaliklarla iliskili kaseksi veya edinilmis immunodefisiyans sendromundan kaynaklanan kaseksi), yagli karaciger, polikistik over sendromu, böbrek hastaligi (örnegin, diyabetik nefropati, glomerülonefrit, glomerüloskleroz, nefrotik sendrom, hipertansif nefroskleroz, son dönem böbrek hastaligi), kas distrofisi, miyokard enfarktüsü, angina pektoris, serebrovasküler bozukluk (örnegin, serebral enfarktüs, felç), Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, anksiyete bozuklugu, demans, insüline dirençli sendrom, X sendromu, hiperinsülinemi, hiperinsülinemiden kaynaklanan parestezi, akut veya kronik ishal, enflamatuar hastalik, (örnegin, kronik romatoid artrit, spondilit deformansi, artrit deformansi, lumbago, gut, ameliyat sonrasi veya travma sonrasi enflamasyon, siskinlik, nevralji, laringofarenjit, sistit, hepatit (alkolsüz steatohepatit dahil), pnömoni, pankreatit, enterit, enflamatuar bagirsak hastaligi (enflamatuar kalin bagirsak hastaligi dahil), ülseratif kolitis, gastrik mukozal hasar (aspirinden kaynaklanan gastrik mukoza hasari dahil), ince bagirsak mukozasi hasari, malabsorpsiyon, testis disfonksiyonu, Viseral obezite sendromu ve sarkopeninin tedavisi ve profilaksisine yönelik bir ajan olarak kullanilabilir. Dahasi, mevcut bulusa ait bilesik ayrica, (özellikle meme kanseri (örnegin, invaziv duktal meme kanseri, invaziv olmayan duktal meme kanseri, enflamatuar meme kanseri, vb.), prostat kanseri (örnegin, hormona bagli prostat kanseri, hormondan bagimsiz prostat kanseri, vb.), pankreas kanseri (örnegin, duktal pankreas kanseri, vb.), mide kanseri (örnegin, papiller adenokarsinom, mukus adenokarsinom, adenoskuamöz karsinom, vb.), akciger kanseri (örnegin, küçük olmayan hücreli akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, malign mezotelyoma vb.), kolon kanseri (örnegin, gastrointestinal stromal tümör, vb.), rektal kanser (örnegin, gastrointestinal stromal tümör, vb.), kolorektal kanser (örnegin, ailesel kolorektal kanser, kalitsal polipoz olmayan kolorektal kanser, gastrointestinal stromal tümör, vb.), ince bagirsak kanseri (örnegin, Hodgkin olmayan lenfoma, gastrointestinal stromal tümör, vb.), özofajeal kanser, duodenal kanser, dil kanseri, farengeal kanser (örnegin, nazofarengeal kanser, orofarinks kanseri, hipofarengeal kanser, vb.), tükürük bezi kanseri, beyin tümörü (örnegin, pineal astrositoma, pilositik astrositoma, diffüz astrositomatoma, anaplastik astrositoma, vb.), nörilemmom, karaciger kanseri (örnegin, primer karaciger kanseri, ekstrahepatik safra kanali kanseri, vb.), renal kanser (örnegin, renal hücre kanseri, renal pelvis ve üreterin transisyonel hücre kanseri), safra kanali kanseri, endometrial kanser, uterin servikal kanser, over kanseri (örnegin, epitelyal over kanseri, ekstragonadal germ hücreli tümör, over germ hücreli tümör, düsük malign potansiyelli over tümörü, vb.), mesane kanseri, üretral kanser, cilt kanseri (örnegin, intraoküler (oküler) melanom, Merkel hücreli karsinom, vb.), hemanjiyom, malign lenfoma, malign melanom, tiroid kanseri (örnegin, medüller tiroid kanseri, vb.), paratiroid kanseri, burun boslugu kanseri, sinüs kanseri, kemik tümörü (örnegin, osteosarkom, Ewing tümörü, uterus sarkomu, yumusak doku sarkomasi, vb.), anjiyofibroma, retina sarkomu, penis kanseri, testis tümörü, pediatrik kati tümör (örnegin, Wilms tümörü, Çocukluk böbrek tümörü, vb.), Kaposi sarkomu, AIDS'in neden oldugu Kaposi sarkomu, maksiller sinüs tümörü, fibröz histiyositoma, leiomiyosarkom, rabdomyosarkom, lösemi (örnegin, akut miyeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi, vb.) , Vb.) gibi çesitli kanserlerin tedavisi ve profilaksisine yönelik bir ajan olarak kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesigi ayrica yukarida belirtilen çesitli hastaliklardan (örnegin, miyokard enfarktüs ve benzeri gibi kardiyovasküler* olaylar) ikincil korunma 'veya bu hastaliklarin baskilanmasina yönelik olarak kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesigini içeren bir ilaç, farmasötik preparasyonlarin üretilmesine yönelik bir yöntem olarak tek basina bilinen bir yönteme göre (örnegin, Japonca Farmakope, vb. içerisinde açiklanan bir yöntem) mevcut bulusun bilesiginin yalniz basina veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile karisim halinde kullanilmasi ile elde edilebilir ve Örnegin tabletler (seker kapli tabletler, film kapli tabletler, dilalti tabletler, oral yolla parçalanan tabletler, bukkal tabletler ve benzerleri dahil), haplar, tozlar, granüller, kapsüller (yumusak kapsüller, mikro kapsüller dahil), yuvarlak yassi haplar, suruplar, sivilar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, kontrollü salim preparatlari (örnegin, hizli salim preparatlari, yavas salim preparatlari, sürekli salim mikrokapsülleri), aerosoller, filmler, (örnegin, oral olarak parçalanan filmler, oral mukozaya uygulanacak yama filmler), enjeksiyonlar (örnegin, subkutan enjeksiyonlar, intravenöz enjeksiyonlar, intramüsküler enjeksiyonlar, intraperitoneal enjeksiyonlar), transfüzyonlar, dermal preparatlar, merhemler, losyonlar, yamalar, fitiller (örnegin, rektal fitiller, vajinal fitiller), peletler, nazal preparatlar, pulmoner preparatlar (inhalanlar), göz damlalari ve benzerleri olarak bir memeliye güvenli bir sekilde oral veya parenteral yol (örnegin, damar içinden, kas içinden, deri altindan, bir organa, bir burun bosluguna ve benzerlerine, intrakütanoz olarak, oküler damlatma yoluyla, intraserebral, rektal, vajinal, intraperitoneal olarak, tümörün içine, tümörün yakinina uygulanir ve dogrudan lezyona uygulanir) ile uygulanabilir. Bir oral preparasyonun üretilmesi sirasinda, tat, enterik özellik veya stabilitenin maskelenmesi amaciyla gerektigi üzere kaplama uygulanabilir. Kaplamaya yönelik olarak kullanilacak kaplama tabaninin örnekleri arasinda seker kaplama tabani, aköz film kaplama tabani, enterik film kaplama tabani ve yavas salimli film kaplama tabani bulunur. Seker kaplama tabani olarak sakaroz kullanilir. Ayrica, talk, çökeltilmis kalsiyum karbonat, jelatin, arap zamki, pullulan, karnauba mumu ve benzerlerinden seçilen bir veya daha fazla tür kombinasyon halinde kullanilabilir. Aköz film kaplama bazinin örnekleri, hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, hidroksietil selüloz, metilhidroksietil selüloz Vb. gibi selüloz polimerleri; polivinilasetal dietilaminoasetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (ticari isim)], polivinilpirrolidon, Vb. gibi sentetik polimerler; ve pullulan Vb. gibi polisakaritleri Enterik film kaplama bazina ait örnekler, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, hidroksipropilmetil selüloz asetat süksinat, karboksimetil selüloz, selüloz asetat ftalat Vb. gibi selüloz polimerleri; metakrilik asit kopolimer L [Eudragit L (ticari isim)], metakrilik asit kopolimer LD [Eudragit L-3OD55 (ticari isim)], metakrilik asit kopolimer S [Eudragit S (ticari isim)] vb. gibi akrilik polimerleri; ve sellak vb. gibi dogal olarak olusan maddeleri içerir. Yavas salinimli film kaplama bazinin örnekleri arasinda etil selüloz Vb. gibi selüloz polimerleri; ve aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (ticari isim)], etil akrilat-metil metakrilat kopolimer süspansiyonu [Eudragit NE (ticari isim)] vb. gibi akrilik polimerler bulunur. Yukarida. belirtilen kaplama. bazlari, uygun oranlarda. iki veya daha fazla türde karistirildiktan sonra kullanilabilir. Kaplamaya yönelik olarak örnegin, titanyum oksit, kirmizi demir oksit ve benzerleri gibi hafif bir koruma ajani kullanilabilir. Bu bulusun bilesiginin farmasötik preparat içindeki içerigi bütün preparatin agirlikça yaklasik %0.01 ila yaklasik lOO'ü kadardir. Dozaj, uygulanma sebebine, uygulanma yoluna, hastaliga, semptoma ve benzerlerine bagli olarak degisir. Örnegin, bu bulusun bilesigi bir diabetes mellitus hastasina oral olarak uygulandiginda (vücut agirligi: yaklasik 60 kg), aktif bilesenin [mevcut bulusun bilesigi] günlük bir dozu yaklasik 0.01 ila yaklasik 30 mg/kg vücut agirligi, tercihen yaklasik 0.1 ila yaklasik 20 mg/kg Vücut agirligi, daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik 1 ila yaklasik 20 mg/kg Vücut agirligi arasindadir. Bu doz günde bir kez veya birkaç porsiyon halinde uygulanabilir (örnegin, günde bir ila üç porsiyon halinde). Yukarida belirtilen farmakolojik olarak kabul edilebilir tasiyicinin örnekleri, konvansiyonel olarak preparasyon materyalleri olarak kullanilan çesitli organik veya inorganik tasiyici materyalleri içerir. Bunlarin örnekleri arasinda: eksipiyanlar, yaglayicilar, baglayici ajanlar ve kati preparasyonlara yönelik dagiticilar; solventler, çözündürücü ajanlar, süspanse edici ajanlar, izotonik ajanlar, tamponlayici ajanlar ve sivi preparasyonlara yönelik yatistirici ajanlar; ve benzerleri bulunur. Ayrica gerekli olmasi halinde ayrica, koruyucu, antioksidan, renklendirici, tatlandirici madde, adsorban, islatici ajan ve benzeri gibi konvansiyonel katki maddeleri kullanilabilir. Eksipiyanin örnekleri arasinda laktoz, sakaroz, D-mannitol, nisasta, misir nisastasi, kristalin selüloz, hafif aköz silisik asit ve benzerleri bulunur. Yaglayicilara ait örnekler arasinda magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, koloidal silika ve benzerleri bulunur. Baglayici ajanlara ait örnekler arasinda, kristalin selüloz, sakaroz, D-mannitol, dekstrin, hidroksipropilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, polivinilpirrolidon, nisasta, sakaroz, jelatin, metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum. ve benzerleri bulunur. Dagiticinin örnekleri arasinda nisasta, karboksimetilselüloz, karboksimetilselüloz kalsiyum, karboksimetil nisasta sodyum, L- hidroksipropilselüloz ve benzerleri bulunur. Solvent örnekleri arasinda enjeksiyona yönelik su, alkol, propilen glikol, Makrogol, susam yagi, misir yagi, zeytin yagi ve benzerleri bulunur. Çözündürücü ajanin örnekleri arasinda polietilen glikol, propilen glikol, D-mannitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, sodyum karbonat, sodyum sitrat ve benzerleri bulunur. Süspanse edici ajanlarin örnekleri arasinda stearil trietanolamin, sodyum loril sülfat, laurilaminopropiyonik asit, lesitin, benzalkonyum klorid, benzetanyum klorid, gliserin monostearat ve benzerleri gibi sürfaktanlar; polivinil alkol, polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz sodyum, metilselüloz, hidroksimetilselüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropilselüloz ve benzerleri gibi hidrofilik polimerler ve benzerleri bulunur. Izotonik ajanin örnekleri arasinda glukoz, D-sorbitol, sodyum klorid, gliserin, D-mannitol ve benzerleri bulunur. Tamponlama ajaninin örnekleri: fosfatlar, asetatlar, karbonatlar, sitratlar ve benzerleri gibi tampon solüsyonlarini ve benzerleri içerir. Yatistirici ajan örnekleri arasinda benzil alkol ve benzerleri Koruyucu örnekleri arasinda parahidroksibenzoik asit esterleri, klorobütanol, benzil alkol, fenetil alkol, dehidroasetik asit, sorbik asit ve benzerleri bulunur. Antioksidan örnekleri arasinda sülfitler, askorbik asit, alfa- tokoferol ve benzerleri bulunur. Renklendiriciye ait örnekler, suda çözünür Gida kömür katrani boyalari (örnegin, Kirmizi Gida No. 2 ve No. 3, Sari Gida No. 4 ve No. 5, Mavi Gida No. 1 ve No. 2 gibi Gida boyalari ve benzerleri), su çözünmeyen göl boyalari (örnegin, yukarida sözü edilen suda çözünür Gida kömür katrani boyalarinin alüminyum tuzlari), dogal boyalar (Örnegin, beta- karoten, klorofil, demir oksit kirmizisi) ve benzerlerini içerir. Tatlandirici ajanin örnekleri arasinda sakarin sodyum, dipotasyum glisirhizinat, aspartam, stevia ve benzerleri Ayrica, mevcut bulusun bilesigi, mevcut bulusun bilesiginden baska bir ilaç ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesigi ile kombinasyon halinde kullanilabilen ilaca (bundan sonra bazi durumlarda konkomitant bir ilaç olarak kisaltilacaktir) ait örnekler, antiobezite ajanlari, diabetes mellitusa yönelik terapötik ajanlari, diyabetik komplikasyonlara yönelik terapötik ajanlari, hiperlipidemiye yönelik terapötik ajanlari, antihipertensif ajanlari, diüretikleri, kemoterapötik ajanlari, immünoterapötik ajanlari, antienflamatuar ilaçlari, antitrombotik ajanlari, osteoporoza yönelik terapötik ajanlari, vitaminleri, antidemans ilaçlari, erektil disfonksiyonun iyilestirilmesine yönelik ilaçlari, pollakiüri veya üriner inkontinansa yönelik terapötik ilaçlari, idrara çikma zorluguna yönelik terapötik ajan ve benzerlerini içerir. Buradaki spesifik Anti obezite ajanina ait örnekler, monoamin alim inhibitörleri (örnegin, fentermin, sibütramin, mazindol, fluoksetin, tesofensin), serotonin 2C reseptörü agonistleri (örnegin, lorcaserin), serotonin 6 reseptörü antagonistleri, histamin H3 reseptörü modülatörleri, GABA. modülatörü (örnegin, topiramat), nöropeptid Y antagonistleri (örnegin, velneperit), kanabinoid reseptör antagonistleri (örnegin, rimonabant, taranabant), grelin antagonistleri, grelin reseptör antagonistleri, grelinasilasyon enzimi inhibitörleri, opioid reseptör antagonistleri (örnegin, GSK-1521498), oreksin reseptörü antagonistleri, Helanokortin 4 reseptörü agonistleri, 11 beta- hidroksisteroid. dehidrojenaz inhibitörleri (örnegin, AZD-40l7), pankreas lipaz inhibitörleri (örnegin, orlistat, cetilistat), beta 3 agonistleri (örnegin, N-5984), diasilgliserol asiltransferaz l (DGATl) inhibitörleri, asetilCoA karboksilaz (ACC) inhibitörleri, stearoil-COA desatüre enzim inhibitörleri, mikrozomal trigliserit transfer proteini inhibitörleri (örnegin, R-2569l8), Na-glükoz birlikte tasima inhibitörleri (örnegin, JNJ-2843l754, remogliflozin), NF kappa inhibitörleri (örnegin, fosfotirozin fosfataz inhibitörleri (örnegin, sodyum vanadat, APD, leptin, leptin türevleri (örnegin, metreleptin), CNTF (siliyer nörotrofik faktör), BDNF (beyin kaynakli nörotrofik faktör), kolesistokinin agonistleri, glükagon benzeri peptid-l (GLP-l) preparatlari (örnegin, sigir veya domuz pankreasindan özütlenmis hayvan GLP-l preparatlari): Escherichia. coli veya maya kullanilarak genetik olarak sentezlenen insan GLP-l preparatlari; GLP-l'in parçaciklari veya türevleri (Örnegin, eksenatid, liraglutid), amilin preparatlari (örnegin, pramlintid, AC-2307), nöropepthd Y agonistleri (örnegin, PYY3- oksintomodulin preparatlarini içerir: FGFZl preparatlari (örnegin, sigir veya domuz pankreasindan özütlenen hayvan FGF21 preparatlari; Escherichia coli veya maya kullanilarak genetik olarak sentezlenen insan FGFZl preparatlari; FGFZl'in parçaciklari veya türevleri, anoreksijenik ajanlar (örnegin, P- 57) ve benzerleri. Burada, diabetes mellitusa yönelik terapötik ajan olarak, insülin preparatlari (Örnegin, sigir veya domuz pankreasindan özütlenmis hayvan insülin preparatlari; Escherichia coli veya maya kullanilarak genetik olarak sentezlenen insan insülin preparatlari; çinko insülin; protamin çinko insülin; insülin parçacigi veya türevi (örnegin, INS-1), oral insülin preparati), insülin duyarlilastiricilari (örnegin, pioglitazon veya bunun bir tuzu (tercihen hidroklorid), rosiglitazon veya bunun bir tuzu (tercihen, maleat), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazon, MBX-2044, Rivoglitazon, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, açiklanan bilesik), alfa-glukosidaz inhibitörleri (örnegin, vogliboz, akarboz, miglitol, emiglitat), biguanitler (örnegin, metformin, buformin veya bunun bir tuzu (örnegin, hidroklorid, fumarat, süksinat)), insülin sekretagoglari (örnegin, sülfonilüre (örnegin, tolbütamid, glibenklamid, gliklazid, klorpropamid, tolazamid, asetoheksamid, gliklopiramit, glimepirid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid veya bunun kalsiyum tuzu hidrati), dipeptidil peptidaz IV inhibitörleri (örnegin, Alogliptin veya bunun bir tuzu (tercihen, benzoat), Trelagliptin veya bunun bir tuzu (tercihen süksinat), Vildagliptin, Sitagliptin, Saksagliptin, açiklanan bilesik), GLP-l reseptörü agonistleri (örnegin, GLP-l, GLP-l MR preparatlari, liraglutid, eksenatid, AVE-OOlO, BIM- agonistleri (örnegin, pramlintid), fosfotirozin fosfataz inhibitörleri (örnegin, sodyum vanadat), glükoneojenez inhibitörleri (örnegin, glikojen fosforilaz inhibitörleri, glukoz-6-fosfataz inhibitörleri, glükagon antagonistleri, FBPaz inhibitörleri), SGLTZ (sodyum-glukoz birlikte tasiyici 2) TA-, SGLTl inhibitörleri, 11 beta- hidroksisteroid dehidrojenaz inhibitörleri (örnegin, BVT-3498, INCE-13739), adiponektin veya bunun agonisti, IKK inhibitörleri (örnegin, AS-2868), leptin direncini arttirici ilaçlar, somatostatin reseptörü agonistleri, glükokinaz aktivatörleri WOZOO8/156757 içerisinde bulunan bilesik), GIP (Glükoza bagimli insülinotropik peptid), GPRll9 agonisti (örnegin, PSN82l, MBX- edilebilir. Diyabetik komplikasyonlara yönelik terapötik ajan olarak, aldoz redüktaz inhibitörleri (örnegin, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), nörotrofik faktör ve bunun artan ajanlari (örnegin, WOOl/l4372 içerisinde açiklanan NGF, NT-3, BDNF, nörotrofik üretim/salgi arttirici ajan (örnegin, 4-(4-klorofenil)-2-(2- metil-l-imidazolil)-5-[3- (2-metilfenoksi)propil]oksazol), WOZOO4/O39365 içerisinde açiklanan. bilesik), PKC inhibitörleri (örnegin, ruboksistaurin mesilat), AGE inhibitörleri (örnegin, ALT, EKO-226, Piridorin, piridoksamin), GABA reseptörü agonistleri (örnegin, gabapentin, pregabalin), serotonin. ve noradrenalin. geri alini inhibitörleri (örnegin, duloksetin), sodyum kanali inhibitörleri (örnegin, lakosamid), aktif oksijen temizleyiciler (örnegin, tiyoktik asit), serebral vazodilatörler (örnegin, tiapurid, meksiletin), somatostatin reseptörü agonistleri (örnegin, BIM23190), kinaz-l (ASK-l) inhibitörlerini düzenleyen apoptoz sinyali ve benzerleri ifade edilebilir. Hiperlipidemiye yönelik terapötik ajan olarak, HMG-COA redüktaz inhibitörleri (örnegin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin veya bunun bir tuzu (örnegin, sodyum tuzu, kalsiyum tuzu)), skualen sentaz inhibitörleri (örnegin, WO97/10224 içerisinde açiklanan bilesik), örnegin, N-[[(3R, 58)-1-(3-asetoksi-2,2- dimetilpropil)-7-kloro-5-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-l,2,3,5- tetrahidro-4,l-benzoksazepin-3-il]asetil]piperidin-4-asetik asit), fibrat bilesikleri (örnegin, bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat), anyon degisimli reçine (örnegin, kolestiramin), probukol, nikotinik asit ilaçlari (örnegin, nikomol, niseritrol, niaspan), etil ikosapentat, fitosterol (örnegin, soisterol, gama orizanol (gama-orizanol)), kolesterol absorpsiyon inhibitörleri (örnegin, zechia), CETP inhibitörleri (örnegin, daletrapib, anasetrapib), omega-3 yag asidi preparatlari (örnegin, omega-B-yag asidi etil esterleri 90 (omega-3-asit etil esterleri 90)) ve benzerleri ifade edilebilir. Antihipertensif ajan örnekleri arasinda anjiyotensin dönüstürücü enzim inhibitörleri (örnegin, kaptopril, enalapril, delapril, Vb.), anjiyotensin II antagonistleri (örnegin, kandesartan sileksetil, kandesartan, losartan, losartan potasyum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil, azilsartan, azilsartan medoksomil), kalsiyum antagonistleri (örnegin, manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin, amlodipin, silnidipin, Vb.), beta blokerleri (örnegin, metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol, Vb.), klonidin ve benzerleri bulunur. Diüretik olarak, örnegin, ksantin türevleri (örnegin, teobromin sodyum. salisilat, teobromin kalsiyum. salisilat, Vb.), tiyazid preparatlari (örnegin, etiyazid, siklopentiyazid, triklorometiazit, hidroklorotiyazid, hidroflumetiazid, benzilhidroklorotiyazid, penflutiyazid, poli 5 tiyazid, metiklotiyazid Vb.), antialdosteron preparatlari (örnegin, spironolakton, triamteren, Vb.), karbonik anhidraz inhibitörleri (örnegin, asetazolamid, Vb.), klorobenzensülfonamid ajanlari (örnegin, klortalidon, mefrusit, indapamid, Vb.), azosemid, izosorbid, etakrinik asit, piretanid, bumetanid, furosemid ve benzerleri ifade edilebilir. Kemoterapötik ajanin örnekleri arasinda alkilleyici ajanlar (örnegin, siklofosfamid, ifosfamid), antimetabolitler (örnegin, metotreksat, 5-floroürasil), antikanser antibiyotikler (örnegin, mitomisin, adriamisin), bitki türevli antikanser ajanlar (örnegin, Vinkristin, Vindesin, Taksol), sisplatin, karboplatin, etoposit ve benzerleri bulunur. Digerleri arasinda, 5- flüoroürasil türevi Furtulon veya Neofurtulon veya benzeri tercih edilir. Immünoterapötik ajanin örnekleri arasinda mikrobiyal veya bakteri bilesenleri (örnegin, muramil dipeptit türevi, Pisibanil), bagisiklik degistirici aktiviteye sahip polisakaritler (örnegin, lentinan, sizofiran, Krestin), genetik mühendislik yaklasimlari (örnegin, interferon, interlökin (IL) ile elde edilen sitokinler, koloni uyarici faktörler (örnegin, granülosit koloni uyarici faktör, eritropoietin) ve benzerleri bulunur. Digerleri arasinda, IL-l, IL-2, IL-l2 ve benzerleri gibi interlökinler tercih edilir. Anti-enflamatuar ilacin örnekleri, aspirin, asetaminofen, indometasin ve benzerleri gibi steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlari içerir. Antitrombotik ajan olarak, heparin (örnegin, heparin sodyum, heparin kalsiyum, enoksaparin sodyum, dalteparin sodyum), varfarin (örnegin, varfarin potasyum), antitrombin ilaçlar (örnegin, argatroban, dabigatran), Fxa inhibitörleri (örnegin, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban, YMlSO, W002/06234, içerisinde açiklanan bilesik), trombolitik ajanlar (örnegin, ürokinaz, tisokinaz, alteplaz, nateplaz, monteplaz, pamiteplaz), trombosit agregasyon inhibitörleri (örnegin, tiklopidin silostazol, etil ikosapentat, beraprost sodyum, sarpogrelat hidroklorid) ve benzerleri ifade edilebilir. Osteoporoza yönelik terapötik ajan örnekleri, alfakalsidol, kalsitriol, elcatonin, kalsitonin somon, östriol, ipriflavon, pamidronat disodyum, alendronat sodyum hidrat, inkadronat disodyum, risedronat disodyum ve benzerlerini içerir. Vitamin örnekleri arasinda B1 Vitamini, B12 Vitamini ve benzerleri bulunur. Antidemans ilacinin örnekleri arasinda takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin ve benzerleri bulunur. Erektil disfonksiyonun iyilestirilmesine yönelik ilacin örnekleri arasinda apomorfin, sildenafil sitrat ve benzerleri Pollakiüri veya üriner inkontinansa yönelik terapötik ilacin örnekleri arasinda flavoksat hidroklorid, oksibütinin hidroklorid, propiverin hidroklorid ve benzerleri bulunur. Ürinasyon zorluguna yönelik terapötik ajanin örnekleri arasinda asetilkolin esteraz inhibitörleri (örnegin, distigmin) ve benzerleri bulunur. Ayrica, hayvan modellerinde kaseksi-iyilestirici bir etkiye sahip oldugu dogrulanan bir ilaç veya klinik olarak, diger bir deyisle bir siklooksijenaz inhibitörü (örnegin, indometasin), bir progesteron türevi (örnegin, megestrol asetat), glükokortikoid (örnegin, deksametazon), bir metoklopramid ilaci, bir tetrahidrokanabinol ilaci, yag metabolizmasinin gelistirilmesine yönelik bir ajan (örnegin, eikosapentaenoik asit), büyüme hormonu, IGF-l veya bir kaseksiye neden olan faktör TNF-alfaya karsi bir antikor, LIF, IL-6 veya onkostatin M veya benzerleri ayrica mevcut bulusun bilesigi ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Alternatif olarak, bir glisasyon inhibitörü (örnegin, ALT-711), bir sinir yenilenmesini destekleyici ilaç (örnegin, Y-l28, VX853, prosaptid), bir antidepresan (örnegin, desipramin, amitriptilin, imipramin), bir antiepileptik ilaç (örnegin, lamotrigin, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harkoserid, karbamazepin), bir antiaritmik ilaç (örnegin, meksiletin), bir asetilkolin reseptör ligandi (örnegin, ABT-594), bir' endotelin reseptör antagonisti (örnegin, ABT-627), bir monoamin alim inhibitörü (örnegin, tramadol), bir narkotik analjezik (örnegin, morfin), bir GABA reseptör agonisti (örnegin, gabapentin, gabapentin MR preparati), bir alfa 2 reseptörü agonisti (örnegin, klonidin), yerel bir analjezik (örnegin, kapsaisin), bir antianksiyete ilaci (örnegin, benzotiyazepin), bir fosfodiesteraz inhibitörü (örnegin, sildenafil), bir dopamin reseptörü agonisti (örnegin, apomorfin), midazolam, ketokonazol veya benzerleri, mevcut bulusa ait bilesik ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Mevcut bulusa ait bilesik ve konkomitant bir ilacin kombinasyon halinde kullanilmasi durumunda, ilaçlarin yan etkileri dikkate alindiginda ilaçlarin ilgili miktarlari güvenli araliklar içinde azaltilabilir. Buna ek olarak, konkomitant ilacin dozu azaltilabilir. Sonuç olarak, konkomitant ilacin neden olabilecegi yan etkiler etkin bir sekilde önlenebilir. Mevcut bulusa ait bilesik ile konkomitant bir ilaç kombine edilerek, asagidakiler gibi üstün etkiler elde edilebilir: (1) mevcut bulusun bilesiginin veya konkomitant bir ilacin dozu, mevcut bulusun bilesiginin veya konkomitant bir ilacin tekli uygulamasi ile karsilastirildiginda azaltilabilir; (2) mevcut bulusun bilesiginden farkli bir etki mekanizmasina sahip olan konkomitant bir ilacin seçilmesiyle tedavi süresi daha uzun olacak sekilde ayarlanabilir; (3) sürekli bir terapötik etki, mevcut bulusun bilesiginden farkli bir etki mekanizmasina sahip olan konkomitant bir ilacin seçilmesiyle tasarlanabilir; (4) mevcut bulusun› bilesiginin ve konkomitant bir ilacin kombinasyon halinde kullanimi ile bir sinerjik etki saglanabilir; Mevcut bulusa ait bilesik ve konkomitant bir ilacin kombinasyon halinde kullanilmasi durumunda, mevcut bulusa ait bilesik ve konkomitant ilacin uygulanma süresi sinirli degildir ve mevcut bulusa ait bilesik ve konkomitant ilaç, es zamanli olarak veya uygulama sebebine göre asamali olarak uygulanabilir. Konkomitant ilacin dozu, klinik durumlarda kullanilan doza uygun olabilir ve uygulanma sebebine, uygulanma yoluna, hastaliga, kombinasyona ve benzerlerine bagli olarak uygun sekilde belirlenebilir. Mevcut bulusun bilesiginin ve konkomitant ilacin uygulanma yöntemine ait örnekler asagidaki adimlari içerir: (1) mevcut bulusun bilesiginin ve konkomitant ilacin es zamanli olarak islenmesiyle elde edilen tek bir preparatin uygulanmasi, (2) mevcut bulusun bilesiginin iki tür preparatinin ve ayni uygulama yolu ile ayri olarak üretilen konkomitant ilacin es zamanli olarak uygulanmasi, (3) mevcut bulusun bilesiginin iki tür preparatinin ve ayri olarak 'üretilen konkomitant ilacin, ayni uygulama yolu ile asamali bir sekilde uygulanmasi, (4) mevcut bulusun bilesiginin iki tür preparatinin ve ayrica ayri olarak üretilen konkomitant ilacin farkli uygulama yollariyla es zamanli olarak uygulanmasi, (5) mevcut bulusun bilesiginin iki tür preparatinin ve ayri olarak üretilen konkomitant ilacin, farkli uygulama yollariyla, asamali bir sekilde uygulanmasi (örnegin, mevcut bulusun bilesiginin ve konkomitant ilacin sirasina göre veya bunun tersi siraya göre uygulanmasi) ve benzerleri. Örnekler Mevcut bulus, asagida sinirlayici olarak kabul edilmeyen asagidaki Örneklere, Test Örneklerine ve Formülasyon Örneklerine refere edilerek ayrintili olarak açiklanir. Buna ek olarak mevcut bulus, bulusun kapsamindan ayrilmaksizin modifiye edilebilir. Asagidaki Örneklerde bulunan "oda sicakligi" ifadesi, genellikle yaklasik lOC ila yaklasik 35C araligini belirtir. Karisik bir solvente yönelik olarak kullanilan bir oran, aksi belirtilmedigi sürece bir hacim oranini gösterir. Aksi belirtilmedikçe, 6 sembolü, agirlikça (wt)% sembolünü belirtir. Silika jel kolon kromatografisindaki "NH" ifadesi, bir aminopropilsilan bagli silika jelin kullanilmis oldugunu gösterir. HPLC'deki "Cl8" ifadesi (yüksek performansli sivi kromatografisi), oktadesil bagli bir silika jelin kullanilmis oldugunu gösterir. Elüsyon solventlerine yönelik olarak kullanilan oran, aksi belirtilmedikçe hacim oranini gösterir. Asagida açiklanan kisaltmalar, asagida bulunan Örneklerde kullanilir. mp: erime noktasi MS: kütle spektrumu M: molar konsantrasyon N: normal CDCI3: dötoryumlanmis kloroform DMSO-dg: dötoryumlanmis dimetil sülfoksit 1H NMR: proton nükleer manyetik rezonans LC/MS: sivi kromatografi kütle spektrometresi APCI: Atmosferik Basinçli Kimyasal Iyonizasyon THF: tetrahidrofuran DME: 1,2-dimetoksietan DMF: N,N-dimetilformamid DMA: N,N-dimetilasetamid NMP: 1-metil-2-pirrolidon HOBt: l-hidroksibenzotriazol WSC: l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid TFA: trifloroasetik asit 1H NMR, Fourier dönüsüm tipi NMR ile ölçülmüstür. ACD/SpecManager (ticari isim) veya benzeri analizde kullanilmistir. Bir hidroksil grubunun, bir amino grubunun ve benzerlerinin protonlarinin genis piklerinden söz edilmemistir. MS, LC/MS kullanilarak ölçülmüstür. Iyonizasyon yöntemi olarak ESI veya APCI kullanilmistir. Veriler gerçek ölçüm degeriyle (bulgu) belirtilmistir. Genel olarak, moleküler iyon pikleri gözlemlenir. Bir tert-bütoksikarbonil grubuna sahip bir bilesigin söz konusu olmasi durumunda, tert-bütoksikarbonil grubunun veya tert-bütil grubunun elimine edilmesinden elde edilen bir parçacik iyonu zirvesi gözlemlenebilir. Bir hidroksil grubuna sahip bir bilesigin söz konusu olmasi durumunda, HzO'nun elimine edilmesinden elde edilen bir parçacik iyonu zirvesi gözlemlenebilir. Tuzun söz konusu olmasi durumunda, serbest bir formdaki bir moleküler iyon zirvesi veya parçacik iyon zirvesi genellikle gözlemlenir. Element analizi degerleri (Anal.), hesaplama degeri (Hesaplanan) ve gerçek Ölçüm degeri (Bulunan) ile belirtilmistir. N-(((3S)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-l- benzofuran-B-i1)aseti1)-L-aspartik asit A) (S)-2-(6-Hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-i1)asetik asit Bir 2 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu ( (iç sicaklik: 10C veya daha düsük) 5C'de 30 dakika boyunca metanolde ( bir (8 -metil 2-(6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetat (180 g) solüsyonuna eklenmistir ve karisini oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. 5C'de 1 M hidroklorik asit ( reaksiyon karisimina eklendikten sonra etil asetat ( ile özütlenmistir. Ekstraktlar, tuzlu su ( ile yikanmistir ve daha sonra anhidröz magnezyum. sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent, ana bilesigin (166 g) elde edilmesi amaciyla indirgenmis basinç altinda damitilmistir. B) (S)-Dibenzi1 2-(2-((S)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3- i1)asetamid) süksinat hidroksi-Z,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetik asit (127.5 g), (8)- dibenzil 2-aminosüksinat hidroklorid (253 g), diizopropiletilaminin ( bir karisimina eklenmistir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 4.5 saat boyunca karistirilmistir. ]_ M hidroklorik asit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çökelti filtrasyon ile toplanmistir ve ardindan ana bilesigin (308 g) elde edilmesi amaciyla su ile yikanmistir. MS: [M+H]+ 490.2. C) (S)-Dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoi1)oksi)-2,3- dihidrobenzofuran-S-il)asetamid)süksinat 4-Nitrobenzoil klorid (llOg), piridin ( içerisinde bir (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3- il)asetamid)süksinat (96.6 9) solüsyonuna eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, 1 M hidroklorik asit ( eklenmistir, akabinde etil asetat ( ile özütlenmistir. Ekstrakt, 1 M hidroklorik asit (, bir aköz amonyak solüsyonu (%28 amonyak solüsyonu (20 mL) ve suyun ( karistirilmis solüsyonu) ile iki defa, 1 M hidroklorik asit ( ve tuzlu su ( ile yikanmistir ve daha sonra anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti, ana bilesigin (116 g) elde edilmesine yönelik olarak tert-bütil metil eter ile yikanmistir. MS: D) (S)-2-(2-((8)-6-((4-Aminobenzoi1)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran- 3-i1)asetamid)süksinik asit dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat (90 g) solüsyonuna eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda bir hidrojen atmosferi altinda 13 saat. boyunca karistirilmistir. Benzer sekilde, (8)- dibenzil 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat(90 g ve 88.4 g) reaksiyona sokulmustur- Her' bir çözülmez madde süzülmüstür ve ardindan elde edilen filtrat, bir ham ürün olarak ana bilesigi elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. E) N-(((33)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)aseti1)-L-aspartik asit 4 M hidrojen klorid/siklopentil metil eter (, yukarida belirtilen yöntem ile bir ham ürün olarak elde edilen bir (8)-2- (2-((S)-6-((4-aminobenzoi1)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3- il)asetamid)süksinik asit (7-31 g), siyanamid (2.153 g) ve oda sicakliginda tert-bütanol ( solüsyonuna eklenmistir ve karisim 4 saat boyunca 60C'de karistirilmistir. Su ( ve amonyum asetatin (3.95 9) bir aköz solüsyonu (50 mL) oda sicakliginda reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim, 30 dakika boyunca yukaridaki ayni sicaklikta karistirilmistir. Elde edilen çökelti filtrasyon ile toplanmistir` ve hani ürün olarak ana bilesigi (6.81 g) elde etmek üzere asetonitril/su (5: 1) ve etil asetat ile yikanmistir. Yukarida belirtilen yöntemle elde edilen 500 mg ham ürün ve oda sicakliginda 1_ M hidroklorik asit/asetonitril (25 mL, 20:80) karisimina, Diaion HP-20 (ticari isim) (1.5 9) eklenmistir ve elde edilen karisim yukaridaki ile ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirilmistir. Çözülmez madde süzülmüstür ve %20 su/asetonitril (50 mL) ile yikanmistir ve elde edilen filtrattaki asetonitril, azaltilmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti, amonyum asetat ile nötralize edilmistir ve elde edilen çökelti, süzülerek toplanmistir ve ham kristaller halinde ana bilesigin (420 mg) elde edilmesi amaciyla su ve asetonitril ile yikanmistir. Elde edilen ham kristallerin (400 mg) ve %10 su/asetik asidin (5 mL) bir karisimina 50C'de 2- Bütanon (5 nü& eklenmistir` ve elde edilen karisinn yukaridaki ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirilmistir ve sonra oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Elde edilen çökelti filtrasyon ile toplanmistir ve ana bilesigin (360 mg) elde edilmesi amaciyla 2-bütanon/su (1: 1) ile yikanmistir. N-(((3R)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-i1)asetil)-L-aspartik asit A) (S)-Di-tert-büti1 2-(2-(((R)-6-hidroksi-2,3- dihidrobenzofuran-B-il)asetamid)süksinat (R)-metil 2-(6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetat (2.55 g), metanol (25 mL) karisimina 1 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu (25 mL) ve buz ile sogutularak THF (25 mL) eklenmistir ve elde edilen karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, buz ile sogutularak 1 M hidroklorik asit (50 mL) eklenmis, akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Ekstrakt, su ve tuzlu suyla yikanmistir ve akabinde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent, kati bir maddenin elde edilmesi amaciyla düsük basinç altinda damitilmistir. (8)-Di-tert-bütil 2-aminosüksinat hidroklorid (5.18 9), diizopropiletilamin (, WSC hidroklorid (3.52 g) ve HOBt-HX) (2.81 g), elde edilen kati maddenin ve buz ile sogutma altinda DMF'nin ( bir karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim, 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, doymus bir aköz amonyum klorid solüsyonu eklenmistir, akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Ekstrakt, ]_ M hidroklorik asit, su, doymus bir aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti, ana bilesigi (5.087 g) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/hekzan) ile saflastirilmistir. B) (S) -Di-tert-bütil 2- (2- ( (R) -6- ( (4-guanidinobenzoi1) oksi) -2 ,3- dihidrobenzofuran-S-il)asetamid)süksinat (S)-di-tert-bütil 2-(2-(((R)-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3- il)asetamid) süksinat (3.31 9) karisimina, 4-Guanidinobenzoil klorid hidroklorid (3.68 g) eklenmistir, piridin (4 mL) ve NMP (4 mL), SOC'de ve elde edilen karisim, yukaridaki ile ayni sicaklikta gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, ana bilesigin (2.566 g) elde edilmesine yönelik olarak silika jel kolon kromatografisi (NH, etil asetat/hekzan, daha sonra metanol/etil asetat) ile saflastirilmistir. C) N-(((3R)-6-((4-Karbamimidamidobenzoi1)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-B-i1)asetil)-L-aspartik asit (S)-Di-tert-bütil 2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat (2.566 9), buz ile sogutularak TFA (50 mL) içerisinde çözünmüstür ve solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti ve asetonitril (10 mL) bir karisimina diizopropil eter ( eklenmistir. Çökelti, filtrasyon ile toplanmistir ve akabinde ana bilesigin (2.435 g) elde edilmesine yönelik olarak asetonitril/diizopropil eter (1:10) ile yikanmistir. D) N-(((3R)-6-((4-Karbamimidamidobenzoi1)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)aseti1)-L-aspartik asit N-(((3R)-6-((4-karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)asetil)-L-aspartik asit trifloroasetat (2.897 g), asetonitril karisimi (15 mL) ve su (75 mL), oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Çökelti, filtrasyon ile toplanmistir, akabinde asetonitril/su (1:10) ile yikanmistir ve ana bilesigin (2.123 g) elde edilmesine yönelik olarak 60C'de indirgenmis basinç altinda kurutulmustur. J = 8.6 Hz). N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoi1)oksi)-4-meti1-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)asetil)-L-aspartik asit A) 2-(6-Hidroksi-4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-i1)asetik asit hidroksi-4-metilbenzofuran-3-il)asetik asit (200 mg) solüsyonuna eklenmistir ve karisim bir hidrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 24 saat boyunca karistirilmistir. Çözülmez madde süzülmüstur ve akabinde elde edilen filtrat, ana bilesigin (207 mg) elde edilmesine yönelik olarak. indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. B) (ZS-Di-tert-bütil 2-(2-(6-hidroksi-4-metil-2,3- dihidrobenzofuran-S-il)asetamid)süksinat (S)-Di-tert-bütil 2-aminosüksinat hidroklorid (357 mg), WSC hidroklorid ( ve diizopropiletilamin (, oda sicakliginda 2-(6-hidroksi-4-metil-2,3- dihidrobenzofuran-B-il)asetik asit ( bir karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim, yukarida belirtilen ayni sicaklikta gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile seyreltilmistir, akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Ekstrakt, 1 M hidroklorik asit ve tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti, ana bilesigi (322 mg) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/hekzan) ile saflastirilmistir. C) (ZS) -Di-tert-bütil 2-(2-(6-((4-guanidinobenzoi1)oksi)-4- meti1-2,3-dihidrobenzofuran-3-i1)asetamid) süksinat trifloroasetat 4-Guanidinobenzoil klorid hidroklorid (129 mg), iki parça halinde olmak üzere 5OC'de (28)-di-tert-büti1 2-(2-(6-hidroksi- 4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat (120 mg), piridin ( bir karisimina eklenmistir. Reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir' ve kalinti, HPLC (C18, mobil faz: su/asetonitril (% ile saflastirilmistir. Solvent, basliktaki bilesigi (87 mg) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda istenen fraksiyondan damitilmistir. D) N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoi1)oksi)-4-metil-2,3-dihidro-1- benzofuran-B-i1)asetil)-L-aspartik asit (25)-di-tert-bütil 2-(2-(6-((4-guanidinobenzoil)oksi)-4-metil- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat trifloroasetat (87 mg) ve TFA'nin ( bir karisimi, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti, HPLC (Cl8, mobil faz: su/asetonitril (% ile saflastirilmistir. Solvent, indirgenmis basinç altinda istenen fraksiyondan damitilmistir. Kalintiya, damlaciklar* halinde aköz bir solvent (2 mL) amonyum asetat (18.9 mg) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda ]_ saat karistirilmistir. Elde edilen çökelti, ana bilesigin (26.0 mg) elde edilmesine yönelik olarak filtrasyon ile toplanmistir. N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-4-floro-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)aseti1)-L-aspartik asit A) 2-(4-F10ro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-i1)asetik asit Metil 2-(4-floro-6-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetat (254 mg), bir 1 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu ( ve metanolün (3 mL) bir karisimi, oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. 1 M hidroklorik asit ( reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Ekstrakt, tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde anhidröz magnezyum. sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent, ana bilesigin (224 mg) elde edilmesi amaciyla indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 2.71 (1H, dd, J 12.35 (lH, brs). B) (28)-Di-tert-bütil 2-(2-(4-floro-6-hidroksi-2,3- dihidrobenzofuran-3-i1)asetamid) süksinat (S)-Di-tert-bütil 2-aminosüksinat hidroklorid (446 mg), WSC hidroklorid ( ve diizopropiletilamin (, oda sicakliginda 2-(4-floro-6-hidroksi-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)asetik asit ( bir karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim, yukarida belirtilen ayni sicaklikta gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile seyreltilmistir, akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Ekstrakt, 1 14 hidroklorik asit ve tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Kalinti, ana bilesigi (281 mg) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/hekzan) ile saflastirilmistir. C) (2S)-Di-tert-bütil 2-(2-(4-floro-6 -((4- guanidinobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetamid) süksinat 4-Guanidinobenzoil klorid hidroklorid (133 mg), iki parça hidroksi-Z,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat (125 mg), piridin ( bir karisimina eklenmistir. Reaksiyon karisimi, ana bilesigin (136 mg) elde edilmesine yönelik olarak silika jel kolon kromatografisi (NH, etil asetat/hekzan, daha sonra metanol/etil asetat) ile saflastirilmistir. D) N-((6-((4-Karbamimidamidobenzoil)eksi)-4-floro-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)aseti1)-L-aspartik asit (28)-di-tert-bütil 2-(2-(4-floro-6-((4-guanidinobenzoil)oksi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat (135 mg) ve TFA'nin ( bir karisimi oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti, HPLC (C18, mobil faz: su/asetonitril (%O.1 TFA içeren sistem)) ile saflastirilmistir. Solvent, indirgenmis basinç altinda istenen fraksiyondan damitilmistir. Kalintiya, damlaciklar halinde aköz bir solvent (3 mL) amonyum, asetat (34.7 mg) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 1. saat karistirilmistir. Elde edilen çökelti, ana bilesigin (62.5 mg) elde edilmesine yönelik olarak filtrasyon ile toplanmistir. N-(((3S)-6-((4-Karbamimidamidobenzoi1)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-B-i1)asetil)-L-aspartik asit hidrat A) (S)-2-(2-((8)-6-((4-Aminobenzoi1)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran- 3-i1)asetamid)süksinik asit islatilmistir), THF'de (-6- ((4-nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3- il)asetamid)süksinat (85 g) solüsyonuna eklenmistir ve karisim, bir hidrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 2.5 saat boyunca karistirilmistir. Benzer sekilde, (S)-dibenzil 2-(2-((S)-6-((4- nitrobenzoil)oksi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinat (85 9), 4.5 saat boyunca reaksiyona sokulmustur. Her bir çözülmez madde süzülmüstür ve ardindan elde edilen filtrat, bir ham ürün olarak ana bilesigi elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. B) N-(((33)-6-((4-Karbamimidamidobenzoil)oksi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)aseti1)-L-aspartik asit hidrat 4 M hidrojen klorid/Siklopentil metil eter (, oda sicakliginda, yukarida belirtilen yöntem ile bir ham ürün olarak elde edilen (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oksi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)asetamid)süksinik asit (114 g), siyanamid (33.6 g) ve tert-bütanolün ( bir karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim 60C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Su (, oda sicakliginda (iç sicaklik: 30C veya daha düsük) reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim 10 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra organik katman, suyla ( özütlenmeye tabi tutulmustur. Amonyum asetatin (61.5 g) bir aköz solüsyonu (, oda sicakliginda aköz katmanlari kombine etmek üzere eklenmistir ve karisim yukarida belirtilen ayni sicaklikta olmak üzere 1 saat boyunca karistirilmistir. Çökeltilen kati, filtrasyon ile toplanmistir ve ana bilesigin (120.5 g) bir ham ürün olarak elde edilmesine yönelik olarak su ve asetonitril ile yikanmistir. Asetonitril/su (, yukarida belirtilen yöntem ile elde edilen ham ürünün (120.5 g) ve 1 M hidroklorik asidin (1000 Hdd bir karisimina eklenmistir` ve ayrica Diaion. HP-ZO (ticari isim) (600 g) oda sicakliginda. buraya eklenmistir ve karisim yukarida belirtilen ayni sicaklikta 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, kolon kromatografisiyle (HP-20, su/asetonitril) saflastirilmistir, daha sonra asetonitril, 35C'de indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek istenen fraksiyondan giderilmistir ve elde edilen aköz solüsyon, oda sicakliginda amonyum asetat eklenerek. nötralize edilmistir. Elde edilen kati, filtrasyon yoluyla toplanmistir ve ham kristaller halinde ana bilesigin (97 g) elde edilmesine yönelik olarak su ve asetonitril ile yikanmistir. Yukarida belirtilen yöntem ile elde edilen ham kristallerin (433.2 g) ve su/asetik asidin ( bir karisimi 50C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Çözünmeyen madde süzülmüstür, daha sonra filtrata 50C'de 2-bütanon ( eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Elde edilen kati, filtrasyon yoluyla toplanmistir, 2-bütanon/su/etanol ( ile yikanmistir, daha sonra kristallerin (357.5 g) elde edilmesine yönelik olarak 40C'de indirgenmis basinç altinda kurutulmustur. Elde edilen kristaller (357.5 g) elekten geçirilmistir ve daha sonra ana bilesigin (340.6 g) elde edilmesine yönelik olarak bir jet ögütücü ile toz haline getirilmistir. H, 4.73; N, 11.69. Optik saflikz %99 ee., %99 de. Asagidaki optik analiz kosullari altinda en kisa retansiyon süresinde ayristirilmistir. Kolon: CHIROBIOTIC R (ticari isim) 4.6 mm ID X 250 mm L Mobil faz: su/asetonitril/tritilamin/asetik asit = 900/lOO/O.3/ Bir* toz X isini difraktometresi Ultima. IV` (Rigaku Corp.) kullanilarak ölçülen toz X-isini kirinim kafes araligi (d) Örnekler 4 ila 9 ve ll'de, bilesikler yukarida belirtilen yöntemlere veya bunlara esdeger yöntemlere göre üretilmistir. Örneklerin bilesikleri asagidaki tablolarda gösterilmistir. Tablolardaki MS, gerçek ölçüm degeri ile belirtilir. lUPAC mi Yapi J..'!"`v i . ui ,Cat, 'i N+u8râmt+amamWMamnm " L benzoihoksi -2,3-dihidro-1- .4 gö` ' asparil` asit mdrat M* rekombinant enteropeptidazi lO mM CaClý Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys bir deney tamponu (50 mM Tricine (pH 8.0),%0.0l ile seyreltilmistir. Daha sonra, -Lys-Lys-NHZ Test Örnegi 1 Insan enteropeptidaz inhibe edici aktivitesi 24 mU/mL enzim solüsyonunun hazirlanmasina yönelik olarak SPAM-Abu-Gly-Asp- (saflik: Scientific, Inc.) bir substrat solüsyonununr hazirlanmasinar yönelik olarak bir deney tamponu ile seyreltilmistir. Her bir test bilesigi, daha sonra bir bilesik solüsyonunun hazirlanmasina yönelik olarak bir analiz tamponu ile TOO-kat seyreltilen bir` 1 mM solüsyonunun hazirlanmasi amaciyla DMSO içerisinde çözünmüstür. Bilesik solüsyon (5 uL/göz) ve substrat solüsyonu (5 ul/göz) 384-gözlü siyah bir plakaya (# 784076, Greiner* Bio-One) eklenmistir ve karistirilmistir. Daha sonra, enzim solüsyonu (5 ul/göz) plakaya eklenmistir ve reaksiyonun baslatilmasina yönelik olarak karistirilmistir. Floresan yogunlugu, 485 nm'lik bir uyarilma dalga boyunda ve bir floresan plaka okuyucusu EnVision (PerkinElmer Inc.) kullanilarak 535 nm'lik bir floresans dalga boyunda ölçülmüstür. Ayrica, test bilesiginin eklenmemis olmasi haricinde yukaridaki ile ayni reaksiyon uygulanmistir (test bilesigi ilaveli olmayan grup). Buna ek olarak, Test bilesigi ve enzimin hiçbirinin eklenmemis olmasi disinda (kontrol grubu) yukaridakiyle ayni reaksiyon gerçeklestirilmistir. Inhibisyon orani, asagidaki denkleme göre reaksiyonun baslamasindan 2 saat sonra floresan yogunlugundan hesaplanmistir: inhibisyon orani (%) = (1 - (Test bilesigi ilaveli grubun floresans yogunlugu - kontrol grubunun floresans yogunlugu) 1 (test bilesigi ilaveii olmayan grubun floresans yogunlugu - kontrol grubunun floresans yogunlugu))x100 Sonuçlar Tablo 2'de gösterilir. Test bilesigi (Örnek 3.3 uM'de inhibisyon orani Test bilesigi (Örnek 3.3 uM'de inhibisyon orani 100 Yukarida belirtildigi üzere, mevcut bulusun bilesigi üstün bir enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahiptir. Test Örnegi 2 HFD ile beslenen farenin kullanilmasiyla diskida protein konsantrasyonunun yükselmesi testi Her bir test bilesigini (lO mg/kg) veya %0.5 metilseluloz süspansiyonu içeren (test bilesigi uygulanmayan grup (araç), grup basina 5 fare) içeren %0.5 oraninda bir metilselüloz süspansiyonu (test bilesigi uygulanan grup, grup basina 5 fare), her bir yüksek yagli diyetle beslenen (HFD ile beslenen) fareye (D12079B diyeti, erkek, 18 haftalik) oral olarak uygulanmistir ve bütün diski, uygulama l'inci gününde geri kazanilmistir. Kuru diski, 0.5 N aköz sodyum hidroksit solüsyonu içerisinde çözünmüstür.12.000 rpm'de santrifüjlendikten sonra, 1 g diski içerisinde bir protein konsantrasyonunun (mg/g diski) hesaplanmasina yönelik olarak üst faz kullanilarak bir protein konsantrasyonu ölçülmüstür (Lowry yöntemi). Her bir grubun ortalama ve standart sapmasi asagida gösterilir. Test Bilesigin dozu Diskida protein bilesigi (mg/kg) konsantrasyonu (mg/g Test Bilesigin dozu Diskida protein bilesigi (mg/kg) konsantrasyonu (mg/g Yukarida bahsedildigi üzere, mevcut bulusun bilesigi, bir enteropeptidaz inhibe edici etki ile diskidaki bir protein konsantrasyonunu yükseltme etkisine sahiptir. Test Örnegi 3 DIO fare kullanarak antiobezite etkisinin testi Her bir test bilesigini (20 veya 60 mg/kg) içeren %0.5 oraninda bir metilselüloz süspansiyonu (test bilesigi uygulanan grup, grup basina 5 veya 6 fare) veya %0.5 oraninda bir metilselüloz süspansiyonu (test bilesigi uygulanmayan grup (araç), grup basina 6 fare) diyetle indüklenen her bir obez (DIO) fareye (D12079B diyet, erkek, 46 haftalik) 4 hafta boyunca günde bir kez oral olarak uygulanmistir. Uygulama baslangicinda ve 4 haftalik sürekli uygulama sonrasinda Vücut agirliklari ve standart sapmalara yönelik ortalamalar asagida gösterilir. Test Bilesigin Vücut agirligi (g) bilesigi dozu Uygulamanin 4 haftalik (mg/kg) baslangicinda sürekli uygulamadan Test Bilesigin Vücut agirligi (g) bilesigi dozu Uygulamanin 4 haftalik (mg/kg) baslangicinda sürekli uygulamadan Yukarida bahsedildigi üzere, mevcut bulusun bilesigi, doza bagli bir vücut agirligi düsürücü etki sergiler ve bir enteropeptidaz inhibe edici etkisine dayali bir antiobezite etkiye sahiptir. Test Örnegi 4 Diabetes mellitus hayvan modelinde hipoglisemik etki (2 haftalik sürekli uygulama) Erkek ob/ob her biri 5 kisiyi içeren iki grubun hazirlanmasina yönelik olarak fareler (6 haftalik) kullanilmistir. Gruplardan biri, 2 hafta boyunca bilesikten yem içermeyen bir kontrol olarak beslenirken, bilesik islemini alacak olan diger grup, 2 hafta boyunca %0.03 oraninda bir konsantrasyonda bir bilesik içeren yemle beslenmistir.2 hafta sonra, her bir farenin kuyruk damarindan kan toplanmistir ve bilesik islemi ile ortaya çikan bir diabetes mellitus iyilestirici etki degerlendirilmistir. Kan glukoz seviyeleri, Hitachi otomatik analiz cihazi 7180 modeli (Hitachi, Ltd.) kullanilarak ölçülmüstür ve glikolize hemoglobin seviyeleri, Tosoh otomatik glikohemoglobin analiz cihazi HLC- kullanilarak ölçülmüstür. 2 haftalik uygulamadan sonra her bir grubun kan glükozu ve glikolize hemoglobin seviyeleri, Tablo 5'te ortalama ± standart sapma ile gösterilir. Deney Kan glükozu Glikolize hemoglobin grubu seviyesi (mg/dL) seviyesi (%) Yukarida belirtildigi üzere mevcut bulusun bilesiginin, in vivo testinde diabetes mellitus iyilestirici etkiye (hipoglisemik etki) sahip oldugu gösterilmistir. Formülasyon Örnegi 1 (Kapsül Üretimi) 1) Örnek 1'deki Bilesik 30 mg 2) Ince selüloz tozu 10 mg 3) Laktoz 19 mg 4) Magnezyum stearat 1 mg Toplam: 60 mg Içerik 1), 2), 3) ve 4) karistirilir ve bir jelatin kapsül kabugu içine doldurulur. Formülasyon Örnegi 2 (Tabletin Üretimi) 1) Örnek 1'deki Bilesik 30 g 2) Laktoz 50 g 3) Misir nisastasi 15 g 4) Karboksimetilselüloz kalsiyum 44 g ) Magnezyum stearat 1 g Toplam 1000 tablet: 140 g l, 2) ve 3) ve 30 g'lik 4) içeriklerinin tüm Hdktarlari suyla karistirilir ve vakumla kurutulduktan sonra ögütülür. Ögütülmüs tozlar, 14 g 4) içerik ve 1 g içerik 5) ile karistirilir. Karisim bir tabletleme makinesi kullanilarak sikistirilir. Bu sekilde, her biri Örnek l'deki 30 mg bilesigi içeren lOOO tablet Endüstriyel Uygulanabilirlik Mevcut bulusa ait bilesik, üstün enteropeptidaz inhibe edici etkiye sahiptir ve obezite ve/Veya diabetes mellitusun tedavisinde veya profilaksisinde faydalidir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.