TR201903659T4 - LSD1 inhibitörleri olarak (hetero)aril siklopropilamin bileşikleri. - Google Patents

Abstract

Buluş, özel olarak burada tarif edildiği ve tanımlandığı üzere formül I'in bileşiklerini içeren, (hetero)aril siklopropilamin bileşikleri ve bunların, örneğin, kanserin, bir nörolojik hastalığın veya rahatsızlığın veya bir viral enfeksiyonun tedavisinde veya önlenmesinde olanı, içeren, terapide kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME LSD1 INHIBITÖRLERI OLARAK (HETERO)ARIL SIKLOPROPILAMIN BILESIKLERI Bulus, burada tarif edildigi üzere, (heter0)aril siklopropilamin bilesikleri, özel olarak formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesikleri, daha özel olarak formül I'in ve Ia'nin bilesikleri ve bunlarin, örnegin, kanserin, bir nörolojik hastaligin veya bir viral enfeksiyonun tedavisinde veya önlenmesinde olani, içeren, terapide kullanimi ile Normal dokuya kiyasla etkilenmis dokudaki aberan gen ekspresyonu çok sayida insan hastaliginin bir ortak karakteristigidir. Bu, kanser ve gen ekspresyonu paternlerindeki degisimler ile karakterize edilen çok sayida nörolojik hastalik için dogrudur. Gen ekspresyonu paternleri hücre içinde çok sayida düzeyde kontrol edilir. Gen ekspresyonunun kontrolü, DNA'nin modifikasyonlari yoluyla gerçeklesebilir: DNA promotörü metilasyonu gen ekspresyonunun baskilanmasi ile iliskilidir. Dünya çapinda satisi yok fazla olan VidazaTM'yi içeren, DNA metilasyonunun bir kaç inhibitörü, klinik kullanim için onaylanmistir. Modifikasyonlarin bir baska sinifi, DNA'nin ökaryotik hücrelerinde normal olarak iliskili oldugu (etrafina sarilan) protein iskelelerini olusturan histonlari içerir. Histonlar DNA'yi organize etmede bir elzem rol oynar ve DNA'nin histonlar etrafinda regüle edilmis sarmal olusturmasi veya sarmali açmasi gen ekspresyonunu kontrol etmede kritiktir - sarilmis DNA tipik olarak gen transkripsiyonu için erisilebilir degildir. Çogu iliskili DNA'ya hücrenin transkripsiyonel mekanizmasi tarafindan erisilebilirligi modifiye eden histon asetilasyonunu, histon Iizin metilasyonunu, histon arjinin metilasyonunu, histon ubikuinilasyonunu ve histon sumoilasyonunu içeren çok sayida histon modifikasyonu kesfedilmistir. Bu histon isaretleri transkripsiyona ve baskilamaya dahil edilen çesitli protein komplekslerini geri- çagirma görevi görür. Artan sayidaki çalisma histon isaretlerinin çesitli kombinasyonlarinin hücre-tipi spesifik sekilde gen ekspresyonunu nasil kontrol ettiginin bir karmasik resmini çizmektedir ve bu kavrami yakalamak için bir yeni terim türetilmistir: histon kodu.

Prototipik histon isareti histon asetilasyonudur. Histon asetil transferaz ve histon deasetilazlar, tipik olarak bu enzimlerin histon isaretlerini okumaya ve modifiye etmeye dahil edilen baska proteinleri içeren multiprotein komplekslerinin parçalari olmasina ragmen, bu histon isaretinin modülasyonuna dahil edilen katalitik makinelerdir. Bu protein komplekslerinin bilesenleri tipik olarak hücre-tipi spesifiktir ve tipik olarak gen ekspresyon modülasyonu ile iliskili transkripsiyonel regülatörleri, baskilayicilari, ko- baskilayicilari, reseptörleri (örnegin, östrojen veya androjen reseptörünü) içerir. Histon deasetilaz inhibitörleri kromatinin histon asetilasyonu profilini degistirir. Bu dogrultuda, Vorinostat (SAHA), Trikostatin A (TSA) ve çok sayida digerleri gibi histon deasetilaz inhibitörlerinin çesitli in vitro ve in vivo hayvan modellerinde gen ekspresyonunu degistirdigi gösterilmistir. Klinik olarak, histon deasetilaz inhibitörleri kanser kosulunda aktivite göstermistir ve onkoloji endikasyonlari için ayni zamanda nörolojik rahatsizliklar ve baska hastaliklar için arastirilmaktadir.

Gen ekspresyonunu regüle etmeye dahil edilen bir baska modifikasyon, lizin ve arjinin metilasyonunu içeren histon metilasyonudur. Histon Iizinlerinin metilasyon durumunun gen ekspresyonunu dinamik bir sekilde regüle etmede önemli oldugu yakin tarihlerde gösterilmistir.

Histon Iizin metil transferazlar ve histon Iizin demetilazlar olarak bilinen bir grup enzim histon Iizin modifikasyonlarina dahil edilir. Lizin Spesifik Demetilaz-1 (LSD1) olarak adlandirilan bir özel insan histon Iizin demetilaz enziminin bu elzem histon modifikasyonuna dahil edildigi yakin tarihlerde kesfedilmistir (Shi et al., (2004) Cell 1192941). LSD1, tümü nitrojen-hidrojen baglarinin ve/veya nitrojen karbon baglarinin oksidasyonunu katalizleyen flavine bagimli amin oksidazlar olan (yani, MAO-A, MAO-B ve LSD1) poliamin oksidazlara ve monoamin oksidazlara bir hayli yapisal benzerlik derecesine ve amino asit özdesligine/homolojisine sahiptir. LSD1, kanseri, nörolojik hastaliklari ve baska rahatsizliklari tedavi etmek amaciyla yeni ilaçlarin gelistirilmesi için bir ilgi çekici hedef olarak bilinmektedir.

Siklopropil amin içeren bilesiklerin Monoamin Oksidaz A (MAO-A veya MAOA), Monoamin Oksidaz B (MAO-B veya MAOB) ve Lizin Spesifik Demetilaz-1 (LSD1) gibi amin oksidazlari içeren çok sayida tibbi olarak önemli hedefi inhibe ettigi bilinir.

Parnate®'nin etken maddesi olan ve bir siklopropilaminin en iyi bilinen örneklerinin biri olan tranilsiprominin (ayni zamanda 2-fenilsiklopropilamin olarak da bilinir) bu enzimlerin tümünü inhibe ettigi bilinir. MAO-A inhibisyonu arzu edilmeyen yan etkilere neden olabileceginden, MAO-A inhibitör aktivitesinden yoksun veya kayda deger ölçüde azaltilmis MAO-A inhibitör aktivitesine sahip iken. güçlü LSD1 inhibitör aktivitesi gösteren siklopropilamin türevlerini tanimlamak arzu edilebilir olacaktir.

Rahatsizliklar, örnegin, kanser ve nörodejenerasyon, için yeterli tedavilerin yoklugu bakis açisiyla, hastaligi modifiye eden ilaçlara ve yeni hedefleri inhibe etme ile çalisan ilaçlara yönelik bir çok ciddi ihtiyaç vardir. Dolayisiyla, LSD1 inhibitörlerinin, özellikle LSD1'i selektif bir sekilde inhibe edenlerin, gelistirilmesine yönelik bir ihtiyaç vardir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, istemlerde ilaveten tanimlandigi üzere, bilesiklerin tanimlanmasi ve bunlarin hastaliklari tedavi etmede veya önlemede kullanimi ile ilgilidir. Bulus, burada tarif edildigi ve tanimlandigi üzere, Formül l'in, Ia'nin, Ia-1`in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerini ve özel olarak l, la ve la-1 bilesiklerini, içeren, (hetero)aril siklopropilamin bilesikleri saglar. Mevcut bulus özel olarak, Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bir bilesigini ve özel olarak Formül I'in, Ia'nin ve Ia-1'in bir bilesigini, Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bir bilesigini ve özel olarak Formül I'in, Ia'nin ve Ia-1'in bir bilesigini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren farmasötik bilesimleri ve bunlarin hastaliklari tedavi etmek için kullanimlarini saglar. Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve lc'nin bilesiginin bir kullanimi, kanseri tedavi etmek veya önlemek içindir. Formül I'in, Dolayisiyla, bulus insan hastaligini tedavi etmede veya önlemede kullanim için, Formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin ve lc'nin bir bilesigi ve özel olarak Formül I'in, la'nin veya Ia- 1'in bir bilesigi ile ilgilidir. Mevcut bulus ilaveten, kanseri tedavi etmede veya önlemede kullanim için, , Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bir bilesigi ve özel olarak Formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigi ile ilgilidir. Mevcut bulus ilaveten, bir nörolojik hastaligi tedavi etmede veya önlemede kullanim için, Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bir bilesigi ve özel olarak Formül I'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigi ile ilgilidir.

Mevcut bulus ilaveten, bir viral enfeksiyonu tedavi etmede veya önlemede kullanim için, Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bir bilesigi ve özel olarak Formül I'in, Bu dogrultuda, mevcut bulus Formül l'in bir bilesigini saglar: asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)siklopentanol; ve burada: (i) 2-((2-feniIsiklopropil)amino)siklohekzanolün dahil edilmemesi veya (ii) siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentlerinin trans- konfigürasyonunda olmasi veya (iii) bilesigin bir optik olarak aktif stereoizomer olmasi veya (iv) bilesigin bir ilaç olarak kullanim için olmasi sartiyla; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; 8, hidrojendir, Rl'dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1-4 alkiI)-'dir, CM alkilendir veya heteroC1-4 alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, Cz-a alkenil, 02.8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoCu; alkil, haloCm alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01.5 alkil, 02-8 alkenil, C2-g alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1-a alkil, haIoC1.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, CH; alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; alkilen-NR7RB, -C1.4 alkilen-NHOH, -C1.4 alkilen-NRQCORlo, -CM alkilen- her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, halo, haIoC1.g alkil, haloC1- a alkoksi ve C1-aalk0ksi arasindan seçilir; her bir R5 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, C2.a alkenil, 02-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, hal0C1-8 alkil, haloC1.a alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1.8alkil, R12R13N-C1-s alkil ve hidroksiCrs alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01.4 alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, 01-3 alkil, haloC1-g alkil, siklil ve siklilCi.a alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu siklilC1.galkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, halo, C1.galkoksi, hidroksil ve -NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve CH; alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, 02.3 alkenil, C2-3 alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-s alkil, haloCi.a alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; ve her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01-4 alkil arasindan seçilir. ilaveten, 2-((2-fenilsiklopr0pil)amino)siklohekzanol bilesiginin dahil edilmemesi tercih Bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül I'in, burada Rw'nin, Rx'in, Ry'nin ve RZ'nin her birinin hidrojen oldugu, bir bilesigini, yani', formül Ia'nin bir bilesigini, saglar: asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi: 2-((2-fenilsikl0propil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol; ve burada: (i) 2-((2-fenilsiklopropiI)amin0)sikl0hekzanolün dahil edilmemesi veya (ii) siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentlerinin trans- konfigürasyonunda olmasi veya (iii) bilesigin bir optik olarak aktif stereoizomer olmasi veya (iv) bilesigin bir ilaç olarak kullanim için olmasi sartiyla; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1-4 alkiI)-`diri 01-4 alkilendir veya heteroCi-4 alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.8 alkil, 02-5 alkenil, C2-g alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haI0C1-8 alkil, haIoCH; alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, 02-3 alkenil, C2.3 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-3 alkil, haIoC1.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, C1.galkil, halo, hal0C1-8aIkil, haloCi- s alkoksi ve C1-a alkoksi arasindan seçilir; amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-g alkil, haIoC1.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1.galkil, R12R13N-C1-3 alkil ve hidroksiC1-8 alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve C1.4 alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, haloC1-8 alkil, sikIiI ve sikIiIC1-g alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu sikIiIC1-g alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, halo, CH; alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve C1-8 alkil arasindan seçmrve hidroksil, nitro, halo, haIoC1-8 alkil, haIoC1.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, CH; alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir. ilaveten, 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklohekzanol bilesiginin dahil edilmemesi tercih Bir baska uygulamada, bulus yukarida tanimlandigi üzere formül Ia'nin, burada siklopropil kisminin -A-B ve -NH-D sübstitüentlerinin trans-konfigürasyonunda oldugu, bir bilesigini, yani, formül Ia-1'In bir bilesigini, saglar: burada formül la-1'in, A'yi, B'yi, D'yi, E'yi, L'yi, R1'i, R2'yi, R3'ü, R4'ü, R5'i, Rß'yi, R7'yi, Rs'i, Rg'u, Rw'u, R11'i, R12'yi, R13'ü ve R14'ü içeren, gruplari ve degiskenleri, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül la'nin bir bilesigine iliskin yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0heptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol. ilaveten, 2-((2-fenilsikl0propil)amin0)sikl0hekzanol bilesiginin dahil edilmemesi tercih Formül Ia-1'in bir bilesigi için yukaridaki kimyasal temsilin siklopropil halkasi üzerindeki iki kiral merkezin mutlak stereokimyasini göstermesi amaçlanmaz ancak yalnizca bunlarin bagil stereokimyasini (hangisinin trans oldugunu) göstermesi amaçlanir.

Böylelikle, formül Ia-1 'in bir bilesigi benzer sekilde asagidaki sekilde temsil edilebilir: Dolayisiyla, formül Ia-1'in bir bilesigi münferit optik olarak aktif trans izomerler ayni zamanda bunlarin herhangi bir karisimi ile ilgilidir.

Bir baska uygulamada, bulus yukarida tanimlandigi üzere formül I'in bir bilesigini saglar, burada R“"nin, Rx'in, RY'nin ve Rz'nin en az birinin hidrojen olmamasi kaydiyla, her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; bu bilesik asagida formül lb'nin bir bilesigi olarak ifade edilir. Bir daha çok tercih edilen uygulamada, RW, halo ve 01.4 alkil arasindan, tercihen floro ve metil arasindan, seçilir ve her bir RX, Ry ve R2, hidrojendir. Formül I'in, burada RW'nin, halo ve C1-4 alkil arasindan, tercihen floro ve metil arasindan, seçildigi ve her bir Rx'in, Ry'nin ve Rz'nin, hidrojen oldugu, bir bilesigi asagida formül Ic'nin bir bilesigi olarak ifade edilir.

Ayrica, (burada tanimlandigi üzere) formül l'in, Ia'nin, la-i'in, lb'nin ve Ic'nin bilesiklerinin, bunlarin tüm stereoizomerlerini ve karisimlarini içeren, tüm izomerleri de bulusun kapsamina dahil edilir. Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerinin, tüm tuzlari ve tüm solvatlari, tercihen farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari da bulusun kapsami içinde kapsanir. Dahasi, herhangi bir bu tarz bilesigin (amorf ve kristalli formlari içeren) tüm fiziksel formlari da bulusun kapsami içinde kapsanir. Sirasiyla, formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigine herhangi bir atiftan, aksi gösterilmedikçe, (sirasiyla) formül I'in, Ia`nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigine, (bunlarin herhangi bir stereoizomerini veya bunlarin herhangi bir karisimini içeren) bunlarin herhangi bir izomerine, (bunlarin herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren) bunlarin herhangi bir tuzuna, (bunlarin herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir solvatini içeren) bunlarin herhangi bir solvatina ve bunlarin herhangi bir fiziksel formuna bir atif olarak anlam çikarilmalidir.

Formül Ia'nin, ayrica formül Ia-1'in bilesiklerini de içeren) bilesikleri mevcut bulusa göre özel olarak tercih edilen bilesiklerdir. Bulusun en çok tercih edilen bilesikleri, formül Ia- 1'in bilesikleridir.

Burada verilen herhangi bir kimyasal çizimin veya formülün bulusun bilesiklerinin etiketlenmemis formlarini ayni zamanda izotopik olarak etiketlenmis formlarini temsil etmesi amaçlanir. izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, bir veya birden fazla atomun bir seçilmis atom kütlesine veya kütle numarasina sahip olan bir atom ile degistirilmesi disinda, buraa verilen formüller ile gösterilen yapilara sahiptir. Bulusun bilesiklerine katilabilen izotoplarin örnekleri, hidrojenin, karbonun, nitrojenin, oksijenin, fosforun, florun, klorun ve iyodun izotoplarini, örnegin, sirasiyla, 2H'yi, 3H'yi, 11C'yi, 13C'yi, 14C'yi, olarak etiketlenmis bilesikler, metabolik çalismalarda (tercihen 14C ile), reaksiyon kinetigi çalismalarinda (örnegin, 2H veya 3H, ile), ilaç veya substrat doku dagilim analizlerini içeren saptama veya görüntüleme tekniklerinde [Örnegin, pozitron emisyon tomografisinde (PET'te) veya tek-foton emisyonlu bilgisayarli tomografide (SPECT'te)] veya hastalarin radyoaktif tedavisinde kullanislidir. Özel olarak, bir 18F veya 11C ile etiketlenmis bilesik PET veya SPECT çalismalari için özel olarak tercih edilir. ilaveten, daha agir izotoplar, örnegin, döteryum (yani, 2H) ile sübstitüsyon daha büyük metabolik kararliliktan kaynaklanan bazi terapötik avantajlar, örnegin, arttirilmis in vivo yari-ömür veya azaltilmis dozaj gereksinimleri, saglayabilir. Bulusun bilesiklerinin döteryumlanmis formlari, yani, yukaridaki formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin ve lc'nin, burada bir veya birden fazla hidrojen atomunun döteryum ile degistirilmis oldugu, bir bilesigi, özellikle tercih edilir. Bulusun izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri genel olarak, semalarda veya örneklerde açiklanan prosedürleri ve bir kolaylikla erisilebilen izotopik olarak etiketlenmis reaktifi bir izotopik olarak etiketlenmemis reaktif için sübstitüe etme ile, asagida tarif edilen preparasyonlari gerçeklestirme ile hazirlanabilir. Etiketlenmemis forma ek olarak, formül I'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerinin tüm izotopik olarak etiketlenmis formlari bulusun kapsamina dahil edilir.

Formül I'in, Ia'nin, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginde, siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve - NH-D sübstitüentleri tercihen trans-konfigürasyonundadir.

Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin ve Ic'nin bilesikleri LSD1'in güçlü inhibitörleridir ve bundan dolayi LSD1 ile iliskili herhangi bir hastaligin tedavisi veya önlenmesi için yararli olabilir.

Böylelikle, bulus Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin ve lc'nin bir bilesigini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren birfarmasötik bilesim saglar.

Bir uygulamada, bulus formül I'in bir bilesigini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül l'in, A'yi, B'yi, D'yi, Rw'yi, Rx'i, Ry'yi ve Rz'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0heptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol.

Bir baska uygulamada, bulus formül la'nin bir bilesigini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül Ia'nin, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0heptan0l ve 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)siklopentanol.

Bir baska uygulamada, bulus formül Ia-1'in bir bilesigini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül Ia-1'in, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0pentanol.

Formül I'in, la'nin, la-1'in, lb'nin ve Ic'nin bilesiklerinin, örnegin, bulusun bilesimlerinde kullanim için, tercih edilen uygulamalari burada asagida daha detayli bir sekilde tanimlanir ve tarif edilir.

Bir baska yönünde, bulus bir hastaligi tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) (yukarida tarif edildigi sekilde veya asagida tarif edilen bunun uygulamalarinda tanimlandigi sekilde) Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginin söz konusu hastaligi tedavi etmek veya önlemek için etkili olan bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar. Bir uygulamada, bu tarz hastalik, LSD1 ile iliskili bir hastaliktir.

Bir ilgili yönünde, bulus bir ilaç olarak kullanim için (yukarida tarif edildigi sekilde veya asagida tarif edildigi üzere bunun uygulamalarinda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, LSD1 ile iliskili bir hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için Formül I'in, Böylelikle, bir uygulamada, bulus bir ilaç olarak kullanim için formül I'in bir bilesigini B-hA NH-D burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül I'in, A'yi, B'yi, D'yi, RW'yi, Rx'i, Ry'yi ve RZ'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentan0l.

Bir baska uygulamada, bulus bir ilaç olarak kullanim için formül Ia'nin bir bilesigini burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül la'nin, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsikl0propil)amin0)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0pentan0l; Bir baska uygulamada, bulus bir ilaç olarak kullanim için formül la-1'in bir bilesigini burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül Ia-1'in, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentan0l.

Daha bir baska yönünde, bulus LSD1 aktivitesini inhibe etmenin, tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya Formül I'In, Ia'nin, la-1'In, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin LSD1 aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan bir miktarini uygulamayi içeren bir yönteminde kullanim için Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar. Tercihen, hasta bir insandir. Bir ilgili yönünde, bulus bir LSD1 inhibitörü olarak kullanim için burada tanimlandigi üzere Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in. Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar.

Burada kullanim için Formül I'in, la`nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bilesiklerinin tercih edilen uygulamalari asagida daha detayli bir sekilde tarif edildigi sekildedir.

Bir baska yönünde, bulus kanseri tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) (yukarida tanimlandigi sekilde veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin bu tarz kanseri tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir miktarini uygulamayi içeren bir yönteminde kullanim için Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar. Bir ilgili yönünde, bulus bir kanseri tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) (yukarida tanimlandigi sekilde veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin bu tarz kanseri tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir miktarini uygulamayi içeren bir yönteminde kullanim için Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar, burada söz konusu kanser meme kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri (örnegin, mesela, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz Iösemiyi (CML'yi), kronik nötrofilik Iösemiyi, kronik eozinofilik hücreli Iösemiyi, içeren lösemi), Ienfoma ve miyelom arasindan seçilir. Hatta bir daha çok spesifik yönünde, söz konusu kanser, prostat, beyin, kolorektal, akciger, meme, cilt ve kan kanseri arasindan seçilir. Bir spesifik yönünde, kanser prostat kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser akciger kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser beyin kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser kan kanseridir (Örnegin, mesela, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz Iösemiyi (CML'yi), kronik nötrofilik kanser meme kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser kolorektal kanserdir. Bir spesifik yönünde, kanser Ienfomadir. Bir spesifik yönünde, kanser miyelomdur. Bir tercih edilen uygulamada, yöntem Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin söz konusu kanseri tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içerir. Bir tercih edilen yönünde, Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginin terapötik olarak etkili miktari LSD1'i inhibe etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktari, histon metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar histon-3 Iizin-4 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar, histon-3 Iizin-9 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Mevcut bulus kanserin hem tedavisi hem de önlenmesi ile ilgili iken, kanserin tedavisi özellikle tercih edilir.

Böylelikle, bir uygulamada, bulus kanseri tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) Formül I'in bir bilesiginin bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül I'in bir bilesigini saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül I'in, A'yi, B'yi, D'yi, Rw'yi, Rx'i, Ry'yi ve Rz'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptan0l ve 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)siklopentanol.

Bir baska uygulamada, bulus kanseri tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) Formül Ia'nin bir bilesiginin bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül Ia'nin bir bilesigini saglar: B-A-LNH-D burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül Ia'nin, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptan0l ve 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)siklopentanol.

Bir baska uygulamada, bulus kanseri tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) Formül Ia-1'in bir bilesiginin bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül Ia-1'in bir bilesigini saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül Ia-1'in, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)siklopentan0l.

Bir ilgili yönünde, bulus kanserin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için, (yukarida tanimlandigi sekilde veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini saglar. Bir baska ilgili yönünde, bulus bir kanserin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini saglar, burada söz konusu kanser meme kanseri, akciger kanseri. prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri (örnegin, mesela, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz Iösemiyi (CML'yi), kronik nötrofilik arasindan seçilir. Bir daha spesifik yönünde, söz konusu kanseri prostat. beyin, kolorektal, akciger, meme, cilt ve kan kanseri arasindan seçilir. Bir spesifik yönünde, kanser prostat kanseridir. Bir spesifik yönünde, Bir spesifik yönünde, kanser akciger kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser beyin kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser kan kanseridir (örnegin, mesela, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz lösemidir). Bir spesifik yönünde, kanser meme kanseridir. Bir spesifik yönünde, kanser kolorektal kanserdir. Bir spesifik yönünde, kanser lenfomadir. Bir spesifik yönünde, kanser miyelomdur. Tercih edilen uygulamada, Formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginin söz konusu kanseri tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir terapötik olarak etkili miktari uygulanir. Bir tercih edilen yönünde, Formül I'in, la'nin, la- 1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginin terapötik olarak etkili miktari LSD1'i inhibe etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktari, histon metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar histon-3 lizin-4 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar, histon-3 lizin-9 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir.

Böylelikle, bir uygulamada, bulus kanserin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için formül l'in bir bilesigini saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül I'in, A'yi, B'yi, D'yi, RW'yi, Rx'i, Ry'yi ve Rz'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsikl0propil)amino)siklopentanol.

Bir baska uygulamada, bulus kanserin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için formül la'nin bir bilesigini saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül la'nin, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0pentanol.

Bir baska uygulamada, bulus kanserin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için formül Ia-1'in bir bilesigini saglar: burada, asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla, formül Ia-1'in, A'yi, B'yi ve D'yi içeren, gruplari ve degisenleri yukarida tanimlandigi sekildedir: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikloheptan0l ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0pentanol.

Bir baska yönünde, bulus bir nörolojik hastaligi (örnegin, bir nörodejeneratif hastaligi) tedavi etmenin veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib`nin veya Ic'nin bir bilesiginin söz konusu nörolojik hastaligi tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül I'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya veya önlemenin, bu tarz tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) (yukarida tanimlandigi sekilde veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül l'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginin bu tarz nörolojik hastaligi tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Amiyotrofik Lateral Skleroz, Lewy Cisimcikli Demans veya özellikle depresyondan, Alzheimer hastaligindan, Huntington hastaligindan, Parkinson hastaligindan veya Lewy Cisimcikli Demanstan kaynaklanan, Frontotemporal Demans arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, yöntem Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginin söz konusu nörolojik hastaligi tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içerir. Birtercih edilen yönünde, Formül I'in, la'nin, Ia- 1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin terapötik olarak etkili miktari LSD1'i inhibe etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktari, histon metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar histon-3 lizin-4 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar, histon-3 lizin-9 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir.

Bir baska ilgili yönünde, bulus bir nörolojik hastaligin (örnegin, bir nörodejeneratif hastaligin) tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, la'nin, la- 1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar. Bir uygulamada, söz konusu nörolojik hastalik depresyon, Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Amiyotrofik Lateral Skleroz, Lewy Cisimcikli Demans ve özellikle depresyondan, Alzheimer hastaligindan, Huntington hastaligindan, Parkinson hastaligindan veya Lewy Cisimcikli Demanstan kaynaklanan, Frontotemporal Demans arasindan seçilir.

Bir tercih edilen uygulamada, Formül l`in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginin söz konusu nörolojik hastaligi tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir terapötik olarak etkili miktari uygulanir. Birtercih edilen yönünde, Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginin terapötik olarak etkili miktari LSD1'i inhibe etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktari, histon metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar histon-3 Iizin-4 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir. Bir baska tercih edilen yönünde, terapötik olarak etkili miktar, histon-3 lizin-9 metilasyon düzeylerini modüle etmek için yeterli olan bir miktardir.

Bir baska yönünde, bulus bir viral enfeksiyonu tedavi etmenin veya önlemenin, buna ihtiyaci olan bir hastaya (tercihen bir insana) (yukarida ve burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginin söz konusu viral enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan bir miktarini uygulamayi içeren, bir yönteminde kullanim için Formül I'in, viral enfeksiyonu tedavi etmede veya önlemede kullanim için (yukarida veya burada aha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, enfeksiyon bir herpesvirüsü enfeksiyonudur. Bir daha spesifik uygulamada, herpesvirüsü enfeksiyonu HSV-1, HSV-2 ve Epstein-Barr virüsü arasindan seçilen bir herpes virüsünden kaynaklanir ve/veya bununla iliskilendirilir. Bir baska uygulamada, viral enfeksiyon HIV'den kaynaklanir ve/veya bununla iliskilendirilir. Bir baska uygulamada, viral enfeksiyon bir Hepadnavirüsünden (yani, Hepadnavi'ri'dae familyasinin bir virüsünden), özel olarak Hepatit B virüsünden (HBV'den) kaynaklanir ve/veya bunlarla iliskilendirilir. Bir baska uygulamada, viral enfeksiyon bir Flavivirüsünden (yani, Flavivi'ri'dae familyasinin bir virüsünden), özel olarak Hepatit C virüsünden (HCV'den), sari humma virüsünden, West Nile virüsünden, Dengue virüsünden veya Japon ensefalit virüsünden ve daha tercihen HCV'den, kaynaklanir ve/veya bunlarla iliskilendirilir. Hatta bir daha spesifik uygulamada, bulus latensten sonra viral reaktivasyonu tedavi etmek veya önlemek amaciyla bir yöntemde kullanim için Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar, yöntem bir bireye (tercihen bir insana) (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini uygulamayi içerir. Bu dogrultuda, bulus ayrica latensten sonra viral reaktivasyonu tedavi etmede veya önlemede kullanim için (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, Ia'nin, Ia- 1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini de saglar. Bir spesifik uygulamada, reaktive eden virüs bir herpesvirüsüdür. Bir daha spesifik uygulamada, reaktive eden herpesvirüsü HSV-1, HSV-2 ve Epstein-Barr virüsü arasindan seçilir. Hatta bir daha spesifik uygulamada, reaktive eden virüs HSV'dir. Bir ilave spesifik uygulamada, reaktive eden virüs HIV'dir.

Daha bir baska yönünde, bulus kanserin tedavisi veya önlenmesi amaciyla bir ilacin üretimi için (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin kullanimini saglar. Bir tercih edilen uygulamada, söz konusu kanser meme kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri (örnegin, mesela, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz lösemi), Ienfoma ve miyelom arasindan seçilir.

Daha bir baska yönünde, bulus bir nörolojik hastaligin (örnegin, bir nörodejeneratif hastaligin) tedavisi veya önlenmesi amaciyla bir ilacin üretimi için (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül l'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin kullanimini saglar. Bir tercih edilen uygulamada, söz konusu nörolojik hastalik depresyon, Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Amiyotrofik Lateral Skleroz, Lewy Cisimcikli Demans veya özellikle depresyondan, Alzheimer hastaligindan, Huntington hastaligindan, Parkinson hastaligindan veya Lewy Cisimcikli Demanstan kaynaklanan, Frontotemporal Demans arasindan seçilir.

Daha bir baska yönünde, bulus bir viral enfeksiyonun tedavisi veya önlenmesi amaciyla bir ilacin üretimi için (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesiginin kullanimini saglar. Bir tercih edilen uygulamada, söz konusu viral enfeksiyon bir herpesvirüsü enfeksiyonudur (örnegin, HSV-1, HSV-2 ve Epstein-Barr virüsü arasindan seçilen bir herpesvirüsünden kaynaklanan ve/veya bununla iliskilendirilmis bir herpesvirüsü enfeksiyonudur) veya HIV'den kaynaklanan ve/veya bununla iliskilendirilen bir viral enfeksiyondur. Bir baska tercih edilen uygulamada, söz konusu viral enfeksiyon bir Hepadnavirüsünden, özel olarak Hepatit B virüsünden (HBV'den) kaynaklanir ve/veya bunlarla iliskilendirilir. Bir baska uygulamada, söz konusu viral enfeksiyon bir Flavivirüsünden, özel olarak Hepatit C virüsünden (HCV'den), sari humma virüsünden, West Nile virüsünden, Dengue virüsünden veya Japon ensefalit virüsünden ve daha tercihen HCV'den, kaynaklanir ve/veya bunlarla iliskilendirilir.

Daha bir baska yönünde, bulus Iatensten sonra viral reaktivasyonun tedavisi veya önlenmesi amaciyla bir ilacin üretimi için (yukarida veya burada daha detayli bir sekilde tarif edilen uygulamalarda tanimlandigi sekilde) Formül I'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya bir herpesvirüsüdür (örnegin, HSV-1, HSV-2 veya Epstein-Barr virüsüdür), HSV'dir veya HlV'dir.

Daha bir baska yönünde, bulus LSD1'in bir selektif inhibitörü olan bir bilesigi tanimlamak için bir yöntem saglar, yöntem burada tanimlandigi üzere Formül I'in, ve MAO-A'yi ve/veya MAO-B'yi inhibe etme yetisini belirlemeyi içerir, burada LSD1'i MAO-A'ya ve/veya MAO-B'ye kiyasla bir daha büyük derecede inhibe eden bir bilesik bir LSD1 selektif inhibitörü olarak tanimlanir. Bu yönün bilesigi hastaligi, özel olarak insan hastaligini, tedavi etmek için kullanilabilen bir LSD1 inhibitörüdür.

Bir baska yönünde, bulus formül I'in bir bilesiginin veya bunun bir tuzunun preparasyonu için, bir redüksiyon ajani varliginda formül II'nin bir bilesigini, burada A, B, RW, RX, RV, RZ, formül I'in bir bilesigine iliskin yukarida açiklanan anlama sahiptir, formül lIl'ün bir bilesigi, burada D formül I'in bir bilesigine iliskin yukarida açiklanan anlama sahiptir ve burada halka D üzerindeki R3 grubu (gruplari) opsiyonel olarak bir koruma grubu ile korunur, ile reaksiyona sokmayi akabinde mevcut olabilen herhangi bir koruma grubunun uzaklastirilmasini içeren bir proses saglar. Indirgeme ajani, örnegin, bir borohidrit, örnegin, sodyum borohidrit veya sodyum triasetoksiborohidrit, olabilir.

Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler bu bulusun ilgili oldugu teknikte normal uzmanligi olan bir kisi tarafindan yaygin bir sekilde anlasilan ile ayni anlama sahiptir. Burada tarif edilenlere benzer veya es-deger yöntemlerin ve malzemelerin mevcut bulusun tatbikinde veya test edilmesinde kullanilabilmesine ragmen, uygun yöntemler ve malzemeler asagida tarif edilir. Uyusmazlik durumunda, tanimlari içeren, mevcut spesifikasyon kontrol edilecektir. Buna ek olarak, malzemeler, yöntemler ve örnekler yalnizca örnekleyicidir ve sinirlayici olmasi amaçlanmaz.

Bulusun baska özellikleri ve avantajlari asagidaki detaylandirilmis açiklamadan ve istemlerden asikar olacaktir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus bilesiklerin tanimlanmasi ve bunlarin hastaliklari tedavi etmede ve önlemede kullanimi ile ilgilidir. Mevcut bulus Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin ve Ic'nin bilesiklerini, Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bir bilesigini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren farmasötik bilesimler ve bunlarin hastaliklari tedavi etmek için kullanimini saglar. Formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerinin bir kullanimi kanseri tedavi etmek içindir.

Mevcut bulus Formül l'in bir bilesigini saglar: Formül l'in bir bilesiginde, her bir RW, RX, Ry ve R2 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir. Bir uygulamada, burada her bir RW, RX, Ry ve R2 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, floro ve 01.4 alkil arasindan, tercihen hidrojen, floro ve metil arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir RW, RX, Ry ve R2 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve floro arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, RW, florodur ve her bir RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve CM alkil arasindan seçilir; tercihen, RW, florodur ve her bir Rx, Ry ve R2, hidrojendir. Bir baska uygulamada, R2, florodur ve her bir RW, RX ve Ry bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; tercihen, RZ, florodur ve her bir RW, RX ve RV, hidrojendir. Bir baska uygulamada, RW ve R2, florodur ve her bir RX ve Ry bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve C1-4 alkil arasindan seçilir; tercihen, RW ve R2, florodur ve her bir RX ve RV, hidrojendir. Bir tercih edilen uygulamada, RW, hidrojen, halo ve 01-4 alkil arasindan, tercihen hidrojen, floro ve metil arasindan seçilir ve her bir RX, Ry ve R2, hidrojendir. Bir daha çok tercih edilen uygulamada, her bir RW, RX, Ry ve R2, hidrojendir. Formül I'in, burada her bir RW'nin, Rx'in, Ry'nin ve Rz'nin hidrojen oldugu, bir bilesigi, formül la'nin, asagida oldugu sekilde gösterilebilen, bir bilesigidir: B-A-LNH-D Bir baska uygulamada, Formül l'in bir bilesiginde, en az birinin hidrojen olmamasi sartiyla, her bir RW, RX, Ry ve R2 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve C1.4 alkil arasindan seçilir, bu formül Ib'nin bir bilesigidir. Bir daha çok tercih edilen uygulamada, RW, halo ve 01-4 alkil, tercihen floro ve metil, arasindan seçilir ve her bir RX, Ry ve R2, hidrojendir. Formül I'in, burada Rw'nin halo ve 01-4 alkil, tercihen floro ve metil, arasindan seçildigi ve her bir RX'in, RY'nin ve Rz'nin hidrojen oldugu, bir bilesigi, formül Formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginde, grup A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, A, fenildir veya naftildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu naftil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Bir spesifik uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir baska spesifik uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis naftildir.

Bir baska uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis monosiklik heteroarildir. Yukarida gösterildigi üzere, A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, naftil veya monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Tercihen, A, fenildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. More tercihen, A, fenildir, piridildir, tiyofenildir, pirrolildir, füranildir veya tiyazolildir, burada A (yani, söz konusu fenil, söz konusu piridil, söz konusu tiyofenil, söz konusu pirrolil, söz konusu füranil veya söz konusu tiyazolil) opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Daha tercihen, A, fenildir, piridildir, tiyazolildir veya tiyofenildir, burada A (yani, söz konusu fenil, söz konusu piridil, söz konusu tiyazolil veya söz konusu tiyofenil) opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir.

Daha da tercihen, A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Hatta daha tercihen, A, asagida gösterildigi üzere, fenildir, S-piridildir veya 5-tiyazolildir: burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, A, fenildir veya piridildir, tercihen fenildir veya 3-piridildir. Bir baska uygulamada, A, fenildir. Bir baska uygulamada, A, piridildir, tercihen 3-piridildir. Bir baska uygulamada, A, tiyazolildir, tercihen 5-tiyazolildir. Bir uygulamada, A, 0, 1 veya 2 R1 sübstitüentine sahiptir. Bir ilave uygulamada, A, 0 veya 1 R1 sübstitüentine sahiptir. Bir ilave uygulamada, A, 0 R1 sübstitüentine sahiptir. Bir ilave uygulamada, A, 1 veya 2 R1 sübstitüentine sahiptir. Bir Ilave uygulamada, A, 1 R1 sübstitüentine sahiptir. Yukarida bahsedilen, burada A'nin, O, 1 veya 2 R1 sübstitüentine sahip oldugu, uygulamalarda, B'nin R1 olabilme olasiligini içeren, R1 sübstitüentlerinin toplam sayisi tanimlanir. Bu dogrultuda, A, 0 R1 sübstitüentine sahip oldugunda, o zaman N, R1 degildir.

Formül I'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginde, B, hidrojendir, R“dir veya -L- E'dir. Bir uygulamada, B, -L-E'dir. Bir tercih edilen uygulamada, B, hidrojendir veya R“dir. Bir ilave tercih edilen uygulamada, B, hidrojendir. Bir baska uygulamada, B, R1'dir.

Formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginde, E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir baska uygulamada, E, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis, yukarida tanimlandigi üzere bir heteroaril grubudur (örnegin, piridinildir, tiyofenildir, pirrolildir, füranildir, tiyazolildir, oksazolildir, izoksazolildir, oksadiazolildir, tiyadiazolildir, triyazinildir, piridazinildir, pirazinildir, pirimidinildir, kuinolildir, indolildir, pirazolildir, indazolildir, imidazolildir veya benzimidazolildir). Tercihen, E, fenildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, E, 0, 1, 2 veya 3 R2 sübstitüentine sahiptir. Bir baska uygulamada, E, 0, 1 veya 2 R2 sübstitüentine sahiptir.

Bir baska uygulamada, E, 0 veya 1 stübstitüentine sahiptir. Bir baska uygulamada, E, 0 R2 sübstitüentine sahiptir. Bir baska uygulamada, E, 1 R2 sübstitüentine sahiptir.

Tercihen, E, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir uygulamada, E, opsiyonel olarak bir, iki veya üç R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir baska uygulamada, E, opsiyonel olarak bir veya iki R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir ilave uygulamada, E, opsiyonel olarak bir R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir baska uygulamada, E, fenildir. Bir baska uygulamada, E, bir, iki veya üç, tercihen bir veya iki, R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir baska tercih edilen uygulamada, E, opsiyonel olarak bir veya birden fazla (tercihen, bir, iki veya üç) R2 ile sübstitüe edilmis, (yukarida tanimlandigi üzere) heteroarildir, tercihen monosiklik heteroarildir. Bir uygulamada, E, (yukarida tanimlandigi üzere) heteroarildir, tercihen monosiklik heteroarildir. Bir baska uygulamada, E, bir, iki veya üç, tercihen bir veya iki, R2 ile sübstitüe edilmis yukarida tanimlandigi üzere heteroarildir (tercihen monosiklik heteroarildir).

Formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginde, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH- heteroCM alkilen, -(CH2)x-NH-'dir veya -(CH2)x-O-'dur, burada x, 1'dir, 2'dir, 3'tür veya 4'tür; daha da tercihen, söz konusu -(CH2)x-NH- veya -(CH2)X-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -(CH2)X- grubu yoluyla baglanir. Daha tercihen, söz konusu heter001-4 alkilen, -CH2-NH-'dir veya -CH2-O-,'dur burada söz konusu -CHz-NH- ve -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir uygulamada, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1-4 alkiI)-'dir, -CHz-'dir, CHz-CHz- -NH-'dir, -N(C1-4 alkil)-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-*dun Bir daha çok tercih edilen uygulamada, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dun Bir daha da çok tercih edilen uygulamada, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur Bir ilave tercih edilen uygulamada, L, bir bagdir. Bir baska uygulamada, L, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1-4 alkiI)-'dir, C1-4 alkilendir veya heteroCM alkilendir; tercihen, L, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1.4 alkiI)-'dir, - GHz-'dir, CHz-CHg-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CH2-O-'dur; daha tercihen L, -O-'dur, -NH- NH-'dir, -CHz-NH-'dil' veya -CHg-O-'dun daha da tercihen L, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur ve özel olarak tercihen L, -CHz-O-'dur Tercihen, tüm bu uygulamalarda, söz konusu -CHz-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir.

Bir uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada -CHz-NH- ve -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O- halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, bir bagdir veya -CH2- O-'dur, burada -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir - ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, bir bagdir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, bir bagdir.

Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila -üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve L, bir bagdir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila G-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, -CHz-O-'dur, burada - CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, -CHz-O- yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halka veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemi olan bir heteroarildir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir (tercihen monosiklik heteroarildir, daha tercihen piridinildir), burada söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, -CH2-O-'dur, burada -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir - ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1-4 alkiI)-'dir, C1-4 alkilendir veya -CHz-NH- halka A'ya N atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir baska uygulamada, B, -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir - ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir ve L, -NH-'dir veya -CH2-NH-'dir, burada -CHz-NH- grubu halka A'ya N atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginde, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, 02-8 alkenil, C2.g alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCrs alkil, haloCH; alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir. Burada halka A üzerindeki bir sübstitüent olarak birden fazla R1 oldugunda, bunlar ayni veya farkli olabilir. Bir uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, siklil, amino, amido, hidroksil, halo, haIoCi-a alkil, haIoCi-a alkoksi, siyano, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.8 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haIoC1-8 alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, C1-g alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, amino, amido, halo, haIoCm alkil, haIoCi-a alkoksi, siyano, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1.4 alkil (örnegin, metil), haloCi.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01.4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil (örnegin, metil) ve C1-4 alkoksi (örnegin, metoksi) arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve 03.5 sikloalkil arasindan seçilir.

Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginde, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, C2-a alkenil, 02.3 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-g alkil, haloC1-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir. Burada halka E üzerindeki bir sübstitüent olarak birden fazla R2 oldugunda, bunlar ayni veya farkli olabilir. Bir uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, siklil, hidroksil, halo, haIoC1-g alkil, haloC1-g alkoksi, siyano, sülfonamid ve 01-8 alkoksi arasindan seçilir.

Tercihen, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, siklil, hidroksil, halo, haloC1-g alkil, ha|OC1-g alkoksi, siyano, N-sülfonamido ve 01-8 alkoksi arasindan seçilir; daha tercihen her bir R2 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, hidroksil, halo, haI0C1.g alkil, haI0C1.8 alkoksi, siyano, N-sülfonamido ve 01-8 alkoksi arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo (örnegin, floro veya kloro), haI0C1-s alkil (örnegin, triflorometil) ve sülfonamid (tercihen N-sülfonamido) arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo, haloCi.g alkil ve N- sülfonamido arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo, haloCi.a alkil ve -NR'SO2R arasindan seçilir (burada R ve R', burada asagida tanimlandigi sekildedir; tercihen R', H'dir ve R, 01-8 alkildir (örnegin, metildir, etildir veya izopropildir) veya R', H'dir ve R opsiyonel olarak sübstitüe edilmis fenildir).

Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo, haloC1-8 alkil ve - NHSOzR arasindan seçilir (burada R, 01-8 alkildir (örnegin, metildir, etildir veya izopropildir), opsiyonel olarak sübstitüe edilmis fenildir (örnegin, fenildir, 2- siyanofenildir, 3-siyanofenildir, 4-siyanofenildir, 2-amin0fenildir, S-aminofenildir veya 4- aminofenildir), opsiyonel olarak sübstitüe edilmis heterosikloalkildir (Örnegin, piperazin- 1-ildir) veya opsiyonel olarak sübstitüe edilmis heteroarildir (opsiyonel olarak sübstitüe edilmis 3-piridildir veya 6-amino-3-piridildir)). Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo ve haloCi.s alkil arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo ve haIoC1-4 alkil arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, kloro, floro veya triflorometil arasindan seçilir. Bir ilave uygulamada, halka E, bir R2 ile sübstitüe edilir ve söz konusu R2, -NHSOzR'dIr, burada R, C1.g alkildir (örnegin, metildir, etildir veya izopropildir), opsiyonel olarak sübstitüe edilmis fenildir (örnegin, fenildir veya 2- siyanofenildir), opsiyonel olarak sübstitüe edilmis heterosikloalkildir (örnegin, piperazin- 1-ildir) veya opsiyonel olarak sübstitüe edilmis heteroarildir (örnegin, 3-piridildir veya 6- amino-3-piridildir).

Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginde, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir (yani, bir köprülenmis yapi olusturur), burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir (yani, bir spiro siklus olusturur) ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir.

Dolayisiyla, D'deki sikloalkil grubu daima, ayni veya farkli olabilen ve sikloalkil grubunun herhangi bir mevcut pozisyonuna, tercihen farkli halka C atomlarina yerlestirilebilen ancak tercihen söz konusu sikloalkil grubunu molekülün geri kalanina baglayan halka C atomu üzerine yerlestirilmeyen, bir veya iki R3 grubu ile sübstitüe edilir. Tercihen, R3 grubu (veya iki R3 grubu mevcut oldugunda, iki R3 grubunun biri) sikloalkil grubunu formül I'in bilesiginin geri kalanina baglayan C atomunun tam karsisindaki C atomunda konumlandirilir, bu siklobütil ve siklohekzil halkalari için bir sikloalkil grubu üzerinde yalnizca bir R3 grubu vardir. Söz konusu sikloalkil grubu, ayni veya farkli olabilen ve sikloalkil grubunun herhangi bir mevcut pozisyonuna yerlestirilebilen, bir veya birden fazla ilave ek R4 sübstitüentine sahip olabilir. Ek olarak, sikloalkil grubu bir ikinci halkaya kaynastirilabilir veya yukarida daha detayli bir sekilde tanimlandigi üzere, köprülenmis veya spiro yapilar olusturabilir.

Bir uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu (tercihen siklohekzil) bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu (tercihen, siklohekzil) opsiyonel olarak bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir.

Bir tercih edilen uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu (tercihen, siklohekzil) bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu (tercihen, siklohekzil) bir R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir daha da çok tercih edilen uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu (tercihen, siklohekzil) bir R3 sübstitüentine sahiptir.

Bir baska uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu (tercihen siklohekzil) bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu (tercihen, siklohekzil) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom Içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir.

Bir baska uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir R3 bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4alkildir.

Bir baska uygulamada, D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, tercihen bir siklohekzil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7- üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden Birtercih edilen uygulamada, D, D1, D2, D3 ve D4 arasindan seçilir: 01 D? 03 04 burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, DZ'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir, burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi opsiyonel olarak: (a) D1'e dahil edilen siklobütil halkasinin herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ral bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (b) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla D1'e dahil edilen siklobütil halkasi ile birbirine baglanir ve burada söz konusu Ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; ve burada D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun (yani, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasinin, 03'e dahil edilen siklohekzil halkasinin veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile (yani, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi ile) birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir.

Yukaridaki D1, D2, D3 ve D4 formüllerinde gösterilen R3'ün karsisindaki bagin ilgili D1, D2, D3 veya D4 grubunun Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bilesiginin geri kalanina tutturulma noktasini gösterdigi anlasilacaktir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, D, D1, D2, D3 ve D4 arasindan seçilir: R3 _U &R3 O burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe Bir baska tercih edilen uygulamada, D, D1, D2, DS ve D4 arasindan seçilir: 01 02 03 04 burada Dl'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, D, asagidaki bilesiktir: burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir.

Bir daha da çok tercih edilen uygulamada, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir.

Hatta bir daha çok tercih edilen uygulamada, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir özel olarak tercih edilen uygulamada, D, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, D, asagidaki bir formül grubudur: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir baska uygulamada, D, asagidaki birformül grubudur: Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginde, her bir R3 bagimsiz bir arasindan seçilir. R3, okso (yani bir :0 formül grubu) oldugunda, o zaman bu pozisyonda, yani`, okso grubunun yer aldigi C atomu üzerinde, herhangi bir ilave sübstitüent (bir ikinci R3 mevcut oldugunda, ya R3 veya R4) olmayabilir. ilaveten, yukaridaki D1, D2, D3 veya D4 formüllerinin herhangi birinde R3 okso (yani, :0) oldugunda, o zaman bu okso grubunun ilgili sikloalkil halkasina bir karbon-karbon ikili bagi yoluyla baglandigi anlasilacaktir. Bir tercih edilen uygulamada, formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigi üzerinde yalnizca bir R3 vardir.

Bir uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRgCORm, - alkilen-OH ve -Ci-4 alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - alkilen-OH arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NR900R10, - arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORm, - arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRgCORw, - arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORlo, - seçilir. Birtercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NR900R10, - tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NR9COR10, - Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NR9COR10, - tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NR9COR1Ü, - NR9802R1°,-NRQCOOR1°, -NR9CONR7R8, -OH ve okso arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NR900R10, - uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NRQCORm, - NR9802R10, -OH ve okso arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NRgCORm, - NRQSOZR10 ve okso arasindan seçilir. Birtercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -OH, okso, -C1-4 alkilen- NR7R8 ve - 01-4 alkilen-OH arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, okso, -C1-4 alkilen- NR7Rß ve -C1-4 alkilen-OH arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -OH ve okso arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir baska uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7RB ve -OH arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir tercih edilen uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 ve -C1.4 alkilen- NR7R8 arasindan seçilir. Tercihen, söz konusu -C1.4 alkilen-NR7R8, -C1.2 alkilen- NR7R8'dir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, burada yalnizca bir R3 vardir.

Formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginde, her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, halo, haI0C1.g alkil, haloC1-3 alkoksi ve 01-8 alkoksi arasindan seçilir. Tercihen, her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, halo ve 01-8 alkoksi arasindan seçilir. Daha tercihen, her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, 01.4 alkil, halo ve 01-4 alkoksi arasindan seçilir.

Formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginde, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-8 alkil, R12R13N-C1.a alkil ve hidroksiC1-g alkil arasindan seçilir veya R7 ve R5, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak Için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir. Tercihen, yukarida gösterilen alkil gruplari, bir grup veya bir grubun parçasi olarak (örnegin, bir R12R13N-C1-8 alkil veya hidroksiC1-8 alkil grubu içinde), CM alkildir, daha tercihen 01-2 alkildir. Bir uygulamada, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-8 alkil, R12R13N-C1-a alkil (tercihen, H2N-C1.g alkil) ve hidroksiC1-g alkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve alkil) ve hidroksiC1.4 alkil arasindan seçilir ve daha tercihen her bir R7 ve her bir R8 hidroksiCi-2 alkil arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve Rs'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir. Bir spesifik uygulamada, -NR7R3, bir asagidaki formül grubudur: Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesiginde, her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve C1.4 alkil arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, her bir R9, hidrojendir.

Formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesiginde, her bir R10 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, haIoC1-g alkil, siklil ve sikliICHi, alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu sikliIC1-s alkile dahil edilen siklil kismi (yani, ayni zamanda siklilCi-s alkil grubunun parçasini olusturan siklil grubunu da içeren, yukarida bahsedilen siklil gruplarinin herhangi biri) opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, her bir R”, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis C1.s alkil ve siklil arasindan seçilir, tercihen her bir R10, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis 01.4 alkil (örnegin, metil) ve ariI (tercihen, fenil) arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, her bir Rm, C1-g alkildir, örnegin, C1-4 alkildir. Bir baska uygulamada, her bir Rlo, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis siklildir, örnegin, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis arildir, tercihen opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis fenildir. Opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis yukarida bahsedilen gruplar, örnegin, bir, iki veya üç R14 ile sübstitüe edilebilir.

Bir baska uygulamada, burada bir R3 vardir ve söz konusu R3, -NR7R8 ve -C1-4 alkilen- NR7R8 arasindan seçilir, burada -NR7R8 içindeki ve -C1-4 alkiIen-NRTR8 içindeki -NR7R8 kISmI, -NHz'dir veya bir asagidaki formül grubudur: Yukaridaki uygulamanin bir spesifik yönünde, burada bir R3 vardir ve söz konusu R3, - NH2 ve -C1.4 alkilen-NH2 arasindan, tercihen -NH2 ve -Ci-2 alkilen-NHg (örnegin, -CH2- NH2, -CH2-CH2-NH2 veya -CH(CH3)-NH2) arasindan, seçilir.

Bir baska uygulamada, burada bir R3 vardir ve söz konusu R3, -NR7R8'dir, burada - NR7R8, -NH2'dir veya bir asagidaki formül grubudur: Bir baska uygulamada, burada bir R3 vardir ve söz konusu R3, -NH2'dIF.

Bir baska uygulamada, burada bir R3 vardir ve söz konusu R3, bir asagidaki formül Yukaridaki uygulamalarda ayni zamanda asagida tarif edilen bulusun bilesiklerinin tüm uygulamalarinda, asagidaki bilesikler dahil edilmez: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)siklopentanol.

Tercihen, yukaridaki uygulamalarda ayni zamanda asagida tarif edilen bulusun bilesiklerinin tüm uygulamalarinda ayrica, 2-((2-feniIsiklopropil)amin0)sikl0hekzanol bilesigi de dahil edilmez.

Formül l'in, la'nin, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginde, siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentleri tercihen trans-konfigürasyonundadir. Böylelikle, bir uygulamada, bulus (bir la, lb veya lc bilesigini içeren) formül I'in bir bilesigini saglar, burada -A-B ve - NH-D gruplari trans konfigürasyonundadir. Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül la'nin, formül la-1'in bir bilesigi olan, burada -A-B ve -NH-D gruplarinin trans konfigürasyonunda oldugu, bir bilesigini saglar: burada formül Ia-1'in, A'yi, B'yi, D'yi, E'yi, L'yi, Rl'i, R2'yi, R3'ü, R4'ü, R5`i, Rö'yi, R7'yi.

Rs'i, Rg'u, Rlo'u, Rli'i, R12'yi, R13'ü ve R14'ü içeren, gruplari ve degiskenleri formül l'in veya la'nin bir bilesigine iliskin yukarida ve yukarida tarif edilen formül l'in ve la'nin bir bilesigi için çesitli tercih edilen uygulamalarda tanimlandigi `sekildedir. Formül Ia-1'in bir bilesigi için yukaridaki kimyasal temsilin siklopropil halkasi üzerindeki iki kiral merkezin mutlak stereokimyasini göstermesi amaçlanmaz ancak yalnizca bunlarin bagil stereokimyasini (hangisinin trans oldugunu) göstermesi amaçlanir. Böylelikle, dolayisiyla, formül la-1'in bir bilesigi münferit optik olarak aktif trans izomerler ayni zamanda trans-izomerlerin karisimlari ile ilgilidir.

Bir uygulamada, bulus formül I'in bir bilesigini saglar, burada her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, floro ve C1-4 alkil arasindan, tercihen hidrojen, floro ve metil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in bir bilesigini saglar, burada her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve floro arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in bir bilesigini saglar, burada RW, florodur ve her bir RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; tercihen, RW, florodur ve her bir RX, Ry ve R2, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in bir bilesigini saglar, burada RZ, florodur ve her bir RW, Rx ve Ry bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; tercihen, R2, florodur ve her bir RW, RX ve RV, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in bir bilesigini saglar, burada RW ve R2, florodur ve her bir RX ve Ry bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; tercihen, RW ve R2, florodur ve her bir RX ve RV, hidrojendir.

Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in bir bilesigini saglar, burada RW, hidrojen, halo ve 01-4 alkil arasindan, tercihen hidrojen, floro ve metil arasindan seçilir ve her bir RX, Ry ve R2, hidrojendir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, burada her bir RW'nin, Rx'in, Ry'nin ve RZ'nin, hidrojen oldugu bir bilesigini, yani', formül la'nin bir bilesigini, saglar: B-AÄNHFD_ Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, burada en az birinin hidrojen olmamasi sartiyla, her bir RW'nin, Rx'in, Ry'nin ve Rz'nin bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01-4 alkil arasindan seçildigi, bir bilesigini, yani', formül Ib'nin bir bilesigini, saglar.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, burada RW'nin, halo ve 01-4 alkil arasindan, tercihen floro ve metil arasindan seçildigi ve her bir Rx'in Ry'nin ve Rz'nin hidrojen oldugu, bir bilesigini, yani, formül Ic'nin bir bilesigini, saglar. Tercihen, Formül lc'nin bir bilesiginde, RW, metildir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada D, D1, DZ, D3 ve D4 arasindan seçilir: 01 02 m 04 burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4`e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir ((51) seçenegi yalnizca D2, D3 ve D4 için geçerlidir ancak D1 için geçerli degildir) veya (b) sikloalkil grubunun (yani, D1'e dahil edilen siklobütil halkasinin, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasinin, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasinin veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile (yani, D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi ile) birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R8 ile sübstitüe edilir.

Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada D, asagidaki bilesiktir: Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada D, asagidaki bilesiktir: burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde. hidrojendir veya C1.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla Röile sübstitüe edilir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (bisikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir daha da çok tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya formül Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada D, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada D, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORW, - NR9802R10, -NRQCOORm, - Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORm, - NR9802R10, -NRQCOORm, - Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 NRQCONR7R8, -NR9802NR7R8, -OH ve okso arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORw, - NRQSO2R10, -NRQCOORlo, - NRQCONR7R8, -NR9802NR7RB ve okso arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NR9COR10, -NRQSOZRw, - NR9COOR1Ü, -NRgcONR7R8, -OH ve okso arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-galkil, R12R13N-C1-8 alkil ve hidroksiC1-galkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-4 alkil, R12R13N'C1-4 alkil ve hidroksICi-4 alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve RB'in her biri, hidrojendir ve her bir R”, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis 01.8 alkil ve siklil arasindan seçilir, tercihen her bir R”, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis CM alkil (örnegin, metil) ve aril (tercihen, fenil) arasindan seçilir.

Opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis yukarida bahsedilen gruplar, örnegin, bir, iki veya üç R14 ile sübstitüe edilebilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 ve okso arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-galkil, R12R13N-C1-8 alkil ve hidroksiC1-galkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-4 alkil, R12R13N-C1-4 alkil ve hidroksiC1-4 alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve Rß'in her biri, hidrojendir ve her bir Rio, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis 01.8 alkil ve siklil arasindan seçilir, tercihen her bir Rio, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis C1-4 alkil (örnegin, metil) ve aril (tercihen, fenil) arasindan seçilir.

Opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis yukarida bahsedilen gruplar, örnegin, bir, iki veya üç R14 ile sübstitüe edilebilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 Bir daha spesifik uygulamada, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1.8 alkil, R12R13N-C1-s alkil ve hidroksiC1-a alkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-2 alkil, R12R13N-Cm alkil ve hidroksiC1-2 alkil arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir ve her bir Rio, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis C1-8 alkil ve siklil arasindan seçilir, tercihen her bir Rio, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis 01.4 alkil (örnegin, metil) ve aril (tercihen, fenil) arasindan seçilir. Opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis yukarida bahsedilen gruplar, örnegin, bir, iki veya üç R14 ile sübstitüe edilebilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NRQCORm, -NR9802R10 ve okso arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-3 alkil, R12R13N-C1-g alkil ve hidroksiCH; alkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, CM alkil, R12R13N-C1-4 alkil ve hidroksiC1-4 alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, R7'nin ve Rs'in her biri, hidrojendir ve her bir Rio, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis 01-8 alkil ve siklil arasindan seçilir, tercihen her bir Rm, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis 01-4 alkil (örnegin, metil) ve aril (tercihen, fenil) arasindan seçilir. Opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilmis yukarida bahsedilen gruplar, örnegin, bir, iki veya üç R14 ile sübstitüe edilebilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -OH, okso, -C1.4 alkilen-NR7Rß ve -C1.4 alkilen-OH arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-8 alkil, R12R13N-CH; alkil ve hidroksiC1-a alkil arasindan seçilir; alkil ve hidroksiCM alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her bir R8 arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve Ra'in her biri, hidrojendir. Bir baska spesifik uygulamada, R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla (örnegin, bir, iki veya üç) R11 ve tercihen -NR7R8 ile sübstitüe edilir, bir asagidaki formül grubudur: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, okso, -Ci-4 alkilen-NR7R8 ve -Ci-4 alkilen-OH arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-g alkil, R12R13N-C1-g alkil ve hidroksiC1-g alkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01.4 alkil, R12R13N-CM alkil ve hidroksiCM alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir hatta daha tercihen R7'nin ve Rs'in her biri, hidrojendir. Bir baska spesifik uygulamada, R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla (örnegin, bir, iki veya üç) R11 ve tercihen -NR7R8 ile sübstitüe edilir, Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 ve -OH arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, CH; alkil, R12R13N-C1-8 alkil ve hidroksiCi.s alkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, alkil ve hidroksiC1-2 alkil arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve Rs'in her biri, hidrojendir. Bir baska spesifik uygulamada, R7 ve R5, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla (Örnegin, bir, iki veya üç) R11 ve tercihen -N R7R8 ile sübstitüe edilir, bir asagidaki formül grubudur: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 ve -Ci-4 alkilen-NR7RB arasindan, tercihen -NR7R8 ve -Ci-2 alkilen-NR7R8 arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-3 alkil, R12R13N-C1-8 alkil ve hidroksiCi-aalkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-4 alkil, R12R13N-CM alkil ve hidroksiCM alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, Cm alkil, R12R13N-C1-2 alkil ve hidroksiCm alkil arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve Rg'in her biri, hidrojendir. Bir baska spesifik uygulamada, R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla (örnegin, bir, iki veya üç) R11 ve tercihen -NR7R8 ile sübstitüe edilir, bir formül grubudur: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 arasindan seçilir. Bir daha spesifik uygulamada her bir R7 alkil arasindan seçilir; tercihen, her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-4 alkil, R12R13N-Ci-4 alkil ve hidroksiCM alkil arasindan seçilir, daha tercihen her bir hidroksiC1.2 alkil arasindan seçilir ve hatta daha tercihen R7'nin ve Rs'in her biri, hidrojendir. Bir baska spesifik uygulamada, R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde SO gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla (örnegin, bir, iki veya üç) R11 ve tercihen -NR7R8 ile sübstitüe edilir, bir asagidaki formül grubudur: Bir tercih edilen uygulamada, bulus, burada açiklanan spesifik uygulamalarda tanimlandigi üzere bir I, la, la-1, lb veya lc bilesigini içeren, formül l'in, la'nin, la-1'in, sübstitüenti vardir.

Bir uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, D1, D2, D3 ve D4 arasindan seçilir: 01 0:› 03 04 burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir ((a) seçenegi yalnizca D2, D3 ve D4 için geçerlidir ancak D1 için geçerli degildir) veya (b) sikloalkil grubunun (yani, D1'e dahil edilen siklobütil halkasinin, D2`ye dahil edilen siklopentil halkasinin, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasinin veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile (yani, D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi ile) birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir ve Daha tercihen, burada yalnizca bir R3 grubu vardir.

Bir uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, D1, D2, D3 ve D4 arasindan seçilir: burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya ö-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir. burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir ((23) seçenegi yalnizca D2, D3 ve D4 için geçerlidir ancak D1 için geçerli degildir) veya (b) sikloalkil grubunun (yani, D1'e dahil edilen siklobütil halkasinin, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasinin, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasinin veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir RE”i bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile (yani, Dl'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi ile) birbirine baglanirve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR"'R8 ve -Ci.4 alkilen-NR7R8 arasindan seçilir.

Daha tercihen, burada yalnizca bir R3 grubu vardir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve R3'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada Üye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORw, -NR9802R10, - alkilen-NR7R3, -C1.4 alkilen-NHOH, -C1.4 alkilen-NRQCORw, -C1.4 alkilen- NRQSOzRm, -C1.4 alkilen-NRQCOORm, -C1-4 alkilen-NR9CONR7R8, -C1.4 alkilen- Daha tercihen, burada yalnizca bir R3 grubu vardir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada Üye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve Daha tercihen, burada yalnizca bir R3 grubu vardir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada Üye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada Üye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (c) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 ve -CMalkiIen-NR7R8 arasindan seçilir.

Daha tercihen, burada yalnizca bir R3 grubu vardir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya Cl -4 alkildir veya (c) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve zialkilen-CONR7R8 arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve NR9802NR7R8, - OH ve okso arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar. burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve R3, -NR7R8 ve -CMalkilen-NR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar. burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun (yani, siklohekzil halkasinin) herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu (yani, siklohekzil halkasi) ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir ve R3, -NR7R8'dir.

Yukaridaki uygulamada, R3 tercihen -NH2'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir; Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve zialkilen-CONR7R8 arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve NR9802NR7R8, - OH ve okso arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve R3, -NR7RB ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir veR3, -NR7R8'dir.

Yukaridaki uygulamada, R3 tercihen -NH2'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: :ve -C1-4 alkilen-NRQCORw, -C1.4 alkilen-NRgsozRm, -C1-4 alkilen-NRgCOORw, -C1-4 4:':ilkilen-CONR7RB arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: NR9802NR7R8, - OH ve okso arasindan seçilir: Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la`nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: R3, -NR7R8'dir.

Yukaridaki uygulamada, R3 tercihen -NH2'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklobütil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: R3burada siklobütil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir. Bu uygulamada, R3 tercihen -NHz'dir Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir. Bir tercih edilen uygulamada, R7'nin ve Ra'in her biri, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir:R3 burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve R3, -NR7R8'dir. Bu uygulamada, R3 tercihen -NH2'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, naftil veya monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla (örnegin, bir veya iki) R1 ile sübstitüe edilir. Bir daha çok tercih edilen uygulamada, A, fenildir, naftildir, piridildir, tiyofenildir, pirrolildir, füranildir veya tiyazolildir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Daha tercihen, A, fenildir, naftildir, piridildir veya tiyazolildir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Daha da tercihen, A, fenildir, 2-naftildir, 3-piridildir veya 5-tiyazolildir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir. Bir baska uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis naftildir, tercihen 2-naftildir. Bir baska uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis piridildir, tercihen 3-piridildir. Bir baska uygulamada, A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis tiyazolildir, tercihen 5-tiyazolildir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada A, fenildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla (örnegin, bir veya iki) R1 ile sübstitüe edilir. Bir daha çok tercih edilen uygulamada, A, fenildir, piridildir, tiyofenildir, pirrolildir, füranildir veya tiyazolildir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Daha tercihen, A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir. Bir uygulamada, A, fenildir. Bir baska uygulamada, A, 3-piridildir. Bir baska uygulamada, A, 5-tiyazolildir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis naftildir (örnegin, 2-naftildir).

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis monosiklik heteroarildir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir veya monosiklik heteroarildir (tercihen fenildir, piridildir veya tiyazolildir, daha tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5-tiyazolil), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R“dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHg-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1.s alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi.g alkil, haloC1-s alkoksi, siyano, sülfonamid, CH; alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil (örnegin, metil), haIoC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), CM alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil ve Ca-e sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi-g alkil, haIoC1-a alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.5 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), C1-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (Örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-e sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloC1-g alkil, hal0C1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, CH; alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haI0C1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve C3-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil ve C3.a sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis naftildir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi-g alkil, haloC1-a alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.5 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), C1-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (Örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-e sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen, fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir) ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A fenildir ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, naftildir ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir veya monosiklik heteroarildir (tercihen, fenildir, piridildir veya tiyazolildir ve daha tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5-tiyazolildir), burada söz konusu fenil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Yukaridaki uygulamada, tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, - CHg-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Yukaridaki uygulamada tercihen, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, - CHz-NH-'dir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CH2-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, fenildir ve B, -L-E'dir. Yukaridaki uygulamada tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, - CHg-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH- 'dir, -CH2-NH-'dir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: A, 3-piridildir ve B, -L-E'dir. Yukaridaki uygulamada tercihen, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, - CHz-NH-'dir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye - CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dun burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: B, -L-E'dir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada -CHz-NH- ve -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir ve E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6-üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir. Bir spesifik uygulamada, her bir R2 bagimsiz bir sekilde, hidroksil, halo, haIoC1-8 alkil ve N-sülfonamido arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'5 ile sübstitüe edilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1.a alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCH; alkil, haIoC1.8 alkoksi, siyano. sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil). haloC1.4 alkil (ömegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve C3-e sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve 03-6 sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom Içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir. burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1.s alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi-g alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.5 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1.4 alkil ve 03.6 sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamada, tercihen her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haI0C1-s alkil, haloCm alkoksi, siyano, sülfonamid, C1-8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil (örnegin, metil), haI0C1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01.4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-5 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-e sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'5 ile sübstitüe edilir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir (tercihen, fenildir, naftildir, piridildir veya tiyazolildir) ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar. burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'5 ile sübstitüe edilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'5 ile sübstitüe edilir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CH2-O- N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir,-CH2-NH-'dir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, Rl'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHg-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dII'. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'In, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la`nin veya Ia- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -CMalkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NHz'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, Ci-a alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haI0C1-g alkil, haIoC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, C1.g alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil (örnegin, metil), haIoC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-5 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-6 sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'3 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haIoCi-g alkil, haIoC1-a alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.5 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), C1-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (Örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil ve C3-e sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya Ri'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-a alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haI0C1-s alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve 03-6 sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-a alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haIoC1-g alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03.6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1.4 alkil ve 03-6 sikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'5 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -CMalkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dII'. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -CMalkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHg-NH-'dir veya -CH2-O- 'dur, burada söz konusu -CHg-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bagdir, -O-'dur, -NH-'dir,-CH2-NH-'dir veya -CHg-O-'dur, burada Söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Tercihen, L, bir bagdir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NH2'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R'5 ile sübstitüe edilir; R3, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O- N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir,-CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir.

Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir tercih edilen uygulamasinda, R3, -NR7R8'dir. Daha tercihen R3, -NHz'dir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, Rl'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla. N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formüll'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilirve B, hidrojendir veya R“dir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe alkilen-NRgcONRTRS, -C1-4 alkilen-NRQSOzNR7R8, -C1.4 alkilen-OH ve -C1- 4alkilen-CONR7RB arasindan seçilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8, -NHOH, -NR9C0R10, -NRQSOng, -NRQCOORm, -NRgCONR7R8, - aalkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O- N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir,-CH2-NH-'dir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe NR9802NR7R8,-OH ve okso arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHg-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe NRQSOZNR7R8,-OH ve okso arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe NR9802NR7R8,-OH ve okso arasindan seçilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe NR9802NR7R8,-OH ve okso arasindan seçilir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O- N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir,-CH2-NH-'dir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir. 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir;10 L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHg-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NH2'dir.

Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -CMalkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloC1-s alkil, haI0C1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil (örnegin, metil), haloCM alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03.6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-6 sikloalkil arasindan seçilir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, D, arasindan seçilir burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R“dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01-3 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCH; alkil, hal0C1.8 alkoksi, siyano. sülfonamid, C1.s alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haIoC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), CM alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1.4 alkil ve CS-G sikloalkil arasindan seçilir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir daha çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -CMalkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir veya Rl'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01-3 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi-s alkil, hal001-s alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haloCi.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01.4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03.6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3.esikloalkil arasindan seçilir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Bir daha da çok tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1`in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1.a alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haI0C1-g alkil, hal0C1-g alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil (örnegin, metil), haloC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03.6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1.4 alkil ve C3-esikloalkil arasindan seçilir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHg'dih Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis naftildir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haIoC1-g alkil, haloC1-g alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil). haIoC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-esikloalkil arasindan seçilir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'din Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis monosiklik heteroarildir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamada her bir R1 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi-g alkil, haloCm alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haloCi.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve C3.ssikl0alkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve 03-6 sikloalkil arasindan seçilir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül I'In, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -C1.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NH2'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'din Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir. Tercihen L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O- N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Bir daha spesifik uygulamada, E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir,-CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NH2'dir.

Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir, Rl'dir veya -L-E'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül Ia-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir. 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilirve B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Bir baska uygulamada, bulus formül l'in, la'nini la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir, Rl'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CH2-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska uygulamada, bulus formül I'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya Ic'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir;R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHg-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir. Tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NH2'dir.

Bir tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heterosiklil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamalarda, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01-& alkil, amino, amido, hidroksil, halo, hal0C1-g alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil (örnegin, metil), haloC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01.4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03.6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3.esikloalkil arasindan seçilir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda. R3, -NHz'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Tercihen yukaridaki uygulamalarda, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi.g alkil, haI0C1-s alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil (örnegin, metil), haIoC1.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1-4 alkil ve C3-esikloalkil arasindan seçilir.

Bir daha çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe B, hidrojendir veya R1'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'din Tercihen yukaridaki uygulamalarda, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.5 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haI0C1-s alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil (örnegin, metil), haIoCi.4 alkil (örnegin, triflorometil), 01-4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve Cs.esikloalkil arasindan seçilir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir ve B, hidrojendir veya Rl'dir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Tercihen yukaridaki uygulamalarda, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haloCi-a alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01.4 alkil (örnegin, metil), haIoCM alkil (örnegin, triflorometil), 01.4 alkoksi (örnegin, metoksi) ve 03-6 sikloalkil (örnegin, siklopropil) arasindan seçilir. Bir baska tercih edilen uygulamada, her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil ve C3-esikl0alkil arasindan seçilir.

Bir çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir. Bir baska çok tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigini saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir (tercihen fenildir, 3-piridildir veya 5- tiyazolildir) ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir. Bir baska çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la- 1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir;R3, -NR7R8'dir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda. R3, -NHz'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska çok tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini, daha tercihen formül Ia'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir ve B, hidrojendir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül I'in, Ia'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir.

Tercihen, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir; daha tercihen, L, bir bagdir veya - CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'din Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir ve B, -L-E'dir.

Tercihen, L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHz-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atOmu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir; daha tercihen, L, bir bagdir veya - CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NH2'dir.

Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la`nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1`in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CH2-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CHz-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir ve tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CHz-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NHz'dir. Bir baska spesifik uygulamada, R3, asagidaki bilesiktir: Bir baska tercih edilen uygulamada, bulus formül l'in, la'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigini (tercihen formül l'in, la'nin veya Ia-1 'in bir bilesigini, daha tercihen formül la'nin veya la-1'in bir bilesigini ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigini) saglar, burada: D, asagidaki bilesiktir: burada siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe R3, -NR7R8'dir; A, fenildir veya piridildir (tercihen fenildir veya 3-piridildir), burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, -L-E'dir; E, opsiyonel bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir ve L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHg-NH-'dir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-NH- veya -CH2-O- gruplari halka A'ya, sirasiyla, N veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye -CH2- grubu yoluyla baglanir ve tercihen, L, bir bagdir veya -CHz-O-'dur, burada söz konusu -CH2-O- grubu halka A'ya O atomu yoluyla ve halka E'ye -CHz- grubu yoluyla baglanir.

Yukaridaki uygulamanin bir daha spesifik uygulamasinda, R3, -NH2'dir.

Bir ilave uygulamada, bulus asagidakilerden seçilen formül l'in, la`nin veya la-1'in bir bilesigini ayni zamanda bunlarin (bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve solvatlarini içeren) tuzlarini ve solvatlarini saglar: N1-((trans)-2-feniIsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1 ,4-diamin; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(tiyazol-5-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(piridin-3-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(6-(3-(trifl0rometiI)fenil)piridin-3-Il)sikl0propil)siklohekzan-1,4- N1-((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifl0rometiI)fenil)piridin-3-il)siklopropil)amin0)siklohekzanol; 4-(((trans)-2-(6-(3-(triflor0metil)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amin0)siklohekzankarboksamid; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifl0r0metil)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amino)siklohekzil)asetamid; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(triflor0metil)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amino)siklohekzil)metansülfonamid; (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilsiklopropiI)amino)siklohekzil)pirrolidin-3-amin; N1-((trans)-2-(3'-kloro-[1,1`-bifeniI]-4-II)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; 4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopr0piI)-[1,1'-bifeniI]-3-0l; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1.1'-bifeniI]-3- il)metansülf0namid; N1-((trans)-2-(4-((2-florobenzil)0ksi)fenil)sikl0pr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-((3-fl0robenzil)oksi)fenil)sikl0propil)sikIohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-((4-florobenzil)oksi)fenil)sikl0propil)siklohekzan-1.4-diamin; N1-metiI-N4-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-metiI-N4-((trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1 ,1 '-bifenII]-4-il)siklopropil)sikl0hekzan- 1,4-diamin; N1 -((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropiI)-N4-metilsiklohekzan-1 ,4-diamin; N1-((trans)-2-feniIsiklopropil)sikl0bütan-1,3-diamin; N1-((trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1 .1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)siklobütan-1.3-diamin; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)feniI)siklopropil)siklobütan-1,3-diamin; N1-((trans)-2-feniIsiklopropiI)-2,3-dihidr0-1H-inden-1,3-diamin; N1-((trans)-2-(3'-(triflorometiI)-[1 ,1'-bifeniI]-4-il)siklopropiI)-2,3-dihidro-1H-inden- 1,3-diamin; N1-((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropiI)-2,3-dihidr0-1H-inden-1,3-diamin; N1-((trans)-2-floro-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((1R,2R)-2-fl0r0-2-feriIlsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; 1-metiI-N4-((trans)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; 4-(amin0metil)-N-((trans)-2-feniIsiklopropil)siklohekzanamin; N1-((trans)-2-feniIsiklopropil)siklohekzan-1 ,3-diamin; N1-((ci's)-2-fenilsiklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin; Ten-büti/ (4-(((trans)-2-fenilsiklopropil)amino)siklohekzil)karbamat; 1 -etiI-3-(4-(((trans)-2-fenilsiklopropil)amin0)sikl0hekzil)ü re; 4-m0rfoIino-N-((trans)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzanamin; N1-((trans)-2-(4-bromofenil)siklopropil)siklohekzan-1 ,4-dia min; N1-(2-(0-t0liI)sikl0propil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-(2-(4-(triflor0metiI)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin N1-(2-(4-met0ksifenil)siklopr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; 4-(2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopr0pil)fenol; N1-(2-(2-fl0r0feniI)sikl0pr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; N1 -(2-(3,4-diflorofenil)sikl0pr0pil)sikl0hekzan-1 ,4-dia min; N1-(2-(naftalen-2-il)sikl0propil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-(2-metiI-2-feniIsiklopropil)sik|ohekzan-1,4-diamin; (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4- iI)siklopropil)amino)siklohekzil)pirrolidin-3-amin; (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(triflorometil)-[1,1`-bifeniI]-4-il)siklopropil)siklohekzan- 1,4-diamin; 1,4-diamin; (Cis)-N1-((1R,28)-2-(3'-(triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklo-propil)siklohekzan- 1,4-diamin; 1 ,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-siklopropilfenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(1H-indazoI-G-il)fenil)sikl0pr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-ö-il)fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)siklopropil)tiyofen-2-il)fen0l; 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)siklopropil)tiyazoI-2-iI)fen0l; 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)siklopropil)piridin-2-iI)-5- metoksibenzonitril; -(5-((trans)-2-((4-aminosikl0hekzil)amino)siklopropil)piridin-2-iI)-2-metilfenol; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)siklopr0pil)-6-metoksI-[1,1'-bifeniI]-3- il)metansülfonamid; N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)siklopropil)tiyazoI-2-iI)feniI)-2- siyanobenzensülfonamid; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)-[1,1'-bifeniI]-3-iI)-2- siyanobenzensülfonamid; 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)sikl0propiI)-[1,1'-bifeniI]-3- il)piridine-3-sülf0namid; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopr0piI)-[1.1'-bifeniI]-3- il)piperazin-1-sülfonamid; N1-((cis)-2-fl0ro-2-feniIsikIopropiI)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)siklopr0pil)siklohekzan-1,4- N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)siklopr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-iI)siklopropil)sikl0hekzan-1,4- 3-((5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)piridiri-2- il)amin0)benzonitril; N1-((trans)-2-(naftaIen-2-il)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(o-t0lil)siklopr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; N1 -((trans)-2-(4-(triflorometil)fenil)siklopropil)siklohekzan-1 ,4-dia min; N1-((trans)-2-(4-met0ksifenil)sikl0pr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(2-flor0fenIl)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(3,4-difl0rofeniI)sikl0propiI)sikI0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-metiI-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)siklopr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (cis)-N 1 -(( 1 R, 28)-2-(piridin-3-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)siklopr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1S, 2R)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1 ,3-dia min; (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1,3-diamin; (cis)-N1-(( 1R,28)-2-feniIsikIopropil)sikl0bütan-1 ,3-dia min; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilsiklopropil)sikl0bütan-1,3-diamin; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)sikl0pr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; (Cis)-N1-((1R,28)-2-(naftalen-2-il)sik|0propil)siklohekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; il)piperazin-1-sülfonamid; N-(4'-((18,2R)-2-(((trans)-4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1,1'-bifeniI]-3- il)piperazin-1-sülfonamid; il)piperazin-1-sülfonamid; N-(4'-((1R,28)-2-(((trans)-4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1,1'-bifeniI]-3- il)piperazin-1-sülfonamid; Bulus ayrica, yukarida listelenen bilesiklerin herhangi biri veya herhangi bir alt-grubu ile de ilgilidir. Bulus benzer sekilde, yukarida listelenen bilesiklerin herhangi birinin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, tercihen bir hidroklorür tuzu (mesela, örnegin, bir monohidroklorür tuzu, bir dihidroklorür tuzu veya uygulanabilir oldugunda, bir trihidroklorür tuzu) ile ilgilidir.

Bulusun bilesimlerinde kullanim için ve bulusa uygun sekilde kullanim için bilesikler olarak Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin ve lc'nin bilesiklerinin tercih edilen uygulamalari burada yukarida tanimlandigi sekildedir.

Bir ilave yönünde, bulus LSD1'in bir selektif inhibitörü olan bir bilesigi tanimlamak için bir yöntem saglar, yöntem Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin ve lc'nin bir bilesigini seçmeyi veya saglamayi ve söz konusu bilesigin LSD1'i ve MAO-A'yi ve/veya MAO- B'yi inhibe etme yetisini analizler, örnegin, daha sonra daha detayli bir sekilde açiklananlar, kullanilarak belirlemeyi içerir, burada LSD1'i MAO-A'ya ve/veya MAO- B'ye kiyasla bir daha büyük derecede inhibe eden bir bilesik bir LSD1 selektif inhibitörü olarak tanimlanir. LSD1 selektif inhibitörler, LSD1 için MAO-A ve/veya MAO-B için ICso degerine kiyasla daha düsük olan '050 degerlerine sahiptir. Tercihen, LSD1 için ICso degerleri MAO-A ve/veya MAO-B için olana kiyasla iki-kat daha düsüktür. Bu uygulamanin bir yönünde, LSD1 |C50 degeri MAO-A ve/veya MAO-B için ICso degerine kiyasla en az 5-kat daha düsüktür. Bu uygulamanin bir yönünde, LSD1 ICso degeri, MAO-A ve/veya MAO-B için I050 degerine kiyasla en az 10-kat daha düsüktür.

Tercihen, bir selektif LSD1 inhibitörü, LSD1 için, MAO-A ve/veya MAO-B için ICso'ye kiyasla > 50-kat, tercihen > 100-kat daha düsük olan bir ICso degeri gösterir.

Asimetrik merkezler, burada açiklanan Formül I'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin ve lc'nin bilesiklerinde vardir. Bulusun formül I'in, Ia'nin, la-1'in, lb'nin ve Ic'nin bir bilesiginin, diastereomerik, enantiomerik ve epimerik formlarini ayni zamanda d-izomerlerini ve I- izomerlerini ((+)-izomerlerini ve (-)-i20merlerini) ve bunlarin, bütünüyle veya kismen dengelenmis karisimlarini içeren, herhangi bir karisimini içeren, tüm münferit stereokimyasal izomerik formlarini kapsadigi anlasilmalidir. Bulusun bilesiklerinin münferit stereoizomerleri piyasada satilan kiral baslangiç malzemelerinden sentetik olarak veya ayni zamanda, Örnekler'de de gösterildigi üzere, stereoizomerlerin karisimlarindan ayirma ile hazirlanabilir. Enantiomerik ve diastereomerik karisimlarin ayrilma yöntemleri teknikte uzmanligi olan bir kisi tarafindan iyi bilinir. Örnegin, diastereomerlerin karisimlari geleneksel ayirma teknikleri, örnegin, yeniden- kristallestirme veya kromatografi, ile ayrilabilir. Enantiomerik ürünlerin karisimlari diastereomerlerin bir karisimina dönüstürme akabinde yeniden-kristallestirme veya kromatografik teknikler kullanilarak ayrilma, enantiomerlerin kiral kromatografik kolonlar üzerinde dogrudan ayrilmasi veya teknikte bilinen kiral rezolüsyonun herhangi bir baska uygun yöntemi ile ayrilabilir. Özel stereokimyadaki baslangiç bilesikleri ya piyasada satilmaktadir veya teknikte bilinen teknikler ile yapilabilir ve çözülebilir.

Ek olarak, burada açiklanan bilesikler geometrik izomerler olarak da bulunabilir. Mevcut bulus tüm cis, trans, sin, anti, entgegen (E) ve zusammen (Z) izomerlerini ayni zamanda bunlarin karisimlarini içerir.

Ek olarak, bilesikler totomerler olarak bulunabilir, tüm totomerik izomerler bu bulus tarafindan saglanir.

Bulusun bilesikleri bir veya birden fazla bazik nitrojen atomu içerir ve bundan dolayi organik veya inorganik asitler ile tuzlar olusturabilir. Bulusun bilesikleri ayrica, bir veya birden fazla asidik proton da içerebilir ve bundan dolayi bunlar ayrica bazlar ile tuzlar da olusturabilir. Terapötik amaçlar için kullanildiginda bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir olmasi sartiyla, kullanilabilen tuz tipi konusunda herhangi bir sinirlandirma yoktur. Bulusun bir bilesiginin tuzlari bulusun bilesiklerinin nihai izolasyonu ve saflastirilmasi sirasinda elde edilebilir veya formül l'in, Ia'nin, la-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigine bir geleneksel sekilde karsilik gelen tuzu vermesi için arzu edilen asidin veya bazin bir yeterli miktari ile muamele etme ile elde edilebilir. Formül I'ini Ia'nini Ia- 1'in, Ib'nin ve lc'nin bilesiklerinin, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari içeren, tüm tuzlari bulusun kapsamina dahil edilir. Bir uygulamada, formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve lc'nin bir bilesigi bir tuz formunda saglanir. Bir daha çok tercih edilen uygulamada, formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve lc'nin bir bilesigi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formunda saglanir. Bir uygulamada, bu tarz farmasötik olarak kabul edilebilir tuz bir hidroklorürdür, örnegin, bir monohidroklorürdür, bir dihidroklorürdür veya bir trihid roklorü rdü r.

Ek olarak, burada açiklanan bilesikler solvatlanmamis ayni zamanda farmasötik olarak kabul edilebilir çözücüler, örnegin, su, etanol ve benzerleri, ile solvatlanmis formlar halinde de bulunabilir. Su ile solvatlanmis formlar hidratlar olarak bilinir. Genel olarak, solvatlanmis formlarin solvatlanmamis formlara es-deger oldugu düsünülür. Böylelikle, bulus formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerinin (veya bunlarin herhangi bir tuzunun) solvatlanmamis ve solvatlanmis formlari ile ilgilidir.

Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesikleri farkli fiziksel formlar, yani, amorf ve kristalli formlar, halinde bulunabilir. Dahasi, bulusun bilesikleri. birden fazla formda kristallesme yetisine sahip olabilir, bu polimorfizm olarak bilinen bir karakteristiktir.

Polimorflar teknikte iyi bilinen çesitli fiziksel özellikler, örnegin, X-isini kirinim paterni, erime noktasi veya çözünürlük, ile ayirt edilebilir. Bulusun bilesiklerinin, bunlarin (ayni zamanda polimorflar olarak da bilinen) tüm polimorfik formlarini içeren, tüm fiziksel formlari bulusun kapsamina dahil edilir.

Mevcut bulus ilaveten, Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerinin tüm etiketlenmemis veya izotopik olarak etiketlenmis formlarini kapsar. Bir uygulamada, bulus Formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve lc'nin bilesiklerinin döteryumlanmis formlari ile Bulus ayrica, burada tarif edildigi ve tanimlandigi üzere Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, lb'nin veya lc'nin bir bilesigi (tercihen formül l'in, Ia'nin veya Ia-1'in bir bilesigi, daha tercihen formül Ia'nin veya la-1'in bir bilesigi ve en tercihen formül la-1'in bir bilesigi) ile de ilgilidir, burada siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentleri trans- konfigürasyonundadir ve ilaveten burada bilesik optik olarak aktiftir. Burada kullanildigi sekliyle, "optik olarak aktif" terimi, bir bilesigin polarize isik düzlemini döndürme yetisini ifade eder.

Bulus, bir baska yönünde, burada tarif edildigi ve tanimlandigi üzere Formül I'in, Ia'nin, stereoizomeri veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati ayni zamanda bunun bir ilaç olarak kullanimi ile ilgilidir, burada siklopropil kismi üzerindeki- A-B ve -NH-D sübstitüentleri trans-konfigürasyonundadir. Burada kullanildigi sekliyle, burada %95 veya daha fazla molde arzu edilen stereoizomerin ve %5 veya daha az molde herhangi bir baska stereoizomerin var oldugu, daha tercihen burada %98 veya daha fazla molde arzu edilen stereoizomerin ve %2 veya daha az molde herhangi bir baska stereoizomerin var oldugu, daha da tercihen, burada %99 veya daha fazla molde arzu edilen stereoizomerin ve %1 veya daha az molde herhangi bir baska stereoizomerin var oldugu ve hatta daha tercihen burada %995 veya daha fazla molde arzu edilen stereoizomerin ve %0,5 veya daha az molde herhangi bir baska stereoizomerin var oldugu anlamina gelir. Burada tarif edildigi ve tanimlandigi üzere, Formül l'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesiginin, burada siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentlerinin trans-konfigürasyonunda oldugu, büyük ölçüde saf, optik olarak aktif stereoizomeri bir hastaligi veya bozuklugu, özel olarak kanseri, bir nörolojik hastaligi veya bir viral enfeksiyonu, tedavi etmede veya önlemede yararlidir.

Tanimlar: Buradaki herhangi bir tanim, bir birlesik yapisal grubu tarif etmek için herhangi bir baska tanim ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Genel kabul ile, bu tarz herhangi bir tanimin izleyen elemani, ana kisma tutturulandir. Örnegin, sikIiIC1.galkil birlesik grubu ana moleküle bir 01-8 alkil grubu vasitasiyla tutturulmus bir siklik grubu temsil edecektir.

Burada kullanildigi sekliyle, "açil" terimi, bir alkenile, alkile, arile, sikloalkile, heteroarile, heterosiklile veya burada karbonile tutturulmus atomun karbon oldugu herhangi bir baska kisma tutturulmus bir karbonili ifade eder. Tercihen, "açil" terimi, bir -C(=O)R" formül grubunu ifade eder, burada R", alkenili, alkili, arili, sikloalkili, heteroarili veya heterosiklili temsil eder. Bir "asetil" grubu, bir -C(=O)CH3 grubunu temsil eder. Bir tutturulmus bir alkil grubunu ifade eder. Bu tarz gruplarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metilkarbonili veya etilkarbonili, içerir. Açil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, formili, alkanoili veya aroili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "alkenil" terimi, bir veya birden fazla ikili baga sahip olan ve 2 ila 20 karbon atomu Içeren bir düz-Zincirli veya dallanmis-zincirli hidrokarbon grubunu ifade eder. Bir 02-8 alkenil, 2 ila 8 karbon atomuna sahip olan bir alkenil grubudur.

Burada kullanildigi sekliyle, "alkoksi" terimi, bir alkil eter grubunu (yani, bir alkil-O- formül grubunu) ifade eder, burada alkil terimi asagida tanimlandigi sekildedir. Uygun alkil eter gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metoksiyi, etoksiyi, n- propoksiyi, Izopropoksiyi, n-bütoksiyi, izo-bütoksiyi, sek-bütoksiyi, tert-bütoksiyi veya n- pentoksiyi, içerir. C1.z alkoksi, burada alkil kisminin 1 ila 2 karbon atomuna sahip oldugu bir alkoksi grubunu ifade eder; örnegin, bir C1-g alkoksi, burada alkil kisminin 01-8 alkil oldugu bir alkoksi grubudur, yani, bir 01-3 alkil-O- formül grubudur.

Burada kullanildigi sekliyle, "alkil" terimi, 1 ila 20 karbon atomu içeren bir düz-Zincirli veya dallanmis-zincirli alkil grubunu ifade eder. Bir 01-2 alkil 1 ila 2 karbon atomlu bir alkildir; dolayisiyla, bir C1.a alkil 1 ila 8 karbon atomuna sahiptir, bir 01-4 alkil 1 ila 4 karbon atomuna sahiptir ve bir 01-2 alkil 1 ila 2 karbon atomuna sahiptir. Alkil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metili, etili, n-propiil, izopropili, n-bütili, izobütili, sek-bütili, tert-bütili, pentili, izopentili, neo-pentili, izo-amili, hekzili, heptili, oktili veya nonili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "01-4 alkilen" terimi, iki pozisyonda tutturulmus bir 01-4 alkil grubunu, yani, bir alkandiil grubunu, ifade eder. Örnekler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metileni (yani bir -CH2- formül grubunu), etileni (etan-1,2-diil ve etan-1,1-diil dahil), propileni (örnegin, propan-1,3-diili, propan-1,2-diili ve propan-1,1-diili) ve bütileni (örnegin, bütan-1,4-diili, bütan-1,3-diili veya bütan-1,1-diili), içerir. Bu dogrultuda, "01-4 alkilen" terimi, 1 ila 4 karbon atomuna sahip olan bir düz-Zincirli veya dallanmis-zincirli alkilen grubunu ifade edebilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "alkinil" terimi, bir veya birden fazla üçlü baga sahip olan ve 2 ila 20 karbon atomu içeren bir düz-Zincirli veya dallanmis-zincirli hidrokarbon grubunu ifade eder. Bir C2.8 alkinil, 2 ila 8 karbon atomuna sahiptir. Alkinil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, etinili, propinili, hidroksipropinili, bütin-1-ili, bütin-2- ili, pentin-1 -ili, 3-metilbütin-1-ili veya hekzin-2-ili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "amido" terimi, ana moleküler kisma bir karbonil grubu vasitasiyla tutturulmus asagida tarif edildigi üzere bir amino grubunu (örnegin, - C(=O)NRR') veya tam tersi (-N(R)C(=O)R') ifade eder. "Amido“, burada tanimlandigi üzere "C-amido'yu ve "N-amido"yu kapsar. R ve R', burada tanimlandigi sekildedir.

Burada kullanildigi sekliyle, "C-amido" terimi, burada tanimlandigi sekilde R ve R' ile bir Burada kullanildigi sekliyle, "N-amido" terimi, burada tanimlandigi sekilde R ve R' ile bir -N(R)C(=O)R' grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "amino" terimi (-NRR')'yi ifade eder, burada R ve R' bagimsiz bir sekilde, hidrojenden, alkilden, heteroalkilden, arilden, karbosiklilden ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir. Bu dogrultuda, R ve R', bir heterosiklil olusturmak için birlestirilebilir. Emsal "amino" gruplari, bunlarla sinirlandirilmamak kaydiyla, - NH2'yi, -NH(Ci-4 alkil)'i ve -N(C1.4 alkil)(C1.4 alkil)'i, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "aril" terimi, burada halka atomlarinin tümünün karbon oldugu bir halka veya birbirine kaynastirilmis iki veya üç halka içeren bir karbosiklik aromatik sistemi ifade eder. "Aril" gruplari terimi, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, gruplari, örnegin, fenili, naftili veya antrasenili, içerir. "Monosiklik aril" terimi, fenili ifade Burada kullanildigi sekliyle, "ariloksi" terimi, ana moleküler kisma bir oksi (-0-) vasitasiyla tutturulmus bir aril grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "karbamat" terimi, burada tanimlandigi üzere bir 0- karbamil veya N-karbamil grubunu ifade eder. Bir N-karbamil grubu, (-NR-COOR')'yi ifade eder, burada R ve R', burada tanimlandigi sekildedir. Bir O-karbamil grubu, (- OCO-NRR')'yi ifade eder, burada R ve R', burada tanimlandigi sekildedir.

Burada kullanildigi sekliyle, tek basina oldugunda "karbonil" terimi, formili -C(=O)H içerir ve kombinasyon halinde bir -C(=O)-grubudur.

Burada kullanildigi sekliyle, "karboksil" veya "karboksi" terimi, -C(=O)OH'yi veya karsilik gelen "karboksilat" anyonunu, örnegin, bir karboksilik asit tuzunda oldugu gibi, ifade eder.

Bir "O-karboksi" grubu, bir RC(=O)O- grubunu ifade eder, burada R, burada tanimlandigi sekildedir.

Bir "C-karboksi" grubu, bir -C(=O)OR gruplarini ifade eder, burada R, burada tanimlandigi sekildedir.

Burada kullanildigi sekliyle, "siyano" terimi, -CN'yi ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "karbosiklik" terimi, bir doymus veya kismen doymus monosiklik veya bir kaynastirilmis bisiklik veya trisiklik grubu ifade eder, burada siklik sisteminin halka atomlarinin tümü karbondur ve burada her bir siklik kisim 3 ila 12 karbon atomu halka üyesi içerir. "Karbosiklik", bir karbosiklik halka sistemine kaynastirilmis benzoyu kapsar. Karbosiklillerin bir grubu 5 ila 7 karbon atomuna sahiptir. Karbosiklil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, siklopropili, siklobütili, siklopentili, siklohekzili, sikloheptili, tetrahidronaftili, indanili, oktahidronaftili, 2,3-dihidr0-1H-indenili veya adamantili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "sikloalkil" terimi, (örnegin, halka D'nin taniminda, oldugu gibi) aksi belirtilmedikçe, bir doymus, monosiklik, bisiklik veya trisiklik grubu ifade eder, burada siklik sistemin halka atomlarinin tümünü karbondur ve burada her bir siklik kisim 3 ila 12 karbon atomu halka üyesi içerir. Bir C3-s sikloalkil, 3 ila 6 karbon atomuna sahip olan bir sikloalkildir, yani', siklopropildir, siklobütildir, siklopentildir ve siklohekzildir. 4 ila 7 C atomu içeren bir sikloalkil, siklobütili, siklopentili, siklohekzili ve sikloheptili içerir. Sikloalkil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, siklopropili, siklobütili, siklopentili, siklohekzili, sikloheptili veya adamantili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "siklil" terimi, burada tanimlandigi üzere bir aril, heterosiklil veya karbosiklil grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "sikliIC1-8 alkil" terimi, yukarida tanimlandigi üzere bir 01-8 alkili ifade eder, burada C1.s alkil grubu içindeki bir hidrojen atomu yukarida tanimlandigi üzere bir siklil grubu ile degistirilmistir.

Burada kullanildigi sekliyle, "halo" veya "halojen" terimi, floru, kloru, bromu veya iyodu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, “haloalkoksi” terimi, anan moleküler kisma bir oksijen atomu vasitasiyla tutturulmus (asagida tanimlandigi üzere) bir haloalkil grubunu ifade eder. Bir haIoC1-8 alkoksi grubu, burada haloalkil kisminin 1 ila 8 C atomuna sahip oldugu bir haloalkoksi grubunu ifade eder. Haloalkoksi gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, triflorometoksiyi, 2-flor0etoksiyi, pentafloroetoksiyi veya 3- kloropropoksiyi, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "haloalkil" terimi, yukarida tanimlanan anlama sahip olan bir alkil grubunu ifade eder, burada bir veya birden fazla hidrojen bir halojen ile degistirilir. Bir haIoC1.a alkil grubu, bir haloalkil grubunu ifade eder, burada alkil kismi 1 ila 8 C atomuna sahiptir. Monohaloalkil, dihaloalkil veya polihaloalkil gruplari spesifik olarak kapsanir. Bir monohaloalkil grubu, bir örnek için, grup içinde bir iyodo, bromo, kloro veya floro atomuna sahip olabilir. Dihalo veya polihaloalkil gruplari, ayni halo atomlarinin ikisine veya daha fazlasina veya farkli halo gruplarinin bir kombinasyonuna sahip olabilir. Haloalkil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, florometili, diflorometili, triflorometili, klorometili, diklorometili, triklorometili, pentafloroetili, heptafloropropili, difloroklorometili, dikloroflorometili, difloroetili, difloropropili, dikloroetili veya dikloropropili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "heteroalkil" terimi, bir düz veya dallandirilmis alkil zincirini ifade eder, burada alkil zincirini olusturan bir, iki veya üç karbonun her biri bagimsiz bir sekilde O'dan, N'den ve S'den olusan gruptan seçilen bir heteroatom ile degistirilir ve burada (mevcut oldugunda) nitrojen ve/veya sülfür heteroatomu (heteroatomlari) opsiyonel olarak oksitlenebilir ve (mevcut oldugunda) nitrojen heteroatomu (heteroatomlari) opsiyonel olarak kuaternize edilebilir. 0, N ve S heteroatomu (heteroatomlari), örnegin, heteroalkil grubunun ucuna (uçlarina) veya bir iç pozisyonuna, yerlestirilebilir, yani, heteroalkil molekülün geri kalanina bir heteroatom veya bir karbon atomu vasitasiyla baglanabilir. En fazla iki heteroatom ardisik olabilir, örnegin, mesela, -CH2-NH-OCH3. Bu dogrultuda, bir "heteroalkil" grubu için bir ilave örnek, bir düz veya dallandirilmis alkil grubudur, burada ardisik iki karbon atomu sirasiyla S ve N heteroatomlari ile degistirilir ve sülfür heteroatomu daha da oksitlenir, bu kisimlar, mesela, örnegin, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(aIkil) veya -S(=O)2- N(alkil)(alkil), ile sonuçlanir.

Burada kullanildigi sekliyle, "heteroCM alkilen" terimi, 0, N ve S arasindan seçilen bir heteroatoma baglanmis bir düz veya dallandirilmis 01.4 alkilen grubunu (yani, bir düz veya dallandirilmis C1-4 alkandiil grubunu) ifade eder ve ayrica bir düz veya dallandirilmis C1-4 alkilen grubunu da ifade eder, burada söz konusu alkilen grubunun karbon atomlarinin birinin veya birden fazlasinin her biri (örnegin, 1'i, (mevcut oldugunda) 2'si veya (mevcut oldugunda 3'ü) bagimsiz bir sekilde 0, N ve S arasindan seçilen bir heteroatom ile degistirilir. (Mevcut oldugunda) nitrojen ve/veya sülfür heteroatomu (heteroatomlari) opsiyonel olarak oksitlenebilir ve (mevcut oldugunda) nitrojen heteroatomu (heteroatomlari) opsiyonel olarak kuaternize edilebilir. 0, N ve S heteroatomu (heteroatomlari), örnegin, heteroCm alkilen grubunun ucuna (uçlarina) veya bir iç pozisyonuna, yerlestirilebilir. Hidrojen atomlarinin varliginin ilgili karbon atomunun yerini alan heteroatomlarin degerligine bagli olacagi anlasilacaktir. Örnegin, bir -CH2- grubundaki karbon atomu 0 veya 8 ile degistirildiginde, elde edilen grup sirasiyla -0- veya -8- olacak iken, karbon atomu N ile degistirildiginde, bu -N(H)- olacaktir. Benzer sekilde, bir -CH2-CH(-CH3)-CH2- grubundaki merkezi atom N ile degistirildiginde, elde edilen grup -CH2-N(-CH3)-CH2- olacaktir. Bir "heteroC1.4 alkilen" grubu için bir örnek, bir düz veya dallandirilmis 01-4 alkilen grubudur, burada ardisik iki karbon atomu sirasiyla S ve N heteroatomlari ile degistirilir ve sülfür heteroatomu daha da oksitlenir, bu kisimlar, örnegin, -S(=O)2-N(H)- veya -S(=O)2-N(CH3)-, ile sonuçlanir.

Burada kullanildigi sekliyle, "heteroaril" terimi, bir 5 ila 6 üyeli doymamis monosiklik halkayi veya bir kaynastirilmis bisiklik veya trisiklik halka sistemini ifade eder, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir. Tercih edilen heteroaril gruplari, 5- ila 6-üyeli monosiklik veya 9- ila 10-üyeli bisiklik heteroaril gruplaridir. Heteroaril gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, piridinili, imidazolili, imidazopiridinili, pirimidinili, pirazolili, triyazolili, pirazinili, tetrazolili, fürili, tiyenili, izoksazolili, tiyazolili, okzadiazolili, okzazolili, izotiyazolili, pirrolili, kuinolinili, izokuinolinili, indolili, benzimidazolili, benzofüranili, sinnolinili, indazolili, indolizinili, ftalazinili, piridazinili, triyazinili, izoindolili, pteridinili, pürinili, oksadiazolili, triyazolili, tiyadiazolili, tiyadiazolili, fürazanili, benzofürazanili, benzotiyofenili, benzotiyazolili, benzoksazolili, kuinazolinili, kuinoksalinili, naftiridinili veya füropiridinili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "heterosiklil" veya "heterosiklus" teriminin her biri bir halka üyesi olarak en az bir heteroatom içeren bir doymus, kismen doymamis veya tamamen doymamis monosiklik, bisiklik veya trisiklik heterosiklik grubu ifade eder, burada söz konusu her bir heteroatom bagimsiz bir sekilde nitrojenden, oksijenden ve sülfürden olusan gruptan seçilebilir, burada nitrojen veya sülfür atomlari oksitlenebilir (örnegin, - N=O, -S(=O)- veya -S(=O)2-). Ek olarak, heterosiklilin karbon atomlarinin 1'i, 2'si veya 3'ü opsiyonel olarak (örnegin, bir okso grubu veya :0 vermesi için) oksitlenebilir.

Heterosiklillerin bir grubu, halka üyeleri olarak 1 ila 4 heteroatoma sahiptir.

Heterosiklillerin bir baska grubu halka üyeleri olarak 1 ila 2 heteroatoma sahiptir.

Heterosiklillerin bir grubu her bir halkada 3 ila 8 halka üyesine sahiptir. Heterosiklillerin daha bir baska grubu, her bir halkada 3 ila 7 halka üyesine sahiptir. Yine heterosiklillerin bir baska grubu her bir halkada 5 ila 6 halka üyesine sahiptir. heterosiklil grubunu kapsamasi amaçlanir. Heterosiklil gruplarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, pirrolidinili, tetrahidrofüranili, dihidrofüranili, tetrahidrotiyenili, tetrahidropiranili, dihidropiranili, tetrahidrotiyopiranili, piperidinoyu, morfolinoyu, tiyomorfolinoyu, tiyoksanili, piperazinili, homopiperazinili, azetidinili, oksetanili, tiyetanili, homopiperidinili, oksepanili, tiyepanili, oksazepinili, diazepinili, tiyazepinili, 2-pirrolinili, 3-pirrolinili, indolinili, 2H-piranili, 4H-piranili, dioksanili, 1,3-dioksolanili, pirazolinili, ditiyanili, ditiyolanili, dihidropiranili, dihidrotiyenili, dihidrofüranili, pirazolidinilimidazolinili veya imidazolidinili, içerir. Heterosikliller olan heteroarillerin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, piridinili, imidazolili, imidazopiridinili, pirimidinili, pirazolili, triyazolili, pirazinili, tetrazolili, fürili, tiyenili, izoksazolili, tiyazolili, oksadiazolili, oksazolili, izotiyazolili, pirrolili, kuinolinili, izokuinolinili, indolili, benzimidazolili, benzofüranili, sinnolinili, indazolili, indolizinili, ftalazinili, piridazinil, triyazinili, izoindolili, pteridinili, pürinili, oksadiazolili, triyazolili, tiyadiazolili, tiyadiazolili, fürazanili, benzofürazanili, benzotiyofenili, benzotiyazolili, benzoksazolili, kuinazolinili, kuinoksalinili, naftiridinili veya füropiridinili, içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "heterosikloalkil" terimi, tamamen doymamis olmayan bir heterosiklil grubunu ifade eder, örnegin, bir heterosikloalkilin halka sistemlerinin biri veya birden fazlasi aromatik degildir. Heterosikloalkillerin örnekleri, piperazinili, morfolinili, piperidinili veya pirrolidinili içerir.

Burada kullanildigi sekliyle, "hidroksil" veya "hidroksi" terimi, -OH'yi ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "hidroksiC1-3 alkil" terimi, bir 01.8 alkil grubunu ifade eder, burada bir veya birden fazla hidrojen atomu (tercihen bir veya iki) hidroksi gruplari ile degistirilmistir.

Burada kullanildigi sekliyle, "R12R13N-Ci-3 alkil" terimi, bir 01-8 alkil grubunu ifade eder, burada bir veya birden fazla hidrojen atomu (tercihen bir veya iki, daha tercihen iki) - NR12R13 ile degistirilmistir.

Burada kullanildigi sekliyle, "düsük" terimi, aksi spesifik olarak tanimlanmadikça, 1 ila ve bu dahil olmak üzere 6 karbon atomu içerme anlamina gelir.

Burada kullanildigi sekliyle, "nitro" terimi -N02'yi ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "sülfonat“, sülfonik asit" ve "sülfonik" terimleri, -SOsH grubunu ve sülfonik asit tuz olusumunda kullanildigindan bunun anyonunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "sülfinil" terimi, burada tanimlandigi sekilde R ile, - S(=O)(R)'yi ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "sülfonil" terimi, burada tanimlandigi sekilde R ile, - S(=O)2R'yi ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "sülfonamid" terimi, burada tanimlandigi üzere bir N- sülfonamido veya S-sülfonamido grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "N-sülfonamido" terimi, burada tanimlandigi üzere R ve R' ile, bir RS(=O)2N(R')- grubunu ifade eder. Tercih edilen N-sülfonamido gruplari, - NHSOZR'dir, burada R, burada tanimlandigi sekildedir, tercihen R, alkildir, sikloalkildir, heteroalkildir, arildir, heteroarildir veya heterosikloalkildir, daha tercihen R, alkildir, arildir, heteroarildir veya heterosikloalkildir, burada söz konusu alkilin, söz konusu sikloalkilin, söz konusu heteroalkilin, söz konusu arilin, söz konusu heteroarilin ve söz konusu heterosikloalkilin her biri opsiyonel olarak sübstitüe edilir. Söz konusu alkil, söz konusu sikloalkil, söz konusu heteroalkil, söz konusu aril, söz konusu heteroaril ve söz konusu heterosikloalkil üzerindeki opsiyonel sübstitüentler bagimsiz bir sekilde düsük alkil, düsük alkenil, düsük alkinil, düsük alkanoil, düsük heteroalkil, düsük heterosikloalkil, düsük haloalkil, düsük sikloalkil, fenil, aril, heteroaril, piridil, ariloksi, düsük alkoksi, düsük haloalkoksi, okso, düsük açiloksi, karbonil, karboksil, düsük alkilkarbonil, düsük karboksiester, düsük karboksamido, siyano, halojen, hidroksil, amino, amido, nitro, tiyol, düsük alkiltiyo, düsük haloalkiltiyo, düsük perhaloalkiltiyo, ariltiyo, sülfonat, sülfonik asit, trisübstitüe edilmis silil, N3, SH, SCHs, C(O)CH3, COzCHs, COzH, karbamat ve üre arasindan seçilebilir. Tercihen, opsiyonel sübstitüentler bagimsiz bir sekilde hidroksil, halo, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, - C(=O)(Ci-3 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Ci.3 alkil), -C(=O)NH(sikIoaIkiI), -C(=O)N(C1.3 CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCFg, -CFg, -CN, -NH2, -N02 veya tetrazolil arasindan seçilir. Özel olarak tercih edilen N-sülfonamido gruplari, -NHSOzR'dir, burada R, alkildir, sikloalkildir, heteroalkildir, arildir, heteroarildir veya heterosikloalkildir ve tercihen R, alkildir, arildir, heteroarildir veya heterosikloalkildir ve -NHSOz'dir (opsiyonel olarak sübstitüe edilmis aril). Daha da çok tercih edilen N-sülfonamido gruplari -NHSOgaIkildir e -NHSOz'dir (opsiyonel olarak sübstitüe edilmis aril). Emsal, sinirlayici olmayan N- sülfonamido gruplari, -NHSOzalkildir, örnegin, -NHSOzCHg'tür, -NHSOzCHzCHg'tür veya -NHSOg(izopropil)'dir ve -NHSO2(0psiyonel olarak sübstitüe edilmis aril)'dir, örnegin, -NHSOz-fenildir, -NHSOg-(Z-siyanofenil)'dir, -NHSOz-(3-siyanofenil)'dir, - NHSOz-(4-siyan0fenil)'dir, -NHSOz-(Z-aminofenil)'dir, -NHSOz-(3-aminofenil)'dir veya - NHSOz-(4-amin0fenil)'dir. Baska emsal N-sülfonamido gruplari, -NHSOz(opsiyonel olarak heterosikloalkil)'dir, örnegin, -NHSOz-(piperazIn-i-il)'dir ve -NHSOz(0psiy0nel olarak heteroaril)'dir, örnegin, -NHSO2-(3-piridil) veya -NHSOz-(ö-amino-3-piridil) gibi - NHSO2-(0psiy0nel olarak piridil)'dir.

Burada kullanildigi sekliyle, "S-sülfonamido" terimi, burada tanimlandigi sekilde R veya R' ile, bir -S(=O)2NRR' grubunu ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle, "üre" terimi bir -N(R)C(=O)N(R)(R') grubunu ifade eder, burada R ve R', burada tanimlandigi sekildedir.

Tek basina ve bir sayi gösterimi olmadan görülen R terimi veya R' terimi, aksi tanimlanmadikça, hidrojenden, alkilden, sikloalkilden, heteroalkilden, arilden, heteroarilden ve heterosikloalkilden olusan gruptan seçilen bir kismi ifade eder.

Yukaridaki gruplarin hem sübstitüe edilmemis hem de sübstitüe edilmis formlari kapsanir. Tercihen, söz konusu gruplar sübstitüe edilmemistir.

Bir R grubu bir sayi gösterimine sahip olsun veya olmasin, R'yi, (R')'yi ve Rz'yi, burada z=(1, 2, 3, . .. z) içeren, her bir R grubu, her bir sübstitüent ve her bir terim, bir gruptan seleksiyon açisindan her bir digerinden bagimsiz olarak anlasilmalidir. Herhangi bir degiskenin, sübstitüentin veya terimin (örnegin, aril, heterosiklus, R, vb.) bir formül veya jenerik yapi içinde birden fazla defa bulunmasi gerektiginde, bunun tanimi her bir bulunusunda her bir baska bulunusundaki tanimindan bagimsizdir. Teknikte uzmanligi olan kisiler ilaveten, belirli gruplarin bir ana moleküle tutturulabildigini veya yazildigi sekilde her bir uçtan bir elemanlar zinciri içinde bir pozisyonu isgal edebildigini fark edecektir. Böylelikle, yalnizca örnek olarak, bir simetrik olmayan grup, örnegin, - C(=O)N(R)-, ana kisma karbondan veya nitrojenden tutturulabilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "opsiyonel olarak sübstitüe edilmis" terimi önceden gelen veya önde olan grubun sübstitüe edilebildigi veya sübstitüe edilemedigi anlamina gelir.

Sübstitüe edildiginde ve aksi belirtilmedikçe, bir "opsiyonel olarak sübstitüe edilmis" grubun sübstitüentleri, sinirlandirma olmaksizin, bagimsiz bir sekilde tek basina veya kombinasyon halinde, asagidaki gruplardan veya gruplarin bir özel gösterilen kümesinden seçilen bir veya birden fazla sübstitüent, içerebilir: düsük alkil, düsük alkenil, düsük alkinil, düsük alkanoil, düsük heteroalkil, düsük heterosikloalkil, düsük haloalkil, düsük sikloalkil, fenil, aril, heteroaril, piridil, ariloksi, düsük alkoksi, düsük haloalkoksi, okso, düsük açiloksi, karbonil, karboksil, düsük alkilkarbonil, düsük karboksiester, düsük karboksamido, siyano, halojen, hidroksil, amino, amido, nitro, tiyol, düsük alkiltiyo, düsük haloalkiltiyo, düsük perhaloalkiltiyo, ariltiyo, sülfonat, sülfonik asit, trisübstitüe edilmis siIiI, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, COzCHs, COzH, karbamat ve üre. Iki sübstitüent sifir ile üç heteroatomdan olusan, örnegin, metilendioksiyi veya etilendioksiyi olusturan, bir kaynastirilmis bes-, alti- veya yedi- üyeli karbosiklik veya heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanabilir. Bir opsiyonel olarak sübstitüe edilmis grup, sübstitüe edilmemis (örnegin, -CH2CH3), tamamen sübstitüe edilmis (örnegin, -CF20F3), monosübstitüe edilmis (örnegin, - CH20H2F) veya tamamen sübstitüe edilmis ve monosübstitüe edilmis arasindaki herhangi bir düzeyde sübstitüe edilmis (örnegin, -CH20F3) olabilir. Sübstitüentlerden sübstitüsyona iliskin kalifikasyon olmadan bahsedildiginde, hem sübstitüe edilmis hem de sübstitüe edilmemis formlar kapsanir. Bir sübstitüent "sübstitüe edilmis" olarak kalifiye edildiginde, sübstitüe edilmis form spesifik olarak kastedilir. Ek olarak, bir özel kisma opsiyonel sübstitüentlerin farkli kümeleri gerekli oldugunda tanimlanabilir; bu durumlarda, opsiyonel sübstitüsyon, siklikla ile opsiyonel olarak sübstitüe edilmis" ifadesinin hemen sonrasinda tanimlandigi sekilde olacaktir. Bir spesifik tanimda, opsiyonel sübstitüentler hidroksil, halo, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -N(Ci-3 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 alkil), -C(=O)NH(sikIoaIkiI), -C(=O)N(C1-3 alkil)2, - OCF3, -OCHF2, -SCFg, -CF3, -CN, -NH2, -N02 veya tetrazolil arasindan seçilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "opsiyonel sübstitüent" terimi, karsilik gelen sübstitüentin mevcut olabilecegini veya olmayabilecegini gösterir. Bu dogrultuda, 1, 2 veya 3 opsiyonel sübstitüente sahip olan bir bilesik sübstitüe edilmemis olabilir veya 1, 2 veya 3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "bir hastaligi tedavi etme" terimi, hastaligin ilerlemesinin bir yavaslatilmasini veya bir tersine çevrilmesini ifade eder. Bir hastaligi tedavi etmek, hastaligin bir semptomunu tedavi etmeyi ve/veya hastaligin semptomlarini azaltmayi Burada kullanildigi sekliyle, "bir hastaligi önleme" terimi, hastaligin veya hastaligin veya bunun semptomlarinin baslamasinin bir yavaslatilmasini ifade eder. Bir hastaligi veya bozuklugu önleme hastaligin veya bunun semptomlarinin baslamasini durdurmayi içerebilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "dozaj birimi“ terimi, bir insan hasta için bir birimsel dozaj olarak uygun olan bir fiziksel olarak ayrik birimi, örnegin, bir kapsülü veya tableti, ifade eder. Her bir birim, Formül I'in bir bilesiginin, arzu edilen terapötik etkiyi veren arzu edilen farmakokinetik profili ürettigi kesfedilen veya bunu ürettigine inanilan bir önceden-belirlenmis miktarini içerir. Dozaj birimi, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, tuz, eksipiyan veya bunlarin kombinasyonu ile iliskili olarak Formül l'in bir bilesiginden olusturulur.

Burada kullanildigi sekliyle, "süje" veya "hasta“ veya "birey", örnegin, tedaviye veya önlenmeye ihtiyaci olan süje, terimi bir ökaryot, bir hayvan, bir omurgali hayvan, bir memeli, bir kemirgen (örnegin, bir gine domuzu, bir hamster, bir siçan, bir fare), bir mürin (örnegin, bir fare), bir kanin (örnegin, bir köpek), bir felin (örnegin, bir kedi), bir ekuin (örnegin, bir at), bir primat, bir simian (örnegin, bir maymun veya taklitçi maymun), bir maymun (örnegin, bir marmoset, bir babun), bir taklitçi maymun (örnegin, goril, semapnze, orangutan, gibbon) veya bir insan, olabilir. "Ökaryot", "hayvan", (1995; Thieme Verlag), kaynagindan çikarim yapilabilir. Bu bulusun baglaminda, ekonomik olarak, agronomik olarak veya bilimsel olarak önemli olan hayvanlarin tedavi edilmesi özellikle tasarlanir. Bilimsel olarak önemli organizmalar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, fareleri, siçanlari ve tavsanlari, içerir. Düsük organizmalar, mesela, örnegin, Drosophi'la melagonaster gibi meyve sinekleri ve Caenorhabditi's elegans gibi nematodlar da bilimsel yaklasimlarda kullanilabilir. Agronomik olarak önemli hayvanlarin sinirlayici-olmayan örnekleri, koyunlar, sigirlar ve domuzlar iken, örnegin, kediler ve köpekler ekonomik olarak önemli hayvanlar olarak düsünülebilir. Tercihen, süje/hasta/birey bir memelidir; daha tercihen süje/hasta/birey bir insandir veya bir insan-olmayan memelidir (mesela, örnegin, bir gine domuzudur, bir hamsterdir, bir siçandir, bir faredir, bir tavsandir, bir köpektir, bir kedidir, bir attir, bir maymundur, bir taklitçi maymundur, bir marmosettir, bir babundur, bir gorildir, bir sempanzedir, bir orangutandir, bir gibbondur, bir koyundur, sigirdir veya bir domuzdur); hatta daha tercihen, süje/hasta/birey bir insandir.

Burada kullanildigi sekliyle, "doz" veya "dozaj" terimi, bir bireyin bir seferde aldigi veya bir bireye bir seferde uygulanan etken maddelerin miktarini ifade eder. Örnegin, Formül bireyin bir günde iki kere Formül I'in bir bilesiginin 40 mg'ini, örnegin, sabah 40 mg ve aksam 40 mg, aldigi bir durumu ifade eder. Formül I'in bir bilesiginin 40 mg'lik dozu, iki veya daha fazla dozaj birimine, örnegin, tablet formunda Formül l'in bir bilesiginin iki 20 mg'lik dozaj birimine veya kapsül formunda Formül I'in bir bilesiginin iki 20 mg'lik dozaj birimine, bölünebilir.

Burada kullanildigi sekliyle, "terapötik olarak etkili miktari, örnegin, mevcut bulusun bir bilesiginin terapötik olarak etkili miktari, terimi, bir süjede bir arzu edilen biyolojik etki (örnegin, bir terapötik etki) üretmek için yeterli olan miktari ifade eder. Bu dogrultuda, bir bilesigin bir terapötik olarak etkili miktari, bu hastaliktan veya bozukluktan muzdarip olan veya bu hastaliga veya bozukluga yatkin olan bir süjeye uygulandiginda, bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etmek veya önlemek ve/veya bir hastaligin veya bozuklugun baslamasini veya progresyonunu geciktirmek ve/veya hastaligin veya bozuklugun bir veya birden fazla semptomunu hafifletmek Için yeterli olan bir miktar olabilir.

Burada kullanildigi sekliyle, bir "farmasötik olarak kabul edilebilir ön-ilaç", fizyolojik kosullar altinda veya solvoliz ile belirtilen bilesige veya bu tarz bilesigin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna dönüstürülebilen bir bilesiktir.

Burada kullanildigi sekliyle, bir "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" ifadesinin, belirtilen bilesigin serbest asitlerinin ve bazlarinin biyolojik etkililigini muhafza eden ve biyolojik olarak veya baska sekilde arzu-edilmeyen olmayan bir tuz anlamina gelmesi amaçlanir. Bulusta kullanim için bir bilesik, bir yeterli bir sekilde asidik, bir yeterli bir sekilde bazik veya her iki fonksiyonel gruba sahip olabilir ve bu dogrultuda bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olusturmak için çok sayida inorganik veya organik bazin ve inorganik ve organik asidin herhangi biri ile reaksiyona girebilir. Emsal farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, mevcut bulusun bilesiklerinin bir mineral veya organik asit, örnegin, hidroklorürler, hidrobromürler, sülfatlar, pirosülfatlar, bisülfatlar, sülfitler, bisülfitler, fosfatlar, monohidrofosfatlar, dihidrofosfatlar, metafosfatlar, pirofosfatlar, klorürler, bromürler, iyodürler, nitratlar, asetatlar, propiyonatlar, dekanoatlar, kaprilatlar, akrilatlar, formatlar, izobütiratlar, kaproatlar, heptanoatlar, propiyolatlar, okzalatlar, malonatlar, süksinatlar, suberatlar, sebasatlar, fumaratlar, maleatlar, bütin-1,4 dioatlar, hekzin-1,6-dioatlar, benzoatlar, klorobenzoatlar, metilbenzoatlar, dinitrobenzoatlar, hidroksibenzoatlar, metoksibenzoatlar, ftalatlar, sülfonatlar, ksilensülfonatlar, fenilasetatlar, fenilpropiyonatlar, fenilbütiratlar, sitratlar, laktatlar, gama-hidroksibütiratlar, glikolatlar, tartratlar, metan-sülfonatlar, etan- sülfonatlar, propansülfonatlar, benzensülfonatlar, tolüensülfonatlar, triflorometansülfonatlar, naftalen-1-sülfonatlar, naftalen-2-sülfonatlar, mandelatlar, pirüvatlar, stearatlar, askorbatlar veya salisilatlar, ile reaksiyonu ile hazirlanan tuzlari içerir. Bulusun bilesikleri, bir asidik kisim tasidiginda, bunun uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari alkali metal tuzlarini, örnegin, sodyum veya potasyum tuzlarini; toprak alkali metal tuzlarini, örnegin, kalsiyum veya magnezyum tuzlarini ve uygun organik Iigandlar, örnegin, amonyak, alkilaminler, hidroksialkilaminler, Iizin, arjinin, N- metilglukamin, prokain ve benzerleri, ile olusturulan tuzlari içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar teknikte iyi bilinir.

Burada kullanildigi sekliyle, bir "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" veya kullanilan bir API-olmayan (API, Aktif Farmasötik Içerik Maddesi'ni ifade eder) maddeleri, örnegin, parçalayicilari, baglayicilari, dolgulari ve yaglayicilari, ifade eder.

Bunlar genel olarak, Amerika Birlesik Devletleri Gida ve Ilaç Dairesi ve Avrupa Tip Ajansi tarafindan yayimlananlari içeren, yerlesik hükümet standartlarina göre insanlara uygulama için güvenlidir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar veya eksipiyanlar teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinir.

Uzmanligi olan kisi tarafindan anlasildigi üzere, sübstitüentlerin listesindeki belirli degiskenler tekrarlayicidir (ayni sübstitüent için farkli adla verilir), listedeki diger terimlere jeneriktir ve/veya baglam açisindan baska terimler ile kismen kesisir. Bulusun bilesiklerinde, uzmanligi olan kisi sübstitüentlerin molekülün geri kalanina çok sayida pozisyon vasitasiyla tutturulabilecegini fark eder ve tercih edilen pozisyonlar Örnekler'de gösterildigi sekildedir.

Bulusun bilesikleri LSD1'in beklenmedik bir sekilde güçlü ve selektif inhibitörleridir. istenmeyen veya arzu edilmeyen yan-etkileri önleyebilir. Bulusun bilesikleri böylelikle LSD1 ile iliskili herhangi bir hastaligin veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesi için kararlidir. Bunlar, digerleri arasinda, kanseri, nörolojik hastaliklari ve viral enfeksiyonlari, içerir.

Tercihen, formül Ia'nin, Ia-i'in, lb'nin ve Ic'nin bilesiklerini içeren, formül l'in bilesikleri ayni zamanda bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari kanserin tedavisi veya önlenmesi için ve en tercihen kanserin tedavisi için kullanilir. Bulusun bilesikleri ile tedavi edilebilen (veya önlenebilen) kanserler, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, kanserleri, örnegin, asagidakileri, içerir: Kanin, kemik iliginin ve lenf nodlarinin kanserlerini, örnegin, Iösemileri (örnegin, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), akut promiyelositik Iösemiyi (APL'yi), kronik miyelojenöz Iösemiyi (CML'yi), kronik nötrofilik Iösemiyi, kronik eozinofilik tüylü hücreli Iösemiyi), miyeloproliferatif hastaliklari, multipl miyelomu, miyelodisplastik sendromu ve lenfomalari (örnegin, Hodgkin hastaligini, Hodgkin-disi Ienfomayi (malign Ienfomayi» içeren hematolojik kanserler (burada ayrica kan kanserleri olarak da gösterilir); Invasif duktal karsinomu, in situ duktal karsinomu, lobüler karsinomu ve karma duktal ve lobüler karsinomu içeren meme kanseri; Akciger kanseri, örnegin, bronkojenik karsinom (örnegin, skuamöz hücreli, indifferensiye küçük hücreli, indifferensiye büyük hücreli, adenokarsinom), alveolar (bronsioler) karsinom, bronsiyal adenom, sarkom, Ienfoma, kondromatöz hamartom ve mezotelyom; Gastrointestinal kanserler, örnegin, ezöfagus (örnegin, skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom, Ieyomiyosarkom, Ienfoma), mide (örnegin, karsinom, insülinom, glukagonom, gastrinom, karsinoid tümörler, vipom), ince bagirsak (örnegin, adenokarsinom, Ienfoma, karsinoid tümörler, Kaposi sarkomu, adenokarsinom, tübüler adenom, vilöz adenom, hamartom, Ieyomiyom); Genitoüriner yol kanserleri, örnegin, böbrek (örnegin, adenokarsinom, Wilm tümörü (nefroblastom), Ienfoma, lösemi), idrar kesesi ve üretra (ömegin, skuamöz hücreli karsinom, tranzisyonel hücreli karsinom, adenokarsinom), prostat (örnegin, adenokarsinom, sarkom) ve testis (örnegin, seminom, teratom, embriyonel karsinom, terato karsinom, koryokarsinom, sarkom, interstisyel hücreli karsinom, fibrom, fibroadenom, adenomatoid tümörler, Iipom): Karaciger kanseri, örnegin, hepatom (hepatoselüler karsinom), kolanjiyokarsinom, hepatoblastom, anjiyosarkom, hepatoselüler adenom ve hemanjiyom; Kemik kanseri, örnegin, osteojenik sarsom (osteosarkom), fibrosarkom, malign fibröz histiyositom, kondrosarkom, Ewing sarkomu, malign Ienfoma (retikulum hücreli sarkom), multipl miyelom, malign dev hücreli tümör kordomu, osteokondrom (osteokartilajinöz ekzostoz), benign kondrom, kondroblastom, kondromiksofibrom, osteoid osteom ve dev hücreli tümörler; Sinir sistemi kanserleri, örnegin, kafatasi (örnegin, osteom, hemanjiyom, granülom, ksantom, osteitis deformans), meninksler (örnegin, menenjiyom, menenjiyosarkom, gliyomatöz), beyin (Örnegin, astrositom, medülloblastom, gliyom, ependimom, germinom (pinealom), gliyoblastom multiform, oligodendrogliyom, schwannom, retinoblastom, konjenital tümörler), omurilik nörofibromu, menenjiyom, gliyom ve sarkom; Jinekolojik kanserler, örnegin, uterus (örnegin, endometriyal karsinom), serviks (örnegin, servikal karsinom, pre-tümör servikal displazi), overler (örnegin, ovaryan karsinom (seröz kistadenokarsinom, müsinöz kistadenokarsinom, siniflandirilmamis karsinom), granülosa-teka hücreli tümörler, SertoIi-Leydig hücreli tümörler, disgerminom, malign teratom), vulva (örnegin, skuamöz hücreli karsinom, intraepitelyal karsinom, adenokarsinom, fibrosarkom, melanom), vajina (örnegin, berrak hücreli karsinom, skuamöz hücreli karsinom, botrioid sarkom (embriyonel rabdomiyosarkom)) ve fallop tüpleri (karsinom); Kardiyak kanser, örnegin, sarkom (örnegin, anjiyosarkom, fibrosarkom, rabdomiyosarkom, Iiposarkom), miksom, rabdomiyom, fibrom, Iipom ve teratom; Cilt kanseri, örnegin, malign melanom, bazal hücreli karsinom, skuamöz hücreli karsinom ve Kaposi sarkomu ve Adrenal bezlerin kanseri, örnegin, nöroblastom.

Bu dogrultuda, bir uygulamada, bulusun bilesikleri kanserin tedavisi veya önlenmesi için, özel olarak kanserin tedavisi için, kullanilir, burada söz konusu kanser kan kanseri, lösemi, Ienfoma, meme kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, nöroblastom, idrar kesesi kanseri, karaciger kanseri, sarkom, miyelom ve cilt kanseri arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, bulusun bilesikleri Iösemileri (Örnegin, akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz Iösemiyi (CML'yi), kronik nötrofilik Iösemiyi, kronik eozinofilik lösemiyi, kronik Ienfositik Iösemiyi (CLL'yi), akut Ienfoblastik Iösemiyi (ALL'yi) veya tüylü hücreli Iösemiyi), Ienfomalari ve miyelomlari içeren (ayni zamanda hematolojik kanserler olarak da bilinen) kari kanserlerinin, prostat kanserinin, meme kanserinin, akciger kanserinin, kolorektal kanserin, beyin kanserinin veya cilt kanserinin tedavisi veya önlenmesi için (özel olarak tedavisi için) kullanilir. Bir tercih edilen uygulamada, formül la'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve lc'nin bilesiklerini içeren, formül I'in bilesikleri bir kan kanserinin tedavisi için kullanilir.

Daha tercihen, , formül la'nin, Ia-1'in, Ib'nin ve Ic'nin bilesiklerini içeren, formül I'in bilesikleri akut miyelojenöz Iösemiyi (AML'yi), kronik miyelojenöz Iösemiyi (CML'yi), kronik nötrofilik Iösemiyi, kronik eozinofilik Iösemiyi, kronik Ienfositik Iösemiyi (CLL'yi), akut Ienfoblastik Iösemiyi (ALL'yi) ve tüylü hücreli Iösemiyi içeren Iösemilerin tedavisi için kullanilir.

Tipik olarak, Formül I'e, Ia'ya, Ia-1'e, Ib'ye veya Ic'ye göre bilesikler, toplam vücut agirligina göre her bir gün için yaklasik 0,01 tig/kg ile yaklasik 100 mg/kg olan bir miktarda etkili olabilir. Etkin madde, bir kere uygulanabilir veya önceden-belirlenmis zaman araliklarinda uygulanacak olan çok sayida daha küçük doza bölünebilir. Her bir uygulama için uygun dozaj birimi, örnegin, yaklasik 1 ug ila yaklasik 2000 mg araliginda, tercihen yaklasik 5 ug ila yaklasik 1000 mg araliginda, olabilir. Hatta daha tercihen, etkin maddenin uygulanan miktari her bir gün için yaklasik 5 ug ila yaklasik 100 mg araligindadir. Bu dozlar özel bilesigin farmakokinetik parametrelerine ve baska ADME özelliklerine ayni zamanda bilesigin bir özel hastalik kosundaki etkililigine bagli olacaktir.

Yukarida izah edilen dozaj araliklarinin yalnizca emsal oldugu ve bu bulusun kapsamini sinirlandirmanin amaçlanmadigi anlasilmalidir. Her bir aktif bilesik için terapötik olarak etkili miktar, uzmanligi olan bir kisi için asikar olacagi üzere, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, kullanilan bilesigin aktivitesini, aktif bilesigin hastanin vücudundaki kararliligini, hafifletilecek olan rahatsizliklarin siddetini, tedavi edilen hastanin toplam agirligini, uygulama yolunu, aktif bilesigin vücut tarafindan emilim, dagilim ve atilim kolayligini, tedavi edilecek olan hastanin yasini ve duyarliligini ve benzerlerini, içeren faktörler ile çesitlilik gösterebilir. Uygulama miktari, çesitli faktörler zamanla degistikçe, ayarlanabilir.

Bulusun bir bilesiginin oldugu gibi dogrudan terapide kullanim için uygulanabilmesi mümkün iken, bu tipik olarak, bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan veya tasiyici ile birlikte etkin farmasötik madde olarak söz kousu bilesigi içeren, bir farmasötik bilesim formunda uygulanir.

Bulusun bilesikleri, bunlarin hedeflenen amacini basariyla tamamlayan herhangi bir yol ile uygulanabilir. Örnekler, oral, parenteral, intravenöz, subkütan veya topikal yollar ile uygulamayi içerir.

Oral aktarim için, aktif bilesikler farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, örnegin, baglayicilar (örnegin, jelatin, selüloz, kitre sakizi), eksipiyanlar (örnegin, nisasta, laktoz), yaglayicilar (örnegin, magnezyum stearat, silikon dioksit), parçalama ajanlari (örnegin, aljinat, Primogel ve misir nisastasi) ve tatlandirma veya aroma verme ajanlari (örnegin, glikoz, sükroz, sakkarin, metil salisilat ve tibbi nane) içeren bir formülasyona katilabilir. Formülasyon, çevrelenmis jelatin kapsüller veya sikistirilmis tabletler formunda oral olarak aktarilabilir. Kapsüller ve tabletler herhangi bir geleneksel teknikte hazirlanabilir. Kapsüller ve tabletler ayrica, kapsüllerin ve tabletlerin aromalarini, tatlarini, renklerini ve sekillerini modifiye etmek için teknikte bilinen çesitli kaplamalar ile de kaplanabilir. Buna ek olarak, sivi tasiyicilar, örnegin, kati yagli sivi yaglar, da kapsüllere dahil edilebilir.

Uygun oral formülasyonlar ayrica, süspansiyon, surup, sakiz, vafer, eliksir ve benzerlerini formunda da olabilir. Arzu edildiginde, özel formlarin aromalarini, tatlarini, renklerini ve sekillerini modifiye etmek için geleneksel ajanlar da dahil edilebilir. Buna ek olarak, yutamayan hastalarda enteral besleme tüpü ile uygun uygulama için, aktif bilesikler bir kabul edilebilir Iipofilik bitkisel sivi yag vehikülü, örnegin, zeytin yagi, misir yagi veya aspir yagi, içinde çözündürülebilir.

Aktif bilesikler ayrica, çözelti veya süspansiyon formunda veya kullanilmadan önce bir çözelti veya süspansiyon formuna dönüstürme yapilabilen Iiyofilize edilmis formda parenteral olarak da uygulanabilir. Bu tarz formülasyonlarda, diluentler veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, örnegin, steril su ve fizyolojik salin tamponu, kullanilabilir. Baska geleneksel çözücülerin, pH tamponlarinin, stabilazörlerin, anti- bakteriyel ajanlarin, sürfaktanlarin ve antioksidanlarin tümü dahil edilebilir. Örnegin, yararli bilesenler, sodyum klorürü, asetat, sitrat veya fosfat tamponlarini, gliserini, dekstrozu, fikse edilmis sivi yaglari, metil parabenleri, polietilen glikolü, propilen glikolü, sodyum bisülfati, benzil alkolü, askorbik asidi ve benzerlerini içerir. Parenteral formülasyonlar herhangi bir geleneksel kap, örnegin, viyaller ve ampuller, içinde saklanabilir.

Topikal uygulamanin yollari, nazal, bukkal, mukozal, rektal veya vajinal uygulamalari içerir. Topikal uygulama için, aktif bilesikler Iosyonlar, kremler, merhemler, jeller, pudralar, macunlar, Spreyler, süspansiyonlar, damlalar ve aerosoller halinde formüle edilebilir. Böylelikle, bir veya birden fazla kivamlastirma ajani, nem tutucu ve stabilize etme ajanlari formülasyonlara katilabilir. Bu tarz ajanlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, polietilen glikolü, sorbitolü, ksantan sakizini, petrolatumu, balmumunu veya mineral yagini, Ianolini, skualeni ve benzerlerini, içerir. Topikal uygulamanin bir özel formu bir transdermal yama ile aktarimdir. Transdermal yamalari kaynaginda açiklanir.

Aktif bilesiklerin sürdürülmüs salimi için subkütan implantasyon ayrica, bir uygun uygulama yolu da olabilir. Bu herhangi bir uygun formülasyon içindeki bir aktif bilesigi bir subkütan bosluga, örnegin, anteriyor abdominal duvarin altina, implante etmek için cerrahi prosedürler gerektirir. Bakiniz, örnegin, Wilson et al., (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrojeller aktif bilesiklerin sürdürülmüs salimi için bir tasiyici olarak kullanilabilir. Hidrojeller teknikte genel olarak bilinir. Bunlar tipik olarak, yüksek moleküler agirlikli biyo-uyumlu polimerleri bir jel benzeri malzeme olusturmak için su içinde sisen bir ag seklinde çapraz-baglama ile yapilir. Tercihen, hidrojeller biyolojik olarak parçalanabilir veya biyolojik olarak sogurulabilir. Bu bulusun amaçlari için, polietilen glikollerden, kollajenden veya poli(ink0Iik-k0-L-Iaktik asit)'ten yapialn hidrojeller kullanisli olabilir. Bakiniz, örnegin, Phillips et al., (1984) J. Pharmaceut. Sci., Aktif bilesikler ayrica, bir polimer konjugati olusturmak için bir suda çözünebilen immünojenik-olmayan peptidik-olmayan yüksek moleküler agirlikli polimere de konjuge edilebilir. Örnegin, bir aktif bilesik bir konjugat olusturmak için polietilen glikole kovalent olarak baglanir. Tipik olarak, bu tarz bir konjugat iyilestirilmis çözünürlük, kararlilik ve azaltilmis toksisite ve immünojenesite gösterir. Böylelikle, bir hastaya uygulandiginda, konjugat içindeki aktif bilesik vücut içinde bir daha uzun yari-ömre sahip olabilir ve daha iyi etkinlik gösterebilir. Bakiniz, genel olarak, Burnham (1994) Am. J. Hosp.

Pharm. 15:210-218. PEGile edilmis proteinler güncel olarak protein replasman terapilerinde ve baska terapötik kullanimlar için kullanilmaktadir. Örnegin, PEGiIe edilmis interferon (PEG-INTRON A®) Hepatit B'yi tedavi etmek için klinik olarak kullanilir. PEGiIe edilmis adenozin deaminaz (ADAGEN®) siddetli kombine immün- yetmezlik hastaligini (SCIDS'yi) tedavi etmek için kullanilmaktadir. PEGile edilmis L- asparajinaz (ONCAPSPAR®) akut lenfoblastik lösemiyi (ALL'yi) tedavi etmek için kullanilmaktadir. Polimer ve aktif bilesik arasindaki kovalent baglantinin ve/veya polimerin kendisinin fizyolojik kosullar altinda hidrolitik olarak parçalanabilmesi tercih edilir. "Ön-ilaçlar" olarak bilinen bu tarz konjugatlar vücudun içinde aktif bilesigi kolaylikla salabilir. Bir aktif bilesigin kontrollü salimi ayrica, etken maddeyi teknikte genel olarak bilinen mikro-kapsüllere, nano-kapsüllere veya hidrojellere katma ile de basarilabilir. Bu bulusun bilesiklerinin baska farmasötik olarak kabul edilebilir ön- ilaçlari, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, esterleri, karbonatlari, tiyokarbonatlari, N- açil türevlerini, N-açiloksialkil türevlerini, tersiyer aminlerin kuaterner türevlerini, N- Mannich bazlarini, Schiff bazlarini, amino asit konjugatlarini, fosfat esterlerini, metal tuzlarini ve sülfonat esterlerini, içerir.

Lipozomlar ayrica, mevcut bulusun aktif bilesikleri için tasiyicilar olarak da kullanilabilir.

Lipozomlar, çesitli lipitlerden, örnegin, kolesterolden, fosfolipitlerden, yag asitlerinden ve bunlarin türevlerinden yapilan misellerdir. Çesitli modifiye edilmis Iipidler de kullanilabilir. Lipozomlar, aktif bilesiklerin toksisitesini azaltabilir ve bunlarin kararliligini arttirabilir. Içinde etken maddeleri içeren Iipozomal süspansiyonlar hazirlamak içi yöntemler teknikte genel olarak bilinir. Bakiniz, örnegin, 4,522,811 Numarali ABD Patenti; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New Aktif bilesikler ayrica, baska aktif ajan bu bulusun aktif bilesiklerinin etkilerine müdahale etmedigi veya bunlari advers bir sekilde etkilemedigi sürece, ayni semptomlari sinerjistik olarak tedavi eden veya önleyen veya tedavi edilen hastada bir baska hastalik veya semptom için etkili olan bir baska aktif ajan ile kombinasyon halinde de uygulanabilir. Bu tarz baska aktif ajanlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, anti- enflamatuvar ajanlari, anti-viral ajanlari, antibiyotikleri, anti-fungal ajanlari, anti- trombotik ajanlari, kardiyovasküler ilaçlari, kolesterol düsürme ajanlarini, anti-kanser ilaçlarini, hipertansiyon ilaçlarini ve benzerlerini, içerir.

Kombinasyon terapisi bulusun bir bilesigini ve bir veya birden fazla ilave aktif ajan içeren bir tek farmasötik dozaj formülasyonunun uygulamasini ayni zamanda bulusun bilesiginin ve her bir ilave aktif ajanin bunun kendi ayri farmasötik dozaj formülasyonu halinde uygulanmasini içerir. Ayri ayri uygulandiginda, uygulama es-zamanli, sirali veya ayri olabilir ve bulusun bilesigi ve Ilave terapötik ajan (ajanlar) ayni uygulama yolu vasitasiyla veya farkli uygulama yollari kullanilarak uygulanabilir, örnegin, bir bilesik oral olarak ve digeri intravenöz olarak uygulanabilir. Özel olarak, formül I'in, Ia'nin, Ia-1'in, Ib'nin veya Ic'nin bir bilesigi kanserin tedavisi veya önlenmesi için kullanildiginda, söz konusu bilesik kanserin, kemoterapiyi veya radyoterapiyi içeren, tedavisinde veya önlenmesinde yararli oldugu bilinen bir veya birden fazla ilave ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir.

Tipik olarak, bulusun bir bilesigi ile kombinasyon terapisi için, bulusun bir bilesigi ile tedavi edilmekte veya önlenmekte olan bir kansere karsi aktiviteye sahip olan herhangi bir anti-neoplastik ajan kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesikleri ve yöntemleri ile kombinasyon halinde kullanilabilen anti-neoplastik ajanlarin örnekleri, genel olarak ve uygun görüldügü üzere, alkilleme ajanlarini, anti-metabolitleri, epidofillotoksinleri, anti- neoplastik enzimleri, topoizomeraz inhibitörlerini, prokarbazinleri, mitoksantronlari, platinyum koordinasyon komplekslerini, biyolojik yanit modifiye edicilerini ve büyüme inhibitörlerini, hormonal/anti-hormonal terapötik ajanlari ve hematopoietik büyüme faktörlerini içerir. Anti-neoplastik ajanlarin emsal siniflari, antrasiklinleri, vinka ilaçlari, mitomisinleri, bleomisinleri, sitotoksik nükleosidleri, epotilonlari, diskodermolidleri, pteridinleri, diinenleri ve podofilotoksinleri içerir. Bu siniflarin özel olarak yararli üyeleri, örnegin, karminomisini, daunorubisini, aminopterini, metotreksati, metopterini, diklorometotreksati, mitomisin C'yi, porfiromisini, 5-fl0rourasili, 6-merkapt0pürini, gemsitabini, sitozin arabinosidi, podofilotoksini veya podo-filotoksin türevlerini, örnegin, etoposidi, etoposid fosfati veya teniposidi, melfalani, vinblastini, vinkristini, lörosidini, vindesini, Iörosini, paklitakseli ve benzerlerini, içerir. Baska yararli anti-neoplastik ajanlar estramustini, karboplatini, siklofosfamidi, bleomisini, gemsitibini, ifosamidi, melfalani, hekzametil melamini, tiyotepayi, sitarabini, idatreksati, trimetreksati, dakarbazini, L-asparajinazi, kamptotesini, CPT-11'i, topotekani, ara-C'yi, bikalutamidi, flutamidi, löprolidi, piridobenzoindol türevlerini, interferonlari ve interlökinleri, içerir.

Böylelikle, mevcut bulusa göre formül l'in, la'nin, la-1'in, Ib'nin veya lc'nin bir bilesigi kanserin tedavisi veya önlenmesi için kullanilabilir, burada söz konusu bilesik bir veya birden fazla anti-neoplastik ajan ile kombinasyon halinde uygulanacaktir. Kombinasyon terapi için uygulanacak olan anti-neoplastik ajanlar, uygun oldugu sekilde, asagidakiler arasindan seçilebilir: bir tümör anjiyogenez inhibitörü (örnegin, bir proteaz inhibitörü, bir epidermal büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörü veya bir vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörü); bir sitotoksik ilaç (örnegin, bir anti-metabolit, örnegin, pürin ve pirimidin analogu anti-metabolitler); bir anti-mitotik ajan (örnegin, bir mikrotübül stabilize etme ilaci veya bir anti-mitotik alkaloid); bir platinyum koordinasyon kompleksi; bir anti-tümör antibiyotigi; bir alkilleme ajani (örnegin, bir nitrojen mustardi veya bir nitrozoüre); bir endokrin ajani (örnegin, bir adrenokortikosteroid, bir androjen, bir anti-androjen, bir östrojen, bir anti-östrojen, bir aromataz inhibitörü, bir gonadotropin-salan hormon agonisti veya bir somatostatin analogu) veya tümör hücresinde yanlis-regüle edilen bir spesifik metabolik yolda asiri-eksprese edilen ve/veya buna baska sekilde dahil edilen bir enzimi veya reseptörü hedef alan bir bilesik (örnegin, ATP ve GTP fosfodiesteraz inhibitörleri, histon deasetilaz inhibitörleri, protein kinaz inhibitörleri (örnegin, serin, treonin ve tirozin kinaz inhibitörleri (örnegin, Abelson protein tirozin kinazi)) ve çesitli büyüme faktörleri, bunlar için bunlarin reseptörleri ve kinaz inhibitörleri (örnegin, epidermal büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörleri, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörleri, fibroblast büyüme faktörü inhibitörleri, insülin-benzeri büyüme faktörü reseptör inhibitörleri ve platelet- kaynakli büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörleri)); aminopeptidaz inhibitörleri; proteazom inhibitörleri; siklooksijenaz inhibitörleri (örnegin, siklooksijenaz-1 veya siklooksijenaz-2 inhibitörleri); topoizomeraz inhibitörleri (örnegin, topoizomeraz I inhibitörleri veya topoizomeraz lI inhibitörleri) veya retinoid ajanlari.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir alkilleme ajani, örnegin, bir nitrojen mustardi (örnegin, siklofosfamid, mekloretamin (klormetin), uramustin, melfalan, klorambusil, ifosfamid, bendamustin veya trofosfamid), bir nitrozoüre (örnegin, karmustin, streptozosin, fotemustin, Iomustin, nimustin, prednimustin, ranimustin veya semustin), bir alkil sülfonat (örnegin, busülfan, mannosülfan veya treosülfan), bir aziridin (örnegin, hekzametilmelamin (altretamin), trietilenmelamin, TiyoTEPA (N,N'N'-trietiIentiyofosforamid), karbokuon veya triazikuon), bir hidrazin (örnegin, prokarbazin), bir triazen (örnegin, dakarbazin) veya bir imidazotetrazinler (örnegin, temozolomid), olabilir.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir platinyum koordinasyon kompleksi, örnegin, sisplatin, karboplatin, nedaplatin, oksaliplatin, satraplatin veya triplatin tetranitrat, olabilir.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir sitotoksik ilaç, örnegin, folik asit analogu anti-metabolitleri (örnegin, aminopterini, metotreksati, pemetreksedi veya raltitreksedi), pürin analogu anti- metabolitleri (örnegin, kladribini, klofarabini, fludarabini, 6-merkaptopürini (bunun ön- ilaç formu azatiyoprin dahil), pentostatini veya 6-tiyoguanini) ve pirimidin analogu anti- metabolitleri (örnegin, sitarabini, desitabini, azasitidini, 5-florourasili (bunun ön-ilaç formlari kapesitabin ve tegafur dahil), floksüridini, gemsitabini, enositabini veya sapasitabini) içeren, bir anti-metabolit, olabilir.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir anti-mitotik ajan, örnegin, bir taksan (örnegin, dosetaksel, Iarotaksel, ortataksel, paklitakseI/taksol veya tesetaksel), bir Vinka alkaloid (örnegin, vinblastin, vinkristin, vinflunin, vindesin, vinzolidin veya vinorelbin), bir epotilon (örnegin, epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, epotilon E veya epotilon F) veya bir epotilon B analogu (örnegin, iksabepilon/azaepotilon B), olabilir.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir anti-tümör antibiyotigi, örnegin, bir antrasiklin (örnegin, aklarubisin, daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, amrubisin, pirarubisin, valrubisin veya zorubisin), bir antrasendion (örnegin, mitoksantron veya piksantron) veya Streptomyces'den izole edilen bir anti-tümör antibiyotigi (ömegin, aktinomisin (aktinomisin D dahil), bleomisin, mitomisin (mitomisin C dahil) veya plikamisin), olabilir.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir tirozin kinaz inhibitörü, örnegin, aksitinib, bosutinib, sediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, Iapatinib, Iestaurtinib, nilotinib, semaksanib, sorafenib, sunitinib veya vandetanib, olabilir.

Mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde bir anti-neoplastik ajan olarak kullanilabilen bir topoizomeraz-inhibitörü, örnegin, bir topoizomeraz I inhibitörü (Örnegin, irinotekan, topotekan, kamptotesin, belotekan, rubitekan veya Iamellarin D) veya bir topoizomeraz Il inhibitörü (örnegin, amsakrin, etoposid, etoposid fosfat, teniposid veya doksorubisin), olabilir.

Ilave anti-neoplastik ajanlar mevcut bulusun bir bilesigi ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Anti-neoplastik ajanlar biyolojik veya kimyasal molekülleri, örnegin, TNF ile ilgili apoptozu indükleyen Iigandi (TRAIL), tamoksifeni, toremifeni, floksimesterolü, raloksifeni, dietilstibestrolü, bikalutamidi, nilutamidi, flutamidi, aminoglutetimidi, anastrozolü, tetrazolü, Iüteinleyici hormon salim hormunu (LHRH) analoglarini, ketokonazolü, goserelin asetati, löprolidi, megestrol asetati, prednisonu, mifepristonu, amsakrini, beksarotenu, estramustini, irofulveni, trabektedini, setuksimabi, panitumumabi, tositumomabi, alemtuzumabi, bevacizumabi, edrekolomabi, gemtuzumabi, alvosidibi, selisiklibi, aminolevülinik asidi, metil aminolevülinati, efaproksirali, poifimer sodyumu, talaporfini, temopon'ini, vertepoifini, anagrelidi, arsenik trioksidi, atrasentani, bortezomibi, karmofuru, selekoksibi, demekolsini, elesklomolü, elsamitrusini, etoglusidi, Ionidamini, Iukantonu, masoprokolü, mitobronitolü, mitoguazou, mitotani, oblimerseni, omasetaksini, sitimageni, seradenoveki, tegafuru, testolaktonu, tiyazofürini, tipifamibi ve vorinostati içerebilir.

Retinoid ajanlarin örnekleri, A vitamininin tüm dogal, rekombinant ve sentetik türevlerini veya mimetiklerini, örnegin, retini palmitatu, retinoil-beta-glukuronidi (A1vitamini beta- glukuronidini), retinil fosfati (A1 vitamini fosfatini), retinil esterleri, 4-0ksoretinolü, 4- oksoretinaldehidi, 3-dehidr0retinolü (A2 vitamini), 11-ci's-retinali (11-ci's-retinaldehidi, alkolünü), anhidroretinolü (anhidro A1 vitaminini) br 4-ket0retin0lü (4-ket0-A1 vitamini alkolünü), tüm-trans retinoik asidi (ATRA'yi; Tretinoin'i; A vitamini asidini; 3,7-dimetil-9- tüm-trans retinoik asidin Iipid formülasyonlarini (örnegin, ATRA-IV), 9-cis retinoik asidi (9-ci's-RA'yi; Alitretinoin'i; PanretinTM'yi; LGD1057'yi), 13-cis retinoik asidi (Izotretinoin'i), Fenretinid'i (N-(4-hidr0ksifenil)retinamidi; 4-HPR'yi), Etretinat'i ((tüm-E)-9-(4-met0ksi- dimetiltiyokroman-6-iI)-etiniI] nikotinati; Tazorac'i; Avage'u; Zorac'i), Tokoretinat'i (9-cis- tretinoini; Tokoferil'i), Adapalen'i (6-[3-(1-adamantiI)-4-metoksifeniI]-2-naftoik asidi; Differin'i), Motretinid'i (trimetilmetoksifeniI-N-etil retinamidi; Trasmaderm'i), retinaldehidi (Retinal'i), CD437'yi (6-[3-(1-adamantil)-4-hidroksifenil)-2-naftalen karboksilik asidi; MX, fitanik asidi (3,7,11,15-tetrametil asit)'i içerir.

Histon deasetilaz inhibitörlerinin örnekleri, sinirlandirma olmaksizin, MS-275'i (SNDX- (Asetildinalin'i: Takedinalin'i), Apisidin'i (sikl0[(28)-2-amino-8-0ksodekanoiI-1-metoksi-L- siyanofenil)fen0ksi]-heptan0hidroksamik asit)'i, Skriptaid'i (6-(1,3-Di0kso-1H,3H- benzo[de]izokuinolin-2-il)-hekzanoik asit hidroksiamid)'i. PXD-101'i (Belinostat'i), CHAP'i (siklik hidroksamik asit-içeren peptit)'i, LAQ-824'ü (Dakinostat'i), BML-El319'i (Depudesin'i), , MW2796'yi; Trikostatin A'yi, Trikostatin C'yi, Bütirik asidi, Valproik asidi (VPA'yi), Süberoilanilid hidroksamik asidi (SAHA'yi; Vorinostat'i), m-Karboksisinnamik asit bishidroksamidi (CBHA'yi), Salisilbishidroksamik asidi (; Süberoil bishidroksamik asidi (SBHA'yi); Azelaik bishidroksamik asidi (ABHA'yi); Azelaik-l- hidroksamat-Q-anilidi (AAHA'yi); SCI-UCHA'yi (6-(3-kl0rofenilüreido) kaproik hidroksamik asidi) ve sodyum bütirati, 4-fenilbütirati, fenilasetati, valerati, izovalerati, bütiramidi, izobütiramidi, 3-brom0propiy0nati ve valproati, içerir.

Ayrica kansere dahil edilen kanser veya tümör belirteçlerine/faktörlerine/sitokinlerine karsi yönlendirilmis antikorlar, antikor fragmanlari, antikor yapilari (örnegin, tek-Zincirli yapilar) ve/veya (CDR-grefte edilmis antikorlar, beserilestirilmis antikorlar, "tam-olarak beserilestirilmis" antikorlar, vb. gibi) modifiye edilmis antikorlar gibi biyolojik ilaçlar da bulusun bilesikleri ile koterapötik yaklasimlarda kullanilabilir. Bu tarz biyolojik moleküllerin örnekleri, alemtuzumabdir, apolizumabdir, aselizumabdir, atlizumabdir, bapinözumabdir, bevacizumabdir, bivatuzumab mertansindir, kantuzumab mertansindir, sedelizumabdir, sertolizumab pegoldür, sidfusituzumabdir, sidtuzumabdir, daklizumabdir, ekulizumabdir, efalizumabdir, epratuzumabdir, erlizumabdir, felvizumabdir, fontolizumabdir, gemtuzumab ozogamisindir, inotuzumab ozogamisindir, ipilimumabdir, Iabetuzumabdir, Iintuzumabdir, matuzumabdir, mepolizumabdir, motavizumabdir, motovizumabdir, natalizumabdir, nimotuzumabdir. nolovizumabdir, numavizumabdir, okrelizumabdir, omalizumabdir, palivizumabdir, paskolizumabdir, pekfusituzumabdir, pektuzumabdir, pertuzumabdir, pekselizumabdir, ralivizumabdir, ranibizumabdir, reslivizumabdir, reslizumabdir, resivizumabdir, rituksimabdir, rovelizumabdir, rolizumabdir, sibrotuzumabdir, siplizumabdir, sontuzumabdir, takatuzumab tetraksetandir, tadosizumabdir, talizumabdir, tefibazumabdir, tosilizumabdir, toralizumabdir, trastuzumabdir, tusotuzumab selmolökindir, tususituzumabdir, umavizumabdir, urtoksazumabdir ve visilizumabdir.

Diger biyolojik ajanlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, immüno-modüle eden proteinleri, örnegin, sitokinleri (örnegin, interlökin-2'yi (IL-2'yi, Aldeslökin'i), Epoietin- alfa'yi; EPO'yu), granülosit-CSF'yi (G-CSF'yi; Filgrastin'i) ve granüIosit-makrofaj-CSF'yi (GM-CSF'yi; Sargramostim'i) ve interferonlari, (örnegin, interferon-alfayi, interferon- betayi ve interferon-gamayi), bacillus Calmette-Guerin'i, Ievamisolü ve oktreotidi, endostatini, tümör baskilayici genleri (örnegin, DPC4'ü, NF-1'i, NF-2'yi, RB'yi, p53'ü, WT1, BRCA1'i ve BRCA2'yi) ve kanser asilarini (örnegin, tümör ile iliskili antijenleri, örnegin, gangliyositleri (GM2'yi), prostat spesifik antijeni (PSA'yi), alfa-fetoproteini (AFP'yi), karsinoembriyonik antijeni (CEA'yi) (kolon kanseri ve diger adenokarsinomlar, örnegin, meme, akciger, gastrik ve pankreatik kanserler tarafindan üretilir), melanom ile iliskili antijenleri (MART-I'i, gap, papilomavirüsü E6 ve E7 fragmanlarini, otolog tümör hücrelerinin ve allojeneik tümör hücrelerinin bütün haldeki hücrelerini veya kisimlarini/lizatlarini, içerir.

Genel Sentet_ik Yol Tarifi Formül I'in bilesikleri asagida tarif edilen genel yollara uygun sekilde veya benzer sekilde sentezlenebilir. Aksi ifade edilmedikçe, asagida tarif edilen yöntemlerde, formül l'in her bir sentetik ara üründe ve her bir bilesiginde farkli sübstitüentlerin anlamlari formül I'in bir bilesigine Iliskin yukarida tarif edilen anlamlardir. Normal uzmanligi olan kisi tarafindan bilinen diger yollar ayni zamanda reaktifler ve ara ürünler ayrica, Formül l'in bilesiklerine varmak için de kullanilabilir. Asagida tarif edilen reaksiyon semalarinin yalnizca bulusun örneklerini temsil etmesi kastedilir ve herhangi bir sekilde bulusun bir siniri olmasi kastedilmez. Asagida tarif edilen proseslerin bazisinda, reaktif veya labil gruplari geleneksel koruma gruplari ile korumak gerekli olabilir veya tavsiye edilebilir.

Hem bu koruma gruplarinin dogasi hem de bunlarin uygulanmasi ve uzaklastirilmasi için prosedürler teknikte iyi bilinir (bakiniz, örnegin, Greene TW ve Wuts PGM koruma grubu mevcut oldugunda, bir müteakip koruyucu grubun uzaklastirilmasi adimi gerekli olacaktir, bu teknikte iyi bilinen standart kosullar, örnegin, yukaridaki referansta tarif edilenler, altinda gerçeklestirilebilir.

Genel olarak, formül I'in bilesikleri asagida Sema 1'de gösterildigi üzere, formül ll'nin bir siklopropilamino türevinin formül lIl'ün bir ketonu ile redüktif alkilasyonu ile hazirlanabilir: Burada A, B, D, RW, RX, RV, Rz formül I'in bir bilesigine iliskin yukarida açiklanan anlama sahiptir.

Söz konusu redüktif alkilasyon, teknikte iyi bilinen, redüktif alkilasyonlar için standart kosullar altinda gerçeklestirilebilir. Örnegin, kosullarin bir uygun grubu, opsiyonel olarak bir asit, örnegin, asetik asit, varliginda, bir uygun çözücü, örnegin, dikloroetan veya metanol, içinde bir redüksiyon ajani, örnegin, borohidrit (örnegin, sodyum triasetoksiborohidrit veya sodyum borohidrit) kullanilarak II'yi III ile reaksiyona sokmadir. Reaksiyonu yürütmek için, Il'de veya III'te bulunabilen herhangi bir baska amino grubunun herhangi bir yan reaksiyonu önlemek için geleneksel amino-koruma gruplari kullanilarak korunmasi gereklidir; bu tarz amino koruma grubu mevcut oldugunda, o zaman Formül I'in bir bilesigini elde etmek amaciyla bir müteakip koruyucu grubun uzaklastirilmasi adimi gerekli olacaktir. Herhangi bir uygun amino- koruma grubu, örnegin, mesela, bir tert-bütoksikarbonil (Boc) grubu, kullanilabilir. Boc kullanildiginda, koruyucu grubun uzaklastirilmasi standart kosullar altinda, örnegin, bir organik çözücü, örnegin, dietil eter veya 1,4-di0ksan, içinde HCI veya diklorometan içinde trifloroasetik asit (TFA) kullanilan asidik kosullar altinda, gerçeklestirilebilir. HCI sentezin son adiminda kullanildiginda, formül l'in bilesikleri bir hidroklorür tuzu olarak elde edilir. Benzer sekilde, TFA kullanildiginda, bilesikler bir trifloroasetat olarak elde edüeceküt Formül II'nin siklopropilamino türevleri ve formül III'ün ketonlari piyasada satilmaktadir veya literatürde açiklanan yöntemler izlenerek hazirlanabilir.

Formül I'in bilesiklerini elde etmek için daha çok detaylandirilmis yöntemler asagida tarif edilir.

Formül I'in bilesikleri, burada, RW, RX, RV, RZ = H'dir. örnegin, Sema 2'de tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir. Karsilik gelen aldehit (1) ya piyasada satiligindan veya kolaylikla elde edilebileceginden, bu yol, burada B = H'dir veya R1'dir, olan bilesikler için özellikle uygundur. Asagidaki Sema 2'de, sematik amaçlar için, "B" çikarilmistir.

CHCH2(SO2Et NH4OAc t-BuOK.THF THF Me3S(O)-I. NaH 0 NO A 1( ,AA/"`05 A 0 (2› (10› ”eo” Me3S(O)-I /A Na DMSO A TI/ 1. CICOzEt. ElgN. A 19; O aseton (5) (4) 2 N tBuOH A "NO2 (5) Zn, HCI (ac) 1) n'( W/(R') NaBH(AcO)3 ( 2) HCI/Etzo) (9) n'= 1. 2. 3, 4 SEMAZ: DCE( Dikloroetan ),DMSO(Dimetilsülfoksit).THF(TetrahIdr0füran ). aq :aköz Formülün aldehitleri (1), akabinde (bir trans ((18, 2R) ve (1R, 28)) rasemik karisim olarak elde edilen) formülün (trans)-etil siklopropankarboksilat türevlerine (3) yol açan bir çözücü olarak dimetil sülfoksit içinde trimetilsülfoksonyum iyodür ve sodyum hidrit kullanilan siklopropanasyon reaksiyonuna tabi tutulan formülün etil akrilat türevlerini (2) elde etmek için bir uygun çözücü, örnegin, tetrahidrofüran, Içinde trietil fosfono asetat ve bir baz tercihen potasyum tert-bütoksit kullanilan bir Horner-Wadsworth-Emmons reaksiyonuna tabi tutulur. Formülün karsilik gelen (trans)-sikl0pr0pankarboksilik asit türevlerine (4) hidroliz, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, MeOH, içinde NaOH, kullanilan bazik kosullar altinda gerçeklestirilebilir. Formül (4)'ün, ilk olarak aseton içinde etil kloroformat ve trietilamin ile ve daha sonra su içinde sodyum azid ile, müteakip reaksiyonu formülün (trans)-siklopropankarbonil azid türevlerinin (5) olusuma yol açar. Tert-bütanol ile reaksiyon, formülün tert-bütil (trans)- siklopropilkarbamat türevlerinin (6) olusumu ile sonuçlanir. Boc-grubunun örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2M HCI kullanilan veya 1,4-dioksan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda koruyucu grubunun uzaklastirilmasi formülün (trans)- siklopropanamin türevlerinin (7) olusumuna yol açar.

Alternatif olarak, formülün (trans)-siklopropanamin türevleri (7) bir çözücü olarak tetrahidrofüran kullanilarak Formülün aldehitlerinin (1) nitrometan ve amonyum asetat ile reaksiyonu ile sentezlenebilir, bu formülün nitrostireninin (10) olusumuna yol açar.

Daha sonra, trimetilsülfoksonyum iyodür ve potasyum tert-bütoksit kullanilan siklopropanasyon reaksiyonu (bir trans ((18, 2R), (1R, 28)) rasemik karisimi olarak elde edilen) formülün trans nitrosiklopropil türevlerinin (11) olusumu ile sonuçlanir ve hidroklorik asit içinde çinko kullanilan nihai redüksiyon formülün (trans)- siklopropanamin türevlerini (7) saglar.

Formül türevlerinin (7). örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dikloroetan veya metanol, içinde redüksiyon ajani olarak sodyum triasetoksiborohidrit veya sodyum borohidrit kullanilan, standart kosullar altina formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyonu formülün (trans)-siklopropilamino türevlerinin (9) olusumuna yol açar, bu formül l'iri ve özel olarak Ia'nin, bir bilesigine karsilik gelir, burada RW, RX, RV, RZ = H'dir. Formülün ketonlarinin (8) bir korunmus amino grubu, örnegin, Boc-korunmus amin (Bocztert- bütoksikarbonil), içerdigi durumda, bir ilave koruyucu grubun uzaklastirilmasi reaksiyon adimi, örnegin, bir uygun çözücü. örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI kullanilan veya 1,4-di0ksan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda gerçeklestirilebilen bir bilesik (9) haline getirmek için gerekli olacaktir.

Formülün aldehitleri (1) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I'in bilesikleri, burada, B = -L-E'dir ve RW, RX, RV, RZ = H'dir ve L = -(CH2)x-O-'dur (burada x, önceden tanimlandigi sekildedir), örnegin, Sema 3'te tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir: KzcOS DMF E 0 CHO HO\A/CHO _g_, HI\A/ (1.R`=-OH) (13) CHsNoz çeiobmoicmcozai ”WC“ Me:S(OJ-I.Nal'4 0 E 0 NO E 0 ß. OEt DMSO \ N 2 aseton ' ”5) 2 NaN; su !BuOH Zn. HC! (ac) HCL'EIzO i~PrOH (19) 3 1) W( L/(R.) NaBHAcOh (2) nci/:130) 01/7?' (70› n=1,2 3.4 SEMA& DCE (Dikloroetan ) DMF (N.N-dimetilformamld ). DMSO ( Dlmetilsülfoksit ). THF (Tetrahidrofuran) Formül 1'in aldehitlerinin (burada R1 = -OH) formül bir uygun çözücü, örnegin, N,N- dimetilformamid, içinde formülün boromo türevleri (12) (baska halo türevleri de kullanilabilir) ve bir baz, tercihen potasyum karbonat, kullanilarak alkilasyonu formülün aldehit türevlerinin (13) olusumuna yol açar. Bunlar akabinde formülün (trans)-etil siklopropankarboksilat türevlerini (15) vermesi için Sema 2'de açiklanan ayni kosullar altinda siklopropanasyon reaksiyonuna tabi tutulan formülün etil akrilat türevlerini (14) vermesi için Sema 2'de açiklanan ayni kosullar altinda bir Homer-Wadsworth-Emmons reaksiyonuna tabi tutulur. Sema 2'de bir bilesik (3)'ün bir bilesik (7)'ye dönüstürülmesi için açiklanan ayni kosullar takip edilerek, bir bilesik (15) formülün (trans)- siklopropanamin türevine (19) dönüstürülür.

Alternatif olarak, formülün (trans)-siklopropanamin türevi (19), bir nitrostirene (21) dönüstürme, bir bilesik (22) vermesi için müteakip siklopropanasyon ve bir bilesik (1)'in bilesikler (10) ve (11) vasitasiyla bir bilesik (7)'ye dönüstürülmesi için sema 2'de açiklanan ayni kosullar altinda nitro grubunun redüksiyonu ile formülün aldehitlerinden (13) sentezlenebilir.

Formülün türevlerinin (19) sema 1'de veya 2'de açiklanan kosullar altinda formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyonu, formül l'in bir bilesigine karsilik gelen, burada B = - L-E'dir ve R”, RX, RV, RZ = H`dir ve L = -(CH2)x-O-'dur, bir bilesik (20)'yi üretir. Formülün ketonunun (8) bir korunmus amino grubu, örnegin, bir Boc-korunmus amin (Boc: tert- bütoksikarbonil), içerdigi durumda, bir ilave koruyucu grubun uzaklastirilmasi reaksiyon adimi, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI kullanilan veya 1,4-dioksan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda gerçeklestirilebilen bir bilesik (20) haline getirmek için gerekli olacaktir.

Formül'ün aldehitleri (1, burada R1 = -OH'dir), formülün bromo türevleri (12) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I'in bilesikleri, burada, B = -L-E'dir ve R”, RX, RV, RZ = H'dir ve L = -O-'dur, örnegin, Sema 4'te tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir: (EtO)2P(O)CH2C02Et O Br\A/CHO I-BUOK.THF Br\A/\)J\0Et (1 R1 = Br) (2' R1: Br) Me3S(O)-I, NaH Br .. OH MeOH OEt (4. R1 = Br) (3, R1 = Br) 1. ClCOgEt, Et3N.

GSGIOH 2. N3N3' SU /A N IBUOH Br\ /A"""'N)J\O%\ 1 0 (6. R' = Br) Ksantfos, Pd2(dba)34 t-BUONa. Dioksan HCI/Et o o ., JL E/ \A INHZ 4_ E A H 0 (25) 3 (24) 1) n'( 'Ip/(R4) (2) HCl/Elzo) (26) n.: 1, 2. 3, 4 SEMA 4: DCE (Dikloroetan ] DMSO ( Dimetilsülfoksit ), Pd;(dba)3 (Tris(dlbenzllldenaseton)dIpaladyum((0)›. THF ( Tetrahidrofüran ), Ksanuos (4,5-845( difenlifosflno )-9,9- dimetllksanten ).

Formül'ün aldehitleri (1, burada R1 = Br'dir), akabinde formülün (trans)-etil siklopropankarboksilat türevlerine (3, burada R1 = Br'dir) yol açan, bir bilesik (2)'yi (3)'e dönüstürmek için Sema 2'de açiklanan ayni kosullar altinda siklopropanasyon reaksiyonuna tabi tutulan formülün etil akrilat türevlerini (2, burada R1 = Br'dir) elde etmek için Sema 2'de açiklanan kosullar altinda bir Homer-Wadsworth-Emmons reakiyonuna tabi tutulur. Formülün bilesikleri (3, burada R1 = Br'dir), Sema 2'de açiklanan ayni kosullar izlenerek, akabinde formülün (trans)-siklopropankarbonil azid türevlerine (5, burada R1 = Br'dir) ve akabinde formülün tert-bütil (trans)- siklopropilkarbamat türevlerine (6, burada R1 = Br'dir) dönüstürülen formülün karsilik gelen (trans)-siklopropankarboksilik asit türevlerine (4, burada R1 = Br'dir) dönüstürülür.

Bilesiklerin (6, burada R1 = Br'dir) bir uygun çözücü, örnegin, dioksan, içinde bir paladyum katalizörü, örnegin, Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0), Xantphos ve bir baz, örnegin, sodyum tert-bütoksit kullanilarak formülün hidroksi-türevleri (23) ile reaksiyonu formülün tert-bütil (trans)-siklopropilkarbamat türevlerinin (24) olusumuna yol açar. Boc-grubunun, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI kullanilan, asidik kosullarda koruyucu grubunun uzaklastirilmasi, formülün (trans)-siklopropanamin türevlerinin (25) olusumuna yol açar. Sema 1'de veya 2'de açiklanan ayni kosullar altinda formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyon, formül formülün (trans)-siklopropilamino türevlerinin (26) olusumuna yol açar. Formülün ketonlarinin (8) bir korunmus amino grubu, örnegin, bir Boc-korunmus amin (Boc: tert- bütoksikarbonil), içerdigi durumda, bir ilave koruyucu grubun uzaklastirilmasi reaksiyon adimi, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI kullanilan veya 1,4-dioksan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda gerçeklestirilebilen bir bilesik (26) haline getirmek için gerekli olacaktir.

Formülün aldehitleri (1, burada R1 = Br'dir), formülün hidroksi-türevleri (25) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I'in bilesikleri, burada, B = -L-E'dir ve RW, RX, RV, Rz = H'dir ve L = -NH-'dir veya -(CH2)x-NH-'dir, örnegin, Sema 5'te tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir. (eioizpioicuzcozsi 0 Bryan& B'\A^)l`oa (1 R` :en (2 R' :3” Me,$(0)-i, NaH (4. R' - B:) (3, R` - B:) 1 ClCOztt, [th aseton 2. NaNi su (6, H' = B!) (5, R1 - Br) 3 HCI i' Etzo n=: H(7.RIIBÜ (9. R' i: Br) 8°Czo EiJN THF Exa/.Nm ,,. RS 27 H., 2 3 4 Ksantfos Pdzldbah "" (29, ""1-2- ( ) t-BuONa Dioksan n" = &1.2.3.4 1 3'4 SEMAS: BocsO muembuiii dikarbonat). DCE( Dikloroetan )_ DMSO (Dimetil sülfoksit ). Pd2(dba)3 (Tris(dibenzllidenaseton)dipaladyum((0)i_THF(Teîfâhidrofüfan ), Ksantfos (4.5-Bis( difenilfosfino )-9.9« dimetilksamen ) Sema 4'te açiklanan ayni prosedürü takiben elde edilen formülün tert-bütil (trans)- siklopropilkarbamat türevleri (6, burada R1 = Br'dir), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI kullanilan veya 1,4-di0kdan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda Boc-grubunun koruyucu grubunun uzaklastirilmasi ile formülün (trans)-sikl0propanamin türevlerine (7, burada R1 = Br'dir) dönüstürülür.

Bilesiklerin (7, burada R1 = Br'dir), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dikloroetan veya metanol, içinde redüksiyon ajani olarak sodyum triasetoksiborohidrit veya sodyum borohidrit kullanilan, yukarida açiklanan ayni kosullar altinda formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyonu formülün (trans)-siklopropilamino türevlerinin (9, burada R1 = Br'dir) olusumuna yol açar. (9'un, burada R1 = Br'dir), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, tetrahidrofüran, içinde trietilamin kullanilan bazik kosullar altinda di-t-bütil dikarbonat ile reaksiyonu, akabinde formülün tert-bütil (trans)-siklopropiIkarbamat türevlerini (29) vermesi için bir uygun çözücü, örnegin, dioksan, içinde bir paladyum katalizörü, örnegin, Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0), Xantphos ve bir baz, örnegin, sodyum tert-bütoksit, kullanilarak formülün amino-türevleri (28) ile reaksiyona sokulan formülün Boc-korunmus türevlerine (27) yol açar. Bir bilesigin Boc-grubunun (29), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI kullanilan, asidik kosullarda koruyucu grubunun uzaklastirilmasi, formül I'in bilesigine, burada B = -L- E'dir ve RW, Rx, RV, RZ = H'dir ve L = -NH-'dir veya -(CH2)x-NH-'dir, karsilik gelen, formülün (trans)-siklopropanamin türevlerinin (30) olusumuna yol açar.

Formülün aldehitleri (1, burada R1 = Br'dir), formülün aminleri (28) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I'in bilesikleri, burada, RW = F'dir, örnegin, Sema 6'da tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir. Kullanilan siklopropanasyon reaksiyonu, Sema 6'da dalgali çizgi ile temsil edildigi üzere, CIS/trans izomerlerinin bir karisimini ürettiginden, bu yöntem siklopropil halkasinda bir trans- veya cis-konfigürasyonuna sahip olan (yani, burada B- A- ve -NH-D gruplari trans veya cis konfigürasyonundadir) bilesikler elde etmek için yararlidir, böylelikle bunlar CIS/trans izomerleri olarak bulusun bilesiklerini elde etmek için kullanilabilir veya sentezin sonunda arzu edilen ci's veya trans ürünlerini üretmek arzu edildiginde ayrilabilir.

NBS. ElgNßHF A Koç?“ A B/A\/ CHzclz B/ B( Fanlari 8/ Y F(31› m› ( ) NZCHcozEi Cu(acac)2(%5 mol) NEt DPPA 8-4` 3- KOH A IBuOH.BOCQO MeOH (36) °° (35) (34) 1› n'( Vw” NaBH(AcO)3 r "Hz (2) HCL/Etîc ) (37) (38) SEMAB: 80CpO(DI-tei1~bütil dikarbonat). DCE( Dikloroetan ). DPPA (Difenillosforilazid).

CU(8CEIC]2(Bakir zil) asetilasetonat ),NBS(N-Bromosüksinimid ).

Formülün türevlerinin (31) bir uygun çözücü, örnegin, diklorometan, içinde N- Bromosüksinimid ve trietilamin trihidroflorür kullanilarak bromoflorinasyonu formülün floro-türevlerinin (32) olusumuna yol açar. Bir uygun çözücü, örnek olarak, pentan, içinde bir baz, örnek olarak, potasyum tert-bütoksit, kullanilan eliminasyon reaksiyonu formülün floro-turevlerine (33) yol açar. Bir uygun çözücü, örnegin, diklorometan, içinde katalizör olarak, etil diazoasetat ve bakir (ll) asetilasetonat kullanilan siklopropanasyon, formülün cis- ve trans- türevlerinin (34) bir 1:1'Iik karisimlarina yol açar.

Diastereomerler bu noktada ya kromatografik olarak veya (örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, MeOH, içinde NaOH kullanilan bazik kosullar altinda gerçeklestirilen) saponifikasyondan sonra formülün karsilik gelen karboksilik asitlerinin (35) yeniden- kristallendirilmesi ile ayrilabilir. Formülün Boc-korunmus siklopropilaminlerine (36) Curtius parçalanmasi, bir uygun çözücü, örnek olarak, tert-bütanol, içinde bir baz, örnek olarak, trietilamin, difenilfosforil azid ve di-tert-bütil dikarbonat, kullanilarak gerçeklestirilebilir. Boc-grubunun, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde dietil eter içinde 2 M HCI veya 1,4-dioksan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda koruyucu grubunun uzaklastirilmasi, formülün siklopropanamin türevlerinin (37) olusumuna yol açar. Sema 1'de veya 2'de açiklanan ayni kosullar altinda formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyonu, formül I'in bir bilesigine, burada Rw = F'dir, karsilik gelen, formülün siklopropilamino türevlerinin (38) olusumuna yol açar. Formülün ketonlarinin (8) bir korunmus amino grubu, örnegin, bir Bos-korunmus amin (Boc: tert- bütoksikarbonil), içerdigi durumda, bir ilave koruyucu grubun uzaklastirilmasi reaksiyon adimi, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dietil eter, içinde 2 M HCI kullanilan veya haline getirmek için gerekli olacaktir.

Formülün bilesikleri (31) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I'in bilesikleri, burada RW, H'dir, florodur veya C1.4 alkildir ve R, RV, RZ = H'dir, örnegin, asagida Sema 7'de tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir. Kullanilan siklopropanasyon reaksiyonu, Sema 7'de dalgali çizgi ile temsil edildigi üzere, CIS/trans izomerlerinin bir karisimini ürettiginden, bu yöntem siklopropil halkasinda bir trans- veya cls-konfigürasyonuna sahip olan (yani, burada B-A- ve -NH-D gruplari trans veya cis konfigürasyonundadir) bilesikler, burada RW, hidrojenden farklidir, ayni zamanda bir cis konfigürasyonuna sahip olan formül I'in bilesiklerini, burada RW, RX, RV, RZ = H'dir (yani, formül Ia'nin bir bilesigini) elde etmek için yararlidir, bunlar bulusun arzu edilen cis veya trans bilesiklerini üretmek için ayrilabilir.

N2CHC02 E1 CUClkm. NBOH B/AY CHC': 55"` MeOH B_AA Rw RW cozer Rw GOZ” (39) (40) (41) 1. 000,51 aseton 2. NaNi su B_A HCI HCI B_A lBuOH BgA N A1 4__ A C_ 3 (43) (42) 1) n'( yiR'l NaBH(AcO)3 (2› Hci) SEMA 71DCE( Dikloroetan ) Formülün türevleri (39) bir uygun çözücü, örnegin, kloroform, içinde, katalizör olarak, etil diazoasetat ve bakir (I) klorür kullanilan siklopropanasyona tabi tutulur, bu formülün cis- ve trans- türevlerinin (40) bir 1:1'Iik karisimini saglar. Alternatif olarak, Sema 6'da açiklanan bakir katalizörü kullanilabilir. Diastereomerler bu noktada ya kromatografik olarak veya (örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, MeOH, içinde NaOH kullanilan bazik kosullar altinda gerçeklestirilen) saponifikasyondan sonra formülün karsilik gelen karboksilik asitlerinin (41) yeniden-kristallendirilmesi ile ayrilabilir. Formülün Boc- korunmus siklopropilaminlerine (43) Curtius parçalanmasi, ilk olarak bir uygun çözücü, örnek olarak, aseton, içinde etil kloro format ve bir baz, örnek olarak, trietilamin, kullanilarak ve su içinde formülün siklopropankarbonil azid türevlerine (42) yol açan sodyum azid ile müteakip reaksiyon ile gerçeklestirilebilir. Tert-bütanol ile reaksiyon, formülün Boc-korunmus siklopropilaminlerinin (43) olusumu ile sonuçlanir.

Boc-grubunun, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, 1,4-di0ksan, içinde 1,4-dioksan içinde HCI veya çözücü olarak 520 kullanilarak Etzo içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda koruyucu grubunun uzaklastirilmasi, formülün siklopropanamin türevlerinin (44) olusumuna yol açar. Sema 1'de açiklanan ayni kosullar altinda formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyonu, yukaridaki semada formülün bilesikleri (45) olarak gösterilen, bulusun siklopropilamino türevlerinin olusumuna yol açar. Formülün ketonlarinin (8) bir korunmus amino grubu, örnegin, bir Boc-korunmus amin (Boc: tert- bütoksikarbonil), içerdigi durumda, bir ilave koruyucu grubun uzaklastirilmasi reaksiyon adimi, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, 1,4-dioksan, içinde 1,4-di0ksan içinde HCI veya çözücü olarak &20 kullanilarak Et20 içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda gerçeklestirilebilen bir bilesik (45) haline getirmek için gerekli olacaktir.

Formülün bilesikleri (39) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I'in bilesikleri, burada, B = -L-E'dir ve R”, RX, RV, RZ = H'dir ve L = bagdir, örnegin, Sema 8'de tarif edilen genel yol ile, sentezlenebilir. (6, R1 = Br) 1› n'( %(RÜ Hso. F>d(PF>h5)4 (3) n11 2 .'i 4 R5 NaBH(Ac0}3 [7 HCl Boczo ElgN. THF (48) !3r\A/A /ALI \(R' N38H<^C°>a Am K co3 DCE Hyo Pd(PPh,)4 (2] HCI) n-1.2.3.4 SEMA8: ACN (Aselonirril ) DCE ( Dikloroetan )i DMSO ( Dimoul sultoksit )_ THF ( Tottahidiofuran } Sema 4'te açiklanan ile ayni prosedür izlenerek elde edilen formülün tert-bütil (trans)- siklopropilkarbamat türevleri (6) bir uygun çözücü, örnegin, asetonitril ve su, bir baz, örnegin, mesela, potasyum karbonat ve bir paladyum katalizörü, örnegin, tetrakis(trifenilfosfin)paladyum (0) kullanilarak formülün boronik asit veya ester türevleri (46) ile reaksiyon ile formülün (trans)-sikl0propanamin türevlerine (47) dönüstürülür.

Boc-grubunun, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, 1,4-di0ksan, içinde 1,4-di0ksan içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda koruyucu grubunun uzaklastirilmasi formülün (trans)-sikl0pr0panamin türevlerinin (48) olusumuna yol açar. Sema 1'de açiklanan ayni kosullar altinda formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyon, formül l'in bilesiklerine, burada B = -L-E'dir ve RW, RX, RV, RZ = H'dir ve L = bagdir, karsilik gelen, formülün (trans)-siklopropilamino türevlerinin (49) olusumuna yol açar. Formülün ketonlarinin (8) bir korunmus amino grubu, örnegin, bir Boc-korunmus amin (Boc: tert- bütoksikarbonil), içerdigi durumda, bir ilave koruyucu grubun uzaklastirilmasi reaksiyon adimi bir bilesik (49) haline getirmek için gerekli olacaktir. Koruyucu grubun uzaklastirilmasi, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, 1,4-dioksan, içinde 1,4-dioksan içinde HCI veya çözücü olarak Etzo kullanilarak Etzo içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda gerçeklestirilebilir.

Alternatif olarak, formülün (trans)-siklopropilamin0 türevleri (49), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, 1,4-di0ksan, içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda formülün tert-bütil (trans)-sikl0pr0pilkarbamat türevlerinin (6) Boc-grubunun uzaklastirilmasi ile sentezlenebilir, bu formülün (trans)-siklopropanamin türevleri (7) ile sonuçlanir.

Bilesiklerin (7), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, dikloroetan veya metanol, içinde redüksiyon ajani olarak sodyum triasetoksiborohidrit veya sodyum borohidrit kullanilan, Sema 1'de veya 2'de açiklanan ile ayni kosullar altina formülün ketonlari (8) ile redüktif alkilasyonu, formülün (trans)-sikl0pr0pilamino türevlerinin (9) olusumuna yol açar. (9'un), örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, tetrahidrofüran, içinde trietilamin kullanilan bazik kosullar altinda di-t-bütil dikarbonat ile reaksiyonu formülün Boc-korunmus türevlerine (27) yol açar. Bunlar, bir uygun çözücü, örnegin, asetonitril ve su, bir baz, örnegin, mesela, potasyum karbonat ve bir paladyum katalizörü, örnegin, Tetrakis(trifenilfosfin) Paladyum (O) kullanilarak formülün piyasadan satilan boronik asit veya ester türevleri (46) ile reaksiyon ile formülün (trans)-sik|opropanamin türevlerine (50) dönüstürülür. Boc-grubunun, örnegin, bir uygun çözücü, örnegin, 1,4-di0ksan, içinde 1,4-dioksan içine HCI veya çözücü olarak Et20 kullanilarak Et20 içinde HCI kullanilan, asidik kosullarda uzaklastirilmasi, formülün (trans)-sikl0pr0panamin türevlerinin (49) olusumuna yol açar.

Formülün aldehitleri (1), formülün boronik asit veya ester türevleri (46) ve formülün ketonlari (8) piyasada satilmaktadir veya kolaylikla erisilebilen baslangiç malzemelerinden baslayarak iyi bilinen sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir.

Dahasi, bulusun bazi bilesikleri, standart deneysel kosullar altinda organik sentezde iyi bilinen reaksiyonlar kullanilarak Formül l'in bir bilesiginde bulunan fonksiyonel gruplarin bir veya bir kaç adimda uygun karsilikli-dönüstürme reaksiyonlari ile formül l'in diger bilesiklerinden elde edilebilir. Söz konusu transformasyonlar, R1, R2 veya R3 üzerinde gerçeklestirilebilir ve örnegin, bir primer veya sekonder aminin veya bir alkolün bir alkilleme ajani ile muamele ile sübstitüsyonunu, bir nitro grubunun bir amine redüksiyonunu, bir aminin bir amide, sülfonamide, sülfamide, karbamata veya üre dönüstürülmesini, aminlerin aril halidler ile paladyum tarafindan katalize edilmis çapraz- kuplajini, vb. içerir. Bu tarz karsilikli-dönüstürme reaksiyonlar, formül I'in bir bilesigi üzerinde ayni zamanda yukaridaki Semalar'da tarif edilen herhangi bir uygun sentetik ara ürün üzerinde gerçeklestirilebilir.

Formül l'in bir bilesiginin tuzlari bulusun bilesiklerinin nihai izolasyonu ve saflastirilmasi sirasinda elde edilebilir veya formül I'in bir bilesigine bir geleneksel sekilde tuzu vermesi için arzu edilen asidin (veya bazin) bir yeterli miktari ile muamele etme ile hazirlanabilir.

Yukaridaki 2 ila 5 arasindaki semalara ve sema 8'de, açiklanan kosullar altindaki siklopropanasyon reaksiyonu daima, bilesiklerin trans-izomerlerinin (3), (11), (15) ve (22) bir rasemik karisimina yol açar. Sentetik prosedürler bu sekilde elde edilen trans rasemik karisim kullanilarak devam ettirildiginde, formül l'in karsilik gelen bilesikleri trans-izomerlerin karisimlari olarak elde edilir. Benzer sekilde, semalar 6'da ve 7'de, açiklanan kosullar altindaki siklopropanasyon reaksiyonu, bilesiklerin cls/trans izomerlerinin (34) ve (40) bir karisimina yol açar. Sentetik prosedür söz konusu izomer karisimi kullanilarak devam ettirildiginde, formül I'in karsilik gelen bilesikleri CIS/trans izomerlerinin karisimlari olarak elde edilir. Burada kullanildigi sekliyle, cis ve trans siklopropil halkasi üzerinde -NH-D grubuna kiyasla -A-B grubunun egilimini ifade eder.

Bulusun bilesiklerinin preparasyonu için prosesler stereoizomerlerin karisimlarina sebebiyet verdiginde, formül I'in bir bilesiginin münferit stereoizomerleri, stereoizomerlerin bir karisimi olarak elde edilen formül I'in bir bilesiginde iyi bilinen yöntemler, örnegin, bir optik olarak aktif asit ile tuz olusumu ile diastereomerik çiftlerin olusumu akabinde fraksiyonel kristallestirme ve serbest bazin yeniden-üretilmesi kullanilarak veya kiral preparatif kromatografi ile ayrilmasi ile elde edilebilir. Alternatif olarak, akabinde müteakip adimlarda, yukarida tarif edilen sentetik prosedürlerin çesitli evrelerinde, bu sekilde kullanilabilen optik olarak saf veya enantiomerik olarak zenginlestirilmis sentetik ara ürünleri kiral rezolüsyon için herhangi bir bilinen yöntemi kullanarak elde etmek mümkündür. Tercihen, kiral ayirma, formülün trans- siklopropilaminleri (7), (19), (25), (37) veya (48) üzerinde gerçeklestirilir. Ayirma ayrica, prosedürün diger evrelerinde, örnegin, formülün bir bilesigi (34) veya (40) üzerinde, de gerçeklestirilebilir. Trans siklopropilaminlerin enantiomerlerini (7). (19). (25). (37) ve (48) elde etmek için bir uygun yöntem, bir trans-sübstitüe edilmis siklopropilamini bir çözücü içinde (özel olarak kiral yeniden-kristallestirme ajaninin ve trans sübstitüe edilmis siklopropilaminin tuzunun kristallesmesi için yeterli olan kosullar altinda) bir kiral yeniden-kristallestirme ajani ile temas ettirmeyi ve kiral yeniden-kristallestirme ajaninin ve trans sübstitüe edilmis siklopropilaminin kristallestirilmis tuzunu izole etmeyi, böylece bir trans N-sübstitüe edilmis siklopropilaminin bir enantiomerini hazirlamayi içerir. Bir uygun kiral yeniden-kristallestirme ajani, S (+) mandelik asittir, D (-) tartarik asittir, L (+) tartarik asittir, L (-) di-p-tolüoil tartarik asittir veya R (-) mandelik asittir.

Uygun çözücüler, tetrahidrofürandir, etanoldür veya bunlarin HzO ile karisimlaridir.

Alternatif olarak, teknikte uzmanligi olan bir kisi için kiral kromatografi kullanarak optik olarak saf veya enantiomerik olarak zenginlestirilmis nihai bilesikler (veya sentetik ara Örnekler Aksi ifade edilmedikçe, mevcut spesifikasyonun tüm Örnekleri'nin bilesiklerinde, çizilen yapinin bir daha spesifik konfigürasyonu temsil edebilmesine ragmen, stereokimyasal konfigürasyon ilgili bilesik için gösterilen kimyasal ad ile tanimlanir. Yine de, bulus burada tarif edilen ve tanimlanan bilesiklerin tüm stereoizomerleri ile ilgilidir. Bu dogrultuda, bulus bunlarin kimyasal adlari ile tanimlandigi üzere Örnekler'de tarif edilen bilesikleri ve bunlara ek olarak ayrica, ilgili çizilen yapilarda gösterilen mutlak konfigürasyona sahip olan karsilik gelen bilesikleri de kapsar.

Asagidaki kisaltmalar kullanilmistir: ACN: asetonitril, ACOH: asetik asit, aq: aköz, Boc: tert-bütiloksikarbonil, (Boc)2O: di- tert-bütil dikarbonat, brm: genis çoklu, brs: genis tekli, Cu(acac)2; bakir(ll) asetilasetonat, d: ikili, DCE: 1,2-dikloroetan, DCM: diklorometan, DMF: N,N- dimetilformamid, DMSO: dimetilsülfoksit, DPPA: difenilfosforil azid, Et20: dietil eter, EtOAc: etil asetat, HPLC: yüksek performansli sivi kromatografisi, m: çoklu, MEM: metoksi metil eter, MeOH: metanol, NBS: N-bromosüksinimid, NMR: nükleer manyetik rezonans, Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0), Pet eter: petrol eter, q: dörtlü, Rf: alikonma kat sayisi, RT: oda sicakligi, s: tekli, sat.: doymus, t: üçlü, TEA: trietilamin, THF: tetrahidrofüran, TLC: ince tabaka kromatografisi, Xantphos: 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.

Ara ürün A: 1-(benziIoksi)-4-[(trans)-2-nitrosiklopropiIIbenzen Trimetilsülfoksonyum iyodid ( içinde bir t-BuOK (0.32 g, 2.82 mmol) solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. 10 dakika sonra DMSO solüsyonu, kanül yoluyla transfer edilmistir ve karisim oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Reaksiyon, su (10 mL) üzerine dökülmüstür ve Et20 ( ile özütlenmistir; organik katmanlar tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Solvent uzaklastirildiktan sonra, kalinti EtOAc/hekzan), beyaz kati, %26 verim] elde ederek silika jel (%5 EtOAc/hekzan) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Ara ürün B: Trans-2-[4-(benziIoksi)feniI]siklopropanamin mmol) içinde kuvvetlice karistirilmis bir 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2- nitrosiklopropil]benzen (Ara ürün A, 0.81 9, 3.0 mmol) solüsyonuna 30 dakikalik bir periyotta küçük parçalar halinde eklenmistir. 17 saat sonra karisim, 10 mL metanol ile yikanan bir selit pedi araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmistir ve CH2CI2 ( ile yikanarak 10 mL su eklenmistir. Organik katmanlar anh/dröz N32804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Solvent uzaklastirildiktan sonra ham ürün, beyaz kati, 70% verim] elde ederek silika jel (%10 MeOH/CH2CI2) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H-NMR (MeOH, ; Ara ürün C: 4-(benziloksi)benzaldehid Potasyum Karbonat (678 9, 4.91 mol), 0° C'de benzil bromid ( eklenmesinin akabinde DMF (2 L) içinde 4-hidroksibenzaldehid (200 9, 1.63 mol) solüsyonuna eklenmistir ve 18 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su (3 L) içine dökülmüstür, kati filtrelenmistir ve 4- (benziloksi)benzaldehid (230 g, %66) elde etmek üzere kurutulmustur.

Ara ürün D: (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akriIat Trietil fosfonoasetat ( içinde potasyum-tert-bütoksit (145 9, 1.29 mol) solüsyonuna -5 °C`de yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir ve içinde bir 4- bir periyotta yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su (1 L) içinde dökülmüstür ve EtOAc (2 x 1.5 L) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, doymus NaHCOa solüsyonu (1 L), su (1 L) ve tuzlu su (1 L) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham ürünü (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilat (290 g, sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün E: (Trans)-etil 2-(4-(benziIoksi)feniI)siklopropankarboksilat Trimetil sülfoksonyum iyodid ( içinde bir NaH (40.8 9, 1.02 mol) süspansiyonuna oda sicakliginda 20 dakikalik bir periyotta parçalar halinde eklenmistir ve 1 saat berrak bir solüsyon olusana kadar karistirilmistir. Kuru mol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su (2 L) içine dökülmüstür, EtOAc (2 x 1 L) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, buzlu su (1 L) ve tuzlu su (1 L) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve beyazimsi elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün F: (Trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropankarboksilik asit 4N NaOH solüsyonu (4 L), metanol (1.2 L) içinde (trans)-etil 2-(4- (benziloksi)fenil)siklopropankarboksilat (Ara ürün E, 250 9, 0.844 mol) solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti su (1 L) ile seyreltilmistir, 4 N HCI solüsyonu ile asit haline getirilmistir, EtOAc (2 x 2 L) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su (1 L) ve tuzlu su (1 L) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve beyazimsi kati olarak (trans)-2-(4- (benziloksi)fenil)siklopropankarboksilik asit (190 g, %84) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün G: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropankarbonil azid Etil kloroformat ( mol) solüsyonuna -20 °C`de eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir, akabinde su ( içinde bir NaN3 (138 9, 2.1 mol) solüsyonu eklenmistir ve oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti EtOAc (2 L) içinde çözünmüstür, su (2 L) ve tuzlu su (1 L) ile yikanmistir, anhi'dröz Nazso4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)sikl0propankarbonil azid (178 g, %859) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ara ürün H: Tert-bütil ((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropil)karbamat Tert-bütanol (2.6 L) içinde bir (trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)sikl0propankarbonil azid (Ara sonra, solvent buharlastirilmistir ve ham kalinti, beyazimsi kati olarak tert-bütil ((trans)- EtOAc: Pet eter (4: 96) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Ara ürün I: (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)akrilat Trietil fosfonoasetat ( içinde bir Potasyum-tert- bütoksit (14.59, 129.6 mmol) karisimina -5 °C`de yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir, 20 dakika karistirilmistir ve akabinde kuru THF ( içinde bir 6- bromopiridin-3- karboksaldehid (20 g, 108 mmol) solüsyonu, -5 °C”de yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su ( ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik ekstraktlar, doymus NaH003 solüsyonu ( ve tuzlu su ( ile yikanmistir ve anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kahverengi sivi olarak (E)-etil 3-(6-br0mopiridin-3-il) akrilat (20 g, adima tasinmistir.

Ara ürün J: (Trans)-etiI-2-(6-bromopiridin-3-il)siklopropankarboksilat Trimetil sülfoksonyum Iyodid ( içinde bir sodyum hidrit (49, 170.6 mmol) süspansiyonuna oda sicakliginda küçük parçalar halinde eklenmistir, berrak solüsyon elde edilene kadar 1 saat karistirilmistir. Kuru mmol) solüsyonu eklenmistir ve 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su ( ile yikanmistir ve anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kahverengi sivi olarak (trans)-etiI-2-(6-br0mopiridin-3-il)siklopropankarboksilat (109, %47) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ara ürün K: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)siklopropankarboksilik asit hidroklorid NaOH 4N solüsyonu (60 mL), metanol (-etil-2-(6-bromopiridin- 3-il)siklopr0pankarboksilat (Ara ürün J, 10 9, 37.1 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti, buzlu su ( ile seyreltilmistir ve 4 N HCI solüsyonu ile asit haline getirilmistir, aköz katman EtOAc (2 x ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik ekstraktlar, su ( ile yikanmistir ve anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve açik kahverengi bir kati olarak (trans)-2-(6-bromopiridin-3-iI)siklopropankarboksilik asit hidroklorid (59, %558) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ara ürün L: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-iI)siklopropankarbonil azid Etil kloroformat (-2-(6-bromopiridin-3- il)siklopropankarboksilik asit hidroklorid (Ara ürün K, 5 9, 20.7 mmol) ve Eth (14,2 mL, 103.7 mmol) solüsyonuna -5 °C'de eklenmistir, akabinde reaksiyon karisimi -5 °C'de 1 saat karistirilmistir, akabinde su (10 mL) içinde bir NaNa (2.79, 41.4 mmol) solüsyonu eklenmistir ve 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra solvent vakum altinda buharlastirilmistir. Ham kalinti, etil asetat ( içinde çözünmüstür, su (80 mL) ve tuzlu su (80 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kahverengi bir yapiskan sivi olarak (trans)-2-(6- bromopiridin-3-il)siklopropankarbonil azid (2.5 9, %455) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ara ürün M: tert-bütil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)sikl0propilkarbamat Tenf-bütanol (80 mL) içinde bir (trans)-2-(6-br0mopiridin-3-il)siklopropankarbonil azid sonra, solvent vakum altinda buharlastirilmistir ve kalinti su ( içine alinmistir ve EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su ( ile yikanmistir ve anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, açik sari bir kati olarak tert-bütil (trans)- Hekzan (2: 8) ile ayristirilarak flas kolon kromatografisi (SIOz) ile saflastirilmistir.

Ara ürün N: (E)-etil 3-(4-bromofenil)akrilat içinde -5 °C'de yavas bir sekilde (damlatilarak) eklenmistir, 30-45 dakika ayni sicaklikta karistirilmistir, akabinde bir 4- Bromo benzaldehid ( içinde -5 °C'de 15 dakikalik bir periyotta yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir, reaksiyon karisimi 30 dakika ayni sicaklikta karistirilmistir. TLC ile reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, doymus NaHCOs solüsyonu ( ile yikanmistir ve anhidröz NaZSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve soluk yesil sivi olarak ham ürün (E)-etil 3-(4-br0mofenil) akrilat (10 g, %72) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Bu, tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün 0: (Trans)-etil 2-(4-bromofenil)siklopropankarboksilat Trimetil sülfoksonyum iyodid ( içinde bir periyotta küçük parçalar halinde yavas bir sekilde eklenmistir, berrak bir solüsyon olusana kadar 1 saat karistirilmistir. Akabinde bir (E)-etil 3-(4-brom0fenil) akrilat (Ara ürün N, 5 g, içinde yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir, 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, TLC ile kontrol edilmistir, reaksiyon karisimi buzlu su ( içine dökülmüstür, EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, buzlu su (2 x ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve yesil bir sivi olarak (trans)-etil 2-(4- bromofenil)siklopropankarboksilat (4 g, %759) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinir.

Ara ürün P: (Trans)-2-(4-brom0fenil)siklopropankarboksilik asit NaOH 4N (20 mL), Metanol (40 mL) içinde (trans)-etil 2-(4- bromofenil)siklopropankarboksilat (Ara ürün 0, 4 9, 0.0149 mol) solüsyonuna eklenmistir ve 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, TLC ile kontrol edilmistir, solvent buharlastirilmistir ve kalinti su (50 mL) ile seyreltilmistir, HCI 4 N solüsyonu ile asit haline getirilmistir, olusturulan kati, beyaz bir üzere filtrelenmistir ve kurutulmustur.

Ara ürün Q: (Trans)-2-(4-bromofenil)siklopropankarbonil azid Etil kloroformat ( siklopropankarboksilik asit (Ara ürün P, 4 9, 0.0165 mol) ve Eth ( solüsyonuna -20 °C`de eklenmistir, ayni sicaklikta 1 saat karistirilmistir, akabinde su (5 sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, TLC ile kontrol edilmistir, solvent buharlastirilmistir ve ham kalinti, etil asetat ( içinde çözünmüstür, su (40 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (trans)-2-(4-bromofenil)siklopropankarbonil azid (4 g) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham kalinti, tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinir.

Ara ürün R: tert-bütil (trans)-2-(4-bromofeniI)siklopropilkarbamat Tert-Bütanol (40 mL) içinde bir (trans)-2-(4-br0mofenil) siklopropankarbonil azid (Ara ürün Q, 4 g) solüsyonu, 90 °C`de 16 saat isitilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, TLC ile kontrol edilmistir, solvent buharlastirilmistir, kalinti, su (50 mL) içine dökülmüstür, EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, beyaz bir kati olarak tert-bütil (trans)-2-(4-bromofenil)siklopr0piIkarbamat (2.5 9, %48 tümü 2 adimda) elde etmek üzere EtOAc: Petrolyum eter (2: 98) ile ayristirilarak kolon kromatografisi (8102) ile saflastirilmistir. 1H-NMR (CDCIs, ; 2.72- Ara ürün 8: (E)-etil 3-(piridin-3-il)akrilat Bir trietil fosfonoasetat ( içinde periyotta damlatilarak eklenmistir ve 0 °Cyde 30 dakika karistirilmistir. Akabinde kuru dakikalik bir periyotta damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su (150 ml) içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, doymus NaHCOs solüsyonu ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham sivi (E)-etil 3-(piridin-3- il) akrilat (42 9, %84.67) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün T: (Trans)-etil 2-(piridin-3-iI)siklopropankarboksilat Trimetil sülfoksonyum iyodid ( içinde bir parçalar halinde eklenmistir ve berrak bir solüsyon olusana kadar 1 saat karistirilmistir. mmol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir ve 20 dakika oda sicakliginda karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su ( içine dökülmüstür, EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, buzlu su ( ile yikanmistir, anhi'dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve soluk kahverengi sivi olarak (trans)-eti'l 2-(piridin-3- iI)siklopropankarboksilat (4 9. %37.07) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün U: (Trans)-2-(piridin-3-il)siklopropankarboksilik asit l %11/ içinde (trans)-etil 2-(piridin-3-il) siklopropankarboksilat (Ara ürün T, 17 9, 88.96 mmol) solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti, su (50 mL) ile seyreltilmistir, Asetik asit ile nötralize edilmistir ve EtOAc (4 x ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve beyazimsi kati olarak (trans)-2-(piridin-3- il)sikl0propankarboksilik asit (9 9, %62.06) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün V: (Trans)-2-(piridin-3-il)siklopropankarb0nil azid Etil kloroformat (-2-(piridin-3- 82.79 mmol) solüsyonuna -20 °C'de eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir, akabinde su dakika karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti, EtOAc ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (trans)-2-(piridin-3- il)siklopr0pankarbonil azid (8.4 9, %81) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün W: tert-bütil ((trans)-2-(piridin-3-il)siklopropil)karbamat Tert-bütanol (85 mL) içinde bir (trans)-2-(piridin-3-il)sikl0pr0pankarbonil azid (Ara ürün solvent buharlastirilmistir ve ham kalinti renksiz sivi olarak tert-bütil (trans)-2-(piridin-3- il) siklopropilkarbamat (3.9 9, %37.32) elde etmek üzere EtOAc: Petrolyum eter (25: 75) kullanilarak kolon kromatografisi (SIO2) ile saflastirilmistir.

Ara ürün X: (Trans)-2-(piridin-3-il)siklopropanamin hidroklorid Dioksan (10 mL) içinde HCI, 1,4-di0ksan (10 mL) içinde tert-bütil (trans)-2-(piridin-3- il)siklopropilkarbamat (Ara ürün W, 2 9, 8.541 mmol) solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti, (trans)-2-(piridin-3-il)siklopropanamin hidroklorid (1.2 9, edilmistir.

Ara ürün Y: (E)-etil 3-(tiyazoI-5-il)akrilat Bir trietil fosfonoasetat ( içinde Potasyum-tert-bütoksit (5.94 9, 53.03 mmol) solüsyonuna -5 °C'de damlatilarak eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Kuru THF (25 mL) içinde bir tiyazoI-5- karbaldehid (5 9, 44.19 mmol) solüsyonu, akabinde -5 °C'de 15 dakikalik bir periyotta damlatilarak eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su ( ile özütlenmistir.

Kombine edilen ekstraktlar, doymus NaH003 solüsyonu ( ve tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak ham ürün (E)-etil 3-(tiyazoI-5-il)akrilat (10 g, %823) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün Z: (Trans)-etil 2-(tiyazoI-5-il)siklopropankarboksilat Trimetil sülfoksonyum iyodid ( içinde bir parçalar halinde eklenmistir ve berrak bir solüsyon olusana kadar 1 saat karistirilmistir. mmol) solüsyonu akabinde damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su ( içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su (2 x 50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Naz›SO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kirmizimsi kahverengi bir sivi olarak trans-etil 2-(tiyazoI-5-il)siklopr0pankarboksilat (8 g, %619) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün AA: (Trans)-2-(tiyazol-5-il)sikIopropankarboksilik asit Bir 4N NaOH solüsyonu (40 mL), metanol (80 mL) içinde trans-etil 2-(tiyazoI-5- il)siklopropankarboksilat (Ara ürün 2, 8 9, 40.55 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti, su (50 mL) ile seyreltilmistir, Asetik asit ile asit haline getirilmistir ve EtOAc (2 x 75mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve trans-2-(tiyazol- -il)siklopr0pankarb0ksilik asit (4 9, %58.30) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün AB: (Trans)-2-(tiyazoI-5-il)siklopropankarbonil azid mmol) solüsyonuna -20 °C`de eklenmistir, 1 saat ayni sicaklikta karistirilmistir. Su (10 mL) içinde bir NaNg (2.84 9, 47.33 mmol) solüsyonu akabinde eklenmistir ve oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, ham kalinti EtOAc ( ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kahverengi sivi olarak trans-2-(tiyazoI-5-il)siklopr0pankarbonil azid (3 g, %587) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün AC: tert-bütil ((trans)-2-(tiyazoI-5-iI)siklopropil)karbamat NIYAI'W'NJLO+ Tert-bütanol (60 mL) içinde bir trans-2-(tiyazol-5-il)siklopropankarbonil azid (Ara ürün solvent buharlastirilmistir ve kalinti su (50 mL) içine alinmistir, EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, soluk sari bir sivi olarak tert-bütil trans-2-(tiyazoI-5- kullanilarak kolon kromatografisi (SIOz) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AD: (Trans)-2-(tiyazol-5-il)siklopropanamin hidroklorid Dioksan (10 mL) içinde HCI, dioksan (10 mL) içinde Iert-bütil trans-2-(tiyazoI-5- eklenmistir ve oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti soluk sari kati olarak trans-2-(tiyazoI-5-il)siklopropanamin hidroklorid (600 mg, %74.8) elde etmek üzere EtOAc ile tritüre edilmistir.

Ara ürün AE: tert-bütil ((trans)-2-(6-(3-(triflorometiI)fenil)piridin-3- il)siklopropil)karbamat dakika gazindan arindirilmistir. Tetrakis trifenilfosfin paladyum (37mg, 0.032 mmol) eklenmistir ve 10 dakika gazindan arindirilmistir ve reaksiyon karisimi, 2 saat reflüks sicakliginda isitilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su ( içine dökülmüstür, etil asetat (5 x 40 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstrakt, su (70 mL) ve tuzlu su (70 mL) ile yikanmistir, anhidröz N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, beyaz bir kati olarak tert-bütil (trans)-2- (6-(3-(triflorometil)fenil)piridin-3-il)siklopr0pilkarbamat (70 mg, %583) elde etmek üzere EtOAczpetrolyum eter (119) kullanilarak kolon kromatografisi (SiOz) ile saflastirilmistir. 379.1.

Ara ürün AF: (Trans)-2-(6-(3-(triflorometil)fenil)piridin-3-il)siklopropanamin dihidroklorid Dietil eter (5 mL) içinde HCl, dietil eter (10 mL) içinde tert-bütil (trans)-2-(6-(3- (triflorometil)feniI)piridin-3-il)siklopropilkarbamat (Ara ürün AE, 70 mg, 0.185mmol) solüsyonuna 0 °C`de yavas bir sekilde damlatilarak 10 dakikalik bir periyotta eklenmistir ve akabinde 2 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, inert atmosfer altinda filtrelenmistir ve hekzan (10 mL) ve EtOAC (5 mL) ile yikanmistir ve soluk sari bir toz olarak (traris)-2-(6-(3-(trifl0r0metiI)fenil)piridin-3- il)siklopropanamin dihidroklorid (50 mg, %862) elde etmek üzere düsük basinç altinda kurutulmustur.

Ara ürün AG: tert-bütil ((trans)-2-(3'-(triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4- il)siklopropil)karbamat A591 i % Asetonitril:su (4: 1) içinde bir tert-bütil (trans)-2-(4-bromofenil)siklopropilkarbamat (Ara fenilboronik asit (0.73 9, 3.8 mmol) solüsyonu 30 dakika gazindan arindirilmistir.

Tetrakis trifenilfosfin paladyum (36 mg, 0.032 mmol) akabinde eklenmistir, tekrar 10 dakika gazindan arindirilmistir ve reaksiyon karisimi 5 saat reflüks sicakliginda isitilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su (50 mL) içine dökülmüstür ve etil asetat (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (70 mL) ve tuzlu su (70 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve akabinde filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti beyaz bir kati olarak tert-bütil etmek üzere EtOAc: Petrolyum eter (2:8) kullanilarak kolon kromatografisi (SIO2) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AH: (Trans)-2-(3'-(triflorometiI)-[1,1'-bifenil]-4-il)siklopropanamin hidroklorid Dietil eter (3 mL) içinde HCI, dietil eter (5 mL) Içinde tert-bütil ((trans)-2-(3`- (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)karbamat (Ara ürün AG, 200 mg, 0.53 mmol) solüsyonuna 10 °C'de 10 dakikalik bir periyotta yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir ve akabinde 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti hekzan (5 mL) ve dietil eter (5 mL) ile tritüre edilmistir ve beyaz bir kati olarak (trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)siklopropanamin hidroklorid (140 mg, %77.8) elde etmek üzere düsük basinç altinda kurutulmustur. 278.3 Ara ürün Al: 4,4-dimetoksisiklohekzankarboksamid Metanol (2 mL) içinde HCl, metanol (2 mL) içinde etil 4-oksosiklohekzankarboksilat (5 9, 29.41 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir ve akabinde aköz amonyak (30 mL) eklenmistir ve kapali bir tüp içinde 48 saat 90 °C'de isitilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz kati olarak 4,4-dimetoksisiklohekzankarboksamid (1.2 9, %31.8) elde etmek üzere kolon kromatografisi (SIOz) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AJ: 4-oksosiklohekzankarboksamid dimetoksisiklohekzankarboksamid (Ara ürün AI, 1.2 9. 7.36 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 60 °C'ye 3 saat isitilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su (20 mL) Içine dökülmüstür, kloroform (3 X 30 mL) Içine %40 izopropanol ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su ve tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2$O4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz kati olarak 4-oksosiklohekzankarboksamid (410 mg, %45.55) elde etmek üzere petrolyum eter içinde %10 diklorometan ile yikanmistir.

Ara ürün AK: 4-aminosiklohekzanon hidroklorid Dioksan (1 mL) içinde HCl, dioksan (2 mL) içinde tert-bütil 4-oksosiklohekzilkarbamat (200 mg, 0.938 mmol) solüsyonuna 5 °Ctde damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kati kalinti, Et20 (10 mL) ile tritüre edilmistir ve beyazimsi kati olarak 4- aminosiklohekzanon hidroklorid (150 mg, %100) elde etmek üzere kurutulmustur. Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki adima tasinmistir.

Ara ürün AL: N-(4-oksosiklohekziI)metansülfonamid Metan sülfonil klorid ( içinde 4- 46.87 mmol) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir ve akabinde oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir . Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, ham kalinti, su (50 mL) ile seyreltilmistir, EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve beyaz kati olarak N-(4-oksosiklohekzil) metan sülfonamid (990 mg, %38.63) elde etmek üzere buharlastirilmistir.

Ara ürün AM: (R)-tert-bütil (1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)pirolidin-3- il)karbamat -tert-bütil pirolidin-3-ilkarbamat (1.0 9, 5.36 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 15 dakika karistirilmistir. Sodyum triasetoksi borohidrit (1.55 9, 7.32 mmol) akabinde 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi DCM (50 mL) ile seyreltilmistir, doymus NaHCOs solüsyonu (50 mL), su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, (R)-tert-bütil (1-(1,4- Hekzan: Metil tert-bütil eter (80:20) ile ayristirilarak SI02 kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Ara ürün AN: (R)-4-(3-aminopirolidin-1-il)siklohekzanon -tert-bütil (1-(1,4- solüsyonuna 15 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, doymus Na2C03 solüsyonu (50 mL) eklenmistir, solvent buharlastirilmistir ve kalinti 520 ile tritüre edilmistir ve (R)-4-(3-aminopir0lidin-1- il)siklohekzanon (0.61 9, %71.5) elde etmek üzere kurutulmustur.

Ara ürün AO: (R)-tert-bütil (1-(4-oksosiklohekziI)pirolidin-3-il)karbamat il)siklohekzanon (0.61 9, 3.34 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi DCM (50 mL) ve AcOEt (50 mL) ile yikanmistir. Organik katman akabinde H2O (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, (R)-tert-bütil (1-(4-0ksosiklohekzil)pir0lidin-3-il)karbamat Si02 kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Ara ürün AP: 1-etil-3-(4-oksosikIohekzil)üre Izosiyanatoetan (237 mg, 3.34 mmol) ve trietilamin ( içinde 4-aminosikl0hekzanon hidroklorid (Ara ürün AK, 500 mg, 3.34 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 16 saat 110 °C`de karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, ham kalinti kahverengi bir kati olarak 1-etiI-3-(4- oksosiklohekzil) üre (600 mg, %98) elde etmek üzere EtOAc: petrolyum eter (3:7) kullanilarak kolon kromatografisi (8102) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AQ: 4-((2-metoksietoksi)metoksi)benzaldehid THF (50 mL) içinde 4-hidroksibenzaldehid (50 g, içinde bir damlatilarak ve yavas bir sekilde eklenmistir ve 15 dakika karistirilmistir, akabinde 1- (klorometoksi)-2-metoksietan (MEM klorid, 61.10 9, 490 mmol) O °C'de eklenmistir.

Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir ve tamamlandiktan sonra buzlu su ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, buzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve soluk sari bir sivi olarak 4- ((2-metoksiet0ksi)metoksi)benzaldehid (52 g, %50) elde ederek konsantre edilmistir.

Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan sonraki adimda kullanilmistir.

Ara ürün AR: (Trans)-2-(4-bromofenil)siklopropanamin 1,4-dioksan ( siklopropilkarbamat (Ara eklenmistir ve oda sicakliginda 20 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti buzlu su içine alinmistir, doymus aköz NaHCOs ile baz hale getirilmistir ve EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su ve tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (trans)-2-(4-bromofenil)siklopropanamin (6.2 9, %91) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan sonraki adimda kullanilmistir.

Ara ürün AS: Tert-bütil (4-(((trans)-2-(4 bromofeniI)siklopropil)amino)sikIohekzil)karbamat Tert-bütil 4-oksosiklohekzilkarbamat (-2- (4-br0mofenil)siklopropanamin (Ara ürün AR, 5 9, 23.58 mmol) solüsyonuna eklenmistir, akabinde ACOH (1.419, 23.58 mmol) eklenmistir. Karisim, 5 dakika karistirilmistir ve akabinde sodyum triasetoksi borohidrit (8.9 9, 42.45 mmol) eklenmeden önce 0 °Clye sogutulmustur. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir ve tamamlandiktan sonra, doymus aköz NaHCOs içine dökülmüstür ve DCM (2 x ve tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham kalinti, tert-bütil(4-(((trans)-2-(4- bromofenil)siklopropil)amino)siklohekzil)karbamat (6.2 9, %64) elde etmek üzere kolon kromatografisi (SIOz, petrolyum eter/EtOAc 723) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AT: Tert-bütil ((trans)-2-(4-bromofenil)siklopropil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat anhidrit (4 9, 18.37 mmol) içinde tert-bütil (4-(((trans)-2-(4- bromofenil)siklopropil)amino)siklohekzil)karbamat (Ara ürün AS, 5 9, 12.25 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir ve tamamlandiktan sonra. su (50 mL) içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2SO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham kalinti, renksiz bir sivi olarak tert-bütil ((trans)-2-(4-bromofenil)sikIopropiI)(4-((tert- bütoksikarbonil) amino)siklohekzil)karbamat (5.2 9, %83) elde ederek kolon kromatografisi (SIOz, EtOAC/petrolyum eter 228) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AU: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)siklopropanamin Bu bilesik, Ara ürün AR'de açiklanan yöntem takip edilerek ve 1.2 9 basliktaki bilesige neden olan ilgili baslangiç materyali (teri-bütil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)siklopropil)karbamat) kullanilarak sentezlenmistir.

Ara ürün AV: (2-bromo-1-floroetil)benzen Trietilamin trihidroflorid ( ve N-bromosüksinimid (30.75 9, 172.8 mmol), DCM ( solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi aköz NH4OH solüsyonu ( ile nötralize edilmistir ve DCM (2 x Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kahverengi bir sivi olarak (2-bromo-1- floroetil) benzen (25 g, %85) elde etmek üzere konsantre edilmistir.

Ara ürün AW: (1-flor0vinil)benzen (Ara ürün AV, 25 g, 123.7) solüsyonuna 0 °C`de parçalar halinde eklenmistir.

Reaksiyon karisimi, 1 saat reflüks sicakliginda karistirilmistir ve tamamlandiktan sonra, oda sicakligina sogutulmustur, akabinde buzlu su ( içine dökülmüstür ve hekzan (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, %5 NaHCOs solüsyonu ( ve tuzlu su ( ile yikanmistir ve anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve soluk sari bir sivi olarak (1-florovinil)benzen (13 g, %86) elde etmek üzere konsantre edilmistir.

Ara ürün AX: Etil 2-floro-2-feniIsiklopropankarboksilat (cis I trans) Bakir(ll) asetilasetonat ( içinde çözünmüstür ve birkaç damla fenil hidrazin eklenmeden önce birkaç dakika karistirilmistir. Solüsyon, oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir, akabinde kuru DCM (50 mL) içinde bir (1- florovinil)benzen (Ara ürün AW, 5 9, 40.98 mmol) solüsyonu eklenmistir. Karisim, reflükse isitilmistir, bundan önce CH2CI2 içinde bir etil diazoasetat (6.46 ml, 61.47 mmol) solüsyonu damlatilarak ve yavas bir sekilde 60 dakikada eklenmistir. Reaksiyon karisim, 14 saat reflüks sicakliginda karistirilmistir ve tamamlandiktan sonra. oda sicakligina sogutulmustur, DCM (50 ml) ile seyreltilmistir, Nazcog solüsyonu (25 mL), su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham kalinti, etil 2-fl0r0-2- fenilsiklopropankarboksilat (cis) (540 mg, %63) ve etil 2-fl0ro-2- fenilsiklopropankarboksilat (trans) (480 mg, %56) elde etmek üzere DCM: Hekzan (10: 90) kullanilarak kolon kromatografisi (SiOz) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AY: (Cis)-etil 2-feniIsiklopropankarboksilat Etil diazo asetat ( içinde stiren (10 9, 96.01 mmol) solüsyonuna akabinde Cu(I)CI”ye (katalitik) eklenmistir ve 60 °C`de 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve ham kalinti, renksiz bir sivi olarak (cis)-etil 2-fenilsiklopropankarboksilat (1.7 9, %93) elde ederek kolon kromatografisi (SIOz, EtOAc/petrolyum eter 1:9) ile saflastirilmistir.

Ara ürün AZ: N-(3-bromo-4-metoksifenil)metansülfonamid Metansülfonil klorid ( içinde 3-brom0-4- metoksianilin (100 mg, 0.494 mmol) solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su (10 mL) içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 15 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen üzerinde kurutulmustur filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, beyaz bir kati olarak N-(3-br0mo-4-metoksifenil)metansülfonamid (137 mg, %99) elde etmek üzere EtOAczHekzan (3:7) kullanilarak kolon kromatografisi (SIOz) ile saflastirilmistir. il)fenil)metansülfonamid Dioksan (metansülfonamid (Ara ürün AZ, mg, 0.020 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 100 °C'de 3 saat isitilmistir.

Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, su (10 mL) içine dökülmüstür, EtOAc (2 x mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (10 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti beyaz bir kati olarak N-(4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil- kromatografisi (SIOz, EtOAc: petrolyum eter 19) ile saflastirilmistir.

Bu bilesik, Ara ürün BA'da açiklanan yöntem takip edilerek ve beyaz bir kati olarak 1.4 g basliktaki bilesige neden olan ilgili baslangiç materyali (3-br0m0-5-metoksibenzonitril) kullanilarak sentezlenmistir.

Ara ürünler BC ((Trans)-etil 2-(5-bromotiyofen-2-iI)siklopropankarboksilat), BD ((Trans)-etil 2-(2-bromotiyazoI-5-iI)siklopropankarboksilat) ve BE ((Trans)-etil 2- (4-((2-met0ksietoksi)metoksi)fenil)sikIopropankarboksilat): Bu Ara ürünler, asagida listelenen ilgili ticari olarak elde edilebilir aldehidden baslayarak Ara ürün T'yi (Nikotinaldehid, akabinde Ara ürün T'ye neden olan siklopropanasyon reaksiyonuna tabi tutulan, Ara ürün S'yi elde etmek üzere Horner- Wadsworth-Emmons reaksiyonuna tabi tutulmustur) elde etmek üzere açiklandigi üzere ayni yöntem takip edilerek sentezlenmistir: Baslangiç aldehidi Ara ürün Baslangiç aldehidi Ara ürün Ara ürünler BF ((Trans)-2-(5-bromotiyofen-2-il)sikIopropanamin), BG ((Trans)-2- (2-bromotiyazoI-5-iI)siklopropanamin), BH (4-((trans)-2-aminosiklopropiI)fenol), BI ((Cis)-2-floro-2-fenilsiklopropanamin), BJ ((Trans)-2-floro-2- fenilsiklopropanamin)) ve BK ((Cis)-2-fenilsiklopropanamin) Bu Ara ürünler, ilgili Ara ürünler kullanilarak Ara ürün T'den (akabinde önce Ara ürün V'ye ve sonra Ara ürün W'ya neden olan Curtius reaksiyonuna tabi tutulan Ara ürün U'yu elde etmek üzere (trans)-etil 2-(piridin-3-il)siklopropankarb0ksilat hidrolizi ve nihai Boc-korumasiz birakma, Ara ürün X'e neden olur) elde edilen Ara ürün X'l elde etmek üzere açiklanan ayni yöntem takip edilerek sentezlenmistir.

Ara ürünler BF, BH ve BK hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir.

Ara ürünler BG, BI ve BJ, Boc-korumasiz birakma adimindaki asidik muameleden sonra doymus NaHC03 aköz solüsyon ile baz hale getirilmistir ve serbest bir baz olarak elde edilmistir.

Baslangiç Ara 1HNMR ( ö Br Br (q, J = 6.4HZ, 1H); Kütle(M+H): 217.94 1HNMR ( ö Baslangiç Ara / 220.92 1HNMR (: 7.13 (d, J = 1.36-126 (m, 1H).

KA Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki û "'COZE* AXWS) û "'NHz BI adima tasinmistir Ham ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki 1HNMR (: 744-734 (m, 134.08 Ara ürün BL: Tert-bütil ((trans)-2-(4-hidroksifenil)siklopropil)karbamat ve su (fenol hidroklorid (Ara ürün BI, 13 9, 70.27 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi su ( içine dökülmüstür ve EtOAc (2 ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham kalinti, kahverengi yogun bir viskoz sivi olarak tert-bütil ((trans)-2-(4- hidroksifenil)sikl0propil)karbamat (14 g, %80) elde ederek kolon kromatografisi (SIOz, EtOAc/petrolyum eter 3:?) ile saflastirilmistir.

Ara ürünler BM (Tert-bütil (4-(((trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)siklopropiI)amino)siklohekzil)karbamat) BN (Tert-bütil (4-(((trans)-2-(5- bromotiyofen-2-il)sikIopropil)amino)siklohekzil)karbamat) ve BO (Tert-bütil (4- (((trans)-2-(2-bromotiyazol-5-il)siklopropil)amirio)siklohekzil)karbamat) Bu Ara ürünler, ilgili baslangiç Ara ürünü kullanilarak Ara ürün AR'den (indirgeyici alkilasyon) elde edilen Ara ürün AS'yi elde etmek üzere açiklandigi üzere ayni yöntem takip edilerek sentezlenmistir.

Baslangiç Ara ürünü Ara ürün l \ 'NH2 AU MNO "6 % BNI N` NH2 BG NyA-iiwû o 7< BO Ara ürünler BP (tert-bütil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)siklopropil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat) ve BQ (tert-bütil ((trans)-2-(2- bromotiyazol-S-il)sikIopropil)(4-((tert-bütoksikarbonil) amino)siklohekzil)karbamat) Bu Ara ürünler, ilgili baslangiç Ara ürünü kullanilarak Ara ürün AS'den (Boc-korumasi) elde edilen Ara ürün AT'yi elde etmek üzere açiklanan ayni yöntem takip edilerek sentezlenmistir.

Baslangiç Ara ürünü Ara ürün Ara ürün BR: tert-bütil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat 4, ”161“ Flüt/“is bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat (Ara ürün AT, 1.5 9, 3.32 mmol), (3- Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.06 mmol) eklenmesinden önce 15 dakika gazindan arindirilmistir.

Reaksiyon karisimi, 90 °C'de 16 saat karistirilmistir ve tamamlandiktan sonra buzlu su içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham kalinti, yapiskan bir kati olarak tert-bütil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenIl]-4-il)sikl0pr0pil)(4-((terf- bütoksikarbonil)amino) siklohekzil) karbamat (1.23 9, %71) elde ederek kolon kromatografisi (8102, EtOAczpetrolyum eter 327) ile saflastirilmistir.

Ara ürünler BS (N-(4'-((trans)-2-aminosiklopropil)-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3- il)metansülfonamid), BT (3-(5-((trans)-2-aminosiklopropil)piridin-2-il)-5- metoksibenzonitril) ve BU (5-(5-((trans)-2-aminosiklopropil)piridin-2-iI)-2- metilfenol) Bu Ara ürünler, ilgili baslangiç Ara ürünü ve ticari olarak elde edilebilen veya asagida listelenen boronik asit veya ester türevleri kullanilarak Ara ürün AH'den elde edilen Ara ürün R'yi (Ara ürün AG'yi elde etmek üzere 3-(triflorometil)fenilboronik asit ile Ara ürün R'nin Suzuki kenetlenmesi ve sonraki Boc-korumasiz birakma Ara ürün R'ye neden olur) elde etmek üzere açiklanan ayni yöntem takip edilerek sentezlenmistir.

Bu Ara ürünler hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir.

Baslangiç Ara Ara ürün /û/A"'”J`ok R MsHNJ NH2 BS 1H-NMR ve MS verisi 1HNMR (: 9.47 (5, Kütle (M+H): 331.3 1HNMR (, 1HNMR (, Örnek 1: N1-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin dihidroklorid Asetik asit ( içinde trans-2-fenilsiklopropanamin (1.3 eklenmistir ve 5 dakika karistirilmistir. Sodyum triasetoksi borohidrit (3.72 9, 17.5 mmol), akabinde O °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi DCM (50 mL), su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile seyreltilmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, soluk sari bir sivi olarak tert-bütil 4-(trans-2- fenilsiklopropilamin0)sikl0hekzil karbamat (2.5 9, %776) elde etmek üzere EtOAczPetrolyum eter (1: 9) ile ayristirilarak Si02 kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. içinde tert-bütil 4-(trans-2- eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti, 520 ile tritüre edilmistir ve beyazimsi kati olarak N1- etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, 7.32- Yukarida elde edilen N1-((trans)-2-feniIsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin. siklohekzan halkaya iliskin CIS ve TRANS yapilari ile siklopropil halkaya (sirasiyla (1R,28) ve (18, 2R) olan) iliskin iki farkli (trans) yapinin kombinasyonuna karsilik gelen bir 4 izomer karisimidir. Bu tekli izomerlerin her bir sentezi asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir: Örnek 2: (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilsiklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid 0 °Clde EtOH (6 mL) içinde trans-2-fenilsiklopropanamin (1.1 9, 8.2 mmol) solüsyonuna O °C'de D(-)tartarik asit (1.24 9, 8.2 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, kati filtrelenmistir ve tartrat tuzu (2.15 9. %91.8) olarak trans-2-fenilsiklopropanamin elde etmek üzere kurutulmustur. Tuz. izopropanol (IPA): su (3: 1) (20 mL) içine alinmistir ve 70 °C`de 2 saat karistirilmistir. Berrak solüsyon oda sicakligina sogutulmustur. Ayrilan kati, filtrasyon ile toplanmistir, su (50 mL) içine alinmistir, NaOH solüsyonu ile baz hale getirilmistir ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (18,2R)-2- fenilsiklopropanamin (510 mg, %463) elde etmek üzere buharlastirilmistir. solüsyonuna O °Clde sodyum triasetoksi borohidrit (1.29 9, 6.09 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, ham kalinti su (25 mL) içine alinmistir, NaHCOs ile baz hale getirilmistir ve EtOAC (2 X 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar. su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhi'dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, tert-büü'l ((trans)-4-(((1S,2R)-2- fenilsiklopropil)amino)siklohekzil)karbamat (210 mg, %188) ve terI-bÜtii' ((cis)-4- üzere EtOAc: pet eter (3: 7) ile ayristirilarak Si02 kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1,4 dioksan (2 mL) içinde ten-bütil ((cis)-4-(((1S,2R)-2- fenilsiklopropil)amin0)siklohekzil)karbamat (190 mg, 0.57 mmol) solüsyonuna 10 °C'de 1,4 dioksan (2 mL) içinde HCI damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra solvent buharlastirilmistir, kati, Et20 ile karistirilmistir, filtrelenmistir ve beyazimsi kati olarak (cis)-N1-((1S.2R)-2- fenilsiklopropil) siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid (110 mg, %71.89) elde etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, 3.24 1H); Kütle (M+H): Örnek 3: (trans)-N1-((18,2R)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid Bu bilesik örnek 2ide açiklanan ayni prosedür takip edilerek sentezlenmistir ancak beyazimsi kati olarak 120 mg (verim= %594) elde ederek Adim 3'te Ara ürün olarak fert-bütil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-fenilsiklopropil)amin0)sikl0hekzil)karbamat için Boc- korumasiz birakma reaksiyonu gerçeklestirilmistir. 1H-NMR (, 7.33-7.16 (m, Kütle (M+H): Örnek 4: (cis)-N1-((1 R,2S)-2-fenilsiklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid 0 °C'de EtOH ( içinde trans-2-fenilsiklopropanamin (Örnek 2'de Adim 1 olarak açiklanan reaksiyonun ana Iikörlerinden geri kazanilan ham ürün) (0.8 9, 6.01 mmol) solüsyonuna 0 °C'de L (+) tartarik asit (0.90 9, 6.01 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, kati filtrelenmistir ve tartrat tuzu (1.5 9, %882) olarak trans-2-fenilsiklopropanamin elde etmek üzere kurutulmustur. Tuz IPA: su (3: 1) (15 mL) içine alinmistir ve 70 °C'de 2 saat karistirilmistir. Berrak solüsyon oda sicakligina sogutulmustur. Ayrilan kati, filtrasyon ile toplanmistir su (50 mL) içine alinmistir, NaOH solüsyonu ile baz hale getirilmistir ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (1 R, 2S)-2-fenilsiklopropanamin (320 mg) elde etmek üzere buharlastirilmistir. solüsyonuna 0 °C`de sodyum triasetoksi borohidrit (461 mg. 2.17 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, ham kalinti su (25 mL) içine alinmistir, NaHCOs ile muamele edilmistir ve EtOAc (2 x 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anh/'dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün tert-bütil ((cis)-4-(((1R,2S)-2- fenilsiklopropil)amino)siklohekzil)karbamat (180 mg, %25.35) ve tert-bütil ((trans)-4- üzere EtOAc: pet eter (3: 7) ile ayristirilarak Si02 kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1,4 dioksan (2 mL) içinde teri-büti/ ((cis)-4-(((1R,28)-2- 1,4 dioksan (2 mL) içinde HCI damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra solvent buharlastirilmistir, kati 51120 ile karistirilmistir, filtrelenmistir ve beyazimsi kati olarak (cis)-N1-((1R,28)-2- fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid (80 mg, %583) elde etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, Örnek 5: (trans)-N1-((1R,ZS)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid Bu bilesik, örnek 4'teki ayni prosedür takip edilerek sentezlenmistir ancak beyazimsi 2-fenilsiklopropil)amino)sikl0hekzil)karbamat için Boc-korumasiz birakma reaksiyonu gerçeklestirilmistir. 1HNMR (, 7.24 (t, J = 7.2Hz, 1H), , 2.51-2.42 Alternatif bir prosedür kullanilarak, (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan- 1,4-diamin asagidaki sekilde elde edilmistir: mmol) solüsyonuna oda sicakliginda (22-25°C) moleküler elekler (1.0 9) akabinde karistirilmistir. Asetik asit (0.028 ml, 0.5 mmol) 0-5°C'de reaksiyon karisimina eklenmistir ve 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi -25 ila - parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, reaksiyon sicakliginin oda sicakligina yükselmesine olanak saglayarak 3 saat karistirilmistir. Reaksiyonun ilerlemesi TLC (EtOAc/Hekzan 8:2) ile izlenmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, inorganikler selit üzerinde filtrelenmistir. Filtrat buharlastirilmistir ve ham kalinti, su (20 mi) ve DCM (20 ml) karisimi içine alinmistir ve %5 aköz NaOH solüsyonu (pH 10'a kadar) ile baz hale getirilmistir. DCM katmani ayrilmistir ve aköz katman DCM (20 ml) ile yeniden özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, su (20 ml) ve %10 tuzlu su solüsyonu (20 ml) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. filtrelenmistir ve tamami buharlastirilmistir. Ham ürün, beyazimsi kati olarak (0.90 9, %54) t-bütil-4- ((1R, 28)-2-fenilsiklopropilamino)siklohekzilkarbamat elde etmek üzere 2 saat oda sicakliginda hekzan içinde %2 EtOAc içinde karistirilarak saflastirilmistir. 1,4-dioksan (10 ml) içinde iyi karistirilmis bir t-bütiI-4-((1R, 28)-2-fenilsiklopropilamino) dioksan (8 ml) içinde %15 HCI eklenmistir ve oda sicakliginda 20 saat karistirilmistir.

Reaksiyonun ilerlemesi, HPLC ile izlenmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, solvent düsük basinçta uzaklastirilmistir. Kalinti, di-izopropil eter (15 ml) içinde süspanse edilmistir ve 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir, filtrelenmistir ve in vacuo kurutulmustur. Ham ürün, ayrica 2 saat oda sicakliginda di-izopropil eter (15 ml) içinde karistirilarak saflastirilmistir. Kati, beyazimsi bir kati olarak (trans)-N1-((1R, 28)-2- fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin dihidroklorid (0.57 9, %77) (dihidroklorid tuzu formunun varligi arjantometrik titrasyon ile belirlenmistir) elde ederek filtrelenmistir. 1HNMR (, 7.24 Asagidaki bilesikler, karsilik gelen Ara ürünlerin kullanilmasiyla örnek 1'e yönelik açiklanan metodoloji takip edilerek sentezlenebilir. Adim 2 yalnizca, indirgeyici alkilasyonda (Adim 1) kullanilan Ara ürün, bir Boc (tert-bütiloksikarbonil) koruma grubunu içerdiginde gerçeklestirilmistir. Örnek 6: N1-((trans)-2-(tiyazoI-5-iI)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid 1HNMR (, 3.3- 5H); Kütle (M+H): 238.19 Örnek 7: N1-((trans)-2-(piridin-3-iI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid 1HNMR (, 232.34 Örnek 8: N1-((trans)-2-(6-(3-(triflorometil)feniI)piridin-3-il)siklopropil)siklohekzan- 1,4-diamin hidroklorid 1HNMR (, 7.90 (d, J = 12 Hz, Örnek 9: N1-((trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)siklohekzan- 1,4-diamin hidroklorid 1HNMR (, 7.7 (m, Örnek 10: N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin hidroklorid 1HNMR (, 7.48-7.3 (m, (m, 1H); Kütle (M+H): 337.31 Örnek 11 : 4-(((trans)-2-(6-(3-(triflorometiI)fenil)piridin-3- il)siklopropiI)amin0)siklohekzanol 1HNMR (, 8.18 Örnek 12: 4-(((trans)-2-(6-(3-(triflorometiI)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amino)siklohekzankarboksamid hidroklorid 1HNMR (, 838-826 (m, 404.3 Örnek 13: N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(triflorometiI)fenil)piridin-3- il)siklopropiI)amino)siklohekzil)acetamid hidroklorid 1HNMR (, 8.24 (8, Örnek 14: N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(triflorometiI)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amino)siklohekzil)metansülfonamid hidroklorid 1HNMR (, 2H). Kütle (M+H): 454.1 Örnek 15: (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilsiklopropiI)amino)siklohekzil)pirolidin-3-amin trihidroklorid 1HNMR (, 9.49- Asagidaki bilesikler, karsilik gelen Ara ürünler ve ticari olarak elde edilebilir reaktifler kullanilarak örnek 1'e yönelik açiklanan metodoloji takip edilerek sentezlenmistir. Adim 2 yalnizca, bir 500 (tert-bütiloksikarbonil) koruma grubu içeren indirgeyici alkilasyonda (Adim 1) kullanilan ara ürünlere uygulanmistir. Örnek 16: 1-metil-N4-((trans)-2-feniIsiklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin 1i-iNMR (, tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 17: 4-(aminometiI)-N-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklohekzanamin 1HNMR (, (m, 1H); Kütle (M+H): 245.29. Bu bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 18: N1-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklohekzari-1,3-diamin 1HNMR (, 7.26 (d, olarak elde edilmistir. Örnek 19: N1-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1,3-diamin 1HNMR (, 7.25 (t, J = hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 20: N1-((trans)-2-fenilsiklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin 1HNMR (, 7.17 (d, J = 8Hz, bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 21: N1-((cis)-2-feniIsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, (m, 5H); Kütle (M+H): 231.18. Bu bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 22: N1-metiI-N4-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 23: Tert-bütil (4-(((trans)-2-feniIsiklopropil)amino)siklohekziI)karbamat ÜA,I”OHE01< 1HNMR (, 331.27. Bu bilesik, serbest amin olarak elde edilmistir. Örnek 24: 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilsiklopropiI)amino)siklohekzil)üre 1HNMR (, 7.24 (t, J = hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 25: 4-morfoIino-N-((trans)-2-feniIsiklopropil)siklohekzanamin 1HNMR (, 7.02 (d, J = 8 edilmistir. Örnek 26: N1-((trans)-2-(4-bromofeniI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, 364-350 (m, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 27: N1-(2-(o-toliI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 28: N1-(2-(4-(triflorometiI)fenil)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 29: N1-(2-(4-metoksifeniI)sikIopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, edilmistir. Örnek 30: 4-(2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)fenol 1HNMR (, 6.71 (d, J = (m, 1H); Kütle (M+H): 247.22. Bu bilesik, bir hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 31: N1-(2-(2-florofenil)sikl0propil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, elde edilmistir. Örnek 32: N1-(2-(3,4-diflorofenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, olarak elde edilmistir. Örnek 33: N1-(2-(naftalen-2-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1i-iNMR (, 7.50 bilesik, bir hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 34: N1-(2-metil-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 35: (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(triflorometiI))-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil) amino)siklohekzil)piroIidin-3-amin 1HNMR (, 1.55 (m, 2H); Kütle (M+H): 444.3. Bu bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropanamin (Ara ürün AH'den elde edilen serbest amin, 5 9, 18.05 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 2 saat reflükse edilmistir. Berrak bir solüsyon olustuktan sonra, reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur (16 saat). Çökeltilmis olan kati filtrelenmistir, su ( içine alinmistir, bir NaHC03 aköz solüsyonu ile baz hale getirilmistir ve EtOAc (2x ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su ( ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve açik sari bir kati olarak (1S,2R)-2-(3'- (triflorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)sikl0propanamin (1.3 9) elde etmek üzere buharlastirilmistir. mmol) ve sodyum triasetoksi borohidrit ( içinde solüsyonuna O °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve ham kalinti su (25 mL) içine alinmistir, NaHC03 ile yikanmistir ve EtOAc (2 x 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhi'dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Diasteriomerler, EtOAc: petrolyum eter (3:7) ile ayristirilarak Si02 kullanilarak flas kolon kromatografisi ile ayrilmistir. Ilk olarak, daha az polar tert-bütil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifl0rometiI)-[1,1'- bifenil]-4-il)siklopropil)amino)siklohekzil) karbamat (460 mg) akabinde daha fazla polar tert-bütil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(triflor0metil)-[1,1'-bifeniI]-4- il)siklopropil)amin0)siklohekzil) karbamat (490 mg) izole edilmistir. mmol) solüsyonuna 15 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kalinti Et20 ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve hidroklorid tuzu (320 mg), beyazimsi bir kati olarak (cis)-N1-((1S,2R)- kurutulmustur. 1HNMR (, 7.71 (d, J = 8Hz, propil)siklohekzan-1,4-diamin Bu bilesik, indirgeyici alkilasyon adiminda ikinci bir ürün olarak Boc-Ara ürün tert-bütil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifl0rometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)siklopropil)amino)siklohekzil)karbamata neden olarak ve sonunda bir hidroklorid tuzu, soluk bir kahverengi kati olarak 328 mg basliktaki bilesik elde ederek örnek 36'da açiklandigi üzere ayni prosedürtakip edilerek sentezlenmistir. 1HNMR (, 7.71 (d, J = 8Hz, propil)siklohekzan-1,4-diamin (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropanamin (Ara ürün AH'den elde edilen serbest amin, 5 9, 18.05 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 2 saat reflükse edilmistir. Berrak bir solüsyon olustuktan sonra, reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur (16 saat). Çökeltilmis kati filtrelenmistir, su ( içine alinmistir, bir aköz NaHCOa solüsyonu ile baz hale getirilmistir ve EtOAc (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve açik sari bir kati olarak (1 R,23)-2-(3'-(triflorometil)-[1 ,1'- bifeniI]-4-il)siklopropanamin (900 mg) elde etmek üzere buharlastirilmistir. mmol) ve sodyum triasetoksi borohidrit ( içinde solüsyonuna O °C`de eklenmistir ve oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kalinti su (25 mL) içine alinmistir, NaHCOa ile yikanmistir ve EtOAc (2 x 25 mL) ile özütlenmistir. K0mbine edilen ekstraktlar su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhi'dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir.

Diasteriomerler, EtOAc: petrolyum eter (3: 7) ile ayristirilarak Si02 kullanilarak flas kolon kromatografisi ile ayrilmistir. Önce, daha az polar izomer tert-bütil ((cis)-4- (390 mg) akabinde daha fazla polar izomer tert-bütil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-(3`- (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)amin0)sikl0hekzil)karbamat (480 mg) izole edilmistir.

Dioksan (4 mL) içinde HCI, 1,4 dioksan (8 mL) içinde teri-bütil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-(3`- mmol) solüsyonuna 15 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kalinti Et20 ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve bir hidroklorid tuzu (280 mg), bir beyaz kati olarak (cis)-N1-((1R,2S)-2- (3'-(trifl0r0metiI)-[1,1'-bifeniI]-4-iI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin elde etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, 7.71 pr0pil)siklohekzan-1,4-diamin Bu bilesik, indirgeyici alkilasyon adiminda ikinci bir ürün olarak Boc-Ara ürün teri-bütil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifl0rometil)-[1,1'-bifeniI]-4- il)siklopropil)amino)siklohekzil)karbamata neden olarak ve sonunda bir hidroklorid tuzu, soluk bir kahverengi kati olarak 350 mg basliktaki bilesigi elde ederek örnek 38'de açiklandigi üzere ayni prosedürtakip edilerek sentezlenmistir. 1HNMR (, 7.71 (d, J = 8Hz, Örnek 40: N1-((trans)-2-(4-siklopropilfeniI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Adim 1: ACN/HzO 421 (8 mL) içinde bir terI-bütil ((trans)-2-(4-bromofenil)siklopropil)(4- ((tert-bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat (Ara ürün AT, 400 mg, 0.78 mmol), karisim reflüks sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham materyal beyaz bir kati olarak tert-bütil (4-((tert-bütoksikarboniI)amino)sikl0hekziI)((trans)-2-(4- siklopropilfenil)sikl0pr0pil)karbamat (160 mg) elde etmek üzere EtOAc: petrolyum eter (3:7) kullanilarak kolon kromatografisi (SIO2) ile saflastirilmistir.

Dioksan (1 mL) içinde HCI, dioksan (3 mL) içinde Iert-bütil (4-((tert- bütoksikarbonil)amino)sikl0hekzil)((trans)-2-(4-siklopropilfenil)siklopr0pil)karbamat (160 mg, 0.33 mmol) solüsyonuna 10 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kati, &20 ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve bir hidroklorid tuzu (60 mg), bir beyaz kati olarak N1-((trans)- 2-(4-sikl0pr0pilfenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin elde etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, Asagidaki bilesikler, Genel Sentetik Yol Açiklama Bölümü altinda açiklanan genel yöntemlere göre ve özellikle örnek 40'ta açiklanan yöntem takip edilerek ve ilgili Ara ürünler veya ticari olarak elde edilebilir reaktifler kullanilarak sentezlenmistir. Örnek 41: N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, 8.78 bilesik, bir hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 42: N1-((trans)-2-(4-(1H-indazoI-6-il)fenil)sikIopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1i-iNMR (, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 43: N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazoI-5-iI)fenil)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin 1HNMR (, 7.43-7.37 (m, 4H); Kütle (M+H): 297.32. Bu bilesik, bir hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 44: 3-(5-((trans)-2-((4-aminosidohekzil)amino)sidopropil)tiyofen-2-il)fenol 1HNMR (, 6.89- edilmistir. Örnek 45: 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)siklopropil)tiyazol-2-il)fenol 1HNMR (, 7.72 (3, bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 46: 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)piridin-2-il)-5- metoksibenzonitril aminosiklopropil)piridin-2-iI)-5-metoksibenzonitril (Ara ürün BT, 65 mg, 0.245 mmol) ve tert-bütil 4-oksosiklohekzilkarbamat (45.9 mg, 0.215 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir, akabinde sodyum triasetoksi borohidrit (82 mg, 0.387 mmol) 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Ham kalinti su (10 mL) içine alinmistir, NaHCOs (10 mL) ile baz hale getirilmistir ve DCM (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, anhidröz N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tert-bütil (4- (((trans)-2-(6-(3-siyano-5-metoksifeniI)piridin-3-il)siklopropil)amin0)siklohekzil)karbamat (110 mg) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan Dioksan (1 mL) içinde HCI, dioksan (2 mL) içinde tert-bütil (4-(((tranS)-2-(6-(3-siyan0-5- solüsyonuna 10 °C`de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kalinti, Et20 ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve bir hidroklorid tuzu (20 mg), turuncu bir kati olarak 3-(5-((trans)-2-((4- aminosiklohekzil)amin0)siklopropil)pyddin-2-il)-5-met0ksibenzonitril elde etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, 7.96 (d, J = 7.2Hz, Asagidaki bilesik, Genel Sentetik Yol Açiklama Bölümü altinda açiklanan genel yöntemlere göre ve özellikle örnek 46'da açiklanan yöntem takip edilerek ve ilgili Ara ürünler kullanilarak sentezlenmistir. Örnek 47: 5-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)piridin-2-il)-2- metilfenol tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 48: N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)-6-metoksi-[1,1'- bifenil]-3-il)metansüIfonamid 1HNMR (, 7.10-7.02 (m, bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 49: N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)tiyazoI-2- il)fenil)-2-siyan0benzensüIfonamid ACN- HzO (4:1) (12 mL) içinde bir tert-bütil ((trans)-2-(2-bromotiyazol-S-il)sikl0propil)(4- ((tert-bütoksikarbonil)amino)sikl0hekzil)karbamat (Ara ürün BQ, 1.25 9, 2.42 mmol), 3- dakika gazindan arindirilmistir. Pd(PPh3)4 (27.9 mg, 0.024 mmol) eklenmistir ve karisim reflüks sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anh/dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, sari yapiskan sivi olarak fert-bütil ((trans)-2-(2-(3-aminofenil)tiyazoI-5-il)sikl0propil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amin0)sikl0hekzil)karbamat (950 mg) elde etmek üzere kolon kromatografisi (SiOz, EtOAC/petrolyum eter 327) ile saflastirilmistir. ((trans)-2-(2-(3-aminofeniI)tiyazol-5-il)siklopropil)(4-((tert-bütoksikarb0niI) amin0)siklohekzil)karbamat (950 mg, 1.799 mmol) solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi, su içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (2 x 25 mL) ve tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak ten-bütil (4-((tert- bütoksikarboniI)amin0)siklohekzil)((trans)-2-(2-(3-(2- siyanofeniIsüIfonamido)feniI)tiyazoI-5-il)siklopropil)karbamat (240 mg) elde etmek üzere preparatif HPLC ile saflastirilmistir.

Dioksan ( içinde teri-bütil (4-((tert- bütoksikarbonil)amin0)siklohekzil)((trans)-2-(2-(3-(2-siyanofenilsüIfonamido)fenil) ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti Et20 ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve bir hidroklorid tuzu (110 mg), açik kahverengi bir kati olarak N-(3-(5-((trans)-2-((4- aminosiklohekzil)amino)siklopropil)tiyazoI-2-iI)fenil)-2-siyanobenzensülfonamid elde etmek üzere kurutulmustur. 1HNMR (, (m, 3H); Kütle (M-i-H): 494.1 Asagidaki bilesik, Genel Sentetik Yol Açiklama Bölümü altinda açiklanan genel yöntemlere göre ve örnek 49'da açiklanan yöntem takip edilerek ve ilgili Ara ürünler veya ticari olarak elde edilebilir reaktifler kullanilarak sentezlenmistir. Örnek 50: N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)-[1,1'-bifenil]-3- il)-2-siyanobenzensüIfonamid 1HNMR (, 8.06 (d, J = 8Hz, edilmistir. Örnek 51: 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)siklopropiI)-[1,1'- bifenil]-3-il)piridin-3-sülfonamid 6-nitr0piridin-3-sülfonil klorid (223 mg, 1 mmol), piridin (10 mL) içinde tert-bütil ((trans)- 2-(3'-amino-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)(4-((tert-bütoksikarbonil)amino) siklohekzil)karbamat (Ara ürün BR, 500 mg, 0.95 mmol) solüsyonuna O °Cide eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi su (25 mL) içine dökülmüstür ve EtOAo (2 x 25 mL) ile özütlenmistir.

Kombine edilen ekstraktlar su (3 x 25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhi'dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve fert-bütil (4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)((trans)-2-(3*-(6-nitropiridin-3-süIfonamid0)-[1 ,1 '- bifeniI]-4-il)siklopr0pil)karbamat (580 mg) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan sonraki adimda kullanilmistir.

Amonyum klorid (217 mg, 4.1 mmol), EtOH (12 mL) içinde tert-bütil (4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)((trans)-2-(3'-(6-nitropiridin-3-sülf0namido)-[1 ,1'- bifenil]-4-il)sikl0propil)karbamat (580 mg, 0.82 mmol) solüsyonuna akabinde demir tozuna (229 mg, 4.1 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi reflüks sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi bir selit pedi ile filtrelenmistir, filtrat konsantre edilmistir ve kalinti su (25 mL) içine alinmistir ve EtOAc (2 x 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, beyazimsi bir kati olarak tert-bütil ((trans)-2-(3'-(6- aminopiridin-S-süIfonamid0)-[1,1'-bifenil]-4-il)siklopropil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amin0)siklohekzil)karbamat (190 mg) elde etmek üzere preparatif HPLC ile saflastirilmistir.

Dioksan (1 mL) içinde HCI, dioksan (2 mL) içinde tert-bütil ((trans)-2-(3'-(6-aminopiridin- 3-sülfonamido)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat (90 mg, 0.13 mmol) solüsyonuna 10 °C'de damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kalinti, EtzO ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve bir hidroklorid tuzu (60 mg), beyazimsi bir kati olarak 6-amino-N-(4`-((trans)-2-((4- aminosiklohekzil)amin0)siklopropiI)-[1,1'-bifeniI]-3-il)piridin-3-sülfonamid vermek üzere kurutulmustur. Örnek 52: N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1,1'-bifeniI]-3- il)piperazin-1-sülfonamid Bu bilesik, Adim 1`deki tert-bütil 4-(klorosüIfonil)piperazin-1-karboksilat kullanilarak örnek 51'de açiklandigi üzere ayni prosedür takip edilerek ve Adim 2 hariç tutularak sentezlenmistir. Nihai korumasiz birakma (Boc uzaklastirma, Adim 3) bir hidroklorid tuzu, bir beyaz kati olarak 80 mg basliktaki bilesigi elde etmistir. 1HNMR (, 750-738 (m, Örnek 53: N1-((trans)-2-floro-2-feniIsikl0propil)siklohekzan-1,4-diamin Tert-bütil 4-oksosiklohekzilkarbamat (-2- floro-2-fenilsiklopropanamin (Ara ürün BJ, 350 mg, 2.31 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 10 dakika oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde O °C'ye sogutulmustur. Sodyum triasetoksi borohidrit (978 mg, 4.62 mmol) eklenmistir ve karistirma oda sicakliginda 15 dakika devam etmistir. Tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi buzlu su içine dökülmüstür ve DCM (2x 25 mL) ile özütlenmistir.

Kombine edilen ekstraktlar su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir ve anhidröz Na280 üzerinde kurutulmustur, Filtrat, buharlastirma olmadan sonraki adimda kullanilmistir.

Dioksan (-2-floro-2- fenilsiklopropil)amin0)siklohekzil)karbamat solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve ham kalinti, hidroklorid tuzu (300 mg), sari bir kati olarak N1-((trans)-2-floro-2- fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin elde etmek üzere dietil eter (10 mL) ve hekzan (10 mL) ile tritüre edilmistir. 2N NaOH solüsyonu (, 1,4 dioksan (10 hacim) içinde N1-((trans)-2-floro-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin (290 mg, 0.906 mmol) solüsyonuna 10 °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi su (10 mL) ile seyreltilmistir ve EtOAc (2 x 15 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak teri-bütil (4-((ter1- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)((trans)-2-fl0ro-2-fenilsiklopropil)karbamat (140 mg) elde etmek üzere preparatif HPLC ile saflastirilmistir.

Dioksan ( içinde tert-bütil (4-((tert- bütoksikarboniI)amino)siklohekzil)((trans)-2-floro-2-feniIsiklopropil)karbamat (140 mg, 0.312 mmol) solüsyonuna 0 °C`de eklenmistir ve 6 saat oda sicakliginda karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti, bir hidroklorid tuzu (80 mg), bir beyazimsi kati olarak N1-((trans)-2-floro-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4- diamin elde etmek üzere dietil eter (5 mL) akabinde n-pentan (5 mL) ile tritüre edilmistir. 1HNMR (, 322-312 (m. Örnek 54: N1-((cis)-2-floro-2-feniIsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Bu bilesik, bir hidroklorid tuzu, beyazimsi bir kati olarak 80 mg elde ederek (cis)-2-floro- 2-fenilsiklopropanaminden (Ara ürün BI) baslayarak örnek 53'te açiklandigi üzere ayni prosedür takip edilerek sentezlenmistir. 1HNMR (, 3.4-3.18 (m, Örnek 55: N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)siklopropil) siklohekzan-1,4-diamin K-2-(4- hidroksifenil)sikl0propil)karbamat (Ara ürün BL, 1 9, 4.0 mmol) ve 1-br0mo-3- (bromometil)benzen (997 mg, 4.0 mmol) solüsyonuna O °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su (20 mL) içine dökülmüstür ve etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, anh/dröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, beyazimsi bir kati olarak tert-bütil ((trans)-2-(4-((3-bromobenziI)oksi)fenil)sikl0propil) karbamat (1.2 9) elde etmek üzere kolon kromatografisi (SiOz, EtOAc/petrolyum eter 2:8) ile saflastirilmistir.

Dioksan (10 mL) içinde HCI, dioksan (5 mL) içinde tert-bütil ((trans)-2-(4-((3- bromobenzil)oksi)fenil)siklopropil)karbamat (1.2 9, 2.8 mmol) solüsyonuna 15 °C'de damlatilarak eklenmistir ve oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra solvent buharlastirilmistir. Kalinti, su (15 mL) içine alinmistir, NaHCOs solüsyonu (5 mL) ile baz hale getirilmistir ve EtOAc (2x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (trans)-2-(4-((3-bromobenziI)oksi)fenil)siklopropanamin (800 mg) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan Asetik asit (-2-(4-((3- bromobenzil)oksi)fenil)siklopropanamin (800 mg, 2.51 mmol) ve tert-bütil 4- oksosiklohekzilkarbamat (537 mg, 2.515 mmol) solüsyonuna eklenmistir. 0 °C'de sodyum triasetoksi borohidrit (960 mg, 4.52 mmol) eklenmistir ve karisim 4 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi DCM (20 mL) ile seyreltilmistir, aköz NaHCOa solüsyonu, akabinde su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik faz anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, tert-bütil (4-(((trans)-2-(4-((3- bromobenzil)0ksi)fenil)siklopropil)amino) siklohekzil)karbamat (900 mg) elde etmek üzere kolon kromatografisi (SiO2, EtOAc/petrolyum eter 6:4) ile saflastirilmistir. bromobenzil)oksi)fenil)siklopropil)amino)siklohekzil)karbamat (1.0 9, 1.94 mmol) solüsyonuna 10° C'de eklenmistir. Akabinde, BOC2O (830 mg, 3.88 mmol) eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su (20 mL) içine dökülmüstür ve etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir.

Kombine edilen ekstraktlar su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, tert-bütil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)siklopropil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil) karbamat (600 mg) elde etmek üzere kolon kromatografisi (8102, EtOAo/petrolyum eter 327) ile saflastirilmistir.

NaOtBu (141 mg, 1.46 mmol), akabinde 15 dakika argon ile gazindan arindirilan dioksan (15 mL) içinde ted-bütil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)oksi)fenil)siklopropil)(4- ((tert-bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat (600 mg, 0.975 mmol) ve tert-bütil piperazin-1-karboksilat (363 mg, 1.95 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir. ve gazindan arindirma 15 dakika tekrarlanmistir. Reaksiyon karisimi reflüks sicakliginda 18 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, karisim bir selit pedi ile filtrelenmistir ve filtrat konsantre edilmistir. Kalinti su (20 mL) içine alinmistir ve etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak tert-bütil 4-(3-((4-((trans)-2-((tert- bütoksikarbonil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)amino)sikl0propiI)fen0ksi)metil)fenil) piperazin-1- karboksilat (260 mg) elde etmek üzere kolon kromatografisi (nötral alüminyum, EtOAc/petrolyum eter 2:8) ile saflastirilmistir.

Dioksan (3 mL) içinde HCI, 1,4-di0ksan (2 mL) içinde ted-bütil 4-(3-((4-((trans)-2-((tert- bütoksikarbonil)(4-((tert-bütoksikarbonil)amin0)siklohekzil)amin0)sikl0pr0pil)fen0ksi) eklenmistir ve oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti, hidroklorid tuzu (80 mg), soluk sari bir kati olarak N1- ((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)0ksi)fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin elde etmek üzere EtOAc (4 mL) akabinde n-hekzan (2 mL) ile tritüre edilmistir. 1HNMR (, 7.01 Asagidaki bilesikler, Genel Sentetik Yol Açiklama Bölümü altinda açiklanan genel yöntemlere göre ve özellikle Adimlar 4 ve 5 hariç tutularak örnek 55'te açiklanan yöntem takip edilerek ve ilgili Ara ürünler veya ticari olarak elde edilebilir reaktifler kullanilarak sentezlenmistir. Örnek 56: N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4- 1HNMR (, 8.31-8.24 (M+H): 338.19. Bu bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 57: N1-((trans)-2-(4-((2-florobenzil)oksi)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4- 1HNMR (, 7.62 (Ci, Kütle (M+H): 355.25. Bu bilesik, hidroklorid tuzu olarak elde edilmistir. Örnek 58: N1-((trans)-2-(6-((3-metiIbenzil)amino)piridin-3- il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin 1,4-dioksan (6 mL) içinde bir tert-bütil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)sikl0propil)(4-((tert- bütoksikarbonil)amino)siklohekzil)karbamat (Ara ürün BP, 300 mg, 0.58 mmol), m- (108 mg, 0.17 mmol) solüsyonu 10 dakika gazindan arindirilmistir.

Tris(dibenzilidenaset0n) dipaladyum(0) (26 mg, 0.029 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 16 saat 100 °C'de karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi bu gibi soguk su (15 mL) içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir.

Kombine edilen ekstraktlar su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, anh/dröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti beyaz bir kati olarak tert-bütil (4-((Iert-bütoksikarb0nil)amino)sikl0hekzil)((trans)-2-(6-((3- metilbenzil)amino)piridin-3-il) siklopropil)karbamat (100 mg) elde etmek üzere EtOAc: petrolyum eter (3: 7) kullanilarak kolon kromatografisi (SiOz) ile saflastirilmistir. içinde tert-bütil (4-((tert- bütoksikarbonil)amin0)sikl0hekzil)((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amin0)piridin-3-il) siklopropil)karbamat (100 mg, 0.181 mmol) solüsyonuna 10 °C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kati kalinti, hidroklorid tuzu (60 mg), kahverengi bir kati olarak N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amin0)piridin-3-il)sikIopropiI)siklohekzan-1 ,4- diamin elde etmek üzere 820 ve hekzan ile tritüre edilmistir. 1HNMR (, 351.41 Örnek 59: 3-((5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropil)piridin-2- il)amino)benzonitril 1,4-di0ksan (5 mL) içinde bir fert-bütil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)sikl0propilkarbamat sodyum rent-bütoksit (115 mg, 1.197 mmol) solüsyonu, 30 dakika gazindan arindirilmistir, akabinde tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (36 mg, 0.039 mmol) ve ve reaksiyon 1 saat 80 °C`de isitilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir, kalinti buzlu su (10 mL) içine alinmistir ve EtOAc (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistiri anhidröz Na2SO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham kalinti, sari bir kati olarak tert-bütil ((trans)-2-(6-((3-siyanofenil)amin0)piridin-3- il)sikl0pr0pil)karbamat (100 mg) elde etmek üzere EtOAc: petrolyum eter (2:8) kullanilarak kolon kromatografisi (SiO2) ile saflastirilmistir. -2-(6-((3- siyanofenil)amin0)piridin-3-il)siklopropil)karbamat (100 mg, 0.285 mmol) solüsyonuna O °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir ve kalinti hidroklorid tuzu (80 mg), soluk sari bir kati olarak 3- ((5-((trans)-2-aminosiklopropil)piridin-2-il)amin0)benzonitril elde etmek üzere dietil eter (5 mL) akabinde n-pentan (5 mL) ile tritüre edilmistir. aminosiklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitril (55 mg, 0.191 mmol) ve tert-bütil 4- oksosiklohekzilkarbamat (40.68 mg, 0.191 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir, akabinde sodyum triasetoksi borohidrit (72.8 mg, 0.343 mmol) O °C'de eklenmistir ve oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Ham kalinti, su (10 mL) içine alinmistir, NaHCOa (10 mL) ile baz hale getirilmistir ve DCM (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve açik sari yag olarak tert-bütil (4-(((trans)-2-(6-((3-siyanofeniI)amino)piridin-3-il)sikl0pr0pil)amin0)siklohekzil)karbamat (75 mg) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, tekrar saflastirma olmadan -2-(6-((3- siyanofenil)amino)piridin-3-il)sikl0propiI)amino)siklohekzil)karbamat (75 mg, 0.167 mmol) solüsyonuna 10 °C`de eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir.

Tamamlandiktan sonra, solvent buharlastirilmistir. Kati Et20 ile tritüre edilmistir ve ham ürünü elde etmek üzere kurutulmustur. Ham ürün bir hidroklorid tuzu (28 mg), beyazimsi bir yapiskan kati olarak 3-((5-((trans)-2-((4- aminosiklohekzil)amin0)sikl0pr0pil)piridin-2-il)amino)benzonitril elde etmek üzere Preparatif HPLC ile saflastirilmistir. 1HNMR (, 7.78 (d, J = Asagidaki bilesikler, Semalar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8 ve yukaridaki örneklerde açiklanan metodolojiler dahil olmak üzere Genel Sentetik Yol Açiklama Bölümü altinda açiklanan genel yöntemler takip edilerek sentezlenebilir. Örnek 62: 4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1,1'-bifeniI]-3-ol Örnek 63: N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1,1'-bifenil]-3- il)metansülfonamid Örnek 64: N1-((trans)-2-(4-((3-florobenzil)oksi)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4- diamin Örnek 65: N1-((trans)-2-(4-((4-florobenzil)oksi)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4- diamin Örnek 66: N1-metiI-N4-((trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 67: N1-((trans)-2-(4-(benziIoksi)fenil)siklopropiI)-N4-metilsiklohekzan-1,4- Ü”Örnek 68: N1-((trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklopropiI)siklobütan- 1,3-diamin Örnek 69: N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopropil)siklobütan-1,3-diamin 1H-inden-1,3-diamin Örnek 74: N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 75: N1-((trans)-2-(o-toIil)sikIopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 76: N1-((trans)-2-(4-(triflorometil)fenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 77: N1-((trans)-2-(4-metoksifenil)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 78: N1-((trans)-2-(2-florofenil)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 79: N1-((trans)-2-(3,4-diflorofenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 80: N1-((trans)-2-metiI-2-feniIsiklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 81: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin (YA "ini/,NU Örnek 82: (trans)-N1-((1R,2$)-2-(piridin-3-iI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 83: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 84: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-iI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 85: (cis)-N1-((1 S,2R)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1,3-diamin Örnek 86: (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilsiklopropiI)siklobütan-1,3-diamin Örnek 87: (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1,3-diamin Örnek 88: (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1,3-diamin .711, 0 N \\\\ i›'l,If/N\`""ûû Örnek 93: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin ”MI/IMWJO/ 1,4-diamin 1,4-diamin bifenil]-3-il)piperazin-1-sülfonamid bifenil]-3-il)piperazin-1-sülfonamid N7:/î"\S/n\./. bifeniI]-3-il)piperazin-1-sülfonamid bifenil]-3-il)piperazin-1-sülfonamid HN/î O "v/”w" Örnek 105: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2- florobenziI)oksi)feniI)siklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin florobenziI)oksi)feniI)sikIopropil)siklohekzan-1,4-diamin Örnek 1 08: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2- florobenzil)oksi)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin10 Biyoloiik Analizler Örnek 109: Biyolojik Analizler - LSD1'in Inhibisyonu Bulusun bilesikleri, bunlarin LSD1'i inhibe etme yetisi için test edilebilir. Bulusun bilesiklerinin LSD1'i inhibe etme yetisi asagidaki sekilde test edilebilir. Insan rekombinant LSD1 proteini BPS Bioscience Inc firmasindan satin alinmistir (katalog amino asitleri . LSD1 enzimatik aktivitesini ve/veya söz konusu inhibitörümüz (inhibitörlerimiz) tarafindan bunun inhibisyon hizini izlemek amaciyla, di-metillenmis H3-H4 peptidi (Anaspec) bir substrat olarak seçilmistir. Demetilaz aktivitesi, katalitik proses sirasinda üretilen HzOz'nin salimini Amplex® Red hydrogen peroxide/peroxidase assay kiti (Invitrogen) kullanilarak ölçme ile, aerobik kosullar altinda, tahmin edilmistir.

Kisaca, bir sabitlenmis miktardaki LSD1 ilgili inhibitörün (örnegin, inhibitör yitiligine bagli olarak, 0 ila 75 uM araliginda) en az sekiz 3-kat seri seyreltmesi yoklugunda ve/veya varliginda, 15 dakika boyunca buz üzerinde inkübe edilmistir. Tranilsipromin (Biomol International) inhibisyon için bir kontrol olarak kullanilmistir. Deney içinde, inhibitörün her bir konsantrasyonu iki kopya halinde test edilmistir. Enzimi inhibitör ile etkilesim halinde biraktiktan sonra, di-metillenmis H3-H4 peptidinin KM'si her bir reaksiyona eklenmistir ve deney 37°C'de karanlikta 30 dakika birakilmistir. Enzimatik reaksiyonlar bir 50 mM sodyum fosfat, pH 7,4, tamponu içinde düzenlenmistir.

Inkübasyonun sonunda, Amplex® Red reaktifi ve yaban turpu peroksidazi (HPR) çözeltisi tedarikçi (Invitrogen) tarafindan saglanan tavsiyelere göre reaksiyona eklenmistir ve oda sicakliginda karanlikta ekstra 5 dakika boyunca inkübe olmaya birakilmistir. Bir 1 uM'Iik H202 çözeltisi kit etkililiginin bir kontrolü olarak kullanilmistir.

Amplex® Red reaktifinin analizdeki H202 varligindan dolayi resorufine dönüstürülmesi bir mikro-plaka okuyucu (Infinite 200, Tecan) kullanilarak flüoresans (540 nm'de eksitasyon, 590 nm'de emisyon) ile izlenmistir. inhibitör yoklugunda ve/veya varliginda üretilen H202 düzeyini ölçmek için keyfi birimler kullanilmistir.

LSD1'in maksimum demetilaz aktivitesi inhibitör yoklugunda elde edilmistir ve LSD1'in yoklugunda arka plan flüoresans için düzeltilmistir. Her bir inhibitörün IC50 degeri, GraphPad Prism Yazilimi ile hesaplanmistir.

Asagidaki Tablo 1'de sunulan sonuçlar, çok sayida Örnek bilesik için LSD1 inhibisyon çalismasinin sonuçlarini gösterir. Tablo 2'de, bu analizde test edilen tüm örnekler için leo degerleri gösterilir. Parnatin (tranilsiprominin; yani, 2-trans fenilsiklopropilaminin) ±10 mikro molar olan bir IC50 degerine sahip oldugu bulunmustur. Çalismalar bulusun bilesiklerinin beklenmedik bir sekilde güçlü LSD1 inhibisyonuna sahip oldugunu gösterir. Örnek 110: Biyolojik Analizler - Bulusun bilesiklerinin LSD1 için selektivitesini belirlemek amaciyla Monoamin Oksidaz Analizleri Insan rekombinant monoamin oksidaz proteinleri MAO-A ve MAO-B Sigma Aldrich'ten satin alinmistir. NAO'Iar primer, sekonder ve tersiyer aminlerin oksidatif deaminasyonunu katalizler. MAO enzimatik aktivitelerini ve/veya söz konusu inhibitör (inhibitörler) tarafindan bunlarin inhibisyon hizini izlemek amaciyla, bir flüoresans- temelli (inhibitör)-tarama analizi düzenlenmistir. 3-(2-Amin0feniI)-3-oksopropanamin (kinuramin dihidrobromür, Sigma Aldrich), bir flüoresan olmayan bilesik bir substrat olarak seçilmistir. Kinuramin hem MAO-A hem de MAO-B aktiviteleri için bir spesifik- olmayan substrattir. MAO aktiviteleri tarafindan oksidatif deaminasyon geçirirken, bir flüoresan ürün olan kinuramin 4-hidr0ksikuin0line (4-HQ) dönüstürülür.

Monoamin oksidaz aktivitesi, kinuraminin 4-hidroksikuinoline dönüstürülmesini ölçme ile tahmin edilmistir. Analizler 100 uL'Iik bir nihai hacimde berrak tabanli 96-kuyucuklu plakalar (Coming) içinde gerçeklestirilmistir. Analiz tamponu 100 mM HEPES'tir, pH 7,5. Her bir deney ayni deney içinde iki kopya halinde gerçeklestirilmistir.

Kisaca, bir sabitlenmis miktardaki MAO (MAO-A için , her birinin en az sekiz 3-kat seri seyreltmesi yoklugunda ve/veya varliginda reaksiyon tamponu içinde 15 dakika boyunca buz üzerinde inkübe edilmistir. Klorjilin ve Deprenil (Sigma Aldrich) sirasiyla MAO-A'nin ve MAO-B'nin spesifik inhibisyonu için bir kontrol olarak kullanilmistir.

Enzimi (enzimleri) inhibitör ile etkilesim halinde biraktiktan sonra, kinuraminin KM'si sirasiyla MAO-B ve MAO-A analizi için her bir reaksiyona eklenmistir ve deney 37°C'de karanlikta 1 saat birakilmistir. Substratin oksidatif deaminasyonu 50 uL 2N NaOH eklenmesi ile durdurulmustur. Kinuraminin 4-hidroksikuinoline dönüstürülmesi bir mikro-plaka okuyucu (Infinite 200, Tecan) kullanilarak flüoresans (320 nm'de eksitasyon, 360 nm'de emisyon) ile izlenmistir. inhibitör yoklugunda ve/veya varliginda üretilen flüoresans düzeylerini ölçmek için keyfi birimler kullanilmistir.

Oksidatif deaminasyon aktivitesinin maksimumu inhibitör yoklugunda kinuramin deaminasyonundan olusturulan 4-hidr0ksikuinolin miktarini ölçme ile elde edilmistir ve MAO enzimleri yoklugunda arka plan flüoresans için düzeltilmistir. Her bir inhibitörün Örnekler 109'un ve 110'un biyolojik analizlerinde bulusun bilesikleri ile elde edilen sonuçlar asagida gösterilir.

Tablo 1: MAO-A, MAO-B ve LSD1 Inhibisyon Çalismalarindan Elde Edilen Verilerin Örnek No. MAO-A (Ki) MAO-B (Ki) LSD1 (Ki) 1 | I IV 2 I I III 3 I I III 4 | I IV I I IV 8 | II III 11 Il Il III 12 Il Il IV 13 Il Il ”I 14 Il II III Il Il IV Tablo 1'de bildirilen Ki degeri için araliklar, MAO-A, MAO-B ve LSD1 içindir: I = 40 pM'dan daha yüksek; II = 1 pM ila 40 uM araliginda; III = 0,1 uM ila 1 uM araliginda; IV = 0,001 uM ve 0,1 uM araliginda. Ki degeri terimi burada ICso degeri, yani, karsilik gelen hedefin (MAO-A'nin, MAO-B'nin veya LSD1'in) bir yari-maksimal (%50) inhibisyonu için gerekli olan konsantrasyon, için bir gösterim olarak kullanilir.

Genel olarak, bulusun bilesiklerinin MAO-A'ya ve MAO-B'ye kiyasla, LSD1 için özel olarak düsük IC50 degerlerine sahip oldugu bulunmustur. Örnekler'in bilesiklerinin bazisi için, LSD1 için IC5o degerleri 0,1 uM'dan daha düsüktür. Örnekler analizlerinde test edildiginde Örnekler'de açiklanan bilesikler için elde edilen spesifik IC50 degerleri asagida Tablo 2'de saglanir: Örnek no. MAO-A (ic5o - iiM) MAO-B (ic5o - pM) LSD1 (icso - pM) Örnek no. MAO-A (IC50 - pM) MAO-B (le0 - pM) LSD1 (leo - pM) Örnek no. MAO-A (le0 - pM) MAO-B (IC50 - pM) LSD1 (leo - pM) Yukaridaki tablodaki verilerin gösterdigi gibi, bulusun bilesikleri. çogu durumda 100 nM'in altinda veya hatta 50 nM'in altinda olan ICso degerleri ile, çok güçlü LSD1 inhibitörleridir. Buna ek olarak, bilesikler MAO-A ve MAO-B için karsilik gelen IC50 degerlerine kiyasla LSD1 için genel olarak 2100-kat daha güçlü olan ICso degerleri ile, MAO-A'ya ve MAO-B'ye kiyasla yüksek selektivite gösterir. Örnek 111: Hücresel analiz - THP-1 lösemi hücrelerinin farklilasmasinin indüksiyonu Akut Miyeloid Lösemi (AML) çabuk bir sekilde bölünen bir matürasyon aresti olan lösemi hücrelerin varligi ile karakterize edilir. Son farklilasmanin indüksiyonu ile, AML hücreleri çogalma yetisini kaybeder ve bu bir dogrudan sitotoksik etki ihtiyaci olmadan ölme ile sonuçlanir.

THP-1 hücreleri üzerinde CD11b membran ekspresyonunun indüksiyonunu analiz etme ile, LSD1 inhibitörlerinin bir MLL-AF9 AML hücre hattinin son monositik farklilasmasini indükleme yetisini degerlendirdik.

Analiz asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir: THP-1 hücreleri 1978'de relapstaki akut monositik Iösemisi olan bir 1-yasinda erkek çocugun periferik kanindan olusturulmustur. Bunlar MLL-MLLT3 (MLL-AF9) füzyon genine yol açan t(9;11)(p21;q23) tasir. Bu hücre hatti, uygun stimulus ile muamele üzerine monositik farklilasma geçirebilir. THP-1, DSMZ GmbH'den (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) satin alinmistir ve %10 fetal bovin serumu içeren RPMl 1640 vasati içinde kültürlenmistir.

Bu analizde, 150.000 THP-1 hücresi 6-kuyucuklu doku kültürü plakalarinda 1 ml komplet kültür vasati içine ekilmistir. Bilesiklerin seri seyreltmeleri DMSO içinde hazirlanmistir ve akabinde hücrelerin maruz birakilacagi nihai konsantrasyonun iki kati olan konsantrasyonlarda çözeltiler üretmek için komplet vasat içinde ilaveten seyreltilmistir. Bu 2x konsantre edilmis çözeltilerin 1 ml'si hücrelere eklenmistir. DMSO nihai içerigi, daha yüksek DMSO içerigi THP-1 hücrelerinin farklilasmasini indükleyebileceginden, kuyucuklarin tümünde ayni olmalidir ve hacim/hacim %0.1'in altinda (genel olarak, hacim/hacim %0,01-0,02 araliginda) tutulmalidir.

Hücreler 37°C'de bir %5'Iik C02 atmosferinde 96 sa boyunca test bilesiginin varliginda tutulmustur. Bu muamele periyodundan sonra, hücreler hasat edilmistir, PBS tamponu ile iki yere yikanmistir ve bir V-tabanli 96-kuyucuklu plaka içine koyulmustur. Her bir muamele edilmis örnek ikiye ayrilmistir. Biri bir fikoeritrin-etiketli anti-CD11b antikoru (klon ICRF44, eBiosciences'dan satin alinmistir) ile ve digeri ilgili fikoeritrin-etiketli izotip kontrol antikoru (fare lgG1, eBiosciences'dan satin alinmistir) ile boyanmistir. Örnekler 4°C'de karanlikta 30-60 dakika boyunca inkübe edilmistir ve %1 fetal bovin serumu içeren PBS tamponu içinde üç kere yikanmistir. Örnekler bir mavi lazer (488 nm) ile donatilmis bir akis sitometresinde analiz edilmistir.

Yayilan flüoresans saptanmistir ve bir 575/30 nm'lik filtre ile kantifiye edilmistir.

Monositik farklilasmanin bir indikatörü olarak, CD11b pozitif hücrelerin yüzdesi izotip kontrol antikoru ile boyanmis hücrelere kiyasla belirlenmistir. E050 degerleri lineer- olmayan regresyon analizi ile hesaplanmistir.

Bu testte bulusun bilesikleri ile elde edilen sonuçlar asagida Tablo 3'te gösterilir. Örnek No EC50 (nM) 3 100 nM'de %13 CD11b+ hücreleri 6 >200 17 6.3 19 2.2 22 3.6 26 9.7 33 13.9 38 20.0 39 6.6 Örnek No EC50 (nM) 40 2.5 42 82.4 57 2.0 Bu sonuçlar bulusun bilesiklerinin lösemi THP-1 hücrelerinin farklilasmasini indüklemede çok güçlü aktivite gösterdigini gösterir; bu, bu bilesiklerin lösemilerin tedavisi veya önlenmesi için özellikle yararli oldugunu gösterir.

LSD1'in önceki raporlari, bunun hücre proliferasyonuna ve büyümesine dahil edildigini bulmustur. Bazi çalismalar, LSD1'i kanser için bir terapötik hedef olarak ima etmistir. sekilde kanser hücrelerinde ve özel olarak kolorektal kanserde aberan bir sekilde susturulmus genlerin yeniden-ekspresyonuna neden oldugunu bulmustur (Huang et al., Clin Cancer Res. (. eksikligin G2/M'de bir özel hücre siklusu arestine yol açtigini ve hücreleri DNA hasari ile indüklenen büyüme baskilanmasina duyarlilastirdigini bulmustur. Kahl et al., ((2006) siRNA ve parjilin tarafindan LSD1 modülasyonunun androjen reseptörünü (AR'yi) regüle ettigini ve AR'nin bir rol oynadigi, prostat, testis ve beyin kanserleri gibi kanserlerde terapötik potansiyele sahip olabilecegini bildirmistir. Lee et al., ((2006) Chem. Biol. 13:563-567), tranilsiprominin baz kanser hatlarinda Egr-1 geni ekspresyonunu baskisizlastirdigini bildirmistir. Egr-1'in çok sayida baglamda bir tümör baskilayici gen olduguna yönelik bir miktar bulgu birikmektedir (bakiniz, örnegin, Calogero et al., (2004) Cancer Cell International 421, EGR-1'in ekzojen ekspresyonunun primer kanser hücre hatlarinda büyüme aresti ve nihai hücre ölumu ile sürdürülmüs ekspresyonunun bazi modellerde anti-anjiyojenik etkilere neden oldugunu ve tümör büyümesini inhibe ettigini gösterir; Ferraro et al., ((2005) J. Clin. Oncol. Mar hastalarinda asagi dogru regüle edildigini ve terapiye daha dirençli olabilecegini bildirmistir. Böylelikle, LSD1'in inhibisyonu vasitasiyla Egr-1 ekspresyonunu arttirma bazi kanserler için bir terapötik yaklasimdir. Yakin tarihli çalismalar ayrica, beyin etmistir. Baska çalismalar LSD1 meme kanserinde (Lim et al., Carcinogenesis, (2010), PMID:20415477) LSD1'i ima etmistir.

Dolayisiyla, bir miktar bulgu çok sayida kanserde LSD1'i ima etmistir, bu LSD1'in kanser için bir terapötik hedef oldugunu öne sürer. Mevcut bulusun sahipleri LSD1'in bir terapötik hedef olarak ima edildigi kanser gibi hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilen bir LSD1 inhibitörleri sinifini kesfetmistir. Bu dogrultuda, bulusun (heter0)aril siklopropilamin bilesikleri bu tarz hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilir.

Yakin tarihli çalismalar ayrica, viral enfeksiyonda ve reaktivasyonda da LSD1'i ima etmistir. Özel olarak, LSD1'in parnat ve siRNA ile yok-edilmesi gibi LSD1'in farmakolojik inhibitörlerinin azaltilmis viral enfektiviteye ve Iatensten sonra azaltilmis 1317). Dolayisiyla, bulusun bilesiklerinin viral enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için kullanilabilecegine inanilir. ilaveten, bulusun bilesiklerinin Iatensten sonra viral reaktivasyonu tedavi edebilecegine veya önleyebilecegine inanilir.

Böylelikle, teoriye bagli kalmadan, bulusun sahipleri LSD1 için beklenmedik potensi ve selektivitesi olan siklopropanamin-temelli LSD1 inhibitörlerinin bir yeni sinifini, onkolojide ve baska hastaliklarda bir biyolojik olarak ilgili hedefi, tanimlamistir.

Bu spesifikasyondaki yayinlarin ve patent basvurularinin salt bahsi, bunlarin mevcut bulus için önceki teknik olduguna yönelik bir kabulü zorunlu bir sekilde olusturmaz.

Yukaridaki bulusun anlasilmanin açikligi amaçlariyla açiklama ve örnek yoluyla biraz detayli bir sekilde tarif edilmis olmasina ragmen, belirli degisimlerin ve modifikasyonlarin ekli istemlerin kapsami içinde tatbik edilebilecegi asikar olacaktir.

Claims (1)

1. ISTEMLER 1. Formül l'e göre bir bilesik veya bunun bir tuzu veya solvatidir, asagidaki bilesiklerin dahil edilememesi: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikl0heptan0l ve 2-((2-fenilsiklopropiI)amino)siklopentan0l; ve burada: (i) 2-((2-feniIsiklopropil)amino)siklohekzanolün dahil edilmemesi veya (ii) siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentlerinin trans- konfigürasyonunda olmasi veya (iii) bilesigin bir optik olarak aktif stereoizomer olmasi sartiyla; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, Rl'dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, 'N(C1-4 alkiI)-'dir, C1-4 alkilendir veya heteroCi-4 alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo. haIoC1-8 alkil, haloCH; alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01.5 alkil, 02-8 alkenil, C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi-8 alkil, haloC1-8 alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7RB, -NHOH, -NR9COR10, - CONR7RB, okso, -C1-4 alkilen-NR7R8, -C1.4 alkilen-NHOH, -C1-4 alkilen- C1.4 alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, halo, haIoCi-a alkil, haIoC1-3 alkoksi ve C1-a alkoksi arasindan seçilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1-g alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01.8 alkil, R12R13N- 01.8 alkil ve hidroksiC1-3 alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak 00 gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-4 alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, 01.5 alkil, haloCw alkil, siklil ve sikIiIC1.g alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu sikIiICHs alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, halo, C1-8 alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-8 alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, C2.g alkenil, C2-g alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1.s alkil, haloC1-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-a alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; ve her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve C1-4 alkil arasindan seçilir; . Istem 1'e göre bilesiktir, Formül I'in bir bilesigidir veya bunun bir tuzudur veya solvatidir: asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikl0heptanol, 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklohekzanol; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1.4 alkiI)-'dir, 01-4 alkilendir veya heteroCM alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; her bir R1, bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, 02-8 alkenil, Czs alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCm alkil, haloCi-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2, bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, 02-3 alkenil, C2.8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1-8 alkil, haI0C1-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3, bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRgCORw, - CONR7R8, okso, -CM alkilen-NR7R8, -C1.4 alkilen-NHOH, -C1-4 alkilen- 01-4 alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, halo, haIoC1-g alkil, haloCi-s alkoksi ve (31.8 alkoksi arasindan seçilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoCH; alkil, haIoC1.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-3 alkil, R12R13N- 01-8 alkil ve hidroksiC1.8 alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-4 alkil arasindan seçilir; her bir R1° bagimsiz bir sekilde, C1-g alkil, haloC1-s alkil, siklil ve sikliIC1-g alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu sikIiIC1-a alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, halo, C1-s alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-8 alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, C1.s alkil, C2.s alkenil, C2-8 alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haI0C1-g alkil, hal0C1-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1.8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; ve her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01-4 alkil arasindan seçilir; istem 1'e göre bilesiktir, Formül I'in bir bilesigidir veya bunun tuzudur veya solvatidir: Bm-A/ NH-D asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentan0l; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R“dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1.4 alkiI)-'dir, C1-4 alkilendir veya heteroC1-4 alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir; veya (0) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-g alkil, haIoCH; alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, C2.8 alkenil, C2-a alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCm alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORlo, - C1.4alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, halo, haloC1-g alkil, haloC1-s alkoksi ve 01.3 alkoksi arasindan seçilir; her bir R5 bagimsiz bir sekilde, C1-g alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1.8 alkil, haloC1.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-3 alkil, R12R13N- C1-8 alkil ve hidroksiC1-g alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-4 alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, C1.s alkil, haloC1-g alkil, siklil ve siklilC1-g alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu siklilCHg alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, Cißâlkil, halo, CH; alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01.8 alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, C243, alkenil, 02-8 alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi-s alkil, haI0C1-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-a alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01-4 alkil arasindan seçilir; ve siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentleri trans- konfigürasyonundadir. . Istem 1'e göre bilesiktir, burada Formül I'in bir bilesigidir veya bunun bir tuzudur veya solvatidir: asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikl0heptan0l ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1.4 alkiI)-'dir, C1.4 alkilendir veya heteroC1.4 alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1.8 alkil, haloCi.g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-g alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01.8 alkil, 02-8 alkenil, C2-a alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi.a alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-g alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORlo, - CONR7R8, okso, -C1-4 alkilen-NR7R8, -Ci.4 alkilen-NHOH, -Ci-4 alkilen- NR9COR10, -C1.4 aIkIIen-NRgsozRm, -C1.4 alkilen-NRgCOORw, -C1-4 01.4 alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, halo, haIoC1-galkil, haloCi.e alkoksi ve C1.s alkoksi arasindan seçilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1.a alkil, haI0C1_g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1-galkil, R12R13N- C1.s alkil ve hidroksiC1-a alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve C1-4alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, C1.s alkil, haI0C1-3 alkil, siklil ve sikIiIC1-g alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu siklilCm alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, halo, 01-8 alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve C1-s alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, Ci-s alkil, 02.3 alkenil, C2-8 alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-g alkil, haloC1-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir RW, RX, Ry ve R2 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; ve bilesik bir optik olarak aktif stereoizomerdir. 5. Bir ilaç olarak kullanim için formül l'in bir bilesigi veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvatidir: asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopr0pil)amin0)sikl0pentanol; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R“dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1.4 alkil)-'dir, 01-4 alkilendir veya heteroCM alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya CM alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, 02-8 alkenil, C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi.s alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, hal001-a alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORw, - CONR7R8, okso, -C1-4 alkilen-NR7R8, -Ci.4 alkilen-NHOH, -Ci.4 alkilen- NR9COR10, -C1.4 alkilen-NRgsozRm. -C1.4 alkilen-NRgcOORw. -C1.4 C1.L«.alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, 01-3 alkil, halo, haloCi-s alkil, haloC1.g alkoksi ve 01.5 alkoksi arasindan seçilir; her bir R5 bagimsiz bir sekilde, C1-g alkil, 02-8 alkenil. C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-a alkil, haI0C1-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01.8 alkil, R12R13N- 01-8 alkil ve hidroksiCi-s alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-4alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, C1-8alkil, haloC1-g alkil, siklil ve siklilCH; alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu sikIiIC1.g alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, 01.8 alkil, halo, 01.8 alkoksi, hidroksil ve - NR12R13arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-8 alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, C1.s alkil, 02.3 alkenil, Cz-a alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloC1-3 alkil, haI0C1-3 alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-g alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; ve her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve CM alkil arasindan seçilir. 6. Bir ilaç olarak kullanim için istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesiktir veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur veya solvatidir. . Bir farmasötik bilesimdir, formül l'in bir bilesigini veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir, EMA NH-D asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla: 2-((2-fenilsiklopropil)amin0)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R1'dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(C1.4 alkiI)-'dir, 01-4 alkilendir veya heteroC1.4 alkilendir; D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sü bstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01.4 alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; her bir R1 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, C2.8 alkenil, C2-a alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1-a alkil, haloCm alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, C1-g alkil, 02-8 alkenil, C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haIoC1-a alkil, haI0C1-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORw, - CONR7R8, okso, -C1.4 alkilen-NR7R8, -CM alkilen-NHOH, -C1.4 alkilen- NRgCORm, -C1-4 alkilen-NRgsozRm, -C1-4 alkilen-NRQCOORm, -C1-4 01-4 alkilen-CONR7R8 arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, halo, haloC1-8 alkil, haloC1-a alkoksi ve 01.8 alkoksi arasindan seçilir; her bir R5 bagimsiz bir sekilde, C1-s alkil, 02-8 alkenil, C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi.s alkil, haloC1-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir R8 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01-3 alkil, R12R13N- C1-8 alkil ve hidroksiC1-g alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-4 alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, haI0C1.g alkil, siklil ve sikliIC1.g alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu siklilC1-8 alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde. C1-galkil, halo. CH; alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01-3 alkil arasindan seçilir; her bir R14 bagimsiz bir sekilde, CH; alkil, C2.a alkenil, 02-8 alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo. haloCi-g alkil. haloCH; alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; ve her bir RW, Rx, Ry ve R2 bagimsiz bir sekilde, hidrojen, halo ve 01.4 alkil arasindan seçilir; istem 5'e göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'ye göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik formül la'nin bir bilesigidir veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur veya solvatidir; Bv--A-A-NH-D asagidaki bilesiklerin dahil edilmemesi sartiyla: 2-((2-fenilsiklopropil)amino)sikloheptanol ve 2-((2-fenilsiklopropil)amino)siklopentanol; A, fenildir, naftildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil, söz konusu naftil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; B, hidrojendir, R“dir veya -L-E'dir; E, fenildir veya heteroarildir, burada söz konusu heteroaril bir 5- ila 6- üyeli doymamis monosiklik halkadir veya bir kaynastirilmis 9- ila 10-üyeli bisiklik halka sistemidir, burada halkalar aromatiktir ve burada en az bir halka O'dan, S'den ve N'den olusan gruptan seçilen en az bir heteroatom içerir ve ilaveten burada söz konusu fenil veya söz konusu heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -N(Ci-4 alkiI)-'dir, C1-4 alkilendir veya heteroCM alkilendir: D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada sikloalkil grubu opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sü bstitüe edilir; veya (b) sikloalkil grubunun herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Rai bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1.4alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla sikloalkil grubu ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi.a alkil, haloCi-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, C1-g alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R2 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, siklil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCm alkil, haloCi-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-3 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRQCORm, - CONR7R8, okso, -C1-4 alkilen-NR7R8, -Ci.4 alkilen-NHOH, -Ci-4 alkilen- 01.4alkilen-CONR7R8arasindan seçilir; her bir R4 ve her bir R6 bagimsiz bir sekilde, 01-3 alkil, halo, haloC1-g alkil, haloC1-g alkoksi ve 01.5 alkoksi arasindan seçilir; amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haloCi.a alkil, hal0C1-s alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01.8 alkoksi, açil, karboksil, O- karboksi, C-karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir; her bir R7 ve her bir Rß bagimsiz bir sekilde, hidrojen, C1.galkil, R12R13N- 01-8 alkil ve hidroksiC1.8 alkil arasindan seçilir veya R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; her bir R9 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve C1-4alkil arasindan seçilir; her bir R10 bagimsiz bir sekilde, 01-8 alkil, haI0C1-g alkil, siklil ve siklilC1-8 alkil arasindan seçilir, burada söz konusu siklil veya söz konusu siklilCHs alkile dahil edilen siklil kismi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R14 ile sübstitüe edilir; her bir R11 bagimsiz bir sekilde, Ci-sa|ki|, halo, C1-a alkoksi, hidroksil ve - NR12R13 arasindan seçilir; her bir R12 ve her bir R13 bagimsiz bir sekilde, hidrojen ve 01.5 alkil arasindan seçilir ve her bir R14 bagimsiz bir sekilde, 01.3 alkil, 02.3 alkenil, Cm alkinil, amino, amido, hidroksil, nitro, halo, haI0C1-g alkil, haIoC1-g alkoksi, siyano, sülfinil, sülfonil, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, O-karboksi, C- karboksi, karbamat ve üre arasindan seçilir. 9. Bir farmasötik bilesimdir, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesigi veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya solvatini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir. 10. istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin veya 8'in herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 9'dan herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada: (i) D, D1, D2, D3 ve D4 arasindan seçilir: burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir; burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi opsiyonel olarak: (a) siklobütil halkasinin herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir; veya (b) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla siklobütil halkasi ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; ve burada D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya N, O ve S'den bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) D2'ye dahil edilen siklopentil halkasinin, 03'e dahil edilen siklohekzil halkasinin veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasinin herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir '(C(Ra)2)p' baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla DZ'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi veya D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (ii) D, D1, D2, D3 ve D4 arasindan seçilir: R3 ..#3 R3 burada D1'e dahil edilen siklobütil halkasi, D2'ye dahil edilen siklopentil halkasi, D3'e dahil edilen siklohekzil halkasi ve D4'e dahil edilen sikloheptil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir; veya burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir ilave R3 ile sübstitüe edilir ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) siklohekzil halka herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya C1-4 alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla siklohekzil halkasi ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R6 ile sübstitüe edilir; (iv) D, asagidaki bilesiktir: burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir ve burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak: (a) bir fenile veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 5- veya 6-üyeli aromatik heterosiklik halkaya kaynastirilir, burada söz konusu kaynastirilmis fenil veya söz konusu kaynastirilmis aromatik heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R5 ile sübstitüe edilir; veya (b) siklohekzil halka herhangi iki bitisik-olmayan halka karbon atomunu birbirine baglayan bir -(C(Ra)2)p- baglayici grubuna baglanir, burada p, 1'dir veya 2'dir ve her bir Ra bagimsiz bir sekilde, hidrojendir veya 01-4 alkildir; veya (o) bir 3- ila 7-üyeli doymus karbosiklik halka veya bagimsiz bir sekilde N, O ve S arasindan seçilen 1 ila 3 heteroatom içeren bir 3- ila 7-üyeli doymus heterosiklik halka olan bir ikinci halkaya baglanir, burada söz konusu ikinci halka her iki halka için ortak olan bir tek karbon atomu vasitasiyla siklohekzil halkasi ile birbirine baglanir ve burada söz konusu ikinci halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R8 ile sübstitüe edilir; (v) D, asagidaki bilesiktir: burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir; veya (vi) D, asagidaki bilesiktir: (vii) D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir veya iki R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir. burada söz konusu sikloalkil grubunun bir siklohekzil grubu olmasi tercih edilir; veya (viii) D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir R3 sübstitüentine sahiptir ve ilaveten opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir, burada söz konusu sikloalkil grubunun bir siklohekzil grubu olmasi tercih edilir; veya (ix) D, 4 ila 7 C atomuna sahip olan bir sikloalkil grubudur, burada söz konusu sikloalkil grubu bir R3 sübstitüentine sahiptir, burada söz konusu sikloalkil grubunun bir siklohekzil grubu olmasi tercih edilir; veya (x) D'nin parçasini olusturan 4 ila 7 C atomuna sahip olan sikloakil grubu bir siklohekzil grubudur; veya (xi) D, asagidaki bilesiktir: burada Üye dahil edilen siklobütil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden fazla R4 ile sübstitüe edilir; veya burada D'ye dahil edilen siklohekzil halkasi opsiyonel olarak bir veya birden 11. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin veya 8'in herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 9'dan herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada D, asagidaki bilesiktir: 12. istemler 1 ila 4'ten, 10'un veya 11'in herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in, 10'un veya 11'in herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 11'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, (i) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R3, -NHOH, -NRQCORm, - okso, -Ci-4 alkilen-NR7R8, -C1-4 alkilen-NHOH, -Ci-4 alkilen-NRQCORW, - 4alkilen-CONR7R8arasindan seçilir; veya (ii) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -NHOH, -NRgCORm, - (iii) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R3, -NHOH, -NR9COR1O, - CONR7R8 ve okso arasindan seçilir; veya (iv) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7RB, -NRQCORw, -NR9802R1O, - NR9COOR10, -NR900NR7RB, -OH, -CONR7RB ve okso arasindan seçilir; (v) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8, -OH, okso. -C1.4alkilen-NR7R8 ve 'Cl-4 alkilen-OH arasindan seçilir; veya (vi) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 ve -Ci.4alkilen-NR7R8 arasindan seçilir; veya (vii) her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8arasindan seçilir. 13. istemler 1 ila 4'ten, 10'un veya 11'in herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in, 10'un veya 11'in herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 11'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada her bir R3 bagimsiz bir sekilde, -NR7R8 arasindan seçilir. 14. istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 13'ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 13”ten herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 13`ten herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, (i) R7'nin ve R8'in her biri bagimsiz bir sekilde, hidrojen, 01.5 alkil, HzN-C1. aalkil ve hidroksiC1-galkil arasindan seçilir; veya (ii) R7'nin ve Rs'in her biri, hidrojendir; veya (iii) R7 ve R8, bunlarin baglandigi N atomu ile beraber, opsiyonel olarak N, O ve S arasindan seçilen bir ilave heteroatom içeren bir doymus 3- ila 7-üyeli heterosiklik halka olusturmak için birbirine baglanir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki bir veya birden fazla C atomu opsiyonel olarak CO gruplari olusturmak için oksitlenir, burada söz konusu heterosiklik halka içindeki, mevcut oldugunda, bir veya birden fazla 8 atomu opsiyonel olarak bagimsiz bir sekilde 80 gruplari veya 802 gruplari olusturmak için oksitlenir ve burada söz konusu heterosiklik halka opsiyonel olarak bir veya birden fazla R11 ile sübstitüe edilir; veya (iv) -NR7R8, asagidaki bir formül grubudur: 15. istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 13'ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 13”ten herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 13`ten herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada R7'nin ve R8'in her biri, hidrojendir. 16. Istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 15'ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 15'ten herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 15'ten herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik bir R3 grubu içerir. 17. Istemler 1 ila 4`ten veya 10 ila 16'dan herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 16'dan herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 16'dan herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, (i) A, fenildir veya monosiklik heteroarildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu monosiklik heteroaril opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; veya (ii) A, fenildir, piridildir, tiyofenildir, pirrolildir, füranildir veya tiyazolildir, burada söz konusu fenil, söz konusu piridil, söz konusu tiyofenil, söz konusu pirrolil, söz konusu füranil veya söz konusu tiyazolil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; veya (iii) A, fenildir, piridildir, tiyazolildir veya tiyofenildir, burada söz konusu fenil, söz konusu piridil, söz konusu tiyazolil veya söz konusu tiyofenil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; veya (iv) A, fenildir, piridildir veya tiyazolildir, burada söz konusu fenil, söz konusu piridil veya söz konusu tiyazolil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; veya (v) A, fenildir, 3-piridildir veya 5-tiyazolildir, burada söz konusu fenil, söz konusu 3-piridil veya söz konusu 5-tiyazolil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; veya (vi) A, fenildir veya 3-piridildir, burada söz konusu fenil veya söz konusu 3-piridil opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilir; veya (vii) A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir. Istemler 1 ila 4`ten veya 10 ila 16'dan herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 16'dan herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 16'dan herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada A, opsiyonel olarak bir veya birden fazla R1 ile sübstitüe edilmis fenildir. Istemler 1 ila 4`ten veya 10 ila 18'den herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 18'den herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 18iden herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada B, hidrojendir. Istem 19'a göre bilesik veya istem 19'a göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 19'e göre farmasötik bilesimdir, burada A, 1 veya 2 R1 grubu ile sübstitüe edilir. Istemler 1 ila 4`ten veya 10 ila 18lden herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 18'den herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 18'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada: B, -L-E'dir; L, bir bagdir, -O-'dur, -NH-'dir, -CHg-NH-'dir veya -CHz-O- veya 0 atomu yoluyla baglanir ve halka E'ye söz konusu -CHz-NH- ve -CHz-O- gruplarina dahil edilen -CH2- grubu yoluyla baglanir; ve E. opsiyonel olarak bir veya birden fazla R2 ile sübstitüe edilmis fenildir. Istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 21'den herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 21'den herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 21'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, (i) her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-galkil, siklil, amino, amido, hidroksil, halo, hal0C1-8 alkil, hal0C1-8 alkoksi, siyano, sülfonamid, 01-8 alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir; veya (ii) her bir R1 bagimsiz bir sekilde, C1-8 alkil, amino, amido, hidroksil, halo, haIOC1.a alkil, haIoC1-s alkoksi, siyano, sülfonamid, C1.s alkoksi, açil, karboksil, karbamat ve üre arasindan seçilir; veya (iii) her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, 01-4 alkil, haIoC1.4 alkil, C1.4 alkoksi ve Cg.esikloalkil arasindan seçilir. Istemler 1 ila 4`ten veya 10 ila 21 'den herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 21'den herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 21iden herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada her bir R1 bagimsiz bir sekilde, halo, C1.4 alkil, haloCM alkil, 01-4 alkoksi ve 03-5 sikloalkil arasindan seçilir. istem 19'e veya 21'e göre bilesik veya istem 19'e veya 21'e göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 19'e veya 21'e göre farmasötik bilesimdir, burada A, herhangi bir R1 grubu ile sübstitüe edilmez. Istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 24lten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'In, 6'nin veya 10 ila 24'ten herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'nin veya 9 ila 24'ten herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada her bir RW, RX, Ry ve RZ bagimsiz bir sekilde, hidrojen, floro ve C1-4 alkil arasindan seçilir. Istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 24'ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin veya 10 ila 24'ten herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'nin veya 9 ila 24'ten herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada her bir RW, RX, Ry ve R2, hidrojendir. Istemler 1 ila 4'ten veya 10 ila 26'dan herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 26'dan herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 26”dan herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada siklopropil kismi üzerindeki -A-B ve -NH-D sübstitüentleri trans- konfigürasyon undadir. 28. istem 1'e veya 2'ye göre bilesik veya istem 5'e veya 6'ya göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'ye veya 9'a göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik asagidakilerden ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan ve solvatlarindan seçilir: N1-((trans)-2-fenilsikl0propiI)sikI0hekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((18,2R)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilsikl0pr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (Cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilsikl0pr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(tiyazoI-5-iI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(piridin-3-iI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((traris)-2-(6-(3-(triflorometil)fenil)piridin-3-iI)siklopr0pil)siklohekzan- 1,4-diamin; N1-((trans)-2-(3'-(triflorometil)-[1,1'-bifeniI]-4-il)sikl0propil)siklohekzan- 1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)siklopr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; 4-(((trans)-2-(6-(3-(triflorometil)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amin0)siklohekzanol; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifl0rometil)feniI)piridin-3- il)siklopropil)amin0)sikl0hekzankarboksamid; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(triflorometiI)fenil)piridin-3- il)siklopropil)amino)sikl0hekzil)aseta mid; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifl0rometiI)fenil)piridIn-3- il)sikl0propil)amin0)sikl0hekzil)metansülf0namid; (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilsiklopropil)amin0)siklohekzil)pirr0lidin-3-amin; 4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopropiI)-[1,1'-bifeniI]-3-ol; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)sikl0pr0piI)-[1,1'-bifeniI]-3- il)metansülf0namid; N1-((trans)-2-(4-((2-fl0robenzil)oksi)fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4- N1-((trans)-2-(4-((4-flor0benziI)0ksi)fenil)siklopr0pil)siklohekzan-1,4- N1-metiI-N4-((trans)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-metiI-N4-((trans)-2-(3'-(triflor0metil)-[1,1'-bifeniI]-4- il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(benzil0ksi)fenil)siklopr0piI)-N4-metiIsiklohekzan-1,4- N1 -((trans)-2-fenilsikl0propiI)sikIobütan-1 ,3-dia min; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)siklopr0pil)sikl0bütan-1,IS-diamin; N1-((trans)-2-fenilsiklopr0piI)-2,3-dihidr0-1H-inden-1,3-diamin; 1H-inden-1,3-diamin; N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)feni|)siklopr0piI)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3- N1-((trans)-2-fl0r0-2-feniIsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((1S,28)-2-floro-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((1R,2R)-2-flor0-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; 1-metiI-N4-((trans)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; 4-(aminometil)-N-((trans)-2-feniIsiklopropil)siklohekzanamin; N1-((trans)-2-fenilsiklopropil)sikl0hekzan-1,IS-diamin; N1-((cis)-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; Tert-bütil (4-(((trans)-2-fenilsiklopropil)amin0)siklohekzil)karbamat; 1'ati"3-(4-(((Ir<îîns)-2-fenilsiklopropil)aimino)siklohekzii)üre; 4-m0rfolino-N-((trans)-2-feniIsiklopropil)siklohekzanamin; N1-((trans)-2-(4-br0mofenil)siklopr0piI)siklohekzan-1,4-diamin; N1-(2-(0-t0IiI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-(2-(4-(trifl0rometil)fenil)sikl0propil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-(2-(4-metoksifenil)sikl0propil)siklohekzan-1,4-diamin; 4-(2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopr0pil)feri0l; N1-(2-(2-f|0rofeniI)sikl0pr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-(2-(3,4-diflor0fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-(2-(naftalen-2-il)sikl0propil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-(2-metiI-2-feniIsiklopropil)sikl0hekzan-1 ,4-diamin; (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-4- il)siklopropil)amino)sikl0hekzil)pirrolidin-3-amin; (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(triflor0metiI)-[1,1'-bifeniI]-4- il)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifl0rometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)siklo- (Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifl0rometil)-[1,1'-bifeniI]-4-il)siklo- N1-((trans)-2-(4-siklopropilfenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(1H-indazoI-6-il)fenil)sikl0pr0pil)siklohekzan-1.4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazoI-5-il)feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)sikl0propil)tiyofen-2-iI)fen0l; 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)sikl0propil)tiyazol-2-il)fen0I; 3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)siklopr0pil)piridin-2-yi)-5- metoksibenzonitril; 5-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)sikl0pr0pil)piridin-2-iI)-2- metilfenol; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)siklopropiI)-6-metoksi-[1,1'- bifeniI]-3-il)metansülfona mid; N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminosiklohekziI)amino)siklopr0pil)tiyazol-2- il)feniI)-2-siyan0benzensüIfonamid; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)sikl0propiI)-[1,1'-bifeniI]-3-il)- 2-siyan0benzensülfonamid; 6-amirio-N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amin0)sikl0pr0piI)-[1,1'- bifeniI]-3-il)piridine-3-sülf0namid; N-(4'-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopr0piI)-[1,1'-bifeniI]-3- il)piperazin-1-sülfonamid; N1-((cis)-2-fl0ro-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1- il)benzil)0ksi)fenil)siklopropil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmet0ksi)fenil)siklopropil)siklohekzan-1,4- N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amin0)piridin-3-Il)siklopropil)sikl0hekzan- 1 ,4-diamin; 3-((5-((trans)-2-((4-aminosiklohekzil)amino)siklopr0pil)piridin-2- il)amin0)benzonitril; N1-((trans)-2-(naftaIen-2-il)sikl0pr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1 -((trans)-2-(o-t0lil)siklopropil)siklohekzan-1 ,4-dia min; N1-((trans)-2-(4-(triflor0metiI)fenil)sikl0propiI)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-metoksifenil)siklopr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(2-florofenil)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(3,4-diflorofenil)sikl0pr0pil)sikl0hekzan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-metiI-2-fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1R,28)-2-(piridin-3-il)sikl0propil)siklohekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((18,2R)-2-(piridin-3-il)sikl0propil)sikIohekzan-1,4-diamin; (cis)-N1-((18,2R)-2-fenilsiklopr0pil)sikl0bütan-1,3-diamin; (trans)-N1-((1R, 28)-2-fenilsiklopropil)sikl0bütan-1,3-diamin; (cis)-N1-((1R,28)-2-fenilsiklopropil)siklobütan-1.3-diamin; (trans)-N1-((18,2R)-2-fenilsikl0propil)sikl0bütan-1,IS-diamin; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-diflor0feniI)siklopropil)siklohekzan-1,4-diamin; (trans)-N1-((18,2R)-2-(naftalen-2-il)siklopr0pil)siklohekzan-1,4-diamin; N-(4'-((1R,28)-2-(((cis)-4-amInosiklohekzil)amino)sikl0propiI)-[1 ,1'- bifenil]-3-il)piperazin-1-sülfonamid; bifeniI]-3-il)piperazin-1-sülfonamid: N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminosiklohekzil)amin0)siklopr0piI)-[1,1'- bifeniI]-3-il)piperazin-1-sülfonamid; bifeniI]-3-il)piperazin-1-sülfonamid: (cis)-N1 -((1 S, 2R)-2-(4-((2-f|0r0benziI)0ksi)fenil)siklopropil)siklohekzan- 1,4-diamin; 1,4-diamin; 1,4-diamin; (trans)-N1 -(( 1 S,2R)-2-(4-((2-florobenzil)oksi)fenil)siklopr0pil)siklohekza n- 1,4-diamin. 29. Istem 1'e göre bilesik, istem 5'e göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'ye göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik N1-((trans)-2- fenilsiklopropil)siklohekzan-1,4-diamindir, bunun bir optik olarak aktif stereoizomeridir veya bunun bir tuzudur veya solvatidir. 30. Istem 1'e göre bilesik, istem 5'e göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'ye göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik (trans)-N1- ((1R,2S)-2-fenilsiklopropiI)sikI0hekzan-1,4-diamindir veya bunun bir tuzudur veya solvatidir. Istem 1'e göre bilesik, istem 5'e göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istem 7'ye göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik (trans)-N1- ((1R,28)-2-fenilsiklopropiI)siklohekzan-1,4-diamin dihidroklorürdür. istemler 1'in, 2'nin, 3'ün veya 10 ila 29`dan herhangi birine göre bilesik veya istemler 5'in, 6'nin, 8'in veya 10 ila 29'dan herhangi birine göre bir ilaç olarak kullanim için bilesik veya istemler 7 ila 29'dan herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, burada söz konusu bilesik bir optik olarak aktif stereoizomerdir. istemler 1 ila 6'dan, 8'in, 10 ila 30'dan veya 32'nin herhangi birinde tanimlandigi üzere bir bilesik veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati veya istem 31'de tanimlandigi üzere bir bilesik veya kanserin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için olan istemler 7 ila 32'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir. Istem 33'e göre kullanim için bilesik veya istem 33'e göre kullanim için farmasötik bilesimdir, burada söz konusu kanser meme kanseri, akciger kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, beyin kanseri, cilt kanseri, kan kanseri, lösemi, Ienfoma ve miyelom arasindan seçilir. Istemler 1 ila 6'dan, 8'in, 10 ila 30'dan veya 32'nin herhangi birinde tanimlandigi üzere bir bilesik veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati veya istem 31'de tanimlandigi üzere bir bilesik veya bir nörolojik hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için olan istemler 7 ila 32'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir. istemler 1 ila 6'dan, 8'in, 10 ila 30'dan veya 32'nin herhangi birinde tanimlandigi üzere bir bilesik veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati veya istem 31'de tanimlandigi üzere bir bilesik veya istemler 7 ila 32'den herhangi birine göre farmasötik bilesimdir, bir viral enfeksiyonun tedavisinde veya önlenmesinde kullanim içindir veya latensten sonra viral reaktivasyonun tedavisinde veya önlenmesinde kullanim içindir.